JP2020522553A - Ａｔｆ４経路阻害剤としての化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換架橋シクロアルカン誘導体に関する。具体的には、本発明は、式ＩＩＩＱに従う化合物：【化１】（式中、Ｘ６’、ａ、ｂ、Ｃ８’、Ｄ８’、Ｌ８２’、Ｌ８３’、Ｒ８１’、Ｒ８２’、Ｒ８３’、Ｒ８４’、Ｒ８５’、Ｒ８６’、ｚ８２’、ｚ８４’、ｚ８５’、およびｚ８６’は本明細書に定義される通りである）またはその塩に関する。本発明の化合物は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＡＴＦ４経路を阻害する方法および本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いたそれに関連する障害の治療に関する。

Description

本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である置換架橋シクロアルカン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物ならびに活性化された小胞体ストレス応答(unfolded protein response)経路に関連する疾患／損傷、例えば、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈の治療において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送においてこのような化合物を使用する方法に関する。
発明の背景
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１における単一のリン酸化イベントに集束している。このステップは、哺乳動物細胞の４つのｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓およびＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染に応答するＰＫＲ、およびヘム欠乏に応答するＨＲＩによって行われる。このシグナル伝達経路の集合体は、同じ分子イベントに集束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化は翻訳の減弱をもたらし、細胞が様々なストレスに対応可能となるという結果を伴う（１）。
ｅＩＦ２（３つのサブユニットα、β、およびγからなる）はＧＴＰおよびイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡと結合して三成分複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、これは次に（ｉｎ ｔｕｍ）、開始ＡＵＧコドンを選び出すためにｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャンする４０Ｓリボゾームサブユニットと会合する。そのａ−サブユニットのリン酸化の際に、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合的阻害剤となる（２）。このリン酸化されたｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂの強固な非生産的結合は、ｅＩＦ２複合体のＧＴＰ積載を妨げ、従って、三成分複合体の形成を遮断し、翻訳の開始を低減する（３）。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも少ないので、全ｅＩＦ２のうちのごく一部のリン酸化が細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を持つ。
逆説的に言えば、タンパク質合成が低下した条件下では、それらの５’ＵＴＲに上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む小グループのｍＲＮＡが翻訳的にアップレギュレートされる（４，５）。これらには哺乳動物ＡＴＦ４（ｃＡＭＰエレメント結合（ＣＲＥＢ）転写因子）およびＣＨＯＰ（アポトーシス誘導転写因子）（６〜８）が含まれる。ＡＴＦ４は、代謝および栄養素の取り込みに関与する多くの遺伝子、ならびに翻訳および転写両方の制御下にあるＣＨＯＰなどの付加的転写因子の発現を調節する（９）。従って、ｅＩＦ２αのリン酸化は、重要な調節分子の優先的翻訳をもたらし、細胞ストレス時の細胞のトランスクリプトームに多様な変化を指示する。
ｅＩＦ２αキナーゼの１つであるＰＥＲＫは、ＩＳＲとＥＲにおけるタンパク質の折り畳み率の恒常性を維持する小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の交わるところにある（１０）。ＵＰＲは、タンパク質折り畳み負荷とタンパク質折り畳み能の間のアンバランス、すなわち、「ＥＲストレス」として知られる状態のためにＥＲ内腔に蓄積する折り畳み不全のタンパク質または不適切に折り畳まれたタンパク質によって活性される。哺乳動物では、ＵＰＲは、ＥＲに局在する膜貫通センサーであるＰＥＲＫ、ＩＲＥ１およびＡＴＦ６により媒介される３つのシグナル伝達分岐からなる。これらのセンサータンパク質は、ＥＲ内の折り畳み不全タンパク質の蓄積を検知し、その情報を、ＥＲ膜を経て伝え、大規模な転写応答の活性化に集束するユニークなシグナル伝達経路を開始し、最終的にＥＲ拡張をもたらす（１１）。ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の内腔ストレス検知ドメインは相同であり、おそらく、折り畳み不全ペプチドに直接結合することによって類似の方法で活性化される（１２）。この結合イベントは、それらのサイトゾルキナーゼドメインのオリゴマー化およびトランス自己リン酸化、また、ＰＥＲＫの場合にはその唯一知られている基質ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらす。このように、ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲ管腔に輸送される新規合成タンパク質の負荷の急速な低減をもたらす（１３）。
ＥＲストレス時には、ＩＲＥ１により開始される非従来型ｍＲＮＡスプライシング反応の結果として産生される転写因子ＸＢＰ１ｓと、タンパク質分解およびＥＲ膜からの放出により産生される転写因子ＡＴＦ６の両方がＡＴＦ４と共働して大規模なＵＰＲ転写応答を誘導する。ＵＰＲの転写標的としては、ＥＲタンパク質折り畳み機構、ＥＲ関連分解機構、および分泌経路において機能する多くの他の成分が含まれる（１４）。ＵＰＲはまずＥＲストレスを緩和し、従って、細胞保護作用を付与するが、持続的かつ深刻なＥＲストレスは、傷害を受けた細胞を排除するアポトーシスの活性化をもたらす（１５，１６）。
ＵＰＲおよび／または統合的ストレス応答を阻害する低分子治療薬は、単独薬剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて癌において（１７，１８，１９）、長期記憶の増強のために（２４，２５）、神経変性疾患およびプリオン関連疾患において（２０）、白質疾患（ＶＷＭ）において（２３）、また、タンパク質翻訳の増強から利益を得ると考えられるバイオテクノロジー応用に使用することができた。
本発明の目的は、ＡＴＦ４の翻訳を妨げる、またはＡＴＦ４経路の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
本発明の目的はまた、薬学上許容可能な賦形剤と式（ＩＩＩＱ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、ＡＴＦ４経路の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化した小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索肝硬変化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈を治療するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法を提供することである。
本発明は、置換架橋シクロアルカン誘導体に関する。具体的には、本発明は、式ＩＩＩＱに従う化合物：
Figure 2020522553
 （式中、Ｘ６’、ａ、ｂ、Ｃ８’、Ｄ８’、Ｌ８２’、Ｌ８３’、Ｒ８１’、Ｒ８２’、Ｒ８３’、Ｒ８４’、Ｒ８５’、Ｒ８６’、ｚ８２’、ｚ８４’、ｚ８５’、およびｚ８６’は下記に定義される通りである。）
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩に関する。
本発明はまた、式（ＩＩＩＱ）の化合物がＡＴＦ４経路の阻害剤として有効であるという知見に関する。
本発明はまた、式（ＩＩＩＱ）の化合物がＡＴＦ４の翻訳を妨げるという知見に関する。
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、ハンチントン病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、認知症を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、脊髄損傷を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、虚血性脳卒中を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、糖尿病を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする患者においてｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする患者において疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関し、前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質疾患消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。
本発明はまた、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を増強する方法であって、有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を前記細胞または発現系に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、治療を必要とする患者において炎症性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送において式（ＩＩＩＱ）の化合物を使用する方法に関する。
また、本発明には、本発明の化合物をさらなる有効成分と併用投与する方法も含まれる。
本発明には、式（ＩＩＩＱ）の化合物を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化された小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を治療するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法が含まれる。
本発明はまた、療法において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、アルツハイマー病の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、パーキンソン病症候群の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、ハンチントン病の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、認知症の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、脊髄損傷の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、外傷性脳損傷の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、虚血性脳卒中の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、糖尿病の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、統合的ストレス応答関連疾患の治療のための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、ｅＩＦ２ａのリン酸化に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、長期記憶を向上させるための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、細胞のタンパク質発現またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を増強するための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、臓器移植および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、神経変性疾患、癌、および小胞体ストレス応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、不整脈から選択される病態の治療のための薬剤、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明には、製薬用賦形剤と式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明はまた、療法において使用するための上記で定義される医薬組成物に関する。
本発明はまた、治療上有効な量の（ｉ）式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｉｉ）さらなる有効成分とを含んでなる療法において使用するための組合せに関する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ２およびＬ３は独立に、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
ＣおよびＤは独立に、フェニルまたはピリジンであり；
Ｘは、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数である。］
およびその塩である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ１２およびＬ１３は独立に、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、水素またはクロロであり；
Ｒ１２およびＲ１４は、Ｏであり；
ａ１およびｂ１は独立に、０または１であり；
Ｃ１およびＤ１は独立に、フェニルまたはピリジンであり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜５の整数である。］
およびその塩である。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいは、Ｌ２はさらにＲ３と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ３は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいは、Ｌ３はさらにＲ１と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、
Ｒ１は、Ｌ３と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、
Ｒ３は、Ｌ２と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ４は独立に、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
ＣおよびＤは独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘは、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ２およびｚ４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５およびｚ６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ１２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１２はさらにＲ１１と一緒になってイミダゾリジニルを形成し；
Ｌ１３は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１３はさらにＲ１３と一緒になってイミダゾリジニルを形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、オキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１１は、Ｌ１２と一緒になってイミダゾリジニルを形成し；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、オキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１３は、Ｌ１３と一緒になってイミダゾリジニルを形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、水素、メチル、またはクロロであり；
Ｒ１２およびＲ１４は、Ｏであり；
ａ１およびｂ１は独立に、０または１であり；
Ｃ１およびＤ１は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ１２およびｚ１４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１５およびｚ１６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩＸ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ２２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいは、Ｌ２２は、Ｒ２３と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｌ２３とＲ２１とは一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ２３は、Ｌ２２と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２４は独立に、ＮＲ２８、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ２８は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ２およびＤ２は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ２は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ２２およびｚ２４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ２５およびｚ２６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＩＩＸ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＶＸ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ３２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｌ３３は、Ｒ３１と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３２およびＲ３４は独立に、ＮＲ３８、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ３８は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ３およびＤ３は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ３は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ３２およびｚ３４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ３５およびｚ３６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＶＸ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＶＸ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ４２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ４２は、Ｒ４１と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｌ４３は、Ｒ４３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ４１は、Ｌ４２と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｒ４５およびＲ４６は独立に、水素、メチル、またはクロロであり；
Ｒ４２およびＲ４４は、Ｏであり；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ４およびＤ４は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ４は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ４２およびｚ４４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ４５およびｚ４６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＸ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＶＩＸ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ５２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ５３は、Ｒ５３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｒ５１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され；
Ｒ５５およびＲ５６は独立に、水素、メチル、またはクロロであり；
Ｒ５２およびＲ５４は、Ｏであり；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ５およびＤ５は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ５は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ５２およびｚ５４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ５５およびｚ５６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＸ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＶＩＩＸ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ６２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ６２は、Ｒ６１と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｌ６３は、Ｒ６３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｒ６１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ６１は、Ｌ６２と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｒ６５およびＲ６６は独立に、水素、メチル、またはクロロであり；
Ｒ６２およびＲ６４は、Ｏであり；
Ｃ６およびＤ６は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
ｚ６２およびｚ６４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ６５およびｚ６６は独立に、０〜３の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＩＸ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＶＩＩＩＸ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ７２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ７３は、Ｒ７３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成し；
Ｒ７１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され；
Ｒ７５およびＲ７６は独立に、水素、メチル、またはクロロであり；
Ｒ７２およびＲ７４は、Ｏであり；
Ｃ７およびＤ７は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
ｚ７２およびｚ７４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ７５およびｚ７６は独立に、０〜３の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＩＩＸ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩＺ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ８２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいは、Ｌ８２は、Ｒ８３と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｌ８３は、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ８３とＲ８１とは一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ８１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ８１は、Ｌ８３と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ８３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ８３は、Ｌ８２と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ８５およびＲ８６はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８２およびＲ８４は独立に、ＮＲ８８、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ８８は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ８およびＤ８は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ６は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ８２およびｚ８４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ８５およびｚ８６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＩＩＺ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＶＺ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ９２は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｌ９３は、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、およびシクロアルキル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ９３は、Ｒ９１と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル、またはオキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成し；
Ｒ９１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ９１は、Ｌ９３と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル、またはオキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成し；
Ｒ９３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９５およびＲ９６は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ９２およびＲ９４は独立に、ＮＲ９８、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ９８は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ９およびＤ９は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ７は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ９２およびｚ９４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ９５およびｚ９６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＶＺ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＶＺ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ１０２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１０２は、Ｒ１０１と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｌ１０３は、シクロプロピル、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ１０３は、Ｒ１０３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１０１は、Ｌ１０２と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１０３は、Ｌ１０３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０５およびＲ１０６は各々独立に、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０２およびＲ１０４は、Ｏであり；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ１０およびＤ１０は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ８は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ１０２およびｚ１０４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１０５およびｚ１０６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＺ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＶＩＺ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ１１２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ１１３は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１１３は、Ｒ１１３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
Ｒ１１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１１３は、Ｌ１１３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
Ｒ１１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され；
Ｒ１１５およびＲ１１６は各々独立に、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１１２およびＲ１１４は、Ｏであり；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ１１およびＤ１１は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ９は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ１１２およびｚ１１４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１１５およびｚ１１６は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＺ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＶＩＩＺ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｗは、ビシクロペンタニルおよびビシクロヘキサニルから選択され；
Ｌ１２２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１２２は、Ｒ１２１と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｌ１２３は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ１２３は、Ｒ１２３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１２１は、Ｌ１２２と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１２３は水素であり、あるいは、Ｒ１２３は、Ｌ１２３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１２５およびＲ１２６は各々独立に、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１２２およびＲ１２４は、Ｏであり；
Ｃ１２およびＤ１２は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
ｚ１２２およびｚ１２４は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１２５およびｚ１２６は独立に、０〜３の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＩＺ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＶＩＩＩＺ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｗ１は、ビシクロペンタニルおよびビシクロヘキサニルから選択され；
Ｌ１３２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ１３３は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１３３は、Ｒ１３３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
Ｒ１３３は水素であり、あるいは、Ｒ１３３は、Ｌ１３３と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
Ｒ１３５およびＲ１３６は各々独立に、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１３２およびＲ１３４は、Ｏであり；
Ｃ１３およびＤ１３はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
ｚ１３２およびｚ１３４はそれぞれ独立に、０または１であり；かつ
ｚ１３５およびｚ１３６はそれぞれ独立に、０〜３の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＩＩＺ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＩＩＩＱ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ８２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいは、Ｌ８２’は、Ｒ８３’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
Ｌ８２’は、Ｌ８２’とＣ８’との結合点に隣接するＲ８５’置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ８’と縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８３’は、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｒ８３’とＲ８１’とは一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
Ｒ８３’は、Ｒ８３’とＤ８’との結合点に隣接するＲ８６’置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ８’と縮合したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ８１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ８１’は、Ｒ８３’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ８３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ８３’は、Ｌ８２’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ８５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは、
２個の隣接するＲ８５’置換基は合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、あるいは、
Ｌ８２’とＣ８’との結合点に隣接するＲ８５’置換基は、Ｌ８２’と合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ８６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは、
２個の隣接するＲ８６’置換基は合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、あるいは、
Ｒ８３’とＤ８と’の結合点に隣接するＲ８６’置換基は、Ｒ８３’と合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ８２’およびＲ８４’は独立に、ＮＲ８８’、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ８８’は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ８’およびＤ８’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ６’は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ８２’およびｚ８４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ８５’およびｚ８６’は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＩＩＱ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＩＶＱ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ９２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
Ｌ９３’は、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、およびシクロアルキル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ９３’は、Ｒ９１’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル、またはオキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成し、あるいは、
Ｌ９３’は、Ｌ９３’の結合点に隣接するＲ９６’置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ９１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ９１’は、Ｌ９３’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル、またはオキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成し；
Ｒ９３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ９６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは、
２個の隣接するＲ９６’置換基は合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ９’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、あるいは、
Ｌ９３’とＤ９’との結合点に隣接するＲ９６’置換基はＬ９３’と合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ９’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ９２’およびＲ９４’は独立に、ＮＲ９８’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ９８’は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ９’およびＤ９’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ７’は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ｚ９２’およびｚ９４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ９５’およびｚ９６’は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＩＶＱ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＶＱ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ１０２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１０２’はＲ１０１’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
Ｌ１０２’は、Ｌ１０２’の結合点に隣接するＲ１０５’置換基と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｌ１０３’は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ１０３’は、Ｒ１０３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
Ｌ１０３’は、Ｌ１０３’の結合点に隣接するＲ１０６’置換基と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、
Ｒ１０１は、Ｌ１０２’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１０３’は、Ｌ１０３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
Ｌ１０２’とＣ１０’との結合点に隣接するＲ１０５’置換基は、Ｌ１０２’と合わさってＣ１０’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ１０６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
Ｌ１０３’とＤ１０’との結合点に隣接するＲ１０６’置換基は、Ｌ１０３’と合わさってＤ１０’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ１０２’およびＲ１０４’は、Ｏであり；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ１０’およびＤ１０’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ８’は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ１０２’およびｚ１０４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１０５’およびｚ１０６’は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＱ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＶＩＱ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｌ１１２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ１１３’は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１１３’は、Ｒ１１３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し、あるいは、
Ｌ１１３’は、Ｌ１１３’の結合点に隣接するＲ１１６’置換基と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１１３’は、Ｌ１１３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
Ｒ１１１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され；
Ｒ１１５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１１６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
Ｌ１１３’とＤ１１’との結合点に隣接するＲ１１６’置換基は、Ｌ１１３’と合わさってＤ１１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１２’およびＲ１１４’は、Ｏであり；
ａおよびｂは独立に、０または１であり；
Ｃ１１’およびＤ１１’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ９’は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
