JP2020530446A - 化合物、組成物、及び、方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、一般的に、真核生物開始因子２Ｂモジュレーター、または、医薬として許容可能なその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、ならびに、その製造、及び、使用の方法に関する。本明細書では、神経変性疾患（例えば、プリオン病の神経変性）の処置、及び／または、予防に有用な化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の定めにしたがい、２０１７年８月９日に出願した米国仮出願第６２／５４３，３０７号、２０１７年９月１日に出願した米国仮出願第６２／５５３，７２８号、及び、２０１７年１２月２０日に出願した米国仮出願第６２／６０８，５０４号の利益を主張するものであって、本明細書の一部を構成するものとして、これら出願の全内容を援用する。
技術分野
本開示は、一般的には、真核生物開始因子２Ｂの小分子モジュレーター、及び、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、及び、前頭側頭型認知症などの疾患の処置における治療薬としてのそれらの使用に関する。
パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及び、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などの神経変性疾患は、何百万人もの人々の生活に悪影響を及ぼしている。
マルチサブユニットタンパク質複合体真核生物開始因子２Ｂ、及び、真核生物開始因子２は、真核生物細胞におけるタンパク質合成の開始、及び、調節に必要である。真核生物開始因子２Ｂは、５つのサブユニット（α、β、γ、δ、及び、ε）で構成されており、また、真核生物開始因子２は、３つのサブユニット（α、β、及び、γ）で構成されている。真核生物開始因子２Ｂは、真核生物開始因子２でのグアノシン−５’−二リン酸（ＧＤＰ）と、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）との交換を触媒するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）として機能しており、それにより、ＧＴＰ結合真核生物開始因子２を、開始メチオニン転移ＲＮＡに結合させて、タンパク質合成を開始することを可能にする。
真核生物開始因子２Ｂは、１０個のサブユニットのダイマーとして複合体を形成すると、活性化する。真核生物開始因子２は、ＧＴＰに結合すると活性化を受けるが、ＧＤＰに結合すると活性化を受けない。さらに、真核生物開始因子２のαサブユニットを、セリン５１でリン酸化すると、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換活性を阻害及び調節する。真核生物開始因子２は、リン酸化した形態では、不活性なＧＤＰ結合状態のままであり、翻訳開始をブロックする。
真核生物開始因子２Ｂと、真核生物開始因子２との間の相互作用は、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路で重要な役割を果たす。この経路の活性化は、一部は、ＡＴＦ４（転写因子４の活性化）発現と、ストレス顆粒形成とを招く。異常なＩＳＲの活性化は、ＲＮＡ結合／ストレス顆粒タンパク質ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ）、別名、ＴＤＰ４３を特徴とする病理との強い機能的結びつきとして、複数の神経変性疾患で認められる。ｅＩＦ２Ｂの活性化は、ＩＳＲ、及び、ＩＳＲ依存性ストレス顆粒形成を阻害し、そして、複数の疾患モデルで神経保護的である、と認められている。
真核生物開始因子２Ｂ活性の障害は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、及び、前頭側頭型認知症などの様々な神経変性疾患に関係するＩＳＲ経路の活性化と相関する。ＴＤＰ４３、及び、その他のＲＮＡ結合タンパク質／ストレス顆粒タンパク質の変異は、ストレス顆粒の動態を変化させ、そして、ＡＬＳを引き起こす。ＩＳＲ経路の阻害は、ストレス顆粒の溶解をブロックし、及び、促すことができる。加えて、ヒト真核生物開始因子２Ｂサブユニットの変異は、白質消失（ＶＷＭ）を伴う白質脳症、及び、中枢神経系低髄鞘化を伴う小児運動失調（ＣＡＣＨ）の原因として特定されている。ＶＷＭ／ＣＡＣＨ患者では、白質病変が著しく悪化しており、そして、ストレスを受けた後に神経障害の悪化が進行しており、それらの真核生物開始因子２Ｂグアニンヌクレオチド交換活性は、通常よりも弱い。
本明細書では、神経変性疾患（例えば、プリオン病の神経変性）の処置、及び／または、予防に有用な化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。
一部の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂの活性を調節する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂの調整を調節する。一部の態様では、当該化合物は、リン酸化真核生物開始因子２による真核生物開始因子２Ｂの阻害を調節する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂと、リン酸化真核生物開始因子２との間の相互作用を妨げる。一部の実施形態では、リン酸化した真核生物開始因子２を、そのアルファサブユニットで、リン酸化する（真核生物開始因子２αリン酸塩）。
一部の実施形態では、そのＧＤＰ／ＧＴＰヌクレオチド交換活性を増加させることで、真核生物開始因子２Ｂの活性化剤として作用する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂ二量体形成を促す。その他の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を強める。その他の実施形態では、当該化合物は、その真核生物開始因子２／ＧＤＰ基質で、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を増大させる。
一部の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂ阻害の有害な影響に対して細胞を脱感作する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該有害な影響として、ＡＴＦ４発現、及び、ストレス顆粒形成がある。
別の実施形態において、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂが媒介した疾患または病態を処置する方法を提供しており、当該方法は、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂの調節が媒介した疾患または病態を処置する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂ二量体形成を促進または安定化する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂ活性を促す方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、真核生物開始因子２リン酸化に対して細胞を脱感作する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、統合的ストレス応答経路を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、ストレス顆粒形成を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、ＡＴＦ４発現を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
本開示は、医薬組成物などの組成物、化合物を含むキット、ならびに、当該化合物の使用（または、投与）、及び、製造の方法も提供する。本開示は、少なくとも部分的に真核生物開始因子２Ｂの媒介を受ける疾患、障害、または病態を治療する方法で使用するための化合物またはその組成物も提供する。さらに、本開示は、少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂが媒介した疾患、障害、または、病態の処置のための医薬の製造における使用のための化合物、または、それらの組成物の使用を提供する。
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明するものである。しかしながら、かかる説明は、本開示の範囲を限定するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供するものである、ことを理解されたい。
１．定義
本明細書で使用する以下の単語、句、及び記号は、それらが使用される文脈がその他のものを示す場合を除き、概して、以下に示す意味を有することを意図している。
２つの文字または記号間にないダッシュ記号（「−」）を、置換基の結合点を示すために用いる。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、この炭素原子を介して結合される。化学基の先頭または終わりのダッシュ記号は、便宜上の問題であり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュ記号を伴って、または、伴わずに示し得る。構造中の線を通って引かれた波線または破線は、ある基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に要求されない限り、化学基が表記または命名される順序によって、方向性や立体化学を指示することも暗示していない。
接頭語「Ｃｕ−ｖ」は、それに続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、このアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示している。
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（及び記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±１０％を含む。その他の実施形態では、用語「約」は、示された値±５％を含む。ある特定のその他の実施形態では、用語「約」は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という表現には、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにその他ものを指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「当該化合物」への言及は、かかる化合物の複数を含み、「当該アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイ、及び、当業者に公知のそれらの等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用するアルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０アルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）、または、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び、３−メチルペンチルがある。特定数の炭素を有するアルキル残基を化学名で命名し、または、分子式で特定する場合、その炭素数を有するすべての位置異性体を含み得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）、及び、イソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
ある特定の一般的に使用する代替化学名を使用し得る。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等は、それぞれ、「アルキレン」基、または、「アルキレニル」基、「アリーレン」基、または、「アリーレニル」基と称し得る。また、明示的にその他のものを指示しない限り、基の組み合わせを、本明細書で１つの部分として、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと称する場合に、最後に言及した基が、当該部分が分子の残りに結合する原子を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、または、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基のことを指す。アルケニル基の例として、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニル、及び、１，３−ブタジエニルを含む）がある。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）、または、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基のことを指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合、及び、１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」のことを指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、及び、１，２−ジメチルブトキシがある。
「アルコキシアルキル」は、基「アルキル−Ｏ−アルキル」のことを指す。
「アルキルチオ」は、基「アルキル−Ｓ−」のことを指す。「アルキルスルフィニル」は、基「アルキル−Ｓ（Ｏ）−」のことを指す。「アルキルスルホニル」は、基「アルキル−Ｓ（Ｏ）２−」のことを指す。「アルキルスルホニルアルキル」は、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルのことを指す。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。アシルの例として、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、及びベンゾイルがある。
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基、及び、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の双方のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得るものであり、または、ＲｙとＲｚが互いに結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「アミノアルキル」は、基「−アルキル−ＮＲｙＲｚ」のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＲｙ）（ＮＲｚ ２）のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式、または、三環式）を有する芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書で使用するアリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）、または、６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例として、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルがある。アリールは、しかしながら、以下に定義するヘテロアリールを包含することも、これと重複することも決してない。１つ以上のアリール基が、ヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基が、ヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール−アルキル−」のことを指す。
「カルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚのことを指す「Ｏ−カルバモイル」基、及び、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚのことを指す「Ｎ−カルバモイル」基の双方のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「カルボキシエステル」または「エステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、及び、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの双方のことを指し、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「シアノアルキル」は、１つ以上（例えば、１〜３個）の水素原子がシアノ（−ＣＮ）基と交換されている、上記で定義したアルキル基のことを指す。
「シクロアルキル」は、単一の環、または、縮合環、架橋環、及び、スピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基のことを指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、環状の基が少なくとも１つの二重結合を有する）、及び、少なくとも１つのｓｐ３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用するシクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）、または、３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルがある。多環式基として、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等がある。さらに、用語シクロアルキルは、当該分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合し得る任意の非芳香環を包含することを意図している。さらに、シクロアルキルはまた、同じ炭素原子上に２つの置換位置がある場合、「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、またはスピロ［５．５］ウンデカニルも含む。
「シクロアルコキシ」は、「−Ｏ−シクロアルキル」のことを指す。
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル−アルキル−」のことを指す。
「シクロアルキルアルコキシ」は、「−Ｏ−アルキル−シクロアルキル」のことを指す。
「グアニジノ」は、−ＮＲｙＣ（＝ＮＲｚ）（ＮＲｙＲｚ）のことを指し、各Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２のことを指す。
「イミノ」は、基−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「イミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
「ハロゲン」または「ハロ」は、周期表第ＶＩＩＡ族を占める原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードのことを指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子がハロゲンと交換されている上記で定義した非分岐、または、分岐アルキル基のことを指す。例えば、ある残基を、複数のハロゲンで置換する場合、このものを、結合したハロゲン部分の個数に対応する接頭語を用いて言及し得る。ジハロアルキル、及び、トリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換したアルキルのことを指し、これらのハロ基は、必ずしも同じとは限らないが、同じハロゲンであり得る。ハロアルキルの例として、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等がある。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子がハロゲンと交換している、上記で定義したアルコキシ基のことを指す。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子がヒドロキシ基と交換している、上記で定義したアルキル基のことを指す。
「ヘテロアルキル」は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の炭素原子（及び、関連するあらゆる水素原子）が各々独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基と交換しているアルキル基のことを指す。ただし、当該分子の残りの部分への結合点は、炭素原子を経由する。用語「ヘテロアルキル」は、炭素及びヘテロ原子を有する非分岐または分岐飽和鎖を含む。例として、１つ、２つ、または、３つの炭素原子を、独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基と交換し得る。ヘテロ原子基として、−ＮＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。ヘテロアルキル基の例として、例えば、エーテル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、チオエーテル（例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３など）、スルホン（例えば、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、及び、アミン（例えば、−ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３など、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに、任意に置換し得る）がある。本明細書で使用するヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、及び、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または、１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアルキレン」とは、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の炭素原子（及び、関連するあらゆる水素原子）が、それぞれ、独立して、同じ、または、異なるヘテロ原子基で置換した二価アルキル基（すなわち、アルキレン）のことを指す。「ヘテロアルキレン」基は、鎖内に、少なくとも１つの炭素、及び、少なくとも１つのヘテロ原子基を持たなければならない。用語「ヘテロアルキレン」として、炭素とヘテロ原子とを有する非分岐または分岐飽和鎖がある。例として、１つ、２つ、または、３つの炭素原子は、同じ、または、異なるヘテロ原子基で、独立して置換し得る。ヘテロ原子基として、−ＮＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などがあるが、これらに限定されず、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールがあり；本明細書で定義したように、それらの各々を任意に置換し得る。ヘテロアルキレン基の例として、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２−などがあり、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり；それらの各々は、本明細書で定義したように、任意に置換し得る）。本明細書で使用する場合、ヘテロアルキレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または、１〜４個の炭素原子；及び、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または、１個のヘテロ原子を含む。本明細書で使用する用語「ヘテロアルキレン」は、アミド、または、１つ以上の炭素原子に存在するオキソを有するその他の官能基などの基を含まない。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択する１つ以上の環ヘテロ原子を有する単一の環、複数の環、または、複数の縮合環を有する芳香族基のことを指す。本明細書で使用するヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）、または、３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）、そして、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または、１個の環ヘテロ原子を含む。特定の事例では、ヘテロアリールは、５〜１０員環系、５〜７員環系、または、５〜６員環系を含み、各々が、独立して、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択する１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または、１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例として、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルがある。縮合ヘテロアリール環の例として、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、及び、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルがあるが、これらに限定されず、当該ヘテロアリールは、当該縮合系のいずれの環を介しても結合することができる。単一の環または複数の縮合環を有し、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の芳香環は、当該分子の残りの部分への結合に関係なく（すなわち、縮合環の任意の１つを介する）ヘテロアリールと見なす。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを含むことも、このものと重複することもない。
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール−アルキル−」のことを指す。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択する１つ以上の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基のことを指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及び、スピロヘテロシクリル基が含む。ヘテロシクリルは、単一の環でも複数の環でもよく、複数の環は、縮合でも、架橋でも、スピロでもよく、１つ以上（例えば、１〜３個、または、１個、または、２個）のオキソ（＝Ｏ）、または、Ｎ−オキシド（−Ｏ−）部分を含み得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環は、結合に関係なく（すなわち、炭素原子、または、ヘテロ原子を介して結合することができる）ヘテロシクリルと見なす。さらに、用語ヘテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を含むことを意図しており、当該分子の残りの部分への結合に関係なく、環はアリールまたはヘテロアリール環に縮合し得る。本明細書で使用するヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル）、または、３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、または、酸素から独立して選択する１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または、１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例として、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び、１，１−ジオキソチオモルホリニルがある。用語「ヘテロシクリル」はまた、同じ炭素原子に２つの置換位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例として、例えば、二環式及び三環式の環系、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルがある。縮合ヘテロシクリル環の例として、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニル、及び、イソインドリニルがあれるが、これらに限定されず、この場合、当該ヘテロシクリルは、当該縮合系のいずれの環を介しても結合し得る。
「ヘテロシクリルアルキル」は、基「ヘテロシクリル−アルキル−」のことを指す。
「オキシム」は、基−ＣＲｙ（＝ＮＯＨ）のことを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙのことを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及び、トルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒｙのことを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、及び、トルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、及び、−ＮＲｙＳＯ２Ｒｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。
用語「任意の」または「任意に」は、その後に記載した事象または状況が起こっても、起こらなくてもよいこと、ならびに、当該記載は、当該事象または状況が起こる場合、及び、起こらない場合を含むことを意味する。また、用語「任意に置換する」とは、指定した原子または基での任意の１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、水素以外の部分で交換されてもされなくてもよいことを指す。
特定の実施形態では、本明細書で使用するＲｙ及びＲｚを、任意に置換する。特定の実施形態では、本明細書で使用するＲｙ及びＲｚを置換しない。
本明細書で使用する用語「置換した」とは、上記した基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアルキル）のいずれかを意味しており、少なくとも１つの水素原子を、非水素原子への結合、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアナジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドラジン、ヒドラゾン、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、スルフィン酸、スルホン酸、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ−オキシド、または−Ｓｉ（Ｒｙ）３であって、各Ｒｙが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または、ヘテロシクリルである、ものと交換する。
特定の実施形態では、「置換した」には、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、＝ＮＯＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、または、−ＯＣＦ３で置換した上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリール基のいずれかを含む。特定の実施形態では、「置換した」は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈである上記した基のいずれかをも意味する。上記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一であり、または、異なっており、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態では、「置換した」はまた、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキルに対する結合で置換しており、または、Ｒｇ及びＲｈ及びＲｉの内の２つは、それらが結合している原子と共に互いに結合して、オキソ、ハロで任意に置換したヘテロシクリル環、または、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、または、アルコキシで任意に置換したアルキルを形成する、上記した基のいずれかを意味している。
無限に追加されるさらなる置換基で置換基を特徴づけること（例えば、置換アリールが、置換アルキルを有し、このアルキルが、それ自体、置換アリール基で置換され、このアリールが、置換ヘテロアルキル基でさらに置換される、など）で到達するポリマー、または、同様の不定構造を、本明細書に含めることを意図しない。特に断りのない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、２つのその他の置換アリール基での置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに制限される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルや、２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために用いる場合、用語「置換した」は、本明細書で定義するその他の化学基を記載し得る。
特定の実施形態では、本明細書で使用する句「１つ以上」とは、１〜５のことを指す。特定の実施形態では、本明細書で使用する句「１つ以上」とは、１〜３のことを指す。
本明細書に示すあらゆる化合物または構造はまた、当該化合物の未標識の形態だけでなく、同位体標識した形態も表すことを意図している。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」とも称する。同位体標識した化合物は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の原子を、選択した原子質量または質量数を有する原子と交換すること以外は、本明細書に示す構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及び、ヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び、１２５Ｉがある。本開示の同位体標識した様々な化合物として、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び、１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだ化合物がある。かかる同位体標識した化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、検出、または、画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、または、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射線治療に有用な場合がある。
用語「同位体濃縮類似体」は、炭素原子での水素など、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素を重水素で置換している本明細書に記載の化合物の「重水素化類似体」を含む。かかる化合物は、代謝に対する耐性の向上を示し、ひいては哺乳類、特に、ヒトに投与した場合、あらゆる化合物の半減期の延長に有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照されたい。当該化合物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素が重水素で交換されている出発物質を使用して合成する。
重水素で標識または置換した本開示の治療化合物は、分布、代謝、及び、排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善し得る。重水素等の重同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の延長、必要用量の減少、及び／または、治療指数の改善に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ、または、その他の画像化研究に有用であり得る。同位体標識した本開示の化合物、及び、それらのプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えて、スキームまたは実施例に開示する手順、及び、以下に記載する調製を行うことで一般に調製することができる。これに関連して、重水素が本明細書に記載の化合物における置換基と見なす、ことが理解される。
かかる重同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義し得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定していないあらゆる原子は、その原子のあらゆる安定同位体を表すことを意味する。特に断りのない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定した場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解される。したがって、本開示の化合物では、具体的に重水素（Ｄ）と指定するあらゆる元素は、重水素を表すことを意味する。
多くの事例では、本開示の化合物は、アミノ基、及び／または、カルボキシル基、または、それらに類似した基の存在により、酸性塩、及び／または、塩基性塩を形成することができる。
本明細書に記載の化合物の医薬として許容可能な塩、同位体濃縮類似体、重水素化類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、及び、プロドラッグをも提供する。「医薬として許容可能な」または「生理学的に許容可能な」とは、獣医学的またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形、及び、その他の材料のことを指す。
