JP2022521605A - 統合的ストレス応答経路の阻害剤 - Google Patents

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ディアズ，ゴンザロ アンドレ ウレタ
プジャラ，ブラーマム
パンパティル，ダヤナンド
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Abstract

本開示は、概して、統合的ストレス応答(ISR)経路の阻害剤として有用であり得る治療剤に関する。本明細書に詳述される化合物、ならびに本明細書に提供される任意の式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物などの組成物を、本明細書に提供される投与および治療の方法に使用することができる。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年2月25日に出願された米国仮特許出願第62/810,324号、および2019年12月4日に出願された同第62/943,643号の優先権の利益を主張するものであり、それらの開示は参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、統合的ストレス応答(ISR)経路の阻害剤として有用であり得る治療剤に関する。
多様な細胞条件およびストレスは、統合的ストレス応答(ISR)経路と呼ばれる幅広く保存されたシグナル伝達経路を活性化する。ISR経路は、ウイルス感染、低酸素、ブドウ糖およびアミノ酸欠失、癌遺伝子活性化、UV放射線、ならびに小胞体ストレスなどの内在的および外在的ストレスに応答して活性化される。これらの因子のうちの1つ以上によるISRの活性化時、真核生物開始因子2(α、β、およびγの3つのサブユニットからなるeIF2)は、そのα-サブユニット内でリン酸化され、eIF2B複合体と結合することによって全体的なタンパク質翻訳を急速に低減する。このリン酸化は、GDPからGTPへのeIF2B媒介交換(すなわち、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性)を阻害し、eIF2との複合体中でeIF2Bを隔離し、細胞中のほとんどのmRNAの一般的なタンパク質翻訳を低減する。逆説的には、eIF2αリン酸化はまた、それらの5'非翻訳領域(UTR)に1つ以上の上流オープンリーディングフレーム(uORF)を含むmRNAのサブセットの翻訳を増加させる。これらの転写産物には、転写調節因子活性化転写因子4(ATF4)、転写因子CHOP、成長停止およびDNA損傷誘導性タンパク質GADD34、ならびにβ-セクレターゼBACE-1が含まれる。
動物において、ISRは、とりわけ、学習記憶、免疫、中間代謝、インスリン生成、および小胞体における変性タンパク質ストレスに対する抵抗などの多様なプロセスに関与する広範な翻訳および転写プログラムを調節する。ISR経路の活性化も、癌、神経変性疾患、代謝疾患(代謝症候群)、自己免疫疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患(ミオパシーなど)、血管疾患、眼疾患、および遺伝子障害を含む多数の病理学的状態に関連している。eIF2αのリン酸化による異常なタンパク質合成も、いくつかの他のヒト遺伝子障害、嚢胞性線維症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン疾患、およびプリオン病の特徴である。
化合物またはその塩の製造および使用方法と同様に、統合的ストレス応答(ISR)経路の阻害剤が記載される。
化合物90および化合物94を用いて、または用いることなく処理された無細胞タンパク質発現系によるGFPの結果の相対的蛍光強度(RFU)を示す。
ISR経路を阻害することができる治療剤を含む化合物が本明細書に記載される。これらの化合物は、本明細書に記載されるある特定の病理学的状態の予防および/もしくは治療、ならびに/またはタンパク質翻訳の増加より益を得るであろうバイオテクノロジー用途において使用することができる。
定義
本明細書で使用される場合、別途明示されない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、1つ以上を指す。
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(および説明する)。例えば、「約X」を参照する説明は、「X」の説明を含む。
本明細書で使用される「アルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子の数を有する飽和直鎖(すなわち、非分岐状)または分岐状の一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、これらを含む(すなわち、C1-C10は、1～10個の炭素原子を意味する)。特定のアルキル基は、1～20個の炭素原子(「C1-C20アルキル」)、1～10個の炭素原子(「C1-C10アルキル」)、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルキル」)、1～6個の炭素原子(「C1-C6アルキル」)、2～6個の炭素原子(「C2-C6アルキル」)、または1～4個の炭素原子(「C1-C4アルキル」)を有するものである。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、および同等のものなどの基が挙げられる。
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキレン基は、1～20個の炭素原子(「C1-C20アルキレン」)、1～10個の炭素原子(「C1-C10アルキレン」)、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルキレン」)、1～6個の炭素原子(「C1-C6アルキレン」)、1～5個の炭素原子(「C1-C5アルキレン」)、1～4個の炭素原子(「C1-C4アルキレン」)、または1～3個の炭素原子(「C1-C3アルキレン」)を有するものである。アルキレンの例には、これらに限定されないが、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH2CH(CH3)-)、ブチレン(-CH2(CH2)2CH2-)、イソブチレン(-CH2CH(CH3)CH2-)、ペンチレン(-CH2(CH2)3CH2-)、ヘキシレン(-CH2(CH2)4CH2-)、ヘプチレン(-CH2(CH2)5CH2-)、オクチレン(-CH2(CH2)6CH2-)、および同等のものなどの基が挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも1つのオレフィン不飽和部位(すなわち、式C=Cの少なくとも1つの部分を有する)を有し、かつ指定された炭素原子の数(すなわち、C2-C10は、2～10個の炭素原子を意味する)を有する、不飽和直鎖(すなわち、非分岐状)または分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、かつそれを含む。アルケニル基は、「シス」もしくは「トランス」配置を有し得るか、または代替的に「E」もしくは「Z」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、2～20個の炭素原子(「C2-C20アルケニル」)を有する、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルケニル」)を有する、2～8個の炭素原子(「C2-C8アルケニル」)を有する、2～6個の炭素原子(「C2-C6アルケニル」)を有する、または2～4個の炭素原子(「C2-C4アルケニル」)を有するものである。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ-1-エニル、プロプ-2-エニル(またはアリル)、2-メチルプロプ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエニル、ペント-1-エニル、ペント-2-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、および同等のものなどの基が挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニレン」は、アルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルケニレン基は、2～20個の炭素原子(「C2-C20アルケニレン」)を有する、2～10個の炭素原子(「C2-C10アルケニレン」)を有する、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルケニレン」)を有する、2～6個の炭素原子(「C2-C6アルケニレン」)、2～4個の炭素原子(「C2-C4アルケニレン」)、または2～3個の炭素原子(「C2-C3アルケニレン」)を有するものである。アルケニレンの例には、これらに限定されないが、エテニレン(またはビニレン)(-CH=CH-)、プロペニレン(-CH=CHCH2-)、1,4-ブタ-1-エニレン(-CH=CH-CH2CH2-)、1,4-ブタ-2-エニレン(-CH2CH=CHCH2-)、1,6-ヘキサ-1-エニレン(-CH=CH-(CH2)3CH2-)、および同等のものなどの基が挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも1つのアセチレン不飽和部位(すなわち、式C≡Cの少なくとも1つの部分を有する)を有し、かつ指定された炭素原子の数(すなわち、C2-C10は、2～10個の炭素原子を意味する)を有する、不飽和直鎖(すなわち、非分岐状)または分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、かつそれを含む。特定のアルキニル基は、2～20個の炭素原子(「C2-C20アルキニル」)を有する、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルキニル」)を有する、2～8個の炭素原子(「C2-C8アルキニル」)を有する、2～6個の炭素原子(「C2-C6アルキニル」)を有する、または2～4個の炭素原子(「C2-C4アルキニル」)を有するものである。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル(またはプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、および同等のものなどの基が挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニレン」は、アルキニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキニレン基は、2～20個の炭素原子(「C2-C20アルキニレン」)を有する、2～10個の炭素原子(「C2-C10アルキニレン」)を有する、6～10個の炭素原子(「C6-C10アルキニレン」)を有する、2～6個の炭素原子(「C2-C6アルキニレン」)、2～4個の炭素原子(「C2-C4アルキニレン」)、または2～3個の炭素原子(「C2-C3アルキニレン」)を有するものである。アルキニレンの例には、これらに限定されないが、エチニレン(またはアセチレニレン)(-C≡C-)、プロピニレン(-C≡CCH2-)、および同等のものなどの基が挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子の数を有する(すなわち、C3-C10は、3～10個の炭素原子を意味する)飽和環式一価炭化水素構造を指し、かつそれを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの1つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。2つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、もしくは架橋、またはこれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、3～12個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、3～8個の環状炭素原子(「C3-C8シクロアルキル」)を有する、3～6個の炭素原子(「C3-C6シクロアルキル」)を有する、または3～4個の環状炭素原子(「C3-C4シクロアルキル」)を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、および同等のものが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキレン」は、シクロアルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。シクロアルキレンは、縮合、スピロ、または架橋され得る1つの環もしくは複数の環、またはそれらの組み合わせからなることができる。特定のシクロアルキレン基は、3～12個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、3～8個の環状炭素原子(「C3-C8シクロアルキレン」)を有する、3～6個の炭素原子(「C3-C6シクロアルキレン」)を有する、または3～4個の環状炭素原子(「C3-C4シクロアルキレン」)を有する環式炭化水素である。シクロアルキレンの例には、これらに限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボニレン、および同等のものが挙げられる。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合し得る。シクロアルキレンが2つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合するとき、接続結合は、互いにシスまたはトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンは、1,1-シクロプロピレンおよび1,2-シクロプロピレン(例えば、シス-1,2-シクロプロピレンまたはトランス-1,2-シクロプロピレン)、またはそれらの混合物を含んでもよい。
「シクロアルケニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも1つのオレフィン不飽和部位(すなわち、式C=Cの少なくとも1つの部分を有する)を有し、指定された炭素原子の数(すなわち、C2-C10は、2～10個の炭素原子を意味する)を有する、不飽和環式非芳香族一価炭化水素構造を指し、かつこれらを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルなどの1つの環、またはノルボルネニルなどの複数の環からなることができる。好ましいシクロアルケニルは、3～8個の環状炭素原子を有する不飽和環式炭化水素である(「C3-C8シクロアルケニル」)。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、および同等のものが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。
本明細書で使用される「アリール」または「Ar」は、縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい単環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。特定のアリール基は、6～14個の環状炭素原子(「C6-C14アリール」)を有するものである。少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されてもよい。一変形例では、少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。
本明細書で使用される「アリーレン」は、アリールと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアリーレン基は、6～14個の環状炭素原子(「C6-C14アリーレン」)を有するものである。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、1～14個の環状炭素原子およびこれらに限定されないが、窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含む、少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい単環(例えば、ピリジル、フリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル)を有し得る。特定のヘテロアリール基は1～12個の環状炭素原子および、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する5～14員環、1～8個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する5～10員環、または1～5個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する5、6、もしくは7員環である。一変形例では、特定のヘテロアリール基は、1～6個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族5、6、または7員環である。別の変形例では、特定のヘテロアリール基は、1～12個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香族環である。少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されてもよい。一変形例では、少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールと同じ残基を指すが、二価性を有する。
本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環を有し、1～14個の環状炭素原子および1～6個の環状ヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄、または酸素、および同類のものを有する飽和または不飽和の非芳香族環基を指す。2つ以上の環を含む複素環は、縮合、架橋、もしくはスピロ、またはそれらの任意の組み合わせであってもよいが、ヘテロアリールを除外する。ヘテロシクリル基は、任意に独立して、本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換され得る。特定のヘテロシクリル基は、1～13個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する3～14員環、1～11個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する3～12員環、1～9個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する3～10員環、1～7個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する3～8員環、または1～5個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する3～6員環である。一変形例では、ヘテロシクリルは、1～2、1～3、1～4、1～5、または1～6個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～2、1～3、または1～4個の環状ヘテロ原子を有する単環式3、4、5、6、または7員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、1～12個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香族環を含む。
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリルと同じ残基を指すが、二価性を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号9～85を有する第17族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の遊離基が挙げられる。残基が2つ以上のハロゲンで置換される場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称されてもよく、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し、これは同じハロゲンであり得るが必ずしも同じではない;したがって、4-クロロ-3-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基で置き換えられるアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル(-CF3)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Hの位置を取るアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ(-OCF3)である。
「カルボニル」は、基C=Oを指す。
「チオカルボニル」は、基C=Sを指す。
「オキソ」は、部分=Oを指す。
「任意に置換されている」とは、別段の定めがない限り、基が、置換基が同じであっても異なっていてもよいその基のために列挙される置換基のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、または5個)によって非置換または置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換されている基は、1つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されている基は、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されている基は、3つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されている基は、4つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、任意に置換されている基は、1～2、1～3、1～4、1～5、2～3、2～4、または2～5個の置換基を有する。一実施形態では、任意に置換されている基は、非置換である。
別途明示されない限り、本明細書で使用される「個体」は、これらに限定されないが、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、またはげっ歯類を含む哺乳動物を意図する。一変形例では、個体は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。この開示の目的のために、有益または所望の結果には、これらに限定されないが、以下のうちの1つ以上が挙げられる:疾患に起因するもう1つの症状を減少させること、疾患の程度を軽減させること、疾患を安定させること(例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること)、疾患の拡散を予防または遅延させること、疾患の発生または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延または減速させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解(部分的または全体的にかかわらず)を提供すること、疾患を治療するために必要とされる1つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および/または生存期間を延長すること。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちの任意の1つ以上を企図している。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所与の治療形態で有効であるべき本発明の化合物のかかる量を意図する。当該技術分野で理解されるように、有効量は、1つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、1つ以上の治療剤(例えば、化合物、またはその薬学的に許容される塩)を投与する文脈において考慮されてもよく、1つ以上の他の薬剤と併せて、所望または有益な結果が得られ得るか、または達成される場合、単一の薬剤は、有効量で投与されると考えてもよい。併用投与される化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用(例えば、相加効果または相乗効果)に起因して任意に低減され得る。
「治療有効量」は、所望の治療転帰を生じるのに十分な化合物またはその塩の量を指す。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、各単位が、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性成分を含む、単位剤として好適な物理的に別個の単位を指す。単位剤形は、単一療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的でないまたはそうでなければ望ましくない材料を意味し、例えば、材料は、いかなる有意な望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、またはそれに含まれる組成物の他の構成成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ/または米国食品医薬品局によって準備された非活性成分ガイドに含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、遊離(非塩)化合物の生物活性の少なくとも一部を保持し、個体に薬物または医薬品として投与することができる塩である。かかる塩には、例えば、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同類のものなどの無機酸で形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸で形成される酸付加塩;(2)親化合物中に存在する酸性陽子が金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられるか、または有機塩基と配位するときに形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、および同等のものが挙げられる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および同等のものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造工程において、またはその遊離酸もしくは塩基形態の本開示の精製された化合物を、それぞれ好適な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、その後の精製中にそのように形成された塩を単離することによって、その場で調製することができる。
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、活性成分として本開示の化合物を含む錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。様々な物質は、限定することなく、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮/封入補助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与のための溶液、咀嚼性錠剤のための材料、甘味料もしくは調味料、懸濁剤/ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含む、賦形剤という用語によって包含され得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ;コーティング剤には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ;圧縮/封入補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc(dc=「直接圧縮可能」)、ハチミツdc、ラクトース(無水または一水和物;任意に、アスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせて)、デンプンdc、スクロースなどが挙げられ;崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ;クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられ;潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ;咀嚼性錠剤のための材料には、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース(一水和物、任意に、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせて)などが挙げられ;懸濁剤/ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ;甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが挙げられ;湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
本明細書に「含む(comprising)」と記載される態様および実施形態は、実施形態「からなる(consisting of)」および「から本質的になる(consisting essentially of)を含むことが理解される。
組成物が、列挙された成分「から本質的になる」と記載される場合、組成物は、明確に列挙された成分を含有し、微量の不純物など治療される疾患または状態に実質的に影響を与えない他の成分を含み得る。しかし、組成物は、明確に列挙された成分以外に治療される疾患もしくは状態に実質的に影響を与えない任意の他の成分を含有しないか、または組成物が、治療される疾患もしくは状態に実質的に影響を与える、列挙された以外の余分な成分を含有する場合、組成物は、治療される疾患または状態に実質的に影響を与えるのに十分な濃度もしくは量の余分な成分を含有しない。方法が、列挙されたステップ「から本質的になる」と記載される場合、方法は列挙されたステップを含有し、治療される疾患もしくは状態に実質的に影響を与えない他のステップも含有し得るが、方法は、明確に列挙されたステップ以外の、治療される疾患もしくは状態に実質的に影響を与える任意の他のステップを含有しない。
部分が、「少なくとも1つ」の置換基で置換されていると示される場合、これは、正確に1つの置換基の開示も包含する。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体断片を含む様々な抗体構造を包含する。
「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部を含む、インタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、これらに限定されないが、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、ダイアボディ、線形抗体、一本鎖抗体分子(例えば、scFv)、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
化合物
一態様では、提供されるものは、式(I)の化合物、
Figure 2022521605000002
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Xが、NまたはCR12であり、
Yが、結合、NRa、またはNRaNRaであり、但し、
(a)XがNである場合、Yは、結合またはNRaであり、
(b)XがCR12である場合、Yは、NRaまたはNRaNRaであり、
Zが、結合、C(=O)、CR10R11、またはNRaであり、
L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択され、
式中、*1が、R1への結合点を表し、#1が、分子の残部への結合点を表し、
L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択され、
式中、*2が、R2への結合点を表し、#2が、分子の残部への結合点を表し、
R1が、
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリール、および
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
R2が、
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリール、および
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
R3が、水素、ハロゲン、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR3およびR12が一緒になってCR13R14基を形成し、
R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R10およびR11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R12が、水素、ハロゲン、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR3およびR12が一緒になってCR13R14基を形成し、
R13およびR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
Raが各出現において独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、
Rbが各出現において独立して、NO2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、OH、O(C1-C6アルキル)、O(C1-C6ハロアルキル)、SH、S(C1-C6アルキル)、S(C1-C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1-C6アルキル)、NH(C1-C6ハロアルキル)、N(C1-C6アルキル)2、N(C1-C6ハロアルキル)2、NRcRd、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6アルキル)、C(O)O(C1-C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6アルキル)、C(O)NH(C1-C6ハロアルキル)、C(O)N(C1-C6アルキル)2、C(O)N(C1-C6ハロアルキル)2、C(O)NR14-aR14-b、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6アルキル)、S(O)2O(C1-C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6アルキル)、S(O)2NH(C1-C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1-C6アルキル)2、S(O)2N(C1-C6ハロアルキル)2、S(O)2NRcRd、OC(O)H、OC(O)(C1-C6アルキル)、OC(O)(C1-C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1-C6アルキル)、N(H)C(O)(C1-C6ハロアルキル)、N(C1-C6アルキル)C(O)H、N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6ハロアルキル)、N(C1-C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1-C6ハロアルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6ハロアルキル)C(O)(C1-C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1-C6アルキル)、OS(O)2(C1-C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1-C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1-C6ハロアルキル)、N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)S(O)2(C1-C6ハロアルキル)、N(C1-C6ハロアルキル)S(O)2(C1-C6アルキル)、およびN(C1-C6ハロアルキル)S(O)2(C1-C6ハロアルキル)からなる群から選択され、
RcおよびRdが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
但し、
(i)XがCR12であり、YがNRaであり、Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
(i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
(i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
(ii)XがCR12であり、YがNRaであり、Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
(ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されるか、または
(ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択され、
(iii)XがNであり、Yが結合である場合、
L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、XはNである。いくつかの実施形態では、XはCR12である。
いくつかの実施形態では、Yは結合である。いくつかの実施形態では、YはNRaである。いくつかの実施形態では、YはNRaであり、Raは水素である。いくつかの実施形態では、YはNRaであり、Raは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、YはNRaNRaである。いくつかの実施形態では、YはN(C1-C6アルキル)NHである。いくつかの実施形態では、YはN(H)N(C1-C6アルキル)である。いくつかの実施形態では、YはN(C1-C6アルキル)N(C1-C6アルキル)である。いくつかの実施形態では、YはNHNHである。
いくつかの実施形態では、Zは結合である。いくつかの実施形態では、ZはCR10R11である。いくつかの実施形態では、XはNRaである。いくつかの実施形態では、ZはNRaであり、Raは水素である。いくつかの実施形態では、ZはNRaであり、Raは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、ZはC(=O)である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(II)の化合物、
Figure 2022521605000003
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、Ra、L1、L2、Y、およびZは、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、
(i)YがNRaであり、Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
(i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
(i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
(ii)YがNRaであり、Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
(ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されるか、または
(ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択されることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV)の化合物、
Figure 2022521605000004
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、Ra、L1、L2、およびZは、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、
(i)Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
(i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
(i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
(ii)Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
(ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されるか、または
(ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択されることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-a)の化合物、
Figure 2022521605000005
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
但し、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-2*である場合、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素またはハロゲンであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1、およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-b)の化合物、
Figure 2022521605000006
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-c)の化合物、
Figure 2022521605000007
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1、およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-d)の化合物、
Figure 2022521605000008
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-e)の化合物、
Figure 2022521605000009
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-f)の化合物、
Figure 2022521605000010
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IV-g)の化合物、
Figure 2022521605000011
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1、およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(IVーh)の化合物、
Figure 2022521605000012
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V)の化合物、
Figure 2022521605000013
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、Ra、Z、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V-a)の化合物、
Figure 2022521605000014
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1、およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V-b)の化合物、
Figure 2022521605000015
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V-c)の化合物、
Figure 2022521605000016
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V-d)の化合物、
Figure 2022521605000017
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V-e)の化合物、
Figure 2022521605000018
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1、およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(V-f)の化合物、
Figure 2022521605000019
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、R14、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(III)の化合物、
Figure 2022521605000020
