JP2021529814A - 化学化合物 - Google Patents
化学化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021529814A JP2021529814A JP2021500661A JP2021500661A JP2021529814A JP 2021529814 A JP2021529814 A JP 2021529814A JP 2021500661 A JP2021500661 A JP 2021500661A JP 2021500661 A JP2021500661 A JP 2021500661A JP 2021529814 A JP2021529814 A JP 2021529814A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- disease
- heterocycloalkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 394
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 152
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 149
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 135
- 101000905743 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-4 Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 102100023580 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-4 Human genes 0.000 claims abstract description 73
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 58
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 54
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 36
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 34
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims abstract description 16
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 14
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 9
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- -1 -O- cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 310
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 293
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 111
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 103
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 61
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 50
- 101100072149 Drosophila melanogaster eIF2alpha gene Proteins 0.000 claims description 49
- GAWCRULEMQFHTI-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GAWCRULEMQFHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- LLUFRKBWNGVRTH-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-fluorophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 LLUFRKBWNGVRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 41
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 41
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- RHLHDNNWVXMDAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 RHLHDNNWVXMDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 25
- FQFOMCJEGOBBCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-fluorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 FQFOMCJEGOBBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 13
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 10
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZGYCYELHORMCHT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZGYCYELHORMCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- VTAQLGRULYHNQX-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTAQLGRULYHNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XOOUNMBHFMARDR-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 XOOUNMBHFMARDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCICJIGMKIYFBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(F)C(F)=C1 PCICJIGMKIYFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIGZDFRJTRMXBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-N-[[3-[[[2-(4-chlorophenoxy)acetyl]amino]methyl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]methyl]acetamide Chemical compound C12(CC(C1)(C2)CNC(COC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)CNC(COC1=CC=C(C=C1)Cl)=O NIGZDFRJTRMXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KCLUIEYNHKSQNW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-N-[[4-[[[2-(4-chlorophenoxy)acetyl]amino]methyl]-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=C(C=CC(=C1)OCC(=O)NCC12CC(CC2)(CNC(=O)COC2=CC=C(C=C2)Cl)C1)Cl KCLUIEYNHKSQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNGGWQMSHKIEAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 PNGGWQMSHKIEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims description 6
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFYGROHYLCZLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYGROHYLCZLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PHVSUUGFGMGZPE-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 PHVSUUGFGMGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWOVELKWMFTNCE-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC(NC(O)=O)=CC=C1Cl VWOVELKWMFTNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGGWGRFTWDRLRP-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1 WGGWGRFTWDRLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDXGAMPNAVLVQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound C1C(OC2=C(N1)C=C(C=C2)Cl)C(=O)N NDXGAMPNAVLVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 claims description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004948 cheek mucosa cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 2
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010069385 Ocular ischaemic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical group C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims 1
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 21
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 20
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 20
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 102100034174 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Human genes 0.000 description 17
- 108091008010 PERKs Proteins 0.000 description 17
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 15
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 14
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 14
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 10
- 101710089751 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 description 10
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 10
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 10
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 9
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N ClIBr Chemical compound ClIBr SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 108010037623 eIF-2 Kinase Proteins 0.000 description 7
- 102000010982 eIF-2 Kinase Human genes 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 7
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 7
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000026301 Postoperative Cognitive Complications Diseases 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical group C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 4
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 101001010783 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCBGIAVOILEJRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl LCBGIAVOILEJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJANPPVGNVZMAI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 MJANPPVGNVZMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFUQBUVDIAUDMG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)O)CN(C(O)=O)C2=C1 RFUQBUVDIAUDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIPOSLIFSWCDDZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(O)=O)OC2=C1 MIPOSLIFSWCDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFZNEYAOLPKESN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)CC(C(O)=O)OC2=C1 JFZNEYAOLPKESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 102100022715 Acetyl-coenzyme A thioesterase Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101000678862 Homo sapiens Acetyl-coenzyme A thioesterase Proteins 0.000 description 2
- 101000905751 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 2