所与の化合物の「医薬として許容可能な塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果及び特性を保持しつつ、生物学的にもその他の面でも不適切ではない塩のことを指す。「医薬として許容可能な塩」または「生理学的に許容可能な塩」として、例えば、無機酸との塩、及び、有機酸との塩がある。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、当該酸性塩の溶液を塩基性化して得ることができる。反対に、産物が遊離塩基の場合、付加塩、特に、医薬として許容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、当該遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、当該溶液を酸で処理することで製造し得る。当業者であれば、無毒性の医薬として許容可能な付加塩を調製するために使用し得る様々な合成方法を認識する。医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸、及び、有機酸から調製し得る。無機酸由来の塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等がある。有機酸由来の塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等がある。同様に、医薬として許容可能な塩基付加塩は、無機塩基、及び、有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩のほんの一部の例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、及び、マグネシウム塩がある。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、第一級、第二級、及び、第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３）、モノ、ジ、もしくは、トリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ、ジ、もしくは、トリアリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または、混合アミンの塩等がある。適切なアミンの具体例として、ほんの一部の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等がある。
用語「水和物」は、本明細書に記載の化合物と水との混合によって形成する複合体のことを指す。
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合または複合体のことを指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、及び、エタノールアミンがあるが、これらに限定されない。
当該化合物の一部は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どちらの互変異性体を示す場合でも、また、互変異性体間の平衡の性質に関係なく、当業者であれば、当該化合物が、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むと理解する。したがって、当該アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、当該イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本発明の化合物、または、医薬として許容可能なそれらの塩は、不斉中心を含み、それ故、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、または、アミノ酸に関しては、（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び、その他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な同位体、ならびに、それらのラセミ体、及び、光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−、及び、（Ｓ）−、または（Ｄ）−、及び、（Ｌ）−異性体は、キラルシントン、もしくは、キラル試薬を用いて調製し得る場合もあれば、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー、及び、分別結晶を用いて分割し得る場合もある。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（または、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割がある。本明細書に記載した化合物が、オレフィン性二重結合、または、その他の幾何学的非対称の中心を含む場合、特別の定めのない限り、当該化合物は、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を含むことを意図している。
「立体異性体」は、同じ結合で結合した同じ原子で構成される化合物であるが、置き換え可能でない異なる３次元構造を有するものを指す。本発明は、様々な立体異性体、及び、それらの混合物を企図しており、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体のことを指す「エナンチオマー」を含む。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体のことである。
本明細書に記載した化合物の相対中心を、「太い結合」スタイル（太線、または、平行線）を使用して図示しており、そして、絶対立体化学を、ウェッジ結合（太線、または、平行線）を使用して示す。
「プロドラッグ」とは、かかるプロドラッグを、哺乳類対象に投与した場合に本明細書に記載の構造の活性親薬物をインビボで放出する、あらゆる化合物のことを意味する。本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾し、当該修飾が、インビボで開裂して、当該親化合物を放出し得る方法で、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを調製する。当該化合物に存在する官能基を修飾し、当該修飾が、通常の操作、または、インビボのいずれかで、当該親化合物にまで開裂する方法で、プロドラッグを調製し得る。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物におけるヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、または、スルフヒドリル基が、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生するようにインビボで開裂し得るあらゆる基に結合した本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例として、本明細書に記載の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及び、ベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などがあるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び、使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に論じられており、本明細書の一部を構成するものとして、それらの各々の全内容を援用する。
２．化合物
本明細書では、真核生物開始因子２Ｂのモジュレーターである化合物を提供する。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物：
Figure 2020530446
 Ｉ
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリールであり、ただし、Ｌが、任意に置換したヘテロシクリルであり、かつ、窒素環原子を介して架橋シクロアルキルに結合しておれば、結合点に隣接するＬでの炭素原子は、＝Ｏまたは＝Ｓで置換していない；
ｘは、１または２である；
ｚは、０または１である、ただし、ｚは０であり、かつ、Ｘ１はＯであり、そして、Ｒ３は、アルキルではない；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換し、または、Ｒ１及びＲ５は、互いに結合してヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換し、ただし、Ｌは、ヘテロアルキレンであり、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであれば、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで独立して任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；または
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、または、Ｃ１−１２ハロアルキルである；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、または、８である；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、式ＩＡの化合物：
Figure 2020530446
 ＩＡ
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリールであり、ただし、Ｌが、任意に置換したヘテロシクリルであり、かつ、窒素環原子を介して架橋シクロアルキルに結合しておれば、結合点に隣接するＬでの炭素原子は、＝Ｏまたは＝Ｓで置換していない；
ｘは、１または２である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換し、または、Ｒ１及びＲ５は、互いに結合してヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換し、ただし、Ｌは、ヘテロアルキレンであり、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであれば、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで独立して任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のＲ１２で独立して任意に置換する；または
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、または、Ｃ１−１２ハロアルキルである；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、または、８である；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のＲ１２で独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３が任意に置換したアリール、または、任意に置換したヘテロアリールであれば、ｚは、１であり、Ｘ１は、Ｏであり、及び、Ｌは、任意に置換したヘテロアリールであり、Ｌは、−Ｌ１−Ｒ１４で置換されておらず、式中、Ｌ１は、任意に置換したアルキレン、任意に置換したヘテロアルキレン、または、−Ｏ−であり、Ｒ１４は、水素、任意に置換したアリール、または、任意に置換したヘテロアリールである。
一部の実施形態では、ｚが、１であれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ３は、任意に置換したアリール、または、任意に置換したヘテロアリールではない。
特定の実施形態では、ｚが、０であり、かつ、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素またはアルキルではない。特定の実施形態では、ｚが、０であり、かつ、Ｘ１が、Ｏであれば、Ｒ３は、水素またはアルキルではない。特定の実施形態では、ｚが、０であり、かつ、Ｘ１が、Ｏであれば、Ｒ３は、水素または水素ではない。特定の実施形態では、ｚが、０であり、かつ、Ｘ１が、結合であれば、Ｒ３は、水素ではない。
特定の実施形態では、Ｒ３が、任意に置換したアリール、または、任意に置換したヘテロアリールであれば、ｚが、１であり、Ｘ１が、Ｏであり、かつ、Ｌが、任意に置換したヘテロアリールであり、Ｌは基
Figure 2020530446
で置換されておらず、式中：
Ｌ１は、Ｃ１−６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、または、−Ｏ−であり、各Ｃ１−６アルキレン、または、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲｘで任意に置換している；
Ｂは、水素、フェニル、または、５〜６員ヘテロアリールであり、各フェニル、または、５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで任意に置換している；
それぞれのＲｘを、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択する；
それぞれのＲＹを、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及び、Ｇ１からなる群から独立して選択する；
または、隣接する原子での２つのＲＹ基は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、１〜５個のＲＸで任意に置換した、３〜７員の縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、アリール、または、５〜６員の縮合ヘテロアリールを形成する；
それぞれのＧ１は、独立して、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、アリール、または、５〜６員のヘテロアリールであり、各３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、アリール、または、５〜６員のヘテロアリールを、１〜３個のＲｚで任意に置換する；
それぞれのＲｚを、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立して選択する；及び
ＲＡは、出現する度に、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、であり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは、独立して、水素、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルである；または、ＲＢ及びＲＣは、それらが結合している原子と共に互いに結合して、１〜３個のＲＺで任意に置換した３〜７員のヘテロシクリル環を形成する；
それぞれのＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲＥは、独立して、水素Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；及び
ｍは、１、３、または、５である。
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の窒素環原子を有する任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したトリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、または、イソオキサゾールである。
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したヘテロシクリル環である。
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の窒素環原子を有する任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である。
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したジヒドロイソオキサゾール、または、任意に置換したオキサゾリジンである。
特定の実施形態では、Ｌを、１〜５個のＲ１３でさらに置換しており、それぞれのＲ１３を、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、または、Ｃ１−６ハロアルコキシから独立して選択する。
特定の実施形態では、Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンである。
特定の実施形態では、Ｌは、２〜４個の原子の直鎖のヘテロアルキレンである。
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の鎖炭素原子と、Ｏ、ＮＲｙ、及び、Ｓから選択する１つの鎖ヘテロ原子とを有する直鎖ヘテロアルキレンである。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または、−ＣＦ２ＣＨ２Ｏ−である。
特定の実施形態では、Ｌが、ヘテロアルキレンであれば、架橋シクロアルキルに対するヘテロアルキレンの結合点は、炭素原子を介している。特定の実施形態では、Ｌが、ヘテロアルキレンであれば、架橋シクロアルキルに対するヘテロアルキレンの結合点は、炭素原子、または、ヘテロ原子で介し得る。特定の実施形態では、Ｌが、ヘテロアルキレンであれば、−Ｒ２に対するヘテロアルキレンの結合点は、炭素原子、または、ヘテロ原子で介し得る。
特定の実施形態では、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。
特定の実施形態では、式ＩＩ
Figure 2020530446
 ＩＩ
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中；
環Ａは、任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリールであり、ただし、環Ａが、任意に置換したヘテロシクリルであり、かつ、窒素環原子を介して架橋シクロアルキルに結合しておれば、結合点に隣接する環Ａの炭素原子は、＝Ｏまたは＝Ｓで置換されていない：
ｘは、１または２である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換し、または、Ｒ１及びＲ５は、互いに結合してヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで独立して任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のＲ１２で独立して任意に置換する；または
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、または、Ｃ１−１２ハロアルキルである；
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、または、８である；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のＲ１２で独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで独立して任意に置換する；及び
ｙは、１、２、３、４、５、または、６である。
特定の実施形態では、式ＩＩＡ
Figure 2020530446
 ＩＩＡ
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。
特定の実施形態では、式ＩＩＢ：
Figure 2020530446
 ＩＩＢ
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。
式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、当該シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルであり、それぞれを、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１２で独立して任意に置換する。式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ６で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルであり、かつ、Ｒ６は、ハロで任意に置換したＣ１−１２アルキルである。
式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３は、アリール、または、ヘテロアリールであり、それぞれを、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で任意に置換したフェニルである。式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロで任意に置換したフェニルである。式ＩＩ、ＩＩＡ、または、ＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ６で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ６は、ハロで任意に置換したＣ１−１２アルキルであり、かつ、Ｒ３は、１つ以上のＲ１１で置換したフェニルである。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子、及び、任意に１または２個の酸素、及び／または、硫黄原子を有する、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子を有する任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したトリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、または、イソオキサゾールである。特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したトリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、または、イソオキサゾールである。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したヘテロシクリル環である。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子、及び、任意に１または２個の酸素、及び／または、硫黄原子を有する、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子を有する任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である。
特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロピロール、オキサチアゾリジン、ジヒドロイソオキサゾール、または、オキサゾリジンである。特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したジヒドロイソオキサゾール、または、任意に置換したオキサゾリジンである。
特定の実施形態では、環Ａは、１〜５個のＲ１３でさらに置換することができ、それぞれのＲ１３を、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、または、Ｃ１−６ハロアルコキシから独立して選択する。特定の実施形態では、環Ａは、１〜５個のＲ１３でさらに置換することができ、それぞれのＲ１３を、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択する。
特定の実施形態では、環Ａは、置換していない（すなわち、Ｒ２以外で、さらに置換していない）。特定の実施形態では、環Ａは、さらに置換されておらず、かつ、Ｒ２は、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子、及び、任意で１または２個の酸素、及び／または、硫黄原子を有する置換していない５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子を有する置換していない５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子、及び、任意で１または２個の酸素、及び／または、硫黄原子を有する置換していない５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、１〜３個の窒素環原子を有する置換していない５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素またはハロである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、または、アリールであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する。
特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜６個のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、または、シクロブトキシであり、それぞれを、１〜６個のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、または、シクロブトキシであり、それぞれを、１〜６個のＲ１０で任意に置換する。
特定の実施形態では、Ｒ２を、１〜６個のＲ１１で置換する。特定の実施形態では、Ｒ２を、少なくとも１つのＲ１１で置換する。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６ハロアルコキシで置換したＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシで置換したシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−６ハロアルコキシ）メチルで置換したＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、（トリフルオロメトキシ）メチルで置換したシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ハロ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）アルキル、ハロ（ヘテロシクリル）、または、ハロフェノキシである。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、トリアゾール−２−イル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル、クロロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシメチル、または、シクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル、１−フルオロシクロプロピル、１，１，１−トリフルオロエチル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシメチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、ベンジル、シアノシクロブチル、シクロブトキシメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロブチル、メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ、トリフルオロメトキシエチル、または、トリフルオロメトキシメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル、１−フルオロシクロプロピル、１，１，１−トリフルオロエチル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシメチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、ベンジル、シアノシクロブチル、シクロブトキシメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロブチル、メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、または、３−（シクロプロピル）シクロブチルである。
実施形態では、Ｒ２は、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル、１−フルオロシクロプロピル、１，１，１−トリフルオロエチル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシメチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、ベンジル、シアノシクロブチル、シクロブトキシメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロブチル、メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、３−（シクロプロピル）シクロブチル、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルアゼチジン−３−イル、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル、２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、５−（トリフルオロメトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、５−フルオロ−３−ピリジルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル、１−フルオロシクロプロピル、１，１，１−トリフルオロエチル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシメチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ヒドロキシメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブタ−３−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル、５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２−メトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、４−クロロフェニル、ベンジル、２−シアノシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、シクロブトキシメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロブチル、メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、３−（シクロプロピル）シクロブチル、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルアゼチジン−３−イル、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル、２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、５−（トリフルオロメトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、５−フルオロ−３−ピリジルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、または、３−（シクロプロピル）シクロブチルである。
特定の実施形態では、Ｌまたは環Ａは、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１−（３−シアノシクロブチル）トリアゾール−４−イル、１−（３−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル、１−（４−クロロフェニル）トリアゾール−４−イル、１−ベンジルトリアゾール−４−イル、１−シクロブチルトリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−（３−シアノシクロブチル）トリアゾール−４−イル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−シクロブチルトリアゾール−４−イル、３−［（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−イミダゾール−１−イル、３−シアノシクロブチル）トリアゾール−４−イル、３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル、４−（シクロブチルメチル）イミダゾール−１−イル、４−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル、４−シクロブチルイミダゾール−１−イル、４−シクロブチルオキサゾール−２−イル、５−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（１−フルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２−シクロプロピルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２、２−ジフルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（３−シアノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（シクロブトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（シクロブチルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［２−メチルシクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロブチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イル、５−シクロブチルオキサゾール−２−イル、５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、または、オキサゾリジン−２−オン−５−イルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルで置換すると、当該シクロブチルでの置換基はシスである。特定の実施形態では、当該シクロブチルでの置換基はトランスである。
特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｘ１は、結合である。
特定の実施形態では、ｚは、０であり、かつ、Ｘ１は、結合である。
特定の実施形態では、ｚは、０であり、Ｘ１は、結合であり、かつ、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ１−１２アルキルである。
特定の実施形態では、ｚは、０である。特定の実施形態では、ｚは、１である。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルであり、かつ、Ｒ１１は、トリフルオロメトキシである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換したフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、及び、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシから独立して選択した１つ以上の置換基で任意に置換したフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、または、それらの組み合わせで置換したフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、または、トリフルオロメトキシシクロブタ−２−イルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、トリフルオロメトキシシクロブタ−２−イル（５−クロロ−３−ピリジル）メチル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロペンチル、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル、３−フルオロフェニル、４−シクロプロピルフェノキシ、４−フルオロフェニル、または、６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、３，４−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、６−クロロクロマン−２−イル、６−フルオロクロマン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル、３−クロロキノリン−７−イル、７−クロロキノリン−３−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イル、５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、７−クロロシンノリン−３−イル、７−ブロモイソキノリン−３−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、６−ブロモキノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロキナゾリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルメチル、３−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）シクロブチル、４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロヘキサニル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−エトキシシクロブタニル、３−シアノシクロブチル、２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル、４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル、１−（トリフルオロメトキシ）プロパン−２−イル、６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメトキシ）プロピル、１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、または、トリフルオロメトキシシクロブタ−２−イルである。
