KR20230110511A - 통합 스트레스 반응 경로의 조절제 - Google Patents

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제임스 린드세이 카
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
(I)
상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R5 및 R6은 본 명세서 및 청구범위에 표시된 바와 같은 의미를 가진다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 의약으로서의 이들의 용도, 및 통합 스트레스 반응과 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

통합 스트레스 반응 경로의 조절제
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
(I)
상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R5 및 R6은 본 명세서 및 청구범위에 표시된 의미를 가진다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 의약으로서의 이들의 용도, 및 통합 스트레스 반응과 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
통합 스트레스 반응(ISR)은 모든 진핵생물에 공통된 세포 스트레스 반응이다(1). ISR 신호전달의 조절이상은 특히 염증, 바이러스 감염, 당뇨병, 암 및 신경퇴행성 질환과 관련된 중요한 병리학적 결과를 초래한다.
ISR은 세린 51에서 진핵생물 번역 시작 인자 2의 알파 서브유닛(eIF2알파)을 인산화시켜 정상적인 단백질 합성 및 스트레스 반응 유전자 발현의 억제를 유발하는 다양한 유형의 세포 스트레스의 공통 분모이다(2). 포유동물 세포에서, 인산화는 상이한 환경 및 생리학적 스트레스에 각각 반응하는 한 계열의 4종의 eIF2알파 키나제, 즉 PKR 유사 ER 키나제(PERK), 이중 가닥 RNA 의존성 단백질 키나제(PKR), 헴(heme) 조절 eIF2알파 키나제(HRI) 및 일반 조절 비억제성 2(GCN2)에 의해 수행된다(3).
eIF2베타 및 eIF2감마와 함께 eIF2알파는 정상적인 mRNA 번역 시작의 핵심 역할자인 eIF2 복합체를 형성한다(4). eIF2 복합체는 GTP와 Met-tRNAi에 결합하여, 번역 시작을 위해 리보좀에 의해 동원되는 3원 복합체(eIF2-GTP-Met-tRNAi)를 형성한다(5, 6).
eIF2B는 이중으로 GEF 활성 십량체를 형성하는 5종의 서브유닛(알파, 베타, 감마, 델타, 엡실론)으로 구성된 이종십량체성 복합체이다(7).
ISR 활성화에 반응하여, 인산화된 eIF2알파는 eIF2B에 의해 매개되는 GDP와 GTP의 교환을 억제하여, 3원 복합체 형성을 감소시킴으로써, 5' AUG 시작 코돈에 결합하는 리보좀을 특징으로 하는 정상적인 mRNA의 번역을 억제한다(8). 3원 복합체 존재도가 감소된 이러한 조건 하에, 전사 인자 ATF4를 코딩하는 mRNA를 포함하는 몇 가지 특정 mRNA의 번역은 업스트림 ORF(uORF)의 변경된 번역을 수반하는 기작을 통해 활성화된다(7, 9, 10). 이러한 mRNA는 전형적으로 리보좀의 흐름을 주요 코딩 ORF로 제한하기 위해 스트레스를 받지 않은 세포에서 정상적으로 기능하는 하나 이상의 uORF를 함유한다. 예를 들어, 정상적인 조건 동안, ATF의 5' UTR에 있는 uORF는 리보좀을 점유하고 ATF4의 코딩 서열의 번역을 방해한다. 그러나, 스트레스 조건 동안, 즉 3원 복합체 형성이 감소된 조건 하에, 리보좀이 이러한 업스트림 ORF를 스캔하면서 지나가고 ATF4 코딩 ORF에서 번역을 시작할 확률은 증가된다. 그 후, 이러한 방식으로 발현된 ATF4 및 다른 스트레스 반응 인자는 추가 스트레스 반응 유전자의 어레이의 발현을 좌우한다. 급성기는 항상성의 회복을 목표로 하는 단백질의 발현으로 구성되는 반면, 만성기는 전구아폽토시스 인자(pro-apoptotic factor)의 발현으로 이어진다(1, 11, 12, 13).
ISR 신호전달 마커의 상향조절은 이러한 암 및 신경퇴행성 질환 중에서 다양한 조건에서 입증되었다. 암에서, ER 스트레스 조절 번역은 저산소 상태에 대한 내성을 증가시키고 종양 성장을 촉진하고(14, 15, 16), 유전자 표적화에 의한 PERK의 결실은 형질전환된 PERK-/- 마우스 배아 섬유아세포로부터 유래한 종양의 성장을 늦추는 것으로 밝혀졌다(14, 17). 또한, 최근 보고서는 공격적인 전이성 전립선암의 형태를 치료하는 데 효과적인 eIF2B의 활성화제에 대해 마우스에서 환자 유래 이종이식 모델링을 이용하여 개념 증명을 제공하였다(28). 종합하면, 세포보호 ISR 신호전달의 방해는 적어도 일부 형태의 암의 치료를 위한 효과적인 항증식 전략을 대표할 수 있다.
또한, ISR 신호전달의 조절은 잘못 폴딩된 단백질 및 폴딩되지 않은 단백질 반응(UPR)의 활성화를 특징으로 하는 신경퇴행성 질환, 예컨대, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 치매(FTD), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 야콥 크로이츠펠트(프리온)병에서도 시냅스 기능을 보존하고 신경 감퇴를 감소시키는 데 효과적인 것으로 입증될 수 있었다(18, 19, 20). ISR 신호전달의 약리학적 및 유전적 억제가 단백질 번역 수준을 정상화하고 시냅스 기능을 복구하며 신경 손실을 예방할 수 있는 것으로 밝혀진 신경퇴행성 질환의 일례가 프리온병이다(21). 구체적으로, 인산화된 eIF2알파 수준을 조절하는 포스파타제의 과발현에 의한 인산화된 eIF2알파 수준의 감소는 프리온 감염 마우스의 생존을 증가시킨 반면, 지속된 eIF2알파 인산화는 생존을 감소시켰다(22).
추가로, 적절한 뇌 기능을 위한 단백질 발현 수준의 조절의 중요성에 대한 직접적인 증거는 eIF2 및 eIF2B의 기능에 영향을 미치는 희귀 유전 질환의 형태에 존재한다. eIF2의 복잡한 온전성을 파괴하여 정상적인 단백질 발현 수준을 감소시키는 eIF2감마의 돌연변이는 지적 장애 증후군(ID)과 연관되어 있다(23). eIF2B 서브유닛의 부분적인 기능 손실 돌연변이는 희귀 백질이영양증 백질 소실 질환(VWMD)의 원인인 것으로 밝혀졌다(24, 25). 구체적으로, ISRIB와 관련된 소분자에 의한 VWMD 마우스 모델에서의 부분적인 eIF2B 기능 손실의 안정화는 ISR 마커를 감소시키고 병리학적 종점뿐만 아니라 기능적 종점도 개선하는 것으로 확인되었다(26, 27).
eIF2알파 경로의 조절제는 국제 특허 출원 공개 제WO 2014/144952 A2호에 기재되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제WO 2017/193030 A1호, 제WO 2017/193034 A1호, 제WO 2017/193041 A1호 및 제WO 2017/193063 A1호는 통합 스트레스 경로의 조절제를 기술한다. 국제 특허 출원 공개 제WO 2017/212423 A1호, 제WO 2017/212425 A1호, 제WO 2018/225093 A1호, 제WO 2019/008506 A1호 및 제WO 2019/008507 A1호는 ATF4 경로의 억제제를 기술한다. 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/032743 A1호, 제WO 2019/046779 A1호, 제WO 2020/167994 A1호, 제WO 2020/168011 A1호 및 제WO 2020/181247 A1호는 진핵생물 시작 인자 2B 조절제에 관한 것이다. 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/77217 A1호에는 통합 스트레스 반응(ISR)을 조절하고 관련 질환, 장애 및 병태를 치료하는 데 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 기재되어 있다.
통합 스트레스 경로의 조절제를 설명하는 추가 문헌은 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/090069 A1호, 제WO 2019/090074 A1호, 제WO 2019/090076 A1호, 제WO 2019/090078 A1호, 제WO 2019/090081 A1호, 제WO 2019/090082 A1호, 제WO 2019/090085 A1호, 제WO 2019/090088 A1호, 제WO 2019/090090 A1호, 제WO 2020/223536 A1호, 제WO 2020/223538 A1호, 제WO 2020/252207 A1호, 제WO 2020/252205 A1호, 제WO 2021/180774 A1호, 제WO 2021/151865 A1호, 제WO 2020/216764 A1호, 제WO 2020/216766 A1호, 및 유럽 특허 출원 제20203311.4호, 제21192154.9호 및 제20203309.8호이다.
진핵생물 시작 인자의 조절제는 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/183589 A1호에 기재되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/118785 A2호, 제WO 2019/236710 A1호 및 제WO 2020/176428 A1호는 통합 스트레스 반응 경로의 억제제를 기술한다. ATF4 억제제로서의 헤테로아릴 유도체는 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/193540 A1호에 기재되어 있다. ATF4 억제제로서의 이환형 방향족 고리 유도체는 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/193541 A1호에 기재되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/031107 A1호 및 제WO 2020/012339 A1호는 ATF4 경로의 억제제를 기술한다.
그러나, 우수한 약동학적 특성을 가진 통합 스트레스 반응 경로 조절제로서 유용한 신규 화합물에 대한 지속적인 요구가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 통합 스트레스 반응 경로 관련 질환의 치료에 효과적일 수 있고 활성, 용해도, 선택성, ADMET 성질 및/또는 감소된 부작용을 포함하는 개선된 약학적 관련 성질을 보일 수 있는 통합 스트레스 반응 경로 조절제로서 신규 부류의 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다:
(I)
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 H이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R2는 H, F 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R2a는 H 또는 F, 바람직하게는 H이고;
R3은 페닐 또는 6원 방향족 헤테로사이클릴이고, 이때 R3은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
R7은 할로겐, CN, C(O)OR8, OR8, C(O)R8, C(O)N(R8R8a), S(O)2N(R8R8a), S(O)N(R8R8a), S(O)2R8, S(O)R8, N(R8)S(O)2N(R8aR8b), SR8, N(R8R8a), NO2, OC(O)R8, N(R8)C(O)R8a, N(R8)S(O)2R8a, N(R8)S(O)R8a, N(R8)C(O)OR8a, N(R8)C(O)N(R8aR8b), OC(O)N(R8R8a), C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고;
R8, R8a 및 R8b는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R9는 할로겐, CN, C(O)OR10, OR10, C(O)R10, C(O)N(R10R10a), S(O)2N(R10R10a), S(O)N(R10R10a), S(O)2R10, S(O)R10, N(R10)S(O)2N(R10aR10b), SR10, N(R10R10a), NO2, OC(O)R10, N(R10)C(O)R10a, N(R10)SO2R10a, N(R10)S(O)R10a, N(R10)C(O)N(R10aR10b), N(R10)C(O)OR10a 또는 OC(O)N(R10R10a)이고;
R10, R10a 및 R10b는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4는 H, C(O)OC1-4 알킬 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C(O)OC1-4 알킬 및 C1-4 알킬은 할로겐, OH 및 O-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 이때 치환기는 동일 또는 상이하고;
R4a, R4b, R4c 및 R4f는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R4d 및 R4e는 H, OH, OC1-4 알킬, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
R4와 R4d 및 R4e 중 하나는 메틸렌 또는 에틸렌 기를 형성하거나;
R4와 R4c는 에틸렌 기를 형성하거나;
R4b와 R4d는 공유 단일 결합을 형성하고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, 이때 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R6은 R11이거나;
R5와 R6은 연결되어 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 A1을 형성하고;
R11은 OR12, SR12a, N(R12R12a), A2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12 및 R12a는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 A2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
R13은 할로겐, OR14, CN 또는 A2이고;
R14는 H 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R15는 할로겐, CN, OR14, OA2 또는 A2이고;
A1은 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 7원 내지 12원 헤테로비사이클릴이고, 이때 A1은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되고;
A2는 페닐, 나프틸, C3-7 사이클로알킬, C4-12 비사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 7원 내지 12원 헤테로비사이클릴이고, 이때 A2는 동일 또는 상이한 하나 이상의 R16a로 임의로 치환되고;
R16 및 R16a는 R17, OH, OR17, 할로겐 및 CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R17은 사이클로프로필, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 이때 R17은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R18로 임의로 치환되고;
R18은 할로겐, CN 또는 OR19이고;
R19는 H 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
바람직하게는, 하기 화합물은 제외된다:
.