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- ZTKFUOFPQSNWSN-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl]methanol Chemical compound C12(CCC(C1)(C2)CO)CO ZTKFUOFPQSNWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YQUPYAAIKGIVAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)CNC2=C1 YQUPYAAIKGIVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQHWSRQEFYYYHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)CN(C)C2=C1 FQHWSRQEFYYYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 201000003774 sarcomatosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- CCENBZDJMALWCH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CCENBZDJMALWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDNUHAKOJEPHU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)methyl]-3-(3,4-dichlorophenyl)urea hydrochloride Chemical compound C1C2(CC1(C2)N)CNC(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl.Cl DXDNUHAKOJEPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHWPOJTJKJBLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1C=CC=C2NCNC21 OJHWPOJTJKJBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSLUZHQRJSOMK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C12(CCC(C1)(C2)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O AJSLUZHQRJSOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXLBAVWWJDBHS-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C2 CKXLBAVWWJDBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHYAEBESNFTCA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 XLHYAEBESNFTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSIOGYDLXTWENO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1CNC(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 YSIOGYDLXTWENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 101100107610 Arabidopsis thaliana ABCF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- KMUCPPDRUIDVFQ-BUVRLJJBSA-N Cc(cc1)ccc1OCCNC(C1)(C2)C12/C=[N+](\COc1ccc(C)cc1)/[O-] Chemical compound Cc(cc1)ccc1OCCNC(C1)(C2)C12/C=[N+](\COc1ccc(C)cc1)/[O-] KMUCPPDRUIDVFQ-BUVRLJJBSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000023373 Crohn ileitis Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100023583 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 101100396397 Drosophila melanogaster eIF2gamma gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038045 Eukaryotic translation initiation factor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710092068 Eukaryotic translation initiation factor 2A Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical class [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical class CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 0 NCC(C1)C(C2)C2C1C(*(COc(cc1)ccc1Cl)=O)=N Chemical compound NCC(C1)C(C2)C2C1C(*(COc(cc1)ccc1Cl)=O)=N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- BVEKQTKQPTZITI-UHFFFAOYSA-N O=C(COc(cc1)ccc1Cl)NC1(C2)CCC2(COC(NC(C=CC2Cl)=CC2F)=O)C1 Chemical compound O=C(COc(cc1)ccc1Cl)NC1(C2)CCC2(COC(NC(C=CC2Cl)=CC2F)=O)C1 BVEKQTKQPTZITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035623 Pleuritic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010049395 Prokaryotic Initiation Factor-2 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100068078 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- ZKCNRXKDYLWDND-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-1-bicyclo[2.1.1]hexanyl]methanamine Chemical compound C12(CCC(C1)(C2)CN)CN ZKCNRXKDYLWDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007455 autophagic response Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SBLRPOGZAJTJEG-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)O)C2 SBLRPOGZAJTJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFLRCNRXDHGOK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)O)CC2 PIFLRCNRXDHGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007698 cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 230000009222 cellular stress response pathway Effects 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004265 eukaryotic small ribosome subunit Anatomy 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006321 fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- SIXVRXARNAVBTC-UHFFFAOYSA-N gsk2606414 Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C)C=C1C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SIXVRXARNAVBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- NZTXQVBYOUZSHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-3-fluorophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 NZTXQVBYOUZSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGWHGISCDFEJY-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-chlorophenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 CRGWHGISCDFEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical class COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108700043045 nanoluc Proteins 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009211 stress pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006354 stress signaling Effects 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000034223 susceptibility to 2 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000009752 translational inhibition Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Abstract
Description
L2’は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L2’は、Rc’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L2’は、L2’とC’の結合点に隣接するR5’置換基と一緒になって、C’と縮合したシクロアルキル環、C’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはC’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記C’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
L3’は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L3’は、Rb’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L3’は、L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基と一緒になって、D’と縮合したシクロアルキル環、D’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはD’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記D’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R1’およびR3’は水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR1’およびR3’は、それらが結合されている炭素と一緒になって置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
R2’およびR4’は独立に、NRa’、O、またはSであり;
Ra’は、水素、C1−6アルキルおよびフルオロにより1〜6個置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは、水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ryは、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR5’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはC’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、
前記C’と縮合した環のそれぞれは、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
L2’とC’の結合点に隣接するR5’置換基は、L2’と一体となって、C’と縮合したシクロアルキル環、C’と縮合したヘテロシクロアルキル環、またはC’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記C’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択され1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R6’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、RyはC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR6’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはD’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記D’と縮合した環のそれぞれは、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基は、L3’と一体となって、D’と縮合したシクロアルキル環、D’と縮合したヘテロシクロアルキル、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記D’と縮合した環は,F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R7’およびR8’は、水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、あるいはR7’およびR8’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
C’およびD’は独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X1’は、−O−、−NH−、および−NRb’−から選択され;
Rb’は、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または、Rb’は、L3’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
X2’は、−O−、−NH−、および−NRc’から選択され;
Rc’は、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはRc’は、L2’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
n’は、1または2であり;
z1’、z2’、z3’およびz4’は独立に、0または1であり;かつ