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Y、Z、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、Yが結合である場合、
L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VI)の化合物、
Figure 2022521605000021
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Z、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VI-a)の化合物、
Figure 2022521605000022
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VI-b)の化合物、
Figure 2022521605000023
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VI-c)の化合物、
Figure 2022521605000024
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択され、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VI-d)の化合物、
Figure 2022521605000025
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りであり、
但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VII)の化合物、
Figure 2022521605000026
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Z、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VII-a)の化合物、
Figure 2022521605000027
Figure 2022521605000028
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VII-b)の化合物、
Figure 2022521605000029
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VII-c)の化合物、
Figure 2022521605000030
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(VII-d)の化合物、
Figure 2022521605000031
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、L1およびL2は、式(I)の化合物に定義される通りである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R3は水素である。いくつかの実施形態では、R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。いくつかの実施形態では、R3およびR12は一緒になって、CR13R14基を形成する。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R4は水素である。いくつかの実施形態では、R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R5は水素である。いくつかの実施形態では、R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R6は水素である。いくつかの実施形態では、R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R6は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R7は水素である。いくつかの実施形態では、R7は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R7は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R8は水素である。いくつかの実施形態では、R8は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R8は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R8は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R9は水素である。いくつかの実施形態では、R9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R9は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R9は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、すべて水素である。いくつかの実施形態では、R3およびR12は一緒になって、CR13R14基を形成し、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、すべて水素である。いくつかの実施形態では、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1、2、3、4、5、または6つは水素である。いくつかの実施形態では、R3およびR12は一緒になって、CR13R14基を形成し、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1、2、3、4、または5つは、すべて水素である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R10は水素である。いくつかの実施形態では、R10は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R10は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R10は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R11は水素である。いくつかの実施形態では、R11は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R11は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R11は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。いくつかの実施形態では、R10およびR11は両方とも水素である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R12は水素である。いくつかの実施形態では、R12は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R12は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。いくつかの実施形態では、R3およびR12は一緒になって、CR13R14基を形成する。式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12は、すべて水素である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R13は水素である。いくつかの実施形態では、R13は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R13は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R13は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R14は水素である。いくつかの実施形態では、R14は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、R14は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R14は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。いくつかの実施形態では、R13およびR14は両方とも水素である。いくつかの実施形態では、R3およびR12は一緒になって、CR13R14基を形成し、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、およびR14は、すべて水素である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、Raは各出現において水素である。いくつかの実施形態では、少なくとも1、2、または3つのRaが水素である。いくつかの実施形態では、Raは各出現において独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルなどのC1-C6アルキルである。いくつかの実施形態では、Raは各出現において独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、またはsec-ブチルである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、L1は*1-C(=O)-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-CH2-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-CH2CH2-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-CH2CH2CH2-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2C(=O)-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2CH2C(=O)-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2CH(OH)CH2-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2CH2-#1である。いくつかの実施形態では、L1は*1-OCH2CH2CH2-#1である。本明細書に提供されるとき、*1は、R1への結合点を表し、#1は、分子の残部への結合点を表す。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、L2は#2-C(=O)-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2CH2-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2CH2CH2-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-C(=O)CH2O-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-C(=O)CH2CH2O-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2CH(OH)CH2O-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2O-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2CH2O-*2である。いくつかの実施形態では、L2は#2-CH2CH2CH2O-*2である。本明細書に提供されるとき、*2は、R2への結合点を表し、#2は、分子の残部への結合点を表す。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1のC6-C14アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、R1のC6-C14アリールは二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1の5～14員ヘテロアリールは単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1の5～14員ヘテロアリールは二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである
。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R1は以下からなる群から選択される置換基であり、
Figure 2022521605000032
 式中、
*が分子の残部への結合点を表し、
W1が、-C(RW1-1RW1-2)-、-N(RW1-2)-、-C(RW1-1RW1-2)N(RW1-2)-、-N(RW1-2)C(RW1-1RW1-2)-、-C(RW1-2)=N-、-N=C(RW1-2)-、-O-、-C(RW1-1RW1-2)O-、-OC(RW1-1RW1-2)-、-S-、-C(RW1-1RW1-2)S-、-SC(RW1-1RW1-2)-、およびCRW1-1=CRW1-2-、からなる群から選択され、
RW1-1が、H、R15またはRbであり、RW1-2が、H、R15またはRbであり、
W2が、-C(RW2-1RW2-2)-、-N(RW2-2)-、-C(RW2-1RW2-2)N(RW2-2)-、-N(RW2-2)C(RW2-1RW2-2)-、-C(RW2-2)=N-、-N=C(RW2-2)-、-O-、-C(RW2-1RW2-2)O-、-OC(RW2-1RW2-2)-、-S-、-C(RW2-1RW2-2)S-、-SC(RW2-1RW2-2)-、およびCRW2-1=CRW2-2-、からなる群から選択され、
RW2-1が、H、R15またはRbであり、RW2-2が、H、R15またはRbであり、
W3が各出現において独立して、CRW3またはNであり、RW3が、H、R15またはRbであり、
R15がハロゲンであり、
p1が、1、2、3、または4であり、
Rbが各出現において独立して、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRcRd、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NR14-aR14-b、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRcRd、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、およびN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、からなる群から選択され、
RcおよびRdが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
q1が、0、1、2、3、または4であり、
R16が、水素、R15もしくはRbであるか、またはR16およびRW1-2が一緒になって、R16およびW1を有する炭素原子の間に二重結合を形成するか、あるいはR16およびRW2-2が一緒になって、R16およびW2を有する炭素原子の間に二重結合を形成する。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R1は以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000033
式(R1-a)もしくは式(R1-b)または任意の関連する式の置換基のいくつかの実施形態では、R15は、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、p1は1である。いくつかの実施形態では、p1は2である。いくつかの実施形態では、p1は3である。いくつかの実施形態では、p1は4である。いくつかの実施形態では、q1は0である。いくつかの実施形態では、q1は1である。いくつかの実施形態では、q1は2である。いくつかの実施形態では、q1は3である。いくつかの実施形態では、q1は4である。いくつかの実施形態では、p1は1であり、q1は0である。いくつかの実施形態では、p1は2であり、q1は0である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R1は以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000034
 いくつかの実施形態では、R1は
Figure 2022521605000035
 である。いくつかの実施形態では、R1は
Figure 2022521605000036
 である。いくつかの実施形態では、R1は
Figure 2022521605000037
 である。いくつかの実施形態では、R1は
Figure 2022521605000038
 である。いくつかの実施形態では、R1は
Figure 2022521605000039
 である。いくつかの実施形態では、R1は
Figure 2022521605000040
 である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2のC6-C14アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、R2のC6-C14アリールは二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されているC6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている二環式C6-C14アリールである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2の5～14員ヘテロアリールは単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2の5～14員ヘテロアリールは二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている単環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである
。いくつかの実施形態では、R2は、1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの1つのハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである2つのハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、またはブロモである3つのハロ基で置換されている二環式5～14員ヘテロアリールである。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R2は以下からなる群から選択される置換基であり、
Figure 2022521605000041
 式中、
*が分子の残部への結合点を表し、
W4が、-C(RW4-1RW4-2)-、-N(RW4-2)-、-C(RW4-1RW4-2)N(RW4-2)-、-N(RW4-2)C(RW4-1RW4-2)-、-C(RW4-2)=N-、-N=C(RW4-2)-、-O-、-C(RW4-1RW4-2)O-、-OC(RW4-1RW4-2)-、-S-、-C(RW4-1RW4-2)S-、-SC(RW4-1RW4-2)-、およびCRW4-1=CRW4-2-、からなる群から選択され、
RW4-1が、H、R17またはRbであり、RW4-2が、H、R17またはRbであり、
W5が、-C(RW5-1RW5-2)-、-N(RW5-2)-、-C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-、-N(RW5-2)C(RW5-1RW5-2)-、-C(RW5-2)=N-、-N=C(RW5-2)-、-O-、-C(RW5-1RW5-2)O-、-OC(RW5-1RW5-2)-、-S-、-C(RW5-1RW5-2)S-、-SC(RW5-1RW5-2)-、およびCRW5-1=CRW5-2-、からなる群から選択され、
RW5-1が、H、R17またはRbであり、RW5-2が、H、R17またはRbであり、
W6が各出現において独立して、CRW6またはNであり、RW6が、H、R17またはRbであり、
R17がハロゲンであり、
p2が、1、2、3、または4であり、
Rbが各出現において独立して、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRcRd、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NR14-aR14-b、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRcRd、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、およびN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、からなる群から選択され、
RcおよびRdが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
q2が、0、1、2、3、または4であり、
R18が、水素、R17もしくはRbであるか、またはR18およびRW4-2が一緒になって、R18およびW4を有する炭素原子の間に二重結合を形成するか、あるいはR18およびRW5-2が一緒になって、R18およびW5を有する炭素原子の間に二重結合を形成する。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)の化合物のいくつかの実施形態では、R2は以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000042
式(R2-a)もしくは式(R2-b)または任意の関連する式の置換基のいくつかの実施形態では、R17は、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、p2は1である。いくつかの実施形態では、p2は2である。いくつかの実施形態では、p2は3である。いくつかの実施形態では、p2は4である。いくつかの実施形態では、q2は0である。いくつかの実施形態では、q2は1である。いくつかの実施形態では、q2は2である。いくつかの実施形態では、q2は3である。いくつかの実施形態では、q2は4である。いくつかの実施形態では、p2は1であり、q2は0である。いくつかの実施形態では、p2は2であり、q2は0である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、R2は以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000043
 いくつかの実施形態では、R2は
Figure 2022521605000044
 である。いくつかの実施形態では、R2は
Figure 2022521605000045
 である。いくつかの実施形態では、R2は
Figure 2022521605000046
 である。いくつかの実施形態では、R2は
Figure 2022521605000047
 である。いくつかの実施形態では、R2は
Figure 2022521605000048
 である。いくつかの実施形態では、R2は
Figure 2022521605000049
 である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、以下の特徴のうちの少なくとも1、2、3、4、5、または6つを有する。
(a)R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR12が、すべて水素である。
(b)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、R13およびR14が両方とも水素であり、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、すべて水素である。
(c)Raが各出現において水素である。
(d)R10およびR11が両方とも水素である。
(e)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、
*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1、からなる群から選択され、
*1が、R1への結合点を表し、#1が、分子の残部への結合点を表す。
(f)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2、からなる群から選択され、
*2が、R2への結合点を表し、#2が、分子の残部への結合点を表す。
(g)R1が以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000050
 (h)R1が以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000051
 (i)R1が以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000052
 (j)R2が以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000053
 (k)R2が以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000054
 (l)R2が以下からなる群から選択される置換基である。
Figure 2022521605000055
本明細書の説明において、部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、説明のすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、他の部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得ることを理解されたい。例えば、式(I)のXに関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Ra、L1、L2、Y、およびZのすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式(I)のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式(I)のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式(II)、(III)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(IV-f)、(IV-g)、(IV-h)、(V)、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-f)、(VI)、(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)、(VII)、(VII-a)、(VII-b)、(VII-c)、および(VII-d)、のいずれかに等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。
薬学的に許容される塩などの、本明細書において言及される化合物の塩もまた提供される。本開示はまた、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、および記載される化合物の任意の互変異性体または他の形態を含む、立体化学形態のうちのいずれかまたはすべてを含む。ゆえに、特定のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態などの特定の立体化学形態が所定の化合物のために描写される場合、その同じ化合物のいずれかの任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、および任意の互変異性体または他の形態を含む、立体化学形態のうちのいずれかまたはすべてが本明細書に記載され、本発明に包含されることが理解される。
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物などの、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。別段の記載がない限り、「実質的に純粋」は、35%以下の不純物を含む組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分またはその塩を含む化合物以外の化合物を示す。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、組成物は、25%、20%、15%、10%、または5%以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、組成物は、3%、2%、1%、または0.5%以下の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、表1の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは塩から選択される化合物が提供される。表1に記載される特定の化合物は、特定の立体異性体としておよび/または非立体化学形態で表されるが、表1の化合物のうちのいずれかの任意のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態、および任意の互変異性体または他の形態を含む、任意またはすべての立体化学形態が本明細書に記載されることが理解される。
Figure 2022521605000056
Figure 2022521605000057
Figure 2022521605000058
Figure 2022521605000059
Figure 2022521605000060
Figure 2022521605000061
Figure 2022521605000062
Figure 2022521605000063
Figure 2022521605000064
Figure 2022521605000065
Figure 2022521605000066
Figure 2022521605000067
Figure 2022521605000068
Figure 2022521605000069
Figure 2022521605000070
Figure 2022521605000071
薬学的組成物および製剤
本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的組成物は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、本明細書に詳述される化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機または有機酸で形成される塩などの酸付加塩である。薬学的組成物は、経口、口腔、非経口、鼻腔、局所、または直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物などの、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
一変形例では、本明細書の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本開示は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、薬学的組成物、および化合物の投与方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、鼻、舌下、膣、頬、または直腸)、非経口(例えば、筋肉内、皮下、または静脈内)、局所、または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物またはその塩は、これらに限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル(硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど)、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、パップ剤(湿布剤)、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル(例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁液(例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤)、溶液、およびエリキシル剤を含む送達形態を提供するために好適な担体と共に製剤化され得る。
本明細書に記載される1つまたはいくつかの化合物もしくはその塩は、活性成分としての化合物(単数、複数)またはその塩を、上記のようなものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態(例えば、経皮パッチ対経口錠剤)に応じて、担体は様々な形態であり得る。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤は、有用な治療特性を有する他の物質も含み得る。薬学的製剤は、既知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,20th ed.(2000)に見出され得る。
本明細書に記載されるような化合物は、硬質または軟質シェル、乳剤または懸濁液中の、錠剤、コーティング錠剤、およびゲルカプセルなどの一般に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、および液体ポリオールなどである。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかは、記載される任意の剤形で錠剤中に製剤化され得、例えば、本明細書に記載されるような化合物またはその塩は、10mgの錠剤として製剤化され得る。
本明細書に提供される化合物を含む組成物もまた記載される。一変形例では、組成物は、化合物またはその塩、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトまたは獣医用薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の治療に使用するためのものである。
使用方法および使用
本明細書に提供される任意の式の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書に提供されるような投与および治療の方法において使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためおよび/または品質管理アッセイを実施するために、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などの、インビトロ方法において使用され得る。
本明細書に記載される化合物、またはその任意の実施形態、変形例、もしくは態様、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、本明細書に記載される用量および/または投与方法に従って個体に投与される。
本明細書に記載される化合物またはその塩および本明細書に記載される組成物は、様々な疾患および障害の治療に有効であると考えられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩または本明細書に記載される組成物は、統合的ストレス応答(ISR)経路によって媒介される疾患または障害を治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、真核生物翻訳開始因子2α(eIF2α)または真核生物翻訳開始因子2B(eIF2B)によって媒介される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、eIF2αのリン酸化および/またはeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性によって媒介される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、疾患または障害を治療する方法において使用され得、疾患または障害は、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝症候群、癌、血管疾患、筋骨格疾患(ミオパシーなど)、眼疾患、または遺伝子障害である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、CNS髄鞘形成不全を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)疾患、ペリツェウス・メルツバッハー病、認知障害、外傷性脳損傷、術後認知機能障害(PCD)、神経耳科症候群、聴力損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症、前頭側頭型認知症(FTD)、うつ病、または社会的行動障害である。いくつかの実施形態では、認知障害は、加齢、放射線、敗血症、発作、心臓発作、心臓手術、肝不全、肝性脳症、麻酔、脳損傷、脳手術、虚血、化学療法、癌治療、重病、脳振盪、線維筋痛症、またはうつ病によって誘発される。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、加齢関連認知障害である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、外傷性脳損傷である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、アルツハイマー病を治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、神経変性、認知障害、および/またはアミロイド生成が低減される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植拒絶、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎、または炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはセリアック病である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、多発性硬化症、または関節リウマチである。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、代謝症候群である。いくつかの実施形態では、代謝症候群は、アルコール性脂肪肝、肥満、ブドウ糖不耐症、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、高ホモシステイン血症、または2型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、消化管間質腫瘍(GIST)、多発性骨髄腫、分泌細胞癌、甲状腺癌、胃腸癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸癌、黒色腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、多形膠芽腫、星細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、導管癌、腺扁平上皮癌、腎芽腫、腺房細胞癌、神経芽腫、または肺癌である。いくつかの実施形態では、分泌細胞癌は、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、または急性リンパ芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、筋骨格疾患(例えば、ミオパシー)である。いくつかの実施形態では、筋骨格疾患は、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮症、筋消耗、またはサルコペニアである。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー病、筋強直性ジストロフィー、X連鎖性拡張型心筋症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、または骨幹端軟骨異形成症、シュミット型(MCDS)である。いくつかの実施形態では、ミオパシーは、骨格筋萎縮症である。いくつかの実施形態では、筋骨格疾患(骨格筋萎縮症など)は、加齢、慢性疾患、脳卒中、栄養失調、床上安静、整形外科的外傷、骨折、悪液質、飢餓、心不全、閉塞性肺疾患、腎不全、後天性免疫不全症候群(AIDS)、敗血症、免疫障害、癌、ALS、熱傷、脱神経、糖尿病、筋肉廃用、肢体固定、機械的除荷、筋炎、またはジストロフィーによって誘発される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ダウン症候群またはMEHMO症候群(精神遅滞、てんかん性発作、性器形成不全、小頭症、および肥満)などの遺伝子障害である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、筋骨格疾患を治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、骨格筋肉量、質、および/または強度が増加される。いくつかの実施形態では、筋肉タンパク質の合成が増加される。いくつかの実施形態では、骨格筋線維萎縮が阻害される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血管疾患である。いくつかの実施形態では、血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、血管拡張症、またはリンパ浮腫である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、眼疾患である。いくつかの実施形態では、眼疾患は、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管疾患、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、酒さ、シェーグレン症候群、または増殖性網膜症における新血管形成である。
いくつかの実施形態では、ISR経路を阻害する方法が本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物またはその塩および本明細書に記載される組成物は、ISR経路を阻害するのに有効であると考えられる。いくつかの実施形態では、ISR経路を阻害する方法は、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を、細胞に投与または送達することによって、細胞ではISR経路を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ISR経路を阻害する方法は、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を、個体に投与することによって、個体におけるISR経路を阻害することを含む。ISR経路の阻害は、ウエスタンブロット、免疫組織化学、またはレポーター細胞株アッセイなどの当該技術分野で既知の方法によって判定され得る。
いくつかの実施形態では、ISR経路の阻害は、eIF2Bと結合することを含む。いくつかの実施形態では、ISR経路の阻害は、タンパク質翻訳を増加させること、eIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性を増加させること、細胞におけるアポトーシスを遅延もしくは予防すること、および/または少なくとも1つの上流オープンリーディングフレーム(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1つ以上のmRNAの翻訳を阻害することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩を使用してタンパク質生成を増加させる方法が、本明細書に提供される。タンパク質生成は、化合物または塩なしで同じ状態に対して増加される。タンパク質生成は、インビボまたはインビトロのいずれかで増加させることができる。例えば、タンパク質生成は、化合物または塩を個体に投与することによって、インビボで増加させることができる。いくつかの実施形態では、タンパク質生成は、無細胞タンパク質合成系(CFPS)または細胞ベースのタンパク質発現系と共に化合物または塩を使用して、インビトロで増加される。生成されるタンパク質は、異種タンパク質(例えば、組換えタンパク質)または天然タンパク質であり得る。異種タンパク質生成は、タンパク質をコードする組換え核酸を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、生成されるタンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するための)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。タンパク質生成の増加は、ウエスタンブロットまたは免疫組織化学などの当該技術分野で既知の方法によって判定され得る。
無細胞タンパク質合成(CFPS)系は、一般に知られており、インビトロ環境におけるタンパク質発現のための細胞機構を含む。いくつかの実施形態では、CFPS系は、タンパク質発現機構を含む細胞抽出物(真核細胞抽出物など)を含む。いくつかの実施形態では、CFPS系における細胞機構は、真核生物開始因子2(eIF2)および/もしくは真核生物開始因子2B(eIF2B)などの真核細胞機構、またはその1つ以上のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、真核生物開始因子2(eIF2)およびタンパク質をコードする核酸を本明細書に記載される化合物または塩と共に含む、無細胞タンパク質合成(CFPS)系が存在する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するための)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、CFPS系は、eIF2を含む細胞抽出物を含む。いくつかの実施形態では、CFPS系は、eIF2Bをさらに含む。
