KR101896616B1 - 2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도 - Google Patents

2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 및 이의 용도를 제공한다. 이에 따르면, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 세포독성을 갖고 HSP90에 대해 선택적으로 높은 억제 활성, 및 암세포의 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도{2-Amino-purine derivative compound, preparing method and use thereof}
2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이를 이용하여 HSP 90을 저해하거나 또는 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 치명적인 질병으로 전세계적으로 높은 사망률을 보이며 이를 해결하기 위해 다양한 표적으로 항암 연구가 활발하게 진행되고 있다. 그 중 열 충격 단백질 90 (HSP90)과 많은 종류의 키나아제들이 암과 연관된 것으로 알려졌으며, 이를 표적으로 하는 항암 치료제 개발이 진행되고 있다.
열 충격 단백질 90 kDa (Hsp90)은 ATP-의존적 분자 샤페론으로서, 정상적인 조건 하에서 총 세포 단백질 질량의 약 1% 내지 약 2%를 차지한다. 포유 동물에서 HSP90α, HSP90β (세포질), GRP94 (소포체), 및 TRAP-1 (미토콘드리아)의 4개의 동형 단백질로 존재한다. HSP90은 클라이언트 단백질이라고 불리는 300개 이상의 단백질의 구조 성숙, 안정화와 활성화를 촉진하거나 단백질 분해를 통해 클라이언트 단백질을 관리하는 중요한 역할을 하며, 세포 내 신호전달과 스트레스 반응에 적응하는 필수적인 역할을 한다. HSP90 클라이언트 단백질에는 ErbB2/Her2, Braf, Akt/PKB, 돌연변이 p53, HIF-1α와 hTERT 같은 40개 이상의 종양 유발 단백질들이 포함되어 있고, 이들은 암에서 돌연변이 형태로 과발현되고 암세포 증식 및 생존을 담당한다. HSP90은 정상 세포 보다 종양 세포에서 약 2배 내지 약 10배 이상 높은 수준으로 과발현되며, HSP90의 높은 활성은 돌연변이 클라이언트 단백질의 과발현이나 증식에 의한 것으로, 돌연변이 단백질의 안정화 및 암전이와 같은 종양 형성 과정에 참여한다. 암세포는 HSP90의 샤페론 기능을 사용하여 돌연변이되거나 과발현된 클라이언트 단백질의 미스폴딩과 분해로부터 보호한다.
HSP90의 기능 억제는 HSP90의 M-도메인과 클라이언트 단백질간의 상호작용을 중단시켜, 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 상기 클라이언트 단백질의 분해를 유도하여 세포 성장의 억제 및 기능 상실을 유발한다. HSP90 억제제는 종양 세포에서 유래한 HSP90에 대해 정상 세포에서 보다 약 100배 이상의 높은 결합 친화성을 가져, 정상 세포에서의 HSP90기능은 억제하지 않고 종양 세포에서의 억제를 특이적으로 표적화할 수 있다.
여러 HSP90 억제제가 개발 또는 개발 중에 있지만(예를 들어, tanespimycin, Kosan-BMS, 국제 공개 번호 WO 2005/112952), 효능이 우수하고, 낮은 독성, 높은 수용해도, 및 향상된 안전성을 갖는 HSP90 억제제를 개발할 필요가 있다.
HSP90를 특이적으로 억제하는 신규한 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
HSP90를 특이적으로 억제하는 신규한 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
신규한 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 HSP 90 저해용 조성물을 제공한다.
신규한 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
신규한 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 HSP 90을 저해하는 방법을 제공한다.
신규한 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112016098538970-pat00001
.
상기 화학식 1에서, X는 NH, N, 또는 O이다.
상기 화학식 1에서, R1은 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합이다. 상기 헤테로아릴기 또는 페테로시클릭고리기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
상기 R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C15의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C15의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C15의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C15의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C15의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 15의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C6의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C10의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 10의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 15의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 R1은 예를 들어 할로겐 원자, 히드록시기, 부틸, 이소부틸, 프로판올, 아미노알킬, 페닐, 디메틸 페닐, 메톡시 페닐, 디플루오로 페닐, 페닐 아세트아미드, 디플루오로 페닐, 아미노 페닐, 페닐 아세트아미드, 페놀, 페닐 4-메틸벤젠 술포네이트, 비페닐(biphenyl), 벤질, 피리딘-2-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 피리딘-4-일 메틸, 퓨란-2-일 메틸, 티오펜-2-일 메틸, 에틸 페놀, 벤조 [1,3]디옥속일 메틸, 아미노펜에틸, 또는 모르폴리노에틸이다.
상기 화학식 1에서, X가 NH인 경우, 상기 R1은 예를 들어 페닐, 디메틸 페닐, 메톡시 페닐, 디플루오로 페닐, 페놀, 페닐 4-메틸벤젠 술포네이트, 비페닐, 벤질, 피리딘-2-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 피리딘-4-일 메틸, 퓨란-2-일 메틸, 티오펜-2-일 메틸, 부틸, 이소부틸, 프로판올, 또는 에틸 페놀이다.
상기 화학식 1에서, X가 N인 경우, X는 R1과 연결되어 O의 헤테로원자를 갖는 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다. 상기 헤테로시클릭기는 예를 들어, 모르폴린이다.
상기 화학식 1에서, X가 O인 경우, 상기 R1은 예를 들어페닐, 아미노 페닐, 페닐 아세트아미드, 벤질, 벤조 [1,3]디옥속일 메틸, 퓨란-2-일 메틸, 아미노 부틸, 아미노펜에틸, 또는 모르폴리노에틸이다.
상기 화학식 1에서, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2 내지 C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합이다. 상기 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, C6 내지 C20의 아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 R3 및 R4가 알콕시기인 경우, R3 및 R4는 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 디알콕시 고리를 형성할 수 있다. 상기 R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C15의 알콕시기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 R3 및 R4가 알콕시기인 경우, R3 및 R4는 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 디알콕시 고리를 형성할 수 있다.
상기 화학식 1에서, Y는 C 또는 N이다. 상기 Y가 C인 경우, Y는 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
상기 화학식 1에서, 할로겐 원자는 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I이다.
상기 퓨린계 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다:
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민;
N 6-(3,4-디메틸페닐)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(4-메톡시페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N 6-(3,4-디플루오로페닐)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)페놀;
4-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)페놀;
4-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)페닐 4-메틸벤젠술포네이트;
N 6-([1,1'-비페닐]-4-일)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디 아민;
N 6-벤질-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(피리딘-4-일메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N 6-(퓨란-2-일메틸)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-N 6-(티오펜-2-일메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N 6-부틸-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N 6-아이소부틸-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
3-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)프로판-1-올;
4-(2-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)아미노)에틸) 페놀;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-페녹시-9H-퓨린-2-아민;
6-(4-아미노페녹시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-((2-아미노-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)옥시)페닐) 아세트아마이드;
6-(벤질옥시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
6-(퓨란-2-일메톡시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
6-(4-아미노부톡시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
6-(4-아미노펜에톡시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민;
9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-6-(2-모르폴리노에톡시)-9H-퓨린-2-아민;
9-벤질-N 6-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-N 6-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민;
9-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-N 6-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민; 및
9-((6-아이오도벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-N 6-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민.
상기 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다.
치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1 내지 C20의 알콕시, C2 내지 C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C20 알킬기, C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기, C6 내지 C20 아릴기, C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기, C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 7족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 C1 내지 C30, C1 내지 C15, C1 내지 C10, 또는 C1 내지 C6인 알킬기일 수 있다. 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸 등을 들 수 있다.