이 화합물들은 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/216766 A1호의 제71면 및 제72면에서 중간체 27, 28 및 26으로서 공지되어 있고, 본 발명의 화합물 그 자체에 관한 것인 한, 바람직하게는 본 발명의 범위로부터 제외된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 개시된 예시적인 화합물은 의도되지 않은 부작용을 제한하면서 유익한 치료 효능을 달성하는 데 도움이 되도록 조합되는 유리한 물리화학적 성질 및/또는 선택성을 가진다.
변수 또는 치환기가 상이한 변이체의 군으로부터 선택될 수 있고 이러한 변수 또는 치환기가 1회 초과로 존재하는 경우, 각각의 변이체는 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서 용어는 다음과 같이 사용된다:
용어 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환을 의미한다. 일반적으로(그러나, 제한되지 않음), "하나 이상의 치환기"는 1개, 2개 또는 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는 1개의 치환기를 의미한다. 일반적으로, 이 치환기들은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 용어 "하나 이상의 치환기"는 또한 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 바람직하게는 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬 쇄, 예를 들어, 분자의 말단에 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 의미하거나, 예를 들어, 분자의 2개의 모이어티가 알킬 기에 의해 연결되는 경우 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-를 의미한다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "C1-3 알킬"은 이에 따라 정의된다.
"C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 쇄, 예를 들어, 분자의 말단에 존재하는 경우 C1-4 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 의미하거나, 예를 들어, 분자의 2개의 모이어티가 알킬 기에 의해 연결되는 경우 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-를 의미한다. C1-6 알킬 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"C2-6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알케닐 쇄, 예를 들어, 분자의 말단에 존재하는 경우 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2을 의미하거나, 예를 들어, 분자의 2개의 모이어티가 알케닐 기에 의해 연결되는 경우 -CH=CH-를 의미한다. C2-6 알케닐 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"C2-6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알키닐 쇄, 예를 들어, 분자의 말단에 존재하는 경우 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH, CH2-C≡C-CH3을 의미하거나, 예를 들어, 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의해 연결되는 경우 -C≡C-를 의미한다. C2-6 알키닐 탄소의 각각의 수소는 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"C3-7 사이클로알킬" 또는 "C3-7 사이클로알킬 고리"는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 가진 환형 알킬 쇄, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸을 의미한다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다. 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "C3-5 사이클로알킬" 또는 "C3-5 사이클로알킬 고리"는 이에 따라 정의된다.
"C5 사이클로알킬렌"은 5개의 탄소 원자를 가진 2가 사이클로알킬, 즉 2가 사이클로펜틸 고리를 의미한다.
"C5 사이클로알케닐렌"은 2가 사이클로알케닐렌, 즉 2가 사이클로펜텐 또는 사이클로펜타디엔을 의미한다.
"C4-12 비사이클로알킬" 또는 "C4-12 비사이클로알킬 고리"는 4개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 이환형 융합된, 가교된 또는 스피로 알킬 쇄, 예를 들어, 헥사하이드로인단, 옥타하이드로펜탈렌, 비사이클[2.2.1]헵탄 또는 스피로(3.2)헥산을 의미한다. 비사이클로알킬 탄소의 각각의 수소는 본원에 더 특정된 치환기로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
"3원 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "3원 내지 7원 헤테로사이클"은 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리 원자를 갖고 최대 수의 이중 결합을 함유할 수 있는 고리(완전히 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)를 의미하고, 이때 적어도 하나의 고리 원자 내지 최대 4개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 3원 내지 7원 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 설포란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진이다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴" 또는 "5원 또는 6원 헤테로사이클"은 이에 따라 정의되고 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "5원 헤테로사이클릴" 또는 "5원 헤테로사이클"은 이에 따라 정의되며 5원 방향족 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클을 포함한다.
용어 "질소 고리 원자 함유 5원 헤테로사이클렌"은 2가 5원 헤테로사이클을 지칭하고, 이때 5개의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소 원자이고 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
"포화된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "포화된 4원 내지 7원 헤테로사이클"은 완전히 포화된 "4원 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "4원 내지 7원 헤테로사이클"을 의미한다.
"4원 내지 7원 적어도 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴" 또는 "4원 내지 7원 적어도 부분적으로 포화된 헤테로사이클"은 적어도 부분적으로 포화된 "4원 내지 7원 헤테로사이클릴" 또는 "4원 내지 7원 헤테로사이클"을 의미한다.
"5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릴" 또는 "5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클"은 사이클로펜타디에닐 또는 벤젠으로부터 유도된 헤테로사이클을 의미하며, 이때 적어도 하나의 탄소 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진이다.
"5원 방향족 헤테로사이클릴" 또는 "5원 방향족 헤테로사이클"은 사이클로펜타디에닐로부터 유도된 헤테로사이클을 의미하고, 이때 적어도 하나의 탄소 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸이다.
"6원 방향족 헤테로사이클릴" 또는 "6원 방향족 헤테로사이클"은 벤젠으로부터 유도된 헤테로사이클을 의미하고, 이때 적어도 하나의 탄소 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진이다.
"7원 내지 12원 헤테로비사이클릴" 또는 "7원 내지 12원 헤테로비사이클"은 7개 내지 12개의 고리 원자를 갖고 최대 수의 이중 결합을 함유할 수 있는 2개의 고리(완전히 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로환형 시스템을 의미하고, 이때 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되고 적어도 하나의 고리 원자 내지 최대 6개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 7원 내지 12원 헤테로비사이클의 예는 인돌, 이소인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조디옥솔, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤자제핀, 푸린 또는 프테리딘이다. 용어 7원 내지 12원 헤테로비사이클은 6-옥사-2-아자스피로[3,4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일과 같은 2개의 고리의 스피로 구조, 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 또는 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일 또는 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄과 같은 가교된 헤테로사이클도 포함한다.
"포화된 7원 내지 12원 헤테로비사이클릴" 또는 "포화된 7원 내지 12원 헤테로비사이클"은 완전히 포화된 "7원 내지 12원 헤테로비사이클릴" 또는 "7원 내지 12원 헤테로비사이클"을 의미한다.
"7원 내지 12원 적어도 부분적으로 포화된 헤테로비사이클릴" 또는 "7원 내지 12원 적어도 부분적으로 포화된 헤테로비사이클"은 적어도 부분적으로 포화된 "7원 내지 12원 헤테로비사이클릴" 또는 "7원 내지 12원 헤테로비사이클"을 의미한다.
"9원 내지 11원 방향족 헤테로비사이클릴" 또는 "9원 내지 11원 방향족 헤테로비사이클"은 최대 수의 이중 결합을 함유할 수 있는 2개의 고리(완전히 또는 부분적으로 방향족)의 헤테로환형 시스템을 의미하고, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족이고 헤테로환형 고리 시스템은 9개 내지 11개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되고, 적어도 하나의 고리 원자 내지 최대 6개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 9원 내지 11원 방향족 헤테로비사이클의 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로-이소퀴놀린, 벤자제핀, 푸린 또는 프테리딘이다. 용어 "9원 또는 10원 방향족 헤테로비사이클릴" 또는 "9원 또는 10원 방향족 헤테로비사이클"은 이에 따라 정의된다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 그 안에 함유된 잔기들 중 하나 이상이 상기 또는 하기 주어진 의미를 갖는 화합물이고, 이때 바람직한 치환기 정의의 모든 조합이 본 발명의 보호대상이다. 화학식 (I)의 모든 바람직한 화합물과 관련하여, 본 발명은 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 모든 비의 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이하에 언급된 치환기들은 독립적으로 하기 의미를 가진다. 따라서, 이 치환기들 중 하나 이상은 하기 주어진 바람직한 또는 보다 바람직한 의미를 가질 수 있다.
바람직하게는, R4는 H, CH3, CH2CH3, 또는 CH2CH2OCH3; 보다 바람직하게는 H 또는 CH3; 훨씬 더 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R4a, R4b, R4c 및 R4f는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R4d 및 R4e는 H, OH, OC1-4 알킬, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 R4a, R4b, R4c, R4f, R4d 및 R4e는 H, F 및 CH3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 훨씬 더 바람직하게는 R4a, R4b, R4c, R4f, R4d 및 R4e는 H이다.
바람직하게는, R1은 H 또는 CH3; 보다 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R2는 H, F 또는 CH3, 보다 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, 화학식 (Ia)를 제공하도록 화학식 (I)의 R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R4f, R4d 및 R4e는 H이다:
(Ia).
바람직하게는, R3은 페닐 또는 피리딜, 보다 바람직하게는 페닐이고, 이때 R3은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R7로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R3은 동일 또는 상이한 1개, 2개 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개, 훨씬 더 바람직하게는 2개의 R7로 치환된다.
바람직하게는, R7은 F, Cl, Br, CN, CHF2, CF3, OCH3, OCF3, CH=O, CH2OH 또는 CH3이고; 보다 바람직하게는 R7은 CF3, F 또는 Cl, 훨씬 더 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R4f, R4d, R4e 및 R3은 화학식 (Ib)를 제공하도록 선택된다:
(Ib)
상기 식에서, 각각의 R7은 할로겐 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (Ib)의 R7 기는 화학식 (Ib1)을 제공하도록 선택된다:
(Ib1).
바람직하게는, R5는 H 또는 CH3, 보다 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐이고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R13으로 치환된다.
바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 에틸 또는 n-프로필이고, 이때 C1-6 알킬은 1개의 R13으로 치환된다.
바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 1개의 R13으로 각각 치환된 에틸 또는 n-프로필이고, 이때 R13은 OR14, 바람직하게는 OCF3이다.
바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 n-프로필 또는 n-펜틸이고, 이때 C1-6 알킬은 3개의 F로 치환되고; 보다 바람직하게는, R11은 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 5,5,5-트리플루오로펜틸이다.
바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고,이때 C1-6 알킬은 1개의 R13으로 치환되고, 이때 R13은 A2, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 푸라닐, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 또는 6-옥사스피로[3.4]옥탄-7-일이다. 바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 이때 C1-6 알킬은 1개의 R13으로 치환되고, 이때 R13은 A2, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 푸라닐, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 또는 6-옥사스피로[3.4]옥탄-7-일이다.
바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 A2, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조디옥솔릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 옥솔라닐이다. 바람직하게는, R6은 R11이고, R11은 A2, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 옥솔라닐이다.
바람직하게는, A2는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 R16a로 치환된다.
바람직하게는, R16a는 CH3, CHF2, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, OCH3, F 또는 Cl이다.