いくつかの実施形態では、真核生物開始因子2(eIF2)を含む無細胞タンパク質合成(CFPS)系と、タンパク質をコードする核酸とを、本明細書に記載される化合物またはその塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法が存在する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するための)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、CFPS系は、eIF2を含む細胞抽出物を含む。いくつかの実施形態では、CFPS系は、eIF2Bをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、タンパク質を精製することを含む。
いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を、本明細書に記載される化合物または塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法が存在する。いくつかの実施形態では、方法は、化合物または塩を含むインビトロ培養培地において細胞を培養することを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、組換え核酸である。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ヒト胚腎(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞(Saccharomyces cerevisiaeまたはPichia pastorisなど)、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞(HeLa細胞など)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK21細胞など)、マウス骨髄腫細胞(NSOまたはSp2/0細胞など)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するための)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、方法は、タンパク質を精製することを含む。
いくつかの実施形態では、真核細胞を、本明細書に記載される化合物または塩を含むインビトロ培養培地と接触させることを含む、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を培養する方法が存在する。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、組換え核酸である。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ヒト胚腎(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞(Saccharomyces cerevisiaeまたはPichia pastorisなど)、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞(HeLa細胞など)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK21細胞など)、マウス骨髄腫細胞(NSOまたはSp2/0細胞など)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するための)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、方法は、タンパク質を精製することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩、および細胞成長のための栄養素を含む、インビトロ細胞培養培地が存在する。いくつかの実施形態では、培養培地は、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を含む。いくつかの実施形態では、培養培地は、タンパク質発現を誘導するための化合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、組換え核酸である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質(例えば、ワクチンとして使用するための)、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン(EPO)、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ヒト胚腎(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞(Saccharomyces cerevisiaeまたはPichia pastorisなど)、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞(HeLa細胞など)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK21細胞など)、マウス骨髄腫細胞(NSOまたはSp2/0細胞など)、HT-1080細胞、PER.C6細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である。
いくつかの実施形態では、細胞または無細胞発現系におけるタンパク質翻訳を増加させる方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、化合物、その塩、または組成物の投与前にストレスを受けた。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、または300%、またはそれ以上増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、約10%～約300%(約10%～約20%、約20%～約30%、約30%～約40%、約40%～約50%、約50%～約60%、約60%～約70%、約70%～約80%、約80%～約90%、約90%～約100%、約100%～約125%、約125%～約150%、約150%～約175%、約175%～約200%、約200%～約250%、または約250%～約300%など)増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、化合物、その塩、または組成物の投与前と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、細胞がISRを活性化する特定のストレスに晒されない基礎条件で、非ストレス細胞と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、ISRが活性であるストレス細胞と比較して増加される。
本明細書に記載される化合物のうちのいくつかは、ISRストレス条件下または非ISRストレス条件下で、ATF4翻訳を完全に阻害することなく、細胞におけるタンパク質合成を増加させる。様々な病変にATF4が関与しているにもかかわらず、ATF4タンパク質は、例えば、酸化ストレス応答、コレステロール代謝、タンパク質折り畳みアミノ酸合成、および自食作用の間に、ストレス細胞における細胞恒常性を回復するための重要な要因である。したがって、特定の治療について、ATF4阻害を制限することが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質合成を約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約100%以上、約125%以上、約150%以上、約175%以上、約200%以上、約250%以上、または約300%以上増加させるために使用され、ATF4タンパク質発現は、約75%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約10%以下、または約5%以下阻害される。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質合成を約10%～約300%(約10%～約20%、約20%～約30%、約30%～約40%、約40%～約50%、約50%～約60%、約60%～約70%、約70%～約80%、約80%～約90%、約90%～約100%、約100%～約125%、約125%～約150%、約150%～約175%、約175%～約200%、約200%～約250%、または約250%～約300%など)増加させるために使用され、ATF4タンパク質発現は、約75%以下(約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約10%以下、または約5%以下など)阻害される。
いくつかの実施形態では、細胞におけるタンパク質翻訳を増加させる方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、化合物、その塩、または組成物の投与前にストレスを受けた。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、または300%、またはそれ以上増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、化合物、その塩、または組成物の投与前と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、細胞がISRを活性化する特定のストレスに晒されない基礎条件で、非ストレス細胞と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、ISRが活性であるストレス細胞と比較して増加される。
いくつかの実施形態では、細胞におけるeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性を増加させる方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞におけるアポトーシスを遅延または予防する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、ATF4、ATF2、ATF5、CHOP、GADD34、BACE-1、C/EBPα、またはMAP1LC3Bを含む、翻訳選好を有するタンパク質をコードする、少なくとも1つの上流オープンリーディングフレーム(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む、1つ以上のmRNAの翻訳を阻害する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、mRNAは、ATF4、BACE-1、GADD34、またはCHOPをコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、ATF4をコードする。
いくつかの実施形態では、ATF4、BACE-1、GADD34、またはCHOPの発現は阻害される。いくつかの実施形態では、ATF4の発現は阻害される。いくつかの実施形態では、Aβの発現は阻害される。ATF4は、とりわけ、それぞれDDIT-1、p21、および4E-BP1をコードするGADD45A、CDKN1A、およびEIF4EBP1の発現を増加させる。これらのタンパク質は、筋骨格疾患(骨格筋萎縮症など)を誘発し、ATF4の発現を阻害することによって調節することができる。したがって、いくつかの実施形態では、CDKN1A、GADD45A、またはEIF4EBP1のうちの1つ以上の発現が阻害される。
いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約750nM未満、600nM未満、500nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、80nM未満、60nM未満、40nM未満、25nM未満、またはそれ未満など、約1μM未満のIC50で、少なくとも1つの上流オープンリーディングフレーム(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1つ以上のmRNAの翻訳を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約10nM～600nM、15nM～200nM、または20nM～180nMなど、約1nM～1μMのIC50で、少なくとも1つの上流オープンリーディングフレーム(uORF)を含む5'非翻訳領域(5'UTR)を含む1つ以上のmRNAの翻訳を阻害する。
いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約750nM未満、600nM未満、500nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、80nM未満、60nM未満、40nM未満、25nM未満、またはそれ未満など、約1μM未満のIC50でATF4の発現を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約2nM～800nM、10nM～600nM、15nM～200nM、または20nM～180nMなど、約1nM～1μMのIC50でATF4の発現を阻害する。
いくつかの態様では、半最大阻害濃度(IC50)は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する物質の有効性の尺度である。いくつかの態様では、IC50は、所与の生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物を半分阻害するのにどの程度の阻害剤が必要かを示す定量的尺度である。IC50をインビトロおよびインビボで判定する方法は、当該技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体は、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、またはげっ歯類である。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に開示される疾患または障害のうちのいずれかを有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に開示される疾患または障害のいずれかを発症するリスクがある。
いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、少なくとも約21、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、または85歳であるか、または約21、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、または85歳のいずれかである。いくつかの実施形態において、ヒトは、子供である。いくつかの実施形態では、ヒトは、約21、18、15、12、10、8、6、5、4、3、2、または1歳未満であるか、または約21、18、15、12、10、8、6、5、4、3、2、または1歳のいずれかである。
薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物の使用もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、本明細書に記載される障害または疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、ISR経路によって媒介される障害または疾患の予防および/または治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、eIF2αまたはeIF2Bによって媒介される障害または疾患の予防および/または治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、eIF2αのリン酸化および/またはeIF2BのGEF活性によって媒介される障害または疾患の予防および/または治療のためのものである。
組み合わせ
特定の態様では、本明細書に記載される化合物は、疾患を治療することができる1つ以上の追加の医薬品と組み合わせて、疾患の治療のために個体に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、1つ以上の追加の抗癌剤と組み合わせて、癌の治療のために個体に投与される。
いくつかの実施形態では、追加の医薬品(追加の抗癌剤など)の活性は、ISR経路の活性化によって阻害される。本明細書に記載される化合物のうちの1つなどのISR阻害剤は、追加の医薬品の機能性を増強するためにISR経路を阻害することができる。一例として、特定のBRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、ATF4の発現を通じて、BRAF変異黒色腫細胞(例えば、V600F変異を有するBRAF)におけるISR経路を活性化する。いくつかの実施形態では、癌を有する個体に、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のBRAF阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、BRAF変異黒色腫を有する個体に、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のBRAF阻害剤と組み合わせて投与することを含む、BRAF変異黒色腫を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、BRAF変異黒色腫を有する個体に、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のベムラフェニブまたはダブラフェニブと組み合わせて投与することを含む、BRAF変異黒色腫を治療する方法が存在する。
別の例として、特定の抗癌剤(ユビキチン-プロテアソーム経路阻害剤(ボルテゾミブなど)、Cox-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、白金系抗腫瘍薬(例えば、シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド))は、癌を治療するために使用されるが、固体腫瘍に対して限定された機能性を有し得る。特定の固体腫瘍(例えば、乳癌)における耐性は、ATF4安定化およびオートファジーの誘発に関連している。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載されるISR阻害剤化合物は、癌を有する個体に投与され、1つ以上の抗癌剤に対する感受性を増加させる。
いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量の抗癌剤と組み合わせて個体に投与することを含む、個体における難治性癌(固体腫瘍など)を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のユビキチン-プロテアソーム経路阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、Cox-2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、白金系抗腫瘍薬(例えば、シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)と組み合わせて個体に投与することを含む、個体における難治性癌(固体腫瘍など)を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、難治性癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、難治性癌は、黒色腫である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、抗腫瘍剤、免疫チェックポイント阻害剤、または任意の他の好適な抗癌剤などの1つ以上の抗癌剤と組み合わせて癌を治療するために使用される。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、抗CTLA-4抗体が挙げられる。例示的な抗腫瘍剤としては、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤、抗生物質剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝の阻害剤が挙げられ得る。他の抗癌剤としては、免疫賦活剤、抗体もしくはその断片(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、もしくは抗VEGF抗体またはその断片)、または免疫毒素(例えば、抗CD33抗体もしくはその断片、抗CD22抗体もしくはその断片、カリケアマイシン複合体、またはシュードモナス外毒素複合体)のうちの1つ以上が挙げられ得る。
CHOPのATF4媒介発現は、腫瘍における骨髄由来抑制細胞(MDSC)の機能および蓄積を調節することも示されている。腫瘍におけるMDSCは、T細胞機能をプライミングする能力を低減し、抗腫瘍または抗癌応答を低減する。特定の免疫療法剤(抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、または抗CTLA-4抗体)は、癌に対する免疫応答を増強するために使用されている。AXLのATF4媒介発現は、黒色腫において抗PD1療法への反応が乏しいことと関連している。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載されるISR阻害剤化合物は、癌を有する個体に投与され、1つ以上の免疫療法剤に対する感受性を増加させる。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量の免疫療法剤(例えば、抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、または抗CTLA-4抗体)と組み合わせて個体に投与することを含む、個体における難治性癌(黒色腫など)を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、難治性癌は、黒色腫である。
投与および投与の方法
個体(ヒトなど)に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与の方法、および治療されている癌の種類および段階などの特定の疾患と共に変化し得る。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
化合物の有効量は、一態様において、約0.01～約100mg/kgの用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、日常的な要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度および経過、対象の健康状態、状態、ならびに体重を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの日常的な方法によって確認され得る。例示的な用量は、毎日約0.7mg～7g、または毎日約7mg～350mg、または毎日約350mg～1.75g、または毎日約1.75～7gの範囲である。
本明細書に提供される方法のうちのいずれかは、一態様において、有効量の本明細書に提供される化合物またはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を個体に投与することを含み得る。
本明細書に提供される化合物または組成物は、所望の期間または持続時間、例えば、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、または少なくとも約12ヶ月以上の有効投与レジメンに従って、個体に投与されてもよく、これは、いくつかの変形例において、個体の寿命の持続時間であり得る。一変形例において、化合物は、毎日スケジュールまたは間欠スケジュールで投与される。化合物は、一定期間にわたって個体に連続的に(例えば、少なくとも毎日1回)投与することができる。投与頻度はまた、毎日1回未満、例えば、1週間に約1回の投与であり得る。投与頻度は、毎日1回超、例えば、毎日2回または3回であり得る。投与頻度はまた、「休薬日」を含む間欠であり得る(例えば、毎日1回の投与を7日間、続いて7日間の投与なしが、約2ヶ月、約4ヶ月、約6ヶ月以上などの任意の14日期間の間繰り返される)。投与頻度のうちのいずれかは、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを、本明細書に記載される用量のうちのいずれかと共に用いることができる。
製品およびキット
本開示は、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される1つ以上の単位用量を好適なパッケージングに含む製品をさらに提供する。ある特定の実施形態では、製品は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用されるためのものである。好適なパッケージングは、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性パッケージング、および同類のものを含む。製品は、さらに滅菌および/または密封されてもよい。
本開示は、本明細書に記載される1つ以上の化合物または本明細書に記載される化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを用いてもよい。一変形例において、キットは、本明細書に記載される化合物またはその塩を用いる。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか1つ以上に使用されてもよく、したがって、任意の疾患または本明細書に記載される治療のため、例えば、癌の治療のための説明書を含み得る。
キットは概して、好適なパッケージングを含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む1つ以上の容器を含んでもよい。各構成要素(1つ超の構成要素がある場合)は、別個の容器にパッケージすることができるか、またはいくつかの構成要素は、交差反応性および保存期間が許容される1つの容器に組み合わせることができる。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、複数用量パッケージ)またはサブ単位用量であり得る。例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、またはそれ以上のうちのいずれかなどの、長期期間にわたって個体の有効な治療を提供するために本明細書に詳述される疾患に有用な、十分な投与量の本明細書に開示される化合物および/または追加の薬学的に活性な化合物を含むキットが提供され得る。キットはまた、化合物の複数の単位用量、および使用のための説明書を含み得、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)における保管および使用に十分な量でパッケージされ得る。
キットは、説明書を含む電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク)もまた、本開示の方法の構成要素(複数可)の使用に関連して許容されるが、任意に、一組の説明書、概して書かれた説明書を含んでもよい。キットに含まれる説明書は、概して、構成成分およびそれらの個体への投与に関する情報を含む。
一般的な合成方法
本開示の化合物は、以下、およびより具体的には以下の実施例(以下の実施例に提供されるスキームなど)で一般的に説明されるようないくつかのプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの説明では、示される式で使用されるときの記号は、本明細書の式に関して上に記載されるそれらの基を表すものと理解されたい。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えば、ラセミ体、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。あるいは、所望である場合、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの1つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、またはそれ以外の場合反応の生成物を精製することが所望される中間体または最終生成物と共に使用され得る。
本明細書に提供される化合物またはその塩の溶媒和物および/または多形体も企図される。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、結晶化のプロセス中に形成されることが多い。溶媒が水であるときに水和物を形成するか、または溶媒がアルコールであるときにアルコール和物を形成する。多形体には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに/または溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を支配し得る。
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、またはそれ以外の場合反応の生成物を精製することが所望される中間体または最終生成物と共に使用され得る。
本開示による化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームに示される。
Figure 2022521605000072
式(E-4)、(E-5)、(E-6)、および(E-7)の化合物などの、本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式(E-1)の化合物を、カルボン酸(B-1a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-1b)の塩化アシル)と、好適な条件下で反応させて、式(E-2)の化合物を得る。式(E-2)の化合物を脱保護して、式(E-3)の化合物を得る。式(E-3)の化合物を、カルボン酸(B-2a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-2b)の塩化アシル)と反応させて、式(E-4)の化合物を得る。式(E-3)の化合物を式(B-3)のオキシラン誘導体と反応させて、式(E-5)の化合物を得る。式(E-3)の化合物を、式(B-4)のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式(E-6)の化合物を得る。式(E-3)の化合物を、カルボン酸(B-5a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-5b)の塩化アシル)と反応させて、式(E-7)の化合物を得る。
Figure 2022521605000073
式(F-4)、(F-5)、(F-6)および(F-7)の化合物などの本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式(F-1)の化合物を、カルボン酸(B-1a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-1b)の塩化アシル)と、好適な条件下で反応させて、式(F-2)の化合物を得る。式(F-2)の化合物を脱保護して、式(F-3)の化合物を得る。式(F-3)の化合物を、カルボン酸(B-2a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-2b)の塩化アシル)と反応させて、式(F-4)の化合物を得る。式(F-3)の化合物を式(B-3)のオキシラン誘導体と反応させて、式(F-5)の化合物を得る。式(F-3)の化合物を、式(B-4)のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式(F-6)の化合物を得る。式(F-3)の化合物を、カルボン酸(B-5a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-5b)の塩化アシル)と反応させて、式(F-7)の化合物を得る。
Figure 2022521605000074
式(G-6)、(G-7)、(G-8)および(G-9)の化合物などの本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式(G-1)の化合物を、カルボン酸(B-1a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-1b)の塩化アシル)と、好適な条件下で反応させて、式(G-2)の化合物を得る。式(G-2)の化合物を脱保護して、式(G-3)の化合物を得る。式(G-3)の化合物を、好適な条件下で硝化条件下(例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させる)に晒して、式(G-4)の化合物を得る。式(G-4)の化合物を、好適な条件下で(例えば、Zn粉塵で)還元して、式(G-5)の化合物を得る。式(G-5)の化合物を、カルボン酸(B-2a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-2b)の塩化アシル)と反応させて、式(G-6)の化合物を得る。式(G-5)の化合物を、式(B-3)のオキシラン誘導体と反応させて、式(G-7)の化合物を得る。式(G-5)の化合物を、式(B-4)のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式(G-8)の化合物を得る。式(G-5)の化合物を、カルボン酸(B-5a)、またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-5b)の塩化アシル)と反応させて、式(G-9)の化合物を得る。
Figure 2022521605000075
式(H-4)、(H-5)、(H-6)および(H-7)の化合物などの本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式(H-1)の化合物を、カルボン酸(B-1a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-1b)の塩化アシル)と、好適な条件下で反応させて、式(H-2)の化合物を得る。式(H-2)の化合物を脱保護して、式(H-3)の化合物を得る。式(H-3)の化合物を、カルボン酸(B-2a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-2b)の塩化アシル)と反応させて、式(H-4)の化合物を得る。式(H-3)の化合物を式(B-3)のオキシラン誘導体と反応させて、式(H-5)の化合物を得る。式(H-3)の化合物を、式(B-4)のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式(H-6)の化合物を得る。式(H-3)の化合物を、カルボン酸(B-5a)またはカルボン酸誘導体(例えば、式(B-5b)の塩化アシル)と反応させて、式(H-7)の化合物を得る。
列挙される実施形態
実施形態1.式(I)の化合物、
Figure 2022521605000076
 またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Xが、NまたはCR12であり、
Yが、結合、NRa、またはNRaNRaであり、但し、
(a)XがNである場合、Yは、結合またはNRaであり、
(b)XがCR12である場合、Yは、NRaまたはNRaNRaであり、
Zが、結合、C(=O)、CR10R11、またはNRaであり、
L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、
*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択され、
*1が、R1への結合点を表し、#1が、分子の残部への結合点を表し、
L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、
#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2;からなる群から選択され、
*2が、R2への結合点を表し、#2が、分子の残部への結合点を表し、
R1が、
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリール、および
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
R2が、
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリール、および
1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
R3が、水素、ハロゲン、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR3およびR12が一緒になってCR13R14基を形成し、
R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R10およびR11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
R12が、水素、ハロゲン、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR3およびR12が一緒になってCR13R14基を形成し、
R13およびR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
Raが各出現において独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、
Rbが各出現において独立して、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRcRd、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NR14-aR14-b、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRcRd、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、およびN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、からなる群から選択され、
RcおよびRdが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
但し、
(i)XがCR12であり、YがNRaであり、Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
(i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
(i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
(ii)XがCR12であり、YがNRaであり、Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
(ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択されるか、または
(ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2;からなる群から選択され、
(iii)XがNであり、Yが結合である場合、
L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする。
実施形態2.式(I)の化合物が式(II)の化合物であって、
Figure 2022521605000077
 但し、
(i)YがNRaであり、Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
(i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
(i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
(ii)YがNRaであり、Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
(ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択されるか、または
(ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択されることを条件とする、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態3.式(II)の化合物が式(IV)の化合物であって、
Figure 2022521605000078
 但し、
(i)Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
(i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
(i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
(ii)Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
(ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
*1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択されるか、または
(ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
#2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
#2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択されることを条件とする、実施形態2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態4.式(IV)の化合物が式(IV-a)の化合物であって、
Figure 2022521605000079
 式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
但し、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-2*である場合、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素またはハロゲンであることを条件とする、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態5.式(IV)の化合物が式(IV-b)の化合物である、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000080
実施形態6.式(IV)の化合物が式(IV-c)の化合物であって、
Figure 2022521605000081
 式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態7.式(IV)の化合物が式(IV-d)の化合物である、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000082
実施形態8.式(IV)の化合物が式(IV-e)の化合物であって、
Figure 2022521605000083
 式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態9.式(IV)の化合物が式(IV-f)の化合物である、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000084
実施形態10.式(IV)の化合物が式(IV-g)の化合物であって、
Figure 2022521605000085
 式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態11.式(IV)の化合物が式(IV-h)の化合物である、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000086
実施形態12.式(II)の化合物が式(V)の化合物である、実施形態2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000087
実施形態13.式(V)の化合物が式(V-a)の化合物であって、
Figure 2022521605000088
 式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態14.式(V)の化合物が式(V-b)の化合物である、実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000089
実施形態15.式(V)の化合物が式(V-c)の化合物であって、
Figure 2022521605000090
 式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態16.式(V)の化合物が式(V-d)の化合物である、実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000091
実施形態17.式(V)の化合物が式(V-e)の化合物であって、
Figure 2022521605000092
Figure 2022521605000093
式中、
R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態18.式(V)の化合物が式(V-f)の化合物である、実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000094
実施形態19.式(I)の化合物が式(III)の化合物であって、
Figure 2022521605000095
 但し、Yが結合である場合、
L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする、