特定の実施形態では、Ｒ４、及び、Ｒ５は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシで任意に置換したアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩ：
Figure 2020530446
 ＩＩＩ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｘ１、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りである。
特定の実施形態では、式ＩＶ：
Figure 2020530446
 ＩＶ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りである。
特定の実施形態では、式Ｖ：
Figure 2020530446
 Ｖ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｒ１、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りであり、かつ、ｎは、０、１、２、または、３である。
特定の実施形態では、式ＶＩ：
Figure 2020530446
 ＶＩ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｒ１、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩＡ：
Figure 2020530446
 ＩＩＩＡ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｘ１、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りである。
特定の実施形態では、式ＩＶＡ：
Figure 2020530446
 ＩＶＡ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りである。
特定の実施形態では、式ＶＡ：
Figure 2020530446
 ＶＡ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｒ１、及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りであり、かつ、ｎは、０、１、２、または、３である。
特定の実施形態では、式ＶＩＡ：
Figure 2020530446
 ＶＩＡ
の化合物を提供しており、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及び、Ｒ１１は、本明細書で定義した通りである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、または、ＶＩＡの特定の実施形態では、それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のＲ１２で独立して任意に置換する。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、または、ＶＩＡの特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ６で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルであり、かつ、Ｒ６は、ハロで任意に置換したＣ１−１２アルキルである。
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、または、ＶＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、アリール、または、ヘテロアリールであり、それぞれを、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、または、ＶＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で任意に置換したフェニルである。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、または、ＶＩＡの特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロで任意に置換したフェニルである。
特定の実施形態では、Ｌまたは環Ａは、
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 、
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 、
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 、または、
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 である。
式Ｉ、ＩＡ、または、ＩＩの特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したヘテロアリールであり、かつ、Ｒ２は、任意に置換したシクロアルキルである。
式Ｉ、ＩＡ、または、ＩＩの特定の実施形態では、環Ａは、任意に置換したヘテロアリールであり、かつ、Ｒ２は、ハロ、オキソ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または、アルコキシで任意に置換したシクロプロピル、シクロブチル、または、シクロペンチルであり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、及び、アルコキシを、オキソ、ハロ、アミノ、または、ヒドロキシルで、独立して、任意に置換する。
特定の実施形態では、表１から選択した化合物、または、医薬として許容可能なそれらの塩、同位体濃縮類似体、プロドラッグ、立体異性体、または、立体異性体の混合物を提供する：
表１
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特定の実施形態では、表２から選択した化合物、または、医薬として許容可能なそれらの塩、同位体濃縮類似体、または、プロドラッグを提供する：
表２
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特定の実施形態では、構造
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を有する化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、または、立体異性体の混合物を提供する。特定の実施形態では、当該塩は、ＨＣｌ塩である。
特定の実施形態では、構造
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を有する化合物、または、その塩を提供する。特定の実施形態では、当該塩は、ＨＣｌ塩である。
特定の実施形態では、構造
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を有する化合物、または、その塩を提供する。特定の実施形態では、当該塩は、ＨＣｌ塩である。
３．方法
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益な、または、所望の結果を得るための手法である。有益な、または、所望の臨床結果は、以下の１つ以上を含み得る：ａ）疾患または病態を阻害すること（例えば、当該疾患または病態に起因する１つ以上の症状の減少、及び／または、当該疾患または病態の程度の緩和）、ｂ）当該疾患または病態に関連する１つ以上の臨床症状の進展を遅延または停止すること（例えば、当該疾患または病態の安定化、当該疾患または病態の悪化、または、進行の予防または遅延、及び／または、当該疾患または病態の拡散（例えば、転移）を予防または遅延させること）、及び／または、ｃ）当該疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病状を改善すること、当該疾患または病態の部分的または全体的な緩和をもたらすこと、別の薬剤の効果を高めること、当該疾患の進行を遅延させること、生活の質を上げること、及び／または、生存期間を延長させること。
「予防」または「予防する」は、当該疾患または病態の臨床症状を発症させない疾患または病態のあらゆる処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、当該疾患もしくは病態を引き起こす危険性、または、当該疾患または病態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に対して投与し得る。
「対象」は、哺乳類（ヒトを含む）などの動物のことを指し、これは、治療、観察、または、実験の目的のもの、または、それらになるものがある。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療、及び／または、獣医学用途に有用であり得る。ある実施形態では、当該対象は、哺乳類である。特定の実施形態では、当該対象は、ヒトである。
本明細書に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグの「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与した場合に、症状の改善または疾患の進行の遅延など、治療的有用性をもたらす処置を達成するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、本明細書に記載の疾患または病態の症状を減少させるのに十分な量とし得る。当該治療有効量は、対象、及び、処置する疾患または病態、対象の体重及び年齢、疾患または病態の重症度、ならびに、投与方法によって変化し得るものであり、当業者であれば容易に決定し得る。
本明細書に記載の方法は、細胞集団に対して、インビボまたはエキソビボで適用し得る。「インビボ」は、動物内またはヒト内のような生体内を意味する。これに関連して、本明細書に記載の方法は、治療的に個体に用い得る。「エキソビボ」は、生体外を意味する。エキソビボ細胞集団の例として、インビトロ細胞培養、及び、個体から採取する液体または組織試料を含めた生体試料がある。かかる試料は、当該技術分野で周知の方法で採取し得る。例示的な生体液体試料として、血液、脳脊髄液、尿、及び、唾液がある。これに関連して、本明細書に記載した化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含めた様々な目的に使用し得る。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物を、エキソビボで用い、所定の症状、細胞型、個体、及び、その他のパラメータに関する本開示の化合物の投与の最適スケジュール、及び／または、投与量を決定し得る。かかる使用から収集した情報を、実験目的または臨床で用いて、インビボ処置のプロトコルを設定し得る。本明細書に記載の化合物及び組成物が好適であるその他のエキソビボでの使用を、以下に記載しており、または、当業者には自明である。選択した化合物を、さらに特徴決定して、ヒトもしくは非ヒト対象での安全性または耐容用量を調べ得る。かかる特性は、当業者に公知の方法を用いて調べ得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、がん性、及び、非がん性細胞増殖性障害の双方を含む細胞増殖性障害を処置するために使用することができる。細胞増殖性障害の処置として、急速増殖などの細胞増殖の阻害を含み得るが、これらに限定されない。本明細書に記載した化合物は、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、及び、胚細胞腫瘍など、これらに限定されないあらゆるタイプのがんを処置するために使用できる、と考えられる。例示的ながんとして、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫、または、悪性線維性組織球腫、脳癌（例えば、脳幹神経膠腫、星状細胞腫（例えば、小脳、脳など）、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、悪性神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中分化型の松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、及び／または松果体芽腫、視経路、及び／または、視床下部神経膠腫、脳腫瘍、及び、脊髄腫瘍など）、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍（例えば、胃腸など）、原発不明のがん、子宮頸癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、胚性腫瘍、中枢神経系のがん、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍（例えば、カルチノイド腫瘍、間質腫瘍（消化管間質腫瘍）、間質細胞腫瘍など）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣など）、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、肝細胞癌、下咽頭癌、視床下部、及び、視経路グリオーマ、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、大細胞腫瘍、喉頭癌（例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性など）、白血病（例えば、骨髄性、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、多発性骨髄性、有毛細胞など）、口唇癌、及び／または、口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞、小細胞など）、リンパ腫（例えば、エイズ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ワルデンストロームマクログロブリン血症など）、骨、及び／または、骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、髄上皮腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、脊髄異形成症症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄増殖性疾患、慢性など）、鼻腔、及び／または、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌；口腔内癌、中咽頭癌；骨肉腫、及び／または、骨の悪性線維性組織球腫：卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍など）、膵臓癌（例えば、膵島細胞腫瘍など）、乳頭腫、副鼻腔癌、及び／または、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫、及び、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、移行上皮癌、染色体１５のナッツ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（例えば、ユーイング腫瘍ファミリー、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、非黒色腫、黒色腫、メルケル細胞など）、小腸癌、扁平上皮癌、潜在性の原発性、転移性の胃癌を有する扁平頸部癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、及び／または、胸腺癌、甲状腺癌、腎臓の移行上皮細胞癌、骨盤、及び／または、尿管（例えば、栄養膜腫瘍、不明原発部位癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫など）、膣癌、視経路、及び／または、視床下部神経膠腫、外陰癌、ウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されない。非がん性細胞増殖性障害の例として、線維腺腫、腺腫、乳管内乳頭腫、乳腺腺腫、腺症、線維嚢胞性疾患、または、乳房の変化、形質細胞増殖性障害（ＰＣＰＤ）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、筋線維腫症、線維性過誤腫、顆粒リンパ球増殖性疾患、前立腺の良性過形成、重鎖疾患（ＨＣＤ）、リンパ球増殖性疾患、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、ＩｇＡ腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜増殖性糸球体腎炎、血管腫、血管性、及び、非血管性眼内増殖性障害などがあるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、肺損傷、及び／または、肺炎を処置するために使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、及び、関連するプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性及び急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、肺の慢性及び急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性及び急性疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植、及び、移植用臓器の移植など、活性化変性タンパク質応答経路に関連するがん、前がん性症候群、及び、疾患／損傷を処置するために使用することができる。
実施形態において、本明細書に開示した化合物は、がん、アルツハイマー病、脳卒中、１型糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、または、老化が関連する黄斑変性を、処置または軽減するために使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、神経障害性疼痛を処置するために使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、眼疾患／血管新生の重症度を処置または軽減するために使用することができる。特定の実施形態では、当該眼疾患として、血管漏出（例えば、虹彩ルベオーシス、新生血管緑内障、翼状片、血管新生緑内障濾過胞、結膜乳頭腫など、閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または血管新生）、脈絡膜血管新生（例えば、血管新生加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または、特発性浮腫）、黄斑浮腫（例えば、術後黄斑浮腫、網膜、及び／または、脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、及び、網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐、及び、中心網膜静脈閉塞）に続発する黄斑浮腫）、糖尿病に起因する網膜血管新生（例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患由来の眼虚血症候群、眼または網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、その他の虚血性、または、閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、または、イールズ病）、及び、遺伝性障害（例えば、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群）がある。特定の実施形態では、当該新生血管加齢黄斑変性は、湿性加齢黄斑変性である。特定の実施形態では、当該新生血管加齢黄斑変性は、乾性加齢黄斑変性であり、当該患者には、湿性加齢黄斑変性の発症リスクが高いという特徴がある。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、ウイルス感染を処置するために（例えば、ウイルスタンパク質合成の開始を妨げるために）使用することができる。本明細書に開示した化合物を使用して処置することができる例示的なウイルスとして、ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス）、レオウイルス科（例えば、ロタウイルス）、トガウイルス科（例えば、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、風疹ウイルスなど）、オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザウイルスなど）、ラブドウイルス科（例えば、狂犬病ウイルス）、コロナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、及び、レトロウイルス科（例えば、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）など）、パポバウイルス科（例えば、パピローマウイルス）、アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス）、及び、ポックスウイルス科（例えば、天然痘ウイルス）があるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、当該ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及び／または、ＨＩＶが引き起こす。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、ウイルス感染に関連する障害を処置するために使用することができる。そのような障害として、神経学的症状（例えば、脳炎、髄膜脳炎、麻痺、脊髄障害、神経障害、無菌性髄膜炎、片麻痺、認知症、嚥下障害、筋肉協調の欠如、視覚障害、昏睡など）、消耗症状（例えば、炎症性細胞浸潤、血管の血管周囲細胞浸潤、脱髄、壊死、反応性神経膠症など）、胃腸炎の症状（下痢、嘔吐、痙攣など）、肝炎の症状（吐き気、嘔吐、右上腹部痛、肝酵素（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴなど）レベルの上昇、黄疸など）、出血熱症状（例えば、頭痛、発熱、悪寒、体の痛み、下痢、嘔吐、眩暈、錯乱、異常行動、咽頭炎、結膜炎、赤顔、赤首、出血、臓器不全など）、発がん症状（例えば、肉腫、白血病など、ならびに、「稀な」悪性腫瘍、例えば、カポジ肉腫、口腔毛状白板症、リンパ腫など）、免疫不全症状（例えば、日和見感染、消耗、稀な悪性腫瘍、神経疾患、発熱、下痢、皮膚発疹など）、病変（例えば、疣贅（例えば、一般的疣贅、扁平疣贅、深部過角化掌蹠疣贅、表面モザイク型掌蹠疣贅）など））、表皮形成異常、粘膜病変、潰瘍、及び、全身症状（例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、骨痛、関節痛、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎、肺炎、気管支肺炎、吐き気、嘔吐、唾液分泌の増加、発疹、斑点、リンパ節腫脹、関節炎、潰瘍、光線過敏症、体重減少、過敏症、情動不安、不安神経症、昏睡、死など）などがあるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、１つ以上の変異体、及び／または、野生型タンパク質の望ましくない合成、及び／または、異常な蓄積を特徴とする障害を処置するために使用することができる。本明細書に開示した化合物は、翻訳開始を阻害することができ、したがって、タンパク質折りたたみ機構の負荷を軽減することができ、したがって、当該障害の重症度を軽減することができる。１つ以上の変異体、及び／または、野生型タンパク質の望ましくない合成、及び／または、異常な蓄積に関連する障害として、テイ・サックス病、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症、ファブリー病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、コンゴーレッド親和性血管障害、プリオン関連障害（すなわち、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、致死性家族性不眠症、スクレイピー、ウシ海綿状脳症などの伝染性海綿状脳症）などがあるが、これらに限定されない。
本明細書に開示した化合物、及び、組成物は、プリオン病などの神経細胞死を阻害することができる、と考えられる。一般に、この方法は、本明細書に記載の化合物、または、組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に対して投与することを含む。
一部の実施形態では、当該障害は、神経変性疾患である。用語「神経変性疾患」とは、対象の神経系の機能を損なう疾患または病態のことを指す。神経変性疾患の例として、例えば、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名、スピルマイヤー・フォクト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、コルチコバサル変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリゼウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病、インスリン抵抗性、または、脊髄癆がある。
その他の実施形態では、現在開示した化合物の治療での使用を含む。一部の実施形態は、神経変性疾患の処置におけるそれらの使用を含む。
その他の実施形態では、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、または、ＡＬＳの処置に使用するための本開示の化合物を提供する。
その他の実施形態では、神経変性疾患を治療するための薬剤の製造のための本開示の化合物の使用を提供する。
その他の実施形態では、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、または、ＡＬＳを処置するための医薬の製造のための本開示の化合物の使用を提供する。
４．キット
本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、適切な包装材料を含むキットも、本明細書で提供する。特定の実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。ある態様では、キットは、本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、ラベル、及び／または、本明細書に記載した疾患または病態を含めた症状の処置における当該化合物の使用説明書を含む。
本明細書に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを適切な容器に含む製品も本明細書で提供する。当該容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め組み込まれているシリンジ、及び、点滴用バッグとし得る。
５．医薬組成物及び投与方法
本明細書に提供した化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本明細書に記載の化合物、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグの１つ以上と、担体、アジュバント、及び、賦形剤から選択する１つ以上の医薬として許容可能な媒体を含む医薬組成物も本明細書で提供する。医薬として許容可能な適切な媒体として、例えば、不活性固体希釈剤、及び、充填剤、滅菌水溶液、及び、各種有機溶剤を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびに、アジュバントがある。かかる組成物は、医薬分野で周知の方法で調製する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。
当該医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与し得る。当該医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び、経皮経路を含めた様々な方法で投与し得る。特定の実施形態では、当該医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口で、局所に、または、吸入剤として投与し得る。
１つの投与方法は非経口であり、例えば、注射による。本明細書に記載した医薬組成物を注射投与のために組み込み得る形態として、例えば、水性または油性懸濁液、または、エマルションで、ゴマ油、コーン油、綿実油、または、落花生油、ならびに、エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または、滅菌水溶液、及び、同様の医薬媒体がある。
経口投与を、本明細書に記載の化合物の別の投与経路とし得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶性錠剤経由とし得る。本明細書に記載した少なくとも１つの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを含む医薬組成物の製造において、活性成分は、通常、賦形剤で希釈し、及び／または、例えば、カプセル、サシェ、紙、または、その他の容器の形態とし得る担体で包む。当該賦形剤が、希釈剤の役割を果たす場合、このものは、固体、半固体、または、液体材料の形態とすることができ、当該活性成分の媒体、担体、または、媒介物の機能を果たす。したがって、当該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または、液体媒体で）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、及び、滅菌包装散剤の形態とすることができる。
適切な賦形剤の一部の例として、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及び、メチルセルロースがある。当該製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び、鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、及び、ヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤、及び、香味剤をさらに含むことができる。
本明細書に記載した少なくとも１つの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを含む組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いて、当該対象に対して投与した後に、当該活性成分を、即時放出、持続放出、または、遅延放出させるように処方し得る。経口投与用の放出制御薬物送達システムとして、浸透圧ポンプシステム、及び、溶解システムがあり、ポリマーコートリザーバーや、薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む。本明細書に開示した方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「貼布」）を使用する。そのような経皮貼布を使用して、本明細書に記載した化合物を、制御した量で持続注入または不連続注入し得る。医薬品の送達のための経皮貼布の構築及び使用は、当該技術分野で周知である。そのような経皮貼布は、薬剤の連続的、脈動的、または、オン・デマンド送達用に構築し得る。
錠剤等の固体組成物の調製のため、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグの均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質とする場合、当該活性成分は、当該組成物が、錠剤、丸剤、及び、カプセル剤等の有効性が等しい単位剤形に容易に分割し得るように、当該組成物全体にわたって均等に分散し得る。
本明細書に記載した化合物の錠剤または丸剤は、被覆されるか、さもなければ、配合され、持続性作用の利点をもたらす剤形を与える場合もあれば、胃の酸性条件から保護する場合もある。例えば、当該錠剤または丸剤は、内側投与成分と、外側投与成分とを含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。これらの２つの成分は、腸溶層で分離することができ、胃内での崩壊に耐える働きをして、当該内側成分を十二指腸内に無傷で通過させるか、または、放出を遅らせる。様々な材料を、当該腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような材料として、幾つかのポリマー酸、及び、ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、ならびに、酢酸セルロース等の材料との混合物がある。
吸入または吹送用の組成物として、医薬として許容可能な水性もしくは有機溶媒、または、それらの混合物の溶液、あるいは、懸濁液、及び、粉体がある。当該液体または固体組成物は、本明細書に記載した医薬として許容可能な適切な賦形剤を含み得る。一部の実施形態では、当該組成物は、局所的または全身的効果のため、経口または経鼻呼吸経路に投与する。その他の実施形態では、医薬的として許容可能な溶媒での組成物は、不活性ガスを用いて霧状にし得る。霧状にした溶液は、噴霧装置から直接吸入する場合もあれば、当該噴霧装置をフェースマスクテントや間欠的陽圧呼吸器に取り付ける場合もある。溶液、懸濁液、または、粉体組成物は、当該製剤を適切な方法で送達する装置から、好ましくは、経口的または経鼻的に投与し得る。
６．投薬
ある特定の対象に対する本出願の化合物の具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、治療を受ける対象における年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに、排泄率、混合薬、及び、特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存する。例えば、投薬量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載した化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）で表し得る。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が適切であり得る。一部の実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。その他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投薬量が適切であり得る。一部の実施形態では、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０００１〜約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの化合物、または、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇの化合物の投薬量が適切であり得る。対象の体重に応じて標準化することは、広く異なるサイズの対象間での投薬量の調節の際に特に有用であり、このことは、例えば、ヒトの小児と成人の双方に当該薬物を使用する場合、または、イヌ等の非ヒト対象における有効投薬量をヒト対象に適切な投薬量に変換する場合に認められる。
７．化合物の合成
当該化合物は、本明細書で開示した方法、ならびに、本明細書の開示及び当該技術分野で周知の方法を前提として明らかになる、それらの通常の修正を用いて調製し得る。従来の周知の合成方法は、本明細書の開示に加え得る。本明細書に記載した典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載した通りに達成し得る。可能であれば、試薬、及び、出発物質は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、または、その他の化学物質製造業者からの市販品を入手し得る。
通常の、または、好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に断りのない限りは、その他の工程条件も用いることができる、ことが理解されよう。最適な反応条件は、特定の反応物質または使用する溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、当業者であれば、通常の最適化手法によって決定することができる。
加えて、ある特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐため、従来の保護基を必要とし得る。様々な官能基に対して適切な保護基、ならびに、特定の官能基の保護及び脱保護に適した条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及び、そこで引用されている参考文献に数多くの保護基が記載されている。
さらに、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、かかる化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、または、立体異性体を濃縮した混合物として調製または単離することができる。すべてのかかる立体異性体（及び、濃縮した混合物）は、特に断りのない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または、濃縮した混合物）は、例えば、光学的に活性な出発物質、または、当該技術分野で周知の立体選択的試薬を用いて調製し得る。別の方法として、かかる化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
以下の反応のための出発物質は、一般に知られている化合物であるか、または、公知の手順、もしくは、その明らかな修正によって調製することができる。例えば、当該出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ、または、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業的供給元から市販されている。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９） ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参照テキストに記載されている手順、または、その明らかな修正によって調製し得る。