상기 용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 상기 C1 내지 C30의 알콕시기는 예를 들면, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알콕시기일 수 있다.
상기 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 상기 C2 내지 C20의 알케닐기는 예를 들면, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알케닐기일 수 있다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
상기 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 상기 C2 내지 C20의 알키닐기는 예를 들면, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알키닐기일 수 있다. 알키닐의 비제한적인 예로는 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 이소프로피닐 등을 들 수 있다.
상기 용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 포함한다. 상기 C6 내지 C30의 아릴기는 예를 들면, C6 내지 C15, 또는 C6 내지 C10인 아릴기일 수 있다. 아릴의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 또는 테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다.
상기 용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 아릴을 말한다. 상기 아릴옥시기는 C6 내지 C30, C6 내지 C15, 또는 C6 내지 C10일 수 있다.
상기 용어 "헤테로아릴"은 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5 내지 10 고리 멤버(ring member)를 포함할 수 있다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러 산화 상태를 가질 수 있다. "헤테로아릴"의 비제한적인 예로는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2- 피리미딘-2-일, 4- 피리미딘-2-일, 또는 5-피리미딘-2-일 등을 들 수 있다.
상기 용어 "방향족고리" 기는 불포화 결합과 포화 결합이 컨쥬게이션되어 평면 고리 모양으로 결합된 치환기를 말한다. 방향족고리기는 모노노시클릭 방향족고리기 및 헤테로시클릭 방향족 고리기를 포함한다. 방향족 고리기의 예로는 페닐, 비페닐, 피리딘, 퓨란, 또는 티오펜 등을 들 수 있다.
상기 용어 "시클릭고리" 또는 "탄소고리" 기는 포화 또는 부분적으로 불포화된 비방향족(non-aromatic) 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 말한다. 시클릭고리기는 3 내지 30개, 5 내지 20개, 예를 들어 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 모노시클릭고리기는 예를 들어, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 또는 시클로헥세닐 등일 수 있다. 바이시클릭고리기는 예를 들어,보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥틸일 들 수 있다. 트리시클릭고리기는 예를 들어, 아다만틸(adamantyl)일 수 있다.
상기 용어 "헤테로시클릭고리" 또는 "헤테로고리" 기는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 고리식 탄화수소를 말한다. 헤테로시클릭고리기는 3 내지 30개, 5 내지 20개, 예를 들어 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자로는 황, 질소, 산소 및 붕소로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 헤테로시클릭고리기는 벤조 디옥솔일 수 있다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 화합물을 말한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 "용매화물(solvate)"는 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
용어 "염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 초산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
다른 양상은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 청구항 1의 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112016098538970-pat00002
, 및
[화학식 3]
Figure 112016098538970-pat00003
.
상기 화학식 2에서, X는 NH, N, 또는 O이다.
상기 화학식 2에서, R1은 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합이다. 상기 헤테로아릴기 또는 페테로시클릭고리기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
상기 화학식 3에서, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합이다. 상기 R3 및 R4가 알콕시기인 경우, R3 및 R4는 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 디알콕시 고리를 형성할 수 있다.
상기 화학식 3에서, Y는 C 또는 N이다. 상기 Y가 C인 경우, Y는 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기, 또는 이들의 조합으로 치환될 수 있다.
상기 화학식 3에서, Z는 할로겐 원자이다. 예를 들어, 할로겐 원자는 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I이다.
다른 양상은 일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 열 충격 단백질 (Heat shock protein: HSP) 90 저해용 조성물을 제공한다.
상기 퓨린계 화합물, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 및 염은 전술한 바와 같다.
열 충격 단백질 (Heat shock protein: HSP)은 열 충격에 의해 합성이 유도되는 단백질로서, 열 충격에 대해 다른 단백질을 바르게 폴딩시키고, 안정화시키도록 돕는 ATP-의존적 샤페론(chaperone) 단백질이다. HSP는 분자량이 약 90 kDa, 약 70 kDa, 약 60 kDa 등의 단백질이 알려져 있고, 분자량이 약 90 kDa인 HSP는 HSP90으로 칭한다. HSP90은 암에서 돌연변이 형태로 과발현되고 돌연변이 단백질의 안정화 및 암전이와 같은 종양 형성 과정에 참여하므로, HSP90의 저해제는 항암제로서 이용될 수 있다. HSP 90은 예를 들어 HSP90α, HSP90β, GRP-94, 및 TRAP-1일 수 있다. 암세포는 HSP90의 샤페론 기능에 의해 돌연변이되거나 과발현된 클라이언트 단백질의 미스폴딩과 분해를 저해시킨다.
상기 조성물은 시험관 내(in vitro)에서 HSP90을 저해하기 위한 것일 수 있다. 상기 조성물은 세포에 존재하는 HSP90을 저해하기 위한 것일 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 퓨린계 화합물, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 및 염은 전술한 바와 같다.
상기 암은 고형암 또는 비고형암일 수 있다. 고형암은 예를 들어 간, 폐, 유방, 피부 등 장기에 암 종양이 발생한 것을 말한다. 비고형암은 혈액 내에서 발생한 암이고, 혈액암으로도 불린다. 상기 암은 유방암, 피부암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 대장암, 결장직장암, 위암, 난소암, 전립선암, 방광암, 요도암, 간암, 신장암, 투명세포 육종, 흑색종, 뇌척수종양, 뇌암, 흉선종, 중피종, 식도암, 담도암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 부갑상선암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 호치킨병 (Hodgkin's Disease), 내분비계암, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 다른 항암제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 개별적인 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 조성물은 비경구 투여 제형의 조성물이고, 항암제는 경구 투여 제형의 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 세포 또는 개체에 가하는 단계를 포함하는, HSP 90을 저해하는 방법을 제공한다.
상기 퓨린계 화합물, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 염, 및 HSP90은 전술한 바와 같다.
상기 세포는 암세포일 수 있다. 암세포의 종류에는 제한이 없다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소 또는 고양이일 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 퓨린계 화합물, 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 염, 암, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 암을 앓거나 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 세포독성을 갖고 HSP90에 대해 선택적으로 높은 억제 활성, 및 암세포의 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 각각 화합물 1, BIIB021, 및 17-AAG를 농도별 (3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 및 100 mM)로 HSP90ND에 처리하였을 때, 화합물과 HSP90ND의 ATP 결합 부위의 결합 친화도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1a 내지 도 1c에서, "0 mM"은 2%(v/v) DMSO가 함유된 1.02X PBS 완충액으로 측정한 그래프이다.
도 2a는 화합물 1 내지 4를 농도별 (0, 0.5, 및 5.0 mM)로 MCF-7 세포주에 처리하였을 때 클라이언트 단백질 Her2 (human epidermal growth factor receptor 2)의 발현 수준을 나타내는 면역블로팅 이미지이고, 도 2b는 0.5 mM의 화합물 1 내지 4를 CF-7 세포주에 처리하였을 때 Her2의 발현 수준을 나타내는 면역블로팅 이미지이다 ("C": 대조군으로서 0.4%(v/v) DMSO).
