KR20210134351A - 통합 스트레스 반응 경로의 억제제 - Google Patents

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KR20210134351A
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세바스티안 베르날레스
루즈 마리나 델가도 오야르조
곤잘로 에스테반 누네즈 바스케즈
곤잘로 안드레스 우레타 디아즈
브라맘 푸잘라
다야난드 판파틸
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프락시스 바이오테크 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로의 억제제로서 유용할 수 있는 치료제에 관한 것이다. 본원에 상술된 화합물 및 조성물, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다.

Description

통합 스트레스 반응 경로의 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 2월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/810,324 및 2019년 12월 4일에 출원된 62/943,643의 우선권 이익을 주장하며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 통합 스트레스 반응 (Integrated Stress Response: ISR) 경로의 억제제로서 유용할 수 있는 치료제에 관한 것이다.
다양한 세포 상태 및 스트레스는 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로로 지칭되는 광범위하게 보존된 신호전달 경로를 활성화시킨다. ISR 경로는 내인성 및 외인성 스트레스, 예컨대 바이러스 감염, 저산소증, 글루코스 및 아미노산 고갈, 종양유전자 활성화, UV 방사선, 및 소포체 스트레스에 반응하여 활성화된다. 이들 인자 중 하나 이상에 의한 ISR의 활성화 시, 진핵 개시 인자 2 (eIF2, 이는 3개의 서브유닛, α, β 및 γ로 이루어짐)는 그의 α-서브유닛에서 인산화되고, eIF2B 복합체에 결합함으로써 전체 단백질 번역을 신속하게 감소시킨다. 이러한 인산화는 GDP의 GTP로의 eIF2B-매개 교환 (즉, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성)을 억제하고, eIF2B는 eIF2와의 복합체를 형성하여 봉쇄되고, 세포에서 대부분의 mRNA의 전반적 단백질 번역이 감소된다. 역설적으로, eIF2α 인산화는 또한 그의 5' 비번역 영역 (UTR)에 1개 이상의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 함유하는 mRNA의 하위세트의 번역을 증가시킨다. 이들 전사체는 전사 조정인자 활성화 전사 인자 4 (ATF4), 전사 인자 CHOP, 성장 정지 및 DNA 손상-유도성 단백질 GADD34 및 β-세크레타제 BACE-1을 포함한다.
동물에서, ISR은 다양한 과정, 예컨대 특히 학습 기억, 면역, 중간 대사, 인슐린 생산 및 소포체에서의 언폴딩된 단백질 스트레스에 대한 저항성에 수반되는 광범위한 번역 및 전사 프로그램을 조정한다. ISR 경로의 활성화는 또한 암, 신경변성 질환, 대사 질환 (대사 증후군), 자가면역 질환, 염증성 질환, 근골격 질환 (예컨대 근병증), 혈관 질환, 안구 질환 및 유전 장애를 포함한 수많은 병리학적 상태와 연관되었다. eIF2α 인산화를 통한 이상 단백질 합성은 또한 여러 다른 인간 유전 장애, 낭성 섬유증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병 및 프리온 질환의 특징이다.
통합 스트레스 반응 (ISR) 경로의 억제제, 및 상기 화합물 또는 그의 염의 제조 및 사용 방법이 기재되어 있다.
도 1은 화합물 90 및 화합물 94로 처리한 또는 비처리된 무세포 단백질 발현 시스템으로부터 생성된 GFP의 상대 형광 강도 (RFU)를 나타낸다.
ISR 경로를 억제할 수 있는, 치료제를 포함한 화합물이 본원에 기재된다. 이들 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 특정 병리학적 상태의 예방 및/또는 치료에, 및/또는 증가된 단백질 번역으로부터 이익을 얻을 생명공학 적용분야에 사용될 수 있다.
정의
본원에 사용되는 경우에, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 단수형 용어의 사용은 하나 이상을 지칭한다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C1-C10는 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다. 특정한 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C20 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C10 알킬"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C6 알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C4 알킬")이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 알킬과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C20 알킬렌"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C10 알킬렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알킬렌"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C6 알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C5 알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C4 알킬렌") 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C3 알킬렌")이다. 알킬렌의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 부틸렌 (-CH2(CH2)2CH2-), 이소부틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2-), 펜틸렌 (-CH2(CH2)3CH2-), 헥실렌 (-CH2(CH2)4CH2-), 헵틸렌 (-CH2(CH2)5CH2-), 옥틸렌 (-CH2(CH2)6CH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖고 (즉, 화학식 C=C의 적어도 1개의 모이어티를 가짐) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10는 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다. 알케닐 기는 "시스" 또는 "트랜스" 배위를 갖거나, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배위를 가질 수 있다. 특정한 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알케닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알케닐")이다. 알케닐 기의 예는 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐렌"은 알케닐과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 알케닐렌 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알케닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C10 알케닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알케닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알케닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알케닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C3 알케닐렌")이다. 알케닐렌의 예는 에테닐렌 (또는 비닐렌) (-CH=CH-), 프로페닐렌 (-CH=CHCH2-), 1,4-부트-1-에닐렌 (-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-부트-2-에닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 1,6-헥스-1-에닐렌 (-CH=CH-(CH2)3CH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 아세틸렌계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 1개의 화학식 C≡C 모이어티를 가짐) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10는 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다. 특정한 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알키닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알키닐")이다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 프로파르길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알키닐렌"은 알키닐과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 알키닐렌 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C20 알키닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C10 알키닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알키닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알키닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C4 알키닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C3 알키닐렌")이다. 알키닐렌의 예는 에티닐렌 (또는 아세틸레닐렌) (-C≡C-), 프로피닐렌 (-C≡CCH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C3-C10는 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 포화 시클릭 1가 탄화수소 구조를 지칭하고 이를 포함한다. 시클로알킬은 1개의 고리, 예컨대 시클로헥실, 또는 다중 고리, 예컨대 아다만틸로 이루어질 수 있다. 1개 초과의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합되거나, 스피로 또는 가교될 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정한 시클로알킬 기는 3 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 것이다. 바람직한 시클로알킬은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8 시클로알킬"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6 시클로알킬"), 또는 3 내지 4개의 환상 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4 시클로알킬") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬렌"은 시클로알킬과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 시클로알킬렌은 1개의 고리, 또는 융합, 스피로 또는 가교될 수 있거나 또는 그의 조합일 수 있는 다중 고리로 이루어질 수 있다. 특정한 시클로알킬렌 기는 3 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 것이다. 바람직한 시클로알킬렌은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8 시클로알킬렌"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6 시클로알킬렌"), 또는 3 내지 4개의 환상 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4 시클로알킬렌") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬렌 기의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 노르보르닐렌 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬렌은 동일한 고리 탄소 원자 또는 상이한 고리 탄소 원자를 통해 나머지 구조에 부착될 수 있다. 시클로알킬렌이 2개의 상이한 고리 탄소 원자를 통해 나머지 구조에 부착되는 경우에, 연결 결합은 서로 시스- 또는 트랜스-일 수 있다. 예를 들어, 시클로프로필렌은 1,1-시클로프로필렌 및 1,2-시클로프로필렌 (예를 들어, 시스-1,2-시클로프로필렌 또는 트랜스-1,2-시클로프로필렌), 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
"시클로알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 1개의 올레핀계 불포화 부위를 갖고 (즉, 적어도 1개의 화학식 C=C의 모이어티를 가짐) 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C10는 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함) 불포화 시클릭 비-방향족 1가 탄화수소 구조를 지칭하고 이를 포함한다. 시클로알케닐은 1개의 고리, 예컨대 시클로헥세닐, 또는 다중 고리, 예컨대 노르보르네닐로 이루어질 수 있다. 바람직한 시클로알케닐은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖는 불포화 시클릭 탄화수소 ("C3-C8 시클로알케닐")이다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 노르보르네닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알케닐렌"은 시클로알케닐과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하며, 상기 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다. 특정한 아릴 기는 6 내지 14개의 환상 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C14 아릴")이다. 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 아릴 기는 방향족 고리 위치에서 또는 비-방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 한 변형에서, 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 아릴 기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.
본원에 사용된 "아릴렌"은 아릴과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다. 특정한 아릴렌 기는 6 내지 14개의 환상 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C14 아릴렌")이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 14개의 환상 탄소 원자 및 적어도 1개의 환상 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 헤테로원자를 갖는 불포화 방향족 시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜, 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 상기 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다. 특정한 헤테로아릴 기는 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 5 내지 14-원 고리, 1 내지 8개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 고리, 또는 1 내지 5개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7-원 고리이다. 한 변형에서, 특정한 헤테로아릴 기는 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 5-, 6- 또는 7-원 고리이다. 또 다른 변형에서, 특정한 헤테로아릴 기는 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 방향족 고리이다. 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치에서 또는 비-방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결될 수 있다. 한 변형에서, 적어도 1개의 고리가 비-방향족인 1개 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자에서 모 구조에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고, 1 내지 14개의 환상 탄소 원자 및 1 내지 6개의 환상 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소 등을 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 기를 지칭한다. 1개 초과의 고리를 포함하는 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로, 또는 그의 임의의 조합일 수 있지만, 헤테로아릴은 제외된다. 헤테로시클릴 기는 임의로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정한 헤테로시클릴 기는 1 내지 13개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 14-원 고리, 1 내지 11개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리, 1 내지 9개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 10-원 고리, 1 내지 7개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 1 내지 5개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이다. 한 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 또는 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개의 환상 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 12개의 환상 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환상 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 비-방향족 고리를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴렌"은 헤테로시클릴과 동일하지만 2가를 갖는 잔기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 원자 번호 9 내지 85를 갖는 17족 시리즈의 원자를 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 라디칼을 포함한다. 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환된 경우, 부착되어 있는 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있으며, 예를 들어 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며, 이는 동일한 할로겐일 수 있으나, 반드시 동일하지는 않으며; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범주 내에 있다. 각각의 수소가 할로 기로 대체된 알킬 기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬 기는 트리플루오로메틸 (-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소에서의 각각의 H가 할로겐으로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 퍼할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시 (-OCF3)이다.
"카르보닐"은 기 C=O를 지칭한다.
"티오카르보닐"은 기 C=S를 지칭한다.
"옥소"는 모이어티 =O를 지칭한다.
"임의로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 기가 비치환되거나 또는 그 기에 대해 열거되는 치환기 중 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)에 의해 치환될 수 있는 것을 의미하며 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 5개의 치환기를 갖는다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 비치환된다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "개체"는 영장류, 인간, 소, 말, 고양이, 개 또는 설치류를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 의도한다. 한 변형에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯하여 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환으로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환의 악화를 방지 또는 지연시키는 것), 질환의 확산을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 발생 또는 재발을 지연시키는 것, 질환의 진행을 지연 또는 둔화시키는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 완화 (부분적이든 전체적이든)를 제공하는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증진시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것. 본 개시내용의 방법은 이들 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 주어진 치료 형태에서 효과적일 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의도한다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제 (예를 들어, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮춰질 수 있다.
"치료 유효량"은 목적하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "단위 투여 형태"는 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 또는 조합 요법을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질이 아닌 것을 의미하고, 예를 들어 물질은 어떠한 심각한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나, 물질이 함유된 조성물 중 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것 없이 환자에게 투여되는 제약 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
"제약상 허용되는 염"은 유리 (비-염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고, 약물 또는 제약으로서 개체에게 투여될 수 있는 염이다. 이러한 염은 예를 들어 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 형성되는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체된 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기와의 배위물을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 제조 방법에서 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 그의 유리 산 또는 염기 형태의 정제된 본 개시내용의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 각각 반응시키고 그렇게 형성된 염을 후속 정제 동안 단리함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약물 또는 제약품, 예컨대 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 함유하는 정제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 용어 부형제에는 다양한 물질이 포함될 수 있으며, 결합제, 붕해제, 코팅제, 압착/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여를 위한 용액, 씹을 수 있는 정제를 위한 물질, 감미제 또는 향미제, 현탁화/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 예를 들어 카르보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅제는 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 겔란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함하고; 압착/캡슐화 보조제는 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc (dc = "직접 압착가능한"), 허니 dc, 락토스 (무수물 또는 1수화물; 임의로는 아스파르탐, 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하고; 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 겔란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 씹을 수 있는 정제를 위한 물질은 예를 들어 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스 (1수화물, 임의로는 아스파르탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁화/겔화제는 예를 들어 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미제는 예를 들어 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하며; 습식 과립화제는 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미세결정질 셀룰로스 등을 포함한다.
"포함하는"으로서 본원에 기재된 측면 및 실시양태는 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다.
조성물이 열거된 성분으로 "본질적으로 이루어진" 것으로 기재되는 경우에, 조성물은 명백하게 열거된 성분을 함유하고, 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 성분, 예컨대 미량의 불순물을 함유할 수 있다. 그러나, 조성물은 명백하게 열거된 성분 이외에 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 성분은 함유하지 않거나; 또는 조성물이 열거된 것 이외에 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 추가의 성분을 함유하는 경우에는, 조성물은 추가의 성분을 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 충분한 농도 또는 양으로는 함유하지 않는다. 방법이 열거된 단계로 "본질적으로 이루어진" 것으로 기재되는 경우에, 방법은 열거된 단계를 함유하며, 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계를 함유할 수 있지만, 방법은 명백하게 열거된 단계 이외에 치료될 질환 또는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 단계를 함유하지 않는다.
모이어티가 "적어도 1개의" 치환기에 의해 치환된 것으로 표시되는 경우에, 이는 또한 정확히 1개의 치환기의 개시를 포괄한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 요구되는 항원-결합 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 일부를 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편들로 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
여기서:
X는 N 또는 CR12이고;
Y는 결합, NRa, 또는 NRaNRa이고; 단:
(a) X가 N인 경우에, Y는 결합 또는 NRa이고;
(b) X가 CR12인 경우에, Y는 NRa 또는 NRaNRa이고;
Z는 결합, C(=O), CR10R11, 또는 NRa이고;
L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *1은 R1에 대한 부착 지점을 나타내고, #1은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *2는 R2에 대한 부착 지점을 나타내고, #2는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 독립적으로 각 경우에, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRcRd, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRcRd, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
단:
(i) X가 CR12이고, Y가 NRa이고, Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
(i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
(i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
(ii) X가 CR12이고, Y가 NRa이고, Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
(ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(iii) X가 N이고, Y가 결합인 경우에:
L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR12이다.
일부 실시양태에서, Y는 결합이다. 일부 실시양태에서, Y는 NRa이다. 일부 실시양태에서, Y는 NRa이고, 여기서 Ra는 수소이다. 일부 실시양태에서, Y는 NRa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, Y는 NRaNRa이다. 일부 실시양태에서, Y는 N(C1-C6 알킬)NH이다. 일부 실시양태에서, Y는 N(H)N(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 N(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)이다. 일부 실시양태에서, Y는 NHNH이다.
일부 실시양태에서, Z는 결합이다. 일부 실시양태에서, Z는 CR10R11이다. 일부 실시양태에서, Z는 NRa이다. 일부 실시양태에서, Z는 NRa이고, 여기서 Ra는 수소이다. 일부 실시양태에서, Z는 NRa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, Z는 C(=O)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00002
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, Ra, L1, L2, Y, 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단:
(i) Y가 NRa이고, Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
(i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
(i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
(ii) Y가 NRa이고, Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
(ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, Ra, L1, L2, 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단:
(i) Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
(i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
(i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
(ii) Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
(ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
단 L1이 *1-CH2-#1이고, L2는 #2-CH2-*2인 경우에; R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00006
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00007
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00008
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00009
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00010
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (IV-h)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00011
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00012
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, Ra, Z, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00013
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00014
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00015
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00016
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00017
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (V-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00018
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13, R14, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Y, Z, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단 Y가 결합인 경우에:
L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00020
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Z, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VI-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00021
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VI-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00022
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VI-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00023
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VI-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00024
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00025
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Z, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VII-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00026
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VII-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00027
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VII-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00028
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (VII-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00029
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, L1, 및 L2는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R7은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 수소이다. 일부 실시양태에서, R8은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 수소이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 모두 수소이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고; R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 모두 수소이다. 일부 실시양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고; R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9 중 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개는 모두 수소이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 수소이다. 일부 실시양태에서, R10은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R10은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11은 수소이다. 일부 실시양태에서, R11은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 둘 다 수소이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R12는 수소이다. 일부 실시양태에서, R12는 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R12는 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R12는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R12는 모두 수소이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R13은 수소이다. 일부 실시양태에서, R13은 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R13은 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R13은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R14는 수소이다. 일부 실시양태에서, R14는 할로겐 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, R14는 C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R14는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R13 및 R14는 둘 다 수소이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R13 및 R14는 모두 수소이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra는 각 경우에, 수소이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1, 2 또는 3개의 Ra는 수소이다. 일부 실시양태에서, Ra는 독립적으로 각 경우에, C1-C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, Ra는 독립적으로 각 경우에, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, L1은 *1-C(=O)- #1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-CH2-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-CH2CH2-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-CH2CH2CH2-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2C(=O)-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2CH2C(=O)-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2CH2-#1이다. 일부 실시양태에서, L1은 *1-OCH2CH2CH2-#1이다. 본원에 제공된 바와 같이, *1은 R1에 대한 부착 지점을 나타내고, #1은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, L2는 #2-C(=O)-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2CH2-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2CH2CH2-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-C(=O)CH2O-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-C(=O)CH2CH2O-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2CH(OH)CH2O-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2O-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2CH2O-*2이다. 일부 실시양태에서, L2는 #2-CH2CH2CH2O-*2이다. 본원에 제공된 바와 같이, *2는 R2에 대한 부착 지점을 나타내고, #2는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1의 C6-C14 아릴은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1의 C6-C14 아릴은 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 할로 기로 치환된 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 할로 기로 치환된 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 할로 기로 치환된 페닐이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 할로 기로 치환된 페닐이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 할로 기로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 할로 기로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1의 5-14원 헤테로아릴은 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1의 5-14원 헤테로아릴은 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 할로 기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 할로 기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 할로 기로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 할로 기로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 기로 치환되고, 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 할로 기로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 할로 기로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00030
여기서:
*은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W1은 -C(RW1-1RW1-2)-, -N(RW1-2)-, -C(RW1-1RW1-2)N(RW1-2)-, -N(RW1-2)C(RW1-1RW1-2) -, -C(RW1-2)=N-, -N=C(RW1-2)-, -O-, -C(RW1-1RW1-2)O-, -OC(RW1-1RW1-2) -, -S-, -C(RW1-1RW1-2)S-, -SC(RW1-1RW1-2) -, 및 -CRW1-1=CRW1-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW1-1은 H, R15, 또는 Rb이고, RW1-2는 H, R15, 또는 Rb이고;
W2는 -C(RW2-1RW2-2)-, -N(RW2-2)-, -C(RW2-1RW2-2)N(RW2-2)-, -N(RW2-2)C(RW2-1RW2-2) -, -C(RW2-2)=N-, -N=C(RW2-2)-,-O-, -C(RW2-1RW2-2)O-, -OC(RW2-1RW2-2) -, -S-, -C(RW2-1RW2-2)S-, -SC(RW2-1RW2-2) -, 및 -CRW2-1=CRW2-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW2-1은 H, R15, 또는 Rb이고, RW2-2는 H, R15 또는 Rb이고;
W3은 독립적으로 각 경우에, CRW3 또는 N이고, 여기서 RW3은 H, R15, 또는 Rb이고;
R15는 할로겐이고;
p1은 1, 2, 3, 또는 4이고;
Rb는 독립적으로 각 경우에, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRcRd, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRcRd, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
q1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R16은 수소, R15, 또는 Rb이거나, 또는 R16 및 RW1-2는 함께 R16을 보유하는 탄소 원자와 W1 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 R16 및 RW2-2는 함께 R16을 보유하는 탄소 원자와 W2 사이에 이중 결합을 형성한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00031
.
화학식 (R1-a) 또는 화학식 (R1-b) 또는 임의의 관련된 화학식의 치환기의 일부 실시양태에서, R15는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, p1은 1이다. 일부 실시양태에서, p1은 2이다. 일부 실시양태에서, p1은 3이다. 일부 실시양태에서, p1은 4이다. 일부 실시양태에서, q1은 0이다. 일부 실시양태에서, q1은 1이다. 일부 실시양태에서, q1은 2이다. 일부 실시양태에서, q1은 3이다. 일부 실시양태에서, q1은 4이다. 일부 실시양태에서, p1은 1이고 q1은 0이다. 일부 실시양태에서, p1은 2이고 q1은 0이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00032
. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00033
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00034
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00035
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00036