一般的な合成
特定の実施形態では、式１−Ａの化合物：
Figure 2020530446
 １−Ａ
を、式２−Ａの化合物：
Figure 2020530446
 ２−Ａ
と、式３−Ａの化合物：
Figure 2020530446
 ３−Ａ
を提供するのに適した条件下でカップリングすること、及び、式３−Ａの化合物を、（Ｌが、環であれば）環形成反応条件下で、または、（Ｌが、ヘテロアルキレンであれば）カップリング反応条件下で、任意に還元と組み合わせて、式Ｒ２−Ｃ（Ｏ）２Ｈの酸と組み合わせた適切な試薬とカップリングして、式Ｉの化合物を提供することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｘ、ｙ、ｚ、及び、Ｘ１は、本明細書で定義した通りであり、Ｒ５０は、Ｈ、−ＮＨＮＨ２、または、脱離基であり、及び、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、または、ハロ）である、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。加えて、Ｌが、ヘテロアルキレンである式Ｉの化合物は、任意に還元ステップと組み合わせて、式３Ａの化合物と、（例えば、Ｌが、Ｏを含んでおれば）式Ｒ２−ＯＨの適切に官能化した化合物とをカップリングして提供することができる。
スキームＩに示した以下の反応は、本明細書に開示した化合物の合成に使用することができる一般的な方法を示す。スキームＩでは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｘ、ｙ、及び、Ｘ１は、本明細書で定義した通りであり、Ｒ５０は、Ｈ、または、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、ＬＧは、脱離基（Ｃ１−６アルコキシ、または、ハロ）である。
スキームＩ
Figure 2020530446
スキームＩを参照すると、化合物１−２は、Ｒ５０が、−ＮＨＮＨ２である化合物１−１を、環形成反応条件下で、適切な試薬を用いて、適切に置換したカルボン酸と反応させることで、オキサジアゾール１−２を得て調製することができる。化合物１−２を脱保護すると、化合物１−３が得られ、続いて、式１−４の適切に置換した化合物とカップリングして、化合物１−５を得る。特定の実施形態では、化合物１−３を、式１−４の適切に置換した化合物とカップリングさせる前に塩（例えば、ＨＣｌ塩）に変換する。Ｌがトリアゾールである式Ｉの化合物を、Ｒ５０が水素である化合物１−１から調製することができる。化合物１−１の脱保護を行い、そして、標準的なアミド結合形成反応条件下で化合物１−４とカップリングさせると、化合物１−６が得られる。このカップリングは、通常であれば、カルボジイミド（例えば、Ν、Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ν、Ν’−ジシクロペンチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルボジイミド（ＢＭＣ）、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、１，３−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）カルボジイミド（ＢＤＤＣ）など）、無水物（例えば、対称の、混合した、または、環状の無水物）、活性化エステル（例えば、フェニル活性化エステル誘導体、ｐ−ヒドロキサム酸活性化エステル、ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）など）、アシルアゾール（ＣＤＩを使用するアシルイミダゾール、アシルベンゾトリアゾールなど）、アシルアジド、酸ハロゲン化物、ホスホニウム塩（ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＡｔなど）、アミニウム／ウロニウム塩（例えば、テトラメチルアミニウム塩、ビスピロリジノアミニウム塩、ビスピペリジノアミニウム塩、イミダゾリウムウロニウム塩、ピリミジニウムウロニウム塩、Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−フェニル尿素から誘導したウロニウム塩、モルホリノをベースとしたアミニウム／ウロニウムカップリング試薬、アンチモン酸ウロニウム塩など）、有機リン試薬（例えば、ホスフィン酸誘導体、及び、リン酸誘導体、プロピルホスホン酸無水物など）、有機硫黄試薬（例えば、スルホン酸誘導体）、トリアジンカップリング試薬（例えば、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１、３，５−トリアジン−２−イル）−４メチルモルホリニウムクロリド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４メチルモルホリニウムテトラフルオロボレートなど）、ピリジニウムカップリング試薬（例えば、Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ，テトラフルオロホウ酸ピリジニウムカップリング試薬など）など（例えば、Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１１，１１１（１１）：６５５７−６６０２；Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０：２４４７−２４６７を参照されたい）の適切な試薬を使用する。化合物１−６を、アセチレン中間体１−７へ変換すると、標準のクリックケミストリー反応条件を使用したトリアゾール形成が可能になる。トリアゾール１−８を、標準的なカップリング反応条件下で、Ｒ２部分で官能化すると、化合物１−９を得ることができる。
適切な出発物質、及び、試薬（すなわち、ジアミン、エステル、及び、酸）は、当業者に公知の方法で購入または調製することができる。
以下の実施例で、本開示の特定の実施形態を説明する。当業者であれば、以下の実施例に開示する技術が、本開示を実施する上で十分に機能するための技術を表し、それ故、その実施のための特定の方法を構成するものと見なすことができることを理解する。しかしながら、当業者には、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本開示に照らして、開示した特定の実施形態において数多くの変更を加えることができ、なおも同様の、または、類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
一般的な実験方法
使用した溶媒は、すべて市販されており、さらに精製をせずに使用した。反応は、通常、窒素の不活性雰囲気下で、無水溶媒を使用して実施した。
ＮＭＲ分光法：
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、３００ＭＨｚで作動するＢＢＦＯ ３００ＭＨｚプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ、または、以下の機器：プローブＤＵＡＬ ４００ ＭＨｚ Ｓ１を装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器、プローブ６ Ｓ１ ４００ＭＨｚ ５ｍｍ １Ｈ−１３Ｃ ＩＤを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器、プローブＢｒｏａｄｂａｎｄ ＢＢＦＯ ５ｍｍダイレクトを装備したｎａｎｏｂａｙを有するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００機器、すべてが４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ４００ ＢＢＯプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲ分光計の１つを使用して実施した。すべての重水素化溶媒は、通常、０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含んでおり、このものを、参照シグナルとして使用した（１Ｈ、及び、１３Ｃの双方で、δ０．００に設定した）。特に断りの無い限り、室温付近で規定の溶媒を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器を使用して、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を実施した。すべての事例において、ＮＭＲデータは、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの特定のための従来の略語を使用して、１００万率で付与される；例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｒ、ブロード。
薄層クロマトグラフィー：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する場合、それは、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを使用したシリカゲルＴＬＣのことのことを指し、Ｒｆとは、ＴＬＣプレートでの溶媒が移動した距離でもって、化合物が移動した距離を割って得た値である。シリカゲルカートリッジでの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して、または、Ｃ１８カートリッジでの逆相クロマトグラフィーの場合には、カラムクロマトグラフィーを実行した。あるいは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−ＮａｇｅｌのＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０ Ｆ２５４）で実行し、そして、通常、ＵＶを使用して、スポットを視覚化した。一部の事例では、視覚化のためのさらなる方法も使用した。これらの事例では、当該ＴＬＣプレートを、ヨウ素（約１ｇのＩ２を、１０ｇのシリカゲルに対して加え、次いで、十分に混合して生成させた）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、または、Ｍａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ（２５ｇ （ΝΗ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Η２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６を含む４５０ｍＬの水と、５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４とを十分に混合して生成させた）で発色させて、当該化合物を可視化する。
液体クロマトグラフィー質量分析、及び、ＨＰＬＣ分析：
ＨＰＬＣ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣシステム、フォトダイオードアレイ検出器、及び、Ｌｕｎａ−Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍカラムにて、流量１．２ｍＬ／分で勾配溶媒の移動相Ａ（ＭＰＡ、Ｈ２Ｏ＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＡＣＮ＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、４分、８０％ＭＰＢ、４，９分、８０％ＭＰＢ、４．９２分、１０％ＭＰＢ、５．５分、１０％ＭＰＢ）で行った。ＬＣＭＳは、２２０及び２５４ｎｍで検出し、または、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、及び、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）を用いた。セミ分取ＨＰＬＣは、酸性または中性条件のいずれかで行った。酸性：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ、ＭＰＡ：ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４％、または、ギ酸／Ｈ２Ｏ＝０．２％（ｖ／ｖ）、ＭＰＢ：ＡＣＮ。中性：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５、５μｍ、ＭＰＡ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ Ｈ２Ｏ溶液、ＭＰＢ：ＡＣＮ。双方の条件に対する勾配：１０％ＭＰＢ〜８０％ＭＰＢ、１２分間、流量２０ｍＬ／分、その後、１００％ＭＰＢ、２分間、１０％ＭＰＢ、２分間、ＵＶ検出器。ＳＦＣ分析は、Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム、ＵＶ／可視検出器、ならびに、ＡＤ−３、ＡＳ−Ｈ、ＯＪ−３、ＯＤ−３、ＡＹ−３、及び、ＩＣ−３を含む一連のキラルカラム、４．６×１００ｍｍ、３μｍカラムにて、流量４ｍＬ／分で勾配溶媒の移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＰＡｍ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、３分、４０％ＭＰＢ、３．５分、４０％ＭＰＢ、３．５６〜５分、１０％ＭＰＢ）で行った。ＳＦＣ分取は、Ｔｈａｒ８０分取ＳＦＣシステム、ＵＶ／可視検出器、ならびに、ＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ、ＯＪ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、ＡＹ−Ｈ、及び、ＩＣ−Ｈを含む一連のキラル分取カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムにて、流量６５ｍＬ／分で勾配溶媒移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、５分、４０％ＭＰＢ，６分、４０％ＭＰＢ、６．１〜１０分、１０％ＭＰＢ）で行った。また、ＬＣ−ＭＳデータを、ＰＤＡ検出器を装備し、かつ、ポジティブ及びネガティブの交互のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓの単一四重極質量分析計に接続したＵＰＬＣ−ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムを使用して収集した。使用したカラムは、Ｃｏｒｔｅｃｓ ＵＰＬＣ Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：０．１％ギ酸水溶液）で開始し、そして、９５％Ｂ（Ｂ：０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ）で終わる線形勾配を、２．０分以上、総実行時間２．５分で適用した。カラム温度は、４０℃で、流速は、０．８ｍＬ／分であった。
一般手順Ａ、Ｔ３Ｐカップリング：
アミン（１当量）、及び、カルボン酸（１．５当量）を含有するＤＭＦまたはＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ〜０．２Ｍ）が入ったフラスコに、Ｎ−メチルイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、または、トリエチルアミン（３．０〜５．０当量）のいずれかを加え、続いて、Ｔ３Ｐ溶液（１．５〜３．０当量、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、この時点で、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。これらの層を分離し、そして、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカフラッシュクロマトグラフィー、または、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。
一般手順Ａを使用して以下の化合物を調製し、そして、本明細書に開示した化合物を調製するために使用した：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［［２−［３−ｃｉｓ−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート。
一般手順Ｂ、ヒドラジド形成：
メチルエステル（１当量）を含むＥｔＯＨ（０．２５〜０．１Ｍ）の懸濁液に対して、ヒドラジン水和物（３〜５当量）を加え、そして、反応混合物を、９０℃で、一晩、加熱した。当該反応混合物を室温にまで冷却すると、しばしば、溶液から産物が結晶化した。この固形物を、上清を除去して回収した。産物が結晶化しない場合、当該溶液を濃縮して得た当該粗産物は、次工程での使用に十分なほどの純粋であった。
一般手順Ｃ、オキサジアゾール形成：
ヒドラジド（１当量）、及び、カルボン酸（１．５当量）を含むＥｔＯＡｃまたはＭｅＣＮ（０．１Ｍ）溶液に対して、ＮＥｔ３（５当量）を加え、続いて、Ｔ３Ｐ溶液（３当量）を加えた。得られた反応混合物を、密封バイアル内で、１００℃で、一晩、加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び、ＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。
一般手順Ｄ、塩化アシル：
カルボン酸（１当量）、及び、ＤＭＦ（０．０５当量）を含有するＤＣＭ（０．１Ｍ〜０．２Ｍ）を含むフラスコに対して、０℃で、塩化オキサリル（１．２当量）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。当該粗産物を、直接使用した。
または：酸（１当量）を含有するＳＯＣｌ２（０．５Ｍ）の溶液を、８５℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗産物を得て、そのものを、直接使用した。
一般手順Ｅ、α−ブロモケトン：
塩化アシル（１当量）を含むＭｅＣＮ（０．１Ｍ）及びＴＨＦ（０．１Ｍ）の溶液に対して、０℃で、ＴＭＳＣＨＮ２（１．５当量）を含むＤＣＭ（０．１Ｍ）を加え、そして、反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該混合物に対して、含水ＨＢｒ（１．１当量、４８％溶液）を加え、その時点でＨ２Ｏを加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、直接使用するか、あるいは、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の産物を得た。
一般手順Ｆ、ブロモケトンのアルキル化：
第一級アミン（１当量）とα−ブロモケトン（１当量）とを含有するＭｅＣＮ（０．１Ｍ〜０．２Ｍ）が入ったフラスコに対して、Ｎａ２ＣＯ３（４当量）を加えた。得られた反応混合物を、４０℃で、２時間加熱した。当該反応混合物を、室温にまで冷却し、そして、Ｈ２Ｏを加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、直接使用するか、あるいは、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の産物を得た。
一般手順Ｆを使用して以下の化合物を調製し、そして、本明細書に開示した化合物を調製するために使用した：Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、及び、Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド。
一般手順Ｇ、ホルミル化：
Ａｃ２Ｏ（２当量）を含むギ酸（０．１Ｍ）の溶液に対して、第二級アミン（１当量）を含むＤＣＭ（０．１Ｍ）を、０℃で加え、そして、当該反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、その時点で、飽和ＮａＨＣＯ３を、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、直接使用するか、あるいは、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の産物を得た。
一般手順Ｇを使用して以下の化合物を調製し、そして、本明細書に開示した化合物を調製するために使用した：Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−メミルフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ））シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド、及び、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセトアミド。
一般手順Ｈ、ギ酸環化：
第３級アミン（１当量）を含むＡｃＯＨ（０．１Ｍ）の溶液に対して、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（５当量）を加え、そして、当該反応混合物を、１１０℃で、１５時間加熱し、その時点で、飽和ＮａＨＣＯ３を、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、ｐ−ＨＰＬＣを使用して精製した。
一般手順Ｈを使用して以下の化合物を調製し、そして、本明細書に開示した化合物を調製するために使用した：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート。
中間体１
メチル ３−［［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（２４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（３８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ： δ ７．２４ − ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８９ − ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ − ６．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６６ − ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３６ − ２．４７ （ｍ， ６ Ｈ）．
中間体２
メチル ３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１．０６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）酢酸（１．０２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１．５８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ８．３ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ ｐｐｍ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１４， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ − ６．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６ Ｈ）．
中間体３
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−［［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１３１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６６９ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１８ｍＬ）を使用して、一般手順Ｂを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソシクロブタンカルボキシレート（７０．０ｇ、４１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７００ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、−３０℃で、ＮａＢＨ４（１５．６ｇ、４１１ｍｍｏｌ）を、２時間かけて加えた。当該反応混合物を、−３０℃で、０．５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７００ｍＬ）を含む氷を、０℃で、３０分間かけてゆっくりと加えて反応を停止した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して水相を残し、そのものを、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シス産物が優勢なジアステレオマーの混合物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２３−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６０ −２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート
攪拌棒を具備し、かつ、水浴にてアルミホイルで覆われた反応フラスコに対して、Ｎ２下で、ＡｇＯＴｆ（１３４．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９２．６ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４０．５ｇ、６９７ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水浴を使用して内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（５０．７ｇ、５２３ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（７４．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）を連続的に滴下して加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカのプラグを通して濾過し、そして、濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄し、そして、濾過した。当該濾過物を、１Ｎ ＣｕＳＯ４（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして、有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．６０−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９−２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２４．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡ（７７．０ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （五重項， Ｊ ＝ ７．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７６−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体６
３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブタノール
３−ベンジルオキシシクロブタノン（１００．０ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、−３０℃で、ＮａＢＨ４（２１．５ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を、２時間かけて加えた。当該反応混合物を、−３０℃で、０．５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）と氷とを、０℃で、０．５時間かけてゆっくりと加えて反応を停止した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して水相を残し、そのものを、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シス産物が優勢なジアステレオマーの混合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （五重項， Ｊ ＝ ７．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （五重項， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）アセテート
３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１９．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（３２．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及び、水（１０ｍＬ）の混合物を含むトルエン（４００ｍＬ）に対して、ＮａＯＨ（６６．３ｇ、１．６ｍｏｌ）を含む水（１２０ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、４時間攪拌した。氷水（１２０ｍＬ）を加えて当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗産物を、直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．２６， ６．２８， ６．２８， ３．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シス−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）アセテート（２７．０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、炭素に対して１０重量％Ｐｄ）を加えた。当該反応混合物を、真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージし、そして、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で、５０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、そして、減圧下で濃縮して粗産物を得て、そのものを、直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．９４−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （五重項， Ｊ ＝ ６．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセテート
攪拌棒を具備し、かつ、水浴にてアルミホイルで覆われた反応フラスコに対して、Ｎ２下で、ＡｇＯＴｆ（５７．２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３９．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１７．２ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シス−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート（１５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水浴を使用して内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（２１．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（３１．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を連続的に滴下して加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカのプラグを通して濾過し、そして、濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄し、そして、濾過した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．３５−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセテート（１１．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、４０℃で、２時間攪拌した後に、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗産物を、直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２６−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体７
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔ３Ｐ（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃにて５０％）を加えた。得られた反応混合物を、１０分間攪拌し、そして、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２３℃で、４時間攪拌した。当該反応混合物に対して、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮する。当該粗反応混合物は十分に純粋であり、直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．６， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアルデヒド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．９ｍＬ）の冷却溶液に対して、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、ヘキサンにて１Ｍ）を加えた。当該反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌した。無水ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）、及び、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を加えて反応を停止し、次いで、冷却浴から取り出して、１５分間攪拌した。次に、当該反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗アルデヒドをさらに精製せず、直ちに使用した。
中間体８
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
メチル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（１．０当量）を含む２−プロパノール（１．０Ｍ）の溶液に対して、０℃で、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３．０当量）を一度に加えた。当該混合物を、８５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、２５℃にまで冷却し、そして、濾過した。濾過ケーキを、２−プロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタン−１−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタン−１−カルボン酸（１．１当量；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）を含む無水Ν、Ν−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．１Ｍ）の懸濁液に対して、ＴＥＡ（４．０当量）、及び、Ｔ３Ｐ（２．０当量、ＥｔＯＡｃの５０％）を、０℃で、滴下して加えた。当該反応混合物を、２０℃にまで温め、そして、１時間攪拌した。次に、当該反応混合物を、０℃にまで冷却し、そして、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（２７５ｇ、１．１４ｍｏｌ、１当量）を、０℃で、少しずつ、当該反応混合物に加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応を停止させた。当該混合物を、４０℃で、１０分間さらに攪拌し、そして、直ちに濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、そして、４５℃で、減圧下で乾燥させた。当該粗産物を、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタン−１−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１．０当量）を含むＭｅＣＮ（０．２５Ｍ）の懸濁液に対して、２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（粉末、３２５メッシュ、５．０当量）［注記：粉末Ｋ２ＣＯ３の代わりに、ＣＳ２ＣＯ３を使用し得る］、４Å分子篩（１：１ ｗ／ｗ）、及び、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）（２．５当量）を加えた。得られた反応混合物を、８０℃にまで加熱し、そして、３時間攪拌した。当該反応混合物を、２５℃にまで冷却し、そして、当該混合物を濾過した。濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭｅＣＮ（０．６Ｍ）に、７０℃で、溶解し、そして、水（０．４Ｍ）を一度に当該溶液に加えた。当該混合物を、２０℃で、１５分間攪拌し、そして、濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。当該溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗残渣を、２０℃で、ジクロロメタン（１Ｍ）に溶解し、そして、ヘキサン（０．３Ｍ）を一度に溶液に加えた。当該混合物を、３０分間攪拌し、そして、濾過した。濾過ケーキを、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１．０当量）に対して、ＨＣｌ（２０当量、４Ｍを含むＥｔＯＡｃ）を、０℃で、一度に加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンが８：１〜１０：１で優勢である１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンのジアステレオマー混合物を得た。当該粗残渣を、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９
Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドＮ−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（４３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＭＰ（６４９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。当該混合物を、１５℃にまで温め、そして、１２時間攪拌した。当該混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして、濾過物を減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３７−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３０−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及び、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃にまで温めて、４時間攪拌した。当該反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を送達した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３６−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（５−テトラヒドロフラン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−３−フロ酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．２６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（５−テトラヒドロフラン−２−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２−フロ酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．２７−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（１３１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：−トランス−の比率）、及び、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２．６ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（０．５８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）を加えた。得られた反応混合物を、１００℃にまで、一晩、加熱し、室温にまで冷却し、そして、飽和含水ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を澄明な油として送達した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４５８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
あるいは、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５０％の純度）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）を、０℃で、１時間攪拌した。この混合物に対して、１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応物に対して、飽和含水ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を加えた。当該水相を、ＤＣＭ（５ｍＬ、３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
実施例４
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ΝＥｔ３（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０２．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（シクロブトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（シクロブトキシ）酢酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（０．４５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１００℃にまで、７２時間加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、次いで、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ７．３， ４．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６６ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７６．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−２−メチル−ブタン酸（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ））を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ５６．３， ５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．６， １４．６， １３．４， ８．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４３０．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（１−シクロプロピルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルプロパン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、）ＮＥｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１−１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７−０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０−０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．２９−０．２３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０６．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［（トランス）−２−メチルシクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル酢酸（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１−１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６−０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４−０．３０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
Ｎ−［３−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
メチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｂを用いて調製した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロ−安息香酸（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。
ステップ３：１−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（３５．ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）に溶解し、そして、トリフルオロ酢酸（１０５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして、濃縮した。粗製物を、直接使用した。
ステップ４：Ν−［３−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．８６−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （五重項， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （五重項， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［５−［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ −ｔ−Ｂｕ］
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［５−［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４５１．２ ［Ｍ＋Ｈ −ｔ−Ｂｕ］
実施例１５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［５−［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶解した後に、当該反応混合物を、０℃にまで冷却した。続いて、トリフルオロ酢酸（１１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応を停止し、そして、得られた二相反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びＣＨ２Ｃｌ２でさらに希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗産物を、さらに精製せずに、次の変換に供した。
当該粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）に溶解した。次に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、及び、ＮａＨＣＯ３（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして、当該反応物を、０℃にまで冷却した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６時間後に、当該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６−３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７５．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［１−（２−２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［５−［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）に溶解した後に、当該反応混合物を、０℃にまで冷却した。続いて、トリフルオロ酢酸（１２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応を停止し、そして、得られた二相反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及びＣＨ２Ｃｌ２でさらに希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗産物を、さらに精製せずに、次の変換に供した。
当該粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）に溶解した。次に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、及び、ＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして、当該反応物を、０℃にまで冷却した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６時間後に、当該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １４．３， ９．５， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．７， ７．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．０， ６．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４８９．３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）に溶解し、続いて、ＮＥｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、塩化シクロプロパンカルボニル（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、出発物質の消費を、ＨＰＬＣ分析で完了し、そして、Ｔ３Ｐ（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、密封バイアル内で、１００℃で、一晩加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び、ＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３７８．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １０．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−２．０５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１４．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９及び２０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−シクロブチルトリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１−シクロブチルトリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ステップ１：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及び、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（８１３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に対して、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２０℃で加えた。当該混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜３：１）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８８， ２．８５， １．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４３ − ２．４７ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び、ＣｕＳＯ４（０．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、ＴＭＳＮ３（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、安息香酸（３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及び、アスコルビン酸ナトリウム（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、３２時間攪拌した。当該混合物を、２０℃にまで冷却し、そして、氷水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗産物である２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを、さらに精製せずに、次のステップに供した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−シクロブチルトリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１−シクロブチルトリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（７１ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、及び、ブロモシクロブタン（４３ｍｇ、３１６μｍｏｌ、３０ｕＬ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、ＣＳ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、６３３μｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、６時間攪拌した。当該混合物を、氷水（３ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（３×１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−シクロブチルトリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを、最初に溶出する異性体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０６ （五重項， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６４ − ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５ − ２．５５ （ｍ， ８ Ｈ）， １．８２ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２番目に溶出する異性体である、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１−シクロブチルトリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０３ （五重項， Ｊ ＝ ８．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．６６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９０ − ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ステップ１：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（７９５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＬｉＢＨ４（１５９ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）に加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を用いて当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８８， ２．７９， １．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＭＰ（６６９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、１０℃で、５時間攪拌した。当該反応溶液に対して、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止させ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ９．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ − ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ − ６．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６８ − ６．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップ３：（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液に対して、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＯＡｃ（２３４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後に、当該混合物を、８５℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物に対して、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止させ、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７３ − ６．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４ − ６．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １ Ｈ） ２．３４ （ｓ， ４ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｚ）−３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルビミドイルクロリド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮＣＳ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして、２０℃で、１時間攪拌した。当該混合物を、さらに精製せずに、次のステップに供した。
ステップ５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
（Ｚ）−３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシイミドイルクロリド（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ビニルシクロペンタン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加をした後に、当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、２０℃で、３０分間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を用いて反応を停止させ、そして、次いで、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２５， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８７， １０．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７６， ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０１ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７６ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， １．５４ − １．７４ （ｍ， ５ Ｈ） １．３１ − １．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．１４ − １．２９ （ｍ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−シクロペンチルイソオキサゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
（Ｚ）−３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシイミドイルクロリド（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、エチニルシクロペンタン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下して加えた。添加をした後に、当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、２０℃で、３０分間攪拌した。当該混合物を、密封管に入れ、次いで、７０℃で、１１時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を用いて当該反応混合物の反応を停止させ、そして、次いで、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２５， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ − ６．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１２ − ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６４ − １．８３ （ｍ， ６ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−シクロブチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に対して、２０℃で、ビニルシクロブタン（１３１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＣｌ（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａI（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び、２，６−ルチジン（０．０３７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、４８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いて当該混合物の反応を停止させ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。当該有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮した。当該粗産物を、分取ＴＬＣで精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−シクロブチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に対して、ＤＤＱ（２３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応物を、Ｏ２下で還流させて、１２時間加熱した。当該反応物を冷却し、セライトのプラグで濾過し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を、減圧下で除去した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ − ６．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６１ （五重項， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３３ − ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ − ２．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ − ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（５６ｍｇ、０．５５）、及び、Ｔ３Ｐ（８７．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２３， ２．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８８， ２．７９， １．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７２ （五重項， Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３８ − ２．５３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９５ − ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ステップ１：シクロブタンカルバルデヒドオキシム
シクロブタンカルバルデヒド（５００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に対して、ＮａＯＡｃ（８２９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及び、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７４４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、シクロブタンカルバルデヒドオキシムを得て、このものを、次のステップで直接に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．８２ − １．９３ （ｍ， ４ Ｈ） １．９５ − ２．０３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．０６ − ２．１２ （ｍ， ９ Ｈ） ２．１３ − ２．２３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．２４ − ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９７ − ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７２ （ｑ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８２ （ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５０ （ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシシクロブタンカルビミドイルクロリド
シクロブタンカルバルデヒドオキシム（２００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮＣＳ（３２３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応溶液を、次のステップで直接に使用した。
ステップ３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドイルクロリド（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．５ｍＬ）の溶液に対して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ΝΕｔ３（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とを加えた。当該混合物を、６０℃で、５時間攪拌した。反応が完了した後に、当該反応混合物を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．８３ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０９ − ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２３ − ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４６ （ｓ， ６ Ｈ） ３．５１ （五重項， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．８９ （ｓ， １ Ｈ） ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．９３， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１４， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８２ （ｓ， １ Ｈ） ７．２６ （ｔ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（４−シクロブチルオキサゾール−２−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＰＵ（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、２−ブロモ−１−シクロブチル−エタノン（１１３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５０℃で、５時間攪拌した。当該混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注いだ。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３０ − ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ − ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４１ （五重項， Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６ Ｈ） ２．２５ − ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８
Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェニル）トリアゾール−４−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（シクロブトキシ）アセトアミド
ステップ１：メチル ３−［［２−（シクロブトキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
２−（シクロブトキシ）酢酸（９６７ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、Ｔ３Ｐ（６．４５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（３．４２ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートＨＣｌ塩（１．２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４７ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１７ − ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ − ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ − １．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．４６ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）．
ステップ２：２−（シクロブトキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−［［２−（シクロブトキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いて当該反応混合物の反応を停止させ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ２．１８ − ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．０９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８６ − ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６７ − １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４２ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップ３：２−（シクロブトキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド
２−（シクロブトキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、デスマーチン試薬（６９２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、４時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭＴＢＥでスラリー化し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６６ − １．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２６ （ｓ， ８ Ｈ）， １．２０ （ｓ， ５ Ｈ）．