z5’およびz6’は独立に、0〜5の整数であり;
ただし、z1’およびz3’の少なくとも1つは1である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
L3’は、L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基と一緒になって、D’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記D’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよい。
L3’は、L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
R1’およびR3’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
2つの隣接するR6’置換基は一体となって、D’と縮合したジオキソール環を形成し、前記D’と縮合した環は、場合によりFにより2個置換されていてもよく、または
L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基は、L3’と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基は、L3’と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
R1’およびR3’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
ここで、Rcは−CH3であるか、またはRcはL2’と一緒になって、オキソピロリジニル−O−である。
L12’は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L12’は、RC1’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L12’は、L12’とC1’の結合点に隣接するR15’置換基と一緒になって、C1’と縮合したシクロアルキル環、C1’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはC1’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記C1’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
L13’は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L13’は、L13’とD1’の結合点に隣接するR16’置換基と一緒になって、D1’と縮合したシクロアルキル環、D1’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはD1’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記D1’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R11’およびR13’は、水素、C1−6アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR11’およびR13’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
R12’およびR14’は独立に、O、またはSであり;
R15’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2から選択されるか、または
L12’とC1’の結合点に隣接するR15’置換基は、L12’と一緒になって、C1’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記C1’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R16’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2から選択されるか、または
2つの隣接するR16’置換基は一体となって、D1’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
前記D1’と縮合した環は、Fにより1〜3個場合により置換されていてもよく;または
L13’とD1’の結合点に隣接するR16’置換基は、L13’と一緒になって、D1’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記D1’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
C1’およびD1’は独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X12’は、−O−、−NH−、および−NRC1’−から選択され;
RC1’は、C1−6アルキル、フルオロにより1〜3回置換されたC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはRc1は、L12’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、またはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
n1’は、1または2であり;かつ
z15’およびz16’は独立に、0〜4の整数である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
L13’は、L13’とD1’の結合点に隣接するR16’置換基と一緒になって、D1’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記D1’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよい。
L13’は、L13’とD1’の結合点に隣接するR16’置換基と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
2つの隣接するR16’置換基は一体となって、D1’と縮合したジオキソール環を形成し、前記D1’と縮合した環は、Fにより2個場合により置換されていてもよく、または
L13’とD1’の結合点に隣接するR16’置換基は、L13’と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
L13’とD1’の結合点に隣接するR16’置換基は、L13’と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
ここで、Rc’は−CH3であるか、またはRc’は、L12’と一緒になって、オキソピロリジニル(ioxopyrrolidinyl)−O−を形成する。
L22’は、結合、−CH2−、−NH−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NH−、−O−、−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、シクロプロピル、−O−シクロプロピル、シクロプロピル−O−、−CH2−シクロプロピル、およびシクロプロピル−CH2−から選択され;
L23’は、結合、−CH2−、−NH−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NH−、−O−、−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、シクロプロピル、−O−シクロプロピル、シクロプロピル−O−、−CH2−シクロプロピル、およびシクロプロピル−CH2−から選択されるか、または
L23’は、L23’とD2’の結合点に隣接するR26’置換基と一緒になって、D2’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、
前記D2’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R21’およびR23’は、水素、C1−4アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキルから独立に選択されるか、またはR21’およびR2’3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
R22’は、OまたはSであり;
R25’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−4アルキル、−OH、−NH2、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CN、−NO2、−OCF3、および−OCHF2から選択され;
R26’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−4アルキル、−OH、−NH2、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CN、−NO2、−OCF3、および−OCHF2から選択されるか、または
2つの隣接するR26’置換基は一体となって、D2’と縮合したジオキソール環を形成し、前記D2’と縮合した環は、Fにより1または2個場合により置換されていてもよく、
L23’とD2’の結合点に隣接するR26’置換基は、L23’と一緒になって、D2’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記D2’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよく;
C2’およびD2’はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X22’は、−O−、−NH−、および−NRc2’−から選択され、ここで、Rc2’は、C1−2アルキルおよびフルオロにより1〜3個置換されたC1−2アルキルから選択され;
n2’は、1または2であり;かつ
z25およびz26は独立に、0〜3の整数である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
L23’は、L23’とD2’の結合点に隣接するR26’置換基と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
2つの隣接するR26’置換基は一体となって、D2’と縮合したジオキソール環を形成し、前記D1’と縮合した環は、Fにより2個場合により置換されていてもよく、または
L23’とD2’の結合点に隣接するR26’置換基は、L23’と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
L23’とD2’の結合点に隣接するR26’置換基は、L23’と一緒になって、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルもしくは1,4−ジオキサニルを形成する。
L2は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L2は、Rcと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、または オキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L2は、L2とCの結合点に隣接するR5置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはCと縮合したヘテロアリール環を形成し;
L3は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L3は、Rbと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L3は、L3とDの結合点に隣接するR6置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成し;
R1およびR3は、水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、あるいはR1およびR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
R2およびR4は独立に、NRa、O、またはSであり;
Raは、水素、C1−6アルキルおよびフルオロにより1〜6個置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、RyはC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは
2つの隣接するR5置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはCと縮合したヘテロアリール環を形成することができるか、あるいは
L2とCの結合点に隣接するR5置換基は、L2と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはCと縮合したヘテロアリール環を形成し;
R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、RyはC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR6置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成するか、あるいは
L3とDの結合点に隣接するR6置換基は、L3と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成し;
R7およびR8は、水素、置換または非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
CおよびDは独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X1は、−O−、−NH−、および−NRb−から選択され;
Rbは、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはRbは、L3と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
X2は、−O−、−NH−、および−NRc−から選択され;
Rcは、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、またはRcは、L2と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
nは、1または2であり;
z1、z2、z3およびz4は独立に、0または1であり;かつ
z5およびz6は独立に、0〜5の整数であり;
ただし、z1およびz3の少なくとも1つは1である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
L12は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L12は、Rc1と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
L13は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L13は、Rb1と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
R11およびR13は、水素、C1−6アルキル、フルオロにより1から3個置換されたC1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR11およびR13は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
R12およびR14は独立に、O、またはSであり;
R15は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RX1Ry1(ここで、RX1は水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ry1はC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)から選択され;
R16は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RX1Ry1(ここで、RX1は水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ry1はC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)から選択され;
R17およびR18は、水素、C1−6アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
C1およびD1は独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X11は、−O−、−NH−、および−NRb1−から選択され;
