CN112424167A - 化学化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的碳连接的二环烷烃衍生物。具体地，本发明涉及根据式(X)的化合物，其中C’、D’、L2’、L3’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、z1’、z2’、z3’、z4’、z5’、z6’、X1和X2如本文所定义；或其盐，包括其药学上可接受的盐。本发明的化合物为ATF4通路的抑制剂且可用于治疗癌症、癌前期综合征和与激活的未折叠蛋白应答通路相关的疾病，如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克‑雅二氏病和相关朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝病、慢性和急性肺病、慢性和急性肾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、神经障碍、疼痛、心律失常、用于器官移植和用于移植用器官的运输中。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物抑制ATF4通路和治疗与其相关的病症的方法。

Description

化学化合物
技术领域
本发明涉及取代的碳连接的二环烷烃衍生物，其为ATF4通路的抑制剂。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物用于治疗与激活的未折叠蛋白应答通路相关的疾病/损伤的方法，如癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)和相关的朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、神经障碍、疼痛、心律失常，用于器官移植和用于移植用器官的运输中。
背景技术
在后生动物中，不同的应激信号在共同效应子(翻译起始因子eIF2α)的丝氨酸51处的单个磷酸化事件处会聚。该步骤由哺乳动物细胞中的四种eIF2α激酶进行：PERK，其响应于内质网(ER)中未折叠蛋白的累积，GCN2，其响应于氨基酸饥饿和UV光，PKR，其响应于病毒感染，和HRI，其响应于血红素缺乏。这些信号通路的集合被称为“整合应激反应”(ISR)，因为它们聚集在同一分子事件上。eIF2α磷酸化导致翻译衰减，其后果使细胞能够应对各种应激(1)。
eIF2(由三个亚单位α、β和γ构成)结合GTP和引发剂Met-tRNA以形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，后者随后与扫描mRNA的5'UTR的40S核糖体亚单位结合，以选择起始AUG密码子。在其α-亚单位磷酸化后，eIF2成为其GTP-交换因子(GEF)，eIF2B的竞争性抑制剂(2)。磷酸化的eIF2与eIF2B的紧密和非生成性结合阻止了eIF2复合物与GTP的加载，从而阻断三元复合物的形成并减少翻译起始(3)。因为eIF2B比eIF2的丰度低，所以总eIF2中只有一小部分的磷酸化对细胞中的eIF2B活性具有显著影响。
矛盾的是，在蛋白质合成减少的条件下，在其5'UTR中含有上游开放阅读框(uORF)的一小组mRNA被翻译上调(4,5)。这些包括哺乳动物ATF4(cAMP元件结合(CREB)转录因子)和CHOP(促凋亡转录因子)(6-8)。ATF4调节参与代谢和营养摄取的许多基因和额外的转录因子例如CHOP(其在翻译和转录控制下)的表达(9)。因此，eIF2α的磷酸化导致关键调节分子的优先翻译，并指导细胞转录组在细胞应激时的各种变化。
eIF2α激酶中的一种即PERK位于ISR和未折叠蛋白反应(UPR)的交叉点，维持ER中蛋白质折叠率的稳态(10)。由于蛋白质折叠负荷和蛋白质折叠能力之间的不平衡，UPR由在ER腔中累积的未折叠或错误折叠的蛋白质激活，这种情况称为“ER应激”。在哺乳动物中，UPR由ER-定位的跨膜传感器PERK、IRE1和ATF6介导的三个信号传导分支组成。这些传感器蛋白检测ER中未折叠蛋白的积累并穿过ER膜传递信息，启动独特的信号传导途径，其在广泛转录反应的激活中会聚，最终导致ER扩增(11)。PERK和IRE1的内腔应力感应结构域是同源的，并且可能通过直接结合未折叠的肽以类似方式激活(12)。该结合事件导致其胞质激酶结构域的寡聚化和反式自磷酸化，并且对于PERK，磷酸化其唯一已知底物eIF2α。通过这种方式，PERK激活可快速降低易位到ER腔中的新合成蛋白质的负荷(13)。
在ER应激时，转录因子XBP1s(由IRE1引发的非常规mRNA剪接反应产生的)和转录因子ATF6(通过蛋白水解并从ER膜释放产生的)与ATF4协同诱导巨大的UPR转录反应。UPR的转录靶标包括ER蛋白折叠机制、ER相关的降解机制，以及在分泌途径中起作用的许多其他组分(14)。尽管UPR最初可以缓解ER应激并因此赋予细胞保护作用，但持续和严重的ER应激导致细胞凋亡的激活，从而消除受损细胞(15,16)。
抑制UPR和/或整合应激反应的小分子疗法可作为单一药物或与其他化疗联合用于癌症(17,18,19)，用于增强长期记忆(24，25)，用于神经变性疾病和朊病毒相关疾病(20)，用于白质病(VWM)(23)和用于受益于增加的蛋白质翻译的生物技术应用中。
本发明一个目的为提供新的化合物，其阻止ATF4的翻译或为ATF4通路的抑制剂。
本发明另一个目的为提供包含药学上可接受的赋形剂和式(I)的化合物的药物组合物。
本发明另一个目的为提供用于治疗神经变性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白应答通路相关的疾病/损伤，如：阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病、和相关的朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、神经障碍、疼痛、心律失常、用于器官移植中和用于运输移植用器官的方法，其包括给药新的ATF4通路的抑制剂。
发明内容
本发明涉及取代的碳连接的二环烷烃衍生物。具体地，本发明涉及化合物根据式(X)：
Figure BDA0002889914650000031
其中C’、D’、L2’、L3’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、z1’、z2’、z3’、z4’、z5’、z6’、X1和X2如下定义；或其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及以下发现，即式(X)的化合物作为ATF4通路的抑制剂是有活性的。
本发明还涉及以下发现，即式(X)的化合物阻止ATF4的翻译。
本发明还涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗帕金森病的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗肌萎缩性侧索硬化的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗亨廷顿病的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗进行性核上麻痹(PSP)的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗痴呆的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗脊髓损伤的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗创伤性脑损伤的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗缺血性中风的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗糖尿病的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗选自以下的疾病病症的方法：心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、眼病和心律失常，其包括向需要的人给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗整合应激反应相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗与eIF2α的磷酸化相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自癌症、神经变性疾病、白质消融性白质脑病(vanishing white matter disease)、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成(childhood ataxia with CNS hypomyelination)和智力障碍综合征。
本发明还涉及改善患者长期记忆的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及增加细胞或体外表达系统的蛋白质表达的方法，该方法包括向细胞或表达系统给药有效量的式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在器官移植中和在运输移植用器官中使用式(X)的化合物的方法。
本发明还包括共同给药本发明化合物和其他活性成分的方法。
本发明包括治疗神经变性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白应答通路相关的疾病/损伤，例如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、心律失常，用于器官移植中和用于运输移植用器官中的方法，其包括给药式(X)的化合物。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗阿尔茨海默病。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病综合征。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肌萎缩性侧索硬化。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗亨廷顿病。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗克-雅二氏病。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗进行性核上麻痹(PSP)。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗痴呆。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脊髓损伤。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗创伤性脑损伤。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗缺血性中风。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗糖尿病。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病病症：心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化、眼病和心律失常。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗整合应激反应相关的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与eIF2α的磷酸化相关的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：癌症、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成和智力障碍综合征。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善长期记忆的药物中的用途。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增加细胞或体外表达系统的蛋白质表达的药物中的用途。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于器官移植中和用于运输移植用器官的药物中的用途。
本发明还涉及式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病病症的药物中的用途：神经变性疾病、癌症、和其它与激活的未折叠蛋白应答通路相关的疾病/损伤，例如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、动脉粥样硬化、眼病、神经障碍、疼痛、心律失常，用于器官移植中和用于运输移植用器官。
本发明包括药物组合物，其包含药物赋形剂和式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及如上定义的药物组合物，其用于治疗。
本发明还涉及用于治疗的组合，其包含治疗有效量的(i)式(X)的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)其它活性成分。
发明详述
在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(X)的化合物:
Figure BDA0002889914650000071
其中:
L2’选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L2’与RC’一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-，氧代杂环烷基，氧代杂环烷基-O-，氧代杂环烷基-N-，或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L2’与L2’和C’的连接点邻位的R5’取代基一起形成稠合至C’的环烷基环、稠合至C’的杂环烷基环、或稠合至C’的杂芳基环，其中
所述稠合至C’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
L3’选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基,
或，
L3’与Rb’一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L3’与L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基一起形成稠合至D’的环烷基环、稠合至D’的杂环烷基环、或稠合至D’的杂芳基环，其中所述稠合至D’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R1’和R3’独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R1’和R3’与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2’和R4’独立地为NRa’、O、或S；
Ra’选自：氢、C1-6烷基和取代有1至6个氟的C1-6烷基；
R5’选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R5’取代基可结合以形成稠合至C’的环烷基环、稠合至C’的杂环烷基环、或稠合至C’的杂芳基环，
其中所述稠合至C’的环各自任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3，
或，
L2’和C’的连接点邻位的R5’取代基与L2’结合以形成稠合至C’的环烷基环、稠合至C’的杂环烷基环、或稠合至C’的杂芳基环，
其中所述稠合至C’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R6’选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R6’取代基结合以形成环烷基环、杂环烷基环或稠合至D’的杂芳基环，
其中所述稠合至D’的环各自任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3，
或，
L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基与L3’结合以形成稠合至D’的环烷基环、稠合至D’的杂环烷基环、或稠合至D的杂芳基环，
其中所述稠合至D’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R7’和R8’独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R7’和R8’与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
C’和D’独立地为苯基或吡啶基；
X1’选自：-O-、-NH-和-NRb’-；
Rb’选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或Rb’与L3’一起形成：
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
X2’选自：-O-、-NH-和-NRC’-；
RC’选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或RC’与L2’一起形成：
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
n’为1或2；
z1’、z2’、z3’和z4’独立地为0或1；且
z5’和z6’独立地为0至5的整数；
条件是z1’和z3’中的至少一个为1；
或其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(X)的化合物的药学上可接受的盐。
对于式(X)的化合物，适当地n’为1。
对于式(X)的化合物，适当地n’为2。
对于式(X)的化合物，适当地L2’选自：键、-CH2-、-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-。
对于式(X)的化合物，适当地L3’选自：键、-CH2-、-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-,
或，
L3’与L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基一起形成稠合至D’的杂环烷基环，其中所述稠合至D’的环任选取代有1个选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3。
对于式(X)的化合物，适当地L3’选自：键、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-、-CH2-NH-、-NH-CH2-和-NH-,
或，
L3’与L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基一起形成：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(X)的化合物，适当地R1’和R3’独立地选自：
氢、C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基，或R1’和R3’与它们连接的碳一起形成环丙基。
对于式(X)的化合物，适当地L2’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
对于式(X)的化合物，适当地L3’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
对于式(X)的化合物，适当地L3’与L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基一起形成稠合至D’的杂环烷基环，其中所述稠合至D’的环选自：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(X)的化合物，适当地z1’为1且R1’和R3’独立地选自：氢、C1-6烷基、和取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC1-4烷基和取代有-OC1-3烷基的-OC1-4烷基。
对于式(X)的化合物，适当地z1’为1且z3’为0。
对于式(X)的化合物，适当地R2’和R4’独立地为O或S。
对于式(X)的化合物，适当地R2’和R4’为O。
对于式(X)的化合物，适当地各个R5’为氟或氯。
对于式(X)的化合物，适当地R5’选自：氟、氯、溴、-CF3和-CH3。
对于式(X)的化合物，适当地R6’选自：氟、氯、溴、-CF3和-CH3。
对于式(X)的化合物，适当地R5’选自：氟、氯、溴、-CH3、-CF2H、-OCF3和-CF3。
对于式(X)的化合物，适当地R6’选自：氟、氯、溴、-CH3、-OCF3、-CF2H和-CF3,
或，
两个相邻的R6’取代基可结合以形成稠合至D’的二氧杂环戊烯环，其中所述稠合至D’的环任选取代有2个F，
或，
L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基与L3’一起形成1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(X)的化合物，适当地R6’选自：氟、氯、溴、-CH3、-OCF3、-CF2H和-CF3,
或，
L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基与L3’一起形成1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(X)的化合物，适当地R7’和R8’独立地选自：
氢、C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基，或R1’和R3’与它们连接的碳一起形成环丙基。
对于式(X)的化合物，适当地C’和D’为苯基。
对于式(X)的化合物，适当地C’为苯基。
对于式(X)的化合物，适当地D’为苯基或吡啶基。
对于式(X)的化合物，适当地C’和D’各自独立地选自：苯基和吡啶基。
对于式(X)的化合物，适当地X1’选自：-O-、-NH-和-N(CH3)-。
对于式(X)的化合物，适当地X1’为-NH-。
对于式(X)的化合物，适当地X2’选自：-O-、-NH-和-NRc-，
其中Rc为-CH3，或Rc与L2’一起形成：氧代吡咯烷基-O-。
对于式(X)的化合物，适当地X2’选自：-O-、-NH-和-N(CH3)-。
对于式(X)的化合物，适当地X1’和X2’独立地选自：-O-和-NH-。
对于式(X)的化合物，适当地X2’为-O-。
对于式(X)的化合物，适当地z2’和z4’为1。
对于式(X)的化合物，适当地z3’为0且z1’为1。
对于式(X)的化合物，适当地z2’和z4’都为1。
对于式(X)的化合物，适当地z5’和z6’独立地为整数1至3。
对于式(X)的化合物，适当地z5’和z6’独立地为1或2。
在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(XI)的化合物：
Figure BDA0002889914650000121
其中:
L12’选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L12’与Rc1’一起形成:杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-,
或，
L12’与L12’和C1’的连接点邻位的R15’取代基一起形成稠合至C1’的环烷基环、稠合至C1’的杂环烷基环、或稠合至C1’的杂芳基环，其中所述稠合至C1’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
L13’选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L13’与L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基一起形成稠合至D1’的环烷基环、稠合至D1’的杂环烷基环、或稠合至D1’的杂芳基环，其中所述稠合至D1’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R11’和R13’独立地选自：氢、C1-6烷基、取代有1至3个氟的C1-6烷基，或R11’和R13’与它们连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基；
R12’和R14’独立地为O或S；
R15’选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2，
或，
L12’和C1’的连接点邻位的R15’取代基与L12’一起形成稠合至C1’的杂环烷基环，其中所述稠合至C1’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R16’选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2,
或，
两个相邻的R16’取代基可结合以形成稠合至D1’的杂环烷基环，其中所述稠合至D1’的环任选取代有1至3个F，
或，
L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基与L13’一起形成稠合至D1’的杂环烷基环，其中所述稠合至D1’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
C1’和D1’独立地为苯基或吡啶基；
X12’选自：-O-、-NH-和-NRc1’-；
Rc1’选自：C1-6烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基和环烷基，或Rc1与L12’一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
n1’为1或2；且
z15’和z16’独立地为0至4的整数；
或其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(XI)的化合物的药学上可接受的盐。
对于式(XI)的化合物，适当地n1’为1。
对于式(XI)的化合物，适当地n1’为2。
对于式(XI)的化合物，适当地L12’选自：键、-CH2-、-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-。
对于式(XI)的化合物，适当地L13’选自：键、-CH2-、-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-,
或，
L13’与L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基一起形成稠合至D1’的杂环烷基环，其中所述稠合至D1’的环任选取代有1个选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3.