바람직하게는, R5와 R6은 연결되어 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 A1을 형성한다.
바람직하게는, A1은 아제티딘, 피페리딘, 옥사제판, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로이소퀴올린 아자비사이클로[3.1.0]헥산 또는 아자스피로[3.3]헵탄이고, 이때 A1은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R16으로 임의로 치환된다.
바람직하게는, A1은 비치환되거나 1개의 R16으로 치환된다.
바람직하게는, R16은 CF3, OCF3 또는 OCH2CH2OCF3이다.
상기 언급된 기들 중 일부 또는 전부가 바람직한 또는 보다 바람직한 의미를 가진 화학식 (I)의 화합물도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 바람직한 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 위해, 화학식 (I)의 R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R5 및 R6은 하기 화합물들을 제공하도록 선택된다:
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)프로필]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)프로필]피페리딘-2-카르복스아미드 염산염;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-{3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘-1-카르보닐}피페리딘-3-일]아세트아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피페리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(4-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(4-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(4-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-페닐피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-N-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[4-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3-메톡시페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(5,5,5-트리플루오로펜틸)피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2R,5S)-2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-5-[[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘-1-카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(4-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-(페닐카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[(1s,4s)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)카르바모일]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3-메톡시페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3-플루오로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(디플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3,5-디메틸페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-3-일]아세트아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-[5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-3-일]아세트아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카르보닐]피페리딘-3-일]아세트아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-1-메틸-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
(2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트; 또는
tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트.
화학식 (I)의 화합물의 호변이성질체화, 예를 들어, 케토-에놀 호변이성질체화가 일어날 수 있는 경우, 개별 형태, 예를 들어, 케토 및 에놀 형태는 개별적으로 포함되거나 임의의 비의 혼합물로서 함께 포함된다. 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 순응체 등에도 동일하게 적용된다.
특히, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태가 화학식 (I)에 따른 화합물에 제공될 때, 각각의 순수한 형태는 개별적으로, 또는 임의의 비의 적어도 2개의 순수한 형태의 임의의 혼합물로 화학식 (I)에 포함되고 본 발명의 보호대상이다.
바람직한 화합물은 화학식 (Ic)로 표시된 바와 같은 상대적 배열을 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다:
(Ic).
화학식 (I)의 동위원소 표지된 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 동위원소 표지 방법은 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 동위원소는 원소 H, C, N, O 및 S의 동위원소이다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위 내에 있다.
원하는 경우, 이성질체는 당분야에 잘 알려진 방법, 예를 들어, 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 고정상을 이용함으로써 거울상 이성질체에도 동일하게 적용한다. 추가로, 거울상이성질체는 이를 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과 커플링시킨 후, 생성된 부분입체이성질체를 분리하고 보조 잔기를 절단함으로써 단리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질, 시약 및/또는 촉매를 사용한 입체선택적 합성으로부터 수득될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 이의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 이의 약학적으로 사용 가능한 염도 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 더 구체적인 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 존재할 수 있고 무기 또는 유기 산과의 부가 염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 주석산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 구연산, 아디프산, 및 당분야의 숙련된 자에게 공지된 다른 산을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물이 분자 내에 산성 기 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 언급된 염 형태 이외에 내염 또는 베타인(쯔비터이온)도 포함한다. 화학식 (I)에 따른 각각의 염은 당분야의 숙련된 자에게 알려져 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어, 이를 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염으로 음이온 교환하거나 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성으로 인해 의약에 직접 사용하기에 적합하지 않으나, 예를 들어, 화학 반응 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물의 모든 염을 포함한다.
이하에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 통합 스트레스 반응 경로를 조절하기에 적합한 것으로 여겨진다.
통합 스트레스 반응(ISR)은 모든 진핵생물에 공통된 세포 스트레스 반응이다(1). ISR 신호전달의 조절이상은 특히 염증, 바이러스 감염, 당뇨병, 암 및 신경퇴행성 질환과 관련된 중요한 병리학적 결과를 초래한다.
ISR은 세린 51에서 진핵생물 번역 시작 인자 2의 알파 서브유닛(eIF2알파)을 인산화시켜 정상적인 단백질 합성 및 스트레스 반응 유전자 발현의 억제를 유발하는 다양한 유형의 세포 스트레스의 공통 분모이다(2). 포유동물 세포에서, 인산화는 상이한 환경 및 생리학적 스트레스에 각각 반응하는 4가지 eIF2알파 키나제 계열, 즉 PKR 유사 ER 키나제(PERK), 이중 가닥 RNA 의존성 단백질 키나제(PKR), 헴 조절 eIF2알파 키나제(HRI) 및 일반 조절 비억제성 2(GCN2)에 의해 수행된다(3).
eIF2베타 및 eIF2감마와 함께 eIF2알파는 정상적인 mRNA 번역 시작의 핵심 역할자인 eIF2 복합체를 형성한다(4). eIF2 복합체는 GTP와 Met-tRNAi에 결합하여, 번역 시작을 위해 리보좀에 의해 동원되는 3원 복합체(eIF2-GTP-Met-tRNAi)를 형성한다(5, 6).
eIF2B는 이중으로 GEF 활성 십량체를 형성하는 5개의 서브유닛(알파, 베타, 감마, 델타, 엡실론)으로 구성된 이종십량체성 복합체이다(7).
ISR 활성화에 반응하여, 인산화된 eIF2알파는 eIF2B에 의해 매개되는 GDP와 GTP의 교환을 억제하여, 3원 복합체 형성을 감소시킴으로써, 5' AUG 시작 코돈에 결합하는 리보좀을 특징으로 하는 정상적인 mRNA의 번역을 억제한다(8). 3원 복합체 존재도가 감소된 이러한 조건 하에, 전사 인자 ATF4를 코딩하는 mRNA를 포함하는 몇 가지 특정 mRNA의 번역은 업스트림 ORF(uORF)의 변경된 번역을 수반하는 기작을 통해 활성화된다(7, 9, 10). 이러한 mRNA는 전형적으로 리보좀의 흐름을 주요 코딩 ORF로 제한하기 위해 스트레스를 받지 않은 세포에서 정상적으로 기능하는 하나 이상의 uORF를 함유한다. 예를 들어, 정상적인 조건 동안, ATF의 5' UTR에 있는 uORF는 리보좀을 점유하고 ATF4의 코딩 서열의 번역을 방해한다. 그러나, 스트레스 조건 동안, 즉 3원 복합체 형성이 감소된 조건 하에, 리보좀이 이러한 업스트림 ORF를 스캔하면서 지나가고 ATF4 코딩 ORF에서 번역을 시작할 확률은 증가된다. 그 후, 이러한 방식으로 발현된 ATF4 및 다른 스트레스 반응 인자는 추가 스트레스 반응 유전자의 어레이의 발현을 좌우한다. 급성기는 항상성의 회복을 목표로 하는 단백질의 발현으로 구성되는 반면, 만성기는 전구아폽토시스 인자의 발현으로 이어진다(1, 11, 12, 13).
ISR 신호전달 마커의 상향조절은 이러한 암 및 신경퇴행성 질환 중에서 다양한 조건에서 입증되었다. 암에서, ER 스트레스 조절 번역은 저산소 상태에 대한 내성을 증가시키고 종양 성장을 촉진하고(14, 15, 16), 유전자 표적화에 의한 PERK의 결실은 형질전환된 PERK-/- 마우스 배아 섬유아세포로부터 유래한 종양의 성장을 늦추는 것으로 밝혀졌다(14, 17). 또한, 최근 보고서는 공격적인 전이성 전립선암의 형태를 치료하는 데 효과적인 eIF2B의 활성화제에 대해 마우스에서 환자 유래 이종이식 모델링을 이용하여 개념 증명을 제공하였다(28). 종합하면, 세포보호 ISR 신호전달의 방해는 적어도 일부 형태의 암의 치료를 위한 효과적인 항증식 전략을 대표할 수 있다.
추가로, ISR 신호전달의 조절은 잘못 폴딩된 단백질 및 폴딩되지 않은 단백질 반응(UPR)의 활성화를 특징으로 하는 신경퇴행성 질환, 예컨대, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 치매(FTD), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 야콥 크로이츠펠트(프리온)병에서도 시냅스 기능을 보존하고 신경 감퇴를 감소시키는 데 효과적인 것으로 입증될 수 있었다(18, 19, 20). ISR 신호전달의 약리학적 및 유전적 억제가 단백질 번역 수준을 정상화하고 시냅스 기능을 복구하며 신경 손실을 예방할 수 있는 것으로 밝혀진 신경퇴행성 질환의 일례가 프리온병이다(21). 구체적으로, 인산화된 eIF2알파 수준을 조절하는 포스파타제의 과발현에 의한 인산화된 eIF2알파 수준의 감소는 프리온 감염 마우스의 생존을 증가시킨 반면, 지속된 eIF2알파 인산화는 생존을 감소시켰다(22).
또한, 적절한 뇌 기능을 위한 단백질 발현 수준의 조절의 중요성에 대한 직접적인 증거는 eIF2 및 eIF2B의 기능에 영향을 미치는 희귀 유전 질환의 형태에 존재한다. eIF2의 복잡한 온전성을 파괴하여 정상적인 단백질 발현 수준을 감소시키는 eIF2감마의 돌연변이는 지적 장애 증후군(ID)과 연관되어 있다(23). eIF2B 서브유닛의 부분적인 기능 손실 돌연변이는 희귀 백질이영양증 백질 소실 질환(VWMD)의 원인인 것으로 밝혀졌다(24, 25). 구체적으로, ISRIB와 관련된 소분자에 의한 VWMD 마우스 모델에서의 부분적인 eIF2B 기능 손실의 안정화는 ISR 마커를 감소시키고 병리학적 종점뿐만 아니라 기능적 종점도 개선하는 것으로 확인되었다(26, 27).
본 발명은 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태, 또는 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에도 동일하게 적용된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다. 본 발명의 약학 조성물에도 동일하게 적용된다.
기재된 치료 방법은 개, 고양이, 소, 말, 토끼, 원숭이 및 인간과 같은 포유동물에 적용될 수 있다. 바람직하게는, 포유동물 환자는 인간 환자이다.
따라서, 본 발명은 통합 스트레스 반응과 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 측면은 통합 스트레스 반응과 관련된 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 통합 스트레스 반응과 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하거나, 조절하거나, 지연시키거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명은 하기 언급된 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 하기 언급된 하나 이상의 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 측면은 하기 언급된 하나 이상의 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 언급된 1종 이상의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하거나, 조절하거나, 지연시키거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
질환 또는 장애는 백질이영양증, 지적 장애 증후군, 신경퇴행성 질환 및 장애, 신생물 질환, 감염 질환, 염증성 질환, 근골격 질환, 대사 질환, 안 질환뿐만 아니라, 장기 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 심근경색, 심혈관 질환, 부정맥, 죽상동맥경화증, 척수 손상, 허혈성 뇌졸중 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환도 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
백질이영양증
백질이영양증의 예는 CNS 수초형성부전을 동반하는 백질 소실 질환(VWMD) 및 소아 운동실조(예를 들어, eIF2를 포함하는 신호 전달도입 또는 신호전달 경로의 eIF2 또는 구성요소의 손상된 기능과 관련됨)를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
지적 장애 증후군
특히 지적 장애는 사람이 의사소통, 그 또는 그녀 자신을 돌보는 것과 같은 지적 기능의 특정 제한을 갖고/갖거나 저하된 사회적 기술을 가진 상태를 의미한다. 지적 장애 증후군은 eIF2를 포함하는 신호 전달도입 또는 신호전달 경로의 eIF2 또는 구성요소의 손상된 기능과 관련된 지적 장애 상태를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
신경퇴행성 질환/장애
신경퇴행성 질환 및 장애의 예는 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관확장성 운동실조, 바텐병(Batten disease)(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로서도 알려짐), 소해면상뇌병증(BSE), 카나반병(Canavan disease), 콕케인(Cockayne) 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 게르스트만-스트라우슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 증후군, 헌팅톤병(Huntington's disease), HIV 관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 쿠루(Kuru), 루이소체 치매, 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)(제3형 척수소뇌 운동실조), 다발성 경화증, 다계통 위축증, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher Disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증, 프리온병(Prion disease), 진행성 핵상 마비, 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoffs disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성 빈혈에 이차적인 척수의 아급성 복합 변성, 조현병, 척수소뇌 운동실조(다양한 특성을 가진 여러 유형), 척수 근육 위축증, 스틸-리차드슨-올제프스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 등척수염 및 타우병증을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
특히, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군에서 선택된다.