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00037
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00038
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2의 C6-C14 아릴은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2의 C6-C14 아릴은 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 할로 기로 치환된 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 3개의 할로 기로 치환된 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 할로 기로 치환된 페닐이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 3개의 할로 기로 치환된 페닐이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 할로 기로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 3개의 할로 기로 치환된 비시클릭 C6-C14 아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2의 5-14원 헤테로아릴은 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2의 5-14원 헤테로아릴은 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 할로 기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 3개의 할로 기로 치환된 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 할로 기로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 3개의 할로 기로 치환된 모노시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 1개의 할로 기, 예컨대 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 2개의 할로 기로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, R2는 3개의 할로 기로 치환된 비시클릭 5-14원 헤테로아릴이고, 할로 기 각각은 독립적으로 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00039
여기서:
*은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
W4는 -C(RW4-1RW4-2)-, -N(RW4-2)-, -C(RW4-1RW4-2)N(RW4-2)-, -N(RW4-2)C(RW4-1RW4-2) -, -C(RW4-2)=N-, -N=C(RW4-2)-, -O-, -C(RW4-1RW4-2)O-, -OC(RW4-1RW4-2) -, -S-, -C(RW4-1RW4-2)S-, -SC(RW4-1RW4-2) -, 및 -CRW4-1=CRW4-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW4-1은 H, R17, 또는 Rb이고, RW4-2는 H, R17, 또는 Rb이고;
W5는 -C(RW5-1RW5-2)-, -N(RW5-2)-, -C(RW5-1RW5-2)N(RW5-2)-, -N(RW5-2)C(RW5-1RW5-2) -, -C(RW5-2)=N-, -N=C(RW5-2)-,-O-, -C(RW5-1RW5-2)O-, -OC(RW5-1RW5-2) -, -S-, -C(RW5-1RW5-2)S-, -SC(RW5-1RW5-2) -, 및 -CRW5-1=CRW5-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RW5-1은 H, R17, 또는 Rb이고, RW5-2는 H, R17 또는 Rb이고;
W6은 독립적으로 각 경우에, CRW6 또는 N이고, 여기서 RW6은 H, R17, 또는 Rb이고;
R17은 할로겐이고;
p2는 1, 2, 3, 또는 4이고;
Rb는 독립적으로 각 경우에, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRcRd, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRcRd, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
q2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R18은 수소, R17, 또는 Rb이거나, 또는 R18 및 RW4-2는 함께 R18을 보유하는 탄소 원자와 W4 사이에 이중 결합을 형성하거나, 또는 R18 및 RW5-2는 함께 R18을 보유하는 탄소 원자와 W5 사이에 이중 결합을 형성한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00040
.
화학식 (R2-a) 또는 화학식 (R2-b) 또는 임의의 관련된 화학식의 치환기의 일부 실시양태에서, R17은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, p2는 1이다. 일부 실시양태에서, p2는 2이다. 일부 실시양태에서, p2는 3이다. 일부 실시양태에서, p2는 4이다. 일부 실시양태에서, q2는 0이다. 일부 실시양태에서, q2는 1이다. 일부 실시양태에서, q2는 2이다. 일부 실시양태에서, q2는 3이다. 일부 실시양태에서, q2는 4이다. 일부 실시양태에서, p2는 1이고 q2는 0이다. 일부 실시양태에서, p2는 2이고 q2는 0이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00041
. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00042
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00043
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00044
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00045
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00046
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00047
이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), V, (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), VI, (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), VII, (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 특색 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 갖는다:
(a) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R12는 모두 수소이다;
(b) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고, 여기서 R13 및 R14는 둘 다 수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 모두 수소이다;
(c) Ra는 각 경우에, 수소이다;
(d) R10 및 R11은 둘 다 수소이다;
(e) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 *1은 R1에 대한 부착 지점을 나타내고, #1은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다;
(f) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 *2는 R2에 대한 부착 지점을 나타내고, #2는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다;
(g) R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00048
;
(h) R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00049
;
(i) R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00050
;
(j) R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00051
;
(k) R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00052
;
(l) R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다:
Figure pct00053
.
본원의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면과 조합될 수 있으며, 이는 각각의 및 모든 설명의 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 X와 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, Ra, L1, L2, Y, 및 Z의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면과 조합될 수 있으며, 각각의 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하다. 또한, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 본원에 상술된 다른 화학식에 동등하게 적용되고, 각각 및 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면이 모든 화학식에 대해 별도로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 동등하게 기재된 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면은, 적용가능한 경우에, 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (II), (III), (IV), (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d), (IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), (V), (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-f), (VI), (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d), (VII), (VII-a), (VII-b), (VII-c), 및 (VII-d) 중 임의의 것에 동등하게 적용되고, 각각의 및 모든 설명, 변형, 실시양태 또는 측면이 모든 화학식에 대해 별도로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 동등하게 기재된다.
본원에 언급된 화합물의 염, 예컨대 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다. 본 개시내용은 또한 기재된 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태를 포함한다. 따라서, 특정한 입체화학적 형태, 예컨대 구체적 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태가 주어진 화합물에 대해 도시된 경우에, 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 임의의 상기 동일한 화합물의 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재되고 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물은 한 측면에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 달리 언급되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 조성물의 대부분을 차지하는 화합물 이외의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 염의 조성물이 제공되며 여기서 조성물은 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하의 불순물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 그의 염의 조성물이 제공되며 여기서 조성물은 3%, 2%, 1% 또는 0.5% 이하의 불순물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 염이 제공된다. 표 1에 기재된 특정 화합물이 구체적 입체이성질체로서 및/또는 비-입체화학적 형태로 제시되지만, 표 1의 임의의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태를 포함한 임의의 또는 모든 입체화학적 형태가 본원에 기재된 것으로 이해된다.
표 1
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
제약 조성물 및 제제
본원에 상술된 화합물 중 임의의 것의 제약 조성물은 본 개시내용에 의해 포괄된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기 산을 사용하여 형성된 염이다. 제약 조성물은 경구, 협측, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물은 한 측면에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다.
한 변형에서, 본원의 화합물은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에서, 본 개시내용은 본원에 상술된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 또 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 제약 조성물, 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 그의 형태에 적합하다.
본원에 상술된 화합물 또는 그의 염은 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 포함한 임의의 이용가능한 전달 경로를 위해 제제화될 수 있다. 화합물 또는 그의 염은 정제, 캐플릿, 캡슐 (예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카쉐, 트로키, 로젠지, 검, 분산액, 좌제, 연고, 습포제 (찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 겔, 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는 전달 형태를 제공하기에 적합한 담체와 함께 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 1종의 또는 여러 화합물 또는 그의 염은 활성 성분으로서의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체, 예컨대 상기 언급된 것들과 조합함으로써, 제제, 예컨대 제약 제제의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태 (예를 들어, 경피 패치 vs. 경구 정제)에 따라, 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 제약 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 에멀게이터, 감미제, 염료, 조정제, 및 삼투압의 조정을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제제는 또한 가치있는 치료적 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 제약 제제는 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제제는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 개체에게 일반적으로 허용되는 경구 조성물의 형태, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 및 경질 또는 연질 쉘로의 겔 캡슐, 에멀젼 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아레이트 또는 그의 염 등이다. 연질 쉘을 갖는 겔 캡슐을 위한 허용되는 담체는, 예를 들어 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 제약 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 에멀게이터, 감미제, 염료, 조정제, 및 삼투압, 완충제, 코팅제 또는 항산화제의 조정을 위한 염을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 중 임의의 것은 기재된 임의의 투여 형태의 정제로 제제화될 수 있고, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염은 10 mg 정제로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 또한 기재된다. 한 변형에서, 조성물은 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 또는 수의학적 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
사용 방법 및 용도
본원에 상술된 화합물 및 조성물, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 조성물은 또한 시험관내 방법, 예컨대 스크리닝 목적을 위해 및/또는 품질 관리 검정을 수행하기 위해 세포에 화합물 또는 조성물을 투여하는 시험관내 방법에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 임의의 실시양태, 변형 또는 측면, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 본원에 기재된 투여량 및/또는 투여 방법에 따라 개체에게 투여된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 본원에 기재된 조성물은 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 진핵 번역 개시 인자 2α (eIF2α) 또는 진핵 번역 개시 인자 2B (eIF2B)에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성에 의해 매개된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 신경변성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사 증후군, 암, 혈관 질환, 근골격 질환 (예컨대 근병증), 안구 질환 또는 유전 장애인 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경변성 질환이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 지적 장애 증후군, 알츠하이머병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 질환, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 인지 장애, 외상성 뇌 손상, 수술후 인지 기능장애 (PCD), 신경-이와 증후군, 청력 상실, 헌팅톤병, 졸중, 만성 외상성 뇌병증, 척수 손상, 치매, 전두측두엽 치매 (FTD), 우울증 또는 사회적 행동 장애이다. 일부 실시양태에서, 인지 장애는 노화, 방사선, 패혈증, 발작, 심장 발작, 심장 수술, 간부전, 간성 뇌병증, 마취, 뇌 손상, 뇌 수술, 허혈, 화학요법, 암 치료, 중대 질병, 뇌진탕, 섬유근육통 또는 우울증에 의해 촉발된다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 노화-관련 인지 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 외상성 뇌 손상이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경변성, 인지 장애 및/또는 아밀로이드생성이 감소된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 질환이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염, 건선성 관절염, 건선, 소아 특발성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 기관지 천식, 결핵, 만성 기도 장애, 낭성 섬유증, 사구체신염, 막성 신병증, 사르코이드증, 혈관염, 어린선, 이식 거부, 간질성 방광염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환이다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 결장염 또는 복강 질환이다.
일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화 또는 류마티스 관절염이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 대사 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군은 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 고호모시스테인혈증 또는 제2형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 요로상피암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 다발성 골수종, 분비 세포의 암, 갑상선암, 위장 암종, 만성 골수성 백혈병, 간세포성 암종, 결장암, 흑색종, 악성 신경교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 소뇌의 이형성 신경절세포종, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 신모세포종, 선방 세포 암종, 신경모세포종 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 분비 세포의 암은 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 림프형질세포성 림프종 또는 급성 림프모구성 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 근골격 질환 (예컨대 근병증)이다. 일부 실시양태에서, 근골격 질환은 근병증, 근육 이영양증, 근위축, 근육 소모, 또는 근육감소증이다. 일부 실시양태에서, 근육 이영양증은 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 베커병, 근긴장성 이영양증, X-연관 확장성 심근병증, 척수성 근육 위축 (SMA), 또는 골간단 연골이형성증, 슈미드 유형 (MCDS)이다. 일부 실시양태에서, 근병증은 골격근 위축이다. 일부 실시양태에서, 근골격 질환 (예컨대 골격근 위축)은 노화, 만성 질환, 졸중, 영양실조, 침상 안정, 정형외과적 손상, 골절, 악액질, 기아, 심부전, 폐쇄성 폐 질환, 신부전, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 패혈증, 면역 장애, 암, ALS, 화상 손상, 탈신경, 당뇨병, 근육 불사용, 사지 고정, 기계적 무부하, 근염 또는 이영양증에 의해 촉발된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 유전 장애, 예컨대 다운 증후군 또는 MEHMO 증후군 (정신 지체, 간질성 발작, 성선기능저하증, 소두증 및 비만)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 본원에 기재된 조성물은 근골격 질환을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골격근 질량, 품질 및/또는 강도가 증가된다. 일부 실시양태에서, 근육 단백질의 합성이 증가된다. 일부 실시양태에서, 골격근 섬유 위축이 억제된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈관 질환이다. 일부 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 버거병, 만성 정맥 고혈압, 혈관 석회화, 모세혈관확장증 또는 림프부종이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 안구 질환이다. 일부 실시양태에서, 안구 질환은 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 염증성 망막 질환, 망막 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 장미증, 쇼그렌 증후군, 또는 증식성 망막병증에서의 신생혈관화이다.
일부 실시양태에서, ISR 경로를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 본원에 기재된 조성물은 ISR 경로를 억제하는데 효과적인 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, ISR 경로를 억제하는 방법은 세포에 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 투여 또는 전달함으로써 세포에서 ISR 경로를 억제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, ISR 경로를 억제하는 방법은 개체에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 투여함으로써 개체에서 ISR 경로를 억제하는 것을 포함한다. ISR 경로의 억제는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 웨스턴 블롯, 면역조직화학 또는 리포터 세포주 검정에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, ISR 경로의 억제는 eIF2B에 결합하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, ISR 경로의 억제는 단백질 번역의 증가, eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성의 증가, 세포에서의 아폽토시스의 지연 또는 방지, 및/또는 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 포함하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역의 억제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 염을 사용하여 단백질 생산을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 단백질 생산은 화합물 또는 염이 없는 동일한 조건에 비해 증가된다. 단백질 생산은 생체내 또는 시험관내에서 증가될 수 있다. 예를 들어, 단백질 생산은 화합물 또는 염을 개체에게 투여함으로써 생체내에서 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질 생산은 무세포 단백질 합성 시스템 (CFPS) 또는 세포-기반 단백질 발현 시스템과 함께 화합물 또는 염을 사용하여 시험관내에서 증가된다. 생산된 단백질은 이종 단백질 (예를 들어, 재조합 단백질) 또는 천연 단백질일 수 있다. 이종 단백질 생산은 단백질을 코딩하는 재조합 핵산을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생산되는 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 단백질 생산의 증가는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 웨스턴 블롯 또는 면역조직화학에 의해 결정될 수 있다.
무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템은 일반적으로 공지되어 있고, 시험관내 환경에서 단백질 발현을 위한 세포 기구를 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 단백질 발현 기구를 포함하는 세포 추출물 (예컨대 진핵 세포 추출물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템의 세포 기구는 진핵 세포 기구, 예컨대 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및/또는 진핵 개시 인자 2B (eIF2B), 또는 그의 하나 이상의 서브유닛을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염과 함께 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2를 포함하는 세포 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2B를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템을 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2를 포함하는 세포 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CFPS 시스템은 eIF2B를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질을 정제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지에서 세포를 배양하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산은 재조합 핵산이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다. 다른 실시양태에서, 진핵 세포는 효모 세포 (예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포 (예컨대 HeLa 세포), 새끼 햄스터 신장 세포 (예컨대 BHK21 세포), 뮤린 골수종 세포 (예컨대 NSO 또는 Sp2/0 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질을 정제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 진핵 세포를 배양하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산은 재조합 핵산이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다. 다른 실시양태에서, 진핵 세포는 효모 세포 (예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포 (예컨대 HeLa 세포), 새끼 햄스터 신장 세포 (예컨대 BHK21 세포), 뮤린 골수종 세포 (예컨대 NSO 또는 Sp2/0 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 단백질을 정제하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 염, 및 세포 성장을 위한 영양소를 포함하는 시험관내 세포 배양 배지가 제공된다. 일부 실시양태에서, 배양 배지는 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 배양 배지는 단백질 발현을 유도하기 위한 화합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질을 코딩하는 핵산은 재조합 핵산이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 또는 그의 단편이다. 다른 예시적인 단백질은 효소, 알레르겐성 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 백신으로서 사용하기 위한 것), 재조합 단백질, 시토카인, 펩티드, 호르몬, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 항응고제 및 응고 인자를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다. 다른 실시양태에서, 진핵 세포는 효모 세포 (예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)), 밀 배아 세포, 곤충 세포, 토끼 망상적혈구, 자궁경부암 세포 (예컨대 HeLa 세포), 새끼 햄스터 신장 세포 (예컨대 BHK21 세포), 뮤린 골수종 세포 (예컨대 NSO 또는 Sp2/0 세포), HT-1080 세포, PER.C6 세포, 식물 세포, 하이브리도마 세포, 또는 인간 혈액 유래 백혈구이다.
일부 실시양태에서, 세포 또는 무세포 발현 시스템에서 단백질 번역을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 화합물, 그의 염, 또는 조성물의 투여 전에 스트레스를 받았다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 또는 300% 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 약 10% 내지 약 300% (예컨대 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 125%, 약 125% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 175%, 약 175% 내지 약 200%, 약 200% 내지 약 250%, 또는 약 250% 내지 약 300%)만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 화합물, 그의 염, 또는 조성물의 투여 전에 비해 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 비스트레스 세포, 즉 세포가 ISR을 활성화시키는 특정 스트레스에 적용되지 않는 기저 조건과 비교하여 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 ISR이 활성인 스트레스 받은 세포와 비교하여 증가된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 ISR-스트레스 또는 비-ISR 스트레스 조건 하에 ATF4 번역의 완전한 억제 없이 세포에서 단백질 합성을 증가시킨다. ATF4가 다양한 병리상태에 관여하지만, ATF4 단백질은 예를 들어 산화적 스트레스 반응, 콜레스테롤 대사, 단백질 폴딩 아미노산 합성 및 자가포식 동안, 스트레스 받은 세포에서 세포 항상성을 회복시키기 위한 중요한 인자이다. 따라서, 특정 치료의 경우, ATF4 억제를 제한하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 단백질 합성을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 250% 이상, 또는 약 300% 이상만큼 증가시키도록 사용되며, 여기서 ATF4 단백질 발현은 약 75% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하만큼 억제된다. 일부 실시양태에서 화합물은 단백질 합성을 약 10% 내지 약 300% (예컨대 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 125%, 약 125% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 175%, 약 175% 내지 약 200%, 약 200% 내지 약 250%, 또는 약 250% 내지 약 300%)만큼 증가시키도록 사용되며, 여기서 ATF4 단백질 발현은 약 75% 이하 (예컨대 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하)만큼 억제된다.
일부 실시양태에서, 세포에서 단백질 번역을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 화합물, 그의 염, 또는 조성물의 투여 전에 스트레스를 받았다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 또는 300% 또는 그 초과만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 화합물, 그의 염 또는 조성물의 투여 전에 비해 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 비스트레스 세포, 즉 세포가 ISR을 활성화시키는 특정 스트레스에 적용되지 않는 기저 조건과 비교하여 증가된다. 일부 실시양태에서, 단백질 번역은 ISR이 활성인 스트레스 받은 세포와 비교하여 증가된다.
일부 실시양태에서, 세포에서 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포에서 아폽토시스를 지연 또는 방지하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, ATF4, ATF2, ATF5, CHOP, GADD34, BACE-1, C/EBPα 또는 MAP1LC3B를 포함하나 이에 제한되지는 않는 번역 선호도를 갖는 단백질을 코딩하는, 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 함유하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, mRNA는 ATF4, BACE-1, GADD34 또는 CHOP를 코딩한다. 일부 실시양태에서, mRNA는 ATF4를 코딩한다.
일부 실시양태에서, ATF4, BACE-1, GADD34 또는 CHOP의 발현이 억제된다. 일부 실시양태에서, ATF4의 발현이 억제된다. 일부 실시양태에서, Aβ의 발현이 억제된다. ATF4는 특히, 각각 DDIT-1, p21, 및 4E-BP1을 코딩하는 GADD45A, CDKN1A, 및 EIF4EBP1의 발현을 증가시킨다. 이들 단백질은 근골격 질환 (예컨대 골격근 위축)을 유도하고, ATF4의 발현을 억제함으로써 조정될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, CDKN1A, GADD45A 또는 EIF4EBP1 중 1종 이상의 발현이 억제된다.
일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 1 μM 미만, 예컨대 약 750 nM, 600 nM, 500 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 80 nM, 60 nM, 40 nM, 25 nM 미만 또는 그 미만의 IC50로 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 포함하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역을 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 1 nM 내지 1 μM, 예컨대 약 10 nM 내지 600 nM, 15 nM 내지 200 nM, 또는 20 nM 내지 180 nM의 IC50로 적어도 1개의 상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 포함하는 5' 비번역 영역 (5'UTR)을 포함하는 1개 이상의 mRNA의 번역을 억제한다.
일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 1 μM 미만, 예컨대 약 750 nM, 600 nM, 500 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 80 nM, 60 nM, 40 nM, 25 nM, 또는 그 미만의 IC50로 ATF4의 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 염, 또는 조성물은 약 1 nM 내지 1 μM, 예컨대 약 2 nM 내지 800 nM, 10 nM 내지 600 nM, 15 nM 내지 200 nM, 또는 20 nM 내지 180 nM의 IC50로 ATF4의 발현을 억제한다.
일부 측면에서, 반수 최대 억제 농도 (IC50)는 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서의 물질의 유효성의 척도이다. 일부 측면에서, IC50은 주어진 생물학적 과정 또는 과정의 성분, 예컨대 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물을 절반 억제하는 데 얼마나 많은 억제제가 필요한지를 나타내는 정량적 척도이다. 시험관내 및 생체내에서 IC50을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 영장류, 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼 또는 설치류이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 개시된 임의의 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 개시된 임의의 질환 또는 장애가 발생할 위험성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간은 적어도 약 21, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 또는 85세이거나 또는 약 이들 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 인간은 소아이다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 21, 18, 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1세 미만 또는 약 이들 중 어느 하나이다.
또한, 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 ISR 경로에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 eIF2α 또는 eIF2B에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 의약의 제조는 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 GEF 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다.
조합
특정 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 질환을 치료할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 조합하여 질환의 치료를 위해 개체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유효량의 화합물은 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 암의 치료를 위해 개체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 추가의 제약 작용제 (예컨대 추가의 항암제)의 활성은 활성화된 ISR 경로에 의해 억제된다. ISR 억제제, 예컨대 본원에 기재된 화합물 중 하나는 ISR 경로를 억제하여 추가의 제약 작용제의 기능성을 증진시킬 수 있다. 예로서, 특정 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)는 ATF4의 발현을 통해 BRAF-돌연변이된 흑색종 세포 (예를 들어, V600F 돌연변이를 갖는 BRAF)에서 ISR 경로를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 BRAF 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 BRAF 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, BRAF-돌연변이된 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 베무라페닙 또는 다브라페닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, BRAF-돌연변이된 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 예로서, 특정 항암제 (예컨대 유비퀴틴-프로테아솜 경로 억제제 (예컨대 보르테조밉), Cox-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 백금-기반 항신생물 약물 (예를 들어, 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어 독소루비신) 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드))는 암을 치료하는데 사용되지만, 고형 종양에 대해 제한된 기능성을 가질 수 있다. 특정 고형 종양 (예를 들어, 유방암)에서의 내성은 ATF4 안정화 및 자가포식의 유도와 연관되었다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 ISR 억제제 화합물은 암을 갖는 개체에게 투여되어 1종 이상의 항암제에 대한 감수성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 항암제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불응성 암 (예컨대 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 유비퀴틴-프로테아솜 경로 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), Cox-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 백금-기반 항신생물 약물 (예를 들어, 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신) 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불응성 암 (예컨대 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 불응성 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 불응성 암은 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 항암제, 예컨대 항신생물제, 면역 체크포인트 억제제 또는 임의의 다른 적합한 항암제와 조합하여 암을 치료하는데 사용된다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1, 항-PD-L1, 항 GITR, 항-OX-40, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-41BB, 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 예시적인 항신생물제는, 예를 들어 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 항대사물, 항생제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 암 대사의 억제제를 포함할 수 있다. 다른 항암제는 면역자극제, 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 또는 항-VEGF 항체 또는 그의 단편), 또는 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 항체 또는 그의 단편, 항-CD22 항체 또는 그의 단편, 칼리케아미신 접합체, 또는 슈도모나스 외독소 접합체) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
CHOP의 ATF4-매개된 발현은 또한 종양에서 골수-유래 억제 세포 (MDSC)의 기능 및 축적을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 종양에서 MDSC는 T 세포 기능을 프라이밍하는 능력을 감소시키고 항종양 또는 항암 반응을 감소시킨다. 특정 면역요법제 (예컨대 항-PD-1, 항 PD-L1, 항-GITR, 항-OX-40, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-41BB, 또는 항-CTLA-4 항체)는 암에 대한 면역 반응을 부스팅하는데 사용되어 왔다. AXL의 ATF4-매개된 발현은 흑색종에서 항-PD1 요법에 대한 불량한 반응과 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 ISR 억제제 화합물은 암을 갖는 개체에게 투여되어 1종 이상의 면역요법제에 대한 감수성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 면역요법제 (예를 들어 항-PD-1, 항 PD-L1, 항-GITR, 항-OX-40, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-41BB 또는 항-CTLA-4 항체)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 불응성 암 (예컨대 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 불응성 암은 흑색종이다.
투여 및 투여 방법
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 화합물의 용량은 특정한 화합물 또는 그의 염, 투여 방법, 및 특정한 질환, 예컨대 치료되는 암의 유형 및 병기에 의해 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 염의 양은 치료 유효량이다.
화합물의 유효량은 한 측면에서 약 0.01 내지 약 100 mg/kg의 용량일 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 상용 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 작용제의 약동학, 치료될 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 건강 상황, 상태, 및 체중을 고려하여, 상용 방법, 예컨대 모델링, 용량 증량, 또는 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 1일 약 0.7 mg 내지 7 g, 또는 1일 약 7 mg 내지 350 mg, 또는 1일 약 350 mg 내지 1.75 g, 또는 1일 약 1.75 내지 7 g의 범위이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것은 한 측면에서 개체에게 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 개체에게 유효 투여 요법에 따라 바람직한 시간 기간 또는 지속기간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 투여될 수 있으며, 이는 일부 변형에서 개체의 삶의 기간 동안일 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 화합물은 개체에게 일정 시간 기간에 걸쳐 연속적으로 (예를 들어, 적어도 1일 1회) 투여될 수 있다. 투여 빈도는 또한 1일 1회 미만, 예를 들어, 매주 약 1회 투여일 수 있다. 투여 빈도는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 투여 빈도는 또한 '휴약기'를 포함하여 간헐적일 수 있다 (예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투여한 후 7일 동안 투여 없음, 이를 임의의 14일의 기간, 예컨대 약 2개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 그 초과 동안 반복함). 투여 빈도 중 임의의 것은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것을 본원에 기재된 투여량 중 임의의 것과 함께 사용할 수 있다.