実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態20.式(III)の化合物が式(VI)の化合物であって、
Figure 2022521605000096
 但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする、
実施形態19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態21.式(VI)の化合物が式(VI-a)の化合物であって、
Figure 2022521605000097
 但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする、
実施形態20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態22.式(VI)の化合物が式(VI-b)の化合物であって、
Figure 2022521605000098
 但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする、
実施形態20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態23.式(VI)の化合物が式(VI-c)の化合物であって、
Figure 2022521605000099
 但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択され、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする、
実施形態20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態24.式(VI)の化合物が式(VI-d)の化合物であって、
Figure 2022521605000100
Figure 2022521605000101
但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする、
実施形態20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態25.式(III)の化合物が式(VII)の化合物である、実施形態19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000102
実施形態26.式(VII)の化合物が式(VII-a)の化合物である、実施形態25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000103
実施形態27.式(VII)の化合物が式(VII-b)の化合物である、実施形態25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000104
Figure 2022521605000105
実施形態28.式(VII)の化合物が式(VII-c)の化合物である、実施形態25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000106
実施形態29.式(VII)の化合物が式(VII-d)の化合物である、実施形態25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2022521605000107
実施形態30.表1の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態31.実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
実施形態32.統合的ストレス応答(ISR)経路によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の、実施形態31に記載の薬学的組成物を個体に投与することを含む、方法。
実施形態33.化合物、薬学的に許容される塩、または薬学的組成物が、治療有効量の1つ以上の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される、実施形態32に記載の方法。
実施形態34.疾患または障害が、eIF2αのリン酸化および/またはeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性によって媒介される、実施形態32に記載の方法。
実施形態35.疾患または障害が、タンパク質合成の減少によって媒介される、実施形態32～34のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36.疾患または障害が、ATF4、CHOP、またはBACE-1の発現によって媒介される、実施形態32～35のいずれか1つに記載の方法。
実施形態37.疾患または障害が、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝症候群、癌、血管疾患、眼疾患、または筋骨格疾患である、実施形態32～36のいずれかに記載の方法。
実施形態38.疾患が、白質消失病、CNS髄鞘形成不全を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)疾患、認知障害、前頭側頭型認知症(FTD)、外傷性脳損傷、術後認知機能障害(PCD)、神経耳科症候群、聴力損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症もしくは認知障害、関節炎、乾癬性関節症、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植拒絶、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アルコール性脂肪肝、肥満、ブドウ糖不耐症、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、2型糖尿病、膵臓癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、消化管間質腫瘍(GIST)、多発性骨髄腫、分泌細胞癌、甲状腺癌、胃腸癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸癌、黒色腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、多形膠芽腫、星細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、導管癌、腺扁平上皮癌、腎芽腫、腺房細胞癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ペリツェウス・メルツバッハー病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、血管拡張症もしくはリンパ浮腫、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管疾患、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、酒さ、シェーグレン症候群もしくは増殖性網膜症における新血管形成、高ホモシステイン血症、骨格筋萎縮、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋消耗、サルコペニア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー病、筋強直性ジストロフィー、X連鎖性拡張型心筋症、または脊髄性筋萎縮症(SMA)である、実施形態37に記載の方法。
実施形態39.タンパク質を生成する方法であって、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を、実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
実施形態40.化合物または塩を含むインビトロ培養培地内で細胞を培養することを含む、実施形態39に記載の方法。
実施形態41.タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、真核細胞を、実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物または塩を含むインビトロ培養培地と接触させることを含む、方法。
実施形態42.タンパク質をコードする核酸が、組換え核酸である、実施形態39～41のいずれか1つに記載の方法。
実施形態43.細胞が、ヒト胚性腎臓(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施形態39～42のいずれか1つに記載の方法。
実施形態44.タンパク質を生成する方法であって、真核生物開始因子2(eIF2)と、タンパク質をコードする核酸とを含む無細胞タンパク質合成(CFPS)系を、実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
実施形態45.タンパク質が、抗体またはその断片である、実施形態39～44のいずれか1つに記載の方法。
実施形態46.タンパク質を精製することを含む、実施形態39～45のいずれか1つに記載の方法。
実施形態47.実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物または塩、および細胞成長のための栄養素を含む、インビトロ細胞培養培地。
実施形態48.タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を含む、実施形態47に記載の細胞培養培地。
実施形態49.タンパク質発現を誘導するための化合物をさらに含む、実施形態47または48に記載の細胞培養培地。
実施形態50.タンパク質をコードする核酸が、組換え核酸である、実施形態47～49のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態51.タンパク質が、抗体またはその断片である、実施形態47～50のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態52.真核細胞が、ヒト胚性腎臓(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施形態47～51のいずれか1つに記載の細胞培養培地。
実施形態53.真核生物開始因子2(eIF2)と、タンパク質をコードする核酸とを、実施形態1～30のいずれか1つに記載の化合物または塩と共に含む、無細胞タンパク質合成(CFPS)系。
実施形態54.eIF2を含む真核細胞抽出物を含む、実施形態53に記載のCFPS系。
実施形態55.eIF2Bをさらに含む、実施形態53または54に記載のCFPS系。
実施形態56.タンパク質が、抗体またはその断片である、実施形態53～55のいずれか1つに記載のCFPS系。
本発明は、ある程度の特定性で説明および例示されてきたが、本開示は、一例としてのみ行われており、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、部分の組み合わせおよび構成の多くの変更を当業者によって求めることができることを理解されたい。
記載される実施例における化学反応は、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、この開示の化合物を調製するための代替的な方法は、この開示の範囲内であると見なされる。例えば、本開示による非例示的な化合物の合成は、当業者に明白な変更によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって、または反応条件、試薬、および開始物質の日常的な変更を行うことによって成功させることができる。あるいは、本明細書に開示される、または当該技術分野で既知の他の反応は、本開示の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
いくつかの場合において、立体異性体を分離して、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単一の未知の立体異性体として得、単一の異性体として任意に描画する。適切な場合、分離方法ならびに溶出時間および順序に関する情報を提供する。生物学的実施例において、試験した化合物を、そこで記載される合成手順に従って調製した。立体化学が任意に指定され、かつ比旋光度および/またはキラルHPLC溶出時間が測定されている未知の絶対立体化学の任意の所与の化合物について、その化合物について報告された生物学的データを、当該比旋光度および/またはキラルHPLC溶出時間に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体を使用して得た。
いくつかの場合において、旋光度を、589nm(ナトリウムD線)の波長でJasco DIP-360デジタル偏光計上で決定し、所与の温度T(℃で表される)について[α]D Tとして報告する。適切な場合、溶媒および濃度に関する情報が提供される(g/100mLとして表される)。
略称:
br.s.ブロードシングレット
クロロホルム-d 重水素化クロロホルム
メタノール-d4 重水素化メタノール
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
d ダブレット
EDC.HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロリン酸塩)
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
m マルチプレット
NMR 核磁気共鳴
q カルテット
RT 室温
s シングレット
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
t トリプレット
実施例1
N,N'-((1S,3S)-シクロペンタン-1,3-ジイル)ビス(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)の合成
Figure 2022521605000108
 ステップ-1:tert-ブチル((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)カルバメートの合成:
DMF(10ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(1.000g、4.9mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、tert-ブチル((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(0.900g、4.9mmol、1.2当量)、HATU(2.793g、7.35mmol、1.5当量)およびDIPEA(1.265g、9.8mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成された。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)カルバメート(0.700g、収率36%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 387.1 [M+H] +, 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.97 - 6.76 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.24 - 4.08 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 2 H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.37 (s, 8 H).
ステップ-2:N-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成:
DCM(15ml)中tert-ブチル((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)カルバメート(0.700g、1.81mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン中、次いで石油エーテル中の研和で結晶化して、N-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(900mg、定量的収率)を得た。LCMS 287.1 [M+H] +, 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.62 (br. s., 1 H), 2.07 (br. s., 1 H), 2.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.92 - 1.73 (m, 2 H), 1.52 (d, J = 12.3 Hz, 2 H).
ステップ-3:N,N'-((1S,3S)-シクロペンタン-1,3-ジイル)ビス(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)の合成:
DMF(4ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.128g、0.63mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、N-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.304g、0.76mmol、1.2当量)、HATU(0.361g、0.95mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.163g、1.26mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成された。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、N,N'-((1S,3S)-シクロペンタン-1,3-ジイル)ビス(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)(化合物1-0.170g、収率58%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 473.1 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.98 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.44 (q, J = 9.2, 7.9 Hz, 1H).
実施例2
5-クロロ-N-((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000109
 DMF(4ml)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.124g、0.63mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、N-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.304g、0.76mmol、1.2当量)、HATU(0.361g、0.95mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.163g、1.26mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成された。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-クロロ-N-((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物14-0.070g、収率24%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 464.1 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.44 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.06 (tp, J = 12.6, 7.3, 6.1 Hz, 2H), 1.87 (qt, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 2H).
実施例3
6-クロロ-N-((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000110
 DMF(6ml)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.200g、0.97mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、N-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.466g、1.16mmol、1.2当量)、HATU(0.570g、1.5mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.250g、1.94mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによって精製して、純粋な6-クロロ-N-((1S,3S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物16-0.260g、収率59%)を白色の固体として得た。LCMS 476.2 [M+H] +,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.36 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 4H), 1.68 (dq, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H).
実施例4
5-クロロ-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000111
 ステップ-1:tert-ブチル((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメートの合成:
DMF(10ml)中tert-ブチル((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(0.990g、4.95mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(1.366g、9.9mmol、2.0当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.000g、4.95mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成された。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(1.100g)を得た。LCMS 403.3 [M+H] +.
ステップ-2:1-(((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成:
DCM(10ml)中tert-ブチル((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(1.100g、2.74mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をLCMSおよびNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン中、次いで石油エーテル中の研和で結晶化して、純粋な1-(((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.100g、定量的収率)を得た。LCMS 303.2 [M+H] +.
ステップ-3:5-クロロ-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成:
DMF(4ml)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.140g、0.7mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1-(((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.350g、0.84mmol、1.2当量)、HATU(0.399g、1.05mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.181g、1.4mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによって精製して、5-クロロ-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物18-0.090g、収率40.36%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 481.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 21.4, 5.9 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.97 (dtt, J = 33.0, 12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.54 (dq, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H).
実施例5
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000112
 DMF(3ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.120g、0.6mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1-(((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.300g、0.72mmol、1.2当量)、HATU(0.342g、0.90mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.155g、1.2mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(25mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミド(化合物20-0.020g、6.96%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 489.2 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 16.9, 8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 19.1, 5.9 Hz, 2H), 3.14 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.64 (th, J = 13.0, 6.0 Hz, 2H), 1.34 (dddd, J = 30.6, 22.7, 15.3, 11.6 Hz, 2H).
実施例6
6-クロロ-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000113
 撹拌したDMF(5ml)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.180g、0.87mmol、1.0当量)に、1-(((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.434g、1.044mmol、1.2当量)、HATU(0.496g、1.305mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.225g、1.74mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによって精製して、6-クロロ-N-((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物13-0.060g、14%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 492.2 [M+H] +, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.46 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 17.7, 5.9 Hz, 2H), 3.23 (p, J = 5.9, 5.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.04 (tdd, J = 20.0, 9.5, 5.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (dq, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 1.37 (dt, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H).
実施例7
N,N'-((1R,3S)-シクロペンタン-1,3-ジイル)ビス(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)の合成
Figure 2022521605000114
 ステップ-1:tert-ブチル((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)カルバメートの合成:
DMF(10ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.202g、1.0mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、tert-ブチル((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(0.202g、1.0mmol、1.0当量)、HATU(0.57g、1.5mmol、1.0当量)およびDIPEA(2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)カルバメート(0.32g、収率83.68%)を白色の固体として得た。LCMS 387.1 [M+H] +.
ステップ-2:N-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成:
DCM(15ml)中tert-ブチル((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)カルバメート(0.32g、0.83mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.3ml)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をNMRによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン中、次いで石油エーテル中で結晶化して、N-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.25g、収率75%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 287.1 [M+H] +.
ステップ-3:N,N'-((1R,3S)-シクロペンタン-1,3-ジイル)ビス(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)の合成:
DMF(7ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.126g、0.625mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、N-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.25g、0.625mmol、1.0当量)、HATU(0.36g、0.937mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.5mL、2.5mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、N,N'-((1R,3S)-シクロペンタン-1,3-ジイル)ビス(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)(化合物15-0.17g、収率58%)を白色の固体として得た。LCMS 473.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.49 (t, J=8.8 Hz, 3 H), 7.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 3 H), 4.51 (s, 4 H), 4.05 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 1.70 - 1.87 (m, 3 H), 1.60 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.33 - 1.49 ppm (m, 2 H).
実施例8
5-クロロ-N-((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000115
 DMF(5ml)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.070g、0.356mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、N-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.157g、0.391mmol、1.1当量)、HATU(0.203g、0.534mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.3mL、1.42mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄して、5-クロロ-N-((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物17-0.095g、収率57%)を白色の固体として得た。LCMS 465.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 7.09 (dd, J = 2.9, 11.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.33 - 4.16 (m, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 1 H), 2.39 - 2.22 (m, 1 H), 2.00 - 1.79 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 1.70 - 1.51 (m, 2 H).
実施例9
6-クロロ-N-((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000116
 DMF(5ml)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.070g、0.338mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、N-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.148g、0.372mmol、1.1当量)、HATU(0.193g、0.534mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.25mL、1.352mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄して、6-クロロ-N-((1S,3R)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物19-0.080g、収率50%)を白色の固体として得た。LCMS 476.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.36 - 8.23 (m, 1 H), 8.23 - 8.07 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.32 (dd, J = 6.8, 14.7 Hz, 1 H), 4.20 - 4.02 (m, 1 H), 2.38 - 2.23 (m, 2 H), 2.01 - 1.73 (m, 3 H), 1.73 - 1.57 (m, 2 H).
実施例10
5-クロロ-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000117
 ステップ-1:tert-ブチル((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメートの合成:
DMF(10ml)中tert-ブチル((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(0.2g、1mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.27g、1mmol、2.0当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.2g、2mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.29g、収率72%)を白色の固体として得た。LCMS 403.2 [M+H] +.
ステップ-2:1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成:
DCM(10ml)中tert-ブチル((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.29g、0.721mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSおよびNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.3g、収率100%)を黄色の半固体として得た。LCMS 303.1 [M+H] +.
ステップ-3:5-クロロ-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成:
DMF(5ml)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.095g、0.480mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.2g、0.480mmol、1.0当量)、HATU(0.274g、0.72mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.4mL、 mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中10%MeOH)によって精製して、5-クロロ-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物21-0.070g、収率30%)を白色の固体として得た。LCMS 481.2 [M+H] +. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.56 (m, 3 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.86 - 4.12 (m, 3 H), 3.45 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 1 H), 2.87 (br. s., 1 H), 1.84 - 2.06 (m, 2 H), 1.77 (br. s., 2 H), 1.65 ppm (br. s., 1 H).
実施例11
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000118
 ステップ-1:tert-ブチル((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(10ml)中tert-ブチル((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(0.2g、1mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.27g、1mmol、2.0当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.2g、2mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.29g、収率72%)を白色の固体として得た。LCMS 403.2 [M+H] +
ステップ-2:1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10ml)中tert-ブチル((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.29g、0.721mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSおよびNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.300g、収率100%)を黄色の半固体として得た。LCMS 303.1 [M+H] +
ステップ-3:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミドの合成
DMF(5ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.2g、0.47mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.09g、0.479mmol、1.0当量)、HATU(0.364g、0.95mmol、2.0当量)およびDIPEA(0.1ml、0.958mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(25mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を逆相HPLCによって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミド(化合物2-0.047g、収率20%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 489.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 2 H) 6.95 - 7.10 (m, 2 H) 6.75 - 6.88 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 4.13 (br. s., 1 H) 3.98 (br. s., 1 H) 3.89 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 3.11 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.02 (br. s., 1 H) 1.79 (d, J=6.14 Hz, 2 H) 1.54 (d, J=5.70 Hz, 2 H) 1.35 (br. s., 2 H).
実施例12
6-クロロ-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000119
 DMF(3ml)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.050g、0.242mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.100g、0.242mmol、1.0当量)、HATU(0.138g、0.363mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.125g、0.968mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(25mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を逆相HPLCによって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミド(化合物3-0.020g、収率16%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 492.3 [M+H] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1 H), 8.52 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1 H), 8.24 - 8.11 (m, 1 H), 8.11 - 7.99 (m, 1 H), 7.86 - 7.71 (m, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H), 6.76 - 6.57 (m, 1 H), 4.42 (br. s., 1 H), 4.17 - 3.90 (m, 3 H), 2.91 - 2.67 (m, 2 H), 1.98 - 1.87 (m, 1 H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 2 H).