신생물 질환
신생물 질환은 가장 넓은 의미에서 조절되지 않는 세포 생장으로부터 비롯된 임의의 조직으로서 이해될 수 있다. 많은 경우, 신생물은 임의로 혈관에 의해 신경지배되는 적어도 부피가 큰 조직 덩어리로 이어진다. 이것은 하나 이상의 전이/전이들의 형성을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명의 신생물 질환은 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 10차 개정(ICD-10) 클래스 C00-D48에 의해 분류된 임의의 신생물일 수 있다.
예시적으로, 본 발명에 따른 신생물 질환은 하나 이상의 악성 신생물(들)(종양)(ICD-10 클래스 C00-C97)의 존재일 수 있거나, 하나 이상의 제자리 신생물(들)(ICD-10 클래스 D00-D09)의 존재일 수 있거나, 하나 이상의 양성 신생물(들)(ICD-10 클래스 D10-D36)의 존재일 수 있거나, 불확실하거나 알려지지 않은 거동의 하나 이상의 신생물(들)(ICD-10 클래스 D37-D48)의 존재일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 신생물 질환은 하나 이상의 악성 신생물(들)의 존재, 즉 악성 신생물(ICD-10 클래스 C00-C97)을 의미한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 신생물 질환은 암이다.
암은 가장 넓은 의미에서 환자에서 임의의 악성 신생물 질환, 즉 하나 이상의 악성 신생물(들)의 존재로서 이해될 수 있다. 암은 고형 또는 혈액 악성종양일 수 있다. 백혈병, 림프종, 암종 및 육종이 제한 없이 여기서 고려된다.
특히, 상향조절된 ISR 마커를 특징으로 하는 신생물 질환, 예컨대, 암이 여기에 포함된다.
예시적인 암은 갑상선암, 내분비계의 암, 췌장암, 뇌암(예를 들어, 다형성 교모세포종, 신경아교종), 유방암(예를 들어, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 헤르셉틴(herceptin) 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 유관 암종, 소엽 암종, 원발성, 전이성), 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 결장암, 두경부암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 신장암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 카르시노이드, 육종), 결장암, 식도암, 복부암, 방광암, 골암, 위암, 전립선암 및 피부암(예를 들어, 흑색종)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
추가 예는 골수종, 백혈병, 중피종 및 육종을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
추가 예는 수모세포종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 비뇨기 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 대장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종, 유두의 파제트병, 엽상 종양, 소엽 암종, 유관 암종, 췌장 성상세포의 암, 및 간 성상세포의 암을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 백혈병은 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기구성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 육안 백혈병, 모발 세포 백혈병, 혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프 성 백혈병, 림프모세성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프원성 백혈병, 림프양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 미세골수모세성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모세포 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 내겔리(Naegeli) 백혈병, 형질세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더(Rieder) 세포 백혈병, 실링(Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병 및 미분화된 세포 백혈병을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시(Abemethy) 육종, 지방 육종, 지질육종, 폐포 연부 육종, 법랑모세포 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 에윙 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 착색 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, 림프종, T 세포의 면역모세포성 육종, 젠슨(Jensen) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 쿠퍼(Kupffer) 세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 중간엽종 육종, 골막 육종, 망상적혈구성 육종, 라우스 육종, 혈청낭성 육종, 활막 육종 및 모세혈관확장성 육종을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 흑색종은 말단 흑자 흑색종, 무색소 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만(Cloudman) 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종 및 표재 확산 흑색종을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 암종은 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 세엽세포 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포성 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 소공질 암종, 흉부 갑옷 암종, 피각 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 도관 암종, 유관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 표피모양 암종, 선양 상피 암종, 외방성 암종, 궤양성 암종, 섬유성 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대세포성 암종, 선 암종, 과립막 세포 암종, 모상 암종, 간세포양 암종, 간세포 암종, 허들 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 암종, 유아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐(Krompecher) 암종, 쿨치스키(Kulchitzky) 세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체성 암종, 지방종성 암종, 소엽 암종, 림프상피 암종, 수질성 암종, 수질 암종, 멜라닌성 암종, 연성 암종, 점액 암종, 점액분비 암종, 점액세포성 암종, 점액표피모양 암종, 점막층 암종, 점액성 암종, 점액종성 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 암종, 골모양 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시 세포 암종, 펄프형 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더(schneiderian) 암종, 경화 암종, 음낭 암종, 인환(signet-ring) 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔레노이드(solanoid) 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체모양 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링(string) 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절성 암종, 관상 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종 및 융모 암종을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
감염 질환
예는 바이러스에 의해 야기된 감염(예컨대, HIV-1: 인간 면역결핍 바이러스 1형; IAV: 인플루엔자 A 바이러스; HCV: C형 간염 바이러스; DENV: 뎅기 바이러스; ASFV: 아프리카 돼지 열병 바이러스; EBV: 엡스타인-바 바이러스, HSV1: 헤르페스 심플렉스 바이러스 1; CHIKV: 치쿤구니야 바이러스; HCMV: 인간 사이토메갈로바이러스; SARS-CoV: 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스; SARS-CoV-2: 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2에 의한 감염), 및 박테리아에 의해 야기된 감염(예컨대, 레기오넬라(Legionella), 브루셀라(Brucella), 심카니아(Simkania), 클라미디아(Chlamydia), 헬리코박터(Helicobacter) 및 캄필로박터(Campylobacter)에 의한 감염)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
염증성 질환
염증성 질환의 예는 수술 후 인지 기능이상(수술 후 인지 기능의 저하), 외상성 뇌 손상, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 진성 당뇨병, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토(Hashimoto) 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직 척추염, 건선, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병(Behcet's disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 수포성 천포창, 사르코이드증, 어린선, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨병(Addison's disease), 백반증, 천식, 알레르기성 천식, 심상성 여드름, 셀리악병, 만성 전립선염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상동맥경화증 및 아토피성 피부염을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
근골격 질환
근골격 질환의 예는 근이영양증, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 근육 소모 장애(예를 들어, 근육 위축증, 근감소증, 악액질), 봉입체 근병증, 진행성 근육 위축증, 운동 신경 질환, 손목 터널 증후군, 상과염, 건염, 요통, 근육통, 근육 통증, 반복 긴장 장애 및 마비를 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
대사 질환
대사 질환의 예는 당뇨병(특히 제II형 당뇨병), 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 간 섬유증, 비만, 심장 질환, 죽상동맥경화증, 관절염, 시스틴증, 페닐케톤뇨증, 증식성 망막병증 및 컨스-세이어병(Kearns-Sayre disease)을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
안 질환
안 질환의 예는 임의의 폐색성 또는 염증성 망막 혈관 질환에 대한 부종 또는 신생혈관형성, 예컨대, 홍채 홍채증, 신생혈관 녹내장, 익상편, 혈관형성 녹내장 여과 수포, 결막 유두종; 맥락막 신생혈관형성, 예컨대, 신생혈관 연령 관련 황반 변성(AMD), 근시, 이전 포도막염, 외상 또는 특발성; 황반 부종, 예컨대, 수술 후 황반 부종, 망막 및/또는 맥락막 염증을 포함하는 포도막염에 이차적인 황반 부종, 당뇨병에 이차적인 황반 부종, 및 망막혈관 폐색 질환(즉, 분지 및 중심 망막 정맥 폐색)에 이차적인 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관형성, 예컨대, 망막 정맥 폐색, 포도막염, 경동맥 질환으로부터의 안 허혈성 증후군, 안구 또는 망막 동맥 폐색, 겸상세포 망막병증, 다른 허혈성 또는 폐색성 신생혈관 망막병증, 미숙아의 망막병증 또는 일스병(Eale's Disease); 및 유전 장애, 예컨대, 폰히펠-린다우(VonHippel-Lindau) 증후군을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
추가 질환
추가 질환은 장기 섬유증(예컨대, 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 신장 섬유증), 간의 만성 및 급성 질환(예컨대, 지방간 질환 또는 간 지방증), 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 심근경색, 심혈관 질환, 부정맥, 죽상동맥경화증, 척수 손상, 허혈성 뇌졸중 및 신경병증성 통증을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물로서, 임의로 1종 이상의 다른 생물활성 화합물 또는 약학 조성물과 조합되는 약학 조성물이다.
바람직하게는, 하나 이상의 생물활성 화합물은 화학식 (I)의 화합물 이외의 통합 스트레스 반응 경로 조절제이다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분을 의미할 뿐만 아니라, 성분들 중 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 성분들 중 하나 이상의 성분의 해리, 또는 성분들 중 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물도 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 만들어진 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물의 화학식 (I)의 화합물의 혼합물처럼 활성 성분으로서 하나 이상의 추가 화합물을 포함할 수 있거나 통합 스트레스 반응 경로의 다른 조절제를 포함할 수 있다.
활성 성분은 하나 이상의 상이한 약학 조성물(약학 조성물의 조합)에 포함될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안(안구), 폐(비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료될 병태의 성질과 중증도 및 활성 성분의 성질에 의해 좌우될 것이다. 이들은 편리하게는 유닛 제형으로 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용에서, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 약학 배합 기법에 따라 약학 담체와 잘 혼합된 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형을 위한 조성물의 제조에서, 경구 액체 제제, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우 통상의 약학 매질들 중 임의의 매질, 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있거나; 경구 고체 제제, 예컨대, 산제, 경질 캡슐, 연질 캡슐 및 정제의 경우 담체, 예컨대, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있고, 이때 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 유닛 제형을 대표하고, 이 경우 고체 약학 담체가 분명히 사용된다. 원하는 경우, 표준 수성 또는 비수성 기법으로 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 물론, 이 조성물에서 활성 화합물의 퍼센트는 달라질 수 있고 편리하게는 유닛의 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 용량이 수득될 정도이다. 활성 화합물은 예를 들어, 액체 점적 또는 분무제로서 비강내로 투여될 수도 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 결합제, 예컨대, 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린도 함유할 수 있다. 유닛 제형이 캡슐인 경우, 이 제형은 상기 유형의 물질들 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅물로서 존재할 수 있거나 투약 유닛의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제, 예컨대, 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 비경구 투여될 수도 있다. 이 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필-셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 혼합물에서 제조될 수도 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이러한 제제는 미생물의 생장을 방지하기 위한 방부제를 함유할 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 이러한 형태는 멸균 상태여야 하고 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유체이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건 하에 안정적이어야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
유효 용량의 본 발명 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 코 등을 이용할 수 있다. 제형은 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효 용량은 사용되는 구체적인 화합물, 투여 방식, 치료되는 병태 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 용량은 당분야의 숙련된 자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태의 합성을 위한 출발 물질은 상업적으로 이용 가능한 공급원, 예컨대, 어레이(Array), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 아크로스(Acros), 피셔(Fisher), 플루카(Fluka), ABCR로부터 구입될 수 있거나 당분야의 숙련된 자에 의해 공지된 방법을 이용함으로써 합성될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 여러 방법을 적용할 수 있다. 일부 경우, 다양한 전략을 조합할 수 있다. 순차적 또는 수렴 경로를 이용할 수 있다. 예시적인 합성 경로는 이하에 설명되어 있다.