对于式(XI)的化合物，适当地L13’选自：键、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-、-CH2-NH-、-NH-CH2-和-NH-,
或，
L13’与L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基一起形成：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XI)的化合物，适当地R11’和R13’独立地选自：氢、C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基，或R11’和R13’与它们连接的碳一起形成环丙基。
对于式(XI)的化合物，适当地L12’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
对于式(XI)的化合物，适当地L13’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
对于式(XI)的化合物，适当地L13’与L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基一起形成稠合至D1’的杂环烷基环，其中所述稠合至D1’的环选自：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XI)的化合物，适当地R11’和R13’独立地选自：氢、C1-6烷基、和取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC1-4烷基和取代有-OC1-3烷基的-OC1-4烷基。
对于式(XI)的化合物，适当地R12’和R14’独立地为O或S。
对于式(XI)的化合物，适当地R12’和R14’为O。
对于式(XI)的化合物，适当地各个R15’为氟或氯。
对于式(XI)的化合物，适当地R15’选自：氟、氯、溴、-CF3和-CH3。
对于式(XI)的化合物，适当地R16’选自：氟、氯、溴、-CF3和-CH3。
对于式(XI)的化合物，适当地R15’选自：氟、氯、溴、-CH3、-CF2H、-OCF3和-CF3。
对于式(XI)的化合物，适当地R16’选自：氟、氯、溴、-CH3、-OCF3、-CF2H和-CF3,
或，
两个相邻的R16’取代基可结合以形成稠合至D1’的二氧杂环戊烯环，其中所述稠合至D1’的环任选取代有2个F，
或，
L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基与L13’一起形成1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XI)的化合物，适当地R16’选自：氟、氯、溴、-CH3、-OCF3、-CF2H和-CF3,
或，
L13’和D1’的连接点邻位的R16’取代基与L13’一起形成1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XI)的化合物，适当地C1’和D1’为苯基。
对于式(XI)的化合物，适当地C1’为苯基。
对于式(XI)的化合物，适当地D1’为苯基或吡啶基。
对于式(XI)的化合物，适当地X12’选自：-O-、-NH-和-NRC’-，
其中RC’为-CH3，或RC’与L12’一起形成氧代吡咯烷基-O-(ioxopyrrolidinyl-O-)。
对于式(XI)的化合物，适当地X12’选自：-O-、-NH-和-N(CH3)-。
对于式(XI)的化合物，适当地X12’为-O-。
对于式(XI)的化合物，适当地X12’选自：-O-和-NH-。
对于式(XI)的化合物，适当地z15’和z16’独立地为1至3的整数。
对于式(XI)的化合物，适当地z15’和z16’独立地为1或2。
在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(XII)的化合物：
Figure BDA0002889914650000161
其中:
L22’选自：键、-CH2-、-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-；
L23’选自：键、-CH2-、-NH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-,
或，
L23’与L23’和D2’的连接点邻位的R26’取代基一起形成稠合至D2’的杂环烷基环，其中所述稠合至D2’的环任选取代有1个选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R21’和R23’独立地选自：氢、C1-4烷基，取代有1至3个氟的C1-4烷基，或R21’和R23’与它们连接的碳一起形成环丙基；
R22’为O或S；
R25’选自：氟、氯、溴、C1-4烷基、-OH、-NH2、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CN、-NO2、-OCF3和-OCHF2；
R26’选自：氟、氯、溴、C1-4烷基、-OH、-NH2、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CN、-NO2、-OCF3和-OCHF2,
或，
两个相邻的R26’取代基可结合以形成稠合至D2’的二氧杂环戊烯环，其中所述稠合至D2’的环任选取代有1或2个F，
或，
L23’和D2’的连接点邻位的R26’取代基与L23’一起形成稠合至D2’的杂环烷基环，其中所述稠合至D2’的环任选取代有1个选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
C2’和D2’各自独立地为苯基或吡啶基；
X22’选自：-O-、-NH-和-NRc2’-，其中Rc2’选自：C1-2烷基和取代有1至3个氟的C1-2烷基；
n2’为1或2；且
z25和z26独立地为0至3的整数；
或其盐，其包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(XII)的化合物的药学上可接受的盐。
对于式(XII)的化合物，适当地n2’为1。
对于式(XII)的化合物，适当地n2’为2。
对于式(XII)的化合物，适当地L23’选自：键、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-、-CH2-NH-、-NH-CH2-和-NH-,
或，
L23’与L23’和D2’的连接点邻位的R26’取代基一起形成：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XII)的化合物，适当地L22’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
对于式(XII)的化合物，适当地L23’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
对于式(XII)的化合物，适当地L23’与L23’和D2’的连接点邻位的R26’取代基一起形成稠合至D2’的杂环烷基环，其中所述稠合至D2’的环选自：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XII)的化合物，适当地R21’和R23’独立地选自：氢、C1-6烷基、和取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC1-4烷基和取代有-OC1-3烷基的-OC1-4烷基。
对于式(XII)的化合物，适当地R22’为O。
对于式(XII)的化合物，适当地各个R25’为氟或氯。
对于式(XII)的化合物，适当地R25’选自：氟、氯、溴、-CF3和-CH3。
对于式(XII)的化合物，适当地R26’选自：氟、氯、溴、-CF3和-CH3。
对于式(XII)的化合物，适当地R25’选自：氟、氯、溴、-CH3、-CF2H、-OCF3和-CF3。
对于式(XII)的化合物，适当地R26’选自：氟、氯、溴、-CH3、-OCF3、-CF2H和-CF3,
或，
两个相邻的R26’取代基可结合以形成稠合至D2’的二氧杂环戊烯环，其中所述稠合至D1’的环任选取代有2个F，
或，
L23’和D2’的连接点邻位的R26’取代基与L23’一起形成1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XII)的化合物，适当地R26’选自：氟、氯、溴、-CH3、-OCF3、-CF2H和-CF3,
或，
L23’和D2’的连接点邻位的R26’取代基与L23’一起形成1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
对于式(XII)的化合物，适当地C2’和D2’为苯基。
对于式(XII)的化合物，适当地C2’为苯基。
对于式(XII)的化合物，适当地D2’为苯基或吡啶基。
对于式(XI)的化合物，适当地X12’选自：-O-、-NH-和-N(CH3)-。
对于式(XII)的化合物，适当地X22’为-O-。
对于式(XII)的化合物，适当地X22’选自：-O-和-NH-。
对于式(XII)的化合物，适当地z25’和z26’独立地为1至3的整数。
对于式(XII)的化合物，适当地z25’和z26’独立地为1或2。
在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(I)的化合物:
Figure BDA0002889914650000191
其中:
L2选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L2与Rc一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L2与L2和C的连接点邻位的R5取代基一起形成稠合至C的环烷基环、稠合至C的杂环烷基环、或稠合至C的杂芳基环；
L3选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基,
或，
L3与Rb一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L3与L3和D的连接点邻位的R6取代基一起形成稠合至D的环烷基环、稠合至D的杂环烷基环、或稠合至D的杂芳基环；
R1和R3独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R1和R3与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2和R4独立地为NRa、O、或S；
Ra选自：氢、C1-6烷基和取代有1至6个氟的C1-6烷基；
R5选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R5取代基可结合以形成环烷基环、杂环烷基环或稠合至C的杂芳基环，
或，
L2和C的连接点邻位的R5取代基与L2结合以形成稠合至C的环烷基环、稠合至C的杂环烷基环、或稠合至C的杂芳基环；
R6选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R6取代基结合以形成环烷基环、杂环烷基环或稠合至D的杂芳基环，
或，
L3和D的连接点邻位的R6取代基与L3结合以形成稠合至D的环烷基环、稠合至D的杂环烷基环、或稠合至D的杂芳基环；
R7和R8独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R7和R8与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
C和D独立地为苯基或吡啶基；
X1选自：-O-、-NH-和-NRb-；
Rb选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或Rb与L3一起形成：
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
X2选自：-O-、-NH-和-NRc-；
Rc选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或Rc与L2一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
n为1或2；
z1、z2、z3和z4独立地为0或1；且
z5和z6独立地为0至5的整数；
条件是z1和z3中的至少一个为1；
或其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(II)的化合物：
Figure BDA0002889914650000211
其中:
L12选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L12与Rc1一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
L13选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L13与Rb1一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
R11和R13独立地选自：氢、C1-6烷基、取代有1至3个氟的C1-6烷基，或R11和R13与它们连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基；
R12和R14独立地为O或S；
R15选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)Rx1Ry1(其中Rx1选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry1选自C1-4烷基和环烷基)；
R16选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)Rx1Ry1(其中Rx1选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry1选自C1-4烷基和环烷基)；
R17和R18独立地选自：氢、C1-6烷基、取代有1至3个氟的C1-6烷基，或R17和R18与它们连接的碳一起形成环烷基或杂环烷基；
C1和D1独立地为苯基或吡啶基；
X11选自：-O-、-NH-和-NRb1-；
Rb1选自：C1-6烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基和环烷基，或Rb1与L13一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
X12选自：-O-、-NH-和-NRc1-；
Rc1选自：C1-6烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基和环烷基，或Rc1与L12一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
n1为1或2；
z11、z12、z13和z14独立地为0或1；且
z15和z16独立地为0至4的整数；
条件是z11和z13中的至少一个为1；
或其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(II)的化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的化合物中包括且在本发明的方法中使用的为式(III)的化合物：
Figure BDA0002889914650000231
其中:
L22选自：键、-CH2-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代有1至3个氟的C1-4烷基)-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-,
或，
L22与Rc2一起形成:
咪唑烷基、咪唑烷基-CH2-、吡咯烷基、吡咯烷基-O-、吡咯烷基-NH-、吡咯烷基-CH2-、氧代吡咯烷基、氧代吡咯烷基-O-、氧代吡咯烷基-NH-、或氧代吡咯烷基-CH2-；
L23选自：键、-CH2-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代有1至3个氟的C1-4烷基)-、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、环丙基、-O-环丙基、环丙基-O-、-CH2-环丙基和环丙基-CH2-,
或，
L23与Rb2一起形成:
咪唑烷基、咪唑烷基-CH2-、吡咯烷基、吡咯烷基-O-、吡咯烷基-NH-、吡咯烷基-CH2-、氧代吡咯烷基、氧代吡咯烷基-O-、氧代吡咯烷基-NH-、或氧代吡咯烷基-CH2-；
R21和R23独立地选自：氢、C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基，或R21和R23与它们连接的碳一起形成环丙基；
R22和R24独立地为O或S；
R25选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)Rx1Ry1(其中Rx1选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry1选自C1-4烷基和环烷基)；
R26选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)Rx1Ry1(其中Rx1选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry1选自C1-4烷基和环烷基)；
R27和R28独立地选自：氢、C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基，或R27和R28与它们连接的碳一起形成环丙基；
C2和D2各自独立地为苯基或吡啶基；
X21选自：-O-、-NH-和-NRb2-；
Rb2选自：C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基和环烷基；
X22选自：-O-、-NH-和-NRc2-；
Rc2选自：C1-4烷基、取代有1至3个氟的C1-4烷基和环烷基；
n2为1或2；
z21、z22、z23和z24独立地为0或1；且
z25和z26独立地为0至3的整数；
条件是z21和z23中的至少一个为1；
或其盐，其包括其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(III)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的化合物包括：
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
N,N'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
N,N'-(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((4-(4-氯苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((2-(4-氯苯基)乙酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)硫脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-溴苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；目前19
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)-1-甲基脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-基)甲基酯；和
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-基)甲基酯；
及其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明的化合物还包括：
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)硫脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-溴苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)-1-甲基脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-基)甲基酯；和
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-基)甲基酯；
及其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明的化合物包括：
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
N,N'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
N,N'-(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((4-(4-氯苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((2-(4-氯苯基)乙酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)硫脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；和
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
及其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明的化合物还包括：
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