実施例13
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000120
 DMF(5ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.35g、0.875mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.35g、0.875mmol、1.0当量)、HATU(0.5g、1.31mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.6mL、3.52mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×4)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を逆相HPLCによって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(化合物4-0.170g、収率41%)を白色の固体として得た。LCMS 473.1 [M+H] +; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 6.95 - 7.14 (m, 2 H), 6.75 - 6.92 (m, 2 H), 4.69 - 4.84 (m, 2 H), 4.55 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 3.39 - 3.60 (m, 3 H), 3.12 - 3.29 (m, 3 H), 3.02 (dd, J=12.3, 7.0 Hz, 1 H), 2.20 - 2.36 (m, 2 H), 1.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.86 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 1.65 (br. s., 1 H), 1.55 ppm (br. s., 1 H).
実施例14
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000121
 DMF(4ml)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(1.0当量)の撹拌溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.2当量)、HATU(1.5当量)およびDIPEA(2.0当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成される。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(化合物5)を得る。
実施例15
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000122
 DMF(4ml)中6-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(1.0当量)の撹拌溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.2当量)、HATU(1.5当量)およびDIPEA(2.0当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成される。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(化合物6)を得る。
実施例16
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000123
 ステップ-1:tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(5mL)中のtert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1000mg、5.0mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(1025mg、5.0mmol、1.0当量)およびHATU(3800mg、10.0mmol、2.0当量)を室温で添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌し、DIPEA(2.59mL、15.0mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1000mg、収率51%)を黄色の半固体として得た。LCMS 387.1 [M+H]+
ステップ-2 2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(15mL)中tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1000mg、2.58mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(5mL)を添加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(800mg、収率77%)を褐色の半固体として得た。LCMS 287.1 [M+H]+
ステップ-3 2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(800mg、2.08mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、DMF(5mL)中2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(424mg、2.08mmol、1.0当量)を添加し、K2CO3(575mg、4.16mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出し、水および食塩水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相HPLCにより精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(化合物7-200mg、収率20%)を明黄色の固体として得た。LCMS 489.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.57 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.00 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 4 H) 2.34 (br. s., 1 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.45 (br. s., 1 H).
実施例17
5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000124
 DMF(10ml)中5-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2.0当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.0当量)を添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらす。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物8)を得る。
実施例18
6-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000125
 DMF(10ml)中6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2.0当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.0当量)を添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成される。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物9)を得る。
実施例19
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000126
 ステップ-1:tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート:
DMF(10mL)中のtert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0当量)の撹拌溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(1.0当量)およびHATU(2.0当量)を室温で添加する。得られた反応混合物を10分間撹拌し、DIPEA(3.00当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出する。組み合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得る。
ステップ-2:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成:
DCM(15mL)中tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5mmol)の撹拌溶液に、TFA(1mL)を添加する。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応の進行をNMR分光法によって監視する。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を得る。
ステップ-3:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-ニトロソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド:
水(30mL)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1.0当量)の撹拌溶液に、酢酸(10mL)および亜硝酸ナトリウム(4.0当量)を室温で添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水(50mL)で希釈し、沈殿物が形成される。得られた固体を濾過し、水(20mL×4)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-ニトロソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドを得る。
ステップ-4:N-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド:
水(5mL)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-ニトロソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(1.0当量)の溶液に、酢酸(1mL)およびZn粉塵(10.0当量)を室温で添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過する。得られた濾液を液体アンモニアによって塩基性化し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。組み合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、N-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミドを得る。
ステップ-5:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミドの合成:
DMF(5mL)中のN-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(1.0当量)の溶液に、2-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)酢酸(1.0当量)およびHATU(2.0当量)を室温で添加する。得られた反応混合物を10分間撹拌し、DIPEA(3.0当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。組み合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド(化合物10)を得る。
実施例20
6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000127
 DMF(5mL)中のN-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(1.0当量)の溶液に、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(1.0当量)およびHATU(2.0当量)を室温で添加する。得られた反応混合物を10分間撹拌し、DIPEA(3.0当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。生成物形成を、LCMSによって確認する。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。組み合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物11)を得る。
実施例21
5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000128
 ステップ-1:tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(10ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(1000mg、4.9mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(990mg、4.9mmol、1.0当量)およびHATU(3700mg、9.9mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(1.6mL、9.9mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。このことによって、tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2300mg、粘性の黄色固体として)を得た。LCMS 386.14 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br. s., 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.06 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 3H), 1.83 (br. s., 1H), 1.51 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
ステップ-2:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10mL)中tert-ブチル3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2300mg、5.95mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCMおよび過剰量のTFAを減圧下で除去して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(定量的収率)を黄色の半固体として得た。LCMS 287.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.77 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.85, 11.18 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.63, 8.77 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 3.04 - 3.26 (m, 4H), 2.75 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.89 - 2.02 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 8.11, 12.94 Hz, 1H)
ステップ-3:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-ニトロソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
水(20mL)中トリフルオロ酢酸塩としての2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)アセトアミド(1800mg、4.5mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸(15mL)および亜硝酸ナトリウム(1200mg、18.0mmol、4.0当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、食塩水、およびNaHCO3(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-ニトロソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(1000mg、収率75%)を黄色の半固体として得た。LCMS 316.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 17.98 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 1H), 6.78 - 6.88 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 4.28 - 4.41 (m, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.41 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 1H).
ステップ-4:N-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミドの合成
THF:H2O(07:10mL)中の2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-ニトロソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(500mg、1.58mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、NH4Cl(1370mg、25.39mmol、16.0当量)を添加し、次いでZn粉塵(872mg、12.64mmol、8.0当量)を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、Celiteベッド上で濾過し、濾液をDCM(100mL×2)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、N-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(250mg)を黄色の半固体として得た。LCMS 302.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br. s., 1H), 7.49 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 3.07, 11.40 Hz, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 4.45 - 4.57 (m, 2H), 3.07 - 3.20 (m, 2H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.30 - 1.48 (m, 2H).
ステップ-5:5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(05mL)中のN-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(125mg、0.41mmol、1.0当量)の溶液に、5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(80mg、0.41mmol、1.0当量)およびHATU(313mg、0.82mmol、2.0当量)を室温で添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌し、DIPEA(0.15mL、0.82mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって精製して、白色の固体の5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物12-25mg、収率12%)にした。LCMS 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.63, 11.40 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (br. s., 2H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H).
実施例22
6-クロロ-N-((1-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000129
 ステップ-1:tert-ブチル3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(5ml)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.510g、2.5mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、tert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.50g、2.5mmol、1.0当量)、HATU(1.4g、3.75mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.2mL、1.0mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)により精製して、tert-ブチル3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9g、収率93%)を黄色の半固体として得た。LCMS 390.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.32 - 8.09 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
ステップ-2:6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10ml)中tert-ブチル3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9g、1.036mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.9g、収率96%)を褐色の油として得た。LCMS 290.2 [M+H] +
ステップ-3:6-クロロ-N-((1-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
DMF(10ml)中6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.2g、0.49mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.135g、0.98mmol、1.0当量)を添加し、続いて(R)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.1g、0.49mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、6-クロロ-N-((1-((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物80-0.05g、収率21%)を黄色の半固体として得た。LCMS 492.3 [M+H] +; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.06 - 8.16 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 6.70 - 6.84 (m, 1 H), 4.91 - 5.06 (m, 1 H), 4.68 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.36 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 2.67 (br. s., 2 H), 1.88 (br. s., 2 H), 1.52 (br. s., 2 H).
実施例23
6-クロロ-N-((1-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000130
 ステップ-1:tert-ブチル3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの合成
DMF(5ml)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.510g、2.5mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、tert-ブチル3-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.50g、2.5mmol、1.0当量)、HATU(1.4g、3.75mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.2mL、1.0mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)により精製して、tert-ブチル3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9g、収率93%)を黄色の半固体として得た。LCMS 390.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.32 - 8.09 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
ステップ-2:6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10ml)中tert-ブチル3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9g、1.036mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.9g、収率96%)を褐色の油として得た。LCMS 290.2 [M+H] +
ステップ-3:6-クロロ-N-((1-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
DMF(10ml)中6-クロロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)キノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.2g、0.49mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.135g、0.98mmol、1.0当量)を添加し、続いて(S)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.1g、0.49mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、6-クロロ-N-((1-((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物81-0.05g、収率21%)を黄色の半固体として得た。LCMS 492.3 [M+H] +; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.05 (br. s., 1 H), 8.53 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.79 (br. s., 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 3.91 (br. s., 2 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.51 (br. s., 2 H), 1.35 (s, 1 H), 1.23 ppm (br. s., 2 H).
実施例24
5-クロロ-N-(3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000131
 ステップ-1:tert-ブチル(3-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(05mL)中のtert-ブチル(3-アミノシクロペンチル)カルバメート塩酸塩(1000mg、4.2mmol、1.0当量)の溶液に、5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(834mg、4.2mmol、1.0当量)およびHATU(834mg、8.4mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(2.2mL、12.6mmol、3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル(3-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロペンチル)カルバメート(1200mg、収率75%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 379.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.35 - 7.60 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.67, 15.13 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 2.69 - 2.82 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 5.26, 12.28 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 6.36, 12.06 Hz, 1H), 1.51 - 1.72 (m, 2H), 1.28 - 1.51 (m, 9H).
ステップ-2:N-(3-アミノシクロペンチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(15mL)中tert-ブチル(3-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)シクロペンチル)カルバメート(500mg、1.31mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCMおよび過剰量のTFAを減圧下で除去して、N-(3-アミノシクロペンチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(300mg、収率100%)を粘性の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.19 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 1.70 - 1.82 (m, 2H).
ステップ-3:5-クロロ-N-(3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(05ml)中N-(3-アミノシクロペンチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.26mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(72mg、0.52mmol、2.0当量)を添加し、続いて(R)-2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(54mg、0.26mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水およびNaHCO3(100mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を順相フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、5-クロロ-N-(3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物82-40mg、32%)を白色の固体として得た。LCMS 481.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.86 (m, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.36 - 7.57 (m, 3 H) 7.04 (t, J=10.96 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 4.03 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 3.95 (br. s., 2 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 2 H).
実施例25
5-クロロ-N-(3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000132
 DMF(05ml)中N-(3-アミノシクロペンチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(100mg、0.26mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(72mg、0.52mmol、2.0当量)を添加し、続いて(S)-2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(54mg、0.26mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水およびNaHCO3(100mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を順相フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、5-クロロ-N-(3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物83-30mg、24%)を白色の固体として得た。LCMS 481.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.86 (m, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.36 - 7.57 (m, 3 H) 7.04 (t, J=10.96 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 4.03 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 3.95 (br. s., 2 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 2 H).
実施例26
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000133
 ステップ-1:tert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシレートの合成
THF(200mL)中2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(10.0g、91.74mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、DMAP(1.11g、9.17mmol、0.1当量)、トリエチルアミン(39mL、275.22mmol、3.0当量)を添加し、続いてジ-tert-ブチルジカ-ボネート(24.0g、110mmol、1.2当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLCおよびNMR分光法によって確認した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc(800ml)で希釈し、水(3×500ml)および食塩水(400ml)で洗浄した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～30%酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシレート(19.0g、収率100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (dd, J = 2.2, 5.3 Hz, 1 H), 6.65 (ddd, J = 1.3, 3.3, 5.0 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 1 H), 2.41 - 2.27 (m, 1 H), 2.24 - 2.08 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H).
ステップ-2:tert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの合成
tert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシレート(10.0g、4.78mmol)をMeOH(200mL)に溶解し、Pd/C(1.3g)を添加した。水素ガスを混合物の中で4時間泡立てた。生成物形成をNMR分光法によって確認した。反応の完了後、反応混合物を、Celiteベッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、tert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(9.0g、収率90%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.53 (s, 1 H), 2.91 - 2.81 (m, 1 H), 1.93 - 1.84 (m, 1 H), 1.84 - 1.71 (m, 1 H), 1.58 (br. s., 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.43 - 1.32 (m, 2 H).
ステップ-3:シス-tert-ブチル(3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメートの合成
THF:水(25:20mL)中のtert-ブチル3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(4.5g、21.31mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、NaBH4(1.60g、42.26mmol、2.0当量)を0℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。生成物形成をTLCおよびNMR分光法によって確認した。反応の完了後、混合物を1M HClで反応停止し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をn-ペンタン中で結晶化して、シス-tert-ブチル(3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(3.0g、収率65%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 (br. s., 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.31 - 2.06 (m, 2 H), 1.99 - 1.84 (m, 1 H), 1.80 - 1.68 (m, 1 H), 1.52 - 1.36 (m, 10 H), 1.16 - 1.00 (m, 1 H).
ステップ-4:(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)メチルメタンスルホン酸塩の合成
DCM(60mL)中シス-tert-ブチル(3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(3.0g、13.9mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(4.02mL、27.9mmol、2.0当量)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(1.4mL、18.13mmol、1.3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。生成物形成をNMR分光法によって確認した。反応の完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をn-ペンタン中で結晶化して、(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)メチルメタンスルホン酸塩(2.8g、収率70%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.52 (br. s., 1 H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (br. s., 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.43 - 2.19 (m, 2 H), 2.06 - 1.94 (m, 1 H), 1.90 - 1.71 (m, 1 H), 1.58 - 1.32 (m, 12 H), 1.16 (td, J = 8.6, 12.7 Hz, 1 H).
ステップ-5:tert-ブチル(3-(アジドメチル)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(45mL)中(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)メチルメタンスルホン酸塩(2.8g、9.55mmol、1.0当量)の溶液に、NaN3(1.24g、19.2mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で6時間加熱した。生成物形成をNMR分光法によって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、tert-ブチル(3-(アジドメチル)シクロペンチル)カルバメート(2.5g、収率100%)を油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 4.55 (br. s., 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.34 - 2.12 (m, 2 H), 2.00 - 1.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.68 (m, 1 H), 1.52 - 1.35 (m, 9 H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.16 - 1.00 (m, 1 H).
ステップ-6:tert-ブチル(3-(アミノメチル)シクロペンチル)カルバメートの合成
tert-ブチル(3-(アジドメチル)シクロペンチル)カルバメート(0.500g、2.78mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、Pd/C(0.030g)を添加した。水素ガスを混合物の中で3時間泡立てた。生成物形成をNMR分光法によって確認した。反応の完了後、反応混合物を、Celiteベッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、tert-ブチル(3-(アミノメチル)シクロペンチル)カルバメート(0.250g、収率56%)を無色の油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 (br. s., 1 H), 4.00 - 3.83 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 2.72 - 2.59 (m, 2 H), 2.31 - 2.12 (m, 2 H), 2.09 - 1.87 (m, 3 H), 1.87 - 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.32 (m, 12 H), 1.00 (td, J = 8.3, 12.7 Hz, 1 H).
ステップ-7:3-(アミノメチル)シクロペンタン-1-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(5mL)中tert-ブチル(3-(アミノメチル)シクロペンチル)カルバメート(0.200g、0.934mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、3-(アミノメチル)シクロペンタン-1-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.130g)を油として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ-8:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)アセトアミドの合成
DMF(5mL)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.100g、0.490mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、3-(アミノメチル)シクロペンタン-1-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.067g、0.294mmol、0.6当量)、HATU(0.279g、0.735mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.25mL、1.47mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(25mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)アセトアミド(化合物84-0.030g、収率13%)を白色の固体として得た。LCMS 487 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br. s., 1 H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.61 - .41 (m, 2 H), 7.13 - 6.97 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 18.9 Hz, 4 H), 4.05 (dd, J = 7.9, 14.9 Hz, 1 H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.15 - 1.87 (m, 3 H), 1.81 (dd, J = 6.1, 11.8 Hz, 1 H), 1.70 - 1.51 (m, 2 H), 1.51 - 1.40 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.15 - 0.97 (m, 2 H).
実施例27
6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000134
 ステップ-1:tert-ブチル(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(1.5ml)中2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.100g、0.490mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、tert-ブチル(3-(アミノメチル)シクロペンチル)カルバメート(0.104g、490mmol、1.0当量)、HATU(0.372g、0.980mmol、2.0当量)およびDIPEA(0.27mL、1.47mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)カルバメート(0.100g、収率51%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 401.1 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br. s., 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.94 - 6.75 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 3.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.14 - 3.00 (m, 2 H), 2.06 - 1.89 (m, 2 H), 1.83 - 1.66 (m, 1 H), 1.44 - 1.35 (m, 9 H), 1.03 - 0.91 (m, 1 H).
ステップ-2:N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10ml)中tert-ブチル(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)カルバメート(0.600g、1.50mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.9ml)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をNMRによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン中、次いで石油エーテル中の研和で結晶化して、N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.600g、定量的収率)を得た。LCMS 300.1 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.94 - 6.75 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.44 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.15 - 1.95 (m, 2 H), 1.88 (dd, J = 7.7, 12.5 Hz, 1 H), 1.73 - 1.51 (m, 2 H), 1.40 (dd, J = 7.9, 11.4 Hz, 1 H), 1.22 - 0.96 (m, 1 H).
ステップ-3:6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
DMF(4ml)中N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.100g、0.333mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.082g、0.400mmol、1.2当量)、DMAP(0.101g、0.833mmol、2.5当量)およびEDC.HCl(0.127g,0.666mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物85-0.040g、収率33%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 490.3 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 5.9, 9.0 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.92 - 6.73 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.41 - 4.15 (m, 1 H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.21 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.77 - 1.55 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 1.42 - 1.20 (m, 1 H).
実施例28
5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000135
 DMF(4ml)中N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.100g、0.241mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.065g、0.241mmol、1.2当量)、DMAP(0.101g、0.833mmol、2.5当量)およびEDC.HCl(0.127g,0.666mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)シクロペンチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物86-0.040g、収率35%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 479.3 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.23 - 2.00 (m, 2 H), 1.88 (br. s., 1 H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.42 (br. s., 1 H), 1.25 (d, J = 12.3 Hz, 1 H).
実施例29
6-クロロ-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000136
 ステップ-1:tert-ブチル(3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(20mL)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.500g、2.41mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(3-(アミノメチル)シクロペンチル)カルバメート(0.518g、2.41mmol、1.0当量)およびDMAP(0.737g、6.03mmol、2.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでEDC.HCl(0.926g、4.83mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル(3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)シクロペンチル)カルバメート(0.500g、収率50%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 403.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 2.41, 8.99 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.20 (td, J = 7.56, 15.57 Hz, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.33 - 1.51 (m, 9H), 1.14 (td, J = 8.93, 12.39 Hz, 2H).
ステップ-2:N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(15mL)中tert-ブチル(3-((6-クロロキノリン-2-カルボキサミド)メチル)シクロペンチル)カルバメート(0.500g、1.31mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCMおよび過剰量のTFAを減圧下で除去して、N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(0.200g、定量的収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 303.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 2.41, 8.99 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.20 (td, J = 7.56, 15.57 Hz, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.14 (td, J = 8.93, 12.39 Hz, 2H).
ステップ-3:6-クロロ-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
DMF(5mL)中のN-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(0.200g,0.46mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.114g、0.55mmol、1.2当量)およびDMAP(0.201g、1.65mmol、2.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでEDC.HCl(0.253g、1.32mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーの順相によって精製して、6-クロロ-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物87-0.150g、収率67%)を白色の固体として得た。LCMS 490.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.06 - 8.34 (m, 4H), 7.88 (dd, J = 2.41, 8.99 Hz, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 2.63, 11.40 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.75, 8.77 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 1.79 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.58 (m, 2H), 1.15 - 1.28 (m, 1H).
実施例30
5-クロロ-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000137
 ステップ-1:tert-ブチル(3-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(20mL)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.500g、2.54mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(3-(アミノメチル)シクロペンチル)カルバメート(0.545g、2.54mmol、1.0当量)およびDMAP(0.776g、6.35mmol、2.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでEDC.HCl(0.975g、5.08mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル(3-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)シクロペンチル)カルバメート(0.500g、収率50%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 392.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.23 (dq, J = 6.58, 13.30 Hz, 2H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.03 - 1.13 (m, 1H).