실시예
I. 화학 합성
실험 절차:
다음 약어 및 두문자어가 사용된다:
aq 수성
ACN 아세토니트릴
AgSO3CF3 트리플루오로메탄설폰산은
염수 물 중의 포화된 NaCl 용액
Bn 벤질
BnONH2·HCl O-벤질하이드록실아민 염산염
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
tBuOK 칼륨 tert-부톡사이드
CDCl3 중수소화된 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸설폭사이드
DMSO-d 6 중수소화된 디메틸설폭사이드
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸 포름아미드
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
ESI+ 양성 이온화 모드
ESI- 음성 이온화 모드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
H2SO4 황산
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸리덴]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 시간
IPA 이소프로필 알코올
Josiphos SL-J009-1 {(R)-1-[(Sp)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀}[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
KHCO3 중탄산칼륨
KF 불화칼륨
LiOH 수산화리튬
m 다중항
MeI 요오도메탄
MeNHNH2 메틸하이드라진
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
min 분
MsCl 염화메실
MsOH 메탄설폰산
㎖ 밀리리터(들)
N2 질소 대기
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
prep. 분취
POCl3 삼염화인산
PPh3 트리페닐포스핀
r.t. 실온
RT 보유 시간
satd 포화된
Selectfluor 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디윰 디테트라플루오로보레이트
T3P 프로판포스폰산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TFA 2,2,2-트리플루오로아세트산
TMSOI 요오드화트리메틸설폭소늄
XPhos 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(프로판-2-일)[1,1'-비페닐]-2-일]포스판
ZnBr2 이브롬화아연
분석 LCMS 조건은 다음과 같다:
시스템 1(S1): 산성 IPC 방법(MS18 및 MS19)
키네텍스 코어 쉘(Kinetex Core shell) C18 컬럼(2.1 mm X 50 mm, 5 ㎛, 온도: 40℃), 및 1.2분에 걸쳐 5% 내지 100% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 0.1분에 걸쳐 100% B의 구배를 사용하여 시마주(Shimadzu) LCMS 시스템에서 분석(MET/CR/1410) HPLC-MS를 수행하였다. 그 다음, 100% 내지 5% B의 제2 구배를 1.2 ㎖/분의 유속에서 3 ㎕의 주입 부피로 0.01분에 걸쳐 적용하였다. SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기 스펙트럼 범위 200 내지 400 nm를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다. 2010EV 검출기를 이용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 시마주 LCMS-솔루션 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 데이터를 통합하고 보고하였다.
시스템 2(S2): 산성 IPC 방법(MSQ1, MSQ2 및 MSQ4)
워터스(Waters) UPLC　 BEH™ C18 컬럼(2.1 mm X 50 mm, 1.7 ㎛, 온도 40℃), 및 1.1분에 걸쳐 5% 내지 100% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 0.25분에 걸쳐 100% B의 구배를 사용하여 워터스 Acquity uPLC 시스템에서 분석(MET/uPLC/1704) uHPLC-MS를 수행하였다. 100% 내지 5% B의 제2 구배를 0.9 ㎖/분의 유속에서 1 ㎕의 주입 부피로 0.05분에 걸쳐 적용하고 0.1분 동안 유지하였다. 스펙트럼 범위가 200 내지 400 nm인 워터스 Acquity PDA에서 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다. 워터스 QDa를 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 워터스 MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 데이터를 통합하고 보고하였다.
시스템 3(S3): 염기성 IPC 방법(MS16)
워터스 UPLC　 BEH™ C18 컬럼(2.1 mm X 30 mm, 1.7 ㎛, 온도 40℃), 및 0.75분에 걸쳐 5% 내지 100% B(A: 2 mM 중탄산암모늄, pH 10으로 완충됨, B: ACN)에 이어 0.1분에 걸쳐 100% B의 구배를 사용하여 워터스 Acquity uPLC 시스템에서 분석(MET/CR/1602) uHPLC-MS를 수행하였다. 그 다음, 100% 내지 5% B의 제2 구배를 1 ㎖/분의 유속에서 1 ㎕의 주입 부피로 0.05분에 걸쳐 적용하고 0.1분 동안 유지하였다. 스펙트럼 범위가 200 내지 400 nm인 워터스 Acquity PDA에서 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다. 워터스 Quattro Premier XE를 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 워터스 MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 데이터를 통합하고 보고하였다.
시스템 4(S4): 산성 최종 방법(MSQ1 및 MSQ2)
페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex)-XB C18 컬럼(2.1 mm X 100 mm, 1.7 μM, 온도: 40℃), 및 5.3분에 걸쳐 5% 내지 100% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 0.5분에 걸쳐 100% B의 구배를 사용하여 워터스 Acquity uPLC 시스템에서 분석(MET/uPLC/AB101) uHPLC-MS를 수행하였다. 이어서, 100% 내지 5% B의 제2 구배를 0.6 ㎖/분의 유속에서 1 ㎕의 주입 부피로 0.02분에 걸쳐 적용하고 1.18분 동안 유지하였다. 워터스 Acquity PDA 검출기 스펙트럼 범위 200 내지 400 nm를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다. 워터스 SQD(MSQ1) 또는 워터스 Acquity QDA(MSQ2)를 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 워터스 MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 데이터를 통합하고 보고하였다.
시스템 5(S5): 산성 최종 방법(MS18, MS19)
워터스 아틀란티스(Atlantis) dC18 컬럼(2.1 mm X 100 mm, 3 ㎛, 온도: 40℃), 및 5분에 걸쳐 5% 내지 100% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 0.4분에 걸쳐 100% B의 구배를 사용하여 시마주 LCMS 시스템에서 분석(MET/CR/1416) HPLC-MS를 수행하였다. 그 다음, 100% 내지 5% B의 제2 구배를 0.6 ㎖/분의 유속에서 3 ㎕의 주입 부피로 0.02분에 걸쳐 적용하고 1.58분 동안 유지하였다. SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기 스펙트럼 범위 200 내지 400 nm를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다. 2010EV 검출기를 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 시마주 LCMS-솔루션 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 데이터를 통합하고 보고하였다.
시스템 6(S6): 염기성 최종 방법(MS16)
워터스 UPLC　 BEH™ C18 컬럼(2.1 mm X 100 mm, 1.7 ㎛ 컬럼, 온도: 40℃), 및 5.3분에 걸쳐 5% 내지 100%(A = 2 mM 중탄산암모늄, pH 10으로 완충됨; B = ACN)에 이어 0.5분에 걸쳐 100% B의 구배를 사용하여 워터스 Acquity uPLC 시스템에서 분석(MET/uHPLC/AB105) uPLC-MS를 수행하였다. 그 다음, 100% 내지 5% B의 제2 구배를 1 ㎕의 주입 부피와 0.6 ㎖/분의 유속으로 0.02분에 걸쳐 적용하고 1.18분 동안 유지하였다. 워터스 Acquity 광다이오드 어레이 검출기 스펙트럼 범위 200 내지 400 nm를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다. 워터스 Quattro Premier XE 질량 검출기를 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 워터스 MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 데이터를 통합하고 보고하였다.
정제 방법은 다음과 같다:
방법 1: 산성 초기 방법
워터스 선파이어(Sunfire) C18 컬럼(30 mm X 100 mm, 10 μM; 온도: 실온), 및 14.44분에 걸쳐 10% 내지 95% B(A = H2O 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 2.11분에 걸쳐 95% B의 구배를 사용하여 길슨(Gilson) LC 시스템에서 정제(P1) LC를 수행하였다. 이어서, 95% 내지 10% B의 제2 구배를 40 ㎖/분의 유속에서 1500 ㎕의 주입 부피로 0.2분에 걸쳐 적용하였다. 길슨 검출기를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다.
방법 2: 산성 표준 방법
워터스 선파이어 C18 컬럼(30 mm X 10 mm, 10 μM; 온도: 실온), 및 11.00분에 걸쳐 30% 내지 95% B(A = 물 중의 0.1% 포름산; B = ACN 중의 0.1% 포름산)에 이어 2.10분에 걸쳐 95% B의 구배를 사용하여 길슨 LC 시스템에서 정제(P2) LC를 수행하였다. 그 다음, 95% 내지 30% B의 제2 구배를 40 ㎖/분의 유속에서 1500 ㎕의 주입 부피로 0.2분에 걸쳐 적용하였다. 길슨 검출기를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다.
방법 3: 염기성 초기 방법
워터스 X-브릿지(Bridge) C18 컬럼(30 mm X 100 mm, 10 μM, 온도: 실온), 및 14.44분에 걸쳐 10% 내지 95% B(A = H2O 중의 0.2% NH4OH, B = ACN 중의 0.2% NH4OH)에 이어 2.11분에 걸쳐 95% B의 구배를 사용하여 길슨 LC 시스템에서 정제(P3) LC를 수행하였다. 그 다음, 95% 내지 10% B의 제2 구배를 40 ㎖/분의 유속에서 1500 ㎕의 주입 부피로 0.2분에 걸쳐 적용하였다. 길슨 검출기를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다.
방법 4: 염기성 표준 방법
워터스 X-브릿지 C18 컬럼(30 mm X 10 mm, 10 μM, 온도: 실온), 및 11.00분에 걸쳐 30% 내지 95% B(A = 물 중의 0.2% NH4OH, B = ACN 중의 0.2% NH4OH)에 이어 2.10분에 걸쳐 95% B의 구배를 사용하여 길슨 LC 시스템에서 정제(P4) LC를 수행하였다. 그 다음, 95% 내지 30% B의 제2 구배를 40 ㎖/분의 유속에서 1500 ㎕의 주입 부피로 0.21분에 걸쳐 적용하였다. 길슨 검출기를 사용하여 215 nm에서 UV 스펙트럼을 기록하였다.
키랄 분리 방법:
NMR 조건
달리 명시되지 않는 한, 브루커 아반스(Bruker Avance) III HD 500 MHz 분광계, 브루커 아반스 III HD 400 MHz 분광계 또는 브루커 아반스 III HD 250 MHz 분광계에서 각각 500 MHz, 400 MHz 또는 250 MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동 δ는 백만분율(ppm)로 표시되며 잔류 용매 피크를 기준으로 한다. 다음 약어는 다중도 및 일반 배정을 표시하는 데 사용된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), dd(이중항의 이중항), ddd(이중항의 이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항), dq(사중항의 이중항), hep(칠중항), m(다중항), pent(오중항), td(이중항의 삼중항), qd(이중항의 사중항), app.(명백한) 및 br.(넓은). 커플링 상수인 J는 가장 가까운 0.1 Hz로 표시된다.
일반 합성:
달리 특정되지 않는 한, 모든 화합물은 >95%의 순도로 합성되었다.