N,N'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
N,N'-(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；和
2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)乙酰胺；
及其盐，包括其药学上可接受的盐。
本发明的化合物还包括：
(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((4-(4-氯苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((2-(4-氯苯基)乙酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)硫脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；和
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
及其盐，包括其药学上可接受的盐。
为了阐明明显的意图，在以上任何一个式中，当
Figure BDA0002889914650000311
部分中的“z”为0，且相邻的“R*”和“L*”部分形成环，例如杂环烷基，例如吡咯烷基时，“R*”和“L*”部分在环中不必相邻。
此外，在任何上述式中，在任何一个
Figure BDA0002889914650000312
部分中，应理解的是，每当“Z*”为0时，“R*”或“Rx”将不存在。
此外，在上式中的任何一个中，在
Figure BDA0002889914650000313
部分中，应理解的是，每当“z*”为0时，任何可能为“R*”基团的取代基均为氢。
此外，在上式中，R5、R6、R15、R16、R25、R26、R5’、R6’、R15’、R16’、R25’、R26’、R35’和R26’表示为：为或“选自……”。为了阐明明显的意图，对于这些“R”结构，当两个相同基团在同一化合物上时(例如，当两个R5基团在同一化合物上时)，每个R5可以是不同的取代基。例如，一个R5可以是F，另一个R5可以是Cl。
在实施方案中，R5’选自：氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-SCH3、-NHC(O)H、-NHOH、-OCH3、-OCHF2、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5’独立地为氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-CH3、-OH、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)Ph、-CH(CH3)2、或-C≡CH。在实施方案中，R5’为-F。在实施方案中，R5’为-Cl。在实施方案中，R5’为-Br。在实施方案中，R5’为-I。在实施方案中，R5’为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5’为未取代的C1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5’为-OCH3。在实施方案中，R5’为-OCH2Ph。在实施方案中，R5’为-CH3。在实施方案中，R5’为-OH。在实施方案中，R5’为-CF3。在实施方案中，R5’为-CN。在实施方案中，R5’为-S(O)CH3。在实施方案中，R5’为-NO2。在实施方案中，R5’为-C(O)CH3。在实施方案中，R5’为-C(O)Ph。在实施方案中，R5’为-CH(CH3)2。在实施方案中，R5’为-C≡CH。在实施方案中，R5’为-CH2C≡CH。在实施方案中，R5’为-SO3H。在实施方案中，R5’为-SO2NH2。在实施方案中，R5’为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R5’为-NHC(O)H。在实施方案中，R5’为-NHOH。在实施方案中，R5’为-OCF3。在实施方案中，R5’为-OCHF2。
在实施方案中，R6’选自：氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SCH3、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中、R6独立地为氟、氯、溴、碘、-OCH3、-OCH2Ph、-CH3、-OH、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)Ph、-CH(CH3)2、或-C≡CH。在实施方案中，R6’为-F。在实施方案中，R6’为-Cl。在实施方案中，R6’为-Br。在实施方案中，R6’为-I。在实施方案中，R6'为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R6’为未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。在实施方案中，R6’为-OCH3。在实施方案中，R6’为-OCH2Ph。在实施方案中，R6’为-CH3。在实施方案中，R6’为-OH。在实施方案中，R6’为-CF3。在实施方案中，R6’为-CN。在实施方案中，R6’为-S(O)CH3。在实施方案中，R6’为-NO2。在实施方案中，R6’为-C(O)CH3。在实施方案中，R6’为-C(O)Ph。在实施方案中，R6’为-CH(CH3)2。在实施方案中，R6’为-C≡CH。在实施方案中，R6’为-CH2C≡CH。在实施方案中，R6’为-SO3H。在实施方案中，R6’为-SO2NH2。在实施方案中，R6’为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R6’为-NHC(O)H。在实施方案中，R6’为-NHOH。在实施方案中，R6’为-OCF3。在实施方案中，R6’为-OCHF2。
在实施方案中，R2’为NRa。在实施方案中，R2’为NH。在实施方案中，R2’为O。在实施方案中，R2’为S。在实施方案中，R2’为CH2。在实施方案中，R4’为NRa。在实施方案中，R4’为NH。在实施方案中，R4’为O。在实施方案中，R4’为S。在实施方案中，R4’为CH2。在实施方案中，R2’和R4’为NH。在实施方案中，R2’和R4’为O。在实施方案中，R2’和R4’为S。在实施方案中，R2’和R4’为NRa。
在实施方案中，R7’选自：C1-4烷基和氢。在实施方案中，R7’为C1-4烷基。在实施方案中，R7’为氢。在实施方案中，R17’选自：C1-4烷基和氢。在实施方案中，R17’为C1-4烷基。在实施方案中，R17’为氢。在实施方案中，R27’选自：C1-4烷基和氢。在实施方案中，R27’为C1-4烷基。在实施方案中，R27’为氢。
在实施方案中，R8’选自：C1-4烷基和氢。在实施方案中，R8’为C1-4烷基。在实施方案中，R8’为氢。在实施方案中，R18’选自：C1-4烷基和氢。在实施方案中，R18’为C1-4烷基。在实施方案中，R18’为氢。在实施方案中，R28’选自：C1-4烷基和氢。在实施方案中，R28’为C1-4烷基。在实施方案中，R28’为氢。
在实施方案中，L2’为键。在实施方案中，L2’为取代或未取代的C1-6亚烷基。在实施方案中，L2’为取代或未取代的C1-6杂亚烷基。在实施方案中，L2’为键、-O-、-S-、-NH-、-S(O)-，或-S(O)2-。在实施方案中，L2’为键或取代或未取代的C1-6亚烷基。在实施方案中，L2’为键、-O-或-NH-。在实施方案中，L2’为键。在实施方案中，L2’为-O-。在实施方案中，L2’为-S-。在实施方案中，L2’为-NH-。在实施方案中，L2’为-S(O)-。在实施方案中，L2’为-S(O)2-。在实施方案中，L2’为取代或未取代的C1-C5杂亚烷基。在实施方案中，L2’为未取代的C1-C5杂亚烷基。在实施方案中，L2’为取代或未取代的C1-C4杂亚烷基。在实施方案中，L2’为未取代的C1-C4杂亚烷基。在实施方案中，L2’为取代或未取代的C1-C3杂亚烷基。在实施方案中，L2’为未取代的C1-C3杂亚烷基。在实施方案中，L2’为取代的C1-C5杂亚烷基。在实施方案中，L2’为取代的C1-C6杂亚烷基。在实施方案中，L2’为取代的C1-C4杂亚烷基。在实施方案中，L2’为取代有-CF3的C1-C6杂亚烷基。在实施方案中，L2’为环丙基。在实施方案中，L2’为-CH2-环烷基。在实施方案中，L2’为环烷基-CH2-。
在实施方案中，L3’为键。在实施方案中，L3’为取代或未取代的C1-6亚烷基。在实施方案中，L3’为取代或未取代的C1-6杂亚烷基。在实施方案中，L3’为键、-O-、-S-、-NH-、-S(O)-或-S(O)2-。在实施方案中，L3’为键或取代或未取代的C1-6亚烷基。在实施方案中，L3’为键、-O-或-NH-。在实施方案中，L3’为键。在实施方案中，L3’为-O-。在实施方案中，L3为-S-。在实施方案中，L3’为-NH-。在实施方案中，L3’为-S(O)-。在实施方案中，L3为-S(O)2-。在实施方案中，L3’为取代或未取代的C1-C5杂亚烷基。在实施方案中，L3’为未取代的C1-C5杂亚烷基。在实施方案中，L3’为取代或未取代的C1-C4杂亚烷基。在实施方案中，L3’为未取代的C1-C4杂亚烷基。在实施方案中，L3’为取代或未取代的C1-C3杂亚烷基。在实施方案中，L3’为未取代的C1-C3杂亚烷基。在实施方案中，L3’为取代的C1-C5杂亚烷基。在实施方案中，L3’为取代的C1-C6杂亚烷基。在实施方案中，L3’为取代的C1-C4杂亚烷基。在实施方案中，L3’为取代有-CF3的C1-C6杂亚烷基。在实施方案中，L3’为环丙基。在实施方案中，L3’为-CH2-环烷基。在实施方案中，L3’为环烷基-CH2-。
在实施方案中，L3’与Rb一起形成杂环烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基或吡咯烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基。适当地该杂环烷基为吡咯烷基。
在实施方案中，L2’与Rc一起形成杂环烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基或吡咯烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基。适当地该杂环烷基为吡咯烷基。
在实施方案中，L12’与Rc1一起形成杂环烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基或吡咯烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基。适当地该杂环烷基为吡咯烷基。
在实施方案中，L13’与Rb1一起形成杂环烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基或吡咯烷基。适当地该杂环烷基为咪唑烷基。适当地该杂环烷基为吡咯烷基。
在实施方案中，符号z2’为0。在实施方案中，符号z2’为1。在实施方案中，符号z4’为0。在实施方案中，符号z4’为1。在实施方案中，符号z2和z4’为0。在实施方案中，符号z2’和z4’为1。在实施方案中，符号z5’为0。在实施方案中，符号z5’为1。在实施方案中，符号z5’为2。在实施方案中，符号z5’为3。在实施方案中，符号z5’为4。在实施方案中，符号z6’为0。在实施方案中，符号z6’为1。在实施方案中，符号z6’为2。在实施方案中，符号z6’为3。在实施方案中，符号z6’为4。在实施方案中，符号z6’为0。在实施方案中，符号z6’为1。
本领域技术人员将理解可制备根据式(X)的化合物的盐，包括药学上可接受的盐。事实上，在本发明一些实施方案中，根据式(X)的化合物的盐，包括药学上可接受的盐可优于各自游离或未成盐的化合物。因此，本发明进一步涉及根据式(X)的化合物的盐，包括药学上可接受的盐。
本发明的化合物的盐，包括药学上可接受的盐，可容易地通过本领域技术人员制备。
通常，本发明的盐为药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"包括的盐是指本发明的化合物的无毒盐。
代表性药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于，4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(caprate)、己酸盐(caproat)、辛酸盐(caprylate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、二葡糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、马尿酸盐、海巴明(hydrabamine)(N,N'-二(脱氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoelate)(8-氯茶碱)、硫代氰酸盐、三乙碘化物(triethiodide)、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
代表性药学上可接受的碱加成盐包括，但不限于，铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，氨基丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、环己基胺、二苄基乙二胺、二乙基胺、二乙基三胺、二甲基胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁基胺和锌。
式(X)化合物可包含一或多个不对称中心(也称为手性中心)且因此可以单独的对映异构体、非对映异构体、或其他立体异构形式或它们的混合物存在。在取代基(如烷基)上可存在手性中心，如手性碳原子。其中当没有指明存在于式(X)化合物中或本文所示任何化学结构中的手性中心的立体化学时，其将包括所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，包含一或多个手性中心的式(X)化合物可以外消旋混合物、富集对映异构体或非对映异构体的混合物或对映异构体纯或非对映异构体纯的单独立体异构体形式使用。
式(X)化合物及其药学上可接受的盐可以含有同位素标记的化合物，其与式(X)及类似通式中描述的化合物相同，但是一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代。这种同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H或14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和易检测性而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层扫描)中特别有用，并且125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层扫描)中特别有用，两者都可用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
式(X)化合物也可能包含双键或其他几何不对称中心。其中当没有指明存在于式(X)化合物中或本文所示任何化学结构中的几何不对称中心的立体化学时，该结构意在包括反式(E)几何异构物、顺式(Z)几何异构物、及其所有混合物。同样地，式(X)中也包括所有互变异构形式，不论这些互变异构物是否呈平衡或主要以一种形式存在。
式(X)的化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，可以固体或液体形式存在。在固态下，本发明的化合物可以晶体或非晶体形式或其混合物形式存在。对于本发明的结晶形式的化合物，熟练的技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中在结晶过程中将溶剂分子掺入到晶格中。其中水是掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有变化量的水的组合物。
本领域技术人员将进一步认识到，某些以结晶形式存在的式(X)化合物或其盐，包括其药学上可接受的盐，包括其各种溶剂化物，可表现出多晶型现象(即，以不同晶体结构出现的能力)。这些不同的晶体形式通常称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性质方面有所不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将理解，例如可以通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可能导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。
虽然针对每个变量的定义已如上面所述就每个变量单独列出，但本发明包括这样的化合物，其中式(I)中的几个或每个定义是选自上面列出的每个定义。因此，本发明旨在包括每个变量的定义的所有组合。
定义
“烷基”和“亚烷基”及其衍生词，是指具有指定数量的“成员原子”的烃链。烷基为一价且亚烷基为二价。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基和亚烷基可为饱和、不饱和、直链或支链的。代表性的支链烷基具有1、2或3个分支。烷基和亚烷基包括甲基、乙基、亚乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。
“芳基”是指芳香烃环。芳基为具有总共5至14个环成员原子的单环、双环和三环环体系，其中至少一个环体系为芳族且其中体系中的各环包含3至7个成员原子，如苯基、萘、四氢萘和联苯。适当地，芳基为苯基。
“环烷基”，除非另有定义，是指具有3至7个碳原子的饱和或不饱和的非芳香烃环。环烷基为单环环系。例如，C3-C7环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基。本文使用的环烷基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。适当地，环烷基选自：环丙基、环丁基和环己基。适当地，“环烷基”为环丙基。适当地，“环烷基”为环丁基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指包含1至7个碳原子和包含1至4个杂原子的单环芳族4至8元环，条件是当碳原子数为3时，则芳环包含至少2个杂原子，或该芳环稠合至一个或多个环(如稠合至杂芳环、芳基环、杂环或环烷基环)。包含多于一个杂原子的杂芳基可包含不同杂原子。杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并三嗪基、苯并[1,4]二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、噌啉基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吲嗪基、萘啶基、噁唑基、氧代噻二唑基、噁二唑基、酞嗪基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、嘧啶基、异噻唑基、呋咱基、嘧啶基、四嗪基、异噁唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑基、噻唑基和噻唑烷基。适当地，杂芳基选自：吡唑基、咪唑基、噁唑基和噻吩基。适当地，杂芳基为吡啶基或咪唑基。适当地，杂芳基为吡啶基。适当地，杂芳基为吡啶基或吡嗪基。适当地，杂芳基为吡啶基。
“杂环烷基”是指包含4至12个成员原子的饱和或不饱和的非芳环，其中1至11个为碳原子且1至6个为杂原子。包含多于一个杂原子的杂环烷基可包含不同杂原子。杂环烷基为单环环系或与具有3至6个成员原子的芳环或杂芳环稠合的单环。杂环烷基包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-噁噻烷基、1,3-二噻烷基、1,3-噁唑烷-2-酮、六氢-1H-氮杂环庚三烯基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基和氮杂环丁烷基。适当地，“杂环烷基”包括：哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑烷基、氧杂环丁烷基和吡咯烷基。适当地，“杂环烷基”选自：咪唑烷基、四氢吡喃基和吡咯烷基。
适当地、“杂环烷基”选自：咪唑烷基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢吡喃基、或1,4-噁嗪基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
除非另外说明，否则“杂烷基”和“杂亚烷基”本身或与另一术语结合使用，是指非环状稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子(并且至多达指定数目)和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子，其中氮和硫原子可任选被氧化，而氮杂原子可任选被季铵化。例如，C1-6杂(亚)烷基除至少一个杂原子外还包含至少一个且至多6个碳原子。杂烷基为一价，杂亚烷基为二价。杂烷基和杂亚烷基可以与另一个取代基一起形成杂环烷基。杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基或杂亚烷基的任何内部位置或烷基连接至分子其余部分的位置。杂烷基的例子包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CHN(CH3)2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-CN。杂亚烷基实例包括，但不限于：-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)CH2-、-CH2-S-CH2-CH2-、-S(O)-CH2-、-CH2-CH2-S(O)2-CH2-、-CH＝CH-O-CH2-、-Si(CH3)2CH2-、-N(CH3)CH2–、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝N-OCH2-、-CH＝CHN(CH3)CH2-、-O-CH2-和-O-CH2-CH2-。最多两个或三个杂原子可以连续，例如，-CH2-NH-OCH3和--CH2-O-Si(CH3)3。