ステップ-2:N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(15mL)中tert-ブチル(3-((5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド)メチル)シクロペンチル)カルバメート(0.500g、1.31mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(02mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCMおよび過剰量のTFAを減圧下で除去して、N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(0.200g、定量的収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 292.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.23 (dq, J = 6.58, 13.30 Hz, 2H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.03 - 1.13 (m, 1H).
ステップ-3:5-クロロ-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(5mL)中のN-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(0.200g、0.49mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.120g、0.59mmol、1.2当量)およびDMAP(0.203g、1.71mmol、2.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでEDC.HCl(0.262g、1.36mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーの順相によって精製して、5-クロロ-N-((3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)シクロペンチル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物88-0.130g、収率65%)を白色の固体として得た。LCMS 478.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 2.63, 11.40 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.58 Hz, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 7.24, 12.50 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 5.48, 12.06 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 5.92, 12.06 Hz, 1H), 1.39 - 1.57 (m, 2H), 1.19 (td, J = 8.88, 12.50 Hz, 1H).
実施例31
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000138
 DMF(5ml)中N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.200g、0.483mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.229g、1.66mmol、2.5当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.148g、0.733mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)メチル)アセトアミド(化合物89-0.050g、収率21%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 503.3 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br. s., 1 H), 7.60 - 7.34 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.89 - 6.73 (m, 2 H), 5.11 (br. s., 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.98 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.94 - 3.77 (m, 2 H), 3.48 - 3.19 (m, 3 H), 3.19 - 2.90 (m, 3 H), 2.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.61 - 2.52 (m, 2 H), 2.11 - 1.82 (m, 3 H), 1.80 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.51 (m, 1 H), 1.44 - 1.26 (m, 2 H), 1.03 - 0.93 (m, 1 H).
実施例32
6-クロロ-N-((3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)メチル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000139
 DMF(5ml)中N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-6-クロロキノリン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.200g、0.480mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.227g、01.65mmol、2.5当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.146g、0.726mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、6-クロロ-N-((3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)メチル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物34-0.090g、収率37%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 506.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.31 - 8.06 (m, 2 H), 7.87 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.19 (br. s., 1 H), 4.08 - 3.93 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.13 (br. s., 1 H), 2.72 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.30 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.66 (dd, J = 8.6, 15.6 Hz, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.16 (br. s., 1 H).
実施例33
5-クロロ-N-((3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000140
 DMF(5ml)中N-((3-アミノシクロペンチル)メチル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.200g、0.492mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.236g、1.70mmol、2.5当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.152g、0.753mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、5-クロロ-N-((3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物33-0.100g、収率41%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 495.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.36 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.25 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.07 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.61 (br. s., 1 H), 2.30 - 2.09 (m, 2 H), 1.99 (dd, J = 6.6, 13.6 Hz, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 - 1.54 (m, 1 H), 1.43 (br. s., 2 H), 1.09 (dd, J = 7.5, 12.3 Hz, 1 H).
実施例34
5-クロロ-N-((3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000141
 ステップ-1:tert-ブチル((3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(10mL)中tert-ブチル((3S)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(1.18g、5.94mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、K2CO3(1.366g、9.90mmol、2.0当量)を添加し、続いて(R)-2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.000g、4.95mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.900g、収率45%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 403.3 [M+H]+
ステップ-2:(2R)-1-(((1S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10mL)中tert-ブチル((3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.900g、2.24mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をLCMSおよびNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル中で結晶化して、純粋な(2R)-1-(((1S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.760g、収率80%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 303.2 [M+H]+
ステップ-3:5-クロロ-N-((3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(5mL)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.173g、0.880mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(2R)-1-(((1S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.367g、0.880mmol、1.0当量)、HATU(0.502g、1.32mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.227g、1.76mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(20mL×5)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、5-クロロ-N-((3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物90-0.065g、収率15%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=11.62, 2.41 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 2 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=11.84, 4.82 Hz, 1 H) 2.56 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.87 - 2.12 (m, 2 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.26 - 1.39 (m, 1 H).
実施例35
5-クロロ-N-((3S)-3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000142
 ステップ-1:tert-ブチル((3S)-3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメートの合成
DMF(10mL)中tert-ブチル((3S)-3-アミノシクロペンチル)カルバメート(1.18g、5.94mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、K2CO3(1.366g、9.90mmol、2.0当量)を添加し、続いて(R)-2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.000g、4.95mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物をもたらした。得られた固体沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル((3S)-3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.800g、収率40%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 403.3 [M+H] +
ステップ-2:(2S)-1-(((1S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10mL)中tert-ブチル((1S,3S)-3-((3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)カルバメート(0.800g、2.24mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(1.2mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をLCMSおよびNMRによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル中で結晶化して、純粋な(2S)-1-(((1S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.730g、収率88%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 303.2 [M+H]+
ステップ-3:5-クロロ-N-((3S)-3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(5mL)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.140g、0.720mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(2S)-1-(((1S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.300g、0720mmol、1.0当量)、HATU(0.410g、1.08mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.186g、1.44mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水(20mL×5)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、5-クロロ-N-((3S)-3-(((S)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物91-0.104g、収率30%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 481.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=11.62, 2.41 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 2 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=11.84, 4.82 Hz, 1 H) 2.56 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.87 - 2.12 (m, 2 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.26 - 1.39 (m, 1 H).
実施例36
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000143
 DMF(05mL)中のN-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(200mg、0.66mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(134mg、0.66mmol、1.0当量)およびHATU(501mg、1.32mmol、2.0当量)を室温で添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌し、続いてDIPEA(0.4mL、1.98mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、逆相のHPLCによって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド(化合物92-60mg、収率19%)を白色の固体として得た。LCMS 487.09 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 7.47 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 4.90 (d, J=12.28 Hz, 2 H) 4.51 (br. s., 2 H) 4.45 (br. s., 1 H) 3.11 (br. s., 2 H) 2.83 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 2.62 (d, J=17.98 Hz, 2 H) 1.81 (br. s., 1 H) 1.41 (br. s., 1 H).
実施例37
6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000144
 DMF(05mL)中のN-((1-アミノピロリジン-3-イル)メチル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(200mg、0.66mmol、1.0当量)の溶液に、6-クロキノリン-2-カルボン酸(137mg、0.66mmol、1.0当量)およびHATU(501mg、1.32mmol、2.0当量)を室温で添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌し、続いてDIPEA(0.4mL、1.98mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相のHPLCによって精製して、6-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物93-130mg、収率40%)を白色の固体として得た。LCMS 490.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1 H) 8.51 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.20 - 8.31 (m, 2 H) 8.12 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 6.85 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 3.17 (br. s., 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 2 H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.31 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.49 (d, J=13.59 Hz, 1 H).
実施例38
トランス-5-クロロ-N-(3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドのキラル分割
Figure 2022521605000145
 エナンチオマーである、5-クロロ-N-((1S,3S)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物94-[α]D 20=取得不可、溶出時間:26.78分)および5-クロロ-N-((1R,3R)-3-(((R)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロペンチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物95-[α]D 20=取得不可、溶出時間:37.3分)をキラルSFC(Chiralpak-ADH、20×250mm、5μm)によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素(食品グレード)およびHPLCグレードのメタノール中0.2%DEAを有する無勾配プログラム。LCMS: 481.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H) 6.75 - 6.89 (m, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.47 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=9.65, 3.95 Hz, 1 H) 3.79 - 3.95 (m, 2 H) 3.01 - 3.23 (m, 1 H) 2.53 - 2.75 (m, 2 H) 1.84 - 2.14 (m, 2 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.54 (dd, J=12.28, 7.89 Hz, 1 H) 1.25 - 1.38 (m, 1 H).
実施例39
5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドのキラル分割
Figure 2022521605000146
 エナンチオマーである、(S)-5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物96-[α]D 20=取得不可、溶出時間:16.16分)および(R)-5-クロロ-N-(3-((2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物97-[α]D 20=取得不可、溶出時間:29.29分)をキラルSFC(Chiralpak ADH、250×20mm、5μ)によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびメタノール中0.2%DEAを有する無勾配プログラム。LCMS: 480.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.35 - 7.56 (m, 3 H) 7.07 (d, J=11.40 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 3.17 (br. s., 2 H) 2.87 - 3.11 (m, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.35 (d, J=19.29 Hz, 2 H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.39 - 1.57 (m, 1 H).
実施例40
5-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000147
 ステップ-1:tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの合成
DMF(2mL)中tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート(200mg、1.074mmol、1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(296mg、2.147mmol、2.0当量)を添加し、続いて2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(195mg、0.97mmol、0.9当量)を添加した。得られた反応混合物を60℃で一晩加熱した。生成物形成をNMRによって確認した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を水(5×20mL)、食塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(350mg、収率84%)を黄色の油として得た。LCMS 389.3 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.08 - 3.96 (m, 1 H), 3.95 - 3.73 (m, 2 H), 2.89 (s, 1 H), 2.82 - 2.63 (m, 1 H), 2.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.30 (m, 2 H), 2.08 - 1.86 (m, 2 H), 1.52 (br. s., 2 H), 1.37 (s, 9H).
ステップ-2:1-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(30mL)中のtert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(350mg、0.90mmol、1当量)の撹拌溶液に、TFA(0.4mL)を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の粗化合物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、1-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(280mg,収率77%)を褐色の固体として得た。LCMS 289.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.32 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1H), 4.08 - 3.82 (m, 4 H), 3.64 - 3.47 (m, 2 H), 3.25 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 3.17 (s, 4 H), 2.09 - 1.86 (m, 1 H).
ステップ-3:5-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(5mL)中1-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(200mg、0.497mmol、1当量)の撹拌溶液に、5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(98mg、0.497mmol、1当量)、HATU(283mmol、0.745mmol、1.5当量)を添加し、続いてDIPEA(0.55mL、1.988mmol、4.0当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(4×20mL)、食塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、5-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物98-85mg、収率36%)を白色の固体として得た。LCMS 467.3 [M+H]+, 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.84 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.51 - 7.30 (m, 2 H), 7.14 - 6.98 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 4.11 - 3.97 (m, 2 H), 3.93 (br. s., 1 H), 2.87 (br. s., 1 H), 2.78 - 2.64 (m, 2 H), 2.18 (br. s., 1 H), 1.84 (br. s., 1 H), 1.23 (s, 1 H), 1.16 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 0.76 (br. s., 1 H).
実施例41
6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000148
 DMF(5mL)中1-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(200mg、0.497mmol、1当量)の撹拌溶液に、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(103mg、0.497mmol、1当量)、HATU(283mmol、0.745mmol、1.5当量)を添加し、続いてDIPEA(0.55mL、1.988mmol、4.0当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(4×20mL)、食塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物53-100mg、42.2%)を白色の固体として得た。LCMS 478 [M+H]+, 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.29 (m, 1 H), 7.09 (td, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 4.53 (br. s., 1 H), 4.05 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.96 (br. s., 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.25 (br. s., 2 H), 1.90 (br. s., 2 H), 1.23 (s, 1 H).
実施例42
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000149
 DMF(5mL)中1-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(200mg、0.497mmol、1当量)の撹拌溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(101mg、0.497mmol、1当量)、HATU(283mmol、0.745mmol、1.5当量)を添加し、続いてDIPEA(0.55mL、1.988mmol、4.0当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、LCMSによって確認した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(4×20mL)、食塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5%MeOH)によって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(化合物99-140mg、収率59%)を黄色の半固体として得た。LCMS 475.4 [M+H]+, 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.55 - 7.35 (m, 2 H), 7.20 - 7.00 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.96 (br. s., 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.22 (br. s., 1 H), 4.01 (dd, J = 2.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.95 - 3.74 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 2 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 3 H), 2.08 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 1.62 (br. s., 1 H)
実施例43
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000150
 ステップ-1:4-(3-ブロモプロポキシ)-1-クロロ-2-フルオロベンゼンの合成
DMF(5mL)中3-クロロ-4-フルオロフェノール(0.500g、3.41mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(0.942g、6.82mmol、2.0当量)を添加し、続いて1,3-ジブロモプロパン(1.74mL、17.06mmol、5.0当量)を添加した。得られた反応混合物を75℃で4時間加熱した。生成物形成をNMR分光法によって確認した。反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～10%酢酸エチル)により精製して、4-(3-ブロモプロポキシ)-1-クロロ-2-フルオロベンゼン(0.500g、収率54.8%)を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1 H) 6.65 (ddd, J=8.88, 2.74, 1.10 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 3.46 - 3.69 (m, 2 H) 2.18 - 2.43 (m, 2 H).
ステップ-2:tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの合成
DMF(15mL)中tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート(0.769g、4.13mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(0.519g、3.76mmol、1.0当量)を添加し、続いて4-(3-ブロモプロポキシ)-1-クロロ-2-フルオロベンゼン(1.0g、3.76mmol、1.0当量)を添加した。得られた反応混合物を80℃で一晩加熱した。生成物形成をNMR分光法によって確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(0.750g、収率53%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 374.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1 H) 6.58 - 6.66 (m, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 4.19 (br. s., 1 H) 3.98 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 2.88 (br. s., 1 H) 2.61 (br. s., 2 H) 2.17 - 2.44 (m, 2 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.42 (s., 9 H) 1.26 (d, J=8.77 Hz, 1 H).
ステップ-3:1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(20mL)中tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(0.250g、0.67mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCMおよび過剰量のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去して、1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.260g、定量的収率)を固体として得た。LCMS 273.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 2 H) 7.48 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.48 - 3.62 (m, 1 H) 3.27 - 3.47 (m, 3 H) 3.05 - 3.27 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 1 H) 1.09 (t, J=7.02 Hz, 2 H).
ステップ-4:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミドの合成
DMF(5mL)中1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.200g、0.73mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.150g、0.73mmol、1.0当量)およびHATU(0.418g、1.102mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(0.36mL、2.20mmol、3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それを逆相HPLCにより精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(化合物100-0.060g、収率17%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 459.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=2.85 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=2.85 Hz, 1 H) 6.69 - 6.94 (m, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.14 - 4.34 (m, 1 H) 4.03 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 3.34 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.21 (m, 1 H) 1.86 (五重線, J=6.69 Hz, 2 H) 1.63 (dd, J=11.84, 5.70 Hz, 1 H).
実施例44
6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)キノリン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000151
 DMF(5mL)中1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.150g、0.55mmol、1.0当量)の溶液に、6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.114g、0.73mmol、1.0当量)およびHATU(0.380g、0.82mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(0.27mL、2.20mmol、3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それを逆相HPLCにより精製して、6-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)キノリン-2-カルボキサミド(化合物56-0.060g、収率23%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 462.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1 H) 8.56 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H) 6.74 - 6.95 (m, 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 4.08 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.99 (br. s., 2 H) 2.79 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.27 (br. s., 1 H) 1.97 (br. s., 3 H).
実施例45
5-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000152
 DMF(5mL)中1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.150g、0.55mmol、1.0当量)の溶液に、5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.114g、0.73mmol、1.0当量)およびHATU(0.380g、0.82mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(0.27mL、2.20mmol、3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それを逆相HPLCにより精製して、5-クロロ-N-(1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物101-0.080g、収率24%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 451.10 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br. s., 1 H) 7.89 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H) 6.76 - 6.92 (m, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.07 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.94 (br. s., 5 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.00 (br. s., 3 H).
実施例46
5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2022521605000153
 ステップ-1:tert-ブチル((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートの合成
DMF(5mL)中tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(0.500g、2.50mmol、1.0当量)および2-((4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(0.606g、3.00mmol、1.2当量)の撹拌溶液に、K2CO3(0.690g、5.00mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、水(2×40mL)、食塩水(2×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、tert-ブチル((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(0.300g、収率30%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 403.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.74 (dd, J=10.52, 2.63 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 1 H) 3.95 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 3.49 (s, 1 H) 3.14 (br. s., 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.75 (t, J=6.80 Hz, 1 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 1.54 (dd, J=13.15, 6.14 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H).
ステップ-2:1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(5mL)中tert-ブチル((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(0.300g、0.744mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.250g、収率80%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 303.2 [M+H]+
ステップ-3:5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの合成
DMF(05mL)中1-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.250g、0.600mmol、1.0当量)の溶液に、5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.0.118g、0.600mmol、1.0当量)およびHATU(0.342g、0.900mmol、1.5当量)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いでDIPEA(0.232mL、1.80mmol、3.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、5-クロロ-N-((1-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)メチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(化合物8-0.080g、収率27%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS 481.4 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.35 - 7.58 (m, 3 H) 7.06 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.01 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.68 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 1.92 (d, J=14.03 Hz, 2 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.23 (br. s., 1 H) 0.93 (d, J=6.58 Hz, 1 H).
実施例47
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000154
 ステップ-1:tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートの合成
DMF(5mL)中5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(0.250g、1.27mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(0.255g、1.27mmol、1.0当量)およびHATU(0.965g、2.54mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌し、DIPEA(0.4mL、1.00mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を冷水(20mL×4)、食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(120mg、24.8%)を褐色の固体として得た。LCMS 379.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 2 H) 7.03 (d, J=15.79 Hz, 1 H) 3.82 - 3.99 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 2.91 - 3.10 (m, 2 H) 2.17 - 2.46 (m, 2 H) 1.83 - 2.05 (m, 1 H) 1.54 - 1.73 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
ステップ-2:(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)(5-クロロベンゾフラン-2-イル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(30mL)中tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(0.06g、0.158mmol、1当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をLCMSによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。水性層を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機により凍結乾燥して、(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)(5-クロロベンゾフラン-2-イル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(60mg、定量的収率)を黄色の固体として得た。LCMS 278.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (br. s., 2 H) 7.70 (dd, J=8.33, 3.51 Hz, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 1 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.85 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 1 H) 3.32 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 2.59 - 2.73 (m, 1 H) 2.52 (br. s., 1 H) 2.06 (br. s., 1 H) 1.77 (br. s., 1 H).
ステップ-3:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
DMF(1.0mL)中(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)(5-クロロベンゾフラン-2-イル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.06g、0.153mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.031g、0.153mmol、1.0当量)およびHATU(0.116g、0.306mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いでDIPEA(0.039mL、1.00mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を冷水(20mL×4)、食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(化合物6-45mg、収率75%)を白色の固体として得た。
LCMS 465.4 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 1 H) 4.56 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 3.80 - 3.99 (m, 1 H) 3.36 - 3.66 (m, 2 H) 3.04 - 3.29 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 1 H) 1.93 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H).
実施例48
2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
Figure 2022521605000155
 ステップ-1:tert-ブチル((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートの合成
DMF(1.5mL)中6-クロロキノリン-2-カルボン酸(0.2g、0.966mmol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(0.270g、0.966mmol、1.0当量)およびHATU(0.734g、1.93mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いでDIPEA(0.4mL、1.93mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を冷水(20mL×4)、食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(0.100g、収率26%)を黄色の半固体として得た。LCMS 390.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.99 - 8.09 (m, 1 H) 7.78 - 7.93 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.83 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 3.39 (dd, J=11.18, 6.36 Hz, 1 H) 2.82 - 3.08 (m, 1 H) 2.22 - 2.40 (m, 1 H) 1.97 (dd, J=11.18, 4.60 Hz, 1 H) 1.51 - 1.74 (m, 1 H) 1.17 - 1.31 (s, 9 H).
ステップ-2:(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)(6-クロロキノリン-2-イル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の合成
DCM(10mL)中tert-ブチル((1-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(0.1g、0.257mmol、1当量)の撹拌溶液に、TFA(0.5mL)を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をLCMSによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。水性層を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機により凍結乾燥して、tert-ブチル((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(100mg、97%)を褐色の半固体として得た。LCMS 290.0 [M+H]+
ステップ-3:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミドの合成
DMF(2mL)中(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)(6-クロロキノリン-2-イル)メタノン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(0.05g、0.124mmol、1.0当量)の溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.025g、0.124mmol、1.0当量)およびHATU(0.094g、0.248mmol、2.0当量)を室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いでDIPEA(0.015mL、0.248mmol、2.0当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を冷水(20mL×4)、食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5%MeOH)によって精製して、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-((1-(6-クロロキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(化合物5-60mg、100%)を白色の固体として得た。LCMS 476.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 1 H) 8.06 (t, J=9.43 Hz, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 1 H) 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 6.77 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 3.58 - 3.87 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.41 (dd, J=11.62, 7.24 Hz, 1 H) 3.03 - 3.32 (m, 2 H) 2.41 (dd, J=12.72, 6.58 Hz, 1 H) 1.83 - 2.05 (m, 1 H) 1.55 - 1.74 (m, 1 H).