제조 물품 및 키트
본 개시내용은 적합한 포장 내에 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염, 본원에 기재된 조성물, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 단위 투여량을 포함하는 제조 물품을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 것이다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는, 본 개시내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 키트는 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것을 이용할 수 있다. 한 변형에서, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염을 사용한다. 키트는 본원에 기재된 용도 중 어느 하나 이상의 용도에 대해 사용될 수 있고, 따라서, 임의의 질환 또는 본원에 기재된 것의 치료를 위한, 예를 들어 암의 치료를 위한 지침서를 함유할 수 있다.
키트는 일반적으로 적합한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에 조합될 수 있다.
키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 단위 용량 미만으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 초과 중 임의의 기간 동안 개체에게 유효 치료를 제공하기 위해, 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 본원에 상술된 질환에 유용한 추가의 제약 활성 화합물을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 성분(들)의 사용과 관련하여, 지침서를 함유하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용되지만, 키트는 일련의 지침서, 일반적으로 서면 지침서를 임의로 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서는 일반적으로 성분 및 그의 개체에의 투여에 관한 정보를 포함한다.
일반적 합성 방법
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 하기에 및 보다 구체적으로 하기 실시예 (예컨대 하기 실시예에 제공된 반응식)에 기재된 바와 같은 다수의 공정에 의해 제조될 수 있다. 하기 공정 설명에서, 도시된 화학식에 사용된 기호는 본원의 화학식과 관련하여 상기 기재된 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 특정한 거울상이성질체를 수득하고자 하는 경우에, 이는 거울상이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 상응하는 거울상이성질체의 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 및 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생산될 수 있다. 이어서 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리되고 목적하는 거울상이성질체가 회수될 수 있다. 또 다른 분해 공정에서, 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우에 특정한 거울상이성질체는 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
화합물의 특정한 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응의 생성물을 정제하고자 하는 경우에, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 염의 용매화물 및/또는 다형체가 또한 고려된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 종종 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알콜인 경우에 알콜레이트가 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 및/또는 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화의 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자는 단결정 형태가 우세하도록 유도할 수 있다.
화합물의 특정한 이성질체를 수득하거나 또는 달리 반응의 생성물을 정제하고자 하는 경우에, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물을 제조하는 일반적 방법은 하기 반응식에 도시된다.
Figure pct00073
본원에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 (E-4), (E-5), (E-6), 및 (E-7)의 화합물은 예를 들어 상기 반응식에 기재된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (E-1)의 화합물을 적합한 조건 하에 카르복실산 (B-1a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-1b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (E-2)의 화합물을 수득한다. 화학식 (E-2)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (E-3)의 화합물을 수득한다. 화학식 (E-3)의 화합물을 카르복실산 (B-2a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-2b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (E-4)의 화합물을 수득한다. 화학식 (E-3)의 화합물을 화학식 (B-3)의 옥시란 유도체와 반응시켜 화학식 (E-5)의 화합물을 수득한다. 화학식 (E-3)의 화합물을 할로알킬 유도체, 예컨대 화학식 (B-4)의 브로모알킬 화합물과 반응시켜 화학식 (E-6)의 화합물을 수득한다. 화학식 (E-3)의 화합물을 카르복실산 (B-5a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-5b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (E-7)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00074
본원에 개시된 화합물, 예컨대 예를 들어 화학식 (F-4), (F -5), (F-6), 및 (F-7)의 화합물은 상기 반응식에 기재된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (F-1)의 화합물을 적합한 조건 하에 카르복실산 (B-1a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-1b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (F-2)의 화합물을 수득한다. 화학식 (F-2)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (F-3)의 화합물을 수득한다. 화학식 (F-3)의 화합물을 카르복실산 (B-2a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-2b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (F-4)의 화합물을 수득한다. 화학식 (F-3)의 화합물을 화학식 (B-3)의 옥시란 유도체와 반응시켜 화학식 (F-5)의 화합물을 수득한다. 화학식 (F-3)의 화합물을 할로알킬 유도체, 예컨대 화학식 (B-4)의 브로모알킬 화합물과 반응시켜 화학식 (F-6)의 화합물을 수득한다. 화학식 (F-3)의 화합물을 카르복실산 (B-5a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-5b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (F-7)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00075
본원에 개시된 화합물, 예컨대 예를 들어 화학식 (G-6), (G-7), (G-8), 및 (G-9)의 화합물은 상기 반응식에 기재된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (G-1)의 화합물을 적합한 조건 하에 카르복실산 (B-1a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-1b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (G-2)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-2)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (G-3)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-3)의 화합물을 적합한 조건 하에 니트로소화 조건에 적용하여 (예를 들어 아질산나트륨과 반응시킴) 화학식 (G-4)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-4)의 화합물을 적합한 조건 하에 (예를 들어 Zn 분진으로) 환원시켜 화학식 (G-5)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-5)의 화합물을 카르복실산 (B-2a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-2b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (G-6)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-5)의 화합물을 화학식 (B-3)의 옥시란 유도체와 반응시켜 화학식 (G-7)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-5)의 화합물을 할로알킬 유도체, 예컨대 화학식 (B-4)의 브로모알킬 화합물과 반응시켜 화학식 (G-8)의 화합물을 수득한다. 화학식 (G-5)의 화합물을 카르복실산 (B-5a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-5b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (G-9)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00076
본원에 개시된 화합물, 예컨대 예를 들어 화학식 (H-4), (H-5), (H-6), 및 (H-7)의 화합물은 상기 반응식에 기재된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (H-1)의 화합물을 적합한 조건 하에 카르복실산 (B-1a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-1b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (H-2)의 화합물을 수득한다. 화학식 (H-2)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (H-3)의 화합물을 수득한다. 화학식 (H-3)의 화합물을 카르복실산 (B-2a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-2b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (H-4)의 화합물을 수득한다. 화학식 (H-3)의 화합물을 화학식 (B-3)의 옥시란 유도체와 반응시켜 화학식 (H-5)의 화합물을 수득한다. 화학식 (H-3)의 화합물을 할로알킬 유도체, 예컨대 화학식 (B-4)의 브로모알킬 화합물과 반응시켜 화학식 (H-6)의 화합물을 수득한다. 화학식 (H-3)의 화합물을 카르복실산 (B-5a) 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 (B-5b)의 아실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 (H-7)의 화합물을 수득한다.
열거된 실시양태
실시양태 1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00077
여기서:
X는 N 또는 CR12이고;
Y는 결합, NRa, 또는 NRaNRa이고; 단:
(a) X가 N인 경우에, Y는 결합 또는 NRa이고;
(b) X가 CR12인 경우에, Y는 NRa 또는 NRaNRa이고;
Z는 결합, C(=O), CR10R11, 또는 NRa이고;
L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *1은 R1에 대한 부착 지점을 나타내고, #1은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *2는 R2에 대한 부착 지점을 나타내고, #2는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 독립적으로 각 경우에, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRcRd, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRcRd, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
단:
(i) X가 CR12이고, Y가 NRa이고, Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
(i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
(i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
(ii) X가 CR12이고, Y가 NRa이고, Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
(ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(iii) X가 N이고, Y가 결합인 경우에:
L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00078
단:
(i) Y가 NRa이고, Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
(i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
(i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
(ii) Y가 NRa이고, Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
(ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (IV)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00079
단:
(i) Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
(i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
(i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
(ii) Z가 결합이고, R3 및 R12는 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
(ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00080
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
단 L1이 *1-CH2-#1이고, L2는 #2-CH2-*2인 경우에; R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이다.
실시양태 5. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00081
.
실시양태 6. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00082
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 7. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00083
.
실시양태 8. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-e)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00084
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 9. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-f)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00085
.
실시양태 10. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-g)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00086
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 11. 실시양태 3에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-h)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00087
.
실시양태 12. 실시양태 2에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00088
.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00089
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 14. 실시양태 12에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00090
.
실시양태 15. 실시양태 12에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00091
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 16. 실시양태 12에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00092
.
실시양태 17. 실시양태 12에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-e)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00093
여기서:
R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 18. 실시양태 12에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-f)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00094
.
실시양태 19. 실시양태 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00095
단 Y가 결합인 경우에:
L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (VI)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00096
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00097
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 22. 실시양태 20에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00098
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 23. 실시양태 20에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00099
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
실시양태 24. 실시양태 20에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00100
단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 25. 실시양태 19에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (VII)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00101
.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00102
.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00103
.
실시양태 28. 실시양태 25에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00104
.
실시양태 29. 실시양태 25에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00105
.
실시양태 30. 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 31. 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 32. 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 실시양태 31의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 화합물, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
실시양태 34. 실시양태 32에 있어서, 질환 또는 장애가 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성에 의해 매개되는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 32 내지 실시양태 34 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애가 단백질 합성의 감소에 의해 매개되는 것인 방법.
실시양태 36. 실시양태 32 내지 실시양태 35 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애가 ATF4, CHOP 또는 BACE-1의 발현에 의해 매개되는 것인 방법.
실시양태 37. 실시양태 32 내지 실시양태 36 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사 증후군, 암, 혈관 질환, 안구 질환 또는 근골격 질환인 방법.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 질환이 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 지적 장애 증후군, 알츠하이머병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 질환, 인지 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 외상성 뇌 손상, 수술후 인지 기능장애 (PCD), 신경-이와 증후군, 청각 상실, 헌팅톤병, 졸중, 만성 외상성 뇌병증, 척수 손상, 치매 또는 인지 장애, 관절염, 건선성 관절염, 건선, 소아 특발성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 기관지 천식, 결핵, 만성 기도 장애, 낭성 섬유증, 사구체신염, 막성 신병증, 사르코이드증, 혈관염, 어린선, 이식 거부, 간질성 방광염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 복강 질환, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 요로상피암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 다발성 골수종, 분비 세포의 암, 갑상선암, 위장 암종, 만성 골수성 백혈병, 간세포성 암종, 결장암, 흑색종, 악성 신경교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 소뇌의 이형성 신경절세포종, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 신모세포종, 선방 세포 암종, 폐암, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 림프형질세포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 아테롬성동맥경화증, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 버거병(Buerger's disease), 만성 정맥 고혈압, 혈관 석회화, 모세혈관확장증 또는 림프부종, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 염증성 망막 질환, 망막 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 장미증, 쇼그렌 증후군 또는 증식성 망막병증에서의 신생혈관화, 고호모시스테인혈증, 골격근 위축, 근병증, 근육 이영양증, 근육 소모, 근육감소증, 뒤시엔느(Duchenne) 근육 이영양증 (DMD), 베커병(Becker's disease), 근긴장성 이영양증, X-연관 확장성 심근병증 또는 척수성 근육 위축 (SMA)인 방법.
실시양태 39. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지에서 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 41. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지와 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 배양하는 방법.
실시양태 42. 실시양태 39 내지 실시양태 41 중 어느 하나에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 방법.
실시양태 43. 실시양태 39 내지 실시양태 42 중 어느 하나에 있어서, 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 방법.
실시양태 44. 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템을 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
실시양태 45. 실시양태 39 내지 실시양태 44 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 방법.
실시양태 46. 실시양태 39 내지 실시양태 45 중 어느 하나에 있어서, 단백질을 정제하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 47. 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 염 및 세포 성장을 위한 영양소를 포함하는 시험관내 세포 배양 배지.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함하는 세포 배양 배지.
실시양태 49. 실시양태 47 또는 실시양태 48에 있어서, 단백질 발현을 유도하기 위한 화합물을 추가로 포함하는 세포 배양 배지.
실시양태 50. 실시양태 47 내지 실시양태 49 중 어느 하나에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 세포 배양 배지.
실시양태 51. 실시양태 47 내지 실시양태 50 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 세포 배양 배지.
실시양태 52. 실시양태 47 내지 실시양태 51 중 어느 하나에 있어서, 진핵 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 세포 배양 배지.
실시양태 53. 실시양태 1 내지 실시양태 30 중 어느 하나의 화합물 또는 염과 함께 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, eIF2를 포함하는 진핵 세포 추출물을 포함하는 CFPS 시스템.
실시양태 55. 실시양태 53 또는 실시양태 54에 있어서, eIF2B를 추가로 포함하는 CFPS 시스템.
실시양태 56. 실시양태 53 내지 실시양태 55 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 CFPS 시스템.
실시예
본 발명을 어느 정도 상세하게 기재하고 예시하였지만, 본 개시내용은 단지 예시를 위한 것이며, 통상의 기술자는 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 일부의 조합 및 배열에 수많은 변화를 가할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예에 기재된 화학 반응은 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있으며, 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법들도 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것 이외의 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 또는 반응 조건, 시약 및 출발 물질의 상용 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 다른 반응이 본 개시내용의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
일부 경우에, 입체이성질체는 분리되어 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 단일의 미지의 입체이성질체로서 제공하며, 임의로 단일 이성질체로서 그려진다. 적절한 경우에, 분리 방법 및 용리 시간 및 순서에 대한 정보가 제공된다. 생물학적 실시예에서, 시험된 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 제조하였다. 입체화학이 임의로 할당되고 특정 회전 및/또는 키랄 HPLC 용리 시간이 측정된 미지의 절대 입체화학의 임의의 주어진 화합물에 대해, 그 화합물에 대해 보고된 생물학적 데이터를 상기 특정 회전 및/또는 키랄 HPLC 용리 시간과 연관된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 사용하여 수득하였다.
일부 경우에, 광학 회전을 자스코(Jasco) DIP-360 디지털 편광계 상에서 589 nm의 파장 (나트륨 D 선)에서 결정하였으며, 주어진 온도 T (℃로 표현됨)에 대해 [α]D T로서 보고된다. 적절한 경우에, 정보는 용매 및 농도 (g/100mL로 표현됨)에 대해 주어진다.
약어:
br. s. 넓은 단일선
클로로포름-d 중수소화 클로로포름
메탄올-d4 중수소화 메탄올
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
d 이중선
EDC.HCl 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
m 다중선
NMR 핵 자기 공명
q 사중선
RT 실온
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
t 삼중선
실시예 1
N,N'-((1S,3S)-시클로펜탄-1,3-디일)비스(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드)의 합성
Figure pct00106
단계-1: tert-부틸 ((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)카르바메이트의 합성:
DMF (10 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (1.000 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (0.900 g, 4.9 mmol, 1.2 당량), HATU (2.793 g, 7.35 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (1.265 g, 9.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)카르바메이트 (0.700 g, 36% 수율 )을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 387.1 [M+H] +,
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.97 - 6.76 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.24 - 4.08 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 2 H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.37 (s, 8 H).
단계-2: N-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (15 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)카르바메이트 (0.700 g, 1.81 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄에 이어서 석유 에테르 중에서 연화처리에 의해 결정화하여 N-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (900 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
LCMS 287.1 [M+H] +,
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.62 (br. s., 1 H), 2.07 (br. s., 1 H), 2.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.92 - 1.73 (m, 2 H), 1.52 (d, J = 12.3 Hz, 2 H).
단계-3: N,N'-((1S,3S)-시클로펜탄-1,3-디일)비스(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드)의 합성:
DMF (4 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.128 g, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 N-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.304 g, 0.76 mmol, 1.2 당량), HATU (0.361 g, 0.95 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.163 g, 1.26 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N,N'-((1S,3S)-시클로펜탄-1,3-디일)비스(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드) (화합물 1 - 0.170 g, 58% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 473.1 [M+H] +,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.98 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.44 (q, J = 9.2, 7.9 Hz, 1H).
실시예 2
5-클로로-N-((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00107
DMF (4 ml) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.124 g, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 N-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.304 g, 0.76 mmol, 1.2 당량), HATU (0.361 g, 0.95 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.163 g, 1.26 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-클로로-N-((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 14 - 0.070 g, 24% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 464.1 [M+H] +,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.44 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.06 (tp, J = 12.6, 7.3, 6.1 Hz, 2H), 1.87 (qt, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 2H).
실시예 3
6-클로로-N-((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00108
DMF (6 ml) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.200 g, 0.97 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 N-((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.466 g, 1.16 mmol, 1.2 당량), HATU (0.570 g, 1.5 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.250 g, 1.94 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 6-클로로-N-((1S,3S)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 16 - 0.260 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 476.2 [M+H] + ,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.36 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 4H), 1.68 (dq, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H).
실시예 4
5-클로로-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00109
단계-1: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트의 합성:
DMF (10 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (0.990 g, 4.95 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(1.366 g, 9.9 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (1.000 g, 4.95 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (1.100 g)을 수득하였다.
LCMS 403.3 [M+H] +.
단계-2: 1-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (1.100 g, 2.74 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 LCMS 및 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄에 이어서 석유 에테르 중에서 연화처리에 의해 결정화하여 순수한 1-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 중 (1.100 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
LCMS 303.2 [M+H] +.
단계-3: 5-클로로-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (4 ml) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.140 g, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.350 g, 0.84 mmol, 1.2 당량), HATU (0.399 g, 1.05 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.181 g, 1.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 18 - 0.090 g, 40.36%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.2 [M+H] +,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 21.4, 5.9 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.97 (dtt, J = 33.0, 12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.54 (dq, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H).
실시예 5
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00110
DMF (3 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.120 g, 0.6 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.300 g, 0.72 mmol, 1.2 당량), HATU (0.342 g, 0.90 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.155 g, 1.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL X 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 20 - 0.020 g, 6.96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 489.2 [M+H] +,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 16.9, 8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 19.1, 5.9 Hz, 2H), 3.14 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.64 (th, J = 13.0, 6.0 Hz, 2H), 1.34 (dddd, J = 30.6, 22.7, 15.3, 11.6 Hz, 2H).
실시예 6
6-클로로-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00111
DMF (5 ml) 중 교반 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.180 g, 0.87 mmol, 1.0 당량)에 1-(((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.434 g, 1.044 mmol, 1.2 당량), HATU (0.496 g, 1.305 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.225 g, 1.74 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-N-((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 13 - 0.060 g, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 492.2 [M+H] +,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.46 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 17.7, 5.9 Hz, 2H), 3.23 (p, J = 5.9, 5.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.04 (tdd, J = 20.0, 9.5, 5.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (dq, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 1.37 (dt, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H).
실시예 7
N,N'-((1R,3S)-시클로펜탄-1,3-디일)비스(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드)의 합성
Figure pct00112
단계-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)카르바메이트의 합성:
DMF (10 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.202 g, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 ((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (0.202 g, 1.0 mmol, 1.0 당량), HATU (0.57 g, 1.5 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)카르바메이트 (0.32 g, 83.68% 수율 )을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 387.1 [M+H] +.
단계-2: N-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (15 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)카르바메이트 (0.32 g, 0.83 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.3 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄에 이어서 석유 에테르 중에서 결정화하여 N-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.25 g, 75% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 287.1 [M+H] +.
단계-3: N,N'-((1R,3S)-시클로펜탄-1,3-디일)비스(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드)의 합성:
DMF (7 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.126 g, 0.625 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 N-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.25 g, 0.625 mmol, 1.0 당량), HATU (0.36 g, 0.937 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.5 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N,N'-((1R,3S)-시클로펜탄-1,3-디일)비스(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드) (화합물 15 - 0.17g, 58%수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 473.1 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.49 (t, J=8.8 Hz, 3 H), 7.05 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 3 H), 4.51 (s, 4 H), 4.05 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 1.70 - 1.87 (m, 3 H), 1.60 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.33 - 1.49 ppm (m, 2 H).
실시예 8
5-클로로-N-((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00113
DMF (5 ml) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.070 g, 0.356 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 N-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.157 g, 0.391 mmol, 1.1 당량), HATU (0.203 g, 0.534 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.42 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 5-클로로-N-((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 17 - 0.095 g, 57%수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 465.2 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 7.09 (dd, J = 2.9, 11.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.33 - 4.16 (m, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 1 H), 2.39 - 2.22 (m, 1 H), 2.00 - 1.79 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 1.70 - 1.51 (m, 2 H).