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 1)의 제조
[전체 반응식]
Figure 112016098538970-pat00004
단계 (1). N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6- 디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00005
아르곤 대기 하에서 2-아미노-6-클로로퓨린 (300 mg, 1.77 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드 (3.5 mL) 용매에 녹인 후 아닐린 (0.18 mL, 1.95 mmol)과 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.95 mmol)을 반응물에 적가한 후 130℃에서 6시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여, 농축물을 에탄올로 여과하여 목적 화합물 (1.33 g, 75% 수율)을 얻었다.
mp 315.7-316.6℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.80 (bs, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (bs, 2H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 154.7, 150.5, 138.6, 129.3, 124.9, 121.4.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6-디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00006
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (1)에서 제조한 N 6-페닐-9H -퓨린-2,6-디아민 (297 mg, 1.31 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (6.5 mL) 용매에 녹인 후 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (291 mg, 1.31 mmol), 요오드화나트륨 (20 mg, 0.13 mmol)과 탄산칼륨 (543 mg, 3.93 mmol) 반응물에 가한 후 40℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (80 mg, 16% 수율)을 얻었다.
mp 201.2-202.9℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.3, 154.1, 152.71, 152.66, 149.2, 141.0, 139.2, 128.7, 125.5, 123.9, 122.1, 120.5, 114.0, 60.3, 45.4, 13.3, 10.8.
실시예 2. N 6 -(3,4- 디메틸페닐 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 2)의 제조
[전체 반응식]
Figure 112016098538970-pat00007
단계 (1). N 6 -(3,4- 디메틸페닐 )-9 H -퓨린-2,6- 디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00008
실시예 1의 단계 (1)과 같은 방법으로, 2-아미노-6-클로로퓨린 (150 mg, 0.89 mmol), 3,4-디메틸아닐린 (118 mg, 0.97 mmol), 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.97 mmol)으로부터 목적 화합물 (212 mg, 94% 수율)을 얻었다.
mp 317.7-319.2℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (bs, 1H), 10.19 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (bs,1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 162.3, 157.3, 151.3, 151.0, 139.5, 137.4, 136.7, 131.5, 129.9, 122.2, 118.6, 20.1, 19.3.
단계 (2). N 6 -(3,4- 디메틸페닐 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6-디 아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00009
실시예 1의 단계 (2)과 같은 방법으로, 상기 단계 (1)에서 제조한 N 6-(3,4-디메틸페닐)-9H -퓨린-2,6-디아민 (198 mg, 0.78 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (173 mg, 0.78 mmol), 요오드화나트륨 (12 mg, 0.08 mmol) 및 탄산칼륨 (323 mg, 2.34 mmol)으로부터 목적 화합물 (69 mg, 94% 수율)을 얻었다.
mp 218.6-220.5℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.777.69 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 6H);
13C NMR (75 MHz, DMSOd 6) δ 163.8, 160.3, 154.1, 152.8, 152.5, 149.2, 139.0, 138.6, 136.2, 129.8, 129.6, 125.5, 123.9, 121.9, 118.2, 113.9, 60.3, 45.4, 20.2, 19.2, 13.3, 10.8.
실시예 3. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(3- 메톡시페닐 )-9 H -퓨린-2,6-디 아민 (화합물 3)의 제조
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Figure 112016098538970-pat00010
단계 (1). N 6 -(3- 메톡시페닐 )-9 H -퓨린-2,6- 디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00011
실시예 1의 단계 (1)과 같은 방법으로, 2-아미노-6-클로로퓨린 (100 mg, 0.59 mmol), m-아니시딘 (0.66 mL, 5.90 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.65 mmol)으로부터 목적 화합물 (106 mg, 70% 수율)을 얻었다.
mp 294.2-296.9℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.56 (bs, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 162.3, 160.0, 154.9, 150.6, 148.9, 141.9, 139.7, 130.1, 113.7, 110.3, 107.3, 55.6.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(3- 메톡시페닐 )-9 H -퓨린-2,6-디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00012
실시예 1의 단계 (2)과 같은 방법으로, 상기 단계 (1)에서 제조한 N 6-(3-메톡시페닐)-9H -퓨린-2,6-디아민 (101 mg, 0.40 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (88 mg, 0.40 mmol), 요오드화나트륨 (6.0 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨 (164 mg, 1.19 mmol)으로부터 목적 화합물 (74 mg, 46% 수율)을 얻었다.
mp 186.9-189.1℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ;
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.3, 159.8, 154.1, 152.7, 149.2, 142.1, 139.3, 129.4, 125.5, 124.0, 114.0, 112.9, 107.8, 106.2, 60.3, 55.4, 45.4, 13.3, 10.8.
실시예 4. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(4- 메톡시페닐 )-9 H -퓨린-2,6-디 아민 (화합물 4)의 제조
Figure 112016098538970-pat00013
아르곤 대기 하에서 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드 (1.0 mL) 용매에 녹인 후, p-아니시딘 (72 mL, 0.59 mmol)과 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)을 반응물에 가하였다. 그 후 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여, 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1, 25:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (21 mg, 11% 수율)을 얻었다.
mp 184.9-186.9℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.4, 154.9, 154.1, 152.8, 152.4, 149.2, 138.9, 134.0, 125.5, 124.0, 122.3, 114.0, 113.8, 60.3, 55.6, 45.4, 13.3, 10.8; HRMS (ESI-TOF) 계산값 C21H23N7O2 [M + H+] 406.1986, 실제값 406.1978.
실시예 5. N 6 -(3,4- 디플루오로페닐 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 5)의 제조
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Figure 112016098538970-pat00014
단계 (1). N 6 -(3,4- 디플루오로페닐 )-9 H -퓨린-2,6- 디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00015
2-아미노-6-클로로퓨린 (150 mg, 0.89 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 (0.88 mL, 8.85 mmol)을 마이크로파 200W 조건으로 130℃에서 5분 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여, 농축물을 에탄올로 여과하여 목적 화합물 (232 mg,100% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.60 (bs, 1H), 11.39 (bs, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.577.43 (m, 1H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 154.7, 151.2, 150.5, 149.2, 148.9, 148.2, 148.0, 147.8, 138.6, 129.3, 124.9, 121.4.
단계 (2). N 6 -(3,4- 디플루오로페닐 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2, 6- 디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00016
실시예 1의 단계 (2)과 같은 방법으로, 상기 단계 (1)에서 제조한 N 6-(3,4-디플루오로페닐)-9H -퓨린-2,6-디아민 (237 mg, 0.90 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (201 mg, 0.90 mmol), 요오드화나트륨 (14 mg, 0.10 mmol) 및 탄산칼륨 (375 mg, 2.71 mmol)으로부터 목적 화합물 (82 mg, 22% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.398.32 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.357.25 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.2, 154.0, 152.8, 152.3, 150.9, 150.7, 149.2, 147.7, 147.5, 146.4, 146.3, 143.2, 143.1, 139.6, 138.2, 138.1, 125.5, 123.9, 117.3, 117.1, 116.3, 113.9, 109.2, 109.0, 60.3, 45.4, 13.3, 10.8.
실시예 6. 3-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아미노) 페놀 (화합물 6)의 제조
Figure 112016098538970-pat00017
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 2-아미노페놀 (64 mg, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (143 mg, 78% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43-6.30 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.3,160.2, 156.0, 154.2, 153.8, 150.6, 149.2, 141.9, 130.0, 125.5, 123.8, 114.2, 111.2, 109.1, 107.3, 60.3, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 7. 4-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아미노) 페놀 (화합물 7)의 제조
Figure 112016098538970-pat00018
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-아미노페놀 (64 mg, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (112 mg, 61% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.9, 160.2, 155.7, 153.8, 149.2, 146.5, 143.0, 141.6, 125.6, 123.8, 122.6, 114.8, 114.0, 60.3, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 8. 4-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아미노) 페닐 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 8)의 제조
Figure 112016098538970-pat00019
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 3-아미노페닐 4-메틸벤젠술포네이트 (155 mg, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (23 mg, 9% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.30 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 4H), 6.33 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.1, 160.0, 156.1, 153.7, 149.3, 149.2, 143.7, 142.1, 137.4, 135.4, 130.2, 127.2, 125.5, 123.8, 122.9, 121.7, 114.0, 60.3, 45.5, 21.4, 13.3, 10.7.