경로 1에 대한 반응식
중간체 1: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세틸 클로라이드
0℃에서 옥살릴 디클로라이드(10 ㎖, 0.115 mol)에 이어 DMF(81 ㎕, 1.11 mmol)를 DCM(45 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트산(5.16 g, 22.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 주황색 오일로서 표제 화합물(90% 순도, 5.30 g, 21.4 mmol, 94% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H).
경로 2에 대한 반응식
단계 2.a: 에틸 (2 R )-5-[(벤질옥시)이미노]-2-{[( tert -부톡시)카르보닐]아미노}-6-클로로헥사노에이트
DMSO(75 ㎖)를 무수 THF(60 ㎖) 중의 TMSOI(12.89 g, 58.3 mmol) 및 t BuOK(6.27 g, 55.9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -12℃로 냉각시키고 무수 THF(38 ㎖) 중의 에틸 Boc-D-피로글루타메이트(12.5 g, 48.6 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(80 ㎖), H2O(15 ㎖) 및 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 단리하고 염수로 세척하고 진공에서 약 100 ㎖로 농축하였다. EtOAc(62 ㎖) 중의 BnONH2·HCl(8.14 g, 51.0 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O 및 염수로 세척하고, 유기 층을 진공에서 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물(85% 순도, 19.5 g, 40.1 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.33 (m, 5H), 5.01 - 5.06 (m, 2H), 3.95 - 4.30 (m, 5H), 2.32 - 2.50 (m, 2H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 1.75 - 1.92 (m, 1H), 1.30 - 1.40 (m, 9H), 1.12 - 1.24 (m, 3H).
단계 2.b: 에틸 (2 R )-5-[(벤질옥시)이미노]피페리딘-2-카르복실레이트
MsOH(7.8 ㎖, 0.12 mol)를 EtOAc(157 ㎖) 중의 에틸 (2R)-5-[(벤질옥시)이미노]-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-6-클로로헥사노에이트(85% 순도, 19.5 g, 40.1 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 42℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(100 ㎖) 중의 KHCO3(20.1 g, 0.201 mol)의 용액에 첨가하고 52℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 층을 단리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 진한 주황색 오일로서 표제 화합물(85% 순도, 13.0 g, 40.0 mmol)을 정량적 수율로 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.34 (m, 5H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.56 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 2.01 - 2.32 (m, 3H), 1.55 - 1.80 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2.c: 에틸 (2 R ,5 S )-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 옥살산
프로판산(23 ㎖, 0.240 mol)을 EtOAc(95 ㎖) 중의 NaBH4(3.03 g, 80.0 mmol) 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 EtOAc(95 ㎖) 중의 에틸 (2R)-5-[(벤질옥시)이미노]피페리딘-2-카르복실레이트(85% 순도, 13.0 g, 40.0 mmol) 및 H2SO4(11 ㎖, 0.20 mol)의 용액에 첨가하고 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(75 ㎖)로 희석하고 NH4OH 수용액으로 중화시켰다. 유기 층을 단리하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 약 75 ㎖ 부피로 농축하였다. 용액을 45℃로 가온하고, MeOH(30 ㎖)을 첨가한 후 MeOH(15 ㎖) 중의 옥살산(3.60 g, 40.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 단리하고, MeOH:EtOH(1:4) 및 EtOAc로 세척하여 표제 화합물(7.17 g, 19.1 mmol, 48% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 7.42 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.17 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 15.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.65 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 279, [M+H]+, ESI+, RT = 0.81 (S1).
중간체 2(단계 2.d): 1- tert -부틸 2-에틸 (2 R ,5 S )-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-1,2-디카르복실레이트
0℃에서 Et3N(3.6 ㎖, 25.8 mmol), DMAP(76 mg, 0.622 mmol) 및 Boc2O(4.2 ㎖, 18.3 mmol)를 무수 DCM(30 ㎖) 중의 에틸 (2R,5S)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-카르복실레이트 옥살산(2.22 g, 6.03 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액 및 DCM으로 희석하고, 유기 층을 단리하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(헵탄 중의 0% 내지 20% EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(86% 순도, 1.40 g, 3.18 mmol, 53% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.51 - 5.41 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 45.4 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 379, [M+H]+, ESI+, RT = 1.09 (S2).
경로 3에 대한 반응식
단계 3.a: 1- tert- 부틸 2-에틸 (2 R ,5 S )-5-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트
N2 하에 Pd/C(10%, 2.28 g, 2.14 mmol)을 EtOH(무수, 200 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R,5S)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(93% 순도, 8.7 g, 21.3 mmol, 중간체 2)의 용액에 첨가하고 혼합물을 H2 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 먼저 MeOH로 플러싱하고 두 번째로 MeOH 중의 3 M NH3로 용출하면서 SCX-2 카트리지를 사용하여 잔사를 정제하여, 옅은 황색 오일로서 표제 화합물(4.88 g, 17.0 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.57 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 1H), 3.35 - 2.99 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 11H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3.b: 1- tert -부틸 2-에틸 (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1,2-디카르복실레이트
0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)아세틸 클로라이드(4.19 g, 18.8 mmol, 중간체 1)의 용액을 DCM(170 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-에틸(2R,5S)-5-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트(4.88 g, 17.0 mmol)와 Et3N(14 ㎖, 0.103 mol)의 혼합물에 적가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(250 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 수용액(2 X 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(7.14 g, 15.6 mmol, 91% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 4.98 - 4.66 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.09 - 3.87 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M/Z: 459, 461 [M+H]+, ESI+, RT = 3.83 (S4).
중간체 3(단계 3.c): (2 R ,5 S )-1-[( tert -부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산
LiOH(0.78 g, 31.1 mmol)을 EtOH(80 ㎖) 및 H2O(20 ㎖) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(7.1 g, 15.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, H2O(50 ㎖)에 용해시키고, DCM(2 X 100 ㎖)으로 추출하였다. 그 다음, 2 M HCl 수용액을 사용하여 수성 층을 pH 2로 산성화하고 EtOAc(3 X 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물(87% 순도, 5.60 g, 11.3 mmol, 73% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.73 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 10H); M/Z: 429, 431 [M+H], ESI+, RT = 0.91분 (S1).
상응하는 출발 물질을 사용하여 중간체 3에 의해 예시된 일반 경로 3에 따라 표 1의 중간체를 합성하였다.
경로 4에 대한 반응식
단계 4.a: (1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)메탄설포네이트
MsCl(0.19 ㎖, 2.51 mmol)에 이어 DIPEA(0.55 ㎖, 3.13 mmol)를 무수 DCM(5 ㎖) 중의 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-올(500 mg, 2.09 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 분리하고 DCM(2 X 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조하고, 진공에서 농축하여, 황색 고체로서 표제 화합물(738 mg, 2.05 mmol, 98% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.39 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.99 (s, 3H). M/Z: 318 [M+H]+, ESI+, RT = 0.66 (S2).
단계 4.b: 1-벤즈하이드릴-3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘
무수 톨루엔(0.6 ㎖) 중의 (1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)메탄설포네이트(590 mg, 1.64 mmol) 및 2-(트리플루오로메톡시)에탄올(0.80 ㎖, 8.18 mmol)의 용액을 마이크로파 바이알에서 110℃에서 30분 동안 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고 유기 층을 H2O(10 ㎖) 및 포화된 NaHCO3 수용액(10 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중의 5% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 점성 주황색 오일로서 표제 화합물(140 mg, 0.319 mmol, 19% 수율)을 제공하였다; M/Z: 352 [M+H]+, ESI+, RT = 0.70 (S2).
중간체 5(단계 4.c): 3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘;염산염
0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.038 ㎖, 0.351 mmol)를 무수 DCM(2.5 ㎖) 중의 1-벤즈하이드릴-3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘(140 mg, 0.319 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 EtOH(2.5 ㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 제2 분량의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.017 ㎖, 0.159 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔사를 무수 DCM(2.5 ㎖)에 용해시키고 TFA(0.24 ㎖, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여, 주황색 오일로서 표제 화합물(270 mg, 0.183 mmol, 57% 수율)을 제공하였다; M/Z: 186 [M+H]+, ESI+, RT = 0.33 (S2).
경로 5에 대한 반응식
단계 5.a: 2-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-1,3-디온
0℃에서 DIAD(556 ㎕, 2.83 mmol)를 무수 THF(17.5 ㎖) 중의 2-(트리플루오로메톡시)에탄올(350 mg, 2.69 mmol), 2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(461 mg, 2.83 mmol) 및 PPh3(776 mg, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(770 mg, 2.66 mmol, 99% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 2H); M/Z: 276 [M+H]+, ESI+, RT = 3.00 (S4).
중간체 6(단계 5.b): O-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]하이드록실아민
MeNHNH2(122 mg, 2.66 mmol)를 DCM(15 ㎖) 중의 2-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(770 mg, 2.66 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 제거하고 여액을 진공에서(35℃, 700 mbar) 농축하여, 옅은 황색 오일로서 표제 화합물(41% 순도, 905 mg, 2.56 mmol, 96% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.12 (s, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H).
경로 6에 대한 반응식
단계 6.a: 벤질 N -[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]카르바메이트
호일로 덮인 플라스크에서 질소 하에 실온에서 2-플루오로피리딘(0.73 ㎖, 8.50 mmol) 및 TMS-CF3(1.3 ㎖, 8.50 mmol)을 EtOAc(20 ㎖) 중의 rac-벤질 N-[(1S*,3S*)-3-하이드록시사이클로펜틸]카르바메이트(1.00 g, 4.25 mmol), AgSO3CF3(2.19 g, 8.50 mmol), Selectfluor(2.26 g, 6.38 mmol) 및 KF(0.74 g, 12. 8 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc(100 ㎖)로 세척한 후 진공에서 농축하여 주황색-갈색 오일을 제공하였다.
호일로 덮인 플라스크에서 질소 하에 실온에서 2-플루오로피리딘(0.73 ㎖, 8.50 mmol) 및 TMS-CF3(1.3 ㎖, 8.50 mmol)을 EtOAc(20 ㎖) 중의 rac-벤질 N-[(1S*,3S*)-3-하이드록시사이클로펜틸]카르바메이트(1.00 g, 4.25 mmol), AgSO3CF3(2.19 g, 8.50 mmol), Selectfluor(2.26 g, 6.38 mmol) 및 KF(0.74 g, 12.8 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc(100 ㎖)로 세척한 후 진공에서 농축하여 주황색-갈색 오일을 제공하였다.
상기 두 반응의 미정제 물질을 합하고 실리카 겔 상에서 FCC(헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 4개의 이성질체의 혼합물(90% 순도, 1.60 g, 4.75 mmol, 56% 수율)로 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (dd, J = 18.2, 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 4.91 (tt, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.83 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.16 - 1.79 (m, 7H), 1.78 - 1.53 (m, 3H), 1.47 (ddt, J = 13.0, 8.9, 6.5 Hz, 1H); M/Z: 304 [M+H]+, ESI+, RT = 0.97 (S2).
중간체 7(단계 6.b): 3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜탄-1-아민 염산염
Pd/C(10%, 253 mg, 0.237 mmol)을 환저 플라스크에 첨가하고 플라스크를 비우고 질소로 5회 퍼징하였다. EtOH(15 ㎖) 중의 벤질 N-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]카르바메이트(90% 순도, 1.60 g, 4.75 mmol)를 첨가한 후, 12 M HCl(0.40 ㎖, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고 질소로 5회 퍼징한 후 H2로 퍼징하고 5회 비웠다. 반응물을 H2 하에 두고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여, 황색 오일로서 표제 화합물(75% 순도, 0.42 g, 1.51 mmol, 32% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.97 (tt, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 4.81 (p, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.34 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 2.18 (dq, J = 14.6, 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 1H); M/Z: 170 [M+H]+, ESI+ (S4).