ｚ１１２’およびｚ１１４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１１５’およびｚ１１６’は独立に、０〜５の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＱ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用されるのは、式（ＶＩＩＱ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｗは、ビシクロペンタニルおよびビシクロヘキサニルから選択され；
Ｌ１２２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１２２’は、Ｒ１２１’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
Ｌ１２２’は、Ｌ１２２’の結合点に隣接するＲ１２５’置換基と一緒になって、シクロヘキシル環、シクロブチル環、またはテトラヒドロピラン環を形成し；
Ｌ１２３’は、シクロプロピル、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ１２３’は、Ｒ１２３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
Ｌ１２３’は、Ｌ１２３’の結合点に隣接するＲ１２６’置換基と一緒になってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはテトラヒドロピラン環を形成し；
Ｒ１２１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、Ｒ１２１’は、Ｌ１２２’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１２３’は水素であり、あるいは、Ｒ１２３’は、Ｌ１２３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１２５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
Ｌ１２２’とＣ１２’との結合点に隣接するＲ１２５’置換基は、Ｌ１２２’と合わさってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはＣ１２’と縮合したテトラヒドロピラン環を形成することができ；
Ｒ１２６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
Ｌ１２３’とＤ１２’との結合点に隣接するＲ１２６’置換基は、Ｌ１２３’と合わさってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはＤ１２’と縮合したテトラヒドロピラン環を形成することができ；
Ｒ１２２’およびＲ１２４’は、Ｏであり；
Ｃ１２’およびＤ１２’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
ｚ１２２’およびｚ１２４’は独立に、０または１であり；かつ
ｚ１２５’およびｚ１２６’は独立に、０〜３の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＩＱ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれ、本発明の方法で使用される化合物は、式（ＶＩＩＩＱ）の化合物：
Figure 2020522553
 ［式中、
Ｗ１は、ビシクロペンタニルおよびビシクロヘキサニルから選択され；
Ｌ１３２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
Ｌ１３３’は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１３３’は、Ｒ１３３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し、あるいは、
Ｌ１３３’は、Ｌ１３３’の結合点に隣接するＲ１３６’置換基と一緒になって、シクロヘキシル環、シクロブチル環、またはテトラヒドロピラン環を形成し；
Ｒ１３３’は水素であり、あるいは、Ｒ１３３’は、Ｌ１３３’と一緒になって、イミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
Ｒ１３５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１３６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
Ｌ１３３’とＤ１３’との結合点に隣接するＲ１３６’置換基は、Ｌ１３３’と合わさってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはＤ１３’と縮合したテトラヒドロピラン環を形成することができ；
Ｒ１３２’およびＲ１３４’は、Ｏであり；
Ｃ１３’およびＤ１３’はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
ｚ１３２’およびｚ１３４’はそれぞれ独立に、０または１であり；かつ
ｚ１３５’およびｚ１３６’はそれぞれ独立に、０〜３の整数である。］
またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明はまた、式（ＶＩＩＩＱ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル）ビス（２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−フェノキシアセトアミド）；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（ｐ−トリルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−フェノキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド；
２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）グリシン酸メチル；
４−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ブタン酸エチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）（オキセタン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Figure 2020522553
 およびその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（クロマン−６−イルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体１；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体１；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
Ｎ−（３−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；および
Ｎ−（３−（３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（クロマン−６−イルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
明白な意図を明瞭にするために、上式のいずれにおいても、
Figure 2020522553
 部分における「ｚ」が０であり、かつ、隣接する「Ｒ＊」および「Ｌ＊」部分がヘテロシクロアルキル、例えば、ピロリジニルなどの環を形成する場合、「Ｒ＊」および「Ｌ＊」部分はその環において隣接していなくてもよい。
さらに、上式のいずれにおいても、
Figure 2020522553
 部分において、「Ｚ＊」が０である場合は常に「Ｒ＊」は不在であると理解される。
さらに、上式のいずれにおいても、
Figure 2020522553
 部分において、「ｚ＊」が０である場合は常に、「Ｒ＊」基であり得るいずれの置換基も水素であると理解される。
さらに、上式において、Ｒ８５’およびＲ８６’は、「それぞれが独立…から選択される」より示される。明白な意図を明瞭にするために、Ｒ８５’およびＲ８６’、ならびに上式のそれぞれの総ての対応する基に関して、２つの同じ基が同じ分子上にある場合（例えば、２つのＲ８５’基が同じ分子上にある場合）、各８５’は異なる置換基であってよい。例えば、一方のＲ８５’がＦであり得、他方のＲ８５’がＣｌであり得る。
ある実施形態（embodiments）では、Ｒ５は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｆである。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃｌである。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｂｒである。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｉである。ある実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ２Ｐｈである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＣＮである。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＮＯ２である。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態では
、Ｒ５は−ＳＯ３Ｈである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＳＯ２ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＯＨである。ある実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒは−ＯＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨＦ２である。
ある実施形態では、Ｒ６は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｆである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃｌである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｂｒである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｉである。ある実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｐｈである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＮである。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＮＯ２である。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＳＯ３Ｈである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＳＯ２ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＯＨである。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨＦ２である。
ある実施形態では、Ｒ２はＮＲ８である。ある実施形態では、Ｒ２はＮＨである。ある実施形態では、Ｒ２はＯである。ある実施形態では、Ｒ２はＳである。ある実施形態では、Ｒ２はＣＨ２である。ある実施形態では、Ｒ４はＮＲ８である。ある実施形態では、Ｒ４はＮＨである。ある実施形態では、Ｒ４はＯである。ある実施形態では、Ｒ４はＳである。ある実施形態では、Ｒ４はＣＨ２である。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＮＨである。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＯである。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＳである。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＮＲ８である。
ある実施形態では、Ｌ２は結合である。ある実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２はＬ２Ａ−Ｌ２Ｂ−Ｌ２Ｃであり、かつ、Ｌ２Ａは置換もしくは非置換フェニルに結合され、これはＲ５で置換されてもよい。Ｌ２Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ２Ｂは、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。Ｌ２Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは結合である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｓ−である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｓ（Ｏ）−である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは結合である。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｂは、−ＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２Ｃは結合である。ある実施形態では、Ｌ２Ｃは−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌ２Ｃは−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｌ２Ａは結合であり；Ｌ２Ｂは非置換メチレンであり；かつＬ２Ｃは−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ３は結合である。ある実施形態では、Ｌ３は、置換または非置換Ｃ１−６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３はＬ３Ａ−Ｌ３Ｂ−Ｌ３Ｃであり、かつ、Ｌ３Ａは置換もしくは非置換フェニルに結合され、これはＲ５で置換されてよい。Ｌ３Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｌ３Ｂは、結合または置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。Ｌ３Ｃは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは結合である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｓ−である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｓ（Ｏ）−である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは結合である。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｂは、−ＣＦ３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ３Ｃは結合である。ある実施形態では、Ｌ３Ｃは−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌ３Ｃは−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｌ３Ａは結合であり；Ｌ３Ｂは非置換メチレンであり；かつＬ３Ｃは−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ３は、Ｒ１と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｌ２は、Ｒ３と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｌ２２は、Ｒ２３と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｌ２３は、Ｒ２１と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｌ３３は、Ｒ３１と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｌ４２は、Ｒ４１と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ４２は、Ｒ４１と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ４２は、Ｒ４１と一緒になってピロリジニルを形成する。
ある実施形態では、Ｌ４３は、Ｒ４３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ４３は、Ｒ４３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ４３は、Ｒ４３と一緒になってピロリジニルを形成する。
ある実施形態では、Ｌ５３は、Ｒ５３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ５３は、Ｒ５３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ５３は、Ｒ５３と一緒になってピロリジニルを形成する。
ある実施形態では、Ｌ６２は、Ｒ６１と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ６２は、Ｒ６１と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ６２は、Ｒ６１と一緒になってピロリジニルを形成する。
ある実施形態では、Ｌ６３は、Ｒ６３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ６３は、Ｒ６３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ６３は、Ｒ６３と一緒になってピロリジニルを形成する。
ある実施形態では、Ｌ７３は、Ｒ７３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ７３は、Ｒ７３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ７３は、Ｒ７３と一緒になってピロリジニルを形成する。
ある実施形態では、Ｌ８３は、Ｒ８１と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。言い換えれば、−ＮＲ８１−（Ｃ＝Ｒ８４）Ｚ ８４−Ｌ８３−を含んでなる部分は、ヘテロシクロアルキルを表す。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ８３は、Ｒ８１と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。言い換えれば、−ＮＲ８１−（Ｃ＝Ｒ８４）Ｚ ８４−Ｌ８３−を含んでなる部分は、オキソヘテロシクロアルキルを表す。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ８３は、Ｒ８１と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。言い換えれば、−ＮＲ８１−（Ｃ＝Ｒ８４）Ｚ ８４−Ｌ８３−を含んでなる部分は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−を表し、ここで、−Ｏ−は、ヘテロシクロアルキルとＤ８を接続する酸素架橋原子である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ８２は、Ｒ８３と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。
ある実施形態では、Ｌ９３は、Ｒ９１と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルまたはピロリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、イミダゾリジニルである。好適には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ９３は、Ｒ９１と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ９３は、Ｒ９１と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ１０２は、Ｒ１０１と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ１０２は、Ｒ１０１と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ１０２は、Ｒ１０１と一緒になってピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１０２は、Ｒ１０１と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１０２は、Ｒ１０１と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ１０３は、Ｒ１０３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ１０３は、Ｒ１０３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ１０３は、Ｒ１０３と一緒になってピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１０３は、Ｒ１０３と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１０３は、Ｒ１０３と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ１１３は、Ｒ１１３と一緒になってイミダゾリジニル、ピロリジニルまたはシクロプロピルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１１３は、Ｒ１１３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１１３は、Ｒ１１３と一緒になってピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１１３は、Ｒ１１３と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ１１３は、Ｒ１１３と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ１２２は、Ｒ１２１と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ１２２は、Ｒ１２１と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ１２２は、Ｒ１２１と一緒になってピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１２２は、Ｒ１２１と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ１２２は、Ｒ１２１と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ１２３は、Ｒ１２３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ１２３は、Ｒ１２３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ１２３は、Ｒ１２３と一緒になってピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１２３は、Ｒ１２３と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ１２３は、Ｒ１２３と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、Ｌ１３３は、Ｒ１３３と一緒になってイミダゾリジニルまたはピロリジニルを形成する。好適には、Ｌ１３３は、Ｒ１３３と一緒になってイミダゾリジニルを形成する。好適には、Ｌ１３３は、Ｒ１３３と一緒になってピロリジニルを形成する。ある実施形態では、Ｌ１３３は、Ｒ１３３と一緒になってオキソヘテロシクロアルキルを形成する。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、２−オキソイミダゾリジニルである。好適には、オキソヘテロシクロアルキルは、オキソピロリジニルである。ある実施形態では、Ｌ１３３は、Ｒ１３３と一緒になってヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成する。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、アゼチジニル−Ｏ−またはピロリジニル−Ｏ−である。好適には、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−は、ピロリジニル−Ｏ−である。
ある実施形態では、記号ｚ２は０である。ある実施形態では、記号ｚ２は１である。ある実施形態では、記号ｚ４は０である。ある実施形態では、記号ｚ４は１である。ある実施形態では、記号ｚ２およびｚ４は０である。ある実施形態では、記号ｚ２およびｚ４は１である。ある実施形態では、記号ｚ５は０である。ある実施形態では、記号ｚ５は１である。ある実施形態では、記号ｚ５は２である。ある実施形態では、記号ｚ５は３である。ある実施形態では、記号ｚ５は４である。ある実施形態では、記号ｚ６は０である。ある実施形態では、記号ｚ６は１である。ある実施形態では、記号ｚ６は２である。ある実施形態では、記号ｚ６は３である。ある実施形態では、記号ｚ６は４である。
当業者は、式（ＩＩＩＱ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が調製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩＩＱ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましいことがある。よって、本発明はさらに、式（ＩＩＩＱ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に調製される。
一般に、本発明の塩は薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩には、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
式（ＩＩＩＱ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在する。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式（ＩＩＩＱ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する場合には、明示されなくとも、その構造は、総ての個々の立体異性体およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する式（ＩＩＩＱ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
式（ＩＩＩＱ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、１以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっていること以外は式（ＩＩＩＱ）および以下に列挙されるものと同一である同位体標識化合物を含有してよい。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、双方とも脳イメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からくる特定の治療的利点を与えることができ、ゆえに、いくつかの状況では好ましいものであり得る。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
式（ＩＩＩＱ）に従う化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（ＩＩＩＱ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形も、そのような互変異性体が平衡状態で存在するのであれ、または主として１つの形態で存在するのであれ、式（ＩＩＩＱ）に含まれる。
式（ＩＩＩＱ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体形態で存在しても液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態で存在しても非結晶形態で存在しても、それらの混合物として存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、当業者は、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
当業者はさらに、特定の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその種々の溶媒和物を含め結晶形で存在するそれらの薬学上許容可能な塩を含む塩は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
各変数の特徴は各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（ＩＩＩＱ）のいくつかのまたは各特徴は、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
定義
「アルキル」および「アルキレン」、およびその派生語は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。アルキルは一価であり、アルキレンは二価である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基およびアルキレン基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３つの分岐を有する。アルキルおよびアルキレンには、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の員原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１、２、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
「アリール」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環系であり、ここで、少なくとも１つの環系は芳香族であり、その系内の各環は３〜７個の員原子を含み、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
「シクロアルキル」は、別段規定される場合を除き、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキル(cycolalkyl)は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される。好適には、シクロアルキルはシクロプロピルである。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜８員環（ただし、炭素原子の数が３である場合には、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）、または１以上の環、例えば、ヘテロアリール環、アリール環、複素環式環、もしくはシクロアルキル環と縮合したこのような芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールには、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シンノリニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリミジル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリミジニル、テトラジニル、イソキサゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリルおよびチアゾリジニルが含まれる。好適には、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチエニルから選択される。好適には、ヘテロアリールは、ピリジル基またはイミダゾリル基である。好適には、ヘテロアリールはピリジルである。
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含み、そのうち１〜１１個が炭素原子であって１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環と縮合した単環式環、または３〜６個の員原子を有するヘテロアリール環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、およびピロリジニルが含まれる。好適には、「ヘテロシクロアルキル」は、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルから選択される。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段規定される場合を除き、少なくとも１個（最大示された数）の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含み、それらの窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により第四級化されていてもよい非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキル（エン）は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む。ヘテロアルキルは一価であり、ヘテロアルキレンは二価である。ヘテロアルキルおよびヘテロアルキレン基は、別の置換基と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基のいずれの内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分と結合している位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルの例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＮが含まれる。ヘテロアルキレンの例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
明白な意図を明瞭にするために、「２−オキソイミダゾリジニル」は、本明細書で使用する場合、分子の残りの部分とのその結合によって、一価の置換基
Figure 2020522553
 、または二価の置換基
Figure 2020522553
 を意味する。同様に、本明細書で使用される他の総ての環置換基は、分子の残りの部分とのその結合によって、一価、二価などであり得る。
「置換された」とは、本明細書で使用する場合、別段規定される場合を除き、対象の化学部分が、以下からなる群から選択される１〜９個の置換基、好適には１〜５個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
メルカプト、
−ＳＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、ならびに−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
ニトロ、ならびに
シアノ。
好適には、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
好適には、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、ならびに
シアノ。
好適には、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜４個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
フルオロ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＮ、から独立に選択される１〜４個の置換基で置換された−ＯＣ１−４アルキル、
−ＳＨ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−６アルキルから選択される、
−ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
グアニジノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ、
ここで、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ１Ｒｘ２、
ここで、Ｒｘ１およびＲｘ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから選択される、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、および
シアノ。
好適には、「置換された」とは、対象の化学部分が以下からなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
Ｃ１−４アルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
ニトロ、および
シアノ。
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙの雑誌またはＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの雑誌で使用されるものと一致する。アミノ酸残基を表記するために一般に標準的な一文字または三文字略号が使用されるが、別段規定される場合を除き、これはＬ配置であるものとされる。別段規定される場合を除き、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、例において、また本明細書を通して以下の略語を使用する場合がある：
Ａｃ（アセチル）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（ボラン硫化ジメチル錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中のケイ素上の１８−炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＣｌ（塩酸）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（水酸化リチウム一水和物）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）；
ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；
ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；
ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；
ｒｔ（室温）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；および
Ｔ３Ｐ（登録商標）（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド）．
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
使用方法
式（ＩＩＩＱ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＡＴＦ４経路の阻害剤である。ＡＴＦ４経路の阻害剤である化合物は、以下のＡＴＦ４細胞系アッセイにおいて活性を示すことによって容易に同定される。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ｅＩＦ２α経路の調節にある病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の治療においておそらく有用である。よって、別の側面において、本発明は、このような病態を治療する方法に関する。
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）は、細胞において全体的な翻訳の低減をもたらす翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化に収束する細胞ストレス応答経路の集合体である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残渣（セリン５１）でリン酸化する４つのｅＩＦ２αキナーゼを有し、ＰＥＲＫは、小胞体（ＥＲ）における折り畳み不全タンパク質の蓄積により活性化され、ＧＣＮ２はアミノ酸飢餓により、ＰＫＲはウイルス感染により、そしてＨＲＩはヘム欠乏により活性化される。これらのキナーゼの活性化は、大半のタンパク質合成を低下させるが、それはまたｕＯＲＦを含む特定のｍＲＮＡの発現の増強で極大に達する。これらｍＲＮＡの２つの例は、転写因子ＡＴＦ４およびアポトーシス誘導遺伝子ＣＨＯＰである。ストレス時のｅＩＦ２αのリン酸化および並行して起こるタンパク質翻訳の低下は、細胞の状況ならびにストレスの持続時間および重症度に応じて細胞保護効果と細胞傷害効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増大（例えば、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αキナーゼによるｅＩＦ２αのリン酸化の増大）を特徴とする疾患である。ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、無疾患対象などの対照と比べた場合のｅＩＦ２αのリン酸化の増大を特徴とする疾患である。
ＰＥＲＫの活性化は、ＥＲストレスおよび低酸素状態の際に見られ、その活性化および翻訳に対する影響は、腫瘍細胞に対して細胞保護性があることが示されている［１７］。腫瘍微小環境における低酸素への順応は、生存能および転移能に重要である。ＰＥＲＫはまた、酸化的ＤＮＡ損傷および死滅を制限することにより癌増殖を促進することも示されている［１８，１９］。さらに、新たに同定されたＰＥＲＫ阻害剤は、ヒト膵臓癌腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている［２０］。本明細書に開示される化合物は、ＥＲストレスに曝される細胞の生存力を低下させる。よって、本明細書に開示される化合物によるＰＥＲＫ分岐の薬理学的な急性阻害は、細胞適合性の低下をもたらす。腫瘍の成長中、本明細書に開示される、ストレス時にｅＩＦ２αのリン酸化の細胞保護効果を遮断する化合物は、強力な抗増殖剤であることが証明できる。
特定のストレス条件下で、いくつかのｅＩＦ２αキナーゼが同時に活性化され得ることが知られている。例えば、腫瘍成長中、栄養素の欠乏および低酸素状態はＧＣＮ２およびＰＥＲＫの両方を活性化することが知られている。ＰＥＲＫ同様、ＧＣＮ２およびそれらの共通の標的であるＡＴＦ４は、細胞保護の役割を果たすと提案されている［２１］。両キナーゼによりシグナル伝達を遮断することにより、本明細書に開示される化合物は、腫瘍成長中に遭遇する低い栄養素および酸素レベルの影響から癌細胞を保護するＩＳＲの能力を迂回し得る。
長期のＥＲストレスは、アポトーシス誘導分子であるＣＨＯＰの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルでは、ｅＩＦ２αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を高めたが、持続的なｅＩＦ２αのリン酸化は生存を低下させた［２２］。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠陥およびニューロン損失を救済することが示された。本明細書に開示される、細胞をｅＩＦ２αのリン酸化に不感受にする化合物は、タンパク質翻訳を持続する。本明細書に開示される化合物は、長期のｅＩＦ２αのリン酸化の有害な影響を遮断することにより、プリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤と判明し得た。いくつかの神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））のＵＰＲにおけるタンパク質の不適切な折り畳みおよび活性化の発生率を考えれば、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２α分岐の操作がこれらの障害のスペクトルにわたってシナプス不全および神経細胞死を防ぐことができよう。
高められたｅＩＦ２αのリン酸化に関連付けられる組織特異的病理の別の例は、致命的脳障害、白質消失病（ＶＷＭ）またはＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症（ＣＡＣＨ）である。この疾患は、翻訳におけるｅＩＦ２機能に必要なＧＴＰ交換因子であるｅＩＦ２Ｂの突然変異に関連付けられている［２３］。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２Ｂの活性を阻害し、その交換活性を低減するこの交換因子の突然変異は、ｅＩＦ２αのリン酸化の影響を増悪する。ＣＡＣＨ突然変異の重大な結果は、特にそれがミエリンを産生する乏突起神経膠細胞に関連することから、ＵＰＲ過活性化の危険を指し示す。本明細書に開示される、ｅＩＦ２αのリン酸化を介してシグナル伝達を遮断する化合物などの低分子は、ＶＷＭにおけるその過活性化の有害な影響を軽減し得る。
別の側面において、患者において長期記憶を向上させる方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物を患者に投与することを含んでなる方法が提供される。ある実施形態では、患者はヒトである。ある実施形態では、患者は哺乳動物である。
本発明の化合物は、神経障害の病因に関与する統合的ストレス応答を阻害する。好適には、本発明は、神経障害を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。好適には、本発明の化合物で治療可能な障害としては、アルコール依存症、不安、鬱病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性認知症、片頭痛、過食症、食欲不振症、社交恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、抜毛症、気分変調症および薬物濫用が含まれる。
ある実施形態では、ヒト患者において神経障害が治療される。
本発明の化合物は、疼痛の病因に関与する統合的ストレス応答を阻害する。内臓痛は、内臓に関連する疼痛であり、内臓は身体の内部器官を包含する。これらの器官としては、例えば、心臓、肺、生殖器官、膀胱、尿管、消化器官、肝臓、膵臓、脾臓、および腎臓が含まれる。例えば、膵炎、陣痛、腸閉塞に関連する腹部手術、膀胱炎、月経期間、または月経困難症など、内臓痛が存在し得る様々な状態がある。同様に、腎臓痛、上腹部痛、胸膜痛、および胆疝痛、虫垂炎痛も総て、内臓痛と考えられ得る。胸骨下痛または早期心筋梗塞からの圧迫も内臓性である。胃、十二指腸または結腸の疾患は内臓痛を生じ得る。内臓痛を生じるよく見られる消化管（ＧＩ）障害としては、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害としては、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関するもの、ならびにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関するものを含め、現在管理があまり良好とは言えない広範囲の疾患が含まれ、これらは総て一様に内臓痛を生み出す。
好適には、本発明は、疼痛を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。本発明は、限定されるものではないが、ショック；四肢切断；重度の化学性または熱性火傷；捻挫、靱帯裂傷、骨折、創傷およびその他の組織損傷；歯の手術、手順および病気；陣痛および分娩；片頭痛；理学療法中；術後痛；放射線中毒；癌；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）；硬膜外（または硬膜周辺）線維症；腰椎手術の不成功および椎弓切除術の不成功；坐骨神経痛；鎌形赤血球疼痛発症；関節炎；自己免疫疾患；および難治性膀胱痛などを含む、多くの原因からの疼痛を緩和することができる。本発明は、その原因はなんであれ、難治性の疼痛の治療に関する。
ある実施形態では、ヒト患者において疼痛が治療される。
本発明の化合物は、椎間板変性の病因に関連する小胞体ストレス応答を阻害する。好適には、本発明は、椎間板変性を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