실시예 9
6-클로로-N-((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00114
DMF (5 ml) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.070 g, 0.338 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 N-((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.148 g, 0.372 mmol, 1.1 당량), HATU (0.193 g, 0.534 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.352 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 6-클로로-N-((1S,3R)-3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 19 - 0.080 g, 50%수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 476.2 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.36 - 8.23 (m, 1 H), 8.23 - 8.07 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.32 (dd, J = 6.8, 14.7 Hz, 1 H), 4.20 - 4.02 (m, 1 H), 2.38 - 2.23 (m, 2 H), 2.01 - 1.73 (m, 3 H), 1.73 - 1.57 (m, 2 H).
실시예 10
5-클로로-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00115
단계-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트의 합성:
DMF (10 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (0.2 g, 1mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.27 g, 1mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.2 g ,2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.29 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 403.2 [M+H] +.
단계-2: 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.29 g, 0.721 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 진행을 LCMS 및 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.3 g, 100% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 303.1 [M+H] +.
단계-3: 5-클로로-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성:
DMF (5 mL) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.095 g, 0.480 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.2 g, 0.480 mmol, 1.0 당량), HATU (0.274 g, 0.72 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.4 mL, mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 21 - 0.070 g, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.2 [M+H] +.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.56 (m, 3 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.86 - 4.12 (m, 3 H), 3.45 (br. s., 1 H), 2.99 (br. s., 1 H), 2.87 (br. s., 1 H), 1.84 - 2.06 (m, 2 H), 1.77 (br. s., 2 H), 1.65 ppm (br. s., 1 H).
실시예 11
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00116
단계-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (10 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (0.2 g, 1mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.27 g, 1mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.2 g ,2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.29 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 403.2 [M+H] +
단계-2: 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.29 g, 0.721 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 진행을 LCMS 및 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.300 g, 100% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 303.1 [M+H] +
단계-3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)아세트아미드의 합성
DMF (5 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.2 g, 0.47 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.09 g, 0.479 mmol, 1.0 당량), HATU (0.364 g, 0.95 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA (0.1 ml, 0.958 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL X 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 2 - 0.047 g, 20% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 489.2 [M+H] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 2 H) 6.95 - 7.10 (m, 2 H) 6.75 - 6.88 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 4.13 (br. s., 1 H) 3.98 (br. s., 1 H) 3.89 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 3.11 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.02 (br. s., 1 H) 1.79 (d, J=6.14 Hz, 2 H) 1.54 (d, J=5.70 Hz, 2 H) 1.35 (br. s., 2 H).
실시예 12
6-클로로-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00117
DMF (3 ml) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.050 g, 0.242 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-(((1R,3S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.242 mmol, 1.0 당량), HATU (0.138 g, 0.363 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.125 g, 0.968 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL X 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1S,3R)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 3 - 0.020 g, 16% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 492.3 [M+H] +.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1 H), 8.52 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1 H), 8.24 - 8.11 (m, 1 H), 8.11 - 7.99 (m, 1 H), 7.86 - 7.71 (m, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H), 6.76 - 6.57 (m, 1 H), 4.42 (br. s., 1 H), 4.17 - 3.90 (m, 3 H), 2.91 - 2.67 (m, 2 H), 1.98 - 1.87 (m, 1 H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 2 H).
실시예 13
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00118
DMF (5 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.35 g, 0.875 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.35 g, 0.875 mmol, 1.0 당량), HATU (0.5 g, 1.31 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.6 mL, 3.52 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 4)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 4 - 0.170 g, 41%수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 473.1 [M+H] +;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 6.95 - 7.14 (m, 2 H), 6.75 - 6.92 (m, 2 H), 4.69 - 4.84 (m, 2 H), 4.55 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 3.39 - 3.60 (m, 3 H), 3.12 - 3.29 (m, 3 H), 3.02 (dd, J=12.3, 7.0 Hz, 1 H), 2.20 - 2.36 (m, 2 H), 1.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.86 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 1.65 (br. s., 1 H), 1.55 ppm (br. s., 1 H).
실시예 14
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00119
DMF (4 ml) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (1.0 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 5)을 수득하였다.
실시예 15
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00120
DMF (4 ml) 중 6-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (1.0 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.2 당량), HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 6)을 수득하였다.
실시예 16
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00121
단계-1: tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (1025 mg, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (3800 mg, 10.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, DIPEA (2.59 mL, 15.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 51% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 387.1 [M+H]+
단계-2: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 2.58 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (800 mg, 77% 수율 )을 갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 287.1 [M+H]+
단계-3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (800 mg, 2.08 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (424 mg, 2.08 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, K2CO3 (575 mg, 4.16 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL)로 추출하고, 물 및 염수 용액 (2 x 150 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 7 - 200 mg, 20% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 489.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.57 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.00 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 4 H) 2.34 (br. s., 1 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.45 (br. s., 1 H).
실시예 17
5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00122
DMF (10 ml) 중 5-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 8)을 수득하였다.
실시예 18
6-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00123
DMF (10 ml) 중 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 9)을 수득하였다.
실시예 19
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00124
단계-1: tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (1.0 당량) 및 HATU (2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, DIPEA (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계-2: 2 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 NMR 분광법에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
단계-3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-니트로소피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드:
물 (30 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 아세트산 (10 mL) 및 아질산나트륨 (4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전물이 형성되었다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-니트로소피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드를 수득하였다.
단계-4: N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드:
물 (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-니트로소피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 아세트산 (1 mL) 및 Zn 분진 (10.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 액체 암모니아에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드를 수득하였다.
단계-5: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드의 합성:
DMF (5 mL) 중 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)아세트산 (1.0 당량) 및 HATU (2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, DIPEA (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드 (화합물 10)을 수득하였다.
실시예 20
6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00125
DMF (5 mL) 중 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (1.0 당량) 및 HATU (2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, DIPEA (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 11)을 수득하였다.
실시예 21
5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00126
단계-1: tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (1000 mg, 4.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (990 mg, 4.9 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (3700 mg, 9.9 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (1.6 mL, 9.9 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL X 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이에 의해 tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2300 mg,, 점성 황색 고체로서임)을 수득하였다.
LCMS 386.14 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br. s., 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.06 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 3H), 1.83 (br. s., 1H), 1.51 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계-2: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2300 mg, 5.95 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. DCM 및 과량의 TFA을 감압 하에 제거하여 트리플루오로아세테이트 염으로서의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 (정량적 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 287.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.77 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.85, 11.18 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.63, 8.77 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 3.04 - 3.26 (m, 4H), 2.75 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.89 - 2.02 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 8.11, 12.94 Hz, 1H)
단계-3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-니트로소피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
물 (20 mL) 중 트리플루오로아세테이트 염으로서의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 (1800 mg, 4.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 아세트산 (15 mL) 및 아질산나트륨 (1200 mg, 18.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수 및 NaHCO3 (100 mL X 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-니트로소피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (1000 mg, 75% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 316.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 17.98 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 1H), 6.78 - 6.88 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 4.28 - 4.41 (m, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.41 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 1H).
단계-4: N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드의 합성
THF: H2O (07:10 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-니트로소피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (500 mg, 1.58 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NH4Cl (1370 mg, 25.39 mmol, 16.0 당량)을 첨가한 다음, Zn 분진 (872 mg, 12.64 mmol, 8.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트 층 상에서 여과하고, 여과물을 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (250 mg,)를 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 302.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br. s., 1H), 7.49 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 3.07, 11.40 Hz, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 4.45 - 4.57 (m, 2H), 3.07 - 3.20 (m, 2H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.30 - 1.48 (m, 2H).
단계-5: 5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드)의 합성
DMF (05 mL) 중 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (125 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (80 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (313 mg, 0.82 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고; DIPEA (0.15 mL, 0.82 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL X 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도) 메틸)피롤리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 12 - 25 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 480.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 2.63, 11.40 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (br. s., 2H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H).
실시예 22
6-클로로-N-((1-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00127
단계-1: tert-부틸 3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (5 ml) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.510 g, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 2.5 mmol, 1.0 당량), HATU (1.4 g, 3.75 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 93% 수율 )을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 390.2 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.32 - 8.09 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
단계-2: 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 1.036 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 진행을 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.9 g, 96%수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS 290.2 [M+H] +
단계-3: 6-클로로-N-((1-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
DMF (10 ml) 중 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.2 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.135 g, 0.98 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (R)-2-((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.1 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-N-((1-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 80 - 0.05 g, 21% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 492.3 [M+H] +;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.06 - 8.16 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 6.70 - 6.84 (m, 1 H), 4.91 - 5.06 (m, 1 H), 4.68 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.36 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 2.67 (br. s., 2 H), 1.88 (br. s., 2 H), 1.52 (br. s., 2 H).
실시예 23
6-클로로-N-((1-((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00128
단계-1: tert-부틸 3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (5 ml) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.510 g, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 2.5 mmol, 1.0 당량), HATU (1.4 g, 3.75 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 93% 수율 )을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 390.2 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.32 - 8.09 (m, 3 H), 7.89 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1 H), 1.91 (br. s., 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
단계-2: 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 1.036 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 진행을 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.9 g, 96%수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS 290.2 [M+H] +
단계-3: 6-클로로-N-((1-((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
DMF (10 ml) 중 6-클로로-N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.2 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.135 g, 0.98 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (S)-2-((3-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.1 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-N-((1-((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 81 - 0.05 g, 21% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 492.3 [M+H] +;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.05 (br. s., 1 H), 8.53 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.79 (br. s., 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 3.91 (br. s., 2 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.51 (br. s., 2 H), 1.35 (s, 1 H), 1.23 ppm (br. s., 2 H).
실시예 24
5-클로로-N-(3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00129
단계-1: tert-부틸 (3-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (05 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 히드로클로라이드 (1000 mg, 4.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (834 mg, 4.2 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (834 mg, 8.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (2.2 mL, 12.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (3-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로펜틸)카르바메이트 (1200 mg, 75% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 379.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.35 - 7.60 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.67, 15.13 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 2.69 - 2.82 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 5.26, 12.28 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 6.36, 12.06 Hz, 1H), 1.51 - 1.72 (m, 2H), 1.28 - 1.51 (m, 9H).
단계-2: N-(3-아미노시클로펜틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (3-(5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)시클로펜틸)카르바메이트 (500 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. DCM 및 과량의 TFA을 감압 하에 제거하여 N-(3-아미노시클로펜틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (300 mg, 100% 수율)을 점성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.19 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 1.70 - 1.82 (m, 2H).
단계-3: 5-클로로-N-(3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성.
DMF (05 ml) 중 N-(3-아미노시클로펜틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 ( 100 mg, 0.26 mmol,1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3( 72 mg, 0.52 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (R)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 ( 54 mg, 0.26 mmol,1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 NaHCO3 (100 mL x 2)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-(3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 82 - 40 mg, 32% )을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.2 [M+H] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.86 (m, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.36 - 7.57 (m, 3 H) 7.04 (t, J=10.96 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 4.03 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 3.95 (br. s., 2 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 2 H).
실시예 25
5-클로로-N-(3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00130
DMF (05 ml) 중 N-(3-아미노시클로펜틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 ( 100 mg, 0.26 mmol,1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3( 72 mg, 0.52 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (S)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 ( 54 mg, 0.26 mmol,1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 NaHCO3 (100 mL X 2)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-(3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 83 - 30 mg, 24% )을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.2 [M+H] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.86 (m, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.36 - 7.57 (m, 3 H) 7.04 (t, J=10.96 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 4.03 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 3.95 (br. s., 2 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 2 H).
실시예 26
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00131
단계-1: tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 합성
THF (200 mL) 중 2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (10.0 g, 91.74 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 DMAP (1.11 g, 9.17 mmol, 0.1 당량), 트리에틸 아민 (39 mL, 275.22 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (24.0 g, 110 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC & NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (800 ml)로 희석하고, 물 (3 x 500 ml) 및 염수 (400 ml)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (19.0 g, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 (dd, J = 2.2, 5.3 Hz, 1 H), 6.65 (ddd, J = 1.3, 3.3, 5.0 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 1 H), 2.41 - 2.27 (m, 1 H), 2.24 - 2.08 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H).
단계-2: tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (200 mL) 중에 용해된 tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (10.0 g, 4.78 mmol)에 Pd/C (1.3 g)를 첨가하였다. 수소 기체를 혼합물에 4시간 동안 버블링하였다. 생성물 형성을 NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (9.0 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.53 (s, 1 H), 2.91 - 2.81 (m, 1 H), 1.93 - 1.84 (m, 1 H), 1.84 - 1.71 (m, 1 H), 1.58 (br. s., 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.43 - 1.32 (m, 2 H).
단계-3: 시스-tert-부틸 (3-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
THF:물 (25:20 mL) 중 tert-부틸 3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (4.5 g, 21.31 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NaBH4 (1.60 g, 42.26 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 TLC & NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 1 M HCl로 켄칭하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 n-펜탄으로 결정화하여 시스-tert-부틸 (3-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (3.0 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.71 (br. s., 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.31 - 2.06 (m, 2 H), 1.99 - 1.84 (m, 1 H), 1.80 - 1.68 (m, 1 H), 1.52 - 1.36 (m, 10 H), 1.16 - 1.00 (m, 1 H).
단계-4: (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜틸)메틸 메탄술포네이트의 합성
DCM (60 mL) 중 시스-tert-부틸 (3-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (3.0 g, 13.9 mmol, 1.0 당량 )의 용액에 TEA (4.02 mL, 27.9 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (1.4 mL, 18.13 mmol, 1.3 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 n-펜탄으로 결정화하여 (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜틸)메틸 메탄술포네이트 (2.8 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.52 (br. s., 1 H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (br. s., 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.43 - 2.19 (m, 2 H), 2.06 - 1.94 (m, 1 H), 1.90 - 1.71 (m, 1 H), 1.58 - 1.32 (m, 12 H), 1.16 (td, J = 8.6, 12.7 Hz, 1 H).
단계-5: tert-부틸 (3-(아지도메틸)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (45 mL) 중 (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜틸)메틸 메탄술포네이트 (2.8 g, 9.55 mmol, 1.0 당량 )의 용액에 NaN3 (1.24 g, 19.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성물 형성을 NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (3-(아지도메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (2.5 g, 100% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) d = 4.55 (br. s., 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.34 - 2.12 (m, 2 H), 2.00 - 1.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.68 (m, 1 H), 1.52 - 1.35 (m, 9 H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.16 - 1.00 (m, 1 H).
단계-6: tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
MeOH (10 mL) 중에 용해된 tert-부틸 (3-(아지도메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.500 g, 2.78 mmol)에 Pd/C (0.030 g)를 첨가하였다. 수소 기체를 혼합물에 3시간 동안 버블링하였다. 생성물 형성을 NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.250 g, 56% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.75 (br. s., 1 H), 4.00 - 3.83 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 2.72 - 2.59 (m, 2 H), 2.31 - 2.12 (m, 2 H), 2.09 - 1.87 (m, 3 H), 1.87 - 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.32 (m, 12 H), 1.00 (td, J = 8.3, 12.7 Hz, 1 H).
단계-7: 3-(아미노메틸)시클로펜탄-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.200 g, 0.934 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 3-(아미노메틸)시클로펜탄-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.130 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계-8: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)아세트아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.100 g, 0.490 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 3-(아미노메틸)시클로펜탄-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.067 g, 0.294 mmol, 0.6 당량), HATU (0.279 g, 0.735 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.47 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)아세트아미드 (화합물 84 - 0.030 g, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 487 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br. s., 1 H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.61 - .41 (m, 2 H), 7.13 - 6.97 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 18.9 Hz, 4 H), 4.05 (dd, J = 7.9, 14.9 Hz, 1 H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.15 - 1.87 (m, 3 H), 1.81 (dd, J = 6.1, 11.8 Hz, 1 H), 1.70 - 1.51 (m, 2 H), 1.51 - 1.40 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.15 - 0.97 (m, 2 H).
실시예 27
6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00132