경로 7에 대한 반응식
실시예 1(단계 7.a): tert -부틸 (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)프로필]카르바모일}피페리딘-1-카복실레이트
DIPEA(120 ㎕, 0.661 mmol) 및 HATU(101 mg, 0.265 mmol)를 DMSO(1.5 ㎖) 중의 (2R,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.220 mmol, 중간체 3)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 3-(트리플루오로메톡시)프로판-1-아민 염산염(48 mg, 0.265 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN/H2O(3:2, 1.5 ㎖)로 희석하고 분취 HPLC(방법 4)로 정제하여, 무색 유리로서 표제 화합물(97 mg, 0.174 mmol, 79% 수율)을 제공하였다; M/Z: 456.2, 458.3 [M-BOC+H]+, ESI+, RT = 1.01 (S2).
실시예 2(단계 7.b): (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -[3-(트리플루오로메톡시)프로필]피페리딘-2-카르복스아미드 염산염
1,4-디옥산 중의 4 M HCl(1.0 ㎖, 4.00 mmol)을 무수 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)프로필]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(97 mg, 0.174 mmol, 실시예 1)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여, 백색 분말로서 표제 화합물(89 mg, 0.174 mmol, 99% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 - 8.89 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H); M/Z: 456.2, 458.2 [M+H]+, ESI+, RT = 2.03 (S4).
경로 8에 대한 반응식
실시예 3(단계 8.a): tert -부틸 (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
DIPEA(163 ㎕, 0.933 mmol) 및 HATU(194 mg, 0.510 mmol)를 무수 DMF(2.5 ㎖) 중의 (2R,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.464 mmol, 중간체 3)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민(73 ㎕, 0.512 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖) 및 H2O(10 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 단리하고 염수(2 X 10 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 주황색 고체로서 표제 화합물(341 mg, 99% 수율, 80% 순도)을 제공하였다; M/Z: 488, 490 [M+H]+, ESI+, RT = 1.13(S2). 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4(단계 8.b): (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드
0℃에서 TFA(350 ㎕, 4.71 mmol)를 DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카복실레이트(80% 순도, 341 mg, 0.464 mmol, 실시예 3)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 수용액(3 X 10 ㎖)으로 세척하였다. 상 분리 카트리지를 사용하여 유기 층을 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(방법 4)로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물(119 mg, 0.244 mmol, 53% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H); M/Z: 488, 490 [M+H]+, ESI+, RT = 2.18 (S4).
상응하는 중간체를 사용하여 실시예 4에 의해 예시된 일반 경로 8에 따라 표 2의 실시예 화합물을 합성하였다. 넘버링된 실시예의 상응하는 boc 보호된 중간체도 본 발명의 실시예이다.
경로 9에 대한 반응식
실시예 7(단계 9.a): tert -부틸 (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(4-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
4-클로로아닐린(53 mg, 0.418 mmol)을 EtOAc(5 ㎖) 중의 (2R,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산(90% 순도, 200 mg, 0.418 mmol, 중간체 3), T3P(EtOAc 중의 50%, 0.30 ㎖, 0.501 mmol) 및 DIPEA(150 ㎕, 0.836 mmol)의 용액에 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 T3P(EtOAc 중의 50%, 99 ㎕, 0.167 mmol) 및 DIPEA(58 ㎕, 0.334 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물(70% 순도, 245 mg, 0.317 mmol, 76% 수율)을 제공하였다; M/Z: 440, 442, 444 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.06 (S2). 생성물을 추가 정제 없이 미정제 상태로 사용하였다.
실시예 8(단계 9.b): (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -(4-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드
1,4-디옥산 중의 4 M HCl(0.79 ㎖, 3.17 mmol)을 무수 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(4-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(70% 순도, 245 mg, 0.317 mmol, 실시예 7)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 분취 HPLC(방법 1)에 이어 분취 HPLC(방법 3)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 0.0471 mmol, 15% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H); M/Z: 440, 442, 444 [M+H]+, ESI+, RT = 2.24 (S4).
상응하는 중간체를 사용하여 실시예 8에 의해 예시된 일반 경로 9에 따라 표 3의 실시예 화합물을 합성하였다. 넘버링된 실시예의 상응하는 boc 보호된 중간체도 본 발명의 실시예이다.
경로 10에 대한 반응식
실시예 10: (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -페닐피페리딘-2-카르복스아미드
HATU(88 mg, 0.232 mmol) 및 DIPEA(81 ㎕, 0.464 mmol)를 무수 1,4-디옥산(2.5 ㎖) 중의 (2R,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.232 mmol, 중간체 3)의 용액에 첨가하고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 아닐린(163 ㎕, 0.232 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(1.0 ㎖, 4.00 mmol)을 N2의 플러시 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc(10 ㎖)로 희석하고 H2O(5 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(방법 4)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(12 mg, 0.030 mmol, 13% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.47 (t, J = 10.0 Hz, 2H); M/Z: 406, 408 [M+H]+, ESI+, RT = 3.10 (S6).
상응하는 중간체를 사용하여 실시예 10에 의해 예시된 일반 경로 10에 따라 표 4의 실시예 화합물을 합성하였다. 넘버링된 실시예의 상응하는 boc 보호된 중간체도 본 발명의 실시예이다.
경로 11에 대한 반응식
실시예 32(단계 11.a): tert -부틸 (2 R ,5 S )-2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-5-[[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린(101 mg, 0.441 mmol), 피리딘(178 ㎕, 2.20 mmol)에 이어 POCl3(101 mg, 0.661 mmol)을 무수 DCM(4 ㎖) 중의 (2R,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.441 mmol, 중간체 3)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(6 ㎖)으로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 0℃에서 포화된 NaHCO3 수용액(12 ㎖)의 용액에 조심스럽게 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상 분리기 카트리지를 사용하여 유기 층을 단리한 후 진공에서 농축하여, 주황색 고체로서 표제 화합물(70% 순도, 312 mg, 0.340 mmol, 77% 수율)을 제공하였다; M/Z: 488, 490 [M+H]+, RT = 1.13 (S2). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 33(단계 11.b): (2 R ,5 S )- N -[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복스아미드
1,4-디옥산 중의 4 M HCl(3.0 ㎖, 3.00 mmol)을 무수 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-5-[[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(70% 순도, 312 mg, 0.340 mmol, 실시예 32)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 분취 HPLC(방법 3)로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물(106 mg, 0.196 mmol, 58% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 - 10.11 (m, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H); M/Z: 542, 544 [M+H]+, ESI+, RT = 2.61 (S4).
상응하는 중간체를 사용하여 실시예 33에 의해 예시된 일반 경로 11에 따라 표 5의 실시예 화합물을 합성하였다. 넘버링된 실시예의 상응하는 boc 보호된 중간체도 본 발명의 실시예이다.
경로 12에 대한 반응식
중간체 8(단계 12.a): tert -부틸 (2 R ,5 S )-2-카르바모일-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카르복실레이트
NMM(0.61 ㎖, 5.57 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.72 ㎖, 5.57 mmol)를 무수 THF(32 ㎖) 중의 (2R,5S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복실산(중간체 3, 2.00 g, 4.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, NH4OH(35%, 0.51 ㎖, 9.28 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 잔사를 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고 H2O(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 백색 비결정질 고체로서 표제 화합물(1.82 g, 4.02 mmol, 87% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.64 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); M/Z: 452, 454 [M+Na]+, ESI+, RT = 0.82 (S2).
실시예 48(단계 12.b): tert -부틸 (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(68 mg, 0.300 mmol), Pd2(dba)3(14 mg, 0.0150 mmol), tBuOK(47 mg, 0.420 mmol) 및 XPhos(14 mg, 0.0300 mmol)를 무수 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-2-카르바모일-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 8, 129 mg, 0.300 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 바이알을 N2 하에 탈기시킨 후, 2시간 동안 마이크로파 방사선조사 하에 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고 H2O(2 X 10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상에서 FCC(헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 황색 검으로서 표제 화합물(순도 50%, 68 mg, 0.0590 mmol, 20% 수율)을 제공하였다; M/Z: 476, 478 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 3.98 (S4).
실시예 49(단계 12.c): (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-2-카르복스아미드
1,4-디옥산 중의 4 M HCl(1.2 ㎖, 5.00 mmol)을 무수 1,4-디옥산(0.6 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 48, 50% 순도, 68 mg, 0.0590 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(15 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(2 X 15 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(방법 3)로 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물(9.0 mg, 0.0189 mmol, 32% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 1H); ); M/Z: 476, 478 [M+H]+, ESI+, RT = 1.98 (S4).
경로 13에 대한 반응식
실시예 50(단계 13.a): tert -부틸 (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트
바이알 A를 Josiphos SL-J009-1(12 mg, 0.0221 mmol) 및 Pd2(dba)3(10 mg, 0.0110 mmol)로 채웠다. 바이알 B를 tert-부틸 (2R,5S)-2-카르바모일-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 8, 95 mg, 0.220 mmol), tBuONa(42 mg, 0.441 mmol) 및 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피라진(50 mg, 0.220 mmol)으로 채웠다. 두 바이알을 밀봉하고 N2로 퍼징하였다. 탈기된 DME(4 ㎖)를 바이알 A에 첨가하고 용액을 5분 동안 교반하여 활성 촉매 용액을 형성하였다. 그 다음, 이 용액을 바이알 B에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O(10 ㎖)로 희석하고 EtOAc(2 X 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(34% 순도, 160 mg, 0.0945 mmol, 43% 수율)을 제공하였다; M/Z: 476, 478 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.05 (S2).
실시예 51(단계 13.b): (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드
1,4-디옥산 중의 4 M HCl(2.0 ㎖, 8.00 mmol)을 무수 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 50, 34% 순도, 160 mg, 0.0945 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(15 ㎖)으로 켄칭하고 EtOAc(2 X 15 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하고 분취 HPLC(방법 3)로 정제하여, 황색 분말로서 표제 화합물(26 mg, 0.0544 mmol, 58% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H); M/Z: 476, 478 [M+H]+, ESI+, RT = 1.96 (S4).
경로 14에 대한 반응식
실시예 52: (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-1-메틸- N -[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드
MeI(3.5 ㎕, 0.0562 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중의 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드(실시예 51, 90% 순도, 33 mg, 0.0624 mmol) 및 K2CO3(17 mg, 0.125 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 H2O(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하고 분취 HPLC(방법 3)로 정제하여, 백색 비결정질 고체로서 표제 화합물(18 mg, 0.0357 mmol, 57% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H); M/Z: 490, 492 [M+H]+, ESI+, RT = 2.10 (S4).
경로 15에 대한 반응식
실시예 53 및 54: (2 R ,5 S )-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]- N -[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드(실시예 47)의 키랄 분리
하기 방법을 이용하여 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드(148 mg, 실시예 47)를 키랄 정제하였다:
정제 방법 = 90:10 헵탄: EtOH + 0.2% DEA; 아밀로스-2, 21.2 X 250 mm, 5 ㎛, 18 ㎖/분. 샘플 희석제: MeOH, IPA.