ある実施形態では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。ある実施形態では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。
長期記憶（ＬＴＭ）の誘導は、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減により促進され、増強により障害されることが示されている。このデータは、生理学的条件下、ｅＩＦ２αのリン酸化の低減は記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に重要なステップからなるという概念を強く支持し、ＡＴＦ４はこれらのプロセスの重要なレギュレーターであることが示されている［２４］［２５］［２６］。学習に対して種々のｅＩＦ２αキナーゼのどんな寄与があるのか、またはそれぞれが脳の異なる部分に異なる役割を果たすかどうかは分かっていない。脳においてｅＩＦ２αのリン酸化を担うｅＩＦ２αキナーゼにかかわらず、本明細書に開示される、翻訳およびＡＴＦ４産生を遮断する化合物は、それらを記憶に対するこのリン酸化イベントの影響を遮断するために理想的な分子とする。本明細書に開示される化合物による薬理学的治療は、空間記憶を増強し、聴覚的および文脈的恐怖条件付けを高める。
式（ＩＩＩＱ）の化合物などの翻訳のレギュレーターは、アルツハイマー病などの記憶喪失に関連するヒト障害、ならびにパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病などの、ニューロンにおいてＵＰＲを活性化する、従って、記憶強化に負の影響を持ち得る他の神経障害において記憶を向上させる治療薬として役立つ可能性がある。加えて、複合体の完全性を乱すｅＩＦ２γの突然変異は、ヒトにおいて知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた［２７］。ゆえに、ｅＩＦ２機能の障害を有する２つの疾患ＩＤおよびＶＷＭは、明瞭に異なる表現型を示すが、両方とも主として脳を侵し、学習を障害する。
式（ＩＩＩＱ）の化合物はまた、タンパク質生産のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞系など、タンパク質生産高を増すことが望ましい適用で有用である。ｉｎ ｖｉｔｒｏ系は、翻訳生産高を低減するｅＩＦ２αリン酸化の基底レベルを有する［２８、２９］。同様に、ハイブリドーマによる抗体の生産もまた、本明細書に開示される化合物の添加によって向上させることができる。
別の側面では、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増強する方法であって、有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物を細胞または発現系に投与することを含んでなる方法が提供される。ある実施形態では、その方法は、細胞によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物を細胞に投与することを含む。ある実施形態では、その方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるタンパク質発現を増強する方法であり、有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物ｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
ある実施形態では、本明細書に示される化合物は、本化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。本方法の実施形態では、本化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与される。本方法の実施形態では、本化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤と併用投与され、それは治療上有効な量で投与される。ある実施形態では、第２の薬剤は、タンパク質発現を向上させるための薬剤である。
好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、および小葉癌を含む乳癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、結腸癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における前癌症候群を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関し、その前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される。
好適には、本発明は、神経変性疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈を治療するまたはその重症度を軽減するための、また、臓器移植における、および移植用臓器の輸送における方法に関する。
好適には、本発明は、臓器移植中および臓器移植後の、ならびに移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防するための方法に関する。臓器移植中および臓器移植後の臓器損傷を予防する方法は、式（ＩＩＩＱ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ投与を含んでなる。移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法は、式（ＩＩＩq）の化合物を輸送中に臓器を覆う（housing）溶液に加えることを含んでなる。
好適には、本発明は、色素性網膜炎である神経変性眼疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。好適には、本発明は、網膜変性症および角膜変性症、例えば、フックス角膜内皮変性症から選択される眼疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を治療するまたはその重症度を軽減するための方法に関する。眼疾患／血管新生を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、式（ＩＩＩ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ投与を含んでなる。本発明による方法の実施形態では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、血管形成型緑内障濾過胞(vascularized glaucoma filtering blebs)、結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐および網膜中心静脈閉塞症）に続発する黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群、眼動脈もしくは網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性新生血管網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝障害といった任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または新血管新生であり得る。
いくつかの実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ウェット型加齢黄斑変性である。他の実施形態では、新生血管加齢黄斑変性は、ドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあるとして特徴付けられる。
ある実施形態では、ヒト患者において眼疾患が治療される。
本発明の治療方法は、有効量の式（ＩＩＩＱ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本発明はまた、医学的療法、特に、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、臓器移植および不整脈のための療法における使用のための、式（ＩＩＩＱ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の防止に使用するための式（ＩＩＩＱ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる側面では、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の治療のための医薬の製造における、式（ＩＩＩＱ）に従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、（１）その病態またはその病態の生物学的発現の１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、あるいは（４）その病態もしくはその病態の生物学的発現の１以上の進行を緩徐化することを意味する。
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するため、または疾患の早期徴候もしくはその進行において治療するために適当である。予防的療法は、対象が例えば神経変性疾患の強い家族歴を有する場合に適当である。予防的治療は、対象が例えば癌の強い家族歴を有する場合またはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の尤度もしくは重症度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的発現の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の病態を治療するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重篤な副作用を回避する（妥当な利益／リスク比で）のに十分に低い化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば決定することができる。
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
式（ＩＩＩＱ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与されてもよい。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
式（ＩＩＩＱ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、１回で投与されても、または複数の用量が所与の期間様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬理学的特性によって異なり、それは当業者により決定可能である。加えて、本発明の化合物に関して、そのような投与計画が実施される期間を含む好適な投与計画は、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、このような当業者には、好適な投与計画は投与計画に対する個々の患者の応答が得られればまたは個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整する必要がある場合があることが理解されるであろう。
加えて、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物を最終的に放出する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が以下のうち１以上のことを行うことを可能とし得る：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用の期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物に伴う副作用またはその他の問題を克服すること。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、薬学上許容可能なエステルが使用可能であり、−ＣＯＯＨに関しては、例えば、メチル、エチルなど、−ＯＨに関しては、酢酸エステル マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルである。
式（ＩＩＩＱ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の治療において有用であることは知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与されてよい。
用語「併用投与」とは、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＡＴＦ４経路阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む癌の治療において有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬との同時投与または任意の様式の個別連続投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬という用語とは、本明細書で使用する場合、癌の治療を必要とする患者に投与された場合に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特徴を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でなければ、それらの化合物は互いに近接した近い時間に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば、１つの化合物を注射により投与してよく、別の化合物を経口投与してよい。
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物剤も、本発明で癌の治療において併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを認識することができよう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスター、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が含まれる。
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）の例は化学療法薬である。
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、全開示が引用することにより本明細書の一部とされる、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に開示および特許請求されているＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適には一塩酸塩（これは実施例６９の化合物である）と組み合わせて使用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
一実施形態では、特許請求される発明の癌治療法は、式（ＩＩＩＱ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物剤、例えば、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものとの併用投与を含む。
「化学療法薬」は、その率直な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
加えて、本明細書に化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、および放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどとコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む従来の免疫治療剤と併用投与することができる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、場合により腫瘍抗原に対する抗体とコンジュゲートされてもよい、限定されるものではないが、４７Ｓｃ、６４Ｃ、６７Ｃ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、および２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む従来の放射性治療薬と併用投与することができる。
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１剤である。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野で公知である。
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型、および／またはヒト化型であり得る。
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３６号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許公報第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３７号；
米国特許公報第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７（２０１０年に提出）の米国国内段階である米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日提出）；および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日に提出）
に開示される。
ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼称）に対するさらなる例示的抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示される。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の治療のための免疫調節薬として開発中である。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示される抗体のＣＤＲを含んでなる。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブである。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。
本発明のＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、および好ましくはまた癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と、免疫細胞で発現されるＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学的化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または異名としては、ＰＤ−１に関してはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１に関してはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２に関してはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療される本発明の側面または実施形態のいずれの実施形態においても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との結合を遮断し、および好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方とヒトＰＤ−１との結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
本発明の側面のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、および好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
本発明の種々の側面および実施形態において有用な、ヒトＰＤ−１と結合するｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ｍＡｂとしては、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 161-162頁 (2013)に記載されている構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 68-69頁 (2013)に記載されている構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４ ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ−５１４が含まれる。
本発明の側面および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１と特異的に結合し、および好ましくはヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、これはＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合する。
本発明の治療方法、薬剤および使用において有用な、ヒトＰＤ−Ｌ１と結合するｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
キートルーダ（登録商標）／ペンブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋにより肺癌の治療のために上市されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示される。
オプジーボ（登録商標）／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラムされた死−１(programmed death-1)またはプログラムされた細胞死−１(programmed cell death-1)／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質ＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２による活性化を遮断して、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答を生じる。活性化されたＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の抑制を介してＴ細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製方法は、米国特許第８，００８，４４９号に開示される。
本発明のＡＴＦ４経路阻害化合物と組み合わせて使用するための、または併用投与されるさらなる１または複数の有効成分（抗新生物剤）のさらなる例は、免疫調節剤である。
本明細書で使用する場合、「免疫調節剤」は、免疫系に影響を与える、モノクローナル抗体を含むいずれの物質も指す。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節剤と見なすことができる。免疫調節剤は、癌の治療のための抗新生物剤として使用することができる。例えば、免疫調節剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体ならびに抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ（登録商標）／ニボルマブおよびキートルーダ−（登録商標）／ペンブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節剤としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ 抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
ヤーボイ（登録商標）（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより上市されている完全なヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法(methods are using)は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
好適には、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼＰＥＲＫの活性の阻害剤と組み合わせられる。
好適には、本発明の化合物は、ｅＩＦ２ａキナーゼタンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２ａキナーゼ（ＨＲＩ）、またはｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ２（ＧＣＮ２）の活性の阻害剤と組み合わせられる。
好適には、式（ＩＩＩＱ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（ＩＩＩＱ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、糖尿病の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（ＩＩＩＱ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、心血管疾患の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（ＩＩＩＱ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、眼疾患の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）の治療において有用であることが知られる他の有効薬剤と組み合わせて、または単独では有効でなくてよいが有効薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
ある実施形態では、本明細書に示される化合物は、化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物として提供される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態では、化合物またはその薬学上許容可能な塩は、治療上有効な量で投与される第２の薬剤（例えば、治療薬）と併用投与される。この方法の実施形態では、第２の薬剤は、癌（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌）、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および／または知的障害症候群（例えば、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２を含むシグナル伝達経路の成分の機能障害に関連する）、または炎症性疾患（例えば、ＰＯＣＤまたはＴＢＩ）を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、抗癌剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、化学療法薬である。ある実施形態では、第２の薬剤は、記憶を向上させるための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２ａのリン酸化を低減するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αのリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。ある実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２Ａ」を指す。ある実施形態では、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」には、野生型および変異型のタンパク質が含まれる。ある実施形態では、「ｅＩＦ２α」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８３９３９、ＯＭＩＭ ６０９２３４、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ９ＢＹ４４、および／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ １１４４１４に関連するタンパク質を指す。
好適には、本発明は、治療を必要とする患者において統合的ストレス応答関連疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む方法に関する。
好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失病である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴い小児運動失調症である。好適には、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症候群である。
好適には、本発明は、治療を必要とする患者においてｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＺ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、癌であり。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、神経変性疾患である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、白質消失病である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。好適には、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患は、知的障害症候群である。
好適には、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全に伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患を治療するための方法に関する。
好適には、本発明は、治療を必要とする患者において炎症性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
好適には、炎症性疾患は、神経系の炎症に関連する。好適には、炎症性疾患は、術後認知機能障害である。好適には、炎症性疾患は、外傷性脳損傷または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。
疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は癌である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は神経変性疾患である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は白質消失病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は知的障害症候群である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はｅＩＦ２αのリン酸化に関連する。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はｅＩＦ２αシグナル伝達経路に関連する。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は分泌細胞種の癌である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は膵臓癌である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は乳癌である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は多発性骨髄腫である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はリンパ腫である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は白血病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は造血細胞癌である。
疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はアルツハイマー病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は筋萎縮性側索硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はクロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は前頭側頭骨型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はハンチントン病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はＨＩＶ関連認知症である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はクールー病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はレビー小体型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は多発性硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はパーキンソン病である。疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患はプリオン病である。
疾患を治療する方法の実施形態では、その疾患は炎症性疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患は術後認知機能障害である。ある実施形態では、炎症性疾患は外傷性脳損傷である。ある実施形態では、炎症性疾患は関節炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は関節リウマチである。ある実施形態では、炎症性疾患は乾癬性関節炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は若年性特発性関節炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は多発性硬化症である。ある実施形態では、炎症性疾患は全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である。ある実施形態では、炎症性疾患は重症筋無力症である。ある実施形態では、炎症性疾患は若年発症型糖尿病である。ある実施形態では、炎症性疾患は１型糖尿病である。ある実施形態では、炎症性疾患はギラン・バレー症候群である。ある実施形態では、炎症性疾患は、橋本脳炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は橋本甲状腺炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は乾癬である。ある実施形態では、炎症性疾患はシェーグレン症候群である。ある実施形態では、炎症性疾患は血管炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は糸球体腎炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は自己免疫性甲状腺炎である。ある実施形態では、炎症性疾患はベーチェット病である。ある実施形態では、炎症性疾患はクローン病である。ある実施形態では、炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は水疱性類天疱瘡である。ある実施形態では、炎症性疾患は類肉腫症である。ある実施形態では、炎症性疾患は魚鱗癬である。ある実施形態では、炎症性疾患はグレーブス眼症である。ある実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患はアジソン病である。ある実施形態では、炎症性疾患は白斑である。ある実施形態では、炎症性疾患は喘息である。ある実施形態では、炎症性疾患はアレルギー性喘息である。ある実施形態では、炎症性疾患は尋常性座瘡である。ある実施形態では、炎症性疾患はセリアック病である。ある実施形態では、炎症性疾患は慢性前立腺炎である。ある実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患は骨盤炎症性疾患である。ある実施形態では、炎症性疾患は再潅流傷害である。ある実施形態では、炎症性疾患は類肉腫症である。ある実施形態では、炎症性疾患は移植拒絶である。ある実施形態では、炎症性疾患は間質性膀胱炎である。ある実施形態では、炎症性疾患はアテローム性動脈硬化症である。ある実施形態では、炎症性疾患はアトピー性皮膚炎である。
ある実施形態では、治療の方法は、予防の方法である。例えば、術後認知機能障害を治療する方法は、術前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、術後認知機能障害もしくは術後認知機能障害の症状を予防すること、または術後認知機能障害の症状の重症度を軽減することを含み得る。
ある実施形態では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
ある実施形態では、本発明は、癌、神経変性疾患、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、および知的障害症候群からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、統合的ストレス応答関連疾患の治療のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
ある実施形態では、本発明は、ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＴＦ４経路阻害剤として有用である。
よって、本発明は、ＡＴＦ４経路の阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を治療する方法であって、有効量の式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。式（ＩＩＩＱ）の化合物はまた、それらの実証されたＡＴＦ４経路阻害剤として働く能力のために上記で示された病態を治療する方法を提供する。この薬物は、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって、それを必要とする患者に投与されてもよい。好適には、ＡＴＦ４経路阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳に直接送達してもよく、またはＡＴＦ４経路を阻害する薬物を持続的に放出するデバイスもしくはポンプ内で、適当な解剖学的部位に移植してもよい。
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの持続的放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合には、その製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液、または水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であろう。
医薬組成物は、錠剤形態に関しては、要すれば、混合、造粒、および打錠すること、所望の経口または非経口製品を得るためには、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む、薬剤師の従来技術に従って製造される。
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効能のある非毒性量となろう。ＡＴＦ４経路阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与の形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的注入が含まれる。ヒト投与のための経口投与単位は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与も、患者に安全かつ好都合であれば使用可能である。
投与される最適用量は、当業者により容易に決定でき、使用、製剤強度、投与様式、および病態の進行において特定のＡＴＦ４経路阻害剤によって異なる。患者の齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたさらなる因子も、用量を調整する必要を生じるであろう。
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防するために投与される場合には、式（ＩＩＩＱ）の化合物は、輸送中の臓器を覆う（housing）溶液、好適には緩衝溶液に加える。
ヒトを含む哺乳動物においてＡＴＦ４経路阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効なＡＴＦ４経路阻害量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、ＡＴＦ４経路を阻害する薬剤の製造における、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈の治療において、臓器移植において、および移植用臓器の輸送において使用するための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器損傷の予防に使用するための薬剤の製造における式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなるＡＴＦ４経路阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＡＴＦ４経路阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
本発明はまた、本発明の化合物を製造する上で有用な新規な工程および新規な中間体(intermedites)を提供する。
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（ＩＩＩＱ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに詳述しなくても、当業者は、以上の記載を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
実施例Ｉ
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）
Figure 2020522553
工程１： 室温で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（１５ｇ、１１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（２４．１５ｇ、１７５．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ加えた。２分間撹拌した後、メチル−２−ブロモアセテート（１３．３ｍＬ、１４０．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））（登録商標）により精製し、生成物をヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸メチル（２２．５ｇ、収率９６．５％）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 200.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.67 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 6.91‐6.95 (m, 2 H), 7.28 ‐7.32 (m, 2 H)。
工程２： ０℃で、エタノール（１００ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸メチル（２２．５ｇ、１１２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１００ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（５．３８ｇ、１３４．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加えた。０℃で５分間撹拌した後、この反応混合物を室温に温め、次いで、２．５時間還流させ、この間に出発材料は完全に消費された。加熱を取り除き、この反応混合物を室温まで放冷した。エタノールを真空で除去し、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、沈澱した生成物を焼結漏斗で濾過し、氷冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２０ｇ、収率９５．６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 186.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.98 (bs, 1 H)。
工程３： ０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取ったビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン二塩酸塩（０．２００ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ、５当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．４３７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（１．７９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中４〜５％メタノールに溶出された。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）（０．０４０ｇ、収率８．９４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 477.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (s, 12 H), 4.35 (s, 4 H), 6.9 (d, J = 9.2 Hz, 4 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.37 (s, 2 H)。
実施例ＩＩ
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）
Figure 2020522553
工程１： ０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取ったビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．２００ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．８２０ｍＬ、５．８４５ｍｍｏｌ、５当量）および２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．４７９ｇ、２．５７２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（２．２２ｍＬ、３．５０７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時、出発材料は完全に消費されていた。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物は溶出剤としてのＤＣＭ中１〜３％メタノールに溶出された。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）（０．２６０ｇ、収率５１．３８％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 435 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 4.40 (s, 4 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 8.65 (s, 2 H)。
実施例ＩＩＩおよびＩＶ