단계-1: tert-부틸 (3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (1.5 ml) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.100 g, 0.490 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.104 g, 490 mmol, 1.0 당량), HATU (0.372 g, 0.980 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA (0.27 mL, 1.47 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.100 g, 51% 수율 )을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 401.1 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br. s., 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.94 - 6.75 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 3.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.14 - 3.00 (m, 2 H), 2.06 - 1.89 (m, 2 H), 1.83 - 1.66 (m, 1 H), 1.44 - 1.35 (m, 9 H), 1.03 - 0.91 (m, 1 H).
단계-2: N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 (3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.600 g, 1.50 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.9 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄에 이어서 석유 에테르 중에서 연화처리에 의해 결정화하여 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.600 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
LCMS 300.1 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.94 - 6.75 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.44 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.15 - 1.95 (m, 2 H), 1.88 (dd, J = 7.7, 12.5 Hz, 1 H), 1.73 - 1.51 (m, 2 H), 1.40 (dd, J = 7.9, 11.4 Hz, 1 H), 1.22 - 0.96 (m, 1 H).
단계-3: 6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
DMF (4 ml) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.333 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.082 g, 0.400 mmol, 1.2 당량), DMAP (0.101 g, 0.833 mmol, 2.5 당량) 및 EDC.HCl (0.127 g, 0.666 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 85 - 0.040 g, 33% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 490.3 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 5.9, 9.0 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.92 - 6.73 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.41 - 4.15 (m, 1 H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.21 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.77 - 1.55 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 1.42 - 1.20 (m, 1 H).
실시예 28
5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00133
DMF (4 ml) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.100 g, 0.241 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.065 g, 0.241 mmol, 1.2 당량), DMAP (0.101 g, 0.833 mmol, 2.5 당량) 및 EDC.HCl (0.127 g, 0.666 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)시클로펜틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 86 - 0.040 g, 35% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 479.3 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.23 - 2.00 (m, 2 H), 1.88 (br. s., 1 H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.42 (br. s., 1 H), 1.25 (d, J = 12.3 Hz, 1 H).
실시예 29
6-클로로-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00134
단계-1: tert-부틸 (3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (20 mL) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.500 g, 2.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.518 g, 2.41 mmol, 1.0 당량) 및 DMAP (0.737 g, 6.03 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EDC.HCl (0.926 g, 4.83 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL X 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.500 g, 50% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 403.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 2.41, 8.99 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.20 (td, J = 7.56, 15.57 Hz, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.33 - 1.51 (m, 9H), 1.14 (td, J = 8.93, 12.39 Hz, 2H).
단계-2: N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염의 합성
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (3-((6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.500 g, 1.31 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (05 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. DCM 및 과량의 TFA을 감압 하에 제거하여 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염 (0.200 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 303.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 2.41, 8.99 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.20 (td, J = 7.56, 15.57 Hz, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.14 (td, J = 8.93, 12.39 Hz, 2H).
단계-3: 6-클로로-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염 (0.200 g, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.114 g, 0.55 mmol, 1.2 당량) 및 DMAP (0.201 g, 1.65 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EDC.HCl (0.253 g, 1.32 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL X 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 87 - 0.150 g, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 490.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.06 - 8.34 (m, 4H), 7.88 (dd, J = 2.41, 8.99 Hz, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 2.63, 11.40 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.75, 8.77 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 1.79 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.58 (m, 2H), 1.15 - 1.28 (m, 1H).
실시예 30
5-클로로-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00135
단계-1: tert-부틸 (3-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (20 mL) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.500 g, 2.54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (3-(아미노메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.545 g, 2.54 mmol, 1.0 당량) 및 DMAP (0.776 g, 6.35 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EDC.HCl (0.975 g, 5.08 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL X 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. tert-부틸 (3-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.500 g, 50% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 392.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.23 (dq, J = 6.58, 13.30 Hz, 2H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.03 - 1.13 (m, 1H).
단계-2: N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드트리플루오로아세테이트 염의 합성
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미도)메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (0.500 g, 1.31 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (02 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. DCM 및 과량의 TFA을 감압 하에 제거하여 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염 (0.200 g, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 292.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 3.23 (dq, J = 6.58, 13.30 Hz, 2H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.03 - 1.13 (m, 1H).
단계-3: 5-클로로-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염 (0.200 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.120 g, 0.59 mmol, 1.2 당량) 및 DMAP (0.203 g, 1.71 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EDC.HCl (0.262 g, 1.36 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL X 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-N-((3-(2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)시클로펜틸)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 88 - 0.130 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 478.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 2.63, 11.40 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.58 Hz, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 7.24, 12.50 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 5.48, 12.06 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 5.92, 12.06 Hz, 1H), 1.39 - 1.57 (m, 2H), 1.19 (td, J = 8.88, 12.50 Hz, 1H).
실시예 31
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00136
DMF (5 ml) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.483 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.229 g, 1.66 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.148 g, 0.733 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)메틸)아세트아미드 (화합물 89 - 0.050 g, 21% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 503.3 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br. s., 1 H), 7.60 - 7.34 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.89 - 6.73 (m, 2 H), 5.11 (br. s., 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.98 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.94 - 3.77 (m, 2 H), 3.48 - 3.19 (m, 3 H), 3.19 - 2.90 (m, 3 H), 2.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.61 - 2.52 (m, 2 H), 2.11 - 1.82 (m, 3 H), 1.80 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.51 (m, 1 H), 1.44 - 1.26 (m, 2 H), 1.03 - 0.93 (m, 1 H).
실시예 32
6-클로로-N-((3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00137
DMF (5 ml) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-6-클로로퀴놀린-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.480 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.227 g, 01.65 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.146 g, 0.726 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-N-((3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 34 - 0.090 g, 37% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 506.2 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.31 - 8.06 (m, 2 H), 7.87 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.19 (br. s., 1 H), 4.08 - 3.93 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.13 (br. s., 1 H), 2.72 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.30 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.66 (dd, J = 8.6, 15.6 Hz, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.16 (br. s., 1 H).
실시예 33
5-클로로-N-((3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00138
DMF (5 ml) 중 N-((3-아미노시클로펜틸)메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.492 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.236 g, 1.70 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.152 g, 0.753 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 6)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-((3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 33 - 0.100 g, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 495.2 [M+H] +;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.36 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.25 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.07 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.61 (br. s., 1 H), 2.30 - 2.09 (m, 2 H), 1.99 (dd, J = 6.6, 13.6 Hz, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 - 1.54 (m, 1 H), 1.43 (br. s., 2 H), 1.09 (dd, J = 7.5, 12.3 Hz, 1 H).
실시예 34
5-클로로-N-((3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00139
단계-1: tert-부틸 ((3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 ((3S)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (1.18 g, 5.94 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 K2CO3(1.366 g, 9.90 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (R)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (1.000 g, 4.95 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.900 g 45% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 403.3 [M+H]+
단계-2: (2R)-1-(((1S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.900 g, 2.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 LCMS 및 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 결정화하여 순수한 (2R)-1-(((1S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.760 g, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 303.2 [M+H]+
단계-3: 5-클로로-N-((3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.173 g, 0.880 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 (2R)-1-(((1S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.367 g, 0.880 mmol, 1.0 당량), HATU (0.502 g, 1.32 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.227 g, 1.76 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 5)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-((3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 90 - 0.065 g, 15% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=11.62, 2.41 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 2 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=11.84, 4.82 Hz, 1 H) 2.56 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.87 - 2.12 (m, 2 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.26 - 1.39 (m, 1 H).
실시예 35
5-클로로-N-((3S)-3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00140
단계-1: tert-부틸 ((3S)-3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 ((3S)-3-아미노시클로펜틸)카르바메이트 (1.18 g, 5.94 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 K2CO3(1.366 g, 9.90 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 (R)-2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (1.000 g, 4.95 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였으며, 이는 침전물을 생성하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((3S)-3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.800 g 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 403.3 [M+H] +
단계-2: (2S)-1-(((1S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,3S)-3-((3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)카르바메이트 (0.800 g, 2.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (1.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 LCMS 및 NMR에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 결정화하여 순수한 (2S)-1-(((1S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.730 g, 88% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 303.2 [M+H]+
단계-3: 5-클로로-N-((3S)-3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.140 g, 0.720 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 (2S)-1-(((1S)-3-아미노시클로펜틸)아미노)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.300 g, 0.720 mmol, 1.0 당량), HATU (0.410 g, 1.08 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.186 g, 1.44 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 5)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-((3S)-3-(((S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 91 - 0.104 g, 30% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.2 [M+H] +;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=11.62, 2.41 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 3.80 - 3.98 (m, 2 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=11.84, 4.82 Hz, 1 H) 2.56 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.87 - 2.12 (m, 2 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.26 - 1.39 (m, 1 H).
실시예 36
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시) 아세트아미도) 메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00141
DMF (05 mL) 중 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (134 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (501 mg, 1.32 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 DIPEA (0.4 mL, 1.98 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시) 아세트아미도) 메틸)피롤리딘-1-일)아세트아미드 (화합물 92 - 60 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 487.09 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 7.47 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 4.90 (d, J=12.28 Hz, 2 H) 4.51 (br. s., 2 H) 4.45 (br. s., 1 H) 3.11 (br. s., 2 H) 2.83 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 2.62 (d, J=17.98 Hz, 2 H) 1.81 (br. s., 1 H) 1.41 (br. s., 1 H).
실시예 37
6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00142
DMF (05 mL) 중 N-((1-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미드 (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (137 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (501 mg, 1.32 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 DIPEA (0.4 mL, 1.98 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 93 - 130 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 490.10 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1 H) 8.51 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.20 - 8.31 (m, 2 H) 8.12 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 6.85 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 3.17 (br. s., 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 2 H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.31 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.49 (d, J=13.59 Hz, 1 H).
실시예 38
트랜스-5-클로로-N-(3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 키랄 분해
Figure pct00143
거울상이성질체, 5-클로로-N-((1S,3S)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 94 - [α]D 20 = 가용하지 않음, 용리 시간: 26.78분) 및 5-클로로-N-((1R,3R)-3-(((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)아미노)시클로펜틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 95 - [α]D 20 = 가용하지 않음, 용리 시간: 37.3분)을 키랄 SFC (키랄팩(Chiralpak)-ADH, 20 x 250mm, 5μm)에 의해 분리하였다. 분석 등급 액체 이산화탄소 (식품 등급 포함) 및 HPLC 등급 메탄올 중 0.2% DEA를 이용하는 등용매 프로그램.
LCMS: 481.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H) 6.75 - 6.89 (m, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.47 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=9.65, 3.95 Hz, 1 H) 3.79 - 3.95 (m, 2 H) 3.01 - 3.23 (m, 1 H) 2.53 - 2.75 (m, 2 H) 1.84 - 2.14 (m, 2 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.54 (dd, J=12.28, 7.89 Hz, 1 H) 1.25 - 1.38 (m, 1 H).
실시예 39
5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 키랄 분해
Figure pct00144
거울상이성질체, (S)-5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 96 - [α]D 20 = 가용하지 않음, 용리 시간: 16.16분) 및 (R)-5-클로로-N-(3-((2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 97 - [α]D 20 = 가용하지 않음, 용리 시간: 29.29분)을 키랄 SFC (키랄팩 ADH, 250 x 20 mm, 5μ)에 의해 분리하였다. 분석 등급 액체 이산화탄소 및 메탄올 중 0.2% DEA를 이용하여 등용매 프로그램.
LCMS: 480.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.35 - 7.56 (m, 3 H) 7.07 (d, J=11.40 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 3.17 (br. s., 2 H) 2.87 - 3.11 (m, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.35 (d, J=19.29 Hz, 2 H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.39 - 1.57 (m, 1 H).
실시예 40
5-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00145
단계-1: tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 합성
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (200 mg, 1.074 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (296 mg, 2.147 mmol, 2.0 당량)에 이어서 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (195 mg, 0.97 mmol, 0.9 당량)의 첨가를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 NMR에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (5 x 20 mL), 염수 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (350 mg, 84% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS 389.3 [M+H]+,
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.90 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.08 - 3.96 (m, 1 H), 3.95 - 3.73 (m, 2 H), 2.89 (s, 1 H), 2.82 - 2.63 (m, 1 H), 2.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.30 (m, 2 H), 2.08 - 1.86 (m, 2 H), 1.52 (br. s., 2 H), 1.37 (s, 9H).
단계-2: 1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (30 mL) 중 화합물 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (350 mg, 0.90 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 점착성 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (280 mg, 77% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 289.0 [M+H]+,
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.32 (br. s., 2 H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 2.6, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1H), 4.08 - 3.82 (m, 4 H), 3.64 - 3.47 (m, 2 H), 3.25 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 3.17 (s, 4 H), 2.09 - 1.86 (m, 1 H).
단계-3: 5-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.497 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (98 mg, 0.497 mmol, 1 당량), HATU (283 mg, 0.745 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.55 mL, 1.988 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 20 mL), 염수 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 98 - 85 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 467.3 [M+H]+,
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.84 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.51 - 7.30 (m, 2 H), 7.14 - 6.98 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 4.11 - 3.97 (m, 2 H), 3.93 (br. s., 1 H), 2.87 (br. s., 1 H), 2.78 - 2.64 (m, 2 H), 2.18 (br. s., 1 H), 1.84 (br. s., 1 H), 1.23 (s, 1 H), 1.16 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 0.76 (br. s., 1 H).
실시예 41
6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00146
DMF (5 mL) 중 1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.497 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (103 mg, 0.497 mmol, 1 당량), HATU (283 mg, 0.745 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.55 mL, 1.988 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 20 mL), 염수 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 53 - 100 mg, 42.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 478 [M+H]+,
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1 H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.29 (m, 1 H), 7.09 (td, J = 3.1, 11.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 4.53 (br. s., 1 H), 4.05 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.96 (br. s., 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.25 (br. s., 2 H), 1.90 (br. s., 2 H), 1.23 (s, 1 H).
실시예 42
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00147
DMF 중 DMF (5 mL) 중 1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.497 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (101 mg, 0.497 mmol, 1 당량), HATU (283 mg, 0.745 mmol, 1.5 당량)에 이어서 DIPEA (0.55 mL, 1.988 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ml)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 20 mL), 염수 용액 (1 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 99 - 140 mg, 59% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 475.4 [M+H]+,
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.55 - 7.35 (m, 2 H), 7.20 - 7.00 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.96 (br. s., 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.22 (br. s., 1 H), 4.01 (dd, J = 2.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.95 - 3.74 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 2 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 3 H), 2.08 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 1.62 (br. s., 1 H)
실시예 43
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00148
단계-1: 4-(3-브로모프로폭시)-1-클로로-2-플루오로벤젠의 합성
DMF (5 mL) 중 3-클로로-4-플루오로페놀 (0.500 g, 3.41 mmols, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (0.942 g, 6.82 mmols, 2.0 당량)에 이어서 1,3-디브로모프로판 (1.74 mL, 17.06 mmols, 5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성물 형성을 NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(3-브로모프로폭시)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (0.500 g, 54.8% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1 H) 6.65 (ddd, J=8.88, 2.74, 1.10 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 3.46 - 3.69 (m, 2 H) 2.18 - 2.43 (m, 2 H).
단계-2: tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 합성
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (0.769 g, 4.13 mmols, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (0.519 g, 3.76 mmols, 1.0 당량)에 이어서 4-(3-브로모프로폭시)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (1.0 g, 3.76 mmols, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성물 형성을 NMR 분광법에 의해 확인하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 결정화하여 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.750 g, 53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 374.2 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=10.74, 2.85 Hz, 1 H) 6.58 - 6.66 (m, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 4.19 (br. s., 1 H) 3.98 (t, J=6.36 Hz, 1 H) 2.88 (br. s., 1 H) 2.61 (br. s., 2 H) 2.17 - 2.44 (m, 2 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.42 (s., 9 H) 1.26 (d, J=8.77 Hz, 1 H).
단계-3: 1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.250 g, 0.67 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. DCM 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하여 1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.260 g, 정량적 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS 273.2 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 2 H) 7.48 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=11.40, 3.07 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 3.62 - 3.86 (m, 2 H) 3.48 - 3.62 (m, 1 H) 3.27 - 3.47 (m, 3 H) 3.05 - 3.27 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 1 H) 1.09 (t, J=7.02 Hz, 2 H).
단계-4: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.73 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.150 g, 0.73 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.418 g, 1.102 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.36 mL, 2.20 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 100 - 0.060 g, 17% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 459.1 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=2.85 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=2.85 Hz, 1 H) 6.69 - 6.94 (m, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.14 - 4.34 (m, 1 H) 4.03 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 3.34 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.21 (m, 1 H) 1.86 (quin, J=6.69 Hz, 2 H) 1.63 (dd, J=11.84, 5.70 Hz, 1 H).
실시예 44
6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00149
DMF (5 mL) 중 1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.150 g, 0.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.114 g, 0.73 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.380 g, 0.82 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.27 mL, 2.20 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (화합물 56 - 0.060 g, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 462.1 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 1 H) 8.56 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H) 6.74 - 6.95 (m, 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 4.08 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.99 (br. s., 2 H) 2.79 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.27 (br. s., 1 H) 1.97 (br. s., 3 H).
실시예 45
5-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00150