Rb1は、C1−6アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはRb1は、L13と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
X12は、−O−、−NH−、および−NRc1−から選択され;
Rc1は、C1−6アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはRc1は、L12と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
n1は、1または2であり;
z11、z12、z13およびz14は独立に、0または1であり;かつ
z15およびz16は独立に、0〜4の整数であり;
ただし、z11およびz13の少なくとも1つは1である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
L22は、結合、−CH2−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキル)−、−O−、−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、シクロプロピル、−O−シクロプロピル、シクロプロピル−O−、−CH2−シクロプロピル、およびシクロプロピル−CH2−から選択されるか、または
L22は、Rc2と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル−CH2−、ピロリジニル、ピロリジニル−O−、ピロリジニル−NH−、ピロリジニル−CH2−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−O−、オキソピロリジニル−NH−、もしくはオキソピロリジニル−CH2−を形成し;
L23は、結合、−CH2−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキル)−、−O−、−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、シクロプロピル、−O−シクロプロピル、シクロプロピル−O−、−CH2−シクロプロピル、およびシクロプロピル−CH2−から選択されるか、または
L23は、Rb2と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル−CH2−、ピロリジニル、ピロリジニル−O−、ピロリジニル−NH−、ピロリジニル−CH2−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−O−、オキソピロリジニル−NH−、またはオキソピロリジニル−CH2−を形成し;
R21およびR23は、水素、C1−4アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキルから独立に選択されるか、またはR21およびR23は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
R22およびR24は独立に、O、またはSであり;
R25は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RX1Ry1(ここで、RX1は水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ry1は、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)から選択され;
R26は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RX1Ry1(ここで、RX1は水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ry1はC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)から選択され;
R27およびR28は、水素、C1−4アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキルから独立に選択されるか、またはR27およびR28は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し;
C2およびD2はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X21は、−O−、−NH−、および−NRb2−から選択され;
Rb2は、C1−4アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され;
X22は、−O−、−NH−、および−NRc2−から選択され;
Rc2は、C1−4アルキル、フルオロにより1〜3個置換されたC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され;
n2は、1または2であり;
z21、z22、z23およびz24は独立に、0または1であり;かつ
z25およびz26は独立に、0〜3の整数であり;
ただし、z21およびz23の少なくとも1つは1である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル(4−クロロフェニル)カルバマート;
((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)カルバミン酸4−クロロフェニル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
N,N’−(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1,4−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
N,N’−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)アセトアミド;
(R)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((4−(4−クロロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((2−(4−クロロフェニル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)チオウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−ブロモフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−メチルフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジフルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジフルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;現在の19
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(3,4−ジクロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−((3−(3,4−ジクロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)−1−メチルウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)メチル;および
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(4−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)メチル
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)カルバミン酸4−クロロフェニル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)チオウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−ブロモフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−メチルフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジフルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジフルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(3,4−ジクロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−((3−(3,4−ジクロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)−1−メチルウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)メチル;および
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(4−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)メチル;
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)カルバミン酸4−クロロフェニル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
N,N’−(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1,4−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
N,N’−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)アセトアミド;
(R)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((4−(4−クロロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((2−(4−クロロフェニル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)チオウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;および
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)カルバミン酸4−クロロフェニル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
N,N’−(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1,4−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
N,N’−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);および
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)アセトアミド;
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
(R)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((4−(4−クロロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((2−(4−クロロフェニル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)チオウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;および
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩である。
−C≡CHである。実施形態において、R6’は−Fである。実施形態において、R6’は−Clである。実施形態において、R6’は−Brである。実施形態において、R6’は−Iである。実施形態において、R6’は、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R6’は、非置換C1−6アルキル、非置換C1−6ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R6’は−OCH3である。実施形態において、R6’は−OCH2Phである。実施形態において、R6’は−CH3である。実施形態において、R6’は−OHである。実施形態において、R6’は−CF3である。実施形態において、R6’は−CNである。実施形態において、R6’は−S(O)CH3である。実施形態において、R6’は−NO2である。実施形態において、R6’は−C(O)CH3である。実施形態において、R6’は−C(O)Phである。実施形態において、R6’は−CH(CH3)2である。実施形態において、R6’は−C≡CHである。実施形態において、R6’は−CH2C≡CHである。実施形態において、R6’は−SO3Hである。実施形態において、R6’は−SO2NH2である。実施形態において、R6’は−NHC(O)NH2である。実施形態において、R6’は−NHC(O)Hである。実施形態において、R6’は−NHOHである。実施形態において、R6’は−OCF3である。実施形態において、R6’は−OCHF2である。
「アルキル」および「アルキレン」、およびその誘導体は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。アルキルは一価であり、アルキレンは二価である。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基およびアルキレン基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐状であり得る。代表的な分岐状アルキル基は、1、2、または3つの分岐を有する。アルキルおよびアルキレンには、メチル、エチル、エチレン、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブテン、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−SRx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−S(O)Rx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−S(O)2H、
−S(O)2Rx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
グアニジノ、
−C(O)OH、
−C(O)ORx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−C(O)NH2、
−C(O)NHRx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−C(O)NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−S(O)2NH2、
−S(O)2NHRx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−S(O)2NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NHS(O)2H、
−NHS(O)2Rx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NHC(O)H、
−NHC(O)Rx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NHC(O)NH2、
−NHC(O)NHRx、
ここで、Rxは、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NHC(O)NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される、
ニトロ、ならびに
シアノ。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
C1−4アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたC1−4アルキル、
−OC1−4アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された−OC1−4アルキル、
−SH、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4回置換されたC1−4アルキルから選択される、
グアニジノ、
−C(O)OH、