実施例ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、一般に、実施例ＩおよびＩＩに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
実施例Ｖ
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−フェノキシアセトアミド）
Figure 2020522553
工程１： ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．０８ｇ、収率９３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 6 H), 9.04 (s, 6 H)。
工程２： ０℃でＤＣＭ（８．０ｍＬ）中、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物に、２ ２−フェノキシ酢酸（０．１７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（０．５６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温（２５℃）で３時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、溶媒を減圧下で濃縮し、この粗材料に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌し、固体を濾過し、水（１０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル）ビス（２−フェノキシアセトアミド）（０．１３５ｇ、収率７８．９％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 367.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 6 H), 4.39 (s, 4 H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 6 H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.63 (s, 2 H)。
Figure 2020522553
実施例ＶＩ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物に２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０４９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（０．３３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中２〜３％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０５３ｇ、収率４８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 419.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm2.18 (s, 6 H), 3.34 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 6.93 ‐6.95 (m. 2 H), 7.21 ‐7.23 (m, 2 H), 7.30 ‐7.33 (m, 4 H), 8.62 ‐8.63 (m, 2 H)。
実施例ＶＩＩからＸＩＩの化合物は、一般に、実施例ＶＩに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例ＸＩＩＩ
２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、４当量）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン（０．２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、メタノール中５％ＤＣＭ）、この反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、生成物はＤＣＭ中２％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、収率３６％）を淡褐色がかった液体として得た。LCMS (ES) m/z = 421.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (bs, 6 H), 2.81 (bs, 2 H), 3.92 ‐3.95 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 6.92 ‐6.95 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.55 (bs, 1 H)。
工程２： ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、４当量）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（４クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ １当量）の溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、生成物はＤＣＭ中５％エチルメタノールに溶出された。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０２ｇ、収率４１％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 506.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (s, 6 H), 2.74 (s, 3 H), 2.90 ‐2.91 (m, 2 H), 2.93 ‐2.95 (m, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.93 ‐3.96 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 6.89 ‐6.95 (m, 4 H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.57 (s,1 H)。
実施例ＸＩＶおよびＸＶの化合物は、一般に、実施例ＸＩＩＩに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例ＸＶＩ
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）グリシン酸メチル
Figure 2020522553
工程１： 室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ加えた。２分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸メチル（０．０１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で６時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はヘキサン中４０％酢酸エチルに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）グリシン酸メチル（０．００６ｇ、収率８％）を無色のゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (s, 6 H), 2.99 ‐3.02 (m, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.95 ‐3.98 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 6.95 ‐6.89 (m, 4 H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.58 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＶＩＩ
４−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ブタン酸エチル
Figure 2020522553
工程１： ＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、４当量）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（４クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ブロモブタン酸エチル（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中２．５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、４−（（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ブタン酸エチル（０．０４ｇ、収率３５％）を淡黄色のゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 535.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 1.12 ‐1.22 (m, 3 H), 1.59 ‐1.63 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 2.26 ‐2.30 (m, 2 H), 2.48 (bs, 2 H), 2.80 ‐2.83 (m, 2 H), 3.90 ‐3.93 (m, 2 H), 3.98 ‐4.03 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.90 ‐6.95 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 4 H), 8.58 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＶＩＩＩ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ）および酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２．０ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてＤＣＭ中３％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製した。生成物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０２７ｇ、収率５２．９４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 435.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.96 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.92 ‐6.95 (m, 4 H), 7.28 ‐7.33 (m, 4 H), 8.60 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＩＸ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０５０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、４当量）および酢酸（０．００９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。５分間撹拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０３４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）水溶液、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ法に従って精製した。
カラム： ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）： 水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）： ＡＣＮ
流速： １．０ｍＬ／分
Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０
収量： ０．０２９ｇ、白色固体、５３．７０％
LCMS (ES) m/z = 463.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.05 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.93 ‐6.97 (m, 4 H), 7.27 ‐7.31 (m, 4 H), 8.41 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＸ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）（オキセタン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： メタノール（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．０１２ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．１３ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。次に、反応混合物を氷浴で冷却し、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてＤＣＭ中３％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）（オキセタン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０２４ｇ、収率３５．８２％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 477.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.96 (s, 6 H), 2.82 ‐2.84 (m, 2 H), 3.89 ‐3.96 (m, 3 H), 4.39 ‐4.43 (m, 4 H), 4.52 ‐4.55 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.29 ‐7.32 (m, 4 H), 8.60 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＸＩ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（０．３００ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．５５６ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ、４当量）およびＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロアニリン（０．２７８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を密閉試験管に加えた。次に、この反応混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱し、この時、それを室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１０ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料を、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてのＤＣＭ中メタノールの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中４〜５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．１３０ｇ、収率３１．３２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 420.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (s, 6 H), 2.61 ‐2.64 (m, 2 H), 2.99 ‐3.03 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 5.63 ‐5.66 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.54 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＸＩＩ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、ＤＣＭ中（５ｍＬ）、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、５当量）およびトリホスゲン（０．０３８ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。５分間撹拌した後、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を冷水（８ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（６ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてのヘキサン酢酸エチル混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はヘキサン中３５〜４０％酢酸エチルに溶出し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４４ｇ、収率４６．３１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 446.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 6 H), 3.42 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.71 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＸＩＩＩ
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2020522553
工程１： 密閉試験管にて、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．７０９ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロアニリン（０．５６７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を冷水（５ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてのＤＣＭ中メタノールの混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はＤＣＭ中４〜５％メタノールに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０５ｇ、収率４３．０１％）を淡黄色のゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 352.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.80 (s, 6 H), 2.58 ‐2.60 (m, 2 H), 2.98 ‐3.02 (m, 2 H), 5.64 (bs, 1 H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (bs, 1 H)。
工程２： ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．６０９ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、５当量）およびトリホスゲン（０．１５４ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。５分間撹拌した後、この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１０ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムおよび溶出剤としてのヘキサン中酢酸エチル混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物はヘキサン中８０〜９０％酢酸エチルに溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４０ｇ、収率７３．３９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 378.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.16 (s, 6 H), 3.40 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.53 ‐7.55 (m, 3 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４０ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を室温（２５℃）で２．５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料をｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、ペンタンをデカントし、固体を乾燥させ、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩の粗生成物（０．１８５ｇ、白色固体、粗）を得た。LCMS (ES) m/z = 278.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 6 H), 3.43 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.74 (s, 3 H)。
工程４： １−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．１２０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、４当量）および１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン（０．１０７ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を密閉試験管に加えた。この反応混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を冷水（５ｍＬ）、次いで、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、移動相としてＤＣＭ中２．５％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．０２８ｇ、収率１６．９６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 432.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.00 (s, 6 H), 2.60 (bs, 1 H), 2.82 - 2.84 (m, 2 H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 ‐7.33 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＸＩＶおよび実施例６ａ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２，４−ジブロモブタン酸メチル（１．２ｇ、１当量）の溶液に、室温で４−クロロフェノール（０．５９ｇ、１当量）、次いでＫ２ＣＯ３（０．６３６ｇ、１当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温とした。水（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、生成物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチルをゴム質として得た（１ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.3 ‐2.5 (m, 2 H), 3.55 ‐3.64 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.83 ‐4.85 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.23 ‐7.25 (m, 2H)。
工程２： ４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチル（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）を密閉試験管に装填し、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を、油浴を用いて１時間１００℃で加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．１ｇ、２５．６％）。LCMS (ES) m/z = 337.1 [M+H] + （ｔｅｒｔ−ブチル基の欠如）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.04 ‐2.18 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.46 ‐2.54 (m, 1 H), 3.29 ‐3.35 (m, 1 H), 3.42 ‐3.47 (m, 1 H), 4.77 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.94 (bs, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ２ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（粗収量０．０８ｇ、９６．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 293 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 ‐1.90 (m, 1 H), 2.18 ‐2.19 (m, 1 H), 2.28 ‐2.33 (m, 6 H), 4.98 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.3 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.79 (s, 3 H)。
工程４： ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２，５当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、回転蒸発器にて減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次に、この粗材料をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（粗収量０．０６ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 279 [M+H] +。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、５当量）、次いでＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（１．１２ｇ、１．７６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、１０分間撹拌した。この反応混合物に０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．０６ｇ）をゆっくり加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製した。最終の乾燥の後に、目的生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを白色固体として得た（０．０１０８ｇ、１１．２％）。LCMS (ES) m/z = 447.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 ‐1.77 (m, 1.5 H), 1.95 (s, 6 H), 2.2 ‐2.27 (m, 1.5 H), 2.58 ‐2.61 (m, 1 H), 2.65 ‐2.69 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.85 (bs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例ＸＸＩＶ ＡおよびＢ
以下の２つの構造の化合物は、当業者により、一般に上記の実施例に従って容易に製造される。
Figure 2020522553
実施例１ａおよびＸＸＩＩ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： アセトニトリル（３０ｍＬ）中、４−クロロアニリン（５ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、１，２−ジブロモエタン（６．７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。８５℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物を室温とし、真空濃縮した。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロアニリンを褐色の液体として得た（１ｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ ppm 3.29 ‐3.43 (m, 2 H), 3.52 ‐3.55 (m, 2 H), 6.05 (bs, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
工程２： ［注：この反応は、各バッチ０．２５ｇの２バッチ、すなわち、０．２５×２＝０．５ｇで行った］
密閉試験管で、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）、次いで、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロアニリン（０．２６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴を用いて１時間、１００℃で加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、目的生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．４ｇ、７８％）を得た。LCMS (ES) m/z = 420.1 [M+H] +
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、次いで、トリホスゲン（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌した後、この反応混合物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（０．０８ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 446.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.29 (s, 6 H), 3.43 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 4 H),7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1H)。
実施例１ｂ〜１ｃの化合物は、一般に、実施例１ａに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
実施例１ｄ
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、メタノール（２５０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化アンモニウム（８．５７ｇ、１６０．２７ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え、５分間撹拌し、次いで、亜鉛末（２８．５８ｇ、４３７．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）、この反応混合物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物４−クロロ−２−メチルアニリンを褐色の液体として得た（３．０ｇ、収率７３．２％）。LCMS (ES) m/z = 142.1 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H)。
工程２： メタノール（２０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチルアニリン（０．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で２−クロロアセトアルデヒド（５５％水溶液）（０．７６ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで、触媒量の酢酸（シリンジで５〜６滴）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、それを０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−メチルアニリンを黄色の液体として得た（０．３４ｇ、収率４７．３％）。LCMS (ES) m/z = 204.0 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.68 ‐3.71 (m, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 6.51 ‐6.56 (m, 1 H), 7.01 (s, 2 H)。
工程３： トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−メチルアニリン（０．３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、出発材料が消費した後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物（３−（（２−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た（０．２８ｇ、収率５０．９％）。LCMS (ES) m/z = 366.1 [M+H] +
工程４： ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（３−（（２−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、トリホスゲン（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）、この反応混合物を０℃にて重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た（０．０９ｇ、収率３２．１％）。LCMS (ES) m/z = 392.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.13 ‐2.15 (m, 9 H), 3.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.19 ‐7.21 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.52 (bs, 1 H)。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ２．０ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を濃縮し、粗物質をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（粗収量０．０７ｇ、収率９３．４％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 292.1[M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 3.43 ‐3.45 (m, 2 H), 3.61 ‐3.63 (m, 2 H), 7.19 ‐7.23 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.89 (bs, 3 H)。
工程６： ０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）ＤＣＭ中０．２ｍＬのトリエチルアミンで中和した）を０℃で加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。それを再び分取ＨＰＬＣ（分析条件：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア；移動相（Ｂ）：アセトニトリル；流速：１．０ｍＬ／分）により精製し、目的生成物Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドを灰白色固体として得た（０．０２５ｇ、収率２５．５％）。LCMS (ES) m/z = 460.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H), 3.42 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.32 (s, 3 H), 8.70 (s, 1 H)。
実施例１ｅ〜１ｋの化合物は、一般に、実施例１ｄに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例１ｌ
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： アセトン（３０ｍＬ）中、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで、２−ブロモ酢酸エチル（１．５２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、生成物は溶出剤としてのヘキサン中５％酢酸エチルに溶出され、標題化合物２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸エチル（１．３ｇ）を無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 282.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.13 - 4.18 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)。
工程２： ＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸エチル（１．３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して未反応の２−ブロモ酢酸エチルを除去した。水層を０℃にて１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（１．０５ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 253.0 [M-H] -.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.81 (s, 2 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 13.10 (s, 1 H)。
工程３： ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で１−クロロ−２−イソシアナトエタン（３．２２ｍＬ、３７．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１時間６０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣ ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。上記の粗物質にｎ−ペンタン（１５０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。固体が生じ、濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（７ｇ、収率９１％）。LCMS (ES) m/z = 304.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.00(s, 6 H), 3.24 ‐3.25 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 6.66 (s, 1H), 7.41 (bs, 1 H)。
工程４： アセトニトリル（７０ｍＬ）中、（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で炭酸セシウム（１５ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を１００℃まで徐々に加熱し、１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。上記の粗物質に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。固体が生じ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（４ｇ、収率６５％）。LCMS (ES) m/z = 268.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.06 (s, 6 H), 3.15 ‐3.17 (m, 2 H), 3.21 ‐3.23 (m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 7.47 (bs, 1 H)。
工程５： ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３．１８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．１６ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｕＩ（０．１４２ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、室温で１０〜１５分間撹拌した。上記反応混合物に、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２．１４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ ヘキサン中４０％酢酸エチル）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製し、（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、収率３０％）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 378.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 2.36 (s, 6 H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.00 (bs, 1 H), 7.25 ‐7.27 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
工程６： ０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、粗１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．５８７ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 278.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 6 H), 3.43 - 3.45 (m, 2 H), 3.75 - 3.77 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.80 (bs, 3 H)。
工程７： ジクロロメタン（２ｍＬ）中、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（０．０７８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。５分間撹拌した後、この反応塊に室温でＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１０分間撹拌した後、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中、トリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）とともに加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン溶液（７ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物が極めて近い不純物とともにＤＣＭ中３％メタノールに溶出された。最後に、この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、収率１７．５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 514.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 6 H), 3.43 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H)。
実施例１ｍ
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で１−クロロ−２−イソシアナトエタン（３．２２ｍＬ、３７．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これにｎ−ペンタン（１５０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。この化合物をｎ−ペンタンで洗浄し、（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 304.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9H),2.00(s, 6 H), 3.24 ‐3.25 (m, 2 H), 3.52(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 6.66 (s, 1H), 7.41 (bs, 1 H)。
工程２： 室温で、ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中、（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、この反応物を１２時間１００℃に加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。この粗物質にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 268.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9H), 2.06 (s, 6 H), 3.15 ‐3.17 (m, 2 H), 3.21 ‐3.23(m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 7.47 (bs, 1 H)。