ステップ４：２−（シクロブトキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド
２−（シクロブトキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、Ｋ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及び、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（３６１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９６ （五重項， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１８ − ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， １ Ｈ）， １．８８ − ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４４ − １．６１ （ｍ， １ Ｈ）．
ステップ５：Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェニル）トリアゾール−４−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（シクロブトキシ）アセトアミド
２−（シクロブトキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び、１−アジド−４−クロロ−ベンゼン（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、アスコルビン酸ナトリウム（０．９ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、安息香酸（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及び、ＣｕＳＯ４（３６４ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、当該混合物を、８０℃で、５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ − ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ − ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９９ （五重項， Ｊ ＝７．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１７ − ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４８ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（３−シアノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び、３−シアノシクロブタンカルボン酸（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、Ｔ３Ｐ（２７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。その後、ＮＥｔ３（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−ＴｓＣｌ（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、２０℃で、当該溶液に加え、次いで、当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２５， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ − ６．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８０ （五重項， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ − ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ − ２．９１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６４ − ２．７１ （ｍ， ６ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ステップ１：３−シアノシクロブチルメタンスルホネート
３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（０．２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＭｓＣｌ（２８３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（３１２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、０℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈した後に、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、及び、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．００ − ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ − ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）．
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
メチル ３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＢＨ４（９９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、２０時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）を用いて、０℃で、当該反応混合物の反応を停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ − ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＤＭＰ（５４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を用いて、０℃で、当該反応混合物の反応を停止させ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ２．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．４１ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に対して、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（４０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（６２６、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ２．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（７０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及び、安息香酸（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に対して、圧力容器内のＮ２下で、８０℃で、４０時間攪拌した。当該反応混合物に対して、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（トランス）−３−シアノシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、シス−（３−シアノシクロブチル）メタンスルホネート（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、圧力容器内で、１００℃で、１３時間攪拌した。当該混合物を、セライトのパッドで濾過し、そして、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ − ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（（トランス）−３−シアノシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ステップ１：３−アジドシクロブタンカルボニトリル
ＰＰｈ３（４０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＡＤ（３１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を、０℃で、０．５時間攪拌した。３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及び、ＤＰＰＡ（３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、当該溶液に対して滴下して加えた。当該混合物を、２５℃にまで温め、次いで、２５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄して、３−アジドシクロブタンカルボニトリルを含むＴＨＦ（４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液を得た。
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（（トランス）−３−シアノシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、安息香酸（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び、３−アジドシクロブタンカルボニトリル（４９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃを用いた前出の溶液）を含むｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、密封チューブ内で、８０℃で、４０時間攪拌した。当該反応混合物に対して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、粗産物を得た。当該粗産物を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ − ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（（シス）−３−シアノシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ステップ１：３−ヨードシクロブタンカルボニトリル
（３−シアノシクロブチル）メタンスルホネート（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び、Ｎａｌ（７６９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１１０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、３−ヨードシクロブタンカルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．７２ − ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：３−アジドシクロブタンカルボニトリル
３−ヨードシクロブタンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＮ３（１８８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２×４ｍＬ）で洗浄したところ、３−アジドシクロブタンカルボニトリルを、ＥｔＯＡｃにおける黄色の液体として得た。
ステップ３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（（シス）−３−シアノシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、安息香酸（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及び、３−アジドシクロブタンカルボニトリル（７４ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を、マイクロ波管内で、８０℃で、４０時間攪拌した。当該反応混合物に対して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、ＳＦＣで分離して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ２．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ − ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（シス）−３−シアノシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−ヨードシクロブタンカルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及び、Ｃｓ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で、１５時間攪拌した。当該混合物に対して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ − ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
Ｎ−（３−（５−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブトキシアセトアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−シクロブトキシアセテート
シクロブタノール（２０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＮａＨ（１２．２０ｇ、３０５ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。当該混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（５９．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）を用いて、０℃で、当該反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シクロブトキシ）アセテートを得た。
ステップ２：２−シクロブトキシ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シクロブトキシ）アセテート（２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡ（４８．９８ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、４０℃で、４時間攪拌した。当該反応混合物に対して、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨ＝９にした後に、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。当該水層を、２Ｍ ＨＣｌで、ｐＨ＝３に調整した後に、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出を行い、次いで、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧濃縮して、２−（シクロブトキシ）酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．１１ − ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ３：メチル ３−（２−シクロブトキシアセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート
２−（シクロブトキシ）酢酸（８７９ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５．３７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（２．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該混合物に対して、メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）を用いて、当該反応混合物の反応を停止させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜０：１）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２−シクロブトキシ−Ｎ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
メチル ３−［［２−（シクロブトキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４０３ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ３．９９ （五重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトイミドアミド
ＮＨ４Ｃｌ（２．３０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１５ｍＬ）の混合物に対して、ＡｌＭｅ３（２．５Ｍ、８．６０ｍＬ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該混合物に対して、エチル ２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセテート（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）を加えた。当該混合物を、９０℃で、１４時間攪拌した。０℃で、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を用いて、当該反応混合物の反応を停止させた。当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した後に、濾過し、そして、当該濾過物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）に溶解し、そして、２５℃で、１時間攪拌した。当該混合物を濾過し、そして、当該濾過物を減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４８ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ−（３−（５−（（４−クロロ−３−フルオロオフェノキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブトキシアセトアミド
２−（シクロブトキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミジン（８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（５４．５６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、７０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、当該濾過物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３１ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ２．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ − ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（シクロブチルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、２−シクロブチル酢酸（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、Ｔ３Ｐ（３８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌し、次いで、Ｔ３Ｐ（１９４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）を当該混合物に加え、そして、当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２３， ２．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， ２．８２， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８７ − ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ （七重項， Ｊ ＝ ７．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０９ − ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−（４−シクロブチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ステップ１：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［（２−シクロブチル−２−オキソ−エチル）アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド・ＨＣｌ（３００ｍｇ、９３４．０７μｍｏｌ）、及び、２−ブロモ−１−シクロブチル−エタノン（３３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を、４０℃にまで加熱し、そして、７時間攪拌した。当該混合物に対して、水（１５ｍＬ）を加えた。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜１０：１）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３０ − ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７４ − ６．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９３， ２．８７， １．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２３ − ３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ − ２．３２ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８１ − ２．１０ （ｍ， ４ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−（４−シクロブチルイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［（２−シクロブチル−２−オキソ−エチル）アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、１０５．０３μｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（１５ｍｇ、１５７．５５μｍｏｌ、２１．９３ｕＬ）を、Ｎ２下で、ホルムアミド（６．７８ｇ、１５０．５３ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ）の入ったマイクロ波管に入れた。密封したチューブを、マイクロ波下で、１００℃で、３０分間加熱した。当該反応物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ − ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０３， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９９， ２．９２， １．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６１ （五重項， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３８ − ２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９２ − ２．０２ （ｍ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ステップ１：Ｎ−［１−（アセトアミドカルバモイル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、酢酸（２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、Ｔ３Ｐ（３８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−［１−（アセトアミドカルバモイル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、ΝΕｔ３（９９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−ＴｓＣｌ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整し、濃縮した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１４， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９３， １．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１
Ｎ−［１−［５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−シス−［３−（トリフルオロオメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
ステップ１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
メチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２５℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該混合物に対して、水（１０ｍＬ）を加えた。当該水相を、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＨＣｌ（２Ｍ）で、ｐＨ＝２に調整し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９ Ｈ）．
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトヒドラジド（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌを含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２０℃で、Ｔ３Ｐ（４２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、含水ＮａＨＯ３（１０ｍＬ）に注いだ。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、ｐ−ＴｓＣｌ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、含水ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注いだ。当該水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３６， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ − ６．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）．
ステップ５：１−［５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で、３時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で、４０℃で、濃縮して、所望の産物をＨＣｌ塩として得た。
ステップ６：Ｎ−［１−［５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−シス−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び、１−［５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２５℃で、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（４×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２９， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８４， ３．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ５０６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
Ｎ−［１−［［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（シクロブトキシ）アセトアミド
４−クロロ−３−フルオロ−安息香酸（８３ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（１６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、２−（シクロブトキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。添加をした後に、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［１−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−［１−［［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイル）アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（シクロブトキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に対して、Εｔ３Ｎ（１２８．３９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及び、ＴｓＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、Ｈ２Ｏ １０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７７ − ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９９ （五重項， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１９ − ２．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０ − ２．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４８ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−（（シス）−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、シス−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に対して、密封管内で、Ｔ３Ｐ（３８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ΝΕｔ３（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（シス）−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに使用した。
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（（シス）−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で、１６時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて、当該反応混合物の反応を停止した後に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０３， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９３， ２．８７， １．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （五重項， Ｊ ＝ ９．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１５ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４６ − ２．７０ （ｍ， １０ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−トランス］−［３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、ｔｒａｎ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、Ｔ３Ｐ（３８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、ＮＥｔ３（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを得た。
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［トランス−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、ＮＥｔ３（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−ＴｓＣｌ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ − ６．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （五重項， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１６ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９１ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ステップ１：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、３０５．１２μｍｏｌ）、及び、２−（トリフルオロメトキシ）酢酸（５２ｍｇ、３６６．１５μｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２５℃で、Ｔ３Ｐ（３８８ｍｇ、６１０．２４μｍｏｌ、３６２．９３μｌ、ＥｔＯＡｃの５０％）、及び、Ｅｔ３Ｎ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１６９．８８ｕＬ）を加えた。当該混合物を、８０℃にまで加熱し、そして、１５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で、当該混合物の反応を停止した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３１ − ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１６， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０３， １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ − ４．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５ − ２．５３ （ｍ， ６ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［２−（トリフルオロメトキシ）アセチル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、２５℃で、ＮＥｔ３（８９ｍｇ、８８２μｍｏｌ）、及び、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を加え、次いで、当該反応物を、１５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３により、当該混合物の反応を停止した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２３， ２．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８５， １．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６〜４８
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
Figure 2020530446
実施例４９
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ベンジル ４−（トリフルオロメトキシ）ブタノエート