为避免疑问并澄清明显的化学意图，当取代基由其常规化学式从左至右指定时，它们同样涵盖由反向或换句话说从右到左书写的结构得到的化学相同的取代基(例如-CHzO-等同于-OCHz-)，除非也指定了反向书写的化学相同的取代基。
为避免疑问，结构
Figure BDA0002889914650000391
如本文所述，是指立方烷。
术语“咪唑烷基”如本文所述，除非另有所述，是指结构
Figure BDA0002889914650000392
的化合物。
如本文所用的“取代的”，除非另有定义，是指主体化学部分具有1至9个取代基，适当地具有1至5个取代基，所述取代基选自:
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OC1-6烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的-OC1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
巯基,
-SRx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)Rx,
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2H,
-S(O)2Rx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx,
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NH2，
-S(O)2NHRx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-S(O)2NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHS(O)2H，
-NHS(O)2Rx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)H，
-NHC(O)Rx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NHRx，
其中Rx选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-NHC(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-6烷基、和取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
硝基，和
氰基。
适当地，“取代的”是指主体化学部分具有1至4个选自以下的取代基:
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-4烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-OC1-4烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的-OC1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-SH，
-S(O)2H,
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-6烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx,
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
-NHC(O)H，
-NHC(O)NH2，
硝基，和
氰基。
适当地，“取代的”是指主体化学部分具有1至4个选自以下的取代基:
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-4烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2，–OC1-4烷基和-CN，
-OC1-4烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的-OC1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2，和-CN，
-SH，
-S(O)2H,
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx,
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
-NHC(O)H，
-NHC(O)NH2，
硝基，和
氰基。
适当地，“取代的”是指主体化学部分具有1至4个选自以下的取代基:
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-4烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的C1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3，-OCH2CH3和-CN，
-OC1-4烷基，
取代有1至4个独立选自以下的取代基的-OC1-4烷基：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2，和-CN，
-SH，
-S(O)2H,
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx，
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-6烷基，
-NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
胍基，
-C(O)OH，
-C(O)ORx，
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-C(O)NH2，
-C(O)NHRx,
其中Rx选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-C(O)NRx1Rx2，
其中Rx1和Rx2各自独立选自C1-4烷基、和取代有1至4个氟的C1-4烷基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
-NHC(O)H，
-NHC(O)NH2，
硝基，和
氰基。
适当地，“取代的”是指主体化学部分具有1至3个选自以下的取代基:
氟，
氯，
溴，
C1-4烷基，
-OC1-4烷基，
氧代，
羟基，
氨基，
-C(O)OH，
-C(O)NH2，
硝基，和
氰基。
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和习惯用语与当代科学文献中例如the Journal of the American Chemical Society或the Journal of BiologicalChemistry使用的那些一致。标准单字母或三字母缩写通常用于指代氨基酸残基，除非另有说明，否则假定它们为L-构型。除非另有说明，所有起始原料均从商业供应商处获得，并且不经进一步纯化即使用。具体地，以下缩写可以用于实施例和整个说明书中：
Ac(乙酰基)；
ACN(乙腈)；
BH3.Me2S(硼烷二甲硫醚复合物)；
Bn(苄基)；
Boc(叔丁氧基羰基)；
CAN(硝酸铈铵)；
C18(是指HPLC固定相中硅上的18-碳烷基基团)；
CH3CN(乙腈)；
DCM(二氯甲烷)；
DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；
二噁烷(1,4-二噁烷)；
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；
DMSO(二甲基亚砜)；
Et3N(三乙胺)；
EtOAc(乙酸乙酯)；
Et2O(乙醚)；
HCl(盐酸)；
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)；
HPLC(高压液相色谱法)；
IPA(异丙醇)；
K2CO3(碳酸钾)；
LiOH.H2O(氢氧化锂一水合物)；
MeOH(甲醇)；
NaCNBH3(氰基硼氢化钠)；
NaHCO3(碳酸氢钠)；
NaOH(氢氧化钠)；
Na2SO4(硫酸钠)；
NH4Cl(氯化铵)；
rt(室温)；
TLC(薄层色谱法)；
TEA(三乙胺)；
TFA(三氟乙酸)；
THF(四氢呋喃)；和
Figure BDA0002889914650000471
(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物)。
所有提及的醚是指乙醚，且盐水是指NaCl饱和水溶液。
化合物制备
使用常规的有机合成方法来制备根据式(X)的化合物。在下面的一般反应方案中描述了合适的合成路线。所有起始原料都是可商购的，或者由本领域技术人员容易地由可商购原料制备的。
本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可用对反应条件稳定的合适的保护基保护该取代基。可以在反应顺序的适当位置去除保护基，以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基团和使用这种合适的保护基团保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第4版),John Wiley&Sons,NY(2006)。在某些情况下，可以具体选择取代基以在所使用的反应条件下是反应性的。在这些情况下，反应条件将所选的取代基转化为可用作中间体化合物中的另一取代基或目标化合物中的所需取代基。
如以下方案中所用，指定的基团，例如r和r′代表本文公开的所有式上的所有相应的位置组合。例如，r和r’代表式(X)的R5和R6。
一般合成方案
本文所述实施例的化合物可以通过方案1中详述的合成路线来制备。在标准条件下(即T3P，HATU)将市售的胺i与酸ii偶联，得到酰胺iii。用氢化铝锂或硼氢化锂还原酯官能团得到醇iv。随后在碱性条件下用异氰酸酯v处理，得到具有通用结构vi的目标化合物。
方案1
Figure BDA0002889914650000481
方案2中描述了合成具有通用结构vi的化合物的另一种方法。用氢化铝锂或硼氢化锂还原可商购的酯vii，得到醇viii。随后在碱性条件下用异氰酸酯v处理得到氨基甲酸酯ix。在酸性条件下(即HCl，TFA)裂解Boc-氨基甲酸酯，得到胺x作为其相应的HCl盐。在标准条件下(T3P，HATU)与酸ii偶联，得到具有通用结构vi的目标化合物。
方案2
Figure BDA0002889914650000482
使用方法
根据式(X)的化合物及其药学上可接受的盐为ATF4通路的抑制剂。通过在下面的基于ATF4细胞的测定中显示活性，可以容易地鉴定作为ATF4通路抑制剂的化合物。这些化合物可用于治疗其中潜在病理可归因于(但不限于)eIF2α途径调节的病症，例如神经变性疾病、癌症、心血管和代谢疾病。因此，在另一方面，本发明涉及治疗这些病症的方法。
本发明范围内的药物活性化合物可用作需要的哺乳动物，特别是人的ATF4通路抑制剂。
整合应激反应(ISR)是细胞应激反应途径的集合，其在翻译起始因子eIF2α的磷酸化中会聚，导致细胞中总翻译的减少。哺乳动物细胞有四种eIF2α激酶，它们在同一残基(丝氨酸51)中磷酸化这种起始因子；PERK由内质网(ER)中未折叠蛋白的积累激活，GCN2通过氨基酸饥饿激活，PKR通过病毒感染激活，HRI通过血红素缺乏激活。这些激酶的激活减少了大体积蛋白质(bulk proetin)的合成，但最终也增加了含有uORF的特定mRNA的表达。这些mRNA的两个例子是转录因子ATF4和促凋亡基因CHOP。取决于细胞环境和应激的持续时间以及严重程度，已证明，eIF2α在应激时的磷酸化和伴随的蛋白质翻译减少既具有细胞保护作用又具有细胞毒性作用。整合应激反应相关疾病是一种疾病，其特征在于整合应激反应的活性增加(例如，与对照(例如没有患病的受试者)相比，eIF2α激酶对eIF2α的磷酸化增加)。与eIF2α的磷酸化相关的疾病是相对于对照(例如没有患该疾病的受试者)以eIF2α的磷酸化增加为特征的疾病。
在ER应激和缺氧条件下发生PERK的激活，并且其对翻译的激活和作用已被证明对肿瘤细胞具有细胞保护作用[17]。适应肿瘤微环境中的缺氧对于存活和转移潜力是至关重要的。PERK还被证明可以通过限制氧化性DNA损伤和死亡来促进癌症增殖[18，19]。此外，新发现的PERK抑制剂已被证明在人胰腺肿瘤异种移植物模型中具有抗肿瘤活性[20]。本文公开的化合物降低了经受ER应激的细胞的活力。因此，用本文公开的化合物对PERK分支的药理学和急性抑制导致细胞适应性降低。在肿瘤生长期间，本文公开的化合物阻断应激后eIF2α磷酸化的细胞保护作用，因此被证明是有效的抗增殖剂。
已知在某些应激条件下可以同时激活几种eIF2α激酶。例如，在肿瘤生长期间，已知缺乏营养和缺氧条件既激活GCN2又激活PERK。与PERK一样，GCN2及其共同靶点ATF4也被认为具有细胞保护作用[21]。通过阻断两种激酶的信号传导，ISR具有保护癌细胞免受肿瘤生长期间遇到的低营养和氧水平影响的能力，本文公开的化合物可以绕过ISR的这种能力。
延长的ER应激导致CHOP(一种促凋亡分子)的积累。在朊病毒小鼠模型中，eIF2α磷酸酶的过表达增加了朊病毒感染的小鼠的存活率，而持续的eIF2α磷酸化降低了存活率[22]。朊病毒疾病期间蛋白质翻译率的恢复被证明可以挽救突触缺陷和神经元丢失。本文公开的化合物使细胞对eIF2α磷酸化不敏感，从而维持蛋白质翻译。通过阻断延长的eIF2α磷酸化的有害作用，本文公开的化合物被证明为朊病毒病中神经元细胞死亡的有效抑制剂。鉴于在几种神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏症(AD)和帕金森氏症(PD))中蛋白质错误折叠和激活UPR的普遍性，对PERK-eIF2α分支的操控可以防止这些疾病谱中普遍存在的突触衰竭和神经元死亡。
与升高的eIF2α磷酸化相关的组织特异性病理的另一个例子是致命的脑病，白质消融性白质脑病(VWM)或儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成(CACH)。这种疾病与eIF2B的突变有关，eIF2B是翻译中eIF2功能所必需的GTP交换因子[23]。eIF2α磷酸化抑制eIF2B的活性，并且该交换因子中的突变降低其交换活性，这加剧了eIF2α磷酸化的影响。CACH突变的严重后果揭示了UPR过度激活的危险，特别是因为它与产生髓磷脂的少突胶质细胞有关。小分子(例如本文公开的化合物)阻断经eIF2α磷酸化进行的信号传导，从而可以减少其在VWM中的过度活化的有害作用。
在另一方面提供改善患者长期记忆的方法，该方法包括向该患者给药治疗有效量的式(X)的化合物。在实施方案中，所述患者为人。在实施方案中，所述患者为哺乳动物。
本发明的化合物抑制与神经障碍的发病机理有关的整合应激反应。适当地，本发明涉及一种用于治疗或减轻神经障碍的严重性的方法。适当地，可用本发明化合物治疗的疾病包括：酒精中毒、焦虑、抑郁症、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症、惊恐性障碍、慢性疼痛、肥胖症、老年痴呆、偏头痛、贪食症、厌食症、社交恐惧症、月经前综合征(PMS)、青少年抑郁症、拔毛癖、心境恶劣和物质滥用。
在实施方案中，所述神经障碍在人患者中治疗。
本发明的化合物抑制与疼痛的发病机理有关的整合应激反应。内脏痛是与内脏有关的疼痛，内脏包括身体的内部器官。这些器官包括例如心脏，肺，生殖器官，膀胱，输尿管，消化器官，肝脏，胰腺，脾脏和肾脏。内脏疼痛可能存在多种情况，例如胰腺炎，分娩，与肠梗阻相关的腹部手术，膀胱炎，月经期或痛经。同样，肾痛、上腹痛、胸膜痛和痛苦的胆绞痛、阑尾炎痛都可以被认为是内脏痛。胸骨下疼痛或早期心肌梗塞引起的压力也是内脏的。胃、十二指肠或结肠疾病可引起内脏疼痛。引起内脏疼痛的常见胃肠道(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和炎症性肠病(IBD)。这些胃肠道疾病包括目前仅受到适度控制的多种疾病病症，关于FBD，包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，关于IBD，包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些都会经常产生内脏痛。
适当地，本发明涉及一种用于治疗或减轻疼痛的严重程度的方法。本发明可以减轻由于多种原因引起的疼痛，包括但不限于冲击；截肢；严重的化学或热灼伤；扭伤、韧带撕裂、骨折、创伤和其他组织伤害；牙科手术、操作和疾病；阵痛和分娩；偏头痛；在理疗期间；术后疼痛；辐射中毒；癌症；获得性免疫缺陷综合症(AIDS)；硬膜外(epidural)(或硬膜外(peridural))纤维化；背部手术失败和椎板切除术失败；坐骨神经痛；痛苦的镰状细胞危象；关节炎；自身免疫性疾病；顽固性膀胱疼痛；等等。本发明还涉及对顽固性疼痛的治疗，无论其原因如何。
在实施方案中，疼痛在人患者中治疗。
本发明的化合物抑制未折叠的蛋白质反应，这与椎间盘退变的发病机理有关。适当地，本发明涉及一种用于治疗或减轻椎间盘退变严重程度的方法。
在实施方案中，本文所述的化合物作为包含该化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物提供。在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二试剂(例如治疗剂)共同给药。在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二试剂(例如治疗剂)共同给药，它们以治疗有效量给药。在实施方案中，第二药剂为用于改善记忆的药剂。
经证明，长期记忆(LTM)的诱导由于增加的eIF2α磷酸化而被减少和受损。该数据强烈支持这样一种观点，即在生理条件下，eIF2α磷酸化的减少是记忆形成所需的长期突触变化的关键步骤，且ATF4已被证明是这些过程的重要调节因子[24][25][26]。目前尚不清楚不同的eIF2α激酶对学习的贡献是什么，或者每种激酶是否在大脑的不同部分发挥不同的作用。无论负责脑中eIF2α磷酸化的eIF2α激酶如何，本文公开的阻断翻译和ATF4产生的化合物使它们成为阻断该磷酸化事件对记忆的影响的理想分子。用本文公开的化合物进行的药理学治疗增加空间记忆并增强听觉和关联性条件化恐惧。
翻译调节剂，例如式(X)化合物，可以作为治疗剂，改善与记忆丧失相关的人类疾病例如阿尔茨海默病和激活神经元中的UPR且因此可能对记忆巩固具有负面影响的其他神经疾病如帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和朊病毒病中的记忆。此外，eIF2γ中的突变破坏了复合物完整性，这将智力残疾(智力障碍综合征或ID)与人类的翻译起始受损联系起来[27]。因此，两种具有受损的elF2功能、ID和VWM的疾病显示出不同的表型，但两者主要影响大脑并且损害学习能力。
式(X)化合物还可用于其中需要增加蛋白质产量的应用中，例如用于蛋白质生产的体外无细胞系统。体外系统具有基础水平的eIF2α磷酸化，其降低翻译产量[28，29]。类似地，通过添加本文公开的化合物也可以提高杂交瘤的抗体产生。
在另一方面，提供增加细胞或体外表达体系的蛋白质表达的方法，该方法包括向细胞或表达体系给药有效量的式(X)的化合物。在实施方案中，该方法为增加细胞蛋白表达的方法，且包括向细胞给药有效量的式(X)的化合物。在实施方案中，该方法为增加体外蛋白质表达体系的蛋白表达的方法，且包括向体外(例如无细胞)蛋白质表达体系给药有效量的式(X)的化合物。
在实施方案中，本文所述的化合物作为包含该化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物提供。在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂共同给药。在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂共同给药，其以治疗有效量给药。在实施方案中，第二药剂为用于改善蛋白表达的药剂。
适当地，本发明涉及治疗乳腺癌，包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌或减轻其严重性的方法。
适当地，本发明涉及治疗结肠癌或减轻其严重性的方法。
适当地，本发明涉及治疗胰腺癌，包括胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌和胰高血糖素瘤或减轻其严重性的方法。
适当地，本发明涉及治疗皮肤癌，包括黑素瘤，包括转移性黑素瘤或减轻其严重性的方法。
适当地，本发明涉及治疗肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌或减轻其严重性的方法。
适当地，本发明涉及治疗选自以下的癌症或减轻其严重性的方法：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、莱-杜病(Lhermitte-Duclos disease)、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞肿瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。