이어서:
정제 방법 = 90:10 헵탄: IPA; Chiralpak AD-H, 20 X 250 mm, 5 ㎛, 18 ㎖/분. 샘플 희석제: MeOH, IPA.
이로써, 백색 분말로서 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드(실시예 53, 4 mg) 및 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드(실시예 54, 18 mg)뿐만 아니라, 2개의 이성질체 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1R,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드 및 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1S,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다. 각각의 화합물의 펜틸 고리의 입체화학은 임의 배정되었다.
상응하는 중간체 및 방법을 사용하여 실시예 53 및 54에 의해 예시된 일반 경로 15에 따라 표 6의 실시예 화합물을 키랄 정제하였다.
II. 어세이
HEK-ATF4 고함량 영상화 어세이
실시예 화합물들을 HEK-ATF4 고함량 영상화 어세이에서 시험하여, 투니카마이신(Tunicamycin) 유도 ISR을 예방하는 이들의 약리학적 효능을 평가하였다. 야생형 HEK293 세포를 생장 배지(DMEM/F12, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 - 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 함유)에서 웰당 12,000개 세포의 밀도로 384웰 영상화 어세이 플레이트에 플레이팅하고 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 배지를 웰당 50 ㎕ 어세이 배지(DMEM/F12, 0.3% FBS, 2 mM L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 - 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신)로 교체하였다. 실시예 화합물을 DMSO로 연속 희석하고, 중간 플레이트에 점적하고, 3.3 μM 투니카마이신을 함유하는 어세이 배지로 미리 희석하여, 11배 과량의 최종 어세이 농도를 제공하였다. 플레이트는 실시예 화합물 시험 영역 이외에, 어세이 정규화 목적을 위한 여러 개의 대조군 웰, 투니카마이신을 함유하되 실시예 화합물을 함유하지 않는 웰(높은 대조군), 및 실시예 화합물 및 투니카마이신 둘 다를 함유하지 않는 웰(낮은 대조군)도 함유하였다. 5 ㎕를 중간 플레이트로부터 어세이 플레이트로 옮긴 후 37℃ 및 5% CO2에서 6시간 동안 인큐베이션함으로써 어세이를 시작하였다. 이어서, 세포를 고정시키고(PBS 중의 4% PFA, 실온에서 20분) 간접 ATF4 면역형광 염색(1차 항체 토끼 항-ATF4, 클론 D4B8, Cell Signaling Technologies; 2차 항체 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼 IgG(H+L), Thermofisher Scientific)을 수행하였다. 헥스트(Hoechst) 염료(Thermofisher Scientific)를 사용하여 핵을 염색하였고, 405 nm 및 488 nm 여기가 장착된 오페라 페닉스(Opera Phenix) 고함량 영상화 플랫폼에서 플레이트를 영상화하였다. 마지막으로, 스크립트 기반 알고리즘을 사용하여 영상을 분석하였다. 주요 판독값 HEK-ATF4는 핵과 세포질 사이의 ATF4 신호 비를 모니터링하였다. 투니카마이신은 전체 ATF4 비 신호의 증가를 유도하였고, 이 증가는 ISR 조절 실시예 화합물에 의해 예방되었다. 또한, 건강한 세포에 상응하는 염색된 핵의 수를 카운팅함으로써 HEK-셀카운트(CellCount) 판독값을 유도하였다. 이 판독값은 내부 독성 대조군으로서 사용되었다. 본원의 실시예 화합물은 셀카운트의 유의미한 감소를 일으키지 않았다.
시험된 실시예 화합물의 HEK-ATF4 활성은 다음과 같이 표 6에 제공된다: +++ = IC50 1 내지 500 nM; ++ = IC50 > 500 내지 2000 nM; + = IC50 > 2000 내지 15000 nM.
[표 6]
참고문헌

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 H이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R2는 H, F 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R2a는 H 또는 F, 바람직하게는 H이고;
    R3은 페닐 또는 6원 방향족 헤테로사이클릴이고, 이때 R3은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
    R7은 할로겐, CN, C(O)OR8, OR8, C(O)R8, C(O)N(R8R8a), S(O)2N(R8R8a), S(O)N(R8R8a), S(O)2R8, S(O)R8, N(R8)S(O)2N(R8aR8b), SR8, N(R8R8a), NO2, OC(O)R8, N(R8)C(O)R8a, N(R8)S(O)2R8a, N(R8)S(O)R8a, N(R8)C(O)OR8a, N(R8)C(O)N(R8aR8b), OC(O)N(R8R8a), C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고;
    R8, R8a 및 R8b는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R9는 CN, C(O)OR10, OR10, C(O)R10, C(O)N(R10R10a), S(O)2N(R10R10a), S(O)N(R10R10a), S(O)2R10, S(O)R10, N(R10)S(O)2N(R10aR10b), SR10, N(R10R10a), NO2, OC(O)R10, N(R10)C(O)R10a, N(R10)SO2R10a, N(R10)S(O)R10a, N(R10)C(O)N(R10aR10b), N(R10)C(O)OR10a 또는 OC(O)N(R10R10a)이고;
    R10, R10a 및 R10b는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R4는 H, C(O)OC1-4 알킬 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C(O)OC1-4 알킬 및 C1-4 알킬은 할로겐, OH 및 O-C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 이때 치환기는 동일 또는 상이하고;
    R4a, R4b, R4c 및 R4f는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R4d 및 R4e는 H, OH, OC1-4 알킬, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
    R4와 R4d 및 R4e 중 하나는 메틸렌 또는 에틸렌 기를 형성하거나;
    R4와 R4c는 에틸렌 기를 형성하거나;
    R4b와 R4d는 공유 단일 결합을 형성하고;
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, 이때 C1-6 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R6은 R11이거나;
    R5와 R6은 연결되어 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 A1을 형성하고;
    R11은 OR12, SR12a, N(R12R12a), A2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
    R12 및 R12a는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 A2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R15로 임의로 치환되고;
    R13은 할로겐, OR14, CN 또는 A2이고;
    R14는 H 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R15는 할로겐, CN, OR14, OA2 또는 A2이고;
    A1은 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 7원 내지 12원 헤테로비사이클릴이고, 이때 A1은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되고;
    A2는 페닐, 나프틸, C3-7 사이클로알킬, C4-12 비사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 7원 내지 12원 헤테로비사이클릴이고, 이때 A2는 동일 또는 상이한 하나 이상의 R16a로 임의로 치환되고;
    R16 및 R16a는 R17, OH, OR17, 할로겐 및 CN으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R17은 사이클로프로필, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 이때 R17은 동일 또는 상이한 하나 이상의 R18로 임의로 치환되고;
    R18은 할로겐, CN 또는 OR19이고;
    R19는 H 또는 C1-4 알킬이고, 이때 C1-4 알킬은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    단, 하기 화합물은 제외된다:
  2. 제1항에 있어서, R4가 H, CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2OCH3; 바람직하게는 H 또는 CH3; 보다 바람직하게는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4a, R4b, R4c 및 R4f가 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R4d 및 R4e가 H, OH, OC1-4 알킬, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R4a, R4b, R4c, R4f, R4d 및 R4e가 H, F 및 CH3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 R4a, R4b, R4c, R4f, R4d 및 R4e가 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 CH3; 바람직하게는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, F 또는 CH3, 바람직하게는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)를 제공하도록 화학식 (I)의 R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R4f, R4d 및 R4e가 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    (Ia).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐 또는 피리딜, 바람직하게는 페닐이고, R3이 동일 또는 상이한 하나 이상의 R7로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 동일 또는 상이한 1개, 2개 또는 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개, 보다 바람직하게는 2개의 R7로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 F, Cl, Br, CN, CHF2, CF3, OCH3, OCF3, CH=O, CH2OH 또는 CH3이고; 바람직하게는 R7이 CF3, F 또는 Cl, 보다 바람직하게는 F 또는 Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 R1, R2, R2a, R4, R4a, R4b, R4c, R4f, R4d, R4e 및 R3이 화학식 (Ib)를 제공하도록 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    (Ib)
    상기 식에서, 각각의 R7은 할로겐 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 CH3, 바람직하게는 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R11이고, R11이 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐이고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐이 동일 또는 상이한 하나 이상의 R13으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R11이고, R11이 C1-6 알킬, 바람직하게는 에틸 또는 n-프로필이고, 이때 C1-6 알킬이 1개의 R13으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R11이고, R11이 1개의 R13으로 각각 치환된 에틸 또는 n-프로필이고, 이때 R13이 OR14, 바람직하게는 OCF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R11이고, R11이 C1-6 알킬, 바람직하게는 n-프로필 또는 n-펜틸이고, 이때 C1-6 알킬이 3개의 F로 치환되고; 보다 바람직하게는 R11이 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 5,5,5-트리플루오로펜틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R11이고, R11이 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 이때 C1-6 알킬이 1개의 R13으로 치환되고, 이때 R13이 A2, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 푸라닐, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 또는 6-옥사스피로[3.4]옥탄-7-일인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R11이고, R11이 A2, 바람직하게는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조디옥솔릴, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 옥솔라닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  18. 제1항 내지 제14항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 비치환되거나 1개 또는 2개의 R16a로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R16a가 CH3, CHF2, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCH2CF3, OCF3, OCH3, F 또는 Cl인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6이 연결되어 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 A1을 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  21. 제20항에 있어서, A1이 아제티딘, 피페리딘, 옥사제판, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로이소퀴올린 아자비사이클로[3.1.0]헥산 또는 아자스피로[3.3]헵탄이고, A1이 동일 또는 상이한 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, A1이 비치환되거나 1개의 R16으로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 CF3, OCF3 또는 OCH2CH2OCF3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 R1, R2, R2a, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R5 및 R6이 하기 화합물들을 제공하도록 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)프로필]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)프로필]피페리딘-2-카르복스아미드 염산염;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-{3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘-1-카르보닐}피페리딘-3-일]아세트아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피페리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(4-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(4-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(4-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-페닐피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3-클로로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-N-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[4-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3-메톡시페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(디플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(5,5,5-트리플루오로펜틸)피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,5S)-2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일]-5-[[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{3-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]아제티딘-1-카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(4-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-(페닐카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3-클로로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[(1s,4s)-4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-2-[(4-클로로-2-메톡시페닐)카르바모일]-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3-메톡시페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3-플루오로페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(디플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[(1s,3s)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로부틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(3,5-디메틸페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(5,5,5-트리플루오로펜틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2S,5R)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트; 또는
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-2-카르복스아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-3-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-[5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-3-일]아세트아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피페리딘-2-카르복스아미드;
    2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[(3S,6R)-6-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카르보닐]피페리딘-3-일]아세트아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-1-메틸-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1S,3S)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-N-[(1R,3R)-3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]피페리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-({[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트;
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트; 또는
    tert-부틸 (2R,5S)-5-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)아세트아미도]-2-{[3-(트리플루오로메톡시)사이클로펜틸]카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)이 화학식 (Ic)로 나타낸 입체화학을 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    (Ic).
  26. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물로서, 임의로 1종 이상의 다른 생물활성 화합물 또는 약학 조성물과 조합되는 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 통합 스트레스 반응과 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 백질이영양증, 지적 장애 증후군, 신경퇴행성 질환 및 장애, 신생물 질환, 감염 질환, 염증성 질환, 근골격 질환, 대사 질환, 안 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 질환 또는 장애뿐만 아니라, 장기 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 심근경색, 심혈관 질환, 부정맥, 죽상동맥경화증, 척수 손상, 허혈성 뇌졸중 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환도 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약학 조성물.
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