실시예 9. N 6 -([1,1'-비페닐]-4-일)-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린 -2,6-디아민 (화합물 9)의 제조
Figure 112016098538970-pat00020
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (200 mg, 0.63 mmol), 4-아미노비페닐 (133 mg, 0.78 mmol), 탄산칼륨 (260 mg, 1.88 mmol)으로부터 목적 화합물 (34 mg, 12% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.3, 154.1, 152.8, 152.6, 149.2, 140.6, 140.5, 139.4, 133.7, 129.4, 127.2, 126.9, 126.6, 125.5, 123.9, 120.8, 114.1, 60.3, 45.4, 13.3, 10.8.
실시예 10. N 6 - 벤질 -9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 10)의 제조
Figure 112016098538970-pat00021
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 벤질아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (153 mg, 84% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.68 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 155.2, 154.2, 149.2, 141.2, 138.3, 128.5, 127.7, 126.9, 125.5, 124.0, 113.4, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8.
실시예 11. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(피리딘-2- 일메 틸)-9 H -퓨린-2, 6-디아민 (화합물 11)의 제조
Figure 112016098538970-pat00022
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 2-피콜릴아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 및 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (132 mg, 72% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.0, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.77 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 160.0, 155.3, 154.2, 149.22, 149.16, 138.5, 137.0, 125.5, 124.0, 122.3, 121.3, 113.5, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8.
실시예 12. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(피리딘-3-일메틸)-9 H -퓨린-2, 6-디아민 (화합물 12)의 제조
Figure 112016098538970-pat00023
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 3-피콜릴아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (184 mg, quant. 수율)을 얻었다.
mp 245.8-248.2℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.66 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.5, 155.1, 154.1, 149.6, 149.2, 148.3, 138.5, 136.5, 135.8, 125.5, 124.0, 123.8, 113.4, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8. HRMS (ESITOF) 계산값 C20H22N8O [M + H+] 391.1989, 실제값 391.1986.
실시예 13. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(피리딘-4- 일메 틸)-9 H -퓨린-2, 6-디아민 (화합물 13)의 제조
Figure 112016098538970-pat00024
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-피콜릴아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (133 mg, 72% 수율)을 얻었다.
mp 247.7-248.4℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 154.2, 150.2, 149.8, 149.2, 138.6, 125.5, 124.0, 122.7, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8. HRMS (ESI-TOF) 계산값 C20H22N8O [M + H+] 391.1989, 실제값 391.1985.
실시예 14. N 6 -( 퓨란 -2- 일메틸 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 14)의 제조
Figure 112016098538970-pat00025
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 퓨퓨릴아민 (0.05 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (139 mg, 78% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.5, 155.0, 154.2, 154.0, 149.2, 142.0, 138.5, 125.5, 124.0, 113.5, 110.9, 107.0, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8.
실시예 15. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )- N 6 -(티오펜-2- 일메 틸)-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 15)의 제조
Figure 112016098538970-pat00026
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 2-티오펜메틸아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (150 mg, 80% 수율)을 얻었다.
mp 241.0-243.3℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s,1H), 7.76 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.81 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.5, 154.7, 154.2, 149.2, 144.2, 138.5, 127.0, 125.6, 125.5, 125.0, 123.9, 113.4, 60.3, 45.3, 13.3, 10.8. HRMS (ESI-TOF) 계산값 C19H21N7OS [M + H+] 396.2197, 실제값 396.1596.
실시예 16. N 6 -부틸-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 16)의 제조
Figure 112016098538970-pat00027
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 부틸아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (160 mg, 96% 수율)을 얻었다.
mp 180.5-182.5℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (bs, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (bs, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 155.5, 154.2, 149.2, 138.0, 125.5, 124.0, 113.4, 60.3, 45.3, 32.09, 20.1, 14.3, 13.3, 10.8. HRMS (ESI-TOF) 계산값 C18H25N7O [M + H+] 356.2193, 실제값 356.2197.
실시예 17. N 6 - 아이소부틸 -9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2,6-디 아민 (화합물 17)의 제조
Figure 112016098538970-pat00028
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 아이소부틸아민 (0.06 mL, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (161 mg, 96% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (bs, 1H), 5.70 (bs, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 155.6, 154.2, 149.2, 138.0, 125.5, 124.0, 60.3, 45.3, 20.7, 13.3, 10.8.
실시예 18. 3-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아 미노)프로판-1-올 (화합물 18)의 제조
Figure 112016098538970-pat00029
아르곤 대기하에서 3-아미노-1-프로판올 (0.04 mL, 0.47 mmol)을 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)와 디메틸포름아마이드 (1.0 mL) 혼합액에 0℃에서 가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol)을 반응물에 가한 후, 혼합액을 110℃에서 13시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1) 로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 20:1, 10:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (102 mg, 61% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H), 5.73 (bs, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 155.5, 154.2, 149.2, 138.2, 125.5, 124.0, 113.3, 60.3, 59.1, 45.3, 13.3, 10.8.
실시예 19. 4-(2-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일)아 미노)에틸)페놀 (화합물 19)의 제조
Figure 112016098538970-pat00030
실시예 4와 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-(2-아미노에틸)페놀 (81 mg, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (195 mg, 1.41 mmol)으로부터 목적 화합물 (110 mg, 56% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.80 (bs, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 160.6, 156.0, 155.3, 154.2, 151.9, 149.2, 138.2, 130.3, 130.0, 125.5,124.0, 115.5, 113.4, 60.3, 56.5, 45.3, 35.0, 13.3, 10.8.
실시예 20. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-모르폴 리노 -9 H -퓨린-2-아민 (화합물 20)의 제조
[화합물 20]
Figure 112016098538970-pat00031
[전체 반응식]
Figure 112016098538970-pat00032
단계 (1). 6-모르폴 리노 -9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00033
실시예 1의 단계 (1)과 같은 방법으로, 2-아미노-6-클로로퓨린 (150 mg, 0.89 mmol), 모르폴린 (0.09 mL, 0.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.97 mmol)으로부터 목적 화합물 (51 mg, 26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.10 (bs, 4H), 3.67 (bs, 4H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 160.0, 154.4, 154.0, 135.4, 113.7, 66.7, 45.4.
단계 (2). 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-모르폴 리노 -9 H -퓨린-2- 아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00034
실시예 1의 단계 (2)과 같은 방법으로, 상기 단계 (1)에서 제조한 6-모르폴리노-9H-퓨린-2-아민 (144 mg, 0.65 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (145 mg, 0.65 mmol), 요오드화나트륨 (9.8 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (271 mg, 1.96 mmol)으로부터 목적 화합물 (19 mg, 8% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.55 (bs, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.11 (bs, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (bs, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 159.9, 154.1, 153.9, 149.2, 138.1, 125.5, 123.9, 113.5, 66.7, 60.3, 45.4, 45.3, 13.3, 10.7.