DMF (5 mL) 중 1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.150 g, 0.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.114 g, 0.73 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.380 g, 0.82 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.27 mL, 2.20 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-(1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로필)피롤리딘-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 101 - 0.080 g, 24% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 451.10 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br. s., 1 H) 7.89 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=11.40, 2.63 Hz, 1 H) 6.76 - 6.92 (m, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.07 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.94 (br. s., 5 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.00 (br. s., 3 H).
실시예 46
5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
Figure pct00151
단계-1: tert-부틸 ((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (피롤리딘-3-일메틸)카르바메이트 (0.500 g, 2.50 mmol, 1.0 당량), 및 2-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)옥시란 (0.606 g, 3.00 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (0.690 g, 5.00 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 물 (2 x 40 mL), 염수 용액 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.300 g, 30% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 403.1 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.74 (dd, J=10.52, 2.63 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 1 H) 3.95 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 3.49 (s, 1 H) 3.14 (br. s., 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.75 (t, J=6.80 Hz, 1 H) 2.52 - 2.65 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.94 - 2.08 (m, 1 H) 1.54 (dd, J=13.15, 6.14 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.300 g, 0.744 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 결정화하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.250 g, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 303.2 [M+H]+
단계-3: 5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드의 합성
DMF (05 mL) 중 1-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (0.250 g, 0.600 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.0.118 g, 0.600 mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.342g, 0.900mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.232mL, 1.80mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 5-클로로-N-((1-(3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)메틸)벤조푸란-2-카르복스아미드 (화합물 8 - 0.080g, 27% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 481.4 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.35 - 7.58 (m, 3 H) 7.06 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.01 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.68 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 1.92 (d, J=14.03 Hz, 2 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.23 (br. s., 1 H) 0.93 (d, J=6.58 Hz, 1 H).
실시예 47
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00152
단계-1: tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (0.250 g, 1.27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (피롤리딘-3-일메틸)카르바메이트 (0.255 g, 1.27mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.965 g, 2.54 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, DIPEA (0.4 mL, 1.00 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (20 mL x 4), 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (120 mg, 24.8%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS 379.0 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 2 H) 7.03 (d, J=15.79 Hz, 1 H) 3.82 - 3.99 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 2.91 - 3.10 (m, 2 H) 2.17 - 2.46 (m, 2 H) 1.83 - 2.05 (m, 1 H) 1.54 - 1.73 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
단계-2: (3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)(5-클로로벤조푸란-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.06 g, 0.158 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 동결건조기 상에서 동결건조시켜 (3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)(5-클로로벤조푸란-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (60 mg, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS 278.9 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (br. s., 2 H) 7.70 (dd, J=8.33, 3.51 Hz, 1 H) 7.39 - 7.52 (m, 1 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.85 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 1 H) 3.32 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 2.59 - 2.73 (m, 1 H) 2.52 (br. s., 1 H) 2.06 (br. s., 1 H) 1.77 (br. s., 1 H).
단계-3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
DMF (1.0 mL) 중 (3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)(5-클로로벤조푸란-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.06 g, 0.153 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.031 g, 0.153mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.116 g, 0.306 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.039 mL, 1.00 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (20 mL x 4), 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 6 - 45 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 465.4 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 1 H) 4.56 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 3.80 - 3.99 (m, 1 H) 3.36 - 3.66 (m, 2 H) 3.04 - 3.29 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 1 H) 1.93 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H).
실시예 48
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00153
단계-1: tert-부틸 ((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성
DMF (1.5 mL) 중 6-클로로퀴놀린-2-카르복실산 (0.2 g, 0.966 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (피롤리딘-3-일메틸)카르바메이트 (0.270 g, 0.966mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.734 g, 1.93 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.4 mL, 1.93 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (20 mL x 4), 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.100 g, 26% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 390.2 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.99 - 8.09 (m, 1 H) 7.78 - 7.93 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.83 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 3.39 (dd, J=11.18, 6.36 Hz, 1 H) 2.82 - 3.08 (m, 1 H) 2.22 - 2.40 (m, 1 H) 1.97 (dd, J=11.18, 4.60 Hz, 1 H) 1.51 - 1.74 (m, 1 H) 1.17 - 1.31 (s, 9 H).
단계-2: (3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)(6-클로로퀴놀린-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((1-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.1 g, 0.257 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 동결건조기 상에서 동결건조하여 tert-부틸 ((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (100 mg, 97%)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
LCMS 290.0 [M+H]+
단계-3: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 (3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)(6-클로로퀴놀린-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.05 g, 0.124 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산 (0.025 g, 0.124mmol, 1.0 당량) 및 HATU (0.094 g, 0.248 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.015 mL, 0.248 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (20 mL x 4), 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-((1-(6-클로로퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)아세트아미드 (화합물 5 - 60 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 476.3 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 1 H) 8.06 (t, J=9.43 Hz, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 1 H) 7.50 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.77 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 6.77 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 3.58 - 3.87 (m, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.41 (dd, J=11.62, 7.24 Hz, 1 H) 3.03 - 3.32 (m, 2 H) 2.41 (dd, J=12.72, 6.58 Hz, 1 H) 1.83 - 2.05 (m, 1 H) 1.55 - 1.74 (m, 1 H).
생물학적 실시예
실시예 B1 - ATF4 발현 억제 검정
개시자 메티오닌이 결여된 반딧불이 루시페라제 코딩 서열의 상류에 ATF4의 인간 전장 5'UTR (NCBI 수탁 번호 BC022088.2)을 융합시킴으로써 ATF4 리포터를 제조하였다. 융합된 서열을 표준 방법을 사용하여 pLenti-EF1a-C-Myc-DDK-IRES-Puro 클로닝 벡터 (오리젠(Origen) #PS100085) 내로 클로닝하였다. 렌티-X(Lenti-X)TM 패키징 싱글 샷 프로토콜(Packaging Single Shots Protocol) (클론테크(Clonetech) #631276)을 사용하여 바이러스 생산을 수행하였다. 바이러스 입자를 사용하여 HEK293T 세포 (ATCC #CRL-3216, ATCC, 버지니아주 마나사스)를 형질도입시키고, 이를 후속적으로 퓨로마이신을 사용해 선택하여 안정한 세포주를 생성하였다. 세포를 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) #16000-044), 2 mM L-글루타민 (깁코 #25030-081), 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (깁코 #15140-122)이 보충된 DMEM-F12 (하이클론(Hyclone) #SH30023.02) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다.
ATF4 루시페라제 리포터를 보유하는 HEK293T 세포를 96-웰 플레이트 (눈크(Nunc)) 상에 웰당 10,000개 세포로 플레이팅하였다. 시딩 2일 후에 세포를 1 nM 내지 10 μM 범위의 상이한 농도의 선택된 화합물의 존재 하에 100 nM 탑시가르긴(thapsigargin) (Tg) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) #T9033)으로 처리하였다. 비처리된 세포 또는 Tg 단독으로 처리한 세포를 대조군으로서 사용하였다. 세포를 함유하는 검정 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다.
루시페라제 반응은 제조업체에 의해 명시된 바와 같이 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega) #E1501)을 사용하여 수행하였다. 사이테이션(Cytation)-5 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 (바이오텍(BioTek))를 사용하여 1초의 통합 시간 및 110의 획득으로 발광을 판독하였다. 상대 발광 단위를 Tg 처리 (0% 억제) 및 비처리된 세포 (100% 억제)에 대해 정규화하고, ATF4 억제의 백분율을 계산하였다.
ATF4 단백질 수준의 증가에 대한 반수-최대 억제 농도 (IC50)는 표 2에 제시된다. ISR 스트레스 조건 (Tg로의 처리로부터 유발됨) 하에, ATF4 발현은 일반적으로 상향조절된다. 따라서, 시험 화합물의 결과로서 ATF4 발현의 억제는 ISR 경로의 억제를 나타낸다.
표 2
Figure pct00154
실시예 B2 - ATF4 발현 억제 검정
HEK293T 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Media) (DMEM) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지한다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 6 웰 플레이트 상에 완전 배지 중에 시딩하고, 밤새 회수하고, 100 nM 또는 1 μM 농도의 시험 화합물 (퍼센트 억제 검정) 또는 1 nM 내지 1 μM 범위의 다양한 농도 (IC50 검정)의 존재 하에 100 nM 탑시가르긴 (Tg)으로 3시간 동안 처리한다. 비처리된 세포 또는 Tg 단독으로 처리한 세포를 대조군으로서 사용한다.
Tg 및 시험 화합물로 3시간 처리한 후, 세포를 SDS-PAGE 용해 완충제로 용해시켰다. 용해물을 1.5 ml 튜브로 옮기고, 3분 동안 초음파처리하고, BCA 단백질 검정 키트 (피어스(Pierce))를 사용하여 총 단백질 양을 정량화한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드 (BioRad)) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈(Tween) 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
ATF4 (11815) 항체를 1차 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies))로서 사용한다. 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 2차 항체 (록랜드(Rockland))를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
100 nM 또는 1 μM의 특정 시험 화합물의 존재 하에 Tg를 사용한 유도 후 ATF4 억제의 백분율을 보고할 수 있다. ATF4 억제의 백분율은 Tg 처리 (0% 억제) 및 비처리된 세포 (100% 억제)에 대해 정규화된 퍼센트 감소로서 계산될 수 있다. 시험 화합물에 대해 계산된 IC50이 또한 보고될 수 있다. ISR 스트레스 조건 (Tg로의 처리로부터 유발됨) 하에, ATF4 발현은 일반적으로 상향조절된다. 따라서, 시험 화합물의 결과로서 ATF4 발현의 억제는 ISR 경로의 억제를 나타낸다.
실시예 B3 - 단백질 번역 검정
차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 10% 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 6 웰 플레이트 상에 완전 배지 중에 시딩하고, 밤새 회복되도록 하고, 1 μM의 시험 화합물로 2시간 동안 처리하거나 (비스트레스 조건에서 단백질 합성 수준을 평가하기 위해), 또는 1 μM의 시험 화합물의 존재 하에 300 nM Tg로 2시간 동안 처리하였다 (스트레스 조건에서 단백질 합성의 회복을 평가하기 위해). Tg 단독으로 처리한 세포를 대조군으로서 사용하였다.
2시간 처리 후, 완전 배지 중 10 μg/ml 퓨로마이신 (시그마 알드리치 #P8833)을 30분 동안 첨가함으로써 배지를 대체하였다. 배지를 제거하고, 세포를 SDS-PAGE 용해 완충제로 용해시켰다. 용해물을 1.5 ml 튜브로 옮기고, 3분 동안 초음파처리하고, BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 총 단백질 양을 정량화하였다. 등량의 단백질 (30 μg)을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩하였다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 (머크(Merck) #S6996184 505) 및 3% 소 혈청 알부민 (록랜드 #BSA-50)이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙하였다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 #MABE343) 및 β-액틴 (시그마 알드리치 #A5441) 항체를 1차 항체로서 사용하였다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출하였다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행하였다.
배지 단독 또는 특정 시험 화합물의 존재 하에 비스트레스 세포 (Tg 처리 없음)에서의 % 단백질 합성의 증가가 표 3에 제시된다. 백분율 수준을 100% 단백질 합성에 상응하는 배지 단독 조건에 대해 정규화하였다. 특정 화합물은 단백질 합성을 기준선 초과로 자극하였으며, 이는 이들 시험 화합물이 비스트레스 세포에서 증가된 단백질 합성을 유발한다는 것을 나타낸다.
1 μM의 시험 화합물로 인한 스트레스 세포 (Tg 처리)에서의 % 단백질 합성 회복이 또한 표 3에 제시된다. 각각 100% 및 0%에 상응하는 배지 단독 및 Tg 단독 조건에 대해 수준을 정규화하였다.
표 3
Figure pct00155
표 2 및 3에 요약된 데이터는 일부 화합물이 ISR-유도 조건 하에 ATF4 억제 및 단백질 합성에서 차등 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 즉, 일부 화합물은 ATF4 발현을 효과적으로 억제할 수 있지만, 단백질 합성을 복구시키지는 않는다. 다른 화합물은 ISR-유도 조건 하에 단백질 합성을 효과적으로 복구시키지만, ATF4 발현을 억제하지 않는다. 또 다른 화합물은 ATF4 발현을 억제하고 단백질 합성을 복구시킨다.
실시예 B4 - Aβ 자극 하의 ATF4 억제 검정
가족성 알츠하이머병 돌연변이 V717F를 포함하는 인간 APP751을 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 Aβ 단량체 및 저-n 올리고머의 공급원으로서 사용한다. 7PA2 CHO 세포로 지칭되는 이들 세포를 10% 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 페니실린, 스트렙토마이신 및 200 μg/ml G418을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 함유하는 100 mm 디쉬에서 배양한다. 90-100% 전면생장률에 도달하면, 세포를 글루타민- 및 혈청-무함유 DMEM 5 mL로 세척하고, 동일한 DMEM 5 mL 중에서 대략 16시간 동안 인큐베이션한다. 조건화 배지 (CM)를 수집한다.
SH-SY5Y 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지한다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 6 웰 플레이트 상에 완전 배지 중에 시딩하고, 48시간 동안 회수하고, 1 μM의 선택된 화합물의 존재 하에 WT CHO 세포 또는 7PA2 CHO 세포로부터의 CM으로 16시간 동안 처리한다.
16시간 처리 후, 배양 배지를 제거하고, 세포를 SDS-PAGE 용해 완충제로 용해시킨다. 용해물을 1.5 ml 튜브로 옮기고, 3분 동안 초음파처리하였다. BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 총 단백질 양을 정량화한다. 동일한 양의 단백질 (30 μg)을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
ATF4 (11815) 항체를 1차 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies))로서 사용한다. β-액틴 항체가 대조군 1차 항체로서 사용된다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
시험 화합물의 결과로서 7PA2 CHO 세포로부터의 CM과의 인큐베이션 후 SH-SY5Y 세포에서의 ATF4 발현의 % 억제가 보고될 수 있다. ATF4 억제의 백분율을 7PA2 CHO 세포 처리로부터의 CM (0% 억제) 및 WT CHO 세포 처리로부터의 CM (100% 억제)에 대해 정규화된 % 감소로서 계산한다.
실시예 B5 - 전기생리학 및 장기 강화
해마 절편을 문헌 [Ardiles et al., Pannexin 1 regulates bidirectional hippocampal synaptic plasticity in adult mice. Front Cell Neurosci, vol. 8, art. 326 (2014)]에 기재된 바와 같이 제조한다. 6 내지 11개월령 WT C57BL/6 또는 트랜스제닉 APP/PS1 마우스 (잭슨 랩(Jackson Lab) 34829-JAX)를 이소플루란으로 깊게 마취시키고, 그의 뇌를 신속하게 제거한다. 각 동물로부터의 5-10개의 슬라이스 (350 μm)를 진동절편기 (라이카(Leica) VT1200S, 라이카 마이크로시스템즈(Leica Microsystems), 독일 누슬로흐)를 사용하여 빙냉 절제 완충제 중에서 절제한다. 슬라이스를 조건화 자극 20분 전에 5 μM ISRIB (트랜스-N,N'-1,4-시클로헥산디일비스[2-(4-클로로페녹시)-아세트아미드), 선택된 화합물 또는 비히클 (0.1% DMSO를 함유하는 완전 배지)과 함께 인큐베이션한다. 시냅스 반응은 동심 양극 자극 전극을 통해 전달된 0.2 ms 펄스로 쉐퍼(Schaffer) 측부를 자극함으로써 유발되고, CA1 서브필드의 방사층에서 세포외로 기록된다. 장기 강화 (LTP)는 0.1 Hz로 전달된 4-세타 버스트 자극 (TBS) (100 Hz에서의 4개 펄스의 10개 트레인; 5 Hz 버스트간 간격)에 의해 유도된다. 필드 흥분성 시냅스후 전위 (fEPSP)에 기초한 LTP 크기는 조건화 자극 60분 후에 기록된 반응의 평균 (기준선에 대해 정규화됨)으로서 계산된다. ISRIB 대신에 시험 화합물을 사용하여 유사한 실험을 수행할 수 있다.
실시예 B6 - 노령 마우스에서의 학습 기억
야생형 19개월령 수컷 C57Bl/6J 마우스를 사용하여 8-아암 방사형 수중 미로 (RAWM)에서 해마-매개 학습 기억을 측정한다. 미로는 직경이 118.5 cm이고 높이가 25 cm이며 길이가 각각 41 cm인 8개의 아암을 갖는 풀(pool), 및 이동할 수 있는 탈출 플랫폼을 포함한다. 백색 페인트 (크레욜라(Crayola), 54-2128-053)를 첨가하여 불투명하게 만든 물로 풀을 채운다. 탈출 플랫폼은 실험 동안 숨겨진 채로 유지된다. 미로를 탐구하는 동물에게 보이도록 시각적 신호를 방 주위에 놓는다.
9마리의 마우스에게 증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-400) 중에 제제화된 5 mg/kg의 시험 화합물을 복강내로 주사하고, 대조군으로서 다른 9마리의 동물에게 증류수 중 비히클 50% PEG-400을 복강내로 주사한다. 동물은 2일 동안 1일 6회 시험을 시행한다. 동물을 1분 동안 탈출 플랫폼에 위치시킨다. 플랫폼을 성공적으로 발견하면, 동물을 10초 동안 유지시킨 후에 그의 유지 케이지로 복귀시킬 것이다. 실패한 시험에서는, 동물을 탈출 플랫폼으로 안내한 다음, 10초 후에 그의 유지 케이지로 복귀시킬 것이다.
행동 시험을 기록하고, 비디오 추적 및 분석 셋업 (에토비전(Ethovision) XT 8.5, 놀두스 인포메이션 테크놀로지(Noldus Information Technology))을 사용하여 점수화한다. 프로그램은 시험당 이루어진 잘못된 아암 진입의 횟수 (오류 횟수로 지칭됨)를 자동으로 분석한다. 마지막 3회 시험을 평균하여 훈련 후 학습 기억을 결정한다.
행동 시험의 종료 시, 동물을 희생시키고, 해마를 추출하고, 즉시 액체 질소 중에 동결시키고, -80℃에서 저장한다. 이어서 동결된 샘플을 빙냉 용해 완충제 (셀 시그널링(Cell Signaling) 9803) 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈(Roche)) 중에서 T 10 베이직 울트라-투락스(ULTRA-TURRAX) (IKa)로 균질화시킨다. 용해물을 3분 동안 초음파처리하고, 13,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 결정한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 μm PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
ATF4 (11815) 항체 (셀 시그널링 테크놀로지스) 및 β-액틴 (시그마-알드리치) 항체를 1차 항체로서 사용한다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
해마에서 β-액틴 발현에 대해 정규화된 ATF4 발현의 수준 및 RAWM 과제의 결과를 보고할 수 있다.
실시예 B7 - 외상성 뇌 손상 (TBI) 후의 학습 기억, 장기 기억 및 사회적 행동
야생형 3개월령 수컷 C57Bl/6J 마우스를 TBI 또는 모의 수술에 무작위로 배정한다. 동물을 2% 이소플루란으로 마취시켜 유지하고, 비외상성 이어 바를 사용해 정위 프레임에 고정한다. 두피 상의 모발을 제거하고, 눈 연고 및 베타딘을 각각 눈 및 두피에 적용한다. 정중선을 절제하여 두개골을 노출시킨다. 제어된 피질 충격 모델을 사용하여 우측 두정엽에서 일측 TBI를 유도한다 (Nat Neurosci. 2014 Aug;17(8): 1073-82). 마우스에 전기 마이크로드릴을 사용하여 두개골의 일부를 제거하는 3.5-mm 직경 두개절제술을 실시한다. 두개절제술의 좌표는 다음과 같다: 정수리점에 대해 전후방, -2.00 mm 및 내외측, +2.00 mm. 두개절제술 후, 전자기 임팩터 (라이카)에 부착된 3-mm 볼록 팁을 사용하여 타박상을 유도한다. 타박상 깊이는 경막으로부터 0.95 mm로 설정하고, 4.0 m/s의 속도를 300 ms 동안 유지한다. 이들 손상 파라미터는 해마를 표적으로 하지만 침투하지는 않도록 선택된다. 모의 동물은 두개절제술 수술을 받았지만, 국소 손상은 없었다. 국소 TBI 수술 후, 두피를 봉합하고, 동물을 37℃로 설정된 인큐베이션 챔버에서 회복시킨다. 동물을 정상적인 보행 및 그루밍 행동을 나타낸 후 그의 홈 케이지로 복귀시킨다. 정상 행동 및 체중 유지에 의해 나타나는 바와 같은 외과적 절차로부터의 회복을 실험 지속기간 전반에 걸쳐 모니터링한다.
손상 후 28일 (dpi) 후, 동물을 RAWM 검정으로 시험한다 (상기 실시예 B6 참조). 동물은 학습 시험 동안 12회 시험 및 기억 시험 동안 4회 시험을 시행한다. 학습 시험으로부터의 마지막 3회 시험 및 기억 시험으로부터의 모든 4회 시험을 평균하여 학습 기억 (학습 시험) 및 장기 기억 (기억 시험)을 결정한다.
총 4회의 주사로, 행동 시험 전일 (27 dpi)에 시작하여, 학습-시험 일의 각각의 최종 시험 후 (28 및 29 dpi) 및 사회적 행동 시험 전 (42 dpi, 하기 참조), 증류수 중 50% PEG-400 중에 제제화된 시험 화합물 5 mg/kg (n=10) 또는 비히클 (증류수 중 50% PEG-400; TBI 군의 경우 n=10 및 모의 군의 경우 n=8)을 동물에게 복강내로 주사한다. 제35 dpi일에 장기 기억을 시험할 때는 주사하지 않는다.
처리된 마우스의 사회적 경향을 정량화하기 위해, 새로운 동종 마우스가 소요한 시간을 크롤리(Crawley) 3-챔버 박스에서 측정한다 (J Vis Exp. 2011; (48): 2473). 처리된 동물을 습관화를 위해 모든 3개의 빈 챔버를 10분 동안 자유롭게 탐구하도록 둔다. 사회적 대응 마우스를 장치의 한 측면에서 하우징 케이지에 넣고, 마우스가 10분 동안 전체 장치를 자유롭게 탐구할 수 있도록 대향 챔버에 처리된 동물을 넣는다. 이전에 접촉한 적이 없는 동물이 소요한 시간을 기록한다. 처리된 마우스와 하우징 케이지 사이의 직접 접촉 또는 하우징 케이지 주위의 3-5 cm 영역에서의 대상체 마우스의 몸체의 스트레칭을 활성 접촉으로 카운팅한다.
마우스에서의 TBI 후의 학습 기억, 장기 기억, 및 사회적 행동을 보고한다.
실시예 B8 - 금식-유도된 근육 위축
비바리움 푼다시온 시엔시아 & 비다 칠레(vivarium Fundacion Ciencia & Vida Chile) (칠레 산티아고)로부터 입수한 야생형 8주령 수컷 Balb/c 마우스를 사용한다. 마우스를 12시간:12시간 명:암 주기로 25℃에서 유지된 실내의 독립적인 플라스틱 케이지에 수용한다.
금식 절차 24시간 전 및 2일의 금식 절차 동안, 동물에게 비히클 (증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 400 (시그마-알드리치 P3265)) 또는 비히클 용액 중에 제제화된 시험 화합물 10 mg/kg을 공급 튜브 (15 게이지)를 통해 경구 투여한다.
2일의 금식 후, 동물을 희생시키고, 양쪽 뒷다리로부터 근육을 제거한다. 먹이 및 물을 자유롭게 섭취하는 마우스를 대조군으로서 사용한다.
단백질 합성의 생체내 측정을 위해, 퓨로마이신 (시그마-알드리치, P8833)을 200 μL 부피의 PBS 중 0.04 μmol/g 체중으로 제조하고, 후속적으로 근육 수집 30분 전에 IP 주사를 통해 동물에게 투여한다.
수집시에, 근육을 즉시 액체 질소 중에 동결시킨 다음, -80℃에서 저장한다. 이어서 동결된 근육을 빙냉 용해 완충제 (셀 시그널링 9803) 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈) 중에서 T10 베이직 울트라-투락스 (IKa)로 균질화시킨다. 용해물을 3분 동안 초음파처리하고, 13,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 결정한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 um PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 밀리포어) 및 β-액틴 (시그마-알드리치) 항체를 1차 항체로서 사용한다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
단면적 (CSA)의 면역조직화학적 분석을 위해, 대조군 (섭식) 및 금식 동물로부터의 근육을 안정시 길이에서 최적 절단 온도 (OCT) 배합물 (티슈-텍(Tissue-Tek); 사쿠라(Sakura))에 개별적으로 침지시키고, 액체 질소로 냉각된 이소펜탄 중에 동결시켰다. 동결절편기 (라이카)를 사용하여 근육의 중복부로부터의 단면 (10-μm 두께)을 수득하고, 퓨로마이신 항체 (12D10) (머크 밀리포어)로 면역염색한다. HRP-중합체 접합된 2차 항체 (바이오케어 메디칼(Biocare Medical), MM620L)에 이어서 디아미노벤지딘 기질 인큐베이션 (ImmPACT DAB - 벡터, SK-4105)을 사용하여 CSA에서 퓨로마이신화 구조를 검출한다.
금식 근육에서의 단백질 합성의 퍼센트를 보고한다. 수준을 β-액틴 발현에 대해 정규화하고, 백분율을 100%에 상응하는 대조군 마우스 (섭식)로부터의 단백질 합성 수준에 대한 퍼센트로서 계산한다.
근육 섬유 CSA를 자이스 악시오 랩.A1(Zeiss Axio Lab.A1) 현미경 및 악시오캠(Axiocam) (자이스) 디지털 카메라로 시각화한다. CSA에서의 퓨로마이신 염색이 보고될 수 있다.
실시예 B9 - 고정-유도된 근육 위축
비바리움 푼다시온 시엔시아 & 비다 칠레 (칠레 산티아고)로부터 입수한 야생형 8주령 수컷 Balb/c 마우스를 사용한다. 마우스를 독립적인 플라스틱 케이지에 수용하고, 12시간:12시간 명:암 주기로 25℃에서 유지된 실내에서 자유 급식한다.
고정 절차 24시간 전 및 3일의 고정 절차 동안, 동물에게 비히클 (증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 400 (시그마-알드리치 P3265)) 또는 비히클 중에 제제화된 시험 화합물 10 mg/kg을 공급 튜브 (15 게이지)를 통해 경구 투여한다.
하나의 뒷다리를 사지 위 및 아래에 놓인 플라스틱 스틱으로 고정시키고, 의료용 접착 붕대로 고정시킨다. 동물을 매일 모니터링한다. 고정화 절차는 고정된 다리의 이동만을 방지한다. 3일 후, 동물을 희생시키고, 비복근, 사두근 및 전경골근을 양쪽 뒷다리로부터 제거하고, 반대측 비-고정 다리를 내부 대조군으로서 사용한다.
단백질 합성의 생체내 측정을 위해, 퓨로마이신 (시그마-알드리치, P8833)을 200 μL 부피의 PBS 중 0.04 μmol/g 체중으로 제조하고, 후속적으로 근육 수집 30분 전에 복강내 주사를 통해 동물에게 투여한다.
수집시에, 근육을 즉시 액체 질소 중에 동결시키고, -80℃에서 저장한다. 이어서 동결된 근육을 빙냉 용해 완충제 (셀 시그널링 9803) 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈) 중에서 T10 베이직 울트라-투락스 (IKa)로 균질화시킨다. 용해물을 3분 동안 초음파처리하고, 13,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 결정한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 um PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 밀리포어) 및 β-액틴 (시그마-알드리치) 항체를 1차 항체로서 사용한다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
비복근, 전경골근 및 사두근으로부터의 이동 뒷다리 절편 및 고정 뒷다리 절편에서의 단백질 합성의 퍼센트가 보고될 수 있다. 수준을 β-액틴 발현에 대해 정규화하고, 백분율을 100%에 상응하는 대조군 마우스 (비히클-처리)의 이동 사지로부터의 단백질 합성 수준에 대한 퍼센트로서 계산한다.
실시예 B10 - 악액질-유도된 근육 위축
비바리움 푼다시온 시엔시아 & 비다 칠레 (칠레 산티아고)로부터 입수한 야생형 6주령 수컷 Balb/c 마우스를 사용한다. 마우스를 12시간:12시간 명:암 주기로 25℃에서 유지된 실내의 독립적인 플라스틱 케이지에 수용한다.
1x106 CT26 결장 암종 세포주 (ATCC #CRL-2638, ATCC, 버지니아주 마나사스)를 기재된 바와 같이 악액질-유도된 근육 위축의 유도를 위해 각각의 동물의 우측 하부 측복부에 피하로 주사하였다 (Nat Commun. 2012 Jun 12;3:896). 주사하지 않은 동물을 대조군으로서 사용한다. 종양-세포 주사 후 제6일에, 동물을 2개의 군으로 무작위화하고, 증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-400) 중에 제제화된 10 mg/kg의 시험 화합물로, 또는 비히클 (증류수 중 50% PEG-400)로 매일 경구 위관영양에 의해 13일 동안 처리한다.
단백질 합성의 생체내 측정을 위해, 연구 종료 30분 전에, 동물에게 200 μL 부피의 PBS 중 0.04 μmol/g 체중의 퓨로마이신 (시그마-알드리치, P8833)을 복강내로 주사한다. 13일의 매일 투여 후, 동물을 희생시키고, 양쪽 뒷다리로부터 비복근, 사두근 및 전경골근을 절제하고, 칭량하여 근육 위축을 평가한다.
수집시에, 근육을 즉시 액체 질소 중에 동결시킨 다음, -80℃에서 저장한다. 이어서 동결된 근육을 빙냉 용해 완충제 (셀 시그널링 9803) 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈) 중에서 T10 베이직 울트라-투락스 (IKa)로 균질화시킨다. 용해물을 3분 동안 초음파처리하고, 13,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액 중 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 키트 (피어스)를 사용하여 결정한다. 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 로딩한다. 단백질을 0.2 um PVDF 막 (바이오라드) 상으로 옮기고, 0.1% 트윈 20 및 3% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수 중에 희석된 1차 항체로 프로빙한다.
퓨로마이신 (12D10) (머크 밀리포어) 및 β-액틴 (시그마-알드리치) 항체를 1차 항체로서 사용한다. HRP-접합된 2차 항체 (록랜드)를 사용하여 증진된 화학발광 (ECL 웨스턴 블롯팅 기질, 피어스)을 이용해 면역-반응성 밴드를 검출한다. 단백질 밴드의 정량화를 이미지제이 소프트웨어를 사용하여 밀도측정법에 의해 수행한다.
CT26 종양 세포가 주사되고 비히클 또는 시험 화합물로 처리된 동물로부터의 비복근, 사두근 및 전경골근 중량을 보고한다.
CT26 종양 세포가 주사되고 비히클 또는 시험 화합물로 처리된 동물로부터의 비복근, 사두근 및 전경골근에서의 단백질 합성의 퍼센트를 또한 보고한다. 수준을 β-액틴 발현에 대해 정규화하고, 백분율을 100%에 상응하는 대조군 마우스의 근육 절편으로부터의 단백질 합성 수준에 대한 퍼센트로서 계산한다.
실시예 B11 - 종양 성장 및 밀도 모델
비바리움 푼다시온 시엔시아 & 비다 칠레 (칠레 산티아고)로부터 입수한 야생형 6주령 수컷 Balb/c 마우스를 사용한다. 마우스를 12시간:12시간 명:암 주기로 25℃에서 유지된 실내의 독립적인 플라스틱 케이지에 수용한다.
1x106 CT26 결장 암종 세포주 (ATCC #CRL-2638, ATCC, 버지니아주 마나사스)를 기재된 바와 같이 각각의 동물의 우측 하부 측복부에 피하로 주사하였다 (Nat Commun. 2012 Jun 12;3:896). 주사하지 않은 동물을 대조군으로서 사용한다. 종양-세포 주사 후 제6일에, 평균 종양 부피를 측정하고, 동물을 칭량하고, 2개의 군으로 무작위화하고, 증류수 중 50% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-400) 중에 제제화된 선택된 화합물 10 mg/kg으로, 또는 비히클 (증류수 중 50% PEG-400)로 매일 경구 위관영양에 의해 13일 동안 처리한다.
연구 종료 시, 종양을 디지털 캘리퍼로 측정하고, mm3로 표현된 종양 부피를 하기 식을 사용하여 계산한다:
종양 부피 (mm3) = (a x b2)/2
여기서 "a"는 최대 수직 직경이고, "b"는 최소 직경이다. 이어서 동물을 희생시키고, 종양을 추출하고, 칭량한다. 각각의 동물의 종양의 부피 및 중량을 보고한다. 종양 밀도를 각각의 동물에 대한 중량/부피 비로서 계산하고, 보고한다. 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 수행하고, 유의한 차이를 t 검정에 의해 평가한다 (* < 0.05).
실시예 B12 - 무세포 시스템을 사용한 단백질 합성
HeLa 세포 용해물에 기반한 1-단계 인간 시험관내 단백질 발현 키트 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific))를 사용하여 녹색 형광 단백질 (GFP)의 발현을 평가하였다. 키트로부터의 HeLa 용해물, 보조 단백질, 반응 믹스 및 pCFE-GFP 플라스미드를 얼음에서 해동시켰다. GFP의 기저 발현으로서의 증류된 H2O 5 μL (비히클), 또는 5 μL 중 12.5 μL의 HeLa 용해물, 2.5 μL 보조 단백질, 5 μL 반응 믹스, 1 μg의 pCFE-GFP 플라스미드 및 1 μM의 시험 화합물을 96-웰 광학 플레이트에 첨가함으로써 실온에서 반응물을 제조하였다. pCFE-GFP 플라스미드 대신 dH2O를 갖는 웰을 반응의 기저 자가형광으로서 사용하였다. 모든 반응은 이중으로 수행하였다. 형광 강도를 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 (시너지(Synergy)-4; 바이오텍)에 의해 4-시간 처리 동안 측정하고, 485/20 및 528/20 여기 및 방출 필터로 15-분 간격으로 형광을 포획하였다. 시험 화합물로 처리한 또는 비처리된 GFP의 상대 형광 강도 (RFU)를 도 1에 나타내었다. 시험된 화합물을 키트의 반응 혼합물에 첨가하는 것은 키트의 시약 단독을 사용하여 수득된 발현과 비교하여 GFP의 발현 및 그에 따른 그의 형광을 증가시켰다.
실시예 B13 - 효모 세포-기반 검정을 사용한 단백질 합성
메탄올-유도성 프로모터 (pAOX-PLC) 또는 구성적 프로모터 (pGAP-PLC)의 제어 하에 포스포리파제 C 단백질 (PLC)을 안정하게 발현하는 2종의 GS115H 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 효모 균주를 사용하여 PLC의 분비 수준 및 그의 효소적 활성을 평가한다. pAOX-PLC 및 pGAP-PLC 효모 단일 콜로니를 2 ml의 YPD (1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코스)에 접종하고, 30℃에서 깊은 24-웰 마이크로플레이트에서 진탕 인큐베이터 내에서 16-18시간 동안 250 rpm에서 성장시킨다. 이들 배양물을 2 ml의 YPM (1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 100 mM 포스페이트 완충제 pH 6 및 0.5% 메탄올), 또는 10 μM의 시험 화합물을 함유하는 2 ml의 YPM 중에 1의 OD600까지 희석하여 유전자 발현을 유도하고, 250 rpm에서 진탕 인큐베이터 내에서 30℃에서 인큐베이션한다. 0.5% 메탄올 농도를 유지하기 위해 메탄올을 매 24시간마다 첨가한다. 시험 화합물이 없는 조건을 PLC의 기저 분비 및 후속 활성 평가를 위한 대조군으로서 사용한다. 유도 72시간 후, 세포를 원심분리에 의해 수거하고, 상청액을 SDS-PAGE 및 PLC 활성에 의해 단백질 발현에 대해 분석한다.
겔을 10% 아세트산, 50% 메탄올, 및 40% H2O 중 0.1% 쿠마시 블루(Coomassie Blue) R250으로 20분 동안 염색한다. 이어서 염색된 겔을 쿠마시 블루 배경이 거의 투명해질 때까지 10% 아세트산, 50% 메탄올 및 40% dH2O로 2시간 동안 2회 세척한다. 겔 영상화 시스템에서 겔의 사진을 찍는다.
기질로서 1 mM O-(4-니트로페닐포스포릴)콜린을 사용하여 96 웰 마이크로플레이트에서 PLC 활성을 측정한다. 검정은 96 마이크로웰 플레이트에서 10 μL의 배양 상청액, 10 μL의 100 mM NPPC 및 80 μL의 250 mM HEPES pH 7, 60% 소르비톨, 0.1 mM ZnCl2을 인큐베이션함으로써 50℃에서 수행한다. 405 nm에서의 흡광도를 시너지 HT 마이크로플레이트 판독기 (바이오텍)에서 50℃에서 1시간 동안 30초마다 모니터링한다. 1 PLC 유닛은 분당 1 nmol의 p-니트로페놀을 방출하는 효소의 양으로서 정의된다.
실시예 B14 - CHO 세포-기반 검정을 사용한 단백질 합성
CHO 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지한다. 80%의 전면생장률에 도달한 후, 세포를 탈착시키고, 6-웰 플레이트 상에 완전 배지 중에 시딩하고, 48시간 동안 회수한다. 이어서 세포를 PBS로 3회 세척하고, FBS 무함유 배지 1 mL 중 1 μM, 5 μM 또는 10 μM의 시험 화합물로 24시간 동안 처리한다. 0.1% DMSO로의 처리를 대조군 (비히클)으로서 사용한다. 24시간 처리 후, 분비된 단백질을 함유하는 상청액 (SN)을 추출하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (로슈)를 각각의 샘플에 첨가한다. SN을 2,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 임의의 세포 파편을 폐기하고, 900 μL SN을 400 μL 메탄올을 함유하는 빈 마이크로튜브로 잘 혼합하여 옮겼다. 클로로포름 200 μL을 혼합물에 첨가한 다음, 샘플을 14,000 g에서 2분 동안 원심분리한다. 상부 수성 층을 피펫팅에 의해 폐기하고, 400 μL 메탄올을 잘 혼합하여 각각의 샘플에 첨가한다. 이어서 샘플을 17,000 g에서 8분 동안 원심분리하고, 단백질 펠릿을 파괴하지 않으면서 피펫팅하여 메탄올을 폐기한다. 샘플을 실온에서 건조시키고, 펠릿을 SDS-PAGE 샘플 완충제로 재현탁시킨다. 분비된 단백질을 SDS-PAGE 및 쿠마시 염색에 의해 분석한다. 겔을 10% 아세트산, 50% 메탄올 및 40% H2O 중 0.1% 쿠마시 블루 R250으로 20분 동안 염색한다. 이어서 염색된 겔을 쿠마시 블루 배경이 거의 투명해질 때까지 10% 아세트산, 50% 메탄올 및 40% dH2O로 2시간 동안 2회 세척한다. 겔 영상화 시스템에서 겔의 사진을 찍는다.
전반에 걸쳐 모든 참고문헌, 예컨대 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00156