−C(O)ORx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−6アルキルから選択される、
−C(O)NH2、
−C(O)NHRx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−C(O)NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
−NHC(O)H、
−NHC(O)NH2、
ニトロ、ならびに
シアノ。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
C1−4アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−NHC1−3アルキル、−N(C1−3アルキル)2、−OC1−4アルキルおよび−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたC1−4アルキル、
−OC1−4アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−NHC1−3アルキル、−N(C1−3アルキル)2、および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された−OC1−4アルキル、
−SH、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
グアニジノ、
−C(O)OH、
−C(O)ORx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−C(O)NH2、
−C(O)NHRx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−C(O)NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
−NHC(O)H、
−NHC(O)NH2、
ニトロ、ならびに
シアノ。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
C1−4アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたC1−4アルキル、
−OC1−4アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された−OC1−4アルキル、
−SH、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−6アルキルから選択される、
−NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
グアニジノ、
−C(O)OH、
−C(O)ORx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−C(O)NH2、
−C(O)NHRx、
ここで、Rxは、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−C(O)NRX1RX2、
ここで、RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4個置換されたC1−4アルキルから選択される、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
−NHC(O)H、
−NHC(O)NH2、
ニトロ、ならびに
シアノ。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
C1−4アルキル、
−OC1−4アルキル、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
ニトロ、ならびに
シアノ。
Ac(アセチル);
ACN(アセトニトリル);
BH3.Me2S(ボラン硫化ジメチル錯体);
Bn(ベンジル);
Boc(tert−ブトキシカルボニル);
CAN(硝酸セリウムアンモニウム);
C18(HPLC固定相中のケイ素上の18−炭素アルキル基を指す);
CH3CN(アセトニトリル);
DCM(ジクロロメタン);
DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル);
ジオキサン(1,4−ジオキサン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
Et3N(トリエチルアミン);
EtOAc(酢酸エチル);
Et2O(ジエチルエーテル);
HCl(塩酸);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
IPA(イソプロピルアルコール);
K2CO3(炭酸カリウム);
LiOH.H2O(水酸化リチウム一水和物);
MeOH(メタノール);
NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム);
NaHCO3(重炭酸ナトリウム);
NaOH(水酸化ナトリウム);
Na2SO4(硫酸ナトリウム);
NH4Cl(塩化アンモニウム);
rt(室温);
TLC(薄層クロマトグラフィー);
TEA(トリエチルアミン);
TFA(トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン);および
T3P(登録商標)(2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド)。
式(X)に係る化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路は、以下の一般反応スキームに表される。総ての出発材料は市販されているか、または当業者により市販の出発材料から容易に製造される。
本明細書に記載の例の化合物は、スキーム1に詳細に示される合成経路によって製造することができる。市販のアミンiと酸iiを標準的な条件(すなわち、T3P、HATU)下でカップリングすると、アミドiiiが得られる。このエステル官能基を水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元すると、アルコールivが産生する。次に、塩基性条件下、イソシアネートvで処理すると、一般構造viの目的化合物が得られる。
式(X)に係る化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ATF4経路の阻害剤である。ATF4経路の阻害剤である化合物は、以下のATF4細胞系アッセイにおいて活性を示すことによって容易に同定される。これらの化合物は、基礎にある病理が(限定されるものではないが)eIF2α経路の調節にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の治療においておそらく有用である。よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
米国特許第8,217,149号;第12/633,339号;
米国特許第8,383,796号;第13/091,936号;
米国特許第8,552,154号;第13/120,406号;
米国特許公報第20110280877号;第13/068337号;
米国特許公報第20130309250号;第13/892671号;
WO2013019906;
WO2013079174;
国際出願PCT/US10/58007(2010年出願)の米国国内段階である米国特許出願第13/511,538号(2012年8月7日出願);および
米国特許出願第13/478,511号(2012年5月23日出願)
に開示されている。
ATF4リポーターアッセイは、ATF4発現に対するタプシガーギンにより誘発される細胞ストレスの影響を測定する。このリポーターアッセイのために、CMVプロモーターの制御下にATF4の5’−UTRと融合させたNanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドでSH−SY5Y細胞をトランスフェクトすることによって安定な細胞株を作出した。ATF4 5’−UTRは、リポーター遺伝子の細胞ストレス依存性翻訳を仲介する2つのオープンリーディングフレームを含む。リポーター構築物を安定発現するクローンを単離し、タプシガーギンに対する発光応答および試験化合物によるこのシグナルの阻害に基づいて選択した。簡単に述べれば、SH−SY5Y−ATF4−NanoLuc細胞をタプシガーギンで刺激して、試験化合物を含む場合と含まない場合のストレス効果を決定した。細胞は、10%FBS(Invitrogen 10999−141)および0.5mg/mLのジェネティシン(Corning 30−234−CR)を含有するDMEM/F12増殖培地で増殖させた。細胞のアリコートを、10%DMSOを含有する透析済みFBS中で低温保存した。
本発明の化合物は、上記のアッセイでATF4翻訳に対する活性に関して試験される。
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下記の処方表1に示される成分を充填することにより作製する。
本発明を投与するための注射形態は、1.7重量%の((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)カルバミン酸4−クロロフェニル(実施例2の化合物)を水中10容量%のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
下記の処方表2に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびATF4経路阻害剤を混合し、10%ゼラチン溶液を用いて造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
1. Wek RC, Jiang H-Y, Anthony TG. Coping with stress: eIF2 kinases and translational control. Biochem. Soc. Trans. 2006 Feb;34(Pt I):7-11.
2. Hinnebusch AG,Lorsch JR. The mechanism of eukaryotic translation initiation: new insights and challenges. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4(10): a011544..
3. Krishnamoorthy T, Pavitt GD, Zhang F, Dever TE, Hinnebusch AG. Tight binding of the phosphorylated alpha subunit of initiation factor 2 (eIF2alpha) to the regulatory subunits of guanine nucleotide exchange factor eIF2B is required for inhibition of translation initiation. Mol Cell Biol. 2001 Aug;21(15):5018-30.
4. Hinnebusch AG. Translational regulation of GCN4 and the general amino acid control of yeast. Annu. Rev. Microbiol. 2005;59:407-50.
5. Jackson RJ, Hellen CUT, Pestova TV. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Feb I;I I(2):113-27.
6. Harding HP, Novoa I, Zhang Y, Zeng H, Wek R, Schapira M, et al. Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells. Mol. Cell. 2000 Nov;6(5):1099-108.
7. Palam LR, Baird TD, Wek RC. Phosphorylation of eIF2 facilitates ribosomal bypass of an inhibitory upstream ORF to enhance CHOP translation. Journal of Biological Chemistry. 2011 Apr I;286(13):10939-49.
8. Vattem KM, Wek RC. Reinitiation involving upstream ORFs regulates ATF4 mRNA translation in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Aug 3;101(31):11269-74.
9. Ma Y, Brewer JW, Diehl JA, Hendershot LM. Two distinct stress signaling pathways converge upon the CHOP promoter during the mammalian unfolded protein response. J. Mol. Biol. 2002 May 17;318(5):1351-65.
10. Pavitt GD, Ron D. New insights into translational regulation in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Jun;4(6): a012278.
11. Ron D, Walter P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Jul;8(7):519-29.
12. Gardner BM, Walter P. Unfolded proteins are Irel-activating ligands that directly induce the unfolded protein response. Science. 2011 Sep 30;333(6051):1891-4.
13. Harding HP, Zhang Y, Bertolotti A, Zeng H, Ron D. Perk is essential for translational regulation and cell survival during the unfolded protein response. Mol Cell. 2000 May;5(5):897-904.
14. Walter P, Ron D. The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 2011 Nov 25;334(6059):1081-6.
15. Tabas I, Ron D. Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Nat Cell Biol. 2011 Mar I;13(3):184-90.
16. Shore GCG, Papa FRF, Oakes SAS. Signaling cell death from the endoplasmic reticulum stress response. Current Opinion in Cell Biology. 2011 Apr I;23(2):143-9.
17. Bi M, Naczki C, Koritzinsky M, Fels D, 174 WO 2014/144952 PC T/US2014/029568 Blais J, Hu N, Harking H, Novoa I, Varia M, Raleigh J, Scheuner D, Kaufman RJ, Bell J, Ron D, Wouters BG, Koumenis C. 2005. ER stress-regulated translation increases tolerance to extreme hypoxia and promotes tumor growth. EMBO J. 24:3470-3481.
18. Bobrovnikova-Marjon E, Pytel D, Vaites LP, Singh N, Koretzky GA, Diehl JA. 2010. PERK promotes cancer cell proliferation and tumor growth by limiting oxidative DNA damage. Oncogene 29: 3881-3895.
19. Avivar-Valderas A, Bobrovnikova-Marjon E, Diehl A, Nagi C, Debnath J, Aguirre-Guiso JA 2011. PERK integrates autophagy and oxidative stress responses to promote survival during extracellular matrix detachment. Mol Cel Biol 31:3616-3629.