适当地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人的癌前综合征或减轻其严重性的方法，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤形成、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(管内)瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬化。
适当地，本发明涉及治疗以下疾病或减轻其严重性的方法：神经变性疾病/损伤，如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、用于器官移植中和用于运输移植用器官。
适当地，本发明涉及在器官移植之中和之后以及在运输移植用器官的过程中防止器官损伤的方法。在器官移植之中和之后防止器官损伤的方法包括体内给药式(X)的化合物。在运输移植用器官的过程中防止器官损伤的方法将包括在运输过程中向容纳器官的溶液中添加式(X)的化合物。
适当地，本发明涉及治疗或减轻神经变性眼病的严重性的方法，其中所述疾病为色素性视网膜炎。
适当地，本发明涉及治疗或减轻眼病严重性的方法，其中所述疾病选自视网膜营养不良和角膜营养不良，如富克斯角膜营养不良(Fuch’s corneal dystrophy)。
适当地，本发明涉及治疗眼病/血管发生或减轻其严重性的方法。治疗眼病/血管发生或减轻其严重性的方法包括体内给药式(X)的化合物。在根据本发明方法的实施方案中，眼病障碍(包括血管渗漏)可为：任何闭塞性或炎性视网膜血管疾病的水肿或新血管形成，如虹膜发红、新生血管性青光眼、翼状胬肉、血管化青光眼滤过性水泡、结膜乳头状瘤；脉络膜新血管形成、如新生血管性年龄相关的黄斑变性(AMD)、近视、前葡萄膜炎、创伤或特发性眼病；黄斑水肿如手术后黄斑水肿、继发于葡萄膜炎的黄斑水肿，包括视网膜和/或脉络膜炎症、继发于糖尿病的黄斑水肿、和继发于视网膜血管闭塞性疾病(即分支和中央视网膜静脉闭塞)的黄斑水肿；糖尿病引起的视网膜新生血管形成，如视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎、源自颈动脉疾病的眼部缺血综合征、眼部或视网膜动脉闭塞、镰状细胞视网膜病、其它缺血性或闭塞性新生血管性视网膜病、早产儿视网膜病或伊尔斯病(Ealedisease)；和遗传病，如希佩尔-林道综合征(VonHippel-Lindau syndrome)。
在一些实施方案中，所述新生血管性年龄相关的黄斑变性为湿性年龄相关的黄斑变性。在其它实施方案中，所述新生血管性年龄相关的黄斑变性为干性年龄相关的黄斑变性且所述患者的特征为发展成湿性年龄相关的黄斑变性的风险增加。
在实施方案中，眼病在人患者中治疗。
本发明的治疗方法包括向需要的患者给药有效量的根据式(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供根据式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗，特别是治疗：癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、用于器官移植中和心律失常。本发明还提供根据式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在运输移植用器官的过程中防止器官损伤。因此，在其他方面，本发明涉及根据式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗以UPR活化为特征的疾病，如癌症、癌前期综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、用于器官移植中和心律失常。
本发明的治疗方法包括向需要的哺乳动物，适当地是人给药安全且有效量的式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐。
如本文所述，"治疗"及其衍生词涉及病症时是指：(1)改善所述病症或该病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致所述病症或为所述病症原因的生物学级联中的一个或多个点，或(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或影响，或(4)减慢所述病症的进展或所述病症的一种或多种生物学表现。
术语“治疗”及其衍生词是指治疗性治疗。治疗性治疗适于缓解症状或在疾病出现早期征兆时或其进展时进行治疗。
当受试者具有例如神经变性疾病的强家族史时，预防性治疗是合适的。当受试者具有例如癌症的强家族史或被认为具有患癌症的高风险或受试者已经暴露于致癌物时，预防性治疗是合适的。
本领域技术人员将理解，“预防”不是一个绝对的术语。在医学上，“预防”被理解为是指预防性给予药物以基本上减小病症或其生物学表现的可能性或严重度，或延迟所述病症或其生物学表现的发作。
针对式(X)的化合物或其药学上可接受的盐所用的“安全且有效量”指的是所述化合物的量，该量在合理的医学判断范围内足够治疗所述患者的病症，但足够低以避免严重副作用(以合理的收益/风险比)。化合物的安全且有效量随着所选择的具体给药途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重性；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体条件；所治疗的患者的病史；所述治疗的持续时间；并存治疗的性质；预期的治疗效果等可能的因素而变化，但仍可以由本领域技术人员来常规确定。
如本文所述，“患者”及其衍生词是指人或其它哺乳动物，适当地为人。
式(X)的化合物或其药学上可接受的盐可通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药。全身给药包括口服给药和肠胃外给药。肠胃外给药是指除了肠内、经皮或吸入给药之外的途径，且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。
式(X)的化合物或其药学上可接受的盐可被给药一次或根据在给定的时间段内以不同的时间间隔给药一定剂量的给药方案进行给药。例如，剂量可按照每天一次、两次、三次或四次进行给药。给药剂量可持续至达到所需的治疗效果为止，或无限期地给药维持所需的治疗效果。本发明化合物的合适的给药方案根据本领域技术人员可确定的所述化合物的药物代谢动力学性质来确定，例如吸收、分布和半衰期。此外，本发明化合物的适合的给药方案，包括给予所述方案的持续时间，取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、所治疗的患者的年龄和身体状况、所治疗的患者的病史、并存治疗的性质、预期的治疗效果和本领域技术人员知识和经验范围内可能的因素。本领域技术人员还将理解，合适的给药方案可能需要根据个体患者对给药方案给出的反应进行调整，或根据个体患者需求的变化随时间进行调整。
此外，式(X)的化合物或其药学上可接受的盐可作为前药进行给药。本文所用的本发明化合物的“前药”是所述化合物的功能性衍生物，将其给药至患者后最终在体内释放本发明化合物。以前药形式来给药本发明化合物可以使本领域技术人员能够做到以下一种或多种：(a)改变所述化合物在体内的启动；(b)改变所述化合物在体内作用的持续时间；(C)改变所述化合物在体内的输送或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；和(e)克服化合物的副作用或遇到的其它难题。当存在-COOH或-OH基团时，针对-COOH可使用药学上可接受的酯，例如甲基酯、乙基酯等，且针对-OH可使用乙酸酯、马来酸酯等，和本领域已知用于改善溶解性或水解特征的那些酯。
式(X)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知可用于治疗癌症或癌前综合征的其它活性剂共同给药。
如本文所用，术语“共同给药”是指同时给药或以任何方式单独按顺序给药如本文所述的ATF4通路抑制性化合物和已知可用于治疗癌症(包括化疗和放疗)的另外一种或多种活性剂。如本文所用，术语“另外一种或多种活性剂”包括其在向需要治疗癌症的患者给药时已知或表现出有利特性的任何化合物或治疗剂。优选地，如果不是同时给药的，则化合物在彼此接近的时间施用。此外，这些化合物是否以相同的剂型给药也没关系，例如，一种化合物可以通过注射给药，另一种化合物可以口服给药。
通常，在本发明的癌症治疗中可以共同给药任何对待治疗的易感肿瘤具有活性的抗肿瘤剂。这些药剂的实例可参见Cancer Principles and Practice of Oncology byV.T.Devita and S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。基于药物的特定特征和所涉及的癌症，本领域普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤剂包括，但不限于，抗微管剂如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂如氮芥、氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorine)，烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯；抗生素剂如蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素；抗代谢药如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
用于与本发明ATF4通路抑制化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的实例是化疗剂。
适当地，本发明的药物活性化合物用于与VEGFR抑制剂组合使用，该VEGFR抑制剂适当地为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐(适当地为单盐酸盐)，该VEGFR抑制剂在国际申请号PCT/US01/49367中公开且保护，其国际申请日为2001年12月19日，国际公开号为WO02/059110且国际公开日为2002年8月1日，该申请的整个内容在此引入作为参考，且其为实施例69的化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可按照国际申请号PCT/US01/49367中所述制备。
在一个实施方案中，本发明的癌症治疗方法包括共同给药式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂，如选自以下的一种抗肿瘤剂：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素药物、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化疗”或“化疗剂”根据其普通含义使用且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖能力的化学组合物或化合物。
此外，本文所述的化合物可与常规免疫治疗剂共同给药，所述常规免疫治疗剂包括但不限于，免疫刺激剂(例如，卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌属外毒素缀合物等)和放射免疫治疗(例如，缀合至111In、90Y或131I的抗CD20单克隆抗体等)。
在另一实施方案中，本文所述的化合物可与常规放射治疗剂共同给药，所述常规放射治疗剂包括但不限于放射性核素如47Sc、64C、67C、89Sr、86Y、87Y和212Bi，任选缀合至针对肿瘤抗原的抗体。
用于与本发明ATF4通路抑制化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的其他实例为抗PD-L1剂。
抗PD-L1抗体和其制备方法是本领域已知的。
该PD-L1的抗体可为多克隆或单克隆，和/或为重组的和/或人源化的。
示例性PD-L1抗体公开于：
美国专利号8,217,149；12/633,339；
美国专利号8,383,796；13/091,936；
美国专利号8,552,154；13/120,406；
美国专利公开号20110280877；13/068337；
美国专利公开号20130309250；13/892671；
WO2013019906；
WO2013079174；
美国申请号13/511,538(2012年8月7日提交)，其为国际申请号PCT/US10/58007(2010年提交)的美国国家阶段；和
美国申请号13/478,511(2012年5月23日提交)。
PD-L1(也称为CD274或B7-H1)的其他示例性抗体和使用方法公开于美国专利号7,943,743；US20130034559，WO2014055897，美国专利号8,168,179；和美国专利号7,595,048。PD-L1抗体作为用于治疗癌症的免疫调节剂处于开发中。
在一个实施方案中，PD-L1的抗体为美国专利号8,217,149公开的抗体。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含美国专利号8,217,149公开的抗体的CDR。
在另一实施方案中，PD-L1的抗体为美国申请号13/511,538公开的抗体。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含美国申请号13/511,538公开的抗体的CDR。
在另一实施方案中，PD-L1的抗体为申请号13/478,511公开的抗体。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含美国申请号13/478,511公开的抗体的CDR。
在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体为BMS-936559(MDX-1105)。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446)。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体为MEDI4736。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(atezolizumab)。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体为阿维单抗(avelumab)。在另一实施方案中，所述抗PD-L1抗体为度伐鲁单抗(durvalumab)。
用于与本发明ATF4通路抑制性化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的其他实例为PD-1拮抗剂。
“PD-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表达的PD-L1与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1结合，并且优选还阻断在癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中人为待治疗的个体的本发明方面或实施方案的任何实施方案中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，并且优选阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI基因座编号：NP_005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分别在NCBI基因座编号：NP_054862和NP_079515中找到。
可用于本发明任何方面的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合PD-1或PD-L1，并且优选特异性结合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中，人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且在优选的实施方案中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
结合至人PD-1且可用于本发明各种方面和实施方案的mAb实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358。
在本发明的任何方面和实施方案中用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-1mAb包括：MK-3475，其为具有WHO Drug Information，Vol.27，No.2，161-162页(2013)中描述的结构的人源化IgG4 mAb，且其包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列；纳武单抗，一种人IgG4mAb，具有WHO Drug Information，Vol.27，No.1，68-69页(2013)中描述的结构，且其包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列；人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17(描述于WO2008/156712中)和AMP-514，其正由Medimmune开发。
可用于本发明任何方面和实施方案的其他PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1，并且优选特异性结合人PD-1的免疫粘附素，例如融合蛋白，其包含与恒定区(例如免疫球蛋白分子的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分。在WO2010/027827和WO2011/066342中描述了特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例。在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其是PD-L2-FC融合蛋白并且与人PD-1结合。
结合至人PD-L1且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的其它实例描述于WO2013/019906、W02010/077634 A1和US8383796。可用作本发明治疗方法、药物和用途中的PD-1拮抗剂的具体抗人PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
Figure BDA0002889914650000611
/派姆单抗为Merck销售用于治疗肺癌的抗PD-1抗体。派姆单抗的氨基酸序列和使用方法公开于美国专利号8,168,757。
Figure BDA0002889914650000612
/纳武单抗是由Bristol Myers Squibb销售的针对具有免疫增强活性的负免疫调节性人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1)的完全人单克隆抗体。纳武单抗通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1(Ig超家族跨膜蛋白)的活化，导致T细胞的活化和抗肿瘤细胞或病原体的细胞介导的免疫应答。活化的PD-1通过抑制P13k/Akt途径激活负调节T细胞活化和效应子功能。纳武单抗的其他名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。纳武单抗的氨基酸序列以及使用和制备方法公开于美国专利号US8,008,449中。
用于与本发明ATF4通路抑制性化合物组合或共同给药的其他活性成分(抗肿瘤剂)的其它实例为免疫调节剂。
如本文所用，“免疫调节剂”是指影响免疫系统的任何物质，包括单克隆抗体。本发明的ICOS结合蛋白可认为是免疫调节剂。免疫调节剂可用作治疗癌症的抗肿瘤剂。例如，免疫调节剂包括但不限于，抗CTLA-4抗体如易普利单抗
Figure BDA0002889914650000613
和抗PD-1抗体(
Figure BDA0002889914650000614
/纳武单抗和
Figure BDA0002889914650000615
/派姆单抗)。其它免疫调节剂包括但不限于，OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体和GITR抗体。
Figure BDA0002889914650000616
(易普利单抗)为Bristol Myers Squibb销售的完全人CTLA-4抗体。易普利单抗的蛋白质结构和使用方法描述于美国专利号6,984,720和7,605,238。
适当地，本发明的化合物与蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶(PERK)活性的抑制剂组合。
适当地，本发明的化合物与eIF2a激酶蛋白激酶R(PKR)、血红素调节的eIF2a激酶(HRI)，或一般性调控非-可阻遏蛋白激酶2(general control non-derepressible 2)(GCN2)活性的抑制剂组合。
适当地，式(X)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗神经变性疾病/损伤的其它活性剂共同给药。
适当地，式(X)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗糖尿病的其它活性剂共同给药。
适当地，式(X)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗心血管疾病的其它活性剂共同给药。
适当地，式(X)的化合物及其药学上可接受的盐可与至少一种已知用于治疗眼病的其它活性剂共同给药。
本文所述的化合物可以彼此组合使用，与已知可用于治疗癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成和/或智力障碍综合征(例如与eIF2或信号转导通路的成分(包括eIF2)的功能受损相关)的其他活性剂组合使用，或与单独使用可能无效但可能有助于活性剂的疗效的辅助试剂组合使用。