실시예 21. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6- 페녹시 -9 H -퓨린-2-아민 (화합물 21)의 제조
Figure 112016098538970-pat00035
아르곤 대기 하에서 페놀 (0.04 mL, 0.47 mmol)을 디메틸포름아마이드 (2.4 mL)에 녹인 후 포타슘터셔리부톡사이드 (60 mg, 0.54 mmol)을 가한 후 상온에서 15분 동안 교반하였다. 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol)을 반응물에 가한 후, 혼합액을 110℃에서 12시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (144 mg, 81% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.267.24 (m, 3H), 6.32 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.12, 160.06, 156.1, 153.7, 153.2, 149.2, 142.1, 130.0, 125.6, 125.5, 124.7, 123.8, 122.2, 114.1, 60.3, 45.6, 13.3, 10.7.
실시예 22. 6-(4- 아미노페녹시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린-2-아 민 (화합물 22)의 제조
Figure 112016098538970-pat00036
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-아미노페놀 (51 mg, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (117 mg, 63% 수율)을 얻었다.
mp 197.9-199.8℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.9, 160.1, 155.7, 153.8, 149.2, 146.5, 143.1, 141.6, 125.5, 123.8, 122.6, 114.8, 114.0, 60.3, 45.5, 13.3, 10.7. HRMS (ESI-TOF) 계산값 C20H21N7O2 [M + H+] 392.1829, 실제값 392.1821.
실시예 23. N -(4-((2-아미노-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-6-일) 옥시)페닐)아세트아마이드 (화합물 23)의 제조
Figure 112016098538970-pat00037
아르곤 대기 하에서 염화아세틸 (0.01 mL, 0.19 mmol)을 실시예 21에서 제조한 6-(4-아미노페녹시)-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (75 mg, 0.19 mmol), 탄산칼륨 (80 mg, 0.58 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.3 mg, 0.02 mmol) 및 디메틸포름아마이드 (1.0 mL)의 혼합액에 0℃에서 가한 후 상온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합액을 60℃에서 13시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1) 로 확인하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 35:1, 10:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (68 mg, 82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.7, 163.9, 159.9, 154.9, 153.3, 152.5, 149.3, 147.7, 145.0, 137.3, 125.7, 124.0, 122.3, 120.4, 117.7, 60.3, 45.9, 24.4, 13.3, 10.8.
실시예 24. 6-( 벤질옥시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-9 H -퓨린-2-아민 (화합물 24)의 제조
Figure 112016098538970-pat00038
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 벤질 알코올 (0.05 mL, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (38 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (159 mg, 87% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.437.32 (m, 3H), 6.36 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.5, 160.1, 155.3, 153.8, 149.2, 141.1, 137.3, 128.91, 128.86, 128.5, 125.5, 123.8, 113.9, 67.3, 60.3, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 피페로닐 알코올 (72 mg, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (74 mg, 36% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.4, 160.0, 155.2, 153.8, 149.2, 147.7, 147.6, 141.1, 130.9, 125.5, 123.8, 123.1, 113.9, 109.9, 108.6, 101.5, 67.3, 60.3, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 26. 6-( 퓨란 -2- 일메톡시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린-2-아민 (화합물 26)의 제조
Figure 112016098538970-pat00039
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 퓨퓨릴 알코올 (0.04 mL, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (117 mg, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.0, 155.3, 153.8, 150.4, 149.2, 144.1, 141.2, 125.5, 123.8, 113.8, 111.7, 111.2, 60.3, 59.2, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 27. 6-(4- 아미노부톡시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린-2-아 민 (화합물 27)의 제조
Figure 112016098538970-pat00040
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-아미노-1-부탄올 (0.04 mL, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (64 mg, 37% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.56-4.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.82- 1.73 (m, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 164.4, 161.5, 159.4, 154.1, 152.9, 149.7, 139.9, 126.3, 125.1, 115.0, 66.2, 60.0, 46.3, 37.7, 29.7, 26.2, 13.3, 11.0.
실시예 28. 6-(4- 아미노펜에톡시 )-9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메 틸)-9 H -퓨린-2-아민 (화합물 28)의 제조
Figure 112016098538970-pat00041
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-(2-아미노에틸)페놀 (65 mg, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (163 mg, 83% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.7, 160.2, 155.1, 153.9, 149.2, 147.5, 140.9, 129.8, 125.5, 125.1, 123.8, 114.4, 113.9, 67.4, 60.3, 45.5, 34.5, 13.3, 10.7.
실시예 29. 9-((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )-6-(2-모르폴 리노에톡 시)-9 H -퓨린-2-아민 (화합물 29)의 제조
Figure 112016098538970-pat00042
실시예 18과 같은 방법으로, 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린 (0.06 mL, 0.47 mmol), 수소화 나트륨 (23 mg, 0.94 mmol)으로부터 목적 화합물 (161 mg, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8, 160.6, 160.1, 155.2, 153.8, 149.2, 141.0, 125.5, 123.8, 113.9, 66.6, 63.3, 60.3, 57.4, 54.1, 45.5, 13.3, 10.7.
실시예 30. 9- 벤질 - N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6- 디아민 (화합물 30)의 제조
Figure 112016098538970-pat00043
실시예 1과 같은 방법으로, 실시예 단계 (1)에서 제조한 N 6-페닐-9H -퓨린-2,6-디아민 (216 mg, 0.95 mmol), 벤질클로라이드 (0.11 mL, 0.99 mmol) 및 탄산칼륨 (396 mg, 2.86 mmol)으로부터 목적 화합물 (85 mg, 28% 수율)을 얻었다.
mp 186.4-187.6℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 8H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.26 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 160.6, 152.9, 152.4, 140.9, 138.6, 138.0, 129.1, 128.7, 128.0, 127.6, 122.2, 120.6, 114.2, 46.0.
실시예 31. 9-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )- N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6- 디아민 (화합물 31)의 제조
[전체 반응식]
Figure 112016098538970-pat00044
단계 (1). 5- (클로로메틸)벤조[ d ][1,3]디옥솔의 제조
Figure 112016098538970-pat00045
아르곤 대기 하에서 피페로닐 알코올 (2.00 g, 13.15 mmol)와 트리에틸아민 (1.94 mL, 13.93 mmol)을 디클로로메탄 (44 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 DCM (18 mL) 에 녹아 있는 염화 티오닐 (1.44 mL, 19.72 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고 증류수 (65 mL), 2N 염화클로라이드 수용액 (10 mL)과 탄산수소나트륨 포화용액 (40 mL)으로 세척한 후, 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출한 유기용매 층을 염화나트륨 포화용액 (25 mL)으로 다시 세척한 후 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (2.11 g, 94% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.57 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.0, 147.9, 131.4, 122.4, 109.2, 108.3, 101.4, 46.7.
단계 (2). 9-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )- N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6- 디아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00046
실시예 1과 같은 방법으로, 실시예 단계 (1)에서 제조한 N 6-페닐-9H -퓨린-2,6-디아민 (176 mg, 0.78 mmol), 상기 단계 (1)에서 제조한 5-(클로로메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (0.10 mL, 0.81 mmol) 및 탄산칼륨 (322 mg, 2.33 mmol)으로부터 목적 화합물 (87 mg, 31% 수율)을 얻었다.
mp 195.9-196.7℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.13 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.5, 152.8, 152.3, 147.9, 147.2, 140.9, 138.4, 131.7, 128.7, 122.2, 121.4, 120.6, 114.2, 108.8, 108.6, 101.5, 45.9.