20. Axten JM., Medina J. R., Feng Y., Shu A., Romeril S. P. et al. 2012. Discovery of 7-methy-5(I-([3-10 (trifluoromethyl)phenyl]acetyl)-2, 3-dihydro-IH-indo1-5yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4 amine (GSK2606414), a potent and selective first-in class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endplasmic reticulum kinase (PERK). J. Med. Chem. 55(16):7193-7207
21. Ye J. Kumanova M., Hart L. S., Sloane K., Zhang H. et al. 2010. The GCN2- ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation in response to nutrient deprivation. EMBO J. 29: 2082-2096.
22. Moreno JA, Radford H, Peretti D, Steinert JR, Verity N, Martin MG, Halliday M, Morgan J, Dinsdale D, Ortori CA, Barrett DA, Tsaytler P, Bertolotti A, Willis AE, Bushell M, Mallucci GR. 2012. Sustained translational repression by eIF2n-P mediates prion neurodegeneration. Nature 485:507-511.
23. Pavitt GD and Proud CG. 2009. Protein synthesis and its control in neuronal cells with a focus on vanishing white matter disease. Biochem Soc Trans 37:1298-20 1310.
24. Costa-Mattioli M. Gobert D., Harding H., Herdy B.Azzi M., Bruno M. et al, 2005. Translational control of hippocampal synaptic plasticity and memory by the eIF2n kinase GCN2. Nature 436:1166-1173.
25. Costa-Mattioli M., Gobert D., Stern E., Garnache K., Colina Rl, Cuello C., Sossin W., Kaufman R., Pelletier J., Rosenblum et al. 2007. eIF2n phosphorylation bidirectionally regulates the switch from short to long term synaptic plasticity and memory. Cell 129: 195-206.
26. Zhu P. J, Huan W., Kalikulov D., Yoo J. W., Placzek A. N. , Stoica L, Zhou H. , Bell J. C., Frielander M. J., Krnjevic K., Noebels J. L., Costa-Mattioli M. 2011. Suppression of PKR promotes network excitability and enhanced cognition by interferon-7-mediated disinhibition. Cell 147: 1384-1396.
27. Borck G., Shin B.S., Stiller B., et al 2012. eIF2y mutation that disrupts eIF2 complex integrity links intellectual disability to impaired translation 30 initiation. Mol Cell 48:1-6.
28. Zeenko V. V., Wang C, Majumder M, Komar A. A., Snider M. D., Merrick W. C., Kaufman R. J. and Hatzoglou M. (2008). An efficient in vitro translation system from mammalian cell lacking translational inhibition caused by eIF2 phosphorylation. RNA 14: 593-602.
29. Mikami S., Masutani M., Sonenber N., Yokoyama S. And Imataka H. 175 WO 2014/144952 PC T/US2014/029568 2006. An efficient mammalian cell-free translation system supplemented with translation factors. Protein Expr. Purif. 46:348-357.
Claims (39)
- 下式(X)により表される化合物:
L2’は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L2’は、Rc’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L2’は、L2’とC’の結合点に隣接するR5’置換基と一緒になって、C’と縮合したシクロアルキル環、C’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはC’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記C’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
L3’は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L3’は、Rb’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L3’は、L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基と一緒になって、D’と縮合したシクロアルキル環、D’と縮合したヘテロシクロアルキル環、もしくはD’と縮合したヘテロアリール環を形成し、前記D’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R1’およびR3’は水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR1’およびR3’は、それらが結合されている炭素と一緒になって置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
R2’およびR4’は独立に、NRa’、O、またはSであり;
Ra’は、水素、C1−6アルキルおよびフルオロにより1〜6個置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは、水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ryは、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR5’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはC’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、
前記C’と縮合した環のそれぞれは、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
L2’とC’の結合点に隣接するR5’置換基は、L2’と一体となって、C’と縮合したシクロアルキル環、C’と縮合したヘテロシクロアルキル環、またはC’と縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記C’と縮合した環は、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R6’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、RyはC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR6’置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはD’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、
前記D’と縮合した環のそれぞれは、F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく、あるいは
L3とD’の結合点に隣接するR6’置換基は、L3’と一体となって、D’と縮合したシクロアルキル環、D’と縮合したヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成し、
前記D’と縮合した環は,F、−CH3、−CF3、オキソ、−OHおよび−OCH3から独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R7’およびR8’は、水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか:あるいはR7’およびR8’は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
C’およびD’は独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X1’は、−O−、−NH−、および−NRb’−から選択され;
Rb’は、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または、Rb’は、L3’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
X2’は、−O−、−NH−、および−NRc’から選択され;
Rc’は、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはRc’は、L2’と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
n’は、1または2であり;
z1’、z2’、z3’およびz4’は独立に、0または1であり;かつ
z5’およびz6’は独立に、0〜5の整数であり;
ただし、z1’およびz3’の少なくとも1つは1である]
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。 - L2’が結合、−NH−、−CH2−O−または−O−CH2−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- L3’が結合、−NH−、−CH2−O−または−O−CH2−から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- L3’が、L3’とD’の結合点に隣接するR6’置換基と一緒になって、D’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し、前記D’と縮合した環は、1,4−オキサジニル、メチルにより置換された1,4−オキサジニル、テトラヒドロピラニルまたは1,4−ジオキサニルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- z1’が1であり、かつ、R1’およびR3’が水素、C1−6アルキル、ならびに−OH、−NH2、−NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、および−OC1−3アルキルで置換された−OC1−4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- z1’が1であり、かつ、z3’が0である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2’およびR4’が両方ともOである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R5’がフルオロまたはクロロである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- C’がフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- D’がフェニルまたはピリジルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- X1’およびX2’のそれぞれが−O−および−NH−から独立に選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- z2’およびz4’が両方とも1である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- z5’およびz6’が独立に0〜2の整数である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 下式(I)により表される請求項1に記載の化合物:
L2は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか、または
L2は、Rcと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L2は、L2とCの結合点に隣接するR5置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、もしくはCと縮合したヘテロアリール環を形成し;