工程３： 密閉試験管に、（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２．１４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化銅（０．１４２ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＭＥＤＡ（０．１６ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．１８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過した有機液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン中６０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、収率３０％）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 378.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 2.36 (s, 6 H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.00(bs, 1 H), 7.25 ‐7.27 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
工程４： ０℃で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２７℃に温め、６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．５８７ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 278.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 6 H), 3.43 -3.45 (m, 2 H), 3.75 -3.77 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.80 (bs, 3 H)。
工程５： ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０５８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．１６６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、０℃でＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（０．３ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％メタノール）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、標題化合物を９９％純度として得たが、少量の不純物を含有した。再び分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍ）、移動相（Ａ）：水中．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分、時間％Ｂ：０／１０、１０／８０、２５／９０、２７／１０、３０／１０］により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させ、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 464.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 6 H), 3.42 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2 H),4.47(s, 2 H), 6.82 ‐6.85 (m,1 H), 7.04 ‐7.07 (m,1 H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 9.2 Hz, 2 H),8.73 (s, 1 H)。
実施例１ｎ〜１ｕの化合物は、一般に、実施例１ｌおよび１ｍに関して上記した手順に従って製造した。
実施例１ｎ〜１ｕの化合物は、一般に、実施例１ｌおよび１ｍに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例１ｖ
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： クロロホルム（２０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で１−クロロ−２−イソシアナトエタン（１．２９ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１時間６０℃に加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣ ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物質をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で摩砕し、室温で０．５時間撹拌した。固体化合物を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 304.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.01 (s, 6 H), 3.25 ‐3.24 (m, 2 H), 3.52 ‐3.53 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.41 (bs, 1 H)。
工程２： アセトニトリル（２５ｍＬ）中、（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム（４．６４ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ ＤＣＭ中５％メタノール）、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを溶出剤としてジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、収率１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.06 (s, 6 H), 3.15 ‐3.17 (m, 2 H), 3.22 ‐3.24 (m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 7.47 (bs, 1 H)。
工程３： 密閉試験管にて、１、４−ジオキサン（５ｍＬ）中、（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．１９ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を、アルゴンで５分間パージすることによって脱気した。次に、この反応混合物にアルゴン雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ，０．１当量）、キサントホス（０．１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、密閉試験間に蓋をし、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）ベッドで濾過し、このセライト（登録商標）ベッドを過剰量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、収率６５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 396.1 [M+H] +。
工程４： ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンで摩砕した。生成物を高真空下で乾燥させ、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．０９ｇ、粗）を淡褐色固体として得た。それ以上精製せずに使用した。LCMS (ES) m/z = 296.1[M+H] +。
工程５： ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、０℃でＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）を加えた。得られた混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。２０分後、この反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．０９ｇ 粗、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）によりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、標題化合物Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０８ｇ）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 464.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 6 H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 7.2Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 ‐7.52 (m, 2 H),8.70 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例２ａ
Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃でＮ−（４−アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得た。この粗生成物を溶出剤としてＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得、次いで、これをｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で摩砕した。固体を高真空下で乾燥させ、目的生成物Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを灰白色固体として得た（０．０７ｇ、６１．４％）。LCMS (ES) m/z = 459.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 ‐1.15 (m, 1H), 1.28 ‐1.33 (m, 1 H), 1.72 ‐1.75 (m, 6 H), 1.79 ‐1.83 (m, 1 H), 2.06 (s, 2 H), 2.19 ‐2.23 (m, 1 H),4.40 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 4 H), 8.40 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H)。
実施例２ｂの化合物は、一般に、実施例２ａに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
実施例２ｃおよびＸＸＩＶＡ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
Figure 2020522553
工程１： 室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−クロロフェノール（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．９８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−ブロモシクロプロパン−１−カルボニトリル（０．５７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。出発材料の消費の後、この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン中１０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボニトリル（０．１５ｇ、収率２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.47 ‐1.49 (m, 1 H), 1.54 ‐1.59 (m, 1 H), 2.13 ‐2.16 (m, 1 H), 4.40 ‐4.49 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.4 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.47, 14.40, 55.86, 117.19, 120.17, 126.29, 129.93, 156.63。
工程２： 水（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨの１０％水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２時間７０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。出発材料の消費の後、この反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０８５ｇ、収率５０％）を粘着性固体として得た。LCMS (ES) m/z = 212.2 [M-H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.32 ‐1.36 (m, 1 H), 1.36 ‐1.41 (m, 1 H), 1.92 ‐1.97 (m, 1 H), 4.09 ‐4.11(m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 12.03 (bs, 1 H)。
工程３： ジクロロメタン（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０８３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（０．２５ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。次に、上記反応混合物にＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０７ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、その間にそれは室温まで温まった。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を溶出剤としてジクロロメタン中４％メタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：ＺＯＲＢＡＸ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＣＨ３ＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：０／１０，１０／６０、２５／９０、２７／１０、３０／１０］により再精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．０３ｇ、収率２５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 461.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 ‐1.13 (m, 1 H), 1.39 ‐1.40 9m, 1 H), 1.84 ‐1.88 (m, 1 H), 1.94 ‐2.00 (m, 6 H), 3.98 ‐3.99 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 6.92 ‐7.00 (m, 4 H), 7.25 ‐7.32 (m, 4 H), 8.45 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.88, 22.47, 44.59, 44.96, 54.74, 55.61, 67.47, 116.95, 117.26, 125.11, 125.27, 129.24, 129.62, 157.08, 157.49, 167.27, 168.07. ＨＰＬＣ純度は２２５ｎｍで９９．７９％。
Figure 2020522553
実施例３ａ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、２３．３６４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、粗２，２，２−トリフルオロ酢酸アゼチジン−３−オン（５．１ｇ、粗）を淡黄色のゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 72.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.01 (s, 4 H), 9.49 (s, 2 H)。
工程２： ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸アゼチジン−３−オン（３．０ｇ、１６．１８９ｍｍｏｌ、１当量、この３ｇを５×０．６００ｇバッチとして実施）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．１０ｍＬ、６４．７５ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、酢酸銅（ＩＩ）（５．８８ｇ ３２．３７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、４５分間空気でパージした。次に、（４−クロロフェニル）ボロン酸を加え、再び１０分間空気でパージした。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０％エチル酢酸）により精製し、標題化合物１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−オン（０．０４２ｇ、収率１．４３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 181.9 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.65 (s, 4 H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.23 ‐7.25 (m, 2 H)。
工程３： ０℃で、水（１２００ｍＬ）中、４−クロロフェノール（１１７ｇ、９１４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１４６．２５ｇ、３６５６．２５ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を加え、０℃で１５分間撹拌した。次に、４−クロロ酢酸（１２０．９ｇ、１２７９．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で少量ずつ加え、同じ温度で１０分間撹拌した。次に、この反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、この反応混合物を室温に冷却した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、沈澱した生成物を焼結漏斗で濾過し、氷冷水（１００ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（６８．０ｇ、収率４０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 185 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 12.99 (bs, 1 H)。
工程４： ０℃で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（３３．８７ｇ、１８１．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（６３．３５ｍＬ、４５３．９３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、０℃で５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（１３５．１ｍＬ、２２６．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、この反応混合物に（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、１５１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。同じ手順に従い、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのさらに３０ｇバッチの反応を行い、最終的に合わせた収量として１０８ｇの（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（収率９７．２４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 311.1 [M+H] + （ｔ− ブチル開裂質量が見られた）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.11 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (bs, 1 H), 8.60 (s, 1 H)。
工程５： ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ、７３．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（９０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩を得た。同じ手順に従い、さらに３バッチを行い、合計８４ｇ（収率９４．５２％）のＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩を灰白色固体として得た。これから２９．７ｇを、同じ手順に従うことによって製造した１０５．６ｇと、５００ｍＬのＤＣＭに溶解させることによりブレンドし、最終的に減圧下で濃縮し、生成物を灰白色固体として得た（１３５．３ｇ粗）。LCMS (ES) m/z = イオン化されず。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 4.44 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 9.0 (bs, 3 H)。
工程６： 室温で、酢酸エチル（２００ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（１５．０ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を加えた。室温で３０分後、この反応混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（１３ｇ、粗）を褐色のゴム質として得た。５ｇの粗材料を逆相ＨＰＬＣ精製［カラム：Ｃ１８、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル］によりさらに精製した。得られた材料を室温で１時間、ｎ−ペンタン（４０ｍＬ）中で撹拌した。次に、固体を濾過し、乾燥させ、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（３．０ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (s, 6 H), 2.11 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 - 7.32 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
工程７： 室温で、メタノール（３ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−オン（０．０５２ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、この反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物は極性不純物とともにＤＣＭ中２〜３％メタノールに溶出された。この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２．５％メタノール）によりさらに精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０２８ｇ、収率２４．７７％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 432.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (s, 6 H), 3.12 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.62 ‐3.68 (m, 1 H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.56 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例３ｂ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＩＰＡ（３０ｍＬ）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で２−（クロロメチル）オキシラン（１．４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で蒸発させ、（３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗収量４．４ｇ、１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 291 [M+H] +。
工程２： ジエチルエーテル（４５ｍＬ）中、（３−（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で水酸化カリウム（１．７ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌しした後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、３０分間でＤＣＭ中０％ＭｅＯＨから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの勾配溶出による４０ｇシリカゲルカートリッジを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）により精製し、（３−（（オキシラン−２−イルメチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（無色のシロップ、１．２７ｇ、３３％）を得た。LCMS (ES) m/z = 255 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.02 (s, 6 H), 2.58 ‐2.63 (m, 2 H), 2.76 ‐2.78 (m, 1 H), 2.89 ‐2.93 (m, 1 H), 3.05 ‐3.08 (m, 1 H), 4.88 (bs, 1 H)。
工程３： １，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中、（３−（（オキシラン−２−イルメチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、臭化マグネシウム（１．７ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、３０分でＤＣＭ中０％ＭｅＯＨから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの勾配溶出による２４ｇシリカゲルカートリッジを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）により精製し、（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（無色のシロップ、０．４２ｇ、３２％）を得た。LCMS (ES) m/z = 255 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.95 (s, 6 H), 2.99 ‐3.02 (m, 2 H), 3.54 ‐3.57 (m, 2 H), 4.40 ‐4.54 (m, 1 H), 4.89 (bs, 1 H)。
工程４： ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）および４−クロロフェノール（０．２２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（０．６１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで、ＤＩＡＤ（０．４７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、３０分でＤＣＭ中０％ＭｅＯＨから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの勾配溶出による２４ｇシリカゲルカートリッジを用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）により精製し、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ）を得た。LCMS (ES) m/z = 365 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.78 (s, 6 H), 3.01 ‐3.04 (m, 2 H), 3.58 ‐3.63 (m, 2 H), 4.72 ‐4.75 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
工程５： ＤＣＭ（４ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を得た。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で摩砕し、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．２１ｇ）を加えた。LCMS (ES) m/z = 265.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 6 H), 3.49 (bs, 2 H), 3.99 (bs, 2 H), 4.87 (bs, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.69 (bs, 3 H)。
工程６： ジクロロメタン（４ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。５分間撹拌した後、この反応混合物に室温でＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン溶液（７ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物は極めて近い不純物とともに、ＤＣＭ中２〜３％メタノールに溶出された。最後に、この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４ｇ、収率１７．５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 433.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 6 H), 3.04 ‐3.08 (m, 2 H), 3.62 ‐3.63 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.74 ‐4.76 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.28 ‐7.32 (m, 4 H), 8.64 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例４ａ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（８ｍＬ）中、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．５ｇ、３．３７３ｍｍｏｌ １当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５．０５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、０℃で、ブロモ酢酸エチル（０．４４ｍＬ、４．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中９．８％酢酸エチル）により精製し、標題化合物２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（０．３５ｇ、収率４４％）をゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 ‐1.26 (m, 3 H), 1.76 (s, 4 H), 2.70 (d, J = 13.6 Hz, 4 H), 4.26 ‐4.24 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H)。 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H)。
工程２： ＴＨＦ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中、２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（０．３５ｇ １．４９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１５４ｇ、３．７３９ｍｍｏｌ ２．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃にて１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）酢酸（０．２３７ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 205.1 [M-H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (s, 4 H), 2.64 ‐2.60 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.60 (d, J =8 Hz 1 H), 6.91 (s, J =8.4 Hz, 1H), 12.85 (s, 1H)。この化合物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に送った。
工程３： ジクロロメタン（４ｍＬ）中、２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）酢酸（０．１１ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標）、酢酸エチル中５０重量％）（０．４７７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、１０分間撹拌した。次に、この反応混合物に０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜３％のメタノール）により精製し、標題化合物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０３２ｇ、収率１８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 455.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (s, 4 H), 2.24 (s, 6 H), 2.65 ‐2.61 (m, 4 H), 4.32 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.66 ‐6.62 (m, 2 H), 6.96 ‐6.92 (m, 3 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。
実施例４ｂ〜４ｄの化合物は、一般に、実施例４ａに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例４ｅ
Ｎ−（３−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： 室温、密閉試験管にて、アセトニトリル（３ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）および１，２−ビス（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（０．１６７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を、高真空を用いて蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％メタノール）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、生成物を白色固体として得た。この固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、ＬＣＭＳに付した。ＬＣＭＳデータから、目的生成物は９８％の純度で、２％のデスクロロ生成物が見られた。不純物を除去するために、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：×−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、７／６０、１３／２０、１５／２０］により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、標題化合物Ｎ−（３−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０８ｇ、収率３５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 403.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 6 H), 3.85 ‐3.87 (m, 4 H), 4.41 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),7.22 (s, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 8.64 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例５ａ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸（２．０ｇ、１当量）の溶液に、室温で塩化チオニル（３．１６ｍＬ、４当量）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に、蒸発乾固させた。粗化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸留し、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸メチル（２．０ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1 H)。
工程２： ０℃で乾燥雰囲気下、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシドの溶液（０℃で、ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解させることにより調製）に、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、マロン酸ジメチル（１．５４ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加え、０．５時間０℃で撹拌した。最後に、この反応混合物に（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸メチル（２．２ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応物を室温まで徐々に温め、その後、還流下（８０℃）で加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物２−（４−クロロフェニル）プロパン−１，１，３−トリカルボン酸トリメチルをを半固体として得た（２．６ｇ、７０％）。LCMS (ES) m/z = 329.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 ‐2.75 (m, 2 H), 2.81 ‐2.86 (m, 1 H), 3.51 ‐3.54 (m, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.89 ‐3.93 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
工程３： ２Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）中、２−（４−クロロフェニル）プロパン−１，１，３−トリカルボン酸トリメチル（３．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で１２時間、穏やかに還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ約０〜１に酸性化し、次いで、１２時間１００℃に加熱した。水溶液を蒸留してほとんどの水を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、３−（４−クロロフェニル）ペンタン二酸を灰白色固体として得た（２ｇ、９０％）。LCMS (ES) m/z = 240.9 [M-H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 ‐2.92 (m, 4 H), 3.58 ‐3.77 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 10.39 (s, 2 H)。
工程４： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−クロロフェニル）ペンタン二酸（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．１７ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（４−クロロフェニル）ペンタン−１，５−ジオール（０．７ｇ、８０％）を油性化合物として得た。LCMS (ES) m/z = 215.1 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 ‐1.83 (m, 2 H), 1.92 ‐2.08 (m, 2 H), 2.88 ‐2.97 (m, 1 H), 3.42 ‐3.48 (m, 2 H), 3.53 ‐3.79 (m, 2 H),7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 ‐7.28(m, 2 H)。
工程５： ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（４−クロロフェニル）ペンタン−１，５−ジオール（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、３．０当量）を加え、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下した。０℃で０．５時間撹拌した後、この反応混合物をゆっくり室温とし、室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、３−（４−クロロフェニル）ペンタン−１，５−ジイル−ジメタンスルホナート（０．２５ｇ、粗）を半固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 ‐2.00 (m, 2 H), 2.15 ‐2.34 (m, 2 H), 2.93 (s, 6 h), 3.13 ‐3.22 (m, 1 H), 3.84 ‐4.06 (m, 2 H), 4.10 ‐4.28 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)。
工程６： ３−（４−クロロフェニル）ペンタン−１，５−ジイル−ジメタンスルホナート（０．２ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．１４ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１当量）を密閉試験管に装填し、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、５当量））を加えた。次に、この混合物を、油浴を用いて９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この粗材料を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をさらに移動相としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより再精製した。分取ＴＬＣ精製の後、化合物を０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた。これに５ｍＬのｎ−ペンタンを加え、０．５時間撹拌し、次いで、濾過し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．００３ｇ、１．２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 445.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 ‐1.58 (m, 2 H), 1.69 (s, 2 H), 1.95 ‐2.03 (m, 9 H), 2.86 ‐2.88 (m, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.25 ‐7.30 (m, 6 H), 8.61 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例５ｂ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２５．３２ｇ、１３６．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（６３ｍＬ、４５３．９２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、０℃で５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（１０８．４ｍＬ、１７０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、この反応混合物に（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５ｇ、１１３．４８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えることにより摩砕した。得られた淡褐色固体を焼結漏斗で濾過し、乾燥させた。得られた固体をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｇ、収率９３％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 311.1 [M+H] +（ｔ−ブチル開裂質量が見られた）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.11 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (bs, 1 H), 8.60 (s, 1 H)。