在实施方案中，本文所述的化合物作为包含该化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物提供。在方法的实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂(例如治疗剂)共同给药。在该方法的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐与第二药剂(例如治疗剂)共同给药，其以治疗有效量给药。在该方法的实施方案中，第二药剂为用于治疗癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成、和/或智力障碍综合征(例如与eIF2或信号转导通路的成分(包括eIF2)的功能受损相关)或炎性疾病(例如POCD或TBI)的药剂。在实施方案中，第二药剂为抗癌剂。在实施方案中，第二药剂为化疗剂。在实施方案中，第二药剂为用于改善记忆的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗神经变性疾病的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗白质消融性白质脑病的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗智力障碍综合征的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗胰腺癌的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗乳腺癌的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗多发性骨髓瘤的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗骨髓瘤的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于治疗分泌细胞癌的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于减少eIF2α磷酸化的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于抑制eIF2α磷酸化激活的途径的药剂。在实施方案中，第二药剂为用于抑制整合应激反应的药剂。在实施方案中，第二药剂为抗炎剂。
术语“eIF2alpha”或“eIF2α”是指蛋白质“真核翻译起始因子2A”。在实施方案中，“eIF2alpha”或“eIF2α”是指人蛋白质。术语“eIF2alpha”或“eIF2α”包括蛋白质的野生型和突变形式。在实施方案中，“eIF2alpha”或“eIF2α”是指与Entrez Gene 83939、OMIM609234、UniProt Q9BY44和/或RefSeq(蛋白质)NP 114414相关的蛋白质。
适当地，本发明涉及在需要该治疗的患者中治疗整合应激反应相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
适当地，所述整合应激反应-相关的疾病为癌症。适当地，整合应激反应-相关的疾病为神经变性疾病。适当地，所述整合应激反应-相关的疾病为白质消融性白质脑病。适当地，所述整合应激反应-相关的疾病为儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成。适当地，整合应激反应-相关的疾病为智力障碍综合征。
适当地，本发明涉及在需要该治疗的患者中治疗与eIF2α磷酸化相关的疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为癌症。适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为神经变性疾病。适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为白质消融性白质脑病。适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成。适当地，与eIF2α磷酸化相关的疾病为智力障碍综合征。
适当地，本发明涉及治疗选自以下的疾病的方法：癌症、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成和智力障碍综合征。
适当地，本发明涉及在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病的方法，该方法包括向患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
适当地，所述炎性疾病与神经性炎症相关。适当地，所述炎性疾病为术后认知功能障碍。适当地，所述炎性疾病为创伤性脑损伤或慢性创伤性脑病(CTE)。
在治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病选自癌症、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成和智力障碍综合征。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为癌症。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为神经变性疾病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为白质消融性白质脑病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为智力障碍综合征。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病与eIF2α的磷酸化相关。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病与eIF2α信号传导途径相关。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为分泌细胞型癌症。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为胰腺癌。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为乳腺癌。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为多发性骨髓瘤。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为淋巴瘤。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为白血病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为造血细胞癌症。
在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为阿尔茨海默病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为肌萎缩性侧索硬化。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为克-雅二氏病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为额颞痴呆。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为亨廷顿疾病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为HIV-相关的痴呆。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为库鲁病(Kuru)。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为路易体痴呆。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为多发性硬化。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为帕金森疾病。在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为朊病毒病。
在该治疗疾病的方法的实施方案中，所述疾病为炎性疾病。在实施方案中，所述炎性疾病为术后认知功能障碍。在实施方案中，所述炎性疾病为创伤性脑损伤。在实施方案中，所述炎性疾病为关节炎。在实施方案中，所述炎性疾病为类风湿性关节炎。在实施方案中，所述炎性疾病为牛皮癣性关节炎。在实施方案中，所述炎性疾病为幼年特发性关节炎。在实施方案中，所述炎性疾病为多发性硬化。在实施方案中，所述炎性疾病为系统性红斑狼疮(SLE)。在实施方案中，所述炎性疾病为重症肌无力。在实施方案中，所述炎性疾病为青少年型糖尿病。在实施方案中，所述炎性疾病为1型糖尿病。在实施方案中，所述炎性疾病为格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)。在实施方案中，所述炎性疾病为桥本脑炎(Hashimoto encephalitis)。在实施方案中，所述炎性疾病为桥本甲状腺炎(Hashimotothyroiditis)。在实施方案中，所述炎性疾病为强直性脊柱炎。在实施方案中，所述炎性疾病为牛皮癣。在实施方案中，所述炎性疾病为舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)。在实施方案中，所述炎性疾病为血管炎。在实施方案中，所述炎性疾病为肾小球性肾炎。在实施方案中，所述炎性疾病为自身免疫甲状腺炎。在实施方案中，所述炎性疾病为贝切特病(Behcet's disease)。在实施方案中，所述炎性疾病为克罗恩病。在实施方案中，所述炎性疾病为溃疡性结肠炎。在实施方案中，所述炎性疾病为大疱性类天疱疮。在实施方案中，所述炎性疾病为结节病。在实施方案中，所述炎性疾病为鱼鳞病。在实施方案中，所述炎性疾病为格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)。在实施方案中，所述炎性疾病为炎性肠病。在实施方案中，所述炎性疾病为阿狄森病(Addison disease)。在实施方案中，所述炎性疾病为白斑病。在实施方案中，所述炎性疾病为哮喘。在实施方案中，所述炎性疾病为过敏哮喘。在实施方案中，所述炎性疾病为寻常痤疮。在实施方案中，所述炎性疾病为乳糜泻。在实施方案中，所述炎性疾病为慢性前列腺炎。在实施方案中，所述炎性疾病为炎性肠病。在实施方案中，所述炎性疾病为盆腔炎性疾病。在实施方案中，所述炎性疾病为再灌注损伤。在实施方案中，所述炎性疾病为结节病。在实施方案中，所述炎性疾病为移植排斥。在实施方案中，所述炎性疾病为间质性膀胱炎。在实施方案中，所述炎性疾病为动脉粥样硬化。在实施方案中，所述炎性疾病为特应性皮炎。
在实施方案中，所述治疗方法为预防方法。例如，治疗术后认知功能障碍的方法可包括防止术后认知功能障碍或术后认知功能障碍的症状或减少术后认知功能障碍的症状的严重性，其通过在手术前给药本文所述的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(X)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病：癌症、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成和智力障碍综合征。
在一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗整合应激反应相关的疾病。
在一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与eIF2α磷酸化相关的疾病。
在一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：癌症、神经变性疾病、白质消融性白质脑病、儿童共济失调伴CNS低髓鞘形成和智力障碍综合征。
在一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗整合应激反应相关的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与eIF2α磷酸化相关的疾病的药物中的用途。
因此，本发明提供了治疗癌症、神经变性和其他需要ATF4通路抑制的病症的方法，其包括给药有效量的式(X)化合物或其药学上可接受的盐。式(X)化合物还提供了治疗上述疾病病症的方法，因为它们表现出作为ATF4通路抑制剂的能力。该药物可以通过任何常规给药途径给予至有需要的患者，包括但不限于静脉内、肌内、口服、局部、皮下、皮内、眼内和肠胃外。合适地，可以通过鞘内或心室内途径将ATF4通路抑制剂直接递送至脑，或者将ATF4通路抑制剂置于连续释放ATF4通路抑制药物的装置或泵内并植入至适当的解剖位置。
可将本发明的药物活性化合物包含到方便的剂型如胶囊、片剂或可注射的制剂中。使用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似的，载体或稀释剂可包括任何延长释放材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们单独或与蜡混合在一起。固体载体的量在大范围内改变，但优选地，为每剂量单元约25mg至约1g。当使用液体载体时，该制剂为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射的液体如安瓿，或水性或非水性液体悬浮液的形式。
药物组合物可按照药物化学家掌握的常规技术制备，包括在必要时混合、制粒和压制成片剂形式，或者按需要混合、填充和溶解成分，以提供所需的口服或肠胃外产品。
本发明的药物活性化合物在如上所述的药物剂量单元中的剂量将是有效无毒量，优选选自0.001-100mg/kg活性化合物，优选0.001-50mg/kg的范围。当治疗需要ATF4通路抑制剂的人患者时，选择的剂量优选以每日1-6次口服或肠胃外给予。肠胃外给药的优选形式包括局部、直肠、透皮、注射和连续输注。用于人给药的口服剂量单元优选含有0.05至3500mg活性化合物。使用较低的剂量的口服给药是优选的。然而，高剂量的肠胃外给药也可以在对患者安全方便的情况下使用。
本领域技术人员可以容易地确定待施用的最佳剂量，并且将随所使用的具体ATF4通路抑制剂、制剂的强度、施用模式和疾病病症的进展而变化。取决于正在治疗的特定患者的其他因素将导致需要调整剂量，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
在包括人在内的哺乳动物中诱导ATF4通路抑制活性的本发明的方法包括向需要这种活性的受试者施用有效抑制ATF4通路量的本发明的药学活性化合物。
本发明还提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制ATF4通路的药物中的用途。
本发明还提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、癌前综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关的朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常的药物中的用途；用于器官移植中和用于运输移植用器官的药物中的用途。
本发明还提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在运输移植用器官的过程中预防器官损伤的药物中的用途。
本发明还提供用作ATF4通路抑制剂的药物组合物，其包含式(X)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供用于治疗癌症的药物组合物，其包含式(X)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另外，本发明的药物活性化合物可以与另外的活性成分共同给药，例如已知治疗癌症的其它化合物，或已知与ATF4通路抑制剂组合使用时具有效力的化合物。
本发明还提供可用于制备本发明化合物的新方法和新中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含0.5mg至1000mg式(X)的化合物或其药学上可接受的盐和0.5mg至1000mg药学上可接受的赋形剂。
无需进一步详述，相信本领域技术人员可以通过前面的描述最大限度地利用本发明。因此，以下实施例仅被解释为说明性的，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
以下实施例说明了本发明。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明具体实施方案，但本领域技术人员将理解可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
实施例1
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基 酯
Figure BDA0002889914650000681
步骤1：3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0002889914650000682
向可商购3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯，盐酸盐(0.6g，3.9mmol)在二氯甲烷(DCM)(15mL)中的溶液中添加2-(4-氯苯氧基)乙酸(0.63g，3.38mmol)和TEA(1.4mL，10.1mmol)，然后添加T3P(3.2g，5.1mmol)。所得反应混合物在室温搅拌16h。将
Figure BDA0002889914650000684
添加至反应混合物，将其直接通过硅胶色谱法纯化(24g柱，用0-100％EtOAc:己烷洗脱)以得到标题化合物，其为泡沫状物。LCMS m/z 310.1(M+H)+.
步骤2：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002889914650000683
在0℃向3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.9g，2.9mmol)在四氢呋喃(THF)(25mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.9mL，5.8mmol，2M在THF中)且所得反应混合物在室温搅拌2h。该混合物随后用1mL水和2mL氢氧化钠(1M，水溶液)淬灭。所得混合物过滤且滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-10％MeOH:DCM)以得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.7g，2.1mmol，73％产率)。LCMS m/z 282.1(M+H)+.
步骤3：(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯
Figure BDA0002889914650000691
向2-(4-氯苯氧基)-N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(100mg，0.36mmol)在二氯甲烷(DCM)(5mL)中的溶液中添加1-氯-4-异氰酸基苯(54.5mg，0.36mmol)和TEA(0.099mL，0.710mmol)。所得反应混合物在室温搅拌3h，然后将粗制标题化合物从溶液沉淀出来且在减压下去除溶剂。通过质量指导的反相HPLC纯化(XSELECT CSH C18柱(150mm x 30mm i.d.5μm填料直径),15-85％H2O(0.1％TFA):CH3CN(0.1％TFA))得到标题化合物，其为白色固体。LCMS m/z 435.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.00(s，6H)4.21(s，2H)4.43(s，2H)6.92-7.04(m，2H)7.29-7.39(m，4H)7.50(d，J＝8.62Hz，2H)8.69(s，1H)9.83(宽单峰，1H)。
实施例2
((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基 酯
Figure BDA0002889914650000692
步骤1：N-(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺
Figure BDA0002889914650000693
向2-(4-氯苯氧基)-N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(0.4g，1.4mmol)在四氢呋喃(THF)(15mL)中的溶液中添加异二氢吲哚-1,3-二酮(0.23g，1.6mmol)、三正丁基膦(0.52mL，2.1mmol)和DEAD(0.8mL，2.1mmol)。所得反应混合物在室温搅拌3h。在该持续时间之后，在减压下去除溶剂且所得残余物通过硅胶色谱法纯化(40g柱，0-100％EtOAc:庚烷)以得到粗物质2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺。粗制物质随后溶于乙醇(15mL)且用水合肼(0.35mL，7.10mmol)在室温处理。所得反应混合物在室温搅拌10h。在该持续时间之后，将其过滤且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-20％(1％氢氧化铵在甲醇中):DCM)得到标题化合物(281mg，1.0mmol，71％产率)。LCMS m/z 281.1(M+H)+.