L3は、結合、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−N(置換C1−4アルキル)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、シクロアルキル、−O−シクロアルキル、シクロアルキル−O−、−NH−シクロアルキル、シクロアルキル−NH−、−CH2−シクロアルキル、シクロアルキル−CH2−、アゼチジニル、−O−アゼチジニル、アゼチジニル−O−、−N−アゼチジニル、アゼチジニル−N−、置換もしくは非置換C1−6アルキレンおよび置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキレンから選択されるか:または
L3は、Rbと一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、またはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成するか、または
L3は、L3とDの結合点に隣接するR6置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成し;
R1およびR3は、水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
R2およびR4は独立に、NRa、O、またはSであり;
Raは、水素、C1−6アルキル、およびフルオロにより1〜6個置換されたC1−6アルキルから選択され;
R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、Ryは、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR5置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはCと縮合したヘテロアリール環を形成することができるか、あるいは
L2とCの結合点に隣接するR5置換基は、L2と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはCと縮合したヘテロアリール環を形成し;
R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−C(O)OC1−4アルキル、−OH、−NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OCH2Ph、−C(O)Ph、−CF3、−CN、−S(O)CH3、−C(O)OH、−CONH2、−NO2、−C(O)CH3、−C≡CH、−CH2C≡CH、−SCH3、−SO3H、−SO2NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)H、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−C(OH)RxRy(ここで、Rxは水素、C1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択され、かつ、RyはC1−4アルキル、およびシクロアルキルから選択される)、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるか、あるいは
2つの隣接するR6置換基は一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成するか、あるいは
L3とDの結合点に隣接するR6置換基は、L3と一体となって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはDと縮合したヘテロアリール環を形成し;
R7およびR8は、水素、置換もしくは非置換C1−6アルキルから独立に選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し;
CおよびDは独立に、フェニルまたはピリジルであり;
X1は、−O−、−NH−、および−NRb−から選択され;
Rbは、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはRbは、L3と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
X2は、−O−、−NH−、および−NRc−から選択され;
Rcは、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはRcは、L2と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−O−、ヘテロシクロアルキル−NH−、ヘテロシクロアルキル−CH2−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−O−、オキソヘテロシクロアルキル−N−、もしくはオキソヘテロシクロアルキル−CH2−を形成し;
nは、1または2であり;
z1、z2、z3およびz4は独立に、0または1であり;かつ
z5およびz6は独立に、0〜5の整数であり;
ただし、z1およびz3の少なくとも1つは1である]
またはその薬学上許容可能な塩。 - (4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)カルバミン酸4−クロロフェニル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
N,N’−(ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1,4−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
N,N’−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1,3−ジイルビス(メチレン))ビス(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド);
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)アセトアミド;
(R)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((4−(4−クロロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((2−(4−クロロフェニル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)チオウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−ブロモフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−メチルフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジフルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(3,4−ジフルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;現在の19
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(3−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(3,4−ジクロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−(3−((3−(3,4−ジクロロフェニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(3−((3−(4−クロロフェニル)−1−メチルウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アセトアミド;
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(4−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)メチル;および
(4−クロロ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸(4−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)メチル
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 必要とする哺乳動物においてATF4経路を阻害する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、器官移植におけるものおよび不整脈から選択される疾患を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 前記疾患が脳癌(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が乳癌、炎症性乳癌、乳管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、神経内分泌癌および精巣癌から選択される癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が子宮頸上皮内腫瘍、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(導管内)腫瘍(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される前癌症候群である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が眼疾患である、請求項18に記載の方法。
- 前記眼疾患が虹彩ルベオーシス;血管新生緑内障;翼状片;血管形成型緑内障濾過胞;結膜乳頭腫;加齢黄斑変性(AMD)、近視、既往のぶどう膜炎、外傷性または特発性のぶどう膜炎に関連する脈絡膜新血管新生;黄斑浮腫;糖尿病による網膜新血管新生;加齢黄斑変性(AMD);黄斑変性(AMD);頚動脈疾患からの眼虚血症候群;眼または網膜動脈閉塞;鎌形赤血球網膜症;未熟児網膜症;イールズ病;およびフォンヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記眼疾患が加齢黄斑変性(AMD)および黄斑変性から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が神経変性である、請求項18に記載の方法。
- 移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法であって、輸送中に臓器を収容する溶液に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を添加することを含んでなる、方法。
- 必要とする哺乳動物において、統合的ストレス応答関連疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とする哺乳動物においてeIF2αのリン酸化に関連する疾患を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項17〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、臓器移植におけるものおよび不整脈から選択される疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- 療法において使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植におけるものおよび不整脈から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 必要とする哺乳動物において癌を治療する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の
a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩;および
b)少なくとも1種類の抗悪性腫瘍剤
を投与することを含んでなる、方法。 - 前記少なくとも1種類の抗悪性腫瘍剤が微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記少なくとも1種類の抗悪性腫瘍剤がパゾパニブである、請求項34に記載の方法。
- a)請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と
b)少なくとも1種類の抗悪性腫瘍剤と
を含んでなる、医薬配合物。 - 癌の治療において使用するための、請求項36に記載の医薬配合物。
- 薬学上許容可能な賦形剤と有効量の請求項1〜1のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と合わせることを含んでなる、方法。
- 0.5〜1,000mgの請求項1〜15のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と0.5〜1,000mgの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862695384P | 2018-07-09 | 2018-07-09 | |
US62/695,384 | 2018-07-09 | ||
PCT/IB2019/055811 WO2020012339A1 (en) | 2018-07-09 | 2019-07-08 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021529814A true JP2021529814A (ja) | 2021-11-04 |
JPWO2020012339A5 JPWO2020012339A5 (ja) | 2022-07-15 |
Family
ID=67997654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021500661A Pending JP2021529814A (ja) | 2018-07-09 | 2019-07-08 | 化学化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210253528A1 (ja) |
EP (1) | EP3820843A1 (ja) |