    여기서:
    X는 N 또는 CR12이고;
    Y는 결합, NRa, 또는 NRaNRa이고; 단:
    (a) X가 N인 경우에, Y는 결합 또는 NRa이고;
    (b) X가 CR12인 경우에, Y는 NRa 또는 NRaNRa이고;
    Z는 결합, C(=O), CR10R11, 또는 NRa이고;
    L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 *1은 R1에 대한 부착 지점을 나타내고, #1은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 *2는 R2에 대한 부착 지점을 나타내고, #2는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
    R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 C6-C14 아릴; 및
    1개 이상의 할로 기로 치환되고 1개 이상의 Rb로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴;
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
    R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R11는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
    R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rb는 독립적으로 각 경우에, NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OH, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), SH, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), NH(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(C1-C6 할로알킬)2, NRcRd, CN, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 할로알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 할로알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, C(O)N(C1-C6 할로알킬)2, C(O)NR14-aR14-b, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C6 알킬), S(O)2O(C1-C6 할로알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)2NH(C1-C6 할로알킬), S(O)2N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 할로알킬)2, S(O)2NRcRd, OC(O)H, OC(O)(C1-C6 알킬), OC(O)(C1-C6 할로알킬), N(H)C(O)H, N(H)C(O)(C1-C6 알킬), N(H)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)H, N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)H, N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 할로알킬)C(O)(C1-C6 할로알킬), OS(O)2(C1-C6 알킬), OS(O)2(C1-C6 할로알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 알킬), N(H)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬), N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), 및 N(C1-C6 할로알킬)S(O)2(C1-C6 할로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-10원 헤테로사이클을 형성하고;
    단:
    (i) X가 CR12이고, Y가 NRa이고, Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
    (i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    (i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
    (ii) X가 CR12이고, Y가 NRa이고, Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
    (ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (iii) X가 N이고, Y가 결합인 경우에:
    L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00157