실시예 32. 9-((6- 브로모벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 메틸 )- N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 32)의 제조
[전체 반응식]
Figure 112016098538970-pat00047
단계 (1). 5- 브로모 -6- (클로로메틸)벤조[ d ][1,3]디옥솔의 제조
Figure 112016098538970-pat00048
아르곤 대기 하에서 실시예 31의 단계 (1)에서 제조한 5-(클로로메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (2.29 g, 13.42 mmol)을 아세토나이트릴 (27 mL) 에 녹인 후 N-브로모석신이마이드 (2.39 g, 16.11 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 상온에서 13시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 물에 넣은 후, 디클로로메탄 (10 mLx3)으로 추출한 유기용매 층을 염화나트륨 포화용액 (50 mL)으로 다시 세척한 후 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (3.32 g, 99% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.64 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.7, 147.6, 129.7, 115.2, 112.9, 110.4, 102.2, 46.6.
단계 (2). 5- 벤질 -7-((6- 브로모벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 메틸 )-4-클로로-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00049
실시예 1과 같은 방법으로 실시예 단계 (1)에서 제조한 N 6-페닐-9H -퓨린-2,6-디아민 (300 mg, 1.33 mmol), 상기 단계 (1)에서 제조한 5-브로모-6-(클로로메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (344 mg, 1.38 mmol) 및 탄산칼륨 (550 mg, 3.98 mmol)으로부터 목적 화합물 (405 mg, 70% 수율)을 얻었다.
mp 232.4-233.9℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.18 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 152.9, 152.4, 148.4, 147.9, 140.8, 138.2, 129.4, 128.7, 122.2, 120.7, 114.1, 113.13, 113.06, 109.3, 102.7, 46.5.
실시예 33. 9-((6- 아이오도벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 메틸 )- N 6 -페닐-9 H -퓨린-2,6-디아민 (화합물 33)의 제조
[전체 반응식]
Figure 112016098538970-pat00050
단계 (1). (6- 아이오도벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)메탄올의 제조
Figure 112016098538970-pat00051
아르곤 대기 하에서 피페로닐 알코올 (2.50 g, 16.43 mmol)과 실버 트리플루오로아세테이트 (4.36 g, 19.72 mmol)을 디클로로메탄 (51 mL)에 녹인 후 메탄올 (51 mL)에 녹아있는 아이오딘 (5.00 g, 19.72 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 14시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 후 생긴 고체를 디클로로메탄으로 실라이트에 여과한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 농축액을 디클로로메탄 (20 mLx3)으로 추출하였으며, 추출한 유기용매 층을 메타중아황산나트륨 포화용액 (20 mL)과 염화나트륨 포화용액 (50 mL)으로 세척한 후 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 6:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (4.57 g, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.62 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.7, 147.9, 136.3, 118.6, 109.1, 101.7, 85.4, 69.3.
단계 (2). 5-( 클로로메틸 )-6- 아이오도벤조[ d ][1,3]디옥솔의 제조
Figure 112016098538970-pat00052
실시예 30의 단계 (1)과 같은 방법으로, 상기 단계 (1)에서 제조한 (6-아이오도벤조[d][1,3] 디 옥솔-5-일)메탄올 (300 mg, 1.16 mmol), 트리에틸아민 (2.43 mL, 17.42 mmol) 과 염화 티오닐 (1.80 mL, 24.65 mmol) 으로부터 목적 화합물 (4.87 g, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.66 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.73, 148.67, 133.2, 118.9, 110.1, 102.0, 88.2, 51.4.
단계 (3). 5- 벤질 -7-((6- 브로모벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일) 메틸 )-4- 클로로 -7 H -피롤로[2,3- d ] 피리미딘-2- 아민의 제조
Figure 112016098538970-pat00053
실시예 1과 같은 방법으로, 실시예 단계 (1)에서 제조한 N 6-페닐-9H -퓨린-2,6-디아민 (300 mg, 1.33 mmol), 상기 단계 (1)에서 제조한 5-(클로로메틸)-6-아이오도벤조[d][1,3]디 옥솔 (408 mg, 1.38 mmol) 및 탄산칼륨 (550 mg, 3.98 mmol)으로부터 목적 화합물 (444 mg, 69% 수율)을 얻었다.
mp 244.6-245.5℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.12 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 160.6, 152.9, 152.4, 148.8, 148.4, 140.8, 138.1, 132.5, 128.7, 122.3, 120.7, 118.8, 114.2, 109.0, 102.4, 87.1, 51.1.
실험예 1. 암세포 억제제의 항암 효과 검증
MTT 분석법을 위해, MCF-7 (Human breast cancer), SK-BR-3 (Human breast cancer), 및 HCT116 (Human colon carcinoma cancer) 세포주를 준비하였다. 세포주들은 모두 한국세포주은행에서 분양받아 배양하였다. 배양액은 10%(v/v) 소태아혈청 (fetal bovine serum)을 포함한 RPMI 1640 배지를 사용하였으며 37℃의 항온 및 항습에서 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 중인 세포를 96-웰 마이크로플레이트에 각 웰 당 세포수가 3X103이 되도록 분주하고, 세포를 CO2 배양기에서 24시간 배양한 후 배지를 제거하였다. 실시예1 내지 33의 화합물을 2%(v/v) DMSO가 함유된 1.02X PBS 완충액에 농도별로 희석하였다. 각 웰 당 100 ㎕의 희석된 화합물을 인큐베이션된 세포에 가한 후, 72시간 배양하였다. 배양된 세포에 각 웰 당 15 ㎕의 MTT 용액 (Promega,CellTiter 96)을 가하고 4시간 동안 배양하였다. 그후, 각 웰 당 100 ㎕의 반응종결 용액 (Promega,CellTiter 96)을 가한 후, 형성된 블루 포르마잔을 용해시켰다. 세포를 18 시간 이상 방치한 후, 파장 570 nm에서 흡광도를 측정하여 GI50 (암세포를 50% 저해하는 농도)를 구하였다. 화합물 1 내지 21의 화합물을 각각 10 μM 농도 또는 농도 별로 처리하거나 처리하지 않고, 72 시간 경과한 시점에서 암세포에 대한 % 저해 활성 및 GI50를 각각 측정하여 첨가된 화합물 별로 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1은 화합물을 처리하지 않은 경우(음성 대조군)의 암세포 활성을 100%로 하여, 화합물의 첨가 농도별 암세포의 활성을 정량화하여 나타낸 것이다. 양성 대조군으로 BIIB021 (6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민, 항암물질)과 17-AAG (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 항암물질)를 사용하였다. 상기, BIIB021 및 17-AAG 모두 임상 중인 항암물질이고, BIIB021은 실험실에서 직접 합성하였고, 17-AAG는 LC Laboratroies®에서 구입하였다.