生物学的実施例
実施例B1-ATF4発現阻害アッセイ
ATF4レポーターは、開始メチオニンを欠くホタルルシフェラーゼコード配列の上流にATF4のヒト全長5'UTR(NCBI受託番号BC022088.2)を融合することによって調製した。融合配列を、標準方法を使用して、pLenti-EF1a-C-Myc-DDK-IRES-Puroクローニングベクター(Origen#PS100085)にクローニングした。ウイルス生成を、Lenti-X(商標)パッケージングシングルショットプロトコル( Clonetech #631276)を使用することによって実施した。ウイルス粒子を使用して、HEK293T細胞(ATCC #CRL-3216、ATCC Manassas,VA)を形質導入し、その後、ピューロマイシンで選択して、安定発現細胞株を作製した。10%熱不活性化胎児ウシ血清(Gibco #16000-044)、2mM L-グルタミン(Gibco #25030-081)、100U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシン(Gibco #15140-122)を添加したDMEM-F12(Hyclone #SH30023.02)中、細胞を37℃および5%CO2で維持した。
ATF4ルシフェラーゼレポーターを有するHEK293T細胞を、ウェル当たり10,000個の細胞で96ウェルプレート(Nunc)に播種した。細胞を、1nM～10μMの範囲の異なる濃度の選択された化合物の存在下、100nMサプシガルギン(Tg)(Sigma-Aldrich #T9033)で播種した2日後に処理した。処理なしの細胞またはTg単独で処理した細胞を、対照として使用した。細胞を含むアッセイプレートを37℃で3時間インキュベートした。
製造業者によって指定されたルシフェラーゼアッセイシステム(Promega#E1501)を使用して、ルシフェラーゼ反応を行った。Cytation-5マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek)を使用して、1秒の積分時間および110のゲインで発光を読み取った。Tg処置(0%阻害)および未処置細胞(100%阻害)に相対発光単位を正規化し、ATF4阻害の百分率を計算した。
ATF4タンパク質レベルの増加による半最大阻害濃度(IC50)を、表2に示す。ISRストレス条件下(Tgによる処理から生じる)で、ATF4発現は概して上方制御される。したがって、試験化合物の結果としてのATF4発現の阻害は、ISR経路の抑制を示す。
Figure 2022521605000156
実施例B2-ATF4発現阻害アッセイ
10%胎児ウシ血清(FBS)、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、HEK293T細胞を37℃および5%CO2で維持する。密集度が80%に達した後、細胞を分離し、完全培地中、6ウェルプレートに播種し、一晩回復させ、100nMもしくは1μMの濃度(阻害パーセントのアッセイ)、または1nM～1μMの範囲の様々な濃度(IC50アッセイ)の試験化合物の存在下で、100nMサプシガルギン(Tg)で3時間処理する。処理なしの細胞またはTg単独で処理した細胞を、対照として使用する。
Tgおよび試験化合物による3時間の処理後、細胞をSDS-PAGE溶解緩衝液で溶解する。溶解物を1.5mlのチューブに移し、3分間超音波処理し、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して総タンパク質量を定量化する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20および3%ウシ血清アルブミンを添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)を、一次抗体として使用する。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)-複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
100nMまたは1μMのある特定の試験化合物の存在下のTgでの誘導後のATF4阻害の百分率を、報告することができる。ATF4阻害の百分率を、Tg処理(0%阻害)および未処理細胞(100%阻害)に正規化した低減のパーセントとして計算することができる。試験化合物の計算されたIC50も、報告することができる。ISRストレス条件下(Tgによる処理から生じる)で、ATF4発現は概して上方制御される。したがって、試験化合物の結果としてのATF4発現の阻害は、ISR経路の抑制を示す。
実施例B3-タンパク質翻訳アッセイ
10%胎児ウシ血清、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を37℃および5%CO2で維持した。密集度が80%に達した後、細胞を分離し、完全培地中、6ウェルプレートに播種し、一晩回復させ、1μMの試験化合物(非ストレス状態でタンパク質合成レベルを評価するため)で2時間、または1μMの試験化合物の存在下での300nMのTg(ストレス状態でタンパク質合成の回復を評価するため)で2時間、処理した。Tg単独による細胞を、対照として使用した。
2時間の処理後、10μg/mlのピューロマイシン(Sigma Aldrich #P8833)を含む完全培地を加え30分間おくことによって培地を置き換えた。培地を除去し、細胞をSDS-PAGE溶解緩衝液で溶解した。溶解物を1.5mlチューブに移し、3分間超音波処理し、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して総タンパク質を定量化した。等量のタンパク質(30μg)をSDS-PAGEゲル上に充填した。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20(Merck #S6996184 505)および3%ウシ血清アルブミン(Rockland #BSA-50)を添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブした。
ピューロマイシン(12D10)(Merck #MABE343)およびβアクチン(Sigma Aldrich #A5441)抗体を、一次抗体として使用した。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出した。ImageJソフトウェアを用いた密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行った。
培地単独またはある特定の試験化合物の存在下での非ストレス細胞(Tg処理なし)におけるタンパク質合成の増加パーセントを、表3に示す。レベルの百分率を、100%タンパク質合成に対応する培地単独条件に正規化した。ある特定の化合物は、ベースラインを上回るタンパク質合成を刺激し、これらの試験化合物が、非ストレス細胞におけるタンパク質合成の増加をもたらすことを示す。
1μMの試験化合物によるストレス細胞(Tg処理による)におけるタンパク質合成の回復パーセントをまた表3に示す。レベルを、培地単独およびTg単独条件に正規化し、それぞれ100%および0%に対応する。
Figure 2022521605000157
表2および3に要約されたデータは、いくつかの化合物がISR誘導条件下でATF4阻害およびタンパク質合成に異なる活性を有することを示す。すなわち、いくつかの化合物は、ATF4発現を有効に阻害することができるが、タンパク質合成を回復しない。他の化合物は、ISR誘導条件下でタンパク質合成を有効に回復するが、ATF4発現を阻害しない。なお他の化合物は、ATF4発現を阻害し、タンパク質合成を回復する。
実施例B4-Aβ刺激下でのATF4阻害アッセイ
家族性アルツハイマー病変異V717Fが組み込まれているヒトAPP751を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、Aβモノマーおよび低-nオリゴマーの源として使用する。7PA2 CHO細胞と称されるこれらの細胞を、10%胎児ウシ血清、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、および100μg/mlペニシリン、ストレプトマイシン、ならびに200μg/ml G418を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を有する100mmディッシュに培養する。密集度が90～100%に達すると、細胞を5mLのグルタミンおよび血清を含まないDMEMで洗浄し、5mLの同じDMEM中約16時間インキュベートした。馴化した培地(CM)を回収する。
10%胎児ウシ血清(FBS)、ペニシリン、およびストレプトマイシンを添加したRPMI 1640培地中、SH-SY5Y細胞を37℃および5%CO2で維持する。密集度が80%に達した後、細胞を分離し、完全培地中、6ウェルプレートに播種し、48時間回復させ、1μMの選択された化合物の存在下、WT CHO細胞または7PA2 CHO細胞からのCMで16時間処理する。
16時間の処理後、培養培地を除去し、細胞をSDS-PAGE溶解緩衝液で溶解する。溶解物を1.5mlチューブに移し、3分間超音波処理する。BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して総タンパク質を定量化する。等量のタンパク質(30μg)をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20および3%ウシ血清アルブミンを添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)を、一次抗体として使用する。βアクチン抗体を対照一次抗体として使用する。HRP-複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
試験化合物の結果としての、7PA2 CHO細胞からのCMによるインキュベーション後のSH-SY5Y細胞におけるATF4発現の阻害パーセントを、報告することができる。ATF4阻害の百分率を、7PA2 CHO細胞処理からのCM(0%阻害)およびWT CHO細胞処理からのCM(100%阻害)に正規化した低減のパーセントとして計算する。
実施例B5-電気生理学および長期増強
海馬スライスを、Ardiles et al.,Pannexin 1 regulates bidirectional hippocampal synaptic plasticity in adult mice.Front Cell Neurosci,vol.8,art.326(2014)に記載されるように調製する。6～11ヶ月齢のWT C57BL/6またはトランスジェニックAPP/PS1マウス(Jackson Lab 34829-JAX)をイソフルランで深く麻酔し、それらの脳を迅速に取り出す。各動物からの5～10スライス(350μm)を、ビブラトーム(Leica VT1200S、Leica Microsystems、Nussloch,Germany)を使用して氷冷解剖緩衝液中で切り出す。条件刺激の20分前に、スライスを5μMのISRIB(トランス-N,N'-1,4-シクロヘキサンジイルビス[2-(4-クロロフェノキシ)-アセトアミド)、選択された化合物、またはビヒクル(0.1%DMSOを含む完全培地)と共にインキュベートする。同心双極刺激電極を通じて送達された0.2msのパルスでシャッファー側枝を刺激することによってシナプス応答を誘発し、CA1サブフィールドの放線状層において細胞外で記録する。0.1Hzで送達される4シータバースト刺激(TBS)(100Hzでの4パルスを10連;5Hzのインターバースト間隔)によって、長期増強(LTP)を誘導する。興奮性シナプス後場電位(fEPSP)に基づくLTPの大きさを、刺激を調整した60分後に記録された応答の平均(ベースラインに正規化)として計算する。同様の実験は、ISRIBの代わりに試験化合物を使用して行うことができる。
実施例B6-加齢マウスにおける学習記憶
野生型19ヶ月齢の雄のC57Bl/6Jマウスを8方向放射状水迷路(RAWM)で使用して、海馬媒介性学習記憶を測定する。迷路には、それぞれ長さ41cmの8個アームを有する、直径118.5cm、および高さ25cmのプールと、移動可能な脱出プラットフォームが含まれる。プールに、白い塗料(Crayola,54-2128-053)を加えることによって不透明にした水を充填する。実験中は脱出プラットフォームが隠されたままとなっている。視覚的な手がかりを、迷路を探索する動物にそれらが見えるように、部屋の周りに配置する。
9匹のマウスに、蒸留水中の50%ポリエチレングリコール(PEG-400)中に製剤化された5mg/kgの試験化合物を腹腔内注射し、他の9匹の動物に、対照群として蒸留水中の50%PEG-400のビヒクルを腹腔内注射する。動物には、1日6回の試験を2日間行う。動物に、脱出プラットフォームを位置特定するために1分間与える。プラットフォームを見つけることに成功したとき、動物は、それらの収容ケージに戻される前に10秒間そこにとどまる。試験に失敗したとき、動物は脱出プラットフォームに誘導され、その後10秒後にそれらの収容ケージに戻される。
行動試験を記録し、動画追跡および分析セットアップ(Ethovision XT 8.5、Noldus Information Technology)を使用して採点する。プログラムは、試験ごとに行われた間違ったアームへの進入の数(エラーの数と呼ばれる)を自動的に分析する。最後の3回の試験を平均して、訓練後の学習記憶を判定する。
行動試験の終了時に、動物を屠殺し、海馬を抽出し、直ちに液体窒素中で凍結し、次いで、-80℃で保存する。次いで、凍結試料を、氷冷溶解緩衝液(Cell Signaling 9803)ならびにプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Roche)中のT 10 basic ULTRA-TURRAX(IKa)で均質化した。溶解物を3分間超音波処理し、4℃で20分間、13,000rpmで遠心分離する。上清中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して判定する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20および3%ウシ血清アルブミンを添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)およびβアクチン(Sigma-Aldrich)抗体を、一次抗体として使用する。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJソフトウェアを用いた密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
海馬におけるβアクチン発現に正規化されたRAWMタスクの結果およびATF4発現のレベルを報告することができる。
実施例B7-外傷性脳損傷(TBI)後の学習記憶、長期記憶、および社会的行動
野生型3ヶ月齢の雄のC57Bl/6Jマウスを、TBIまたは偽手術に無作為に割り当てる。動物に麻酔し、2%イソフルランで維持し、非外傷性耳棒を有する定位フレームに固定する。それらの頭皮の毛を取り除き、目の軟膏およびベタジンを、それぞれそれらの目および頭皮に塗布する。頭蓋骨を露出させるために中線切開を行う。制御された皮質衝撃モデル(Nat Neurosci.2014 Aug;17(8):1073-82)を使用して、右頭頂葉において片側TBIを誘導する。マウスは、電動マイクロドリルを使用して、頭蓋骨の一部を除去する直径3.5mmの開頭術を受ける。開頭術の座標は、ブレグマを基準として、前方前後方向-2.00mmおよび内外方向+2.00mmである。開頭術後、電磁衝撃器(Leica)に取り付けられた3mmの凸状先端を使用して挫傷を誘導する。挫傷深さは、300msにわたって維持された4.0m/sの速度で、硬膜から0.95mmに設定する。これらの損傷パラメータを、海馬を標的にするが貫通しないように選択する。偽動物は、開頭手術を受けたが、限局性損傷はなかった。限局性TBI手術後、頭皮を縫合し、動物を37℃に設定されたインキュベーションチャンバーで回復させる。通常の歩行および毛繕い行動を見せた後、動物をそれらのホームケージに戻す。正常な行動および重量維持に呈されるように、外科手術からの回復を実験の期間中に監視する。
損傷から28日後(dpi)、動物をRAWMアッセイで試験する(上記の実施例B6を参照されたい)。動物には、学習試験中に12回の試験、記憶試験中に4回の試験を行う。学習試験の最後の3回の試験、および記憶試験の4回の試験すべてを平均して、学習記憶(学習試験)および長期記憶(記憶試験)を判定する。
行動試験(27dpi)の1日前に始まり、学習試験日の最終試験の各々の後(28および29dpi)、および社会的行動試験の前(42dpi、以下を参照されたい)に、合計4回の注射で、蒸留水中の50%PEG-400中に製剤化された5mg/kgの試験化合物(n=10)、またはビヒクル(蒸留水中の50%PEG-400;TBI群についてはn=10、および偽群についてはn=8)を動物に腹腔内注射する。長期記憶が35日目dpiに試験されるときは、注射をしない。
処置されたマウスの社会的傾向を定量化するために、新規の同種マウスと過ごす時間をCrawleyの3チャンバーボックスで測定する(J Vis Exp.2011;(48):2473)。処置された動物を放置して、習慣化のために3つすべての空のチャンバーを自由に10分間探索させる。社会的ペアのマウスを装置の片側の収容ケージに配置し、マウスが装置全体を10分間自由に探索できるように、処置された動物を反対側のチャンバーに配置する。以前に会ったことのない動物と過ごした時間を記録する。処置されたマウスと収容ケージとの間の直接接触または収容ケージの周りの3～5cmの領域に対象マウスが体をのばすことは、活性接触としてカウントされる。
マウスにおけるTBI後の学習記憶、長期記憶、および社会的行動が報告される。
実施例B8-断食誘発性筋萎縮
Fundacion Ciencia&Vida Chile(Santiago,Chile)のビバリウムから得られた野生型8週齢の雄のBalb/cマウスを使用する。マウスを、12時間:12時間の明暗サイクルで、25℃で維持された部屋で、独立したプラスチックケージに収容する。
絶食手順の24時間前および2日間の期間、動物は、蒸留水中のビヒクル(50%ポリエチレングリコール400(Sigma-Aldrich P3265)またはビヒクル溶液中に製剤化された10mg/kgの試験化合物の給餌チューブ(15ゲージ)を介して経口投与を受ける。
2日間の絶食の後、動物を屠殺し、両後肢から筋肉を取り出す。適宜に飼料および水を得たマウスを対照として使用する。
タンパク質合成のインビボ測定のために、ピューロマイシン(Sigma-Aldrich、P8833)を、体積200μLのPBS中0.04μmol/g体重で調製し、その後、筋肉回収の30分前に、IP注射を介して動物に投与する。
回収時に、筋肉を直ちに液体窒素中で凍結し、次いで、-80℃で保存する。次いで、凍結筋肉を、氷冷溶解緩衝液(Cell Signaling 9803)ならびにプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Roche)中のT 10 basic ULTRA-TURRAX(IKa)で均質化する。溶解物を3分間超音波処理し、4℃で20分間、13,000rpmで遠心分離する。上清中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して判定する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20および3%ウシ血清アルブミンを添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ピューロマイシン(12D10)(Merck Millipore)およびβアクチン(Sigma- Aldrich)抗体を、一次抗体として使用する。HRP-複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJソフトウェアを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
横断面(CSA)の免疫組織学的分析では、対照(摂食)および絶食動物からの筋肉を、最適切断温度(OCT)化合物(Tissue-Tek;Sakura)中に、静止長で個別に浸し、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結する。クリオスタット(Leica)により腹部中央の筋肉から横断切片(10μm厚)を得て、ピューロマイシン抗体(12D10)(Merck Millipore)で免疫染色する。HRP-ポリマー複合体化二次抗体(Biocare Medical、MM620L)、続いてジアミノベンジジン基質インキュベーション(ImmPACT DAB-Vector、SK-4105)を用いて、CSA中のピューロマイシン化構造を検出する。
絶食時筋肉におけるタンパク質合成率を報告する。レベルをβアクチン発現に正規化し、百分率を、100%に対応する対照マウス(摂食)のタンパク質合成レベルに対するパーセントとして計算する。
筋線維CSAをZeiss Axio Lab.A1顕微鏡およびAxiocam(Zeiss)デジタルカメラで可視化する。CSAにおけるピューロマイシン染色を報告することができる。
実施例B9-固定化誘発性筋萎縮
Fundacion Ciencia&Vida Chile(Santiago,Chile)のビバリウムから得られた野生型8週齢の雄のBalb/cマウスを使用する。マウスを独立したプラスチックケージに収容し、12時間:12時間の明暗サイクルで、25℃で維持された部屋で適宜給餌する。
固定化手順の24時間前および3日間の期間、動物は、蒸留水中のビヒクル(50%ポリエチレングリコール400(Sigma-Aldrich P3265)またはビヒクル中に製剤化された10mg/kgの試験化合物の、給餌チューブ(15ゲージ)を介した経口投与を受ける。
一方の後肢を四肢の上と下に置いたプラスチック棒で固定し、医療用接着包帯で固定する。動物を毎日監視する。固定化手順により、固定された脚のみの移動を防ぐ。3日後、動物を屠殺し、両後肢から腓腹筋、四頭筋および前脛骨筋を取り出し、反対側の非固定脚を内部対照として使用する。
タンパク質合成のインビボ測定のために、ピューロマイシン(Sigma-Aldrich、P8833)を、体積200μLのPBS中0.04μmol/g体重で調製し、その後、筋肉回収の30分前に、腹腔内注射を介して動物に投与する。
回収時に、筋肉を直ちに液体窒素中で凍結し、次いで、-80℃で保存する。凍結筋肉を、氷冷溶解緩衝液(Cell Signaling 9803)ならびにプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Roche)中のT 10 basic ULTRA-TURRAX(IKa)で均質化する。溶解物を3分間超音波処理し、4℃で20分間、13,000rpmで遠心分離する。上清中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して判定する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20および3%ウシ血清アルブミンを添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ピューロマイシン(12D10)(Merck Millipore)およびβアクチン(Sigma- Aldrich)抗体を、一次抗体として使用する。HRP-複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJソフトウェアを用いる密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
腓腹筋、前脛骨および四頭筋からの可動および固定後肢切片におけるタンパク質合成のパーセントを、報告することができる。レベルをβアクチン発現に正規化し、100%に対応する対照マウス(ビヒクル処置)の可動肢からのタンパク質合成レベルに対するパーセントとして百分率を計算する。
実施例B10-悪液質誘発性筋萎縮
Fundacion Ciencia&Vida Chile(Santiago,Chile)のビバリウムから得られた野生型6週齢の雄のBalb/cマウスを使用する。マウスを、12時間:12時間の明暗サイクルで、25℃で維持された部屋で、独立したプラスチックケージに収容する。
1x106個のCT26結腸癌細胞株(ATCC #CRL-2638、ATCC Manassas,VA)を、記載されるように、悪液質誘発性筋萎縮の誘発のために各動物の右下側腹部に皮下注射する(Nat Commun.2012 Jun 12;3:896)。非注射動物を対照として使用する。腫瘍細胞注射後6日目に、動物を2つの群に無作為化し、蒸留水中の50%ポリエチレングリコール(PEG-400)中に製剤化された10mg/kgの試験化合物、またはビヒクル(蒸留水中の50%PEG-400)で、13日間毎日経口胃管投与によって処置する。
タンパク質合成のインビボ測定のため、試験が終了する30分前に、ピューロマイシン(Sigma-Aldrich、P8833)を、体積200μLのPBS中0.04μmol/g体重で動物に腹腔内注射する。13日間の1日投与量の後、動物を屠殺し、腓腹筋、四頭筋および前脛骨筋を両後肢から切り出し、計量して、筋萎縮を評価する。
回収時に、筋肉を直ちに液体窒素中で凍結し、次いで、-80℃で保存する。次いで、凍結筋肉を、氷冷溶解緩衝液(Cell Signaling 9803)ならびにプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Roche)中のT 10 basic ULTRA-TURRAX(IKa)で均質化する。溶解物を3分間超音波処理し、4℃で20分間、13,000rpmで遠心分離する。上清中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して判定する。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に充填する。タンパク質を0.2μmのPVDF膜(BioRad)上に移し、0.1%Tween 20および3%ウシ血清アルブミンを添加したトリス緩衝生理食塩水中で希釈した一次抗体でプローブする。
ピューロマイシン(12D10)(Merck Millipore)およびβアクチン(Sigma-Aldrich)抗体を、一次抗体として使用する。HRP複合体化二次抗体(Rockland)を用いて、強化化学発光(ECLウエスタンブロッティング基質、Pierce)を使用して免疫反応性バンドを検出する。ImageJソフトウェアを用いた密度測定によってタンパク質バンドの定量化を行う。
CT26腫瘍細胞を注射し、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで処置した動物からの腓腹筋、四頭筋および前脛骨筋の重量を、報告する。
CT26腫瘍細胞を注射し、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで処置した動物からの腓腹筋、四頭筋および前脛骨におけるタンパク質合成のパーセントも、報告する。レベルをβアクチン発現に正規化し、百分率を、100%に対応する対照マウスの筋肉切片のタンパク質合成レベルに対するパーセントとして計算する。
実施例B11-腫瘍増殖および密度モデル
Fundacion Ciencia&Vida Chile(Santiago,Chile)のビバリウムから得られた野生型6週齢の雄のBalb/cマウスを使用する。マウスを、12時間:12時間の明暗サイクルで、25℃で維持された部屋で、独立したプラスチックケージに収容する。
1×106個のCT26結腸癌細胞株(ATCC #CRL-2638、ATCC Manassas,VA)を、記載されるように、各動物の右下側腹部に皮下注射する(Nat Commun.2012 Jun 12;3:896)。非注射動物を対照として使用する。腫瘍細胞注射後6日目に、平均腫瘍体積を測定し、動物を計量し、2つの群に無作為化し、蒸留水中の50%ポリエチレングリコール(PEG-400)中に製剤化された10mg/kgの選択された化合物、またはビヒクル(蒸留水中の50%PEG-400)で、13日間毎日経口胃管投与によって処置する。
試験の終了時に腫瘍をデジタルカリパスで測定し、mm3で表す腫瘍体積を以下の式により計算する。
腫瘍体積(mm3)=(a×b2)/2
式中、「a」は最大垂直直径であり、「b」は最小直径である。次いで動物を屠殺し、腫瘍を摘出し、計量する。各動物の腫瘍の体積および重量を報告する。腫瘍密度を、各動物の重量/体積比として計算し、報告する。統計分析を、GraphPad Prismソフトウェアを使用して実施し、有意な差をt検定により評価する(*<0.05)。
実施例B12-無細胞系によるタンパク質合成
緑色蛍光タンパク質(GFP)の発現を、HeLa細胞溶解産物に基づいた1ーステップインビトロタンパク質発現キット(ThermoFisher Scientific)を使用して評価した。キットからのHeLa溶解産物、アクセサリータンパク質、反応混合物、およびpCFE-GFPプラスミドを氷中で解凍した。12.5μLのHeLa溶解産物、2.5μLのアクセサリータンパク質、5μLの反応混合物、1μgのpCFE-GFPプラスミド、および1μMの試験化合物を5μLまたは5μLの蒸留H2Oに添加して、96ウェル光学プレートに室温で反応をGFP(ビヒクル)の基礎発現として調製した。pCFE-GFPプラスミドの代わりにdH2Oを有するウェルを、反応の基礎自己蛍光として使用した。すべての反応を2回行った。蛍光強度を4時間処理の間にマルチモードマイクロプレートリーダー(Synergy-4;Biotek)により測定し、蛍光を485/20および528/20の励起および発光フィルターにより15分間隔で捕捉した。試験化合物を用いて、または用いないで処理されたGFPの相対的蛍光強度(RFU)を、図1に示した。キットの反応混合物への試験化合物の添加は、キットの試薬単独を使用して得られる発現と比較して、GFPの発現、したがってその蛍光を増加させた。
実施例B13-酵母細胞ベースアッセイによるタンパク質合成
メタノール誘導性プロモーター(pAOX-PLC)または構成的プロモーター(pGAP-PLC)の制御下でホスホリパーゼCタンパク質(PLC)を安定して発現する2つのGS115Hピキア・パストリス(Pichia pastoris)酵母菌株を使用して、PLCの分泌レベルおよびその酵素活性を評価する。pAOX-PLCおよびpGAP-PLC酵母単一コロニーを2mlのYPD(1%酵母抽出物、2%ペプトン、2%グルコース)に播種し、振とうインキュベーター中のディープ24ウェルマイクロプレートで、250rpmで16～18時間にわたって30℃で増殖させる。これらの培養物を、2mlのYPM(1%酵母抽出物、2%ペプトン、100mMリン酸緩衝液pH6および0.5%メタノール)、または10μMの試験化合物を含む2mlのYPMでDO600の1に希釈して、遺伝子発現を誘導し、振とうインキュベーターで250rpm、30℃でインキュベートする。メタノールを24時間毎に添加して、0.5%メタノール濃度を維持する。試験化合物を用いない条件を、PCLの基礎分泌、その後の活性評価の対照として使用する。誘導の72時間後、細胞を遠心分離により採取し、上清をSDS-PAGEおよびPLC活性によりタンパク質発現について分析する。