ＡｇＯＴｆ（２．６５ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２．７４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８９７ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ベンジル ４−ヒドロキシブタノエート（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、ホイルで包んだフラスコに入れた。当該混合物に対して、２−フルオロピリジン（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及び、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．４６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ， ＭｅＯＤ）： δ ７．４７−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （五重項， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
４−（トリフルオロメトキシ）ブタンヒドラジド
ベンジル ４−（トリフルオロメトキシ）ブタノエート（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に対して、ヒドラジン水和物（０．３８ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該溶液を、１２時間、８０℃にまで加熱した。当該反応混合物を、室温にまで冷却し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、そのものを直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： １８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
４−（トリフルオロメトキシ）ブタンヒドラジド（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。当該有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取−ＴＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物に対して、ＮＥｔ３（０．１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、ＴｓＣｌ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（６ｍＬ）に注ぎ、そして、ＤＣＭ（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２５， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８８， １．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３ （五重項， Ｊ ＝ ６．７３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例５０〜６０
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
Figure 2020530446
実施例６１及び６２
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニルクロリド
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、ＤＭＦ（７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、（ＣＯＣｌ）２（４．１４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、０℃で、２時間攪拌した。当該溶液を、減圧下で濃縮して、シス−立体配置が優勢なジアステレオマーの混合物として、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニルクロリドを得て、このものを、さらに精製せずに、次のステップに供した。
２−ブロモ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニルクロリド（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、及び、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、６．１７ｍＬ）を、１０分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、２５℃で、１時間攪拌した。ＨＢｒ（７．５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、水中４０％）を、０℃で、滴加して加え、そして、当該混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノンを、シス配置が優勢なジアステレオマーの混合物として得て、このものをさらに精製せずに、直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．７８ − ４．８６ （ｍ， ０．２ Ｈ）， ４．５７ − ４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７ − ４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ − ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３ − ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、及び、２−ブロモ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン（１．９５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎａ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、４０℃で、７時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを（シス立体配置が優勢である、約５：１のジアステレオマーの混合物として）得た。当該産物を、次のステップで、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ギ酸（４．８８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、４ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、Ａｃ２Ｏ（７０３ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃で、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液を加えた。当該混合物を、０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いて、ｐＨを８〜９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを、シス立体配置が優勢であるジアステレオマーの混合物として得た。この材料を、さらに精製せずに、次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．７８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）の溶液に対して、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（４７６ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１１０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、含水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：ＡでのＢ％：１０分間で３０％〜５５％）で精製して、３：１のジアステレオマーの混合物を提供した。この材料を、ＳＦＣでさらに精製した。ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ、勾配：ＡでのＢ％：４分間で１７％〜１７％。
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０３， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９９， ２．８１， １．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７３ （五重項， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１２， ７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７１ − ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３０ − ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．９２ （ｄ， Ｊ＝０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８０， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９３， ２．８７， １．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９８ （五重項， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４８ − ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６３ − ２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５０ − ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、２０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（９２６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、当該有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （五重項， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．３０ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドＨＣｌ塩
ｔｅｒｔ−ブチル （３−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に対して、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）を加え、そして、当該反応混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
２−ブロモ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン（１．０４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎａ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、４０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を送達した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
ギ酸（３．２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＡＣ２Ｏ（６３０μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。添加した後に、Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）を、０℃で、当該反応混合物に滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、含水ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８〜９に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（８ｍＬ）の溶液に対して、酢酸アンモニウム（４９１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、１２０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、含水ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８〜９に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （五重項， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４及び６５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［１−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
（（３−ヨードシクロブトキシ）メチル）ベンゼン
（３−シス−ベンジルオキシシクロブチル）メタンスルホネート（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＩ（１．７５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で、４０時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及び、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（３−ヨードシクロブトキシ）メチル）ベンゼンを得て、このものを、次のステップに直接使用した。
（（３−アジドシクロブトキシ）メチル）ベンゼン
（（３−ヨードシクロブトキシ）メチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＮ３（４５１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。当該混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、（（３−アジドシクロブトキシ）メチル）ベンゼンを得た。このＥｔＯＡｃ、及び、当該溶液を、直接使用した。
Ｎ−（３−（１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、安息香酸（１６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、及び、（（３−アジドシクロブトキシ）メチル）ベンゼン（４１４ｍｇ、ＥｔＯＡｃの２．０４ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を、８０℃で、１５時間、密封チューブ内で攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜０：１）で精製して、Ｎ−（３−（１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ＝ ４９７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３−（１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（０．６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＢＣ１３（４．８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、ＤＣＭにて１Ｍ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そして、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（３×６０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝１：０〜３：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ＝ ４０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｏ−（３−（４−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＢＵ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後に、ＣＳ２（１３４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該混合物に加えた。当該混合物を、０℃で、０．５時間攪拌した。当該混合物に対して、０℃で、ＭｅＩ（３１４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ＝ ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［１−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１０３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に対して、−７８℃で、ピリジン；フッ化水素酸塩（６８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、７０％）を加えた。当該混合物を、−７８℃で、０．５時間攪拌した。当該混合物に対して、−７８℃で、Ｏ−（３−（４−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。当該混合物を、０℃で、１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で、当該反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）、及び、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、所望の産物をジアステレオマーの混合物として得た。これらのジアステレオマーを、ＳＦＣで分離して、以下を得た。
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［１−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ − ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ： ＝ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （五重項， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ＝ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート
メチル ３−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に対して、ＣｕＩ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、５０℃にまで加熱し、そして、２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸（６５７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液を、５分間かけて滴下して加えた。当該反応混合物を、５０℃で、２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、メチル ３−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレートを得て、このものを、次のステップで、直接使用した。
３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸
メチル ３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート（４８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４７ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）、及び、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、ＭＴＢＥで希釈し、そして、層を分離した。当該水相を、ＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）で抽出し、そして、水層のｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）で３に調整した。酸性化した混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸を得て、このものを、次のステップで、直接使用した。
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−シス−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０３１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２）を加え、当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして、有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して標記産物を得て、このものを、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−シス−（ジフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）に対して、２５℃で、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−ＴｓＣｌ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して所望の化合物を得て、このものを、さらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離して所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２３， ２．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９９ − ６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７０ （五重項， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２５ − ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７８ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｏ１−ベンジル Ｏ３−エチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート
エチル アゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、含水ＮａＯＨ（４Ｍ、３．０ｍＬ）を加え、続いて、ＣｂｚＣｌ（２．０６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、及び、水（３０ｍＬ）で希釈し、、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜１：１）で、Ｏ１−ベンジル Ｏ３−エチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシレートを送達した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２６４．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸
Ｏ１−ベンジル Ｏ３−エチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。当該残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。当該水相を、０℃で、２Ｎ ＨＣｌを用いて、ｐＨ＝２〜３に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸を得た。
ベンジル ３−クロロカルボニルアゼチジン−１−カルボキシレート
１−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＦ（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、（ＣＯＣｌ）２（８０９ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、ベンジル ３−クロロカルボニルアゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
ベンジル ３−（２−ジアゾアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ベンジル ３−クロロカルボニルアゼチジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、３．１５ｍＬ）を加え、次いで、当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した後に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜０：１）で精製して、ベンジル ３−（２−ジアゾアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２６０．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ベンジル ３−（２−ブロモアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ベンジル ３−（２−ジアゾアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＨＢｒ（４２１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ４０％）を加え、混合物を、２５℃で、０．５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ベンジル ３−（２−ブロモアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３１２．０， ３１４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ベンジル ３−［２−［［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アミノ］アセチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（０．９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、及び、ベンジル ３−（２−ブロモアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に対して、Ｎａ２ＣＯ３（１．１９ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮し、当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜０：１）で精製して、ベンジル ３−［２−［［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アミノ］アセチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ５１６．２， ５１８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ベンジル ３−［２−［［１−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−ホルミル−アミノ］アセチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ギ酸（１０２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で、ＡＣ２Ｏ（８７１ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。このものに対して、ベンジル ３−［２−［［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アミノ］アセチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を滴下して加え、そして、当該混合物を、０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨ＝７〜８に調整し、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ベンジル ３−［２−［［１−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−ホルミル−アミノ］アセチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
ベンジル ３−［１−［１−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イミダゾール−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ベンジル ３−［２−［［１−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−ホルミル−アミノ］アセチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に対して、酢酸アンモニウム（６７３ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１１０℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨ＝７〜８に調整し、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で精製して、ベンジル ３−［１−［１−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イミダゾール−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ５２５．２， ５２７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
Ｎ−［３−［４−（アゼチジン−３−イル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド
ベンジル ３−［１−［１−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イミダゾール−４−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液に対して、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％）を加えた。当該懸濁液を、真空下で脱気し、そして、Ｈ２で３回パージした。当該反応混合物を、Ｈ２下（３０ｐｓｉ）で、２５℃で、２．５時間攪拌した。当該反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、そして、当該濾過物を、減圧下で濃縮して、Ｎ−［３−［４−（アゼチジン−３−イル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３９１．１， ３９３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−［３−［４−（アゼチジン−３−イル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、ＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃で、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、５０℃で、４時間攪拌した後に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ − ６．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８８， ２．７９， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ − ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５９ − ２．６５ （ｍ， ６ Ｈ）．
実施例６８及び６９
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び、２−ブロモ−１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エタノン（１．０３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎａ２ＣＯ３（８３９ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、４０℃で、６時間攪拌し、次いで、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、それらの層を分離した。当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［［２−オキソ−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３：１のシス−：トランス−の比率）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４４６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（２−オキソ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ギ酸（３．１７ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で、ＡＣ２Ｏ（４５７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして、０℃で、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［［２−オキソ−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．５ｍＬ）の溶液を加えた。当該混合物を、０℃で、２時間攪拌し、そして、当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加して、ｐＨを８〜９に調整し、そして、それらの層を分離した。当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［ホルミル−［２−オキソ−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３：１のシス−：トランス−の比率）を得て、このものをさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［ホルミル−［２−オキソ−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（４ｍＬ）の溶液に対して、ギ酸アンモニウム（２２８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、１１０℃で、１２時間攪拌した。当該反応物を、０℃で、含水ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ｐＨ＝８〜９に調整した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た（３：１のシス−：トランス−の比率）。これらの個々のジアステレオマーを、ＳＦＣで分離して、以下を得た。
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６ − ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ − ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９３ − ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５４ − ３．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６９ − ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５５ − ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［４−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９３ − ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６６ − ４．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９９ − ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ − ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２９ − ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ .
実施例７０
Ｎ−［３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）エタノン（１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミドＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＧＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎａ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、４０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得て、このものを直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
ギ酸（０．５３ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＡＣ２Ｏ（０．１０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）に対して滴下して加え、その後に、０℃で、Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を含むＤＣＭ（５ｍＬ）を滴下して加え、そして、当該混合物を、０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、それらの層を分離した。当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、このものを、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４９２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）の溶液に対して、ギ酸アンモニウム（８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１２０℃で、８時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。それらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、３回）で精製して、Ｎ−［３−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミドを送達した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６２ − ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （五重項， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．９， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７４．３．
実施例７１及び７２
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むドライＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、２５℃で、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンＨＣｌ塩（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応物を、氷水（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを送達した：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０８ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０６ − ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （五重項， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．６７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３
Ｎ−［１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７０．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡＣ（２．５ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（３００μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１００℃にまで、一晩、加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。
１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃にまで冷却し、そして、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温にまで温め、４時間攪拌し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、直接使用した。
Ｎ−［１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（４２．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び、ΝΕｔ３（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（６３．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１００℃にまで、一晩、加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−プロパ−２−イニル−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に対して、室温で、ＮａＨ（０．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応物を、１０分間攪拌し、そして、臭化プロパルギル（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で処理した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５
３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］プロパンアミド
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルバルデヒド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド（２．４６ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．０８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、１時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、得られたエマルジョンを、室温で、８時間攪拌した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、直接使用した。
エチル（Ｅ）−３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパ−２−エノエート
ＮａＨ（５３４ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（４５．０ｍＬ）に懸濁した。このものに対して、トリエチルホスホノアセテート（２．６５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＴＨＦを加えた。当該反応混合物を、澄明溶液が形成されるまで攪拌し、そして、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルバルデヒド（１．８７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦに加えた。当該反応混合物を、室温にまで温めたところ、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、ＫＭｎＯ４）は、出発物質を示さず、新規で、極性がさらに小さなスポットを示した。当該反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で処理した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−−＞１５％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）を使用して精製して、所望の産物を得た。
エチル ３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパノエート
エチル（Ｅ）−３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパ−２−エノエート（６３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ）に溶解し、そして、パラジウム炭素（６．３ｍｇ、１０重量％）を加えた。Ｈ２ガスを、反応混合物に対して、１時間吹き込んだ。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、ＫＭｎＯ４）は、出発物質を示さず、かつ、新規の産物スポットを示した。当該反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、直接使用した。
３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパン酸
エチル ３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパノエート（５７．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、６５℃で、一晩攪拌した。当該混合物を、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、直接使用した。
３−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］プロパンアミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン（４５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔ３Ｐ溶液（７４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１０分間攪拌し、そして、シス−３−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパン酸（４９．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。当該反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド
５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸：
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、ＮＣＳ（９７６ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、３時間、６０℃にまで加熱した。当該反応混合物に対して、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝５〜６に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸を得た。
５−クロロ−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（９５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、水（２０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、それらの層を分離した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７０．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６７， ６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７０ （五重項， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ − ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６ Ｈ）．
実施例７７
Ｎ−［３−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＮ３（８３３ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜０：１）を使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメートを送達した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ボロン酸（６９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び、ピリジン（３１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｏ２下で、６０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜０：１）を使用して精製をして、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３７９．１， ３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物を、２０℃で、１時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮して、３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン、ＨＣＬ塩を得て、このものを、直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ２７９．１， ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［３−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（１１９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に対して、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、３０分間攪拌した。この混合物に対して、３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン、ＨＣｌ塩（１６０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、Ｎ−［３−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （五重項， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８
Ｎ−［３−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンＨＣｌ塩
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、２０℃で、１時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮して得た残渣を、直接使用した。
Ｎ−［３−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、０．５時間攪拌した。この混合物に対して、３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン、ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、Ｎ−［３−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［シス−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （五重項， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３６ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＢＨ４（２．６６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、３回に分けて加え、当該反応混合物を、２０℃にまで温め、そして、１６時間攪拌した。当該反応物を、氷に注ぎ、そして、ＤＣＭを加えた。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、そして、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製をして、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを送達した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３００．１， ３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、及び、デスマーチン（２．２７ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和含水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及び、ＤＣＭで希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミドを得た。
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ホルミル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミド（１．７０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に対して、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（１．５４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和含水ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）アセトアミドを得た。
Ｎ−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（８２４ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（９．４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（７．６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び、ＰｈＣＯＯＨ（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物を、８０℃で、密閉チューブ内で、６時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３３７．３， ３３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−オキソシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（６００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＣＳ２ＣＯ３（５８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及び、３−ブロモシクロブタノン（４００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、０℃で、２時間攪拌した。当該反応物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−オキソシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４０５．１， ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−オキソシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に対して、−２０℃で、ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、−２０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを得た。
Ｏ−（３−シス−（４−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むドライＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＢＵ（８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、０℃で、ＣＳ２（１３５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、０℃で、さらに３０分間攪拌した。この時点で、ＭｅＩ（３１４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、そして、当該反応物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）に対して注ぎ、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、目的の産物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４９７．１， ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に対して、−７８℃で、ピリジン・ＨＦ（０．５２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ、７０％）を加えた。３０分後に、Ｏ−（３−シス−（４−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液として加え、そして、得られた反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（４ｍＬ）に注ぎ、そして、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （五重項， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （五重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ − ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ５Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０、８１、及び、８２
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−［トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
エチル ２−トランス−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
ＡｇＯＴｆ（１１．２３ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）の溶液に対して、２５℃で、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（７．７４ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．３９ｇ、５８．２７ｍｍｏｌ）、及び、エチル ２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．１ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合した後に、２５℃で、２−フルオロピリジン（４．２４ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）、及び、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．２１ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）で精製して、エチル ２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１：３のシス−：トランス−の比率）を得た。
２−トランス−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
エチル ２−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（０．８６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１０ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、室温にまで温め、そして、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、当該残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。当該水相を、０℃で、２Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝１〜２に調整し、そして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６×１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、トランス−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（１：５のシス−：トランス−の比率）を得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８０， ６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８０， ７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８３ − １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５４， ４．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３４ − １．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９８ − １．０８ （ｍ， １ Ｈ）．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２−トランス）−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−トランス−（トリフルオロメトキシメミル）シクロプロパンカルボン酸（０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び、ＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、密閉チューブ内で、Ｔ３Ｐ（２．５１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加えた。当該混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、さらなるＨ２Ｏ（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［２−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に対して、ＰＯＣｌ３（４６６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１００℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加して、ｐＨ＝８〜９に調整した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：ＡでのＢ％：４５％〜６５％で、１０分以上）で精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（ラセミ体）（８０）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９８， ２．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９１， ２．８２， １．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２４ − ２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４６， ６．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９４， ５．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９１， ５．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
産物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０℃；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ ＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＨ、勾配：ＡでのＢ％：３０％〜３０％、流量：６５ｇ／分、圧力 １００ｂａｒ）で分離して、以下を得た。
最初に溶出する異性体（８１）としてのエナンチオマー１（ＳＦＣでのピーク１）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９１， ２．８２， １．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２４ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１９， ６．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９１， ５．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９４， ５．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＳＦＣ： ｅｅ＝１００％．
２番目に溶出する異性体（８２）としてのエナンチオマー２（ＳＦＣでのピーク２）。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９７， ２．８２， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９２， ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２４ − ２．３３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ − ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９１， ５．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９４， ５．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＳＦＣ： ｅｅ＝１００％．
実施例８３
２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］アセテート
６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（１００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（２１８．１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、硫酸水素塩：テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ、０．０３７）を含むトルエン（２ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＮａＯＨ（４４７ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を含むＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を、滴下して加え、次いで、当該混合物を、２０℃で、４時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］アセテートを得た。
２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、次いで、当該混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］酢酸を得た。
２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］酢酸（４９．５６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に対して、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、２０分後に、ＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、及び、１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）を当該混合物に対して加え、次に、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−［（６，６−ジフルオロ−３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）オキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４６４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７０ （五重項， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２３ （五重項， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２４ − ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ − ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．２６ − ２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１２， ５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例８４及び８５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−シス−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
エチル ２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル ２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＢＡＳＴ（５．２９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、エチル ２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１：２のシス：トランス）を得た。
２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸
エチル ２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ、３２．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、当該残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。当該水相に、０℃で、２Ｎ ＨＣｌを添加して、ｐＨ＝１〜２に調整し、そして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７×１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（粗製、シス：トランス＝１：２）を得た。
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（３９９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、Ｔ３Ｐ（６．２１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、及び、ＴＥＡ（９８８ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、密封したチューブ内で、８０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、さらなるＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜０：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（シス：トランス＝１：２）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−シス−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［［［２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）に対して、ＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴｓＣｌ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、２５℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物（ＮＭＲでのシス：トランス＝１：２）を得て、このものを、ＳＦＣ（移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ）で、以下のものに分離した：
最初に溶出する異性体として、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［トランス−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０３， ２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９９， ２．８１， １．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７１ − ６．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７１， ５．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０１ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ − １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２番目に溶出する異性体として、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［シス−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９１， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９３， ２．８７， １．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５２ − ５．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．４９ − ２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９５ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， １．４８ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６及び８７
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート
３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（１．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）、及び、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物を、８５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨ＝７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、メチル ３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレートを得た。
メチル ３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート
ＡｇＯＴｆ（４．２８ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（２．９５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、及び、ＫＦ（１．２９ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に対して、メチル ３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（０．８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（１．６２ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（２．３７ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、１５時間攪拌し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜１０：１）で精製して、メチル ３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボキシレートを得た。
３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸
シス−メチル ３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９５．７９ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。当該残渣に、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、次いで、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。当該水層を、ＨＣｌ（２Ｍ）で、ｐＨ＝１に調整し、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボン酸を得た。
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
メチル ３−［［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ヒドラジン水和物（１．６５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、５時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ３１０．１， ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−（３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボン酸（１２８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）及び、ＴＥＡ（２６１．３５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物を、２５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）で精製して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［［［３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４９０．１， ４９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［［［３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（０．２ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、及び、ＰＯＣｌ３（３１３．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を含む１，４ジオキサン（６ｍＬ）を、１００℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣＯ３（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜０：１）と、それに続くＳＦＣで精製して、以下のものを得た：
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （五重項， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６１ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １．１， ６．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８
［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（９６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、メチル ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、そして、３０分間、攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、これらの層を分離した。当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノールを得た。
４−ニトロフェニル（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）カルボネート
（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノール（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４６２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＡＰ（２．１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を用いて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、３０分間攪拌した後に、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、４−ニトロフェニル（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）カルボネートを得た。
［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に対して、４−ニトロフェニル（（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）カルボネート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＡＰ（０．２５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（５ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メチル Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−メチル ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）シクロブタンカルボキシレート
シス−メチル ３−ヒドロキシシクロブタンカアルボキシレート（１０．０ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＮａＨ（３．０７ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。３０分後に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（１４．９９ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）溶液を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）を、滴下して加えた。当該反応混合物を、室温にまで温め、２５℃で、１．５時間攪拌し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、それらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、シス−メチル ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）シクロブタンカルボキシレートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）アセテート
メチル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に対して、室温で、リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム水素化物（１Ｍ、２０．５ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、８４℃にまで、６時間温めた。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）アセテートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シス−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブトキシ）アセテート
ＡｇＯＴｆ（２．９９ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（２．０６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９０３ｍｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］アセテート（０．８４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所で、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に懸濁し、そして、２−フルオロピリジン（１．１３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（１．６６ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。水浴を使用して、当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌して、内部温度を３０℃未満に維持した。当該反応混合物を、シリカのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。当該濾過物を、減圧下で、２０℃で、濃縮し、そして、当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：０〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シス−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブトキシ）アセテートを得た。
２−（シス−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブトキシ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブトキシ］アセテート（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に対して、２５℃で、ＴＦＡ（６４０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（シス−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブトキシ）酢酸を得た。
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブトキシ］アセトアミド
２−（シス−３−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロブトキシ）酢酸（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、３０分間攪拌し、そして、３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンＨＣｌ塩（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、ＤＩＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温にまで温め、６時間攪拌し、その時点で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、及び、飽和食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブトキシ］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．６１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．００ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝１０．１４， ７．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８０ − ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６４ − ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３９ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ − ２．２９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ − １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ５００．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０及び９１
２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［シス−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−（２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート：
２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）酢酸（１．５９ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、及び、ＨＡＴＵ（２．８３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、その時点で、メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートＨＣｌ塩（１．１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌し、そして、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＡｃ＝１００：１〜０：１）で精製して、３−（２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートを得た。
Ｎ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
３−（２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に対して、ヒドラジン水和物（７４２．１０ｍｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドを得た。
２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（３−（ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び、トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；１：５のシス−：トランス−の比率）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に対して、Ｔ３Ｐ（７５５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、及び、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミドを、ジアステレオマーの混合物として得た。当該粗反応混合物を、さらに精製せずに、次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）−Ｎ−（３−（２−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に対して、ＴｓＣｌ（１０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：ＡでのＢ％：１０分で４５％〜６５％で精製し、さらに、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０℃；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ ＮＨ４ＯＨを含むｉ−ＰｒＯＨ、勾配：ＡでのＢ％：５分で２０％〜２０％、流量：６５ｇ／分、圧力１００ｂａｒ）で以下のものを分離した：
ＳＦＣで最初に溶出する異性体として、２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［シス−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ４．３４ − ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７２ − ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．６２， ６．４９， ６．４９， ３．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３２， ６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１９ − ２．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ）， １．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４９， ５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２７ − １．３５ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣで２番目に溶出する異性体として、２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［トランス−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ４．４２ （五重項， Ｊ ＝ ７．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９１， ６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０３， ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７６ （五重項， Ｊ ＝ ６．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．７３， ６．５５， ６．５５， ３．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１９ − ２．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３７， ６．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８８， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２４ − １．３３ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ＝ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（３−クロロフェノキシ）酢酸（６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下、０℃で、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、当該溶液に対して、０℃で、シス−１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、ＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。添加をした後に、当該混合物を、１６℃で、１４時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を用いて反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、及び、飽和食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９９， ０．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．６１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１７， ７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例９３
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシラート
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−アゼチジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及び、ΝΕｔ３（３７０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁し、そして、Ｔ３Ｐ（２．３３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１６℃で、２４時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（６ｍＬ）の溶液に対して、ＤＩＥＡ（１２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及び、塩化トシル（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加えて、反応を停止した。当該混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（５−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド、ＴＦＡ塩（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、５０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止した。当該混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６−２．６４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例９４
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ベンジルオキシエトキシ）アセテート
２−ベンジルオキシエタノール（１０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（１９．２ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及び、水（５ｍＬ）を含むトルエン（２００ｍＬ）の混合物に対して、ＮａＯＨ（３９．４ｇ、９８５．６ｍｍｏｌ）を含む水（６０ｍＬ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（９０ｍＬ）で反応を停止し、次いで、ＭＴＢＥ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ベンジルオキシエトキシ）アセテート（１６．３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、炭素担持１０％）を加えた。当該懸濁液を、真空下で脱気し、そして、Ｈ２で、３回パージした。当該混合物を、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）、５０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］アセテート
攪拌棒を具備し、かつ、水浴にてスズ箔紙で覆われた反応フラスコに対して、ＡｇＯＴｆ（２１．９ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１５．１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６．６ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテート（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を、２５℃で、Ｎ２下で加えた。次いで、２−フルオロピリジン（８．３ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（１２．１ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を、内部温度を３０℃未満に保ちながら、連続的に滴下して加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１４時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカのプラグを通して濾過し、そして、２０℃で、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして、濾過し、濾過物を１Ｎ ＣｕＳＯ４（３×３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］アセテート（４．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡ（１０．１ｍＬ、１３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］アセトアミド、
２−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］酢酸（６９．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、ＤＩＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、１６℃で、１４時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、及び、飽和食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （五重項， Ｊ ＝７．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝１０．１５， ７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝９．７６， ７．２９， ７．２９， ２．８９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例９５
２−［３−−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
トランス−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）シクロブチル］ ４−ニトロベンゾエート
シス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、及び、４−ニトロ安息香酸（１．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、１５℃で、ＰＰｈ３（３．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ２下で、０℃で、ＤＩＡＤ（１０．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、水（３０ｍＬ）で反応を停止させ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート：
トランス−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）シクロブチル］ ４−ニトロベンゾエート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、１５℃で、Ｋ２ＣＯ３（５５９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物を、水（２０ｍＬ）で反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセテート：
ＡｇＯＴｆ（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び、ＫＦ（４８３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物に対して、スズ箔で覆ったＮ２下で、１５℃で、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート（４２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、当該混合物に対して、２−フルオロピリジン（６０５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１５℃で、ＴＭＳＣＦ３（８８６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカゲルで濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
トランス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸：
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセテート（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に対して、１５℃で、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、４０℃にまで加熱し、そして、１時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮した。
２−［３−−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
トランス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、１５℃で、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、３０分間攪拌し、次いで、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２時間攪拌した。当該反応混合物を、水（３０ｍＬ）で反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．００−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１４， ７．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例９６
Ｎ−［３−［２−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、２０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（９２６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（２．４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
シス−Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
シス−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［［２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセチル］アミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に対して、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
シス−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エタノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シス−Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド塩酸塩（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、４０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
シス−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）−Ｎ−（３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド
塩化アセチル（６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、シス−Ｎ−（３−（（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び、ＴＥＡ（０．６４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）に対して、０℃で、滴下して加えた。得られた混合物を、０℃で、０．５時間攪拌した。０℃で、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、ｐＨ＝８〜９に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［３−［２−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）エチル）−Ｎ−（３−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（３９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）、及び、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４ｍＬ）の溶液に対して、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（２３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１００℃で、２４時間攪拌した。０℃で、ＮａＨＣＯ３を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、ｐＨ＝８〜９とし、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （五重項， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５−２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例９７
２−［（５−クロロ−３−ピリジル）メトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロオメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
（５−クロロ−３−ピリジル）メタノール（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＮａＨ（１３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後に、Ｎ２下で、０℃で、２−ブロモ−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、１４．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１２， ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．７９， ７．３１， ７．３１， ２．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例９８
５−シクロプロピル−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、３０分間攪拌し、次いで、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９−１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９９及び１００
（５Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキサミド、及び、（５Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、１５℃で、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、３０分間攪拌した後に、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２．５時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、そして、ＳＦＣでさらに分離して、以下のものを得た：
シス−（Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（９９）（ＳＦＣのピーク１）。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４８−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）．
シス−（Ｓ）−５−フェニル−Ｎ−（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１００）（ＳＦＣのピーク２）。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４７−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２９， ８．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０１， １１．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１０１
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、３０分間攪拌し、次いで、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ １０ｍＬを加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３４．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６−８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７７−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７０−２．６４ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１０２
（２Ｒ、３ａＲ、６ａＲ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２，３，３ａ、４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボキサミド
シス−（２Ｒ、３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート
（２Ｒ、３ａＲ、６ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，３ａ、４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後に、当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃で、加えた。得られた混合物を、１５℃で、１２時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、及び、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
（２Ｒ、３ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボキサミドＴＦＡ塩
（２Ｒ、３ａＲ、６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡ（６１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２Ｒ、３ａＲ，６ａＲ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボキサミド
（２Ｒ、３ａＲ、６ａＲ）−Ｎ−（３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＩＥＡ（１７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、５０℃で、４時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５−４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８２， ６．６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１７， ７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２−２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ８Ｈ）， ２．２５−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