    단:
    (i) Y가 NRa이고, Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
    (i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    (i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
    (ii) Y가 NRa이고, Z가 결합이고, R3 및 R12가 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
    (ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (IV)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00158

    단:
    (i) Z가 결합이고, L1이 *1-CH2-#1이고, L2가 #2-CH2-*2인 경우에:
    (i-1) R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    (i-2) R3 및 R12는 함께 CR13R14 기를 형성하고;
    (ii) Z가 결합이고, R3 및 R12는 함께 CR13R14를 형성하는 경우에:
    (ii-1) L1은 *1-C(=O)- #1, *1-CH2-#1, *1-CH2CH2-#1, *1-CH2CH2CH2-#1, *1-OCH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH2CH2C(=O)-#1, *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (ii-2) L2는 #2-C(=O)-*2, #2-CH2-*2, #2-CH2CH2-*2, #2-CH2CH2CH2-*2, #2-C(=O)CH2CH2O-*2, #2-C(=O)CH2CH2CH2O-*2, #2-CH2CH(OH)CH2O-*2, #2-CH2O-*2, #2-CH2CH2O-*2, 및 #2-CH2CH2CH2O-*2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00159

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    단 L1이 *1-CH2-#1이고, L2는 #2-CH2-*2인 경우에; R3, R4, 및 R5 중 적어도 1개는 수소 또는 할로겐이다.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00160
    .
  6. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00161

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00162
    .
  8. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-e)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00163

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
  9. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-f)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00164
    .
  10. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-g)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00165

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
  11. 제3항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (IV-h)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00166
    .
  12. 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00167
    .
  13. 제12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00168

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00169
    .
  15. 제12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00170

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
  16. 제12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00171
    .
  17. 제12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-e)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00172

    여기서:
    R3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
  18. 제12항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (V-f)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00173
    .
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00174

    단 Y가 결합인 경우에:
    L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (VI)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00175

    단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    추가로 단, Z가 CR10R11인 경우에, R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00176

    단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  22. 제20항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00177

    단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 제20항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00178

    단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 및 R2 중 적어도 1개는 2개 이상의 할로 기에 의해 치환된다.
  24. 제20항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VI-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00179

    단 L1은 *1-OCH2CH(OH)CH2-#1, *1-OCH2-#1, *1-OCH2CH2-#1, 및 *1-OCH2CH2CH2-#1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제19항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (VII)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00180
    .
  26. 제25항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00181
    .
  27. 제25항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-b)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00182
    .
  28. 제25항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-c)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00183
    .
  29. 제25항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 화학식 (VII-d)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00184
    .
  30. 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  32. 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 제31항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 통합 스트레스 반응 (ISR) 경로에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 화합물, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여하는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 질환 또는 장애가 eIF2α의 인산화 및/또는 eIF2B의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 활성에 의해 매개되는 것인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 단백질 합성의 감소에 의해 매개되는 것인 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 ATF4, CHOP 또는 BACE-1의 발현에 의해 매개되는 것인 방법.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사 증후군, 암, 혈관 질환, 안구 질환 또는 근골격 질환인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 질환이 소멸 백질 질환, CNS 저수초형성증을 동반한 소아기 운동실조, 지적 장애 증후군, 알츠하이머병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 질환, 인지 장애, 전두측두엽 치매 (FTD), 외상성 뇌 손상, 수술후 인지 기능장애 (PCD), 신경-이와 증후군, 청각 상실, 헌팅톤병, 졸중, 만성 외상성 뇌병증, 척수 손상, 치매 또는 인지 장애, 관절염, 건선성 관절염, 건선, 소아 특발성 관절염, 천식, 알레르기성 천식, 기관지 천식, 결핵, 만성 기도 장애, 낭성 섬유증, 사구체신염, 막성 신병증, 사르코이드증, 혈관염, 어린선, 이식 거부, 간질성 방광염, 아토피성 피부염 또는 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 복강 질환, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화, 류마티스 관절염, 알콜성 간 지방증, 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 지방간, 이상지혈증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 췌장암, 유방암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 요로상피암, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 다발성 골수종, 분비 세포의 암, 갑상선암, 위장 암종, 만성 골수성 백혈병, 간세포성 암종, 결장암, 흑색종, 악성 신경교종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 소뇌의 이형성 신경절세포종, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 신모세포종, 선방 세포 암종, 폐암, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 형질세포종, 림프형질세포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 아테롬성동맥경화증, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 버거병(Buerger's disease), 만성 정맥 고혈압, 혈관 석회화, 모세혈관확장증 또는 림프부종, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 염증성 망막 질환, 망막 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 장미증, 쇼그렌 증후군 또는 증식성 망막병증에서의 신생혈관화, 고호모시스테인혈증, 골격근 위축, 근병증, 근육 이영양증, 근육 소모, 근육감소증, 뒤시엔느(Duchenne) 근육 이영양증 (DMD), 베커병(Becker's disease), 근긴장성 이영양증, X-연관 확장성 심근병증 또는 척수성 근육 위축 (SMA)인 방법.
  39. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지에서 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법.
  41. 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 포함하는 시험관내 배양 배지와 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 배양하는 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 방법.
  44. 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템을 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질을 생산하는 방법.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 방법.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질을 정제하는 것을 포함하는 방법.
  47. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 세포 성장을 위한 영양소를 포함하는 시험관내 세포 배양 배지.
  48. 제47항에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 진핵 세포를 포함하는 세포 배양 배지.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 단백질 발현을 유도하기 위한 화합물을 추가로 포함하는 세포 배양 배지.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질을 코딩하는 핵산이 재조합 핵산인 세포 배양 배지.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 세포 배양 배지.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 진핵 세포가 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포인 세포 배양 배지.
  53. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 함께 진핵 개시 인자 2 (eIF2) 및 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 무세포 단백질 합성 (CFPS) 시스템.
  54. 제53항에 있어서, eIF2를 포함하는 진핵 세포 추출물을 포함하는 CFPS 시스템.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, eIF2B를 추가로 포함하는 CFPS 시스템.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질이 항체 또는 그의 단편인 CFPS 시스템.
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