步骤2：((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯
Figure BDA0002889914650000701
在室温向N-(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺(100mg，0.36mmol)在四氢呋喃(THF)(2mL)中的溶液中添加氯甲酸4-氯苯酯(0.05mL，0.36mmol)，然后添加DIPEA(0.124mL，0.712mmol)。所得反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在减压下去除溶剂。通过质量指导的反相HPLC纯化(XSELECT CSH C18柱(150mm x 30mmi.d.5μm填料直径)、15-85％H2O(0.1％TFA):CH3CN(0.1％TFA))得到标题化合物(137mg，0.30mmol，84％产率)。LCMS m/z 435.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.94(s，6H)3.24(d，J＝5.83Hz，2H)4.43(s，2H)6.91-7.03(m，2H)7.10-7.19(m，2H)7.32-7.38(m，2H)7.41-7.49(m，2H)7.90(t，J＝5.83Hz，1H)8.63(s，1H)。
实施例3
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-
基)甲基酯
Figure BDA0002889914650000711
步骤1：(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯
Figure BDA0002889914650000712
类似于实施例1进行制备，使用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸。LCMS m/z452.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.00(s，6H)4.21(s，2H)4.43(s，2H)6.85(m，1H)7.04(m,1H)7.39-7.5(m，5H)8.69(s，1H)9.83(宽单峰，1H)。
实施例4
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002889914650000713
步骤1：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002889914650000714
向N-(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺(53mg，0.19mmol)在二氯甲烷(DCM)(3mL)中的溶液中添加1-氯-4-异氰酸基苯(29.0mg，0.19mmol)和TEA(0.05mL，0.38mmol)。所得反应混合物在室温搅拌3h。粗制产物从溶液沉淀出来且在减压下去除溶剂。用乙醚和己烷研磨得到标题化合物(50mg，0.11mmol，60％产率)。LCMS m/z 434.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.94(s，6H)3.24(d，J＝5.83Hz，2H)4.43(s，2H)6.2(brs，1H)7.0(m，2H)，7.3-7.5(m,6H)，8.7(d,2H)8.7(s，1H)。
实施例5
N,N'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)
Figure BDA0002889914650000721
步骤1：双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二甲醇
Figure BDA0002889914650000722
在0℃在氮气惰性气氛向可商购双环[2.1.1]己烷-1,4-二甲酸(100mg，0.59mmol)在四氢呋喃(THF)(2.0mL)中的溶液中滴加LiAlH4(1.0mL，2.1mmol，2.0M在THF中)。形成白色悬浮液。所得反应混合物从冰浴去除且使之温热至室温。将混合物在室温搅拌2h。在该持续时间之后，将反应混合物冷却回至0℃且通过相继添加100μL水、100μL 5N NaOH和300μL水小心淬灭。所得悬浮液随后在室温搅拌1h。在该持续时间之后，将内含物通过
Figure BDA0002889914650000724
过滤且用EtOAc洗涤。滤液用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为无色油状物(63mg，0.44mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.15(dd，J＝3.93，1.90Hz，2H)1.27-1.33(宽单峰，2H)1.46(宽单峰，2H)1.66(t，J＝1.27Hz，4H)3.75(s，4H)。
步骤2：2,2'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(异二氢吲哚-1,3-二酮)
Figure BDA0002889914650000723
向双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二甲醇(61mg，0.43mmol)和邻苯二甲酰亚胺(189mg，1.3mmol)在四氢呋喃(THF)(2.0mL)中的溶液中添加聚合物-结合的三苯基膦(3mmol/g，429mg，1.3mmol)，然后添加DIAD(0.250mL，1.287mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。在该持续时间之后，将反应内含物过滤且滤液用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-25％EtOAc:庚烷)以得到标题化合物，其为澄清、无色油状物(157mg，0.39mmol，91％产率)。LC-MS m/z 401.3(M+H)+.
步骤3：双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二甲胺
Figure BDA0002889914650000731
向2,2'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(异二氢吲哚-1,3-二酮)(155mg，0.387mmol)在乙醇(3.0mL)中的悬浮液中添加80％水合肼(0.24mL，3.9mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1h。将混合物过滤且用乙醇洗涤。将滤液浓缩以得到标题化合物，其为白色固体(50mg)，将其运至下一步而不用进一步纯化。LC-MS m/z 141.1(M+H)+.
步骤4：N,N'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)
Figure BDA0002889914650000732
向双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二甲胺(25mg，0.18mmol)在二氯甲烷(DCM)(2.0mL)中的溶液中添加TEA(0.15mL，1.1mmol)，然后添加2-(4-氯苯氧基)乙酰氯(0.08mL，0.54mmol)。所得反应混合物在室温搅拌30分钟。在该持续时间之后，将反应内含物用水稀释且用二氯甲烷萃取。有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(12g柱，0-40％EtOAc/EtOH(3:1，V:V):庚烷)，然后通过质量指导的反相HPLC纯化(XSELECT CSH C18柱(150mm x 30mm i.d.5μm填料直径),15-85％H2O(0.1％TFA):CH3CN(0.1％甲酸))以得到标题化合物，其为白色固体(15mg，0.03mmol，18％产率)。LC-MSm/z 477.4(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(dd，J＝3.80，1.77Hz，2H)1.13(宽单峰，2H)1.42(s，4H)3.24(d，J＝6.08Hz，4H)4.51(s，4H)6.95-7.00(m，4H)7.32-7.38(m，4H)8.05(t，J＝6.08Hz，2H)。
实施例6
N,N'-(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)
Figure BDA0002889914650000741
步骤1：N,N'-(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)
Figure BDA0002889914650000742
类似于实施例5制备，起始于可商购双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸。LC-MS m/z463.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，6H)3.14-3.21(m，4H)4.48-4.51(m，4H)6.94-6.99(m，4H)7.31-7.37(m，4H)。
实施例7
2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)
乙酰胺
Figure BDA0002889914650000743
步骤1：(3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002889914650000751
在0℃向2-(4-氯苯氧基)乙酸(0.26g，1.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(0.4mL，2.8mmol)。在0℃10分钟后，滴加T3P(0.84mL，1.4mmol，50％wt.在EtOAc中)。5分钟后，添加可商购(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.94mmol)且所得反应混合物温热至室温。12h后，将反应内含物减压浓缩，且所得残余物用15mL水和15mL饱和NaHCO3水溶液淬灭且在室温搅拌30分钟。所得固体通过烧结漏斗过滤且将固体用10mL乙醚和10mL正戊烷研磨以得到标题化合物，其为灰白色固体(0.3g，84％产率)。LC-MS m/z 325(M+H)+.
步骤2：N-((3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺-盐酸盐
Figure BDA0002889914650000752
在0℃向(3-((2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)甲基)双环[1.1.1]-戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.79mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中滴加盐酸(10mL，4M在1,4-二噁烷中)。将所得反应混合物温热至室温且搅拌12h。在该持续时间之后，将反应内含物在减压下浓缩且所得固体用乙醚(5mL)和正戊烷(5mL)研磨且真空干燥以得到标题化合物(0.25g)，将其运至下一步而不用进一步纯化。LC-MS m/z 281.1(M+H)+.
步骤3：2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0002889914650000761
在0℃向2-(4-氯苯氧基)乙酸(61mg，0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(90μL，0.66mmol)。在0℃5分钟后，滴加T3P(0.2mL，0.33mmol，50％wt.在EtOAc中)。10分钟后，在0℃添加N-((3-氨基双环-[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺-盐酸盐(0.20g，0.94mmol)和TEA(0.1mL)在DCM(5mL)中的溶液，且所得将反应混合物温热至室温且搅拌12h。在该持续时间之后，将反应内含物减压浓缩，且所得残余物溶于10mL水和10mL饱和NaH*CO3水溶液且在室温搅拌30分钟。所得固体通过烧结漏斗过滤且将固体溶于DCM(15mL)且用水洗涤。分离层且有机层在减压下浓缩以得到标题化合物，其为浅棕色固体(56mg，56％产率)。LC-MSm/z449.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83(s，6H)3.27(d，J＝6.08Hz，2H)4.38(s，2H)4.48(s，2H)6.93–6.96(m，4H)7.31-7.33(m，4H)8.04(t，J＝6.08Hz，1H)8.52(br s，1H)。
表1中实施例2a的化合物大体根据上述实施例1至7所述的步骤制备。
表1
Figure BDA0002889914650000762
Figure BDA0002889914650000771
表2中实施例3a的化合物大体根据上述实施例1至7所述的步骤制备。
表2
Figure BDA0002889914650000772
Figure BDA0002889914650000781
表3中实施例4a的化合物大体根据上述实施例1至7所述的步骤制备。
表3
Figure BDA0002889914650000782
Figure BDA0002889914650000791
表4中实施例5a至8a的化合物大体根据上述实施例1至7所述的步骤制备。
表4
Figure BDA0002889914650000792
Figure BDA0002889914650000801
Figure BDA0002889914650000811
中间体
(3-(甲基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002889914650000821
在室温向3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(300mg，1.320mmol)、HOBt(222mg，1.452mmol)在二氯甲烷(DCM)(10mL)中的溶液中添加EDC(278mg，1.452mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h。添加甲胺(205mg，6.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水(10mL)淬灭。所得溶液用二氯甲烷萃取(3x 10mL)且合并有机层，用盐水(1x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化且用乙酸乙酯/石油醚洗脱以得到标题化合物，其为白色固体(300mg，90％纯的，85％产率)。LCMS m/z 241.2(M+H)+。
(3-((甲基氨基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002889914650000822
向在氮气下在0℃搅拌的BH3.THF(4.49mL，4.49mmol，1M)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的悬浮液中经15分钟滴加(3-(甲基氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.124mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液。反应混合物在0℃用MeOH(30mL)淬灭且在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为黄色油状物(50mg，90％纯的，18％产率)。LCMS m/z 227.2(M+H)+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0002889914650000823
向4-氯-3-氟苯酚(15g，102mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中添加K2COY(42.4g，307mmol)和2-溴乙酸甲酯(16.44g，107mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物过滤且在减压下浓缩，然后用水(150ml)稀释且用DCM(3x200 ml)萃取。合并有机层，用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物(22.2g，99％纯的，98％产率)，其为黄色油状物。不用进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.29(m，1H)，6.74(dd，J＝10.4，2.8Hz，1H)，6.66(m，1H)，4.62(s，2H)，3.82(s，3H)。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸
Figure BDA0002889914650000831
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸甲酯(15g，68.6mmol)在四氢呋喃(THF)(50mL)和水(15mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(7.20g，172mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物pH用2M HCl调节至2且用EA(3x 80ml)萃取。收集有机相，用盐水(150ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物(13.86g，96％纯的，95％产率)，其为白色固体。不用进一步纯化即使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：13.10(s，1H)，7.48(m，1H)，7.08(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.74(s，2H)。
1-氯-2-氟-4-异氰酸基苯
Figure BDA0002889914650000832
在0℃向4-氯-3-氟苯胺(32g，220mmol)在二氯甲烷(DCM)(500mL)中的溶液中添加200mL饱和碳酸氢钠(20.31g，242mmol)，然后添加三光气(26.1g，88mmol)。混合物在0℃搅拌1h。将混合物用DCM和水萃取。有机层用硫酸钠干燥且过滤。将滤液浓缩且用50ml己烷处理。将溶剂真空去除以得到标题化合物，其为固体(39.28g，229mmol，104％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.95(m，1H)7.32-7.49(m，2H)。
4-(叔丁氧基羰基)-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
Figure BDA0002889914650000841
步骤1：6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,4-二甲酸4-(叔丁基)·2-乙基酯
Figure BDA0002889914650000842
向6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.0g，4.14mmol)在四氢呋喃(THF)(40ml)中的溶液中添加Boc-酸酐(1.921ml，8.28mmol)和DMAP(0.815g，6.67mmol)。将反应在室温搅拌17h。反应然后加热至50℃。1小时后将反应冷却至室温。添加Boc-酸酐(0.961ml，4.14mmol)且将反应再加热至50℃。2h后，将反应冷却至室温，用DCM和水稀释，且用DCM萃取。合并有机层且用盐水洗涤。有机物然后用MgSO4干燥且过滤。向溶液添加Isolute吸收剂且将反应真空浓缩且通过快速色谱法在硅胶上纯化(40g)(100％庚烷至50％EA/庚烷)以得到标题化合物，其为澄清无色油状物(1.1365g，3.33mmol，80％产率)。不用进一步纯化即使用。LCMS m/z242.1(M-100+H)+。
步骤2：4-(叔丁氧基羰基)-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
Figure BDA0002889914650000843
向6-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,4-二甲酸4-(叔丁基)·2-乙基酯(1.1365g，3.33mmol)在四氢呋喃(THF)(12ml)和水(12.00ml)中的溶液中添加LiOH(0.398g，16.63mmol)。在室温18h后，将反应使用1N HCl酸化至pH＝2。所得溶液用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩以得到标题化合物，其为白色固体(918.2mg，2.93mmol，88％产率)。不用进一步纯化即使用。LCMS m/z 214.2(M-100+H)+。
6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
Figure BDA0002889914650000851
步骤1：6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA0002889914650000852
向6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(733.6mg，3.04mmol)在丙酮(24.28mL)中的溶液中添加K2CO3(1100mg，7.96mmol)和碘甲烷(0.6mL，9.60mmol)且反应在55℃加热过夜。将反应冷却至室温。添加碘甲烷(2.0mL，32.0mmol)，且反应再加热至55℃且加热3天。将反应冷却至室温，用水淬灭，且用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，且过滤。添加Isolute吸收剂且将反应真空浓缩且通过快速柱色谱法在硅胶(40g)上纯化(100％庚烷至40％EtOAc/庚烷)。将所需峰真空浓缩以得到标题化合物，其为澄清无色油状物(664.4mg，2.60mmol，86％产率)且使用而不用进一步纯化。LCMS m/z256.0(M+H)+.
步骤2：6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
Figure BDA0002889914650000853
向6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(664.4mg，2.60mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)和水(10.00mL)中的溶液中添加LiOH(315mg，13.15mmol)。将反应在室温搅拌过夜。然后将反应用1N HCl酸化至pH＝2。所得溶液用水稀释且用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为灰白色固体(547.3mg，2.404mmol，93％产率)。使用而不用进一步纯化。LCMS m/z 228.1(M+H)+.
表5中实施例8至21的化合物大体根据上述实施例1至7所述的步骤制备。
表5
Figure BDA0002889914650000861
Figure BDA0002889914650000871
Figure BDA0002889914650000881
Figure BDA0002889914650000891
Figure BDA0002889914650000901
实施例22
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙 酰胺
Figure BDA0002889914650000902
步骤1：(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002889914650000911
在室温向(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，2.120mmol)在二氯甲烷(DCM)(10mL)搅拌中的溶液中添加1,2-二氯-4-异氰酸基苯(478mg，2.54mmol)和Et3N(0.591mL，4.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(10mL)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取且合并有机层，过滤且在减压下浓缩以得到粗产物。样品通过硅胶色谱法纯化且用石油醚/乙酸乙酯洗脱以得到所需产物，其为无色油状物(750mg，86％纯的，76％产率)。LCMS m/z 385.1[M+CH3CN+H-56]+.