화합물 MCF -7 SK- BR -3 HCT116
% 저해
10 μM 		GI 50 ( μM ) % 저해
10 μM 		GI 50 ( μM ) % 저해
10 μM 		GI 50 ( μM )
1 82.13 3.19±0.11 72.80 2.73±0.43 79.68 4.92±0.25
2 76.08 6.29±0.61 72.53 6.61±1.17 64.18 14.64±0.59
3 88.35 2.98±0.07 78.82 2.28±0.25 88.55 0.73±0.011
4 77.85 4.47±0.24 69.59 4.30±0.27 59.56 10.64±0.53
5 5.71 - 6.63 - 66.23 >100
6 13.9 - 28.88 - 7.52 -
7 1.40 - 22.51 - 16.39 -
8 50.96 16.64±0.14 47.52 19.01±0.19 28.46 -
9 46.13 14.86±1.62 31.83 24.06±0.86 47.44 14.90±4.22
10 2.09 - 27.54 - 23.90 -
11 0.94 - 20.22 - 7.67 -
12 -0.92 - 2.81 - 6.08 -
13 1.55 - 3.96 - 1.39 -
14 3.67 - 11.21 - 9.63 -
15 3.30 - 27.11 - 59.01 25.4±11.84
16 -4.14 - 5.27 - 19.49 -
17 14.95 - 42.44 24.02±0.61 17.83 -
18 6.91 - 23.05 - 10.84 -
19 0.75 - 2.41 - 16.48 -
20 2.57 - 11.8 - 15.05 -
21 8.17 - 13.59 - 39.46 -
22 6.92 - 6.47 59.26±2.93 18.75 -
23 0.28 - 15.95 - 12.61 -
24 2.93 - 19.30 - 18.05 -
25 4.61 - 12.80 - 10.21 -
26 9.27 - 17.98 - 14.02 -
27 -0.48 - 3.83 - 29.71 -
28 4.17 - 11.76 - 11.36 -
29 2.12 - 9.43 - 4.45 -
30 0.45 - 20.18 - 26.78 -
31 78.45 3.14±0.32 81.07 0.10±0.01 80.63 2.82±0.20
32 82.20 0.15±0.02 86.96 0.013±0.001 90.63 0.14±0.01
33 82.31 0.31±0.01 82.50 0.026±0.002 90.29 0.31±0.01
BIIB021 84.81 0.392±0.03 86.20 0.227±0.015 71.94 0.347±0.023
17-AAG 79.74 0.498±0.06 88.89 0.205±0.009 74.44 0.140±0.012
표 1에 나타난 바와 같이, 음성 대조군(DMSO를 처리한 세포)의 암세포 % 저해 값을 100%로 하였을 때 실시예 1 내지 33에 따른 화합물의 암세포 억제 효과를 비교하였다. 10 μM의 화합물은 MCF-7 암세포를 약 -4.14% 내지 약 88.35% 억제하였고, SK-BR-3 암세포를 약 2.41% 내지 약 86.96% 억제하였고, HCT116 암세포를 약 1.39% 내지 약 90.63% 억제하였다. 높은 % 저해를 나타내는 화합물에 대하여 GI50을 측정한 결과, MCF-7 암세포에서 화합물 1 내지 4 및 31의 GI50은 약 2.98±0.07 μM 내지 약 6.29±0.61 μM의 농도였다. SK-BR-3 암세포에서 화합물 1내지 4의 GI50은 약 2.28±0.25 μM 내지 약 6.61±1.17 μM의 농도였고, MCF-7의 경우와 유사한 억제 활성을 나타내었다. 다만, SK-BR-3 암세포에서 화합물 31의 GI50은 약 0.10±0.01 μM 농도로, 양성 대조군 (BIIB021과 17-AAG)보다 약 2배 더 높은 억제 효과를 나타냈다. HCT116 암세포에서 화합물 1 내지 4 및 31의 GI50은 약 0.73±0.011 μM 내지 14.64±0.59 μM의 농도였다.
화합물 32와 33의 GI50은 MCF-7 암세포에서 각각 약 0.15±0.02 μM 및 0.14±0.01 μM의 농도로, 양성 대조군보다 약 2배 내지 3배 높은 암세포 억제 효과를 나타냈다. 또한, 화합물 32와 33의 GI50은 HCT116 암세포에서 각각 약 0.14±0.01 및 0.31±0.01 μM의 농도로, 양성 대조군과 유사하거나 3배 높은 억제 활성을 나타냈다. 화합물 32와 33의 GI50은 SK-BR-3 암세포에서 각각 약 0.013±0.001 및 0.026±0.002 μM의 농도로, 양성 대조군보다 약 8배에서 약 18배 높은 활성 나타냈으며, 화합물 32와 33이 실시예 1 내지 33의 화합물 중 가장 우수한 암세포 억제 효과가 있음을 확인하였다.
참고로, 상기 표1에서 GI50 결과 값이 없는 화합물들은 농도별로 % 저해 값을 산출하였을 때 최대 농도와 최소 농도의 좁아 50%의 값을 구하기 어려워 기재하지 않았다.
실험예 2. 정상 세포에서의 세포 독성 측정
실험예 1에서와 같은 방법으로 실험예 2를 수행하였다. HFF-1 (Human Fibroblast) 정상 세포주 (ATCC®, SCRC-1041)에 암세포 저해 활성이 높은 화합물 1내지 4, 및 31 내지 33을 각각 10 mM 농도 또는 농도 별로 처리하거나 처리하지 않았다. 약 72 시간 후, 정상 세포에 대한 % 저해 활성을 각각 측정하여 첨가된 화합물의 % 저해 활성을 하기 표 2에 나타내었다.
항암활성을 보이는 화합물 1 내지 4 및 31의 세포 독성 (cytotoxicity) 측정 결과, 10 mM 의 화합물 1 내지 4 및 31은 정상 세포에 대해 약 20% 미만의 저해 효과를 보여, 대조 물질 (BIIB021과 17-AAG) 보다 4배에서 8배 낮은 세포 독성을 보였다. 화합물 32는 약 57.25%의 저해 효과를 보였고, 화합물 33은 약 51.96%의 저해 효과로 BIIB021과 유사하거나 17-AAG보다 낮은 세포 독성을 보였다.
화합물 HFF -1
% 저해 10 m M
1 13.63
2 12.67
3 6.51
4 16.99
31 19.06
32 57.25
33 51.96
BIIB021 51.28
17-AAG 65.49
따라서, 실시예 1 내지 33의 화합물은 정상 세포에는 독성이 없으면서 암세포를 선택적으로 억제하는 우수한 효과가 있고, 유효량을 초과하여 과다량을 사용할 경우라도 위험성이 매우 낮아 안전성이 우수함을 확인하였다.
실험예 3. HSP90ND의 ATP 결합 부위에 대한 결합 친화성 측정
HSP90ND 단백질의 ATP 결합 부위에 대한 화합물 1의 결합 친화성을 측정하였다.
쥐의 게놈 DNA 유래 HSP90ND (잔기 9-225 Swiss Prot 번호 P07901) 유전자를Pfu Turbo 중합효소를 사용한 중합효소 연쇄 반응 (polymerase chain reaction: PCR)으로 증폭시켰다. 증폭된 HSP90ND 폴리뉴클레오티드를 플라스미드 pET28a에서 클로닝하고, E. coli BL21 (DE3) 및 RIL (Stratagene) 세포에서 발현시켰다. 발현된 세포를 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 2 mM 2-머캅토에탄올, 및 0.2 mM 페닐메틸술포닐 플루오리드(phenylmethylsulfonyl fluoride: PMSF)에서 초음파처리하여 용해시켰다. 용해물을 원심분리시킨 후, 상층액에 있는 HSP90ND를 Ni2 +-킬레이트된 Hi-트랩 킬레이팅 컬럼, 및 HiLoad 26/60 200 pg 컬럼 (Amersham Biosciences, Sweden)으로 정제하였다. HSP90 ND는 25 mg/mL의 농도로 20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 및 1 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol: DTT)에 보관하였다.