JP (1) | JP2021529814A (ja) |
CN (1) | CN112424167A (ja) |
BR (1) | BR112021000332A2 (ja) |
CA (1) | CA3105942A1 (ja) |
WO (1) | WO2020012339A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11202000532SA (en) | 2017-08-09 | 2020-02-27 | Denali Therapeutics Inc | Compounds, compositions and methods |
MX2020004557A (es) | 2017-11-02 | 2020-10-05 | Calico Life Sciences Llc | Moduladores de la vía de estrés integrada. |
MX2020006115A (es) | 2017-12-13 | 2020-11-09 | Praxis Biotech LLC | Inhibidores de la vía de respuesta al estrés integrada. |
CN112912082A (zh) | 2018-06-05 | 2021-06-04 | 普拉西斯生物技术有限责任公司 | 整合应激反应路径抑制剂 |
TWI771621B (zh) | 2018-10-11 | 2022-07-21 | 美商嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激路徑之前藥調節劑 |
AU2020223228A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-08-26 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
AR118837A1 (es) * | 2019-04-30 | 2021-11-03 | Calico Life Sciences Llc | Moduladores de la vía integrada del estrés |
EP3982965A4 (en) | 2019-06-12 | 2023-01-25 | Praxis Biotech LLC | INTEGRATED STRESS RESPONSE PATHWAY MODULATORS |
AU2021236284A1 (en) | 2020-03-11 | 2022-08-18 | Evotec International Gmbh | Modulators of the integrated stress response pathway |
IL302170A (en) | 2020-10-22 | 2023-06-01 | Evotec Int Gmbh | Integrated stress response pathway modulators |
EP4232447A1 (en) | 2020-10-22 | 2023-08-30 | Evotec International GmbH | Modulators of the integrated stress response pathway |
MX2023004623A (es) | 2020-10-22 | 2023-05-12 | Evotec Int Gmbh | Moduladores de la via integrada de respuesta al estres. |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
WO2001014424A2 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
SI2311825T1 (sl) | 2000-12-21 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Pirimidinamini kot angiogenetski modulatorji |
US7595048B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-09-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1 |
WO2004009533A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
CN1753912B (zh) | 2002-12-23 | 2011-11-02 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
JP4532409B2 (ja) | 2003-01-23 | 2010-08-25 | 小野薬品工業株式会社 | ヒトpd−1に対し特異性を有する物質 |
CN105315373B (zh) | 2005-05-09 | 2018-11-09 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
KR101607288B1 (ko) | 2005-07-01 | 2016-04-05 | 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체 |
WO2007109107A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Atf4 as a therapeutic target in alzheimers disease and other neurological disorders |
KR101562580B1 (ko) | 2007-06-18 | 2015-10-22 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체 |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
WO2010027828A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Pd-1 antagonists and methods of use thereof |
US8552154B2 (en) | 2008-09-26 | 2013-10-08 | Emory University | Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor |
SG196798A1 (en) | 2008-12-09 | 2014-02-13 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
CA2778714C (en) | 2009-11-24 | 2018-02-27 | Medimmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
US20110280877A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Koji Tamada | Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof |
JP6238459B2 (ja) | 2011-08-01 | 2017-11-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニストとmek阻害剤を使用する癌の治療方法 |
PT2785375T (pt) | 2011-11-28 | 2020-10-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes |
SG10201700698WA (en) | 2012-05-15 | 2017-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
WO2014055897A2 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
AU2014233520B2 (en) * | 2013-03-15 | 2019-02-21 | The Regents Of The University Of California | Modulators of the eIF2alpha pathway |
PL3164391T3 (pl) * | 2014-07-02 | 2019-12-31 | Inflectis Bioscience | Pochodne O-alkilo-benzylidenoguanidyny i zastosowanie terapeutyczne w leczeniu zaburzeń związanych z akumulacją nieprawidłowo pofałdowanych białek |
TW201808903A (zh) * | 2016-05-05 | 2018-03-16 | 嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激途徑之調節劑 |
CN109563071B (zh) * | 2016-06-08 | 2021-08-03 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为atf4途径抑制剂的化学化合物 |
WO2018225093A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
JP2020525513A (ja) * | 2017-07-03 | 2020-08-27 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌および他の疾患を治療するためのatf4阻害剤としてのn−(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−シクロブタン−1−カルボキサミド誘導体および関連化合物 |
-
2019
- 2019-07-08 US US16/973,587 patent/US20210253528A1/en not_active Abandoned
- 2019-07-08 EP EP19770173.3A patent/EP3820843A1/en active Pending
- 2019-07-08 CA CA3105942A patent/CA3105942A1/en active Pending
- 2019-07-08 WO PCT/IB2019/055811 patent/WO2020012339A1/en unknown
- 2019-07-08 CN CN201980046203.5A patent/CN112424167A/zh active Pending
- 2019-07-08 JP JP2021500661A patent/JP2021529814A/ja active Pending
- 2019-07-08 BR BR112021000332-0A patent/BR112021000332A2/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3105942A1 (en) | 2020-01-16 |
US20210253528A1 (en) | 2021-08-19 |
WO2020012339A1 (en) | 2020-01-16 |
EP3820843A1 (en) | 2021-05-19 |
CN112424167A (zh) | 2021-02-26 |
BR112021000332A2 (pt) | 2021-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021529814A (ja) | 化学化合物 | |
US11547704B2 (en) | Chemical compounds | |
US10851053B2 (en) | Chemical compounds | |
JP2020525513A (ja) | 癌および他の疾患を治療するためのatf4阻害剤としてのn−(3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2−シクロブタン−1−カルボキサミド誘導体および関連化合物 | |
AU2023227554A1 (en) | Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators | |
WO2020031107A1 (en) | Chemical compounds | |
WO2019193540A1 (en) | Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors | |
JP2020525512A (ja) | 癌および他の疾患を処置するためのATF4阻害剤としての2−(4−クロロフェノキシ)−N−((1−(2−(4−クロロフェノキシ)エチンアゼチジン(ethynazetidin)−3−イル)メチル)アセトアミド誘導体および関連化合物 | |
WO2018225093A1 (en) | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors | |
WO2019193541A1 (en) | Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors | |
JP2020522553A (ja) | Atf4経路阻害剤としての化合物 | |
WO2021239133A1 (zh) | 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 | |
US20210093619A1 (en) | Chemical Compounds as ATF-4 Pathway Inhibitors | |
WO2023155900A1 (zh) | 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220707 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220707 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230801 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240301 |