工程２： ＤＣＭ（２２５ｍＬ）中、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、５４．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、得られた固体をｎ−ペンタン（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（１４ｇ、８４％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。（遊離アミン質量が見られた）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 4.43 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.65 (s, 3 H), 8.81 (s, 1 H)。
工程３： 室温で、酢酸エチル（２００ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（１５．０ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。室温で３０分間撹拌した後、それを酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（１３ｇ、粗）を褐色ゴム質として得た。この粗材料を逆相ＨＰＬＣ：［カラム：Ｃ１８、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル］により精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、得られた材料を室温で１時間、ｎ−ペンタン（４０ｍＬ）中で撹拌した。次に、固体を濾過し、乾燥させ、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（６．６ｇ、収率５０．７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (s, 6 H), 2.11 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 - 7.32 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
工程４： 室温、密閉試験管で、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロアニリン（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間維持した。この反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、溶出剤としてＤＣＭ中０．１％から１０％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．５ｇ、収率４１．６６％、４バッチで０．２ｇ規模の反応（０．８ｇ））を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 420.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (s, 6 H), 2.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.99 ‐3.04 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 5.66 (bs, 1 H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.56 (s, 1 H)。ＮＨプロトンは見られなかった。
工程５： ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、１，２−ジブロモエタン（０．０４１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間維持し、それを室温に冷却し、砕氷（２５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、溶出剤としてｎ−ヘキサン中０．５％から７０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、化合物ＲＴ：２０．９９分］により再精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４５ｇ、収率２１．５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 446.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (s, 6 H), 2.48 (s, 4 H), 3.41 (s, 4 H), 4.41 (s, 2 H), 6.91 ‐6.96 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.63 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例５ｃ
２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： アセトン（５０ｍＬ）中、４−クロロアニリン（２．０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ、１．４当量）、次いで、２−ブロモ酢酸エチル（１．９１ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この反応混合物を１６時間、加熱還流した。反応の完了後、反応混合物を、セライト（登録商標）ベッドを備えたブフナー漏斗で濾過した。このセライト（登録商標）ベッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。 この粗材料を、溶出剤としてｎ−ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−クロロフェニル）グリシン酸エチル（１．３ｇ、３８．９２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 214.1 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.86 (d, J = 6.0Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
工程２： メタノール（２０ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）グリシン酸エチル（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（６．７ｍＬ、４６．７３ｍｍｏｌ、１０当量）、次いで、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．１７ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で加え、次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤としてｎ−ヘキサ中８％の酢酸エチルを使用することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシン酸エチル（０．９ｇ、７０．３１％）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 276.0 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.67 ‐3.71 (m, 4 H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 2 H)。
工程３： Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシン酸エチル（０．３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量） を密閉試験管に装填し、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。次に、この混合物を１００℃で１６時間加熱した。この後、この反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、溶出剤としてｎ−ヘキサン中３５％の酢酸エチルを使用することによってシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、１６．３３％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 392.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.36 (s, 9 H), 2.21 (s, 6 H), 3.35 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 6.9 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.5 (s, 1 H)。
工程４： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（３−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ３ｍＬを加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を乾燥ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン塩酸塩（０．１３３ｇ粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 292.1 [M+H]+ 。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．４７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン塩酸塩（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくり加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、再びそれを分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア；移動相（Ｂ）：ＣＡＮ；流速：１．０ｍＬ／分（４０：６０））により精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０１７ｇ、９．４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 460.3 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.34 (s, 6 H), 3.37 ‐3.43 (m, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.71 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例６ａおよび実施例ＸＸＩＶ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２，４−ジブロモブタン酸メチル（１．２ｇ、１当量）の溶液に、４−クロロフェノール（０．５９ｇ、１当量）を室温で、次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．６３６ｇ、１当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温に温めた。水（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、生成物をヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチルをゴム質として得た（１ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.3 ‐2.5 (m, 2 H), 3.55 ‐3.64 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.83 ‐4.85 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.23 ‐7.25 (m, 2H)。
工程２： ４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチル（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）を密閉試験管に装填し、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を、油浴を用いて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．１ｇ、２５．６％）。LCMS (ES) m/z = 337.1 [M+H] + （ｔｅｒｔ−ブチル基の欠如）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.04 ‐2.18 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.46 ‐2.54 (m, 1 H), 3.29 ‐3.35 (m, 1 H), 3.42 ‐3.47 (m, 1 H), 4.77 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.94 (bs, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ２ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（粗収量０．０８ｇ、９６．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 293 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 ‐1.90 (m, 1 H), 2.18 ‐2.19 (m, 1 H), 2.28 ‐2.33 (m, 6 H), 4.98 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.3 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.79 (s, 3 H)。
工程４： ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２，５当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次に、この粗材料をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（粗収量０．０６ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 279 [M+H] +。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、５当量）、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（１．１２ｇ、１．７６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、１０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．０６ｇ）を０℃でゆっくり加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製した。最終の乾燥の後に、目的生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを白色固体として得た（０．０１０８ｇ、１１．２％）。LCMS (ES) m/z = 447.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 ‐1.77 (m, 1.5 H), 1.95 (s, 6 H), 2.2 ‐2.27 (m, 1.5 H), 2.58 ‐2.61 (m, 1 H), 2.65 ‐2.69 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.85 (bs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H)。
実施例６ｂ
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
実施例６ｃ
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
キラル分取ＨＰＬＣ精製による実施例６ｂおよび６ｃの鏡像異性体の分離：
実施例６ａをキラル分取ＨＰＬＣに付し、以下の条件を使用することにより実施例６ｂおよび実施例６ｃを得た：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ １Ｃ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）、移動相：ヘキサン：０．１％ＤＥＡを含むＩＰＡ（８５：１５）。
Figure 2020522553
実測値としての実施例６ｂのＶＣＤおよびＩＲスペクトルを理論値としてのモデル化（Ｒ）−構造のスペクトルと比較すると、実施例６ｂの絶対立体配置は（Ｓ）−に割り当てられた。実測値としての実施例６ｃのＶＣＤおよびＩＲスペクトルを理論値としてのモデル化（Ｒ）−構造のスペクトルと比較すると、実施例６ｃの絶対立体配置は（Ｒ）−に割り当てられた。
実施例６ｄ〜６ｅの化合物は、一般に、実施例６ａ〜６ｃに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例６ｆおよび６ｇ
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−クロロ−４−フルオロフェノールメチル（２．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、２，４−ジブロモブタン酸メチル（１．９ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）、この反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、生成物をヘキサン中２〜５％のＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ブタン酸メチルを淡桃色の液体として得た（２．７６ｇ、収率６２．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 ‐2.43 (m, 2 H), 3.58 ‐3.68 (m, 5 H), 4.98 ‐5.04 (m, 1 H), 6.92 ‐6.96 (m, 1 H), 7.18 ‐7.21 (m, 1 H), 7.29 ‐7.40 (m, 1 H)。
工程２： Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、密閉試験管にて、４−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ブタン酸メチル（１．５７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次に、この混合物を、油浴を用いて１００℃で１時間加熱した。（注：反応は０．８ｇを４バッチに分割することにより行った。）出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン注５０％酢酸エチル）、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の液体として得た（０．９１ｇ、５５．１％）。LCMS (ES) m/z = 411[M+H] +, 355.0 [M+H] + （ｔｅｒｔ−ブチル基の欠如）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.09 ‐2.18 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.46 ‐2.54 (m, 1 H), 3.29 ‐3.35 (m, 1 H), 3.42 ‐3.47 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.96 (bs, 1 H), 6.92 ‐6.95 (m, 1 H), 7.00 ‐7.04 (m, 1 H), 7.10 ‐7.12 (m, 1 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬを加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を濃縮し、粗物質をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（粗収量０．５８ｇ、８５．２％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 311.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 ‐1.96 (m, 1 H), 2.30 (q, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.55 ‐2.58 (m, 1 H), 3.25 ‐3.31 (m, 1 H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.99 ‐7.01 (m, 1 H), 7.26 ‐7.34 (m, 2 H), 8.79 (bs, 3 H)。
工程４： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．７５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．６３ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ、３．１当量）を加え、この反応物を４０時間撹拌した。（注：０．７５ｇを２バッチに分割し、反応を行った。１．５当量のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓを加え、１６時間撹拌し、反応の進行をモニタリングし、再び０．８当量のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓを加え、８時間撹拌し、再び０．８当量のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓを加え、反応物を１６時間撹拌した。）次に、この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンを灰白色固体として得（粗収量０．５６ｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 297.1 [M+H] +。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．４２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２．２５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．５６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でゆっくり加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン注７０％酢酸エチル）、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中７０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た（０．２１ｇ、２４．１％）。ラセミ生成物にさらにキラル分取ＨＰＬＣに付し、以下の分析条件を使用することにより異性体を分離した：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：０．１％ＤＥＡを含むｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８５：１５）］。生成物を含有する画分を減圧下でそれぞれ蒸発させ、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
異性体１（６ｆ、単一の未知の立体化学）：
回収量：０．０５５ｇ（灰白色固体として）。LCMS (ES) m/z = 465.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 (bs, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.21 ‐2.23 (m, 1 H), 2.58 ‐2.68 (m, 3 H), 2.82 ‐2.88 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.87 (bs, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.27 ‐7.32(m, 3 H), 8.62 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：２２０ｎｍで１００．０％；％ｅｅ：１００．０％
異性体２（６ｇ、単一の未知の立体化学）：
回収量：０．０２５ｇ（灰白色固体として）。LCMS (ES) m/z = 465.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (bs, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.21 ‐2.22 (m, 1 H), 2.58 ‐2.68 (m, 3 H), 2.82 ‐2.88 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.86 (bs, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.26 ‐7.32(m, 3 H), 8.60 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：２２５ｎｍで１００．０％；％ｅｅ：１００．０％。
Figure 2020522553
実施例６ｈ
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中、４−クロロフェノール（３．９ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで、室温でメチル−２，４−ジブロモブタノアート（４．２６ｍＬ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した（注：反応は３．９ｇを３バッチに分割することにより行った）。反応が完了した後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を室温とした。水（２００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、生成物をヘキサン中５％ＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチルを無色の液体として得た（５．８ｇ、収率６２．０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 ‐2.52 (m, 2 H), 3.52 ‐3.60 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.82 ‐4.85 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)。
工程２： 密閉試験管にて、Ｅｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７３．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６４ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチル（５．６７ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を１００℃で１時間加熱した。（注：反応は０．５２ｇ×７のような複数のバッチで行った。）反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（３．０ｇ、収率４２．０％）。LCMS (ES) m/z = 393.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.11 ‐2.18 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.48 ‐2.51 (m, 1 H), 3.32 ‐3.35 (m, 1 H), 3.43 ‐3.47 (m, 1 H),4.77 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)。
工程３： ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．８７ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた（注：１．８ｇを２バッチに分割し、反応を行った）。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を０℃にてメタノールで急冷し、２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を、溶出剤としてヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．８ｇ、収率４６．２４％）。LCMS (ES) m/z = 379.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.91 (bs, 1 H), 2.03 (s, 6 H), 2.17 ‐2.32 (m, 1 H), 2.60 ‐2.61 (m, 1 H), 2.76 ‐2.84 (m, 2 H), 2.95 (bs, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)。
工程４： ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ５ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物を濃縮し、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（粗収量０．６５ｇ、収率９８．４８％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 279.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (bs, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 3.30 ‐3.67 (m, 5 H), 5.10 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.10 (s, 3 H)。
工程５： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−クロロピリジン−２−オール（２．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で炭酸銀（５．９６ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、２−ブロモ酢酸エチル（２．５６ｍＬ、２３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を８０℃で２時間加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、このセライト（登録商標）ベッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）酢酸エチルを無色の液体として得た（０．６７ｇ、収率２０．０％）。LCMS (ES) m/z = 216.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。
工程６： ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル（０．６７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、この混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物を真空下で蒸発させ、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。次に、水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨを１に調整）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、目的生成物２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）酢酸を灰白色固体として得た（０．４３ｇ、収率７３．９％）。LCMS (ES) m/z = 188.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.79 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 8.162 ‐8.168 (m, 1 H), 12.85 (bs, 1 H)。
工程７： ０℃で、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）酢酸（０．０５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）（ＤＣＭ中トリエチルアミンで中和）を０℃で加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得た。この粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ中６〜７％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミドを灰白色固体として得た（０．０６ｇ、収率７０．６％）。
LCMS (ES) m/z = 448.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 ‐1.76 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.17 ‐2.26 (m, 1 H), 2.56 ‐2.69 (m, 3 H), 2.82 ‐2.86 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.82 ‐4.84 (m, 1 H), 6.86 ‐6.93 (s, 3 H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.81 (dd, J = 8.8 Hz, 6.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。
実施例６ｉ
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、２，４−ジブロモブタン酸メチル（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で４−クロロフェノール（０．９８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１当量）を、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温とし、氷冷水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、生成物をヘキサン中３．７％ＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチルをゴム質として得た（１．３ｇ、５６％）。LCMS (ES) m/z = 308 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44 ‐2.52 (m, 2 H), 3.48 ‐3.58 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.83 ‐4.85 (m, 1 H), 6.84 ‐6.86 (m, 2 H), 7.23 ‐7.25 (m, 2 H)。
工程２：注：反応は各バッチ０．４ｇの２バッチ、すなわち、２×０．４ｇ＝０．８ｇで行った］４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチル（０．６２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）を密閉試験管に装填し、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。次に、この反応混合物を、油浴を用いて１００℃で１．５時間加熱した。完了後、この反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．７ｇ、７０％）。LCMS (ES) m/z = 393.1 [M+H] + .1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.13 ‐2.16 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.45 ‐2.50 (m, 1 H), 3.31 ‐3.33 (m, 1 H), 3.43 ‐3.45 (m, 1 H), 4.76 ‐4.79 (m, 1 H),6.82 (bs, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬを加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．５ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 293.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 ‐1.92 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.28 ‐3.30 (m, 1 H), 3.36 ‐3.39 (m, 1 H), 4.96 ‐5.00 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.71 ‐8.87 (s, 3 H)。
工程４： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。（注：ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓは、ある間隔の３時点で加えた。まず、１．５当量を加え、１６時間撹拌し、再び０．７５当量を加え、８時間撹拌した。この後、反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングしたところ出発材料の存在を示し、再び０．７５当量を加え、８時間撹拌した。）反応の完了後、反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（３ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をｎ−ペンタン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．６ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 279 [M+H] +。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（０．５６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２．５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時、この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくり加え、この反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製した。最終の乾燥の後に、目的生成物Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た（０．０９７ｇ、１９％）。LCMS (ES) m/z = 481.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 ‐1.77 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.12 ‐2.26 (m, 1 H), 2.58 ‐2.70 (m, 3 H), 2.84 ‐2.88 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.83 ‐4.86 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H)。
実施例６ｊ〜６ｏの化合物を、一般に、実施例６ｈおよび６ｉに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例６ｐ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２，４−ジブロモブタン酸メチル（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．４９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温とした。氷冷水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、生成物をヘキサン中３．９％ＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸メチルをゴム質として得た（０．８ｇ、６１％）。LCMS (ES) m/z = 342.9 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 ‐2.44 (m, 2 H), 3.59 ‐3.68 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 5.08 ‐5.11 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
工程２：［注：この反応は、各バッチ０．２３ｇの２バッチ、すなわち、２×０．２３ｇ＝０．４６ｇで行った］密閉試験管に装填した４−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸メチル（０．３９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。次に、この混合物を、油浴を用いて１００℃で１．５時間加熱した。完了後、この反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中３６％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．５ｇ、５５％）。LCMS (ES) m/z = 371.1 [M+H] +（ｔｅｒｔ−ブチル基の欠如）。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ ppm 1.26 ‐1.28 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 2.16 ‐2.20 (m, 1 H), 2.40 (s, 6 H), 2.53 (bs, 1 H),3.34 ‐3.36 (m, 1 H), 3.47 ‐3.52 (m, 1 H), 4.88 ‐4.90 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬを加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．４ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 327.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm2.34 (m, 6 H), 3.30 ‐3.41 (m, 4 H), 5.13 ‐5.16 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.74 ‐8.86 (s, 3 H)。
工程４： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．３１ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。（注：ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓは、ある間隔の３時点で加えた。まず、１．５当量を加え、１６時間撹拌し、再び０．７５当量を加え、８時間撹拌した。この後、反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングしたところ出発材料の存在を示し、再び０．７５当量を加え、８時間撹拌した。）反応の完了後、反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（３ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をｎ−ペンタン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．２７ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 313.1 [M+H]+。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１．０３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時、この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．２７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくり加え、この反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製した。最終の乾燥の後に、目的生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを白色固体として得た（０．０８７ｇ、２１％）。LCMS (ES) m/z = 481.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.93 ‐2.02 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 2.31 ‐2.39 (m, 1 H), 2.64 ‐2.68 (m, 1 H), 2.85 ‐2.92 (m, 2 H), 2.98 ‐3.02 (m, 1 H),4.48 (s, 2 H), 4.97 ‐5.00 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
Figure 2020522553
実施例６ｑ
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−クロロ−３−フルオロフェノール（３ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．４７ｇ、６１．４１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで、２−ブロモ酢酸エチル（６．８３ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を２５℃（室温）に温めた。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ヘキサン中５％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製し、標題化合物２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（３．８ｇを無色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 232 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 ‐1.27 (m, 3 H), 4.29 ‐4.23 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 6.65 ‐6.63 (m, 1 H), 6.73 ‐6.70 (m, 1 H), 7.29 ‐7.25 (m, 1H)。