결합 친화성 실험은 표면 플라스몬 공명(Surface plasmon resonance: SPR) 방법으로 측정하였고, BiacoreTM T200 (GE Healthcare, Sweden)을 사용하였다. 정제된 HSP90을 아마이드-결합 방법으로 CM5 칩 (Biacore, Piscataway, NJ)에 10216 반응 유닛(response units: RU)으로 고정하였고, 덱스트란 표면을 NHS/EDC 혼합 (0.1 M NHS 및 0.4 M EDC, 1:1 혼합물)으로 활성화시켰다. 모든 화합물의 결합 실험은 25℃에서 1.02X PBS (2% DMSO 함유) 완충액에서 수행되었고, 화합물의 농도를 3.125 μM, 6.25 μM, 12.5 μM, 25 μM, 50 μM, 및 100 μM로 증가키면서 진행하였다. 실험 데이터는 Biacore T200 평가 소프트웨어 버전 2.0으로 분석하였다.
실험예 2에서 우수한 항암 효과를 보인 화합물 1에 대해 HSP90ND의 ATP 결합 부위의 결합 친화도를 측정하였고, 그 결과를 표 3 및 도면 1에 나타내었다.
화합물 결합 친화도
KD (nM)
1 17.8
BIIB021 1.42
17-AAG 100
도 1 및 표 3에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 약 15.8 nM의 결합 친화도를 갖는 것으로 확인되었다. 이는 양성 대조군인 BIIB021 보다 약 2배 높고 17-AAG 보다 4배 높은 친화력을 나타내었다. 따라서, 화합물 1은 HSP90 내의 ATP 결합 부위에 결합하여 HSP90의 기능을 억제할 가능성이 있음을 확인하였다.
실험예 4. MCF -7 세포주에서 클라이언트 단백질의 분해 및 HSP70 유도 효과 측정
MCF-7 세포주에서 화합물 1 내지 4에 의한 HSP90 클라이언트 단백질 Her2의 분해 효과를 측정하였고, Hsp70이 유도되는지 여부를 확인함으로써 HSP90의 기능 억제를 조사하였다.
그 후, 세포에서 클라이언트 단백질과 Hsp70의 발현 수준을 면역블로팅으로 측정하였다.
MCF-7 세포를 1ⅹ106 세포/접시의 농도로 60 mm 배양 접시에 접종하고 하루 동안 인큐베이션하였다. 0. 0.5, 또는 5.0 mM의 화합물 1 내지 4를 세포에 가하고 24시간 배양하였다. 대조군으로 0.4% DMSO, 17-AAG (0.5 mM, Enzo Life Sciences) 및 BIIB021 (0.5 mM )을 사용하였다. 배양된 세포를 TNES 버퍼 (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 100 mM NaCl, 1%(v/v) NP-40, 2 mM EDTA, 1%(w/v) 페닐메틸술포닐 플루오리드, 1% 프로테아제 저해제 칵테일 용액)에 용해시켜 세포 추출물을 수득하였다. 항-Her2 항체 (Santa Cruz Biotechnology®), 항-Hsp70 항체 (Stressgen Bioreagents®), 및 항-β-튜불린 항체 (Santa Cruz Biotechnology®)을 사용하여 면역블로팅을 수행하고, 면역블로팅 이미지를 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1 및 4는 5.0 mM 농도에서 Her2 단백질의 발현 수준을 감소시켰고, 화합물 1은 0.5 mM 농도에서도 Her2 단백질의 발현 수준을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, Hsp70의 발현을 유도함을 확인하였다.
따라서, 화합물 1 내지 33은 HSP90의 기능을 저해하는 HSP90의 기능 억제제이고, 클라이언트 단백질의 발현 수준을 감소시켜 항암 효과를 갖는다는 것을 확인하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018038652670-pat00095

    상기 화학식 1에서,
    X는 NH이거나, 또는 질소 원자인 X가 R1과 연결되어 O의 헤테로원자를 갖는 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클릭기를 형성하고,
    R1은 페닐, 디메틸 페닐, 메톡시 페닐, 디플루오로 페닐, 페놀, 페닐 4-메틸벤젠 술포네이트, 비페닐, 벤질, 피리딘-2-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 피리딘-4-일 메틸, 퓨란-2-일 메틸, 티오펜-2-일 메틸, 부틸, 이소부틸, 프로판올, 및 에틸 페놀로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C30의 알킬기, 또는 C1 내지 C30의 알콕시기이고,
    Y는 N 또는 C이고, 및
    상기 Y가 C인 경우, Y는 수소 또는 할로겐 원자로 치환되고, R3 및 R4는 서로 연결되어 C1 내지 C5의 디알콕시 고리를 형성한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 청구항 1에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C1 내지 C15의 알콕시기인 것인,
    퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 할로겐 원자는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 퓨린계 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018038652670-pat00096
    ,
    Figure 112018038652670-pat00097
    ,
    Figure 112018038652670-pat00098
    ,
    Figure 112018038652670-pat00099
    ,
    Figure 112018038652670-pat00100
    ,
    Figure 112018038652670-pat00101
    ,
    Figure 112018038652670-pat00102
    ,
    Figure 112018038652670-pat00103
    ,
    Figure 112018038652670-pat00104
    ,
    Figure 112018038652670-pat00105
    ,
    Figure 112018038652670-pat00106
    ,
    Figure 112018038652670-pat00107
    ,
    Figure 112018038652670-pat00108
    ,
    Figure 112018038652670-pat00109
    ,
    Figure 112018038652670-pat00110
    ,
    Figure 112018038652670-pat00111
    ,
    Figure 112018038652670-pat00112
    ,
    Figure 112018038652670-pat00113
    ,
    Figure 112018038652670-pat00114
    ,
    Figure 112018038652670-pat00115
    ,
    Figure 112018038652670-pat00116
    ,
    Figure 112018038652670-pat00117
    , 및
    Figure 112018038652670-pat00118
    .
  11. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 청구항 1의 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112018038652670-pat00119
    ,
    상기 화학식 2에서,
    X는 NH이거나, 또는 질소 원자인 X가 R1과 연결되어 O의 헤테로원자를 갖는 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클릭기를 형성하고,
    R1은 페닐, 디메틸 페닐, 메톡시 페닐, 디플루오로 페닐, 페놀, 페닐 4-메틸벤젠 술포네이트, 비페닐, 벤질, 피리딘-2-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 피리딘-4-일 메틸, 퓨란-2-일 메틸, 티오펜-2-일 메틸, 부틸, 이소부틸, 프로판올, 및 에틸 페놀로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 및
    [화학식 3]
    Figure 112018038652670-pat00120
    ,
    상기 화학식 3에서,
    R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1 내지 C30의 알킬기, 또는 C1 내지 C30의 알콕시기이고,
    Y는 N 또는 C이고,
    상기 Y가 C인 경우, Y는 수소 또는 할로겐 원자로 치환되고, R3 및 R4는 서로 연결되어 C1 내지 C5의 디알콕시 고리를 형성하고, 및
    Z는 할로겐 원자이다.
  12. 청구항 1의 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시험관 내에서(in vitro) 열 충격 단백질 (Heat shock protein: HSP) 90을 저해하기 위한 조성물.
  13. 청구항 1의 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 암은 유방암, 피부암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 대장암, 결장직장암, 위암, 난소암, 전립선암, 방광암, 요도암, 간암, 신장암, 투명세포 육종, 흑색종, 뇌척수종양, 뇌암, 흉선종, 중피종, 식도암, 담도암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 부갑상선암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 호치킨병 (Hodgkin's Disease), 내분비계암, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  15. 시험관 내에서(in vitro) 청구항 1의 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 세포에 가하는 단계를 포함하는, HSP 90을 저해하는 방법.
  16. 삭제
  17. 청구항 1의 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
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