步骤2：1-((3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-3-(3,4-二氯苯基)脲盐酸盐
Figure BDA0002889914650000912
向(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.499mmol)在1,4-二噁烷(8mL)在室温搅拌中的溶液中添加HCl(4mL，132mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩以得到所需产物，其为无色油状物(450mg，93％纯的，90％产率)。不用进一步纯化即使用。LCMS m/z 599.1[2M+H]+。
步骤3：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002889914650000913
在室温向1-((3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-3-(3,4-二氯苯基)脲盐酸盐(220mg，0.657mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(8mL)搅拌中的溶液中添加2-(4-氯苯氧基)乙酸(205mg，1.099mmol)、HATU(557mg，1.466mmol)和DIEA(0.384mL，2.199mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。反应混合物用水(10mL)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取且合并有机层，用盐水(2x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A:水(10MMOL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；60mL/min；梯度：40％B至70％B历时10min；254nm)以提供所需产物，其为白色固体(136.2mg，99％纯的，44％产率)。LCMS(ESI，m/z)：468[M+H]+.1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm：8.76(s，1H)，8.62(s，1H)，7.84-7.85(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，6.26-6.29(m，1H)，4.41(s，2H)，3.24-3.33(m，2H)，1.90(s，6H)。
表6中实施例23至24的化合物大体根据上述实施例22所述的步骤制备。
表6
Figure BDA0002889914650000921
实施例25
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-
基)甲基酯
Figure BDA0002889914650000931
类似于实施例1制备，不同的使用1-氯-2-氟-4-异氰酸基苯和4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐。LCMS m/z 467.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59-1.71(m，3H)1.96-2.08(m，2H)4.31(s，1H)4.42(s，1H)6.79-6.94(m，2H)6.96-7.11(m，1H)7.25-7.35(m，2H)。
表7中实施例26的化合物大体根据上述实施例25所述的步骤制备。
表7
Figure BDA0002889914650000932
测试实施例1：基于ATF4细胞的测试
ATF4报告测定法测量毒胡萝卜素(Thapsigargin)诱导的细胞应激对ATF4表达的影响。对于该报告测定，通过在CMV启动子的控制下，用含有与ATF4的5'-UTR融合的
Figure BDA0002889914650000933
荧光素酶基因的质粒转染SH-SY5Y细胞，产生稳定的细胞系。ATF4 5'-UTR含有两个开放可读框，其介导报告基因的细胞应激依赖性翻译。分离稳定表达报道构建体的克隆并基于对毒胡萝卜素的发光响应和测试化合物对该信号的抑制进行选择。简而言之，用毒胡萝卜素攻击SH-SY5Y-ATF4-NanoLuc细胞，以确定有或没有测试化合物情况下的应激效应。细胞在包含10％FBS(Invitrogen 10999-141)和0.5mg/mL遗传霉素(Corning 30-234-CR)的DMEM/F12生长培养基中繁殖。将细胞等分试样冷冻保存在含有10％DMSO的透析FBS中。
在纯DMSO中以10mM的浓度制备测试化合物。通过向384孔白色组织培养处理过的板(Greiner 781073)的测试孔中添加250nL的化合物储备液来制备测定板。对于抑制曲线，使用三倍系列稀释来稀释化合物，并在11种浓度(10μM–0.17nM)下进行测试。
用37℃水浴解冻冷冻细胞的等分试样。用DMEM/F12(1:1)(1X)(Gibco11039-021)洗涤细胞。将细胞重悬于DMEM/F12中并计数悬浮液。制备了7.5e5细胞/ml的最终悬浮液。
将体积为20uL的细胞悬液添加至化合物板(15K细胞/孔)。将细胞在37℃下孵育1小时。向每个孔中加入5μL 1uM毒胡萝卜素溶液，最终浓度为200nM。然后将测定板在37℃下孵育过夜，通常进行19小时。
使用Nano-Glo荧光素酶测定试剂Promega N1150测量由ATF4构建体产生的荧光素酶的测定。(Promega试剂盒的组分为：
Figure BDA0002889914650000941
荧光素酶测定底物，N113C，
Figure BDA0002889914650000942
荧光素酶测定缓冲液，N1128。)将缓冲液升至室温，并制备50：1缓冲液：底物的溶液。将细胞板平衡至室温。将体积为20微升/孔的混合Nano-Glo试剂分配到测定孔和对照孔中。在Viewlux读板器上读取板。
生物活性
在上述试验中测试本发明化合物抗ATF4翻译的活性。
实施例1至7、3a、5a至8a和8至26的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定进行测试，且以两次或更多次实验为一组进行实验，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50≥4且≤1259nM。
实施例1的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为25nM。
实施例3的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为25nM。
实施例4的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为10nM。
实施例6a的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为126nM。
实施例8a的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为79nM。
实施例10的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为25nM。
实施例12的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为32nM。
实施例14的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为79nM。
实施例16的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为158nM。
实施例18的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为1259nM。
实施例19的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为158nM。
实施例22的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为6nM。
实施例23的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为8nM。
实施例26的化合物大体根据上述基于ATF4细胞的测定测试，且在以两次或更多次实验为一组的至少一组实验中进行，所显示的平均ATF4通路抑制活性IC50为80nM。
制剂实施例1-胶囊组合物
用于给药本发明化合物的口服剂型通过用成分填充标准的两段式硬明胶胶囊来制备，其中所述成分的比例如下表1所示。
制剂表1
成分 量
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)
双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯(实施例1的化合物)
乳糖
滑石
硬脂酸镁
制剂实施例2-可注射的肠胃外组合物
用于给药本发明化合物的可注射形式通过将1.7重量％的((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯(实施例2的化合物)在10体积％的丙二醇水溶液中搅拌而制备。
制剂实施例3片剂组合物
将如下表2中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和ATF4通路抑制剂与10％明胶溶液混合并造粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
制剂表2
成分 量
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯(实施例3的化合物)
硫酸钙二水合物
蔗糖
淀粉
滑石
硬脂酸
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虽然通过上文说明了本发明的优选实施方案，但是应该理解，本发明不限于这里公开的精确说明，并且保留落入所附权利要求范围内的所有修改的权利。

Claims (39)

1.下式(X)表示的化合物:
Figure FDA0002889914640000011
其中:
L2’选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L2’与RC’一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-、或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L2’与L2’和C’的连接点邻位的R5’取代基一起形成稠合至C’的环烷基环、稠合至C’的杂环烷基环、或稠合至C’的杂芳基环，其中所述稠合至C’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
L3’选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基,
或，
L3’与Rb’一起形成:
杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-、或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L3’与L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基一起形成稠合至D’的环烷基环、稠合至D’的杂环烷基环、或稠合至D’的杂芳基环，其中所述稠合至D’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R1’和R3’独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R1’和R3’与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2’和R4’独立地为NRa’、O、或S；
Ra’选自：氢、C1-6烷基和取代有1至6个氟的C1-6烷基；
R5’选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R5’取代基可结合以形成稠合至C’的环烷基环、稠合至C’的杂环烷基环、或稠合至C’的杂芳基环，
其中所述稠合至C’的环各自任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3，
或，
L2’和C’的连接点邻位的R5’取代基与L2’结合以形成稠合至C’的环烷基环、稠合至C’的杂环烷基环、或稠合至C’的杂芳基环，
其中所述稠合至C’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R6’选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R6’取代基结合以形成环烷基环、杂环烷基环或稠合至D’的杂芳基环，
其中所述稠合至D’的环各自任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3，
或，
L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基与L3’结合以形成稠合至D’的环烷基环、稠合至D’的杂环烷基环、或稠合至D的杂芳基环，
其中所述稠合至D’的环任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：F、-CH3、-CF3、氧代、-OH和-OCH3；
R7’和R8’独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R7’和R8’与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
C’和D’独立地为苯基或吡啶基；
X1’选自：-O-、-NH-和-NRb’-；
Rb’选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或Rb’与L3’一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-、或氧代杂环烷基-CH2-；
X2’选自：-O-、-NH-和-NRC’-；
RC’选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或RC’与L2’一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
n’为1或2；
z1’、z2’、z3’和z4’独立地为0或1；且
z5’和z6’独立地为0至5的整数；
条件是z1’和z3’中的至少一个为1；
或其盐，包括其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中L2’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中L3’选自：键、-NH-、-CH2-O-或-O-CH2-。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中L3’与L3’和D’的连接点邻位的R6’取代基一起形成稠合至D’的杂环烷基环，其中所述稠合至D’的环选自：1,4-噁嗪基、被甲基取代的1,4-噁嗪基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中z1’为1且R1’和R3’独立地选自：氢、C1-6烷基、和取代有1至3个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC1-4烷基和取代有-OC1-3烷基的-OC1-4烷基。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中z1’为1且z3’为0。
7.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中R2’和R4’都为O。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中各个R5’为氟或氯。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中C’为苯基。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物，其中D’为苯基或吡啶基。
11.根据权利要求1至10任一项的化合物，其中X1’和X2’各自独立地选自：-O-和-NH-。
12.根据权利要求1至11任一项的化合物，其中z2’和z4’都为1。
13.根据权利要求1至12任一项的化合物，其中z5’和z6’独立地为0至2的整数。
14.根据权利要求1的化合物，其由下式(I)表示:
Figure FDA0002889914640000041
其中:
L2选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基，
或，
L2与Rc一起形成:杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L2与L2和C的连接点邻位的R5取代基一起形成稠合至C的环烷基环、稠合至C的杂环烷基环、或稠合至C的杂芳基环；
L3选自：键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-N(取代的C1-4烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、环烷基、-O-环烷基、环烷基-O-、-NH-环烷基、环烷基-NH-、-CH2-环烷基、环烷基-CH2-、氮杂环丁烷基、-O-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-O-、-N-氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-N-、取代或未取代的C1-6亚烷基和取代或未取代的C1-6杂亚烷基,
或，
L3与Rb一起形成:杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-，
或，
L3与L3和D的连接点邻位的R6取代基一起形成稠合至D的环烷基环、稠合至D的杂环烷基环、或稠合至D的杂芳基环；
R1和R3独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R1和R3与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2和R4独立地为NRa、O、或S；
Ra选自：氢、C1-6烷基和取代有1至6个氟的C1-6烷基；
R5选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R5取代基可结合以形成环烷基环、杂环烷基环或稠合至C的杂芳基环，
或，
L2和C的连接点邻位的R5取代基与L2结合以形成稠合至C的环烷基环、稠合至C的杂环烷基环、或稠合至C的杂芳基环；
R6选自：氟、氯、溴、碘、-C(O)OC1-4烷基、-OH、-NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-OC1-4烷基、-OCH2Ph、-C(O)Ph、-CF3、-CN、-S(O)CH3、-C(O)OH、-CONH2、-NO2、-C(O)CH3、-C≡CH、-CH2C≡CH、-SCH3、-SO3H、-SO2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-C(OH)RxRy(其中Rx选自氢、C1-4烷基和环烷基，且Ry选自C1-4烷基和环烷基)、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
或，
两个相邻的R6取代基结合以形成环烷基环、杂环烷基环或稠合至D的杂芳基环，
或，
L3和D的连接点邻位的R6取代基与L3结合以形成稠合至D的环烷基环、稠合至D的杂环烷基环、或稠合至D的杂芳基环；
R7和R8独立地选自：氢、取代或未取代的C1-6烷基，或R7和R8与它们连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
C和D独立地为苯基或吡啶基；
X1选自：-O-、-NH-和-NRb-；
Rb选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或Rb与L3一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
X2选自：-O-、-NH-和-NRc-；
Rc选自：C1-6烷基、取代的C1-6烷基、环烷基和杂环烷基，或Rc与L2一起形成：杂环烷基、杂环烷基-O-、杂环烷基-NH-、杂环烷基-CH2-、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基-O-、氧代杂环烷基-N-或氧代杂环烷基-CH2-；
n为1或2；
z1、z2、z3和z4独立地为0或1；且
z5和z6独立地为0至5的整数；
条件是z1和z3中的至少一个为1；
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1的化合物，其选自:
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸4-氯苯基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
N,N'-(双环[2.1.1]己烷-1,4-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
N,N'-(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二(亚甲基))二(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺)；
2-(4-氯苯氧基)-N-((3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((4-(4-氯苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((2-(4-氯苯基)乙酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)硫脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-溴苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(3,4-二氟苯基)氨基甲酸(3-(2-(4-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；目前19
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(6-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(3-(6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((3-(3,4-二氯苯基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((3-(4-氯苯基)-1-甲基脲基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺；
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-基)甲基酯；和
(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[2.1.1]己-1-基)甲基酯；
或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
17.在需要的哺乳动物中抑制ATF4通路的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.在需要的哺乳动物中治疗选自以下的疾病的方法：癌症、癌前期综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏疾病、朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝病、慢性和急性肺病、慢性和急性肾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、神经障碍、疼痛、用于器官移植中和心律失常，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述疾病为选自以下的癌症：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、莱-杜病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
20.根据权利要求18的方法，其中所述疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、皮肤癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、莱-杜病、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞肿瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。
21.根据权利要求18的方法，其中所述疾病为癌前期综合征，其选自：宫颈上皮内瘤形成、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(管内)瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬化。
22.根据权利要求18的方法，其中所述疾病为眼病。
23.根据权利要求22的方法，其中所述眼病选自：虹膜发红；新生血管性青光眼；翼状胬肉；血管化青光眼滤过性水泡；结膜乳头状瘤；与年龄相关的黄斑变性(AMD)有关的脉络膜新血管形成、近视、前葡萄膜炎、创伤或特发性眼病；黄斑水肿；糖尿病引起的视网膜新生血管形成；年龄相关的黄斑变性(AMD)；黄斑变性(AMD)；源自颈动脉疾病的眼部缺血综合征；眼部或视网膜动脉闭塞；镰状细胞视网膜病；早产儿视网膜病；伊尔斯病；和希佩尔-林道综合征。
24.根据权利要求23的方法，其中所述眼病选自：年龄相关的黄斑变性(AMD)和黄斑变性。
25.根据权利要求18的方法，其中所述疾病为神经变性。
26.在运输移植用器官的过程中防止器官损伤的方法，其包括在运输过程中向容纳器官的溶液中添加权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.在需要的哺乳动物中治疗整合应激反应相关的疾病或减轻其严重性的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.在需要的哺乳动物中治疗与eIF2α的磷酸化相关的疾病的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求17至28任一项的方法，其中所述哺乳动物为人。
30.权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：癌症、癌前期综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏疾病、朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝病、慢性和急性肺病、慢性和急性肾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、神经障碍、疼痛、用于器官移植中和心律失常。
31.权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
32.权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的疾病：癌症、癌前期综合征、阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿疾病、克-雅二氏病和相关朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩性侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝病、慢性和急性肺病、慢性和急性肾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、认知受损、动脉粥样硬化、眼病、用于器官移植中和心律失常。
33.在需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括：向该哺乳动物给药治疗有效量的以下物质：
a)权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
b)至少一种抗肿瘤剂。
34.权利要求33的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂、蛋白酶体抑制剂、和癌症代谢抑制剂。
35.权利要求34所述的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为帕唑帕尼。
36.药物组合，其包含:
a)权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和
b)至少一种抗肿瘤剂。
37.权利要求36所述的药物组合，其用于治疗癌症。
38.制备包含药学上可接受的赋形剂和有效量的权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，该方法包括将所述化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂结合。
39.药物组合物，其包含0.5至1,000mg权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和0.5至1,000mg药学上可接受的赋形剂。
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