工程２： ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合物中、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（３．８ｇ １６．３３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．８５ｇ、４１．９５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、未反応の２−ブロモ酢酸エチルを除去した。水層を０℃にて１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．７２０ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。 LCMS (ES) m/z = 203.0 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.71 (s, 2 H), 6.81 ‐6.78 (m, 1 H), 7.07 ‐7.03 (m, 1 H), 7.47 ‐7.43 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 13.06 (s, 1 H)。
工程３： ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２，４−ジブロモブタン酸メチル（４．０１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で４−クロロフェノール（２．０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を、次いでＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温とした。水（５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチルを無色の液体として得た（２．６ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 ‐2.51 (m, 2 H), 3.58 ‐3.62 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.82 ‐4.85 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)。
工程４： ４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチル（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）および（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を密閉試験管に装填し、Ｅｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶出剤用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（２．２ｇ、４７．４１％）（反応は複数のバッチ：０．２６ｇ×９で行った）。LCMS (ES) m/z = 337.1 [M+H] + （ｔｅｒｔ−ブチル基の欠如）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 1.83 ‐1.92 (m, 1 H), 2.16 ‐2.22 (m, 6 H), 3.23 ‐3.25 (m, 1 H), 3.32 ‐3.37 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.3 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H)。注：１つのプロトンが溶媒ピークに重畳していた。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ２５ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（粗収量１．８ｇ、８２．９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 293 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 ‐1.94 (m, 1 H), 2.28 ‐2.33 (m, 6 H), 3.32 ‐3.38 (m, 2 H), 4.99 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.76 (bs, 3 H)。注：１つのプロトンが溶媒ピークに重畳していた。
工程６： ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．３４ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．３ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。（注：ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓは、ある間隔の３時点で加えた。まず、１．５当量を加え、１６時間撹拌し、再び０．７５当量を加え、８時間撹拌した。この後、反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングしたところ出発材料の存在を示し、再び０．７５当量を加え、８時間撹拌した。）完了した後、反応混合物を０℃にてメタノールで急冷し、３０分間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを乾燥ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（粗収量１．４ｇ、８７％）（反応は複数のバッチ：０．３４ｇ×５で行った）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 279 [M+H] +。
工程７： ０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０６２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．２ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．０８ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくり加え、この反応を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨの溶出剤を使用することによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０２５ｇ、１８．７９％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 465.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.77 (m, 1 H),1.95 (s, 6 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 3 H), 2.84 - 2.88 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.84 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H)。
実施例６ｒの化合物を、一般に、実施例６ｑに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
実施例６ｓ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、ピリジン−４−オール（２．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＡｇ２ＣＯ３（８．７ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）加え、５分間撹拌し、次いで、３−ブロモジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．３ｍＬ、２５．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応物を６０℃で２時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を氷冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜６％ＭｅＯＨ）により精製し、３−（ピリジン−４−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを褐色の液体として得た（１．１８ｇ、収率３１．４％）。LCMS (ES) m/z = 180.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45 ‐2.55 (m, 1 H), 2.72 ‐2.80 (m, 1 H), 4.33 ‐4.42 (m, 1 H), 4.52 ‐4.57 (m, 1 H), 5.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 ‐6.97(m, 2 H), 8.47 ‐8.49 (m, 2 H)。
工程２： トルエン（１５．０ｍＬ）中、３−（ピリジン−４−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．９９ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、次いで、この混合物を、油浴を用いて１６時間１１０℃に加熱した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を真空濃縮した。この粗材料を、ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルオキシ）ブタンアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の液体として得た（１．２ｇ、収率５７．４％）。LCMS (ES) m/z = 378.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.88 ‐1.89 (m, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 3.46 ‐3.48 (m, 2 H), 4.60 (bs, 1 H), 4.71 ( bs, 1 H), 6.46 (s, 2 H), 7.44 (bs, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.73 (s, 1 H)。
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（３−（４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルオキシ）ブタンアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物を０℃に冷却し、氷で急冷した。それをＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸留し、メタンスルホン酸４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ブチル（１．６ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 456.1 [M+H] +。
工程４： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、メタンスルホン酸４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ブチル（１．６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）加え、この反応を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物を０℃に冷却し、氷で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。この粗材料を、ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．７３ｇ、収率４５．３％）。LCMS (ES) m/z = 360.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.16 ‐2.22 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.54 ‐2.56 (m, 1 H), 3.33 ‐3.39 (m, 1 H), 3.45 ‐3.48 (m, 1 H), 4.91 ‐4.95 (m, 2 H), 6.95 ‐6.96 (m, 2 H), 8.42 ‐8.43 (m, 2 H)。
工程５： ０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（３−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（０．３９ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで急冷し、１時間撹拌し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。この粗材料を、ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの溶出剤を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の粘稠な固体として得た（０．１ｇ、収率１４．２％）。LCMS (ES) m/z = 346.2 [M+H] +。
工程６： ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を０℃で加え、この反応物を室温で２４時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、この反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で摩砕し、３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン二塩酸塩を灰白色固体として得た（０．０９ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 246.3 [M+H] +。
工程７： ０℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．０７９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（０．５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン二塩酸塩（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）（ＤＣＭ（３ｍＬ）中トリエチルアミンで中和）を０℃でゆっくり加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）および水（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料を、ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を得た。それをさらに分取ＨＰＬＣ［（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア；移動相（Ｂ）：アセトニトリル；流速：１．０ｍＬ／分）］により精製し、目的生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを灰白色固体として得た（０．０３３ｇ、収率２８．２％）。LCMS (ES) m/z = 414.38 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 ‐1.79(m, 1 H), 1.96 (s, 6 H), 2.23 ‐2.30 (m, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.61 ‐2.72 (m, 2 H), 2.86 ‐2.90 (m, 1 H),4.40 (s, 2 H), 4.96 (bs, 1 H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 5.
6 Hz, 2 H),8.61 (s, 1 H)。
実施例６ｔおよび６ｕは、一般に、６ｓに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例６ｖおよび６ｗ
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−クロロ−３−フルオロフェノール（１．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、２，４−ジブロモブタン酸メチル（０．９６ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応物を６０℃で３時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−ブロモ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸メチルを無色の液体として得た（１．１８ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 324.0 [M+H] +。
工程２： 室温、密閉試験管で、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−ブロモ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ブタン酸メチル（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、次いで、この混合物を、油浴を用いて１００℃で１時間加熱した。（注：反応は、０．６ｇを３バッチに分割することにより行った。）出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中７０％酢酸エチル）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中６０〜７０％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（０．４８ｇ、４０．０％）。LCMS (ES) m/z = 411.3 [M+H] +
工程３： ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ５ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中７０％酢酸エチル）、反応混合物を濃縮し、粗物質をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．３７ｇ、収率９１．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 311.1 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (bs, 1 H), 2.31 (s, 6 H), 2.50 ‐2.60 (m, 3 H), 5.05 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 10.8 Hz, 1 H),7.41 ‐7.50 (m, 1 H), 8.81 ‐8.98 (m, 3 H)。
工程４： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．３７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（０．３１ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ、３．１当量）を加え、この反応物を４０時間撹拌した。（注：まず、１．５当量のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ錯体を加え、１６時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングし、再び０．８当量のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓを加え、８時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングし、再び０．８当量のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓを加え、この反応物を１６時間撹拌した）。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンを灰白色固体として得（粗収量０．４ｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ES) m/z = 297.1 [M+H] +
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（０．３０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１．６２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でゆっくり加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中７０％酢酸エチル）、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中６５〜８０％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドを灰白色固体として得た（０．１６ｇ、２５．４％）。
工程５からのラセミ生成物をキラル分取ＨＰＬＣに付して以下の分析条件を使用することにより異性体を分離した：［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：０．１％ＤＥＡを含むｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（６５：３５）］。２つの異性体を含有する画分をそれぞれ減圧下で蒸発させ、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）で摩砕し、高真空下で乾燥させた。
実施例６ｖ：異性体１（単一の未知の立体化学）：
回収量：０．０２１ｇ（ゴム質）。LCMS (ES) m/z = 465.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 ‐1.77 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.22 ‐2.30 (m, 1 H), 2.59 ‐2.69 (m, 3 H), 2.84 ‐2.88 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.88 (bs, 1 H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.94 ‐7.00(m, 3 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1 H),8.61 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：２２５ｎｍで１００．０％；％ｅｅ：１００．０％
実施例６ｗ：異性体２（単一の未知の立体化学）：
回収量：０．０２５ｇ（ゴム質）。LCMS (ES) m/z = 465.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 ‐1.77 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.24 ‐2.25 (m, 1 H), 2.59 ‐2.69 (m, 3 H), 2.85 ‐2.90 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.89 (bs, 1 H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.94 ‐7.00(m, 3 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 1 H),8.61 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：２２５ｎｍで１００．０％；％ｅｅ：１００．０％。
Figure 2020522553
実施例６ｘ
Ｎ−（３−（３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（９．６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、５．０当量）および１，４−ジブロモブタン−２−オール（２．６１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間維持した。その後、この反応混合物を室温に冷却し、砕氷（１５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ中０．１％から５％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナカラム）により精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１．５ｇ、収率１３．２％、３バッチで３．０ｇ規模の反応（９．０ｇ）を行った）を粘稠な油状物として得た。LCMS (ES) m/z = 337.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 ‐1.52 (m, 1 H), 1.88 ‐1.96 (m, 7 H), 2.27 ‐2.31 (m, 1 H), 2.38 ‐2.48 (m, 1 H), 2.54 ‐2.59 (m, 1 H), 2.64 ‐2.68 (m, 1 H), 4.15 ‐4.16 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H)。
工程２： ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。同じ温度で１０分後、塩化メシル（０．０５５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、反応混合物を２時間室温で維持した。この反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、次いで、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸１−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピロリジン−３−イル（０．２２ｇ、粗）を黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LCMS (ES) m/z = 415.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 ‐1.93 (m, 1 H), 1.96 (s, 6 H), 2.15 ‐2.23 (m, 1 H), 2.39 ‐2.48 (m, 1 H), 2.70 ‐2.78 (m, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 5.11 ‐5.14 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.62 (s, 1 H)。
工程３： アセトニトリル（１０ｍＬ）中、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール（０．０７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびメタンスルホン酸１−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピロリジン−３−イル（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で８５℃にて２時間維持した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗物質塊を、溶出剤としてＤＣＭ中０．１％から５％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ） 移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、Ｔ／％Ｂ：０／１０、２／１０、８／８０、１３／８０、１４／８０、１５／１０、流速：１．０ｍＬ／分（３５：６５）、化合物ＲＴ：１６．１５分］により再精製し、Ｎ−（３−（３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．０６ ｇ、収率２８．４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 439 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 ‐1.76 (m, 1 H), 1.94 (s, 6 H), 2.14 ‐2.22 (m, 1 H), 2.55 ‐2.68 (m, 3 H), 2.82 ‐2.86 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
実施例７ａおよび７ｂ
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中、クロロフェノール（１０．０ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．８ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで、０℃でメチル−２，４−ジブロモブタン酸（１１．０ｍＬ、７８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を室温とし、氷冷水（３００ｍＬ）で希釈し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。この粗材料を、生成物をヘキサン中５％ＥｔＯＡｃに溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチルを無色の液体として得た（１２．９ｇ、収率５３．７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 ‐2.48 (m, 2 H), 3.59 ‐3.60 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.82 ‐4.84 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 2 H)。
工程２： Ｅｔ３Ｎ（１７．４６ｍＬ、１２５．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）中、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−ブロモ−２−（４−クロロフェノキシ）ブタン酸メチル（９．６ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃの溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（６．０ｇ、収率４８．７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.11 ‐2.15 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.49 (bs, 1 H), 3.31 ‐3.33 (m, 1 H), 3.42 ‐3.44 (m, 1 H), 4.77 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2 H)。
工程３： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２（２．９ｍＬ、３０．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。（注：６．０ｇを２バッチに分割し、反応を行った。）反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を０℃にてメタノールで急冷し、２時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これを、溶出剤としてヘキサン中５５〜６０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（３．０ｇ、収率５２．０％）。LCMS (ES) m/z = 379.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.02 (s, 7 H), 2.26 ‐2.32 (m, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.76 ‐2.82 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)。
工程４： ０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液 １５ｍＬを加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。それを乾燥ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で摩砕し、この固体を高真空下で乾燥させ、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．２ｇ、粗）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程へ送った。LCMS (ES) m/z = 279.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 3.40 ‐3.50 (m, 5 H), 5.10 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 9.07 (s, 3 H)。
工程５： ０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（１．１８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．２１ｍＬ、１５３８７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次いで、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３．７８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）（ＤＣＭ中トリエチルアミン（１．０当量）で中和）を０℃で加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得た。この粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１．１ｇ、収率７１．０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 447.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 ‐1.77 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.18 ‐2.30 (m, 1 H), 2.48 ‐2.70 (m, 3 H), 2.84 ‐2.86 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.83 ‐4.84 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31(d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H)。
工程５からのラセミ生成物をキラル分取ＨＰＬＣによる異性体分離に送った。［分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）；移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡを含むＩＰＡ（８５：１５）；流速：１．０ｍＬ／分）。］分離された異性体を含有する画分を減圧下で濃縮した。得られた固体をＨＰＬＣグレードのｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させた。
ＶＣＤ分析に基づき、異性体１は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドに、また、異性体２は（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドに割り当てられた。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
回収量：０．３４ｇ（灰白色固体）。LCMS (ES) m/z = 447.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 ‐1.77 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.18 ‐2.30 (m, 1 H), 2.48 ‐2.70 (m, 3 H), 2.84 ‐2.86 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.83 ‐4.84 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31(d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：ＲＴ１２．７１９分で１００％。％ｅｅ：１００％
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
回収量：０．３７ｇ（灰白色固体）。LCMS (ES) m/z = 447.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 ‐1.77 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 2.12 ‐2.26 (m, 1 H), 2.65 ‐2.70 (m, 3 H), 2.84 ‐2.88 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.84 (bs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ。純度：ＲＴ１５．６７分で１００％；％ｅｅ：１００％。
工程６： 酢酸エチル（５．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃酸化ルテニウム（ＩＶ）一水和物（０．０１２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、次いで、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留した。この粗材料を、溶出剤としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ（２回溶出）を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これらの両生成物をそれぞれ単離し、（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物７ａ、（０．０３２ｇ、収率４４．４％）および（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（化合物７ｂ、０．０３５ｇ、収率４８．６％）を灰白色固体として得た。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド７ａ：LCMS (ES) m/z = 461.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 6 H), 2.81 ‐2.87 (m, 2 H), 3.33 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.75 ‐3.80 (m, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.99 (bs, 1 H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 4 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 8.70 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：２８０ｎｍで９９．７７％。％ｅｅ：９９．５４％。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド７ｂ：LCMS (ES) m/z = 461.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 ‐1.90 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.34 ‐3.36 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.95 ‐4.96 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 4 H), 8.72 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣ純度：２８０ｎｍで１００．０％。％ｅｅ：１００．０％
酸化ルテニウム（ＩＶ）反応を、上記のように（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドで行い、生成物７ｃおよび７ｄを分取ＴＬＣ精製により単離した。
実施例７ｃ〜７ｄの化合物を、一般に、実施例７ａおよび７ｂに関して上記した手順に従って製造した。
Figure 2020522553
Figure 2020522553
実施例８ａ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Figure 2020522553
工程１： ０℃で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（３３．８７ｇ、１８１．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリエチルアミン（６３．３５ｍＬ、４５３．９３ｍｍｏｌ、３当量）およびＴ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０重量％）（１３５．１ｍＬ、２２６．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、０℃で１０分間撹拌した。その後、この反応混合物に（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、１５１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニタリング）、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。同じ手順に従い、（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのさらに３０ｇのバッチ反応を行い、最終的に合わせた収量として１０８ｇの（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（収率９７．２４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 311.1 [M+H] + （ｔ−ブチル開裂質量が見られた）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.11 (s, 6 H), 4.39 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (bs, 1 H), 8.60 (s, 1 H)。
工程２： ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ、７３．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液（９０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を温め、室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費の後（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール）、ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で摩砕し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩を得た。同じ手順に従い、さらに３バッチを行い、合計８４ｇ（収率９４．５２％）のＮ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 4.44 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 9.0 (bs, 3 H)。
工程３： Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩（１０．０ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ、１当量）を重炭酸ナトリウム水溶液（５．５７ｇ、６６．３０ｍｍｏｌ、１００ｍＬの水中、２当量）に加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドを得た（１８ｇ、粗、２バッチで１０．０ｇ規模の反応（２０．０ｇ）を行った）。８ｇの粗材料をさらに逆相精製：［カラム：Ｃ１８、移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル］により精製し、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（６．６ｇ、収率５０．７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 250.2 [M+H]+ (loss of ‐NH2)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 6 H), 2.10 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H)。
工程４： エタノール（５０ｍＬ）中、ジエチル−３−オキソペンタン二酸塩（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で１５分かけて少量ずつ加え、この反応混合物を室温で１０分間維持した。この反応混合物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ジエチル−３−ヒドロキシペンタン二酸塩（３．５ｇ、粗）を粘稠な液体として得た。LCMS (ES) m/z = 205.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.31 ‐2.38 (m, 2 H), 2.43 ‐2.48 (m, 2 H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 4.20 ‐4.25 (m, 1 H), 5.01 (d, J = 6.4 Hz, 1 H)。
工程５： Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシペンタン二酸ジエチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液（５８．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で３０分かけてゆっくり滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃にて１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）ベッドで濾過した。このセライト（登録商標）ベッドをＤＣＭ中１０％メタノールの溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ペンタン−１，３，５−トリオール（１．４ｇ、収率８６．５％）を粘稠な液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 ‐1.49 (m, 4 H), 3.35 (s, 1 H), 3.40 ‐3.48 (m, 4 H)。