10%酢酸、50%メタノールおよび40%H2O中の0.1%クマシーブルーR250で、ゲルを20分間染色した。次いで、10%酢酸、50%メタノールおよび40%dH2Oで、クマシーブルーバックグラウンドがほぼ透明になるまで、染色ゲルを2時間2回洗浄した。ゲルの写真をゲル画像化システムで撮影する。
基質として1mMのO-(4-ニトロフェニルホスホリル)コリンを使用して、PLC活性を96ウェルマイクロプレートで測定する。10μLの培養上清、10μLの100mM NPPCおよび80μLの250mM HEPES pH7、60%ソルビトール、0.1mM ZnCl2をインキュベートすることによって、アッセイを96マイクロウェルプレートにおいて50℃で実施する。405nmでの吸光度をSynergy HTマイクロプレートリーダー(Biotek)により50℃で30秒毎に1時間監視する。1PLC単位を、毎分1nmolのp-ニトロフェノールを放出する酵素の量と定義する。
実施例B14-CHO細胞ベースアッセイによるタンパク質合成
10%胎児ウシ血清(FBS)、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充したDMEM中、CHO細胞を37℃および5%CO2で維持する。密集度が80%に達した後、細胞を分離し、完全培地中、6ウェルプレートに播種し、48時間回復させる。次いで細胞をPBSで3回洗浄し、FBSを有さない1mLの培地中、1μM、5μMまたは10μMの試験化合物で24時間処理する。0.1%DMSOによる処理を対照(ビヒクル)として使用する。24時間の処理後、分泌タンパク質を含む上清(SN)を抽出し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Roche)を各試料に添加する。SNを2,000gで10分間遠心分離して、任意の細胞片を廃棄し、900μLのSNを、混合ウェルにより400μLのメタノールと共に空のマイクロチューブに移す。200μLのクロロホルムを混合物に添加し、次いで試料を14,000gで2分間遠心分離する。上側水性層をピペット操作で廃棄し、400μLのメタノールを混合ウェルにより各試料に添加する。次いで試料を17,000gで8分間遠心分離し、タンパク質ペレットを妨げることなく、メタノールをピペット操作で廃棄する。試料を室温で放置乾燥させ、ペレットをSDS-PAGE試料緩衝液に再懸濁する。分泌タンパク質をSDS-PAGEおよびクマシー染色により分析する。10%酢酸、50%メタノールおよび40%H2O中の0.1%クマシーブルーR250で、ゲルを20分間染色する。次いで、10%酢酸、50%メタノールおよび40%dH2Oで、クマシーブルーバックグラウンドがほぼ透明になるまで、染色ゲルを2時間2回洗浄する。ゲルの写真をゲル画像化システムで撮影する。
刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願などの全体の参照は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。

Claims (56)

  1. 式(I)の化合物、
    Figure 2022521605000158
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Xが、NまたはCR12であり、
    Yが、結合、NRa、またはNRaNRaであり、但し、
    (a)XがNである場合、Yは、結合またはNRaであり、
    (b)XがCR12である場合、Yは、NRaまたはNRaNRaであり、
    Zが、結合、C(=O)、CR10R11、またはNRaであり、
    L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、
    *1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
    *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
    *1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択され、
    式中、*1が、R1への結合点を表し、#1が、分子の残部への結合点を表し、
    L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、
    #2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2O-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
    #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
    #2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2;からなる群から選択され、
    式中、*2が、R2への結合点を表し、#2が、分子の残部への結合点を表し、
    R1が、
    1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリール、および
    1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    R2が、
    1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されているC6-C14アリール、および
    1つ以上のハロ基で置換され、場合により1つ以上のRbで置換されている5～14員ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    R3が、水素、ハロゲン、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR3およびR12が一緒になってCR13R14基を形成し、
    R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
    R10およびR11が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
    R12が、水素、ハロゲン、もしくはC1-C6アルキルであり、またはR3およびR12が一緒になってCR13R14基を形成し、
    R13およびR14が、互いに独立して、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、
    Raが各出現において独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、
    Rbが各出現において独立して、NO2、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C1～C6ハロアルキル、OH、O(C1～C6アルキル)、O(C1～C6ハロアルキル)、SH、S(C1～C6アルキル)、S(C1～C6ハロアルキル)、NH2、NH(C1～C6アルキル)、NH(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)2、N(C1～C6ハロアルキル)2、NRcRd、CN、C(O)OH、C(O)O(C1～C6アルキル)、C(O)O(C1～C6ハロアルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1～C6アルキル)、C(O)NH(C1～C6ハロアルキル)、C(O)N(C1～C6アルキル)2、C(O)N(C1～C6ハロアルキル)2、C(O)NR14-aR14-b、S(O)2OH、S(O)2O(C1～C6アルキル)、S(O)2O(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1～C6アルキル)、S(O)2NH(C1～C6ハロアルキル)、S(O)2N(C1～C6アルキル)2、S(O)2N(C1～C6ハロアルキル)2、S(O)2NRcRd、OC(O)H、OC(O)(C1～C6アルキル)、OC(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1～C6アルキル)、N(H)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)H、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)H、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6アルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)C(O)(C1～C6ハロアルキル)、OS(O)2(C1～C6アルキル)、OS(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(H)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、N(C1～C6アルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、N(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6アルキル)、およびN(C1～C6ハロアルキル)S(O)2(C1～C6ハロアルキル)、からなる群から選択され、
    RcおよびRdが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
    但し、
    (i)XがCR12であり、YがNRaであり、Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
    (i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
    (i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
    (ii)XがCR12であり、YがNRaであり、Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成する場合、
    (ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
    *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
    *1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択され、
    (ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
    #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
    #2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2;からなる群から選択され、
    (iii)XがNであり、Yが結合である場合、
    L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
    さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする。
  2. 式(I)の化合物が式(II)の化合物であって、
    Figure 2022521605000159
     但し、
    (i)YがNRaであり、Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
    (i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
    (i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
    (ii)YがNRaであり、Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14を形成する場合、
    (ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
    *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
    *1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択されるか、または
    (ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
    #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
    #2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択されることを条件とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(II)の化合物が式(IV)の化合物であって、
    Figure 2022521605000160
     但し、
    (i)Zが結合であり、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-*2である場合、
    (i-1)R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素もしくはハロゲンであるか、または
    (i-2)R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成し、
    (ii)Zが結合であり、R3およびR12が一緒になって、CR13R14基を形成する場合、
    (ii-1)L1が、*1-C(=O)-#1、*1-CH2-#1、*1-CH2CH2-#1、*1-CH2CH2CH2-#1、*1-OCH2CH2C(=O)-#1、
    *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、
    *1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1;からなる群から選択されるか、または
    (ii-2)L2が、#2-C(=O)-*2、#2-CH2-*2、#2-CH2CH2-*2、#2-CH2CH2CH2-*2、#2-C(=O)CH2CH2O-*2、
    #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2、#2-CH2CH(OH)CH2O-*2、
    #2-CH2O-*2、#2-CH2CH2O-*2、および#2-CH2CH2CH2O-*2からなる群から選択されることを条件とする、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式(IV)の化合物が式(IV-a)の化合物であって、
    Figure 2022521605000161
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    但し、L1が*1-CH2-#1であり、L2が#2-CH2-2*である場合、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素またはハロゲンであることを条件とする、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式(IV)の化合物が式(IV-b)の化合物である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000162
  6. 式(IV)の化合物が式(IV-c)の化合物であって、
    Figure 2022521605000163
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
    請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式(IV)の化合物が式(IV-d)の化合物である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000164
  8. 式(IV)の化合物が式(IV-e)の化合物であって、
    Figure 2022521605000165
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
    請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式(IV)の化合物が式(IV-f)の化合物である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000166
  10. 式(IV)の化合物が式(IV-g)の化合物であって、
    Figure 2022521605000167
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
    請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式(IV)の化合物が式(IV-h)の化合物である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000168
  12. 式(II)の化合物が式(V)の化合物である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000169
  13. 式(V)の化合物が式(V-a)の化合物であって、
    Figure 2022521605000170
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
    請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 式(V)の化合物が式(V-b)の化合物である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000171
  15. 式(V)の化合物が式(V-c)の化合物であって、
    Figure 2022521605000172
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
    請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 式(V)の化合物が式(V-d)の化合物である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000173
  17. 式(V)の化合物が式(V-e)の化合物であって、
    Figure 2022521605000174
     式中、
    R3が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり、
    R12が、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである、
    請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 式(V)の化合物が式(V-f)の化合物である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000175
  19. 式(I)の化合物が式(III)の化合物であって、
    Figure 2022521605000176
     但し、Yが結合である場合、
    L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
    さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 式(III)の化合物が式(VI)の化合物であって、
    Figure 2022521605000177
     但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とし、
    さらに、ZがCR10R11である場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする、請求項19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 式(VI)の化合物が式(VI-a)の化合物であって、
    Figure 2022521605000178
     但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする、
    請求項20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 式(VI)の化合物が式(VI-b)の化合物であって、
    Figure 2022521605000179
     但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする、
    請求項20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 式(VI)の化合物が式(VI-c)の化合物であって、
    Figure 2022521605000180
     但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択され、R1およびR2のうちの少なくとも1つが、2つ以上のハロ基で置換されていることを条件とする、
    請求項20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 式(VI)の化合物が式(VI-d)の化合物であって、
    Figure 2022521605000181
     但し、L1が、*1-OCH2CH(OH)CH2-#1、*1-OCH2-#1、*1-OCH2CH2-#1、および*1-OCH2CH2CH2-#1からなる群から選択されることを条件とする、
    請求項20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 式(III)の化合物が式(VII)の化合物である、請求項19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000182
  26. 式(VII)の化合物が式(VII-a)の化合物である、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000183
  27. 式(VII)の化合物が式(VII-b)の化合物である、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000184
  28. 式(VII)の化合物が式(VII-c)の化合物である、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000185
  29. 式(VII)の化合物が式(VII-d)の化合物である、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521605000186
  30. 表1の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 請求項1～30のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  32. 統合的ストレス応答(ISR)経路によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の、請求項31に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
  33. 前記化合物、前記薬学的に許容される塩、または前記薬学的組成物が、治療有効量の1つ以上の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項32に記載の方法。
  34. 前記疾患または障害が、eIF2αのリン酸化および/またはeIF2Bのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)活性によって媒介される、請求項32に記載の方法。
  35. 前記疾患または障害が、タンパク質合成の減少によって媒介される、請求項32～34のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記疾患または障害が、ATF4、CHOP、またはBACE-1の発現によって媒介される、請求項32～35のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記疾患または障害が、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝症候群、癌、血管疾患、眼疾患、または筋骨格疾患である、請求項32～36のいずれかに記載の方法。
  38. 前記疾患が、白質消失病、CNS髄鞘形成不全を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)疾患、認知障害、前頭側頭型認知症(FTD)、外傷性脳損傷、術後認知機能障害(PCD)、神経耳科症候群、聴力損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症もしくは認知障害、関節炎、乾癬性関節症、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植拒絶、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アルコール性脂肪肝、肥満、ブドウ糖不耐症、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、2型糖尿病、膵臓癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、消化管間質腫瘍(GIST)、多発性骨髄腫、分泌細胞癌、甲状腺癌、胃腸癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸癌、黒色腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、多形膠芽腫、星細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、導管癌、腺扁平上皮癌、腎芽腫、腺房細胞癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ペリツェウス・メルツバッハー病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、血管拡張症もしくはリンパ浮腫、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管疾患、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、酒さ、シェーグレン症候群もしくは増殖性網膜症における新血管形成、高ホモシステイン血症、骨格筋萎縮、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋消耗、サルコペニア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー病、筋強直性ジストロフィー、X連鎖性拡張型心筋症、または脊髄性筋萎縮症(SMA)である、請求項37に記載の方法。
  39. タンパク質を生成する方法であって、前記タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を、請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
  40. 前記化合物または塩を含むインビトロ培養培地内で前記細胞を培養することを含む、請求項39に記載の方法。
  41. タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、前記真核細胞を、請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物または塩を含むインビトロ培養培地と接触させることを含む、方法。
  42. 前記タンパク質をコードする前記核酸が、組換え核酸である、請求項39～41のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記細胞が、ヒト胚性腎臓(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項39～42のいずれか一項に記載の方法。
  44. タンパク質を生成する方法であって、真核生物開始因子2(eIF2)と、タンパク質をコードする核酸とを含む無細胞タンパク質合成(CFPS)系を、請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
  45. 前記タンパク質が、抗体またはその断片である、請求項39～44のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記タンパク質を精製することを含む、請求項39～45のいずれか一項に記載の方法。
  47. 請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物または塩、および細胞成長のための栄養素を含む、インビトロ細胞培養培地。
  48. タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を含む、請求項47に記載の細胞培養培地。
  49. タンパク質発現を誘導するための化合物をさらに含む、請求項47または48に記載の細胞培養培地。
  50. 前記タンパク質をコードする前記核酸が、組換え核酸である、請求項47～49のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  51. 前記タンパク質が、抗体またはその断片である、請求項47～50のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  52. 前記真核細胞が、ヒト胚性腎臓(HEK)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項47～51のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
  53. 真核生物開始因子2(eIF2)と、タンパク質をコードする核酸とを、請求項1～30のいずれか一項に記載の化合物または塩と共に含む、無細胞タンパク質合成(CFPS)系。
  54. eIF2を含む真核細胞抽出物を含む、請求項53に記載のCFPS系。
  55. eIF2Bをさらに含む、請求項53または54に記載のCFPS系。
  56. 前記タンパク質が、抗体またはその断片である、請求項53～55のいずれか一項に記載のCFPS系。
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