工程６： ピリジン（６ｍＬ）中、ペンタン−１，３，５−トリオール（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で３０分かけて塩化メシル（１．８９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を０℃にて２Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジメタンスルホン酸３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジイル（１．２ｇ、粗）を粘稠な液体として得た。LCMS (ES) m/z = 277.0 [M+H]+。
工程７： ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびジメタンスルホン酸３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジイル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１．５時間維持した。次に、それを室温に冷却し、砕氷（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を冷水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ中０．１％から１０％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナカラム）により精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．３ｇ、収率４７．６％）をゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 351.0 [M+H]+。
工程８： ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。次に、塩化メシル（０．０５２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸１−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−４−イル（０．２２ｇ、粗）をゴム質として得た。LCMS (ES) m/z = 429.1 [M+H]+。それをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
工程９： ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−クロロフェノール（０．０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメタンスルホン酸１−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピペリジン−４−イル（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、その後、この反応混合物を室温に冷却し、砕氷（５０ｍＬ）で急冷した。この水溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を冷水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。それを、溶出剤としてＤＣＭ中０．１％から１０％のメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに分取ＨＰＬＣ［分析条件：カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ 移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、Ｔ／％Ｂ：０／１０、２／１０、８／８０、１３／８０、１４／８０、１５／１０、化合物ＲＴ：９．６０分］により再精製し、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（８．０ｍｇ、収率４．４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 461 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 ‐1.60 (m, 2 H), 1.88 ‐1.91 (m, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 2.22 (t, J = 9.4 Hz, 2 H), 2.64 (bs, 2 H), 4.32 (bs, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H)。
Figure 2020522553
アッセイ例１：ＡＴＦ４細胞系アッセイ
ＡＴＦ４リポーターアッセイは、ＡＴＦ４発現に対するタプシガーギンにより誘発される細胞ストレスの影響を測定する。このリポーターアッセイのために、ＣＭＶプロモーターの制御下にＡＴＦ４の５’−ＵＴＲと融合させたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドでＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をトランスフェクトすることによって安定な細胞株を作出した。ＡＴＦ４ ５’−ＵＴＲは、リポーター遺伝子の細胞ストレス依存性翻訳を仲介する２つのオープンリーディングフレームを含む。リポーター構築物を安定発現するクローンを単離し、タプシガーギンに対する発光応答および試験化合物によるこのシグナルの阻害に基づいて選択した。簡単に述べれば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ＡＴＦ４−ＮａｎｏＬｕｃ細胞をタプシガーギンで１４〜１８時間刺激して、試験化合物を含む場合と含まない場合のストレス効果を決定した。
細胞を、９０％ＤＭＥＭ Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ＃１１３２０−０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなる増殖培地で増殖させた。細胞は、細胞から総ての培地を除去し、播種された細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１０％トリプル・エクスプレション・ソルーション（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ１２６０４−０２１）および９０％酵素不含細胞解離バッファーＨＡＮＫＳ塩基（Ｇｉｂｃｏ １３１５０−０１６）からなる溶液を加えて解離させることによってアッセイ用に調製した。トリプシンは、９０％フェノールレッド不含ＤＭＥＭ Ｆ１２（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、１１０３９）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ＃１０４３８−０２６）、（５ｍＭグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ＃３５０５０−０６１）、５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）からなるアッセイ培地を加えることにより不活性化した。懸濁細胞を３００ｇで５分間回転沈降させ、上清を除去し、細胞ペレットを、１０％ウシ胎仔血清を含まないこと以外は上記の通りに含んでなる加温培地（３０〜３７℃）に１ｅ６細胞／ｍｌの濃度となるように懸濁させた。
アッセイプレートは、各ウェルに１００％ＤＭＳＯ中２５０ｎＬの化合物保存溶液を加えた後に２０マイクロリットル／ウェルの細胞懸濁液を分注して１５〜２０ｋ細胞／ウェルとすることにより作製した。細胞を３７℃で１時間インキュベートした。次に、５μＬの１．５μＭまたは１μＭのタプシガーギン（終濃度：２００〜３００ｎＭ）を各ウェルの細胞に加えた。細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で１４〜１８時間インキュベートした。
ＡＴＦ４構築物により生産されたルシフェラーゼの測定は次のように行った。Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ基質、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１３、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイバッファー、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｎ１１２（Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステムの一部、Ｎ１１５０）のアリコートを室温とし、基質およびバッファーを製造者の説明書に従って混合した。細胞プレートを室温に平衡化した。２５マイクロリットル／ウェルの混合Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ試薬をアッセイウェルに分注し、パルス回転させて内容物を沈降させ、プレートをフィルムで封止した。これらのプレートを室温で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダーにて発光を検出した。
処方例１−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下記の処方表２に示される割合の成分を充填することにより作製する。
Figure 2020522553
処方例２−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％のＮ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（実施例２ｂの化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
処方例３−錠剤阻害剤
下記の処方表２２に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡＴＦ４経路阻害剤を混合し、１０％ゼラチン溶液を用い、示される割合で造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
Figure 2020522553
生物活性
本発明の化合物は、上記のアッセイでＡＴＦ４翻訳に対する活性に関して試験される。
実施例Ｉ〜ＩＶの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、＜１２５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例Ｉ〜ＸＸＩＩＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、＜３２５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＩＩＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、８．８９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＶＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、４．１ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＩＸの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、３００．０５ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＸＩＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、２５．２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＸＶＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、１３ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＸＸＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、３３ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＸＸＩＩの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、１．３ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例ＸＸＩＶおよび６ａの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、２回以上の試験実施セットで試験したところ、７．３ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ａ〜１ｖの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、０．６〜３８４ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ａの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、２．１ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｇの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｋの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、３４ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｌの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１．６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｍの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、０．６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｏの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１０．３ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｒの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１．８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｔの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、５１．７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例１ｖの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、２３．２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例２ａ〜２ｃの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１２．３〜２７．４ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例３ａおよび３ｂの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、３．６〜１３．６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例４ａ〜４ｅの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、４．７〜３２６ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例４ｄの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１２．２ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例５ａ〜５ｃの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、３６〜２０９７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ａ〜６ｘの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１．１１〜２１０ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｃの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、６．７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｅの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、２０ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｉの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、６．９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｋの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、２４．５７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｏの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、５．７ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｑの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１．１ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例６ｖの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、９．９ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例７ａ〜７ｃの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、１．２〜６５．８ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
実施例８ａの化合物は一般に、上記のＡＴＦ４細胞系アッセイに従い、少なくとも１セットの２回以上の試験実施で試験したところ、５．１ｎＭの平均ＡＴＦ４経路阻害活性（ＩＣ５０）を示した。
参照文献
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本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲内にある総ての改変に対して権利が留保されると理解されるべきである。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（クロマン−６−イルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体１；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
本発明の化合物に含まれる化合物は、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
１−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体１；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体２；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩である。
実施例５ｃ
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド

Claims (39)

  1. 下記式（ＩＩＩＱ）：
    Figure 2020522553
     ［式中、
    Ｌ８２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され、あるいは、Ｌ８２’は、Ｒ８３’と一緒にヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
    Ｌ８２’は、Ｌ８２’とＣ８’との結合点に隣接するＲ８５’置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ８’と縮合したヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ８３’は、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、シクロアルキル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｒ８３’とＲ８１’とは一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
    Ｒ８３’は、Ｒ８３’とＤ８’との結合点に隣接するＲ８６’置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ８’と縮合したヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ８１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ８１’は、Ｌ８３’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
    Ｒ８３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ８３’は、Ｌ８２’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル−ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル−Ｎ−、またはオキソヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−を形成し；
    Ｒ８５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは、
    ２個の隣接するＲ８５’置換基は合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、あるいは、
    Ｌ８２’とＣ８’との結合点に隣接するＲ８５’置換基は、Ｌ８２’と合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＣ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ８６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは、
    ２個の隣接するＲ８６’置換基は合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、あるいは、
    Ｒ８３’とＤ８’との結合点に隣接するＲ８６’置換基は、Ｒ８３’と合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ８’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ８２’およびＲ８４’は独立に、ＮＲ８８’、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
    Ｒ８８’は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
    ａおよびｂは独立に、０または１であり；
    Ｃ８’およびＤ８’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
    Ｘ６’は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
    ｚ８２’およびｚ８４’は独立に、０または１であり；かつ
    ｚ８５’およびｚ８６’は独立に、０〜５の整数である。］
    により表される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  2. 式（ＩＶＱ）：
    Figure 2020522553
     ［式中、
    Ｌ９２’は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン、および置換または非置換Ｃ１−６ヘテロアルキレンから選択され；
    Ｌ９３’は、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、およびシクロアルキル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ９３’は、Ｒ９１’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル、またはオキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成し、あるいは、
    Ｌ９３’は、Ｌ９３’の結合点に隣接するＲ９６’置換基と一緒になって、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ９１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ９１’は、Ｌ９３’と一緒になってヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、オキソヘテロシクロアルキル、またはオキソヘテロシクロアルキル−Ｏ−を形成し；
    Ｒ９３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ９５’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ９６’は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいは、
    ２個の隣接するＲ９６’置換基は合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ９’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ、あるいは、
    Ｌ９３’とＤ９’との結合点に隣接するＲ９６’置換基は、Ｌ９３’と合わさってシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、またはＤ９’と縮合したヘテロアリール環を形成することができ；
    Ｒ９２’およびＲ９４’は独立に、ＮＲ９８’、Ｏ、またはＳであり；
    Ｒ９８’は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびフルオロにより１〜６回置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
    ａおよびｂは独立に、０または１であり；
    Ｃ９’およびＤ９’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
    Ｘ７’は、Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−３アルキレンであり；
    ｚ９２’およびｚ９４’は独立に、０または１であり；かつ
    ｚ９５’およびｚ９６’は独立に、０〜５の整数である。］
    により表される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  3. 式（ＶＱ）：
    Figure 2020522553
     ［式中、
    Ｌ１０２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１０２’は、Ｒ１０１’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
    Ｌ１０２’は、Ｌ１０２’の結合点に隣接するＲ１０５’置換基と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｌ１０３’は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ１０３’は、Ｒ１０３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
    Ｌ１０３’は、Ｌ１０３’の結合点に隣接するＲ１０６’置換基と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１０１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、
    Ｒ１０１は、Ｌ１０２’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
    Ｒ１０３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、
    Ｒ１０３’は、Ｌ１０３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
    Ｒ１０５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
    Ｌ１０２’とＣ１０’との結合点に隣接するＲ１０５’置換基は、Ｌ１０２’と合わさってＣ１０’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１０６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
    Ｌ１０３’とＤ１０’との結合点に隣接するＲ１０６’置換基は、Ｌ１０３’と合わさってＤ１０’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成することができ；
    Ｒ１０２’およびＲ１０４’は、Ｏであり；
    ａおよびｂは独立に、０または１であり；
    Ｃ１０’およびＤ１０’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
    Ｘ８’は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
    ｚ１０２’およびｚ１０４’は独立に、０または１であり；かつ
    ｚ１０５’およびｚ１０６’は独立に、０〜５の整数である。］
    により表される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  4. 式（ＶＩＱ）：
    Figure 2020522553
     ［式中、
    Ｌ１１２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
    Ｌ１１３’は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１１３’は、Ｒ１１３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−、あるいは、
    Ｌ１１３’は、Ｌ１１３’の結合点に隣接するＲ１１６’置換基と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ１１３’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され；あるいは
    Ｒ１１３’は、Ｌ１１３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
    Ｒ１１１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され；
    Ｒ１１５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
    Ｒ１１６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
    Ｌ１１３’とＤ１１’との結合点に隣接するＲ１１６’置換基は、Ｌ１１３’と合わさってＤ１１’と縮合したヘテロシクロアルキル環を形成することができ；
    Ｒ１１２’およびＲ１１４’は、Ｏであり；
    ａおよびｂは独立に、０または１であり；
    Ｃ１１’およびＤ１１’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
    Ｘ９’は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され；
    ｚ１１２’およびｚ１１４’は独立に、０または１であり；かつ
    ｚ１１５’およびｚ１１６’は独立に、０〜５の整数である。］
    により表される請求項１の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  5. 式（ＶＩＩＱ）：
    Figure 2020522553
     ［式中、
    Ｗは、ビシクロペンタニルおよびビシクロヘキサニルから選択され；
    Ｌ１２２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、−ＮＨ−シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１２２’は、Ｒ１２１’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
    Ｌ１２２’は、Ｌ１２２’の結合点に隣接するＲ１２５’置換基と一緒になって、シクロヘキシル環、シクロブチル環、またはテトラヒドロピラン環を形成し；
    Ｌ１２３’は、シクロプロピル、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、−Ｎ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｎ−から選択され、あるいは、Ｌ１２３’は、Ｒ１２３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し、あるいは、
    Ｌ１２３’は、Ｌ１２３’の結合点に隣接するＲ１２６’置換基と一緒になって、シクロヘキシル環、シクロブチル環、またはテトラヒドロピラン環を形成し；
    Ｒ１２１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、およびオキセタニルから選択され、あるいは、
    Ｒ１２１’は、Ｌ１２２’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
    Ｒ１２３’は、水素であり、あるいは、Ｒ１２３’は、Ｌ１２３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、アゼチジニル−Ｎ−、アゼチジニル−ＣＨ２−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペリジニル−Ｎ−、ピペリジニル−ＣＨ２−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、ピペラジニル−Ｎ−、ピペラジニル−ＣＨ２−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル−Ｎ−、オキソピペラジニル−ＣＨ２−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、ピロリジニル−Ｎ−、ピロリジニル−ＣＨ２−、オキソピロリジニル、オキソピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル−Ｎ−、またはオキソピロリジニル−ＣＨ２−を形成し；
    Ｒ１２５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
    Ｌ１２２’とＣ１２’との結合点に隣接するＲ１２５’置換基は、Ｌ１２２’と合わさってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはＣ１２’と縮合したテトラヒドロピラン環を形成することができ；
    Ｒ１２６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
    Ｌ１２３’とＤ１２’との結合点に隣接するＲ１２６’置換基は、Ｌ１２３’と合わさってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはＤ１２’と縮合したテトラヒドロピラン環を形成することができ；
    Ｒ１２２’およびＲ１２４’は、Ｏであり；
    Ｃ１２’およびＤ１２’は独立に、フェニルまたはピリジルであり；
    ｚ１２２’およびｚ１２４’は独立に、０または１であり；かつ
    ｚ１２５’およびｚ１２６’は独立に、０〜３の整数である。］
    により表される請求項１の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
  6. 式（ＶＩＩＩＱ）：
    Figure 2020522553
     ［式中、
    Ｗ１は、ビシクロペンタニルおよびビシクロヘキサニルから選択され；
    Ｌ１３２’は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択され；
    Ｌ１３３’は、シクロプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−、アゼチジニル、−Ｏ−アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−から選択され、あるいは、Ｌ１３３’は、Ｒ１３３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し、あるいは、
    Ｌ１３３’は、Ｌ１３３’の結合点に隣接するＲ１３６’置換基と一緒になって、シクロヘキシル環、シクロブチル環、またはテトラヒドロピラン環を形成し；
    Ｒ１３３’は、水素であり、あるいは、Ｒ１３３’は、Ｌ１３３’と一緒になってイミダゾリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル−Ｏ−、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｏ−、ピペラジニル、ピペラジニル−Ｏ−、オキソピペラジニル、オキソピペラジニル−Ｏ−、ピロリジニル、ピロリジニル−Ｏ−、オキソピロリジニル、またはオキソピロリジニル−Ｏ−を形成し；
    Ｒ１３５’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され；
    Ｒ１３６’は、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択され、あるいは、
    Ｌ１３３’とＤ１３’との結合点に隣接するＲ１３６’置換基は、Ｌ１３３’と合わさってシクロヘキシル環、シクロブチル環、またはＤ１３’と縮合したテトラヒドロピラン環を形成することができ；
    Ｒ１３２’およびＲ１３４’は、Ｏであり；
    Ｃ１３’およびＤ１３’はそれぞれ独立に、フェニルまたはピリジルであり；
    ｚ１３２’およびｚ１３４’はそれぞれ独立に、０または１であり；かつ
    ｚ１３５’およびｚ１３６’はそれぞれ独立に、０〜３の整数である。］
    により表される請求項１の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。
  7. ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（３−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（１−（４−クロロフェニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド；
    ２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（クロマン−６−イルオキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
    Ｎ−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
    ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体１；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド異性体２；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    １−（３−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    ２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）アセトアミド；
    ２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体１；
    （Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド異性体２；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（３−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド；
    （Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；および
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド；
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  9. それを必要とする哺乳動物における、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、臓器移植および不整脈から選択される疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  10. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
  11. それを必要とする哺乳動物における、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、神経障害、疼痛、臓器移植および不整脈から選択される疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  12. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項９に記載の方法。
  14. 前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項１１に記載の方法。
  15. 癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  16. それを必要とする哺乳動物においてＡＴＦ４経路を阻害する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  17. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１６に記載の方法。
  18. それを必要とする哺乳動物において癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の
    ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および、
    ｂ）少なくとも１種類の抗新生物剤
    を投与することを含んでなる、方法。
  19. 前記少なくとも１種類の抗新生物剤が微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および、
    ｂ）少なくとも１種類の抗新生物剤
    を含んでなる、医薬の組み合わせ。
  21. 癌の治療において使用するための、請求項２０に記載の医薬の組み合わせ。
  22. 前記癌が、
    乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、
    リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
    神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌
    から選択される、請求項９に記載の方法。
  23. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２２に記載の方法。
  24. 薬学上許容可能な賦形剤と、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせることを含んでなる、方法。
  25. 前記前癌症候群が、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される、請求項９または請求項１０に記載の方法。
  26. 少なくとも１種類の抗新生物剤が、パゾパニブである、請求項１８に記載の方法。
  27. それを必要とするヒトにおいて眼疾患を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  28. 前記眼疾患が、虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；血管形成型緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前ブドウ膜炎、外傷に関連する、または特発性の脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頸動脈疾患からの眼の虚血性症候群；眼動脈または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォンヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記眼疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. それを必要とするヒトにおいて神経変性を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  31. 移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、輸送中に臓器を覆う溶液に加えることを含んでなる、方法。
  32. 療法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  33. 癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、神経障害、疼痛、臓器移植および不整脈から選択される病態の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  34. 癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索肝硬変化症、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、認知障害、アテローム性動脈肝硬変化症、眼疾患、臓器移植および不整脈から選択される病態の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  35. 統合的ストレス応答関連疾患の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  36. ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  37. 統合的ストレス応答関連疾患の治療またはその重症度の軽減において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  38. ｅＩＦ２αのリン酸化に関連する疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  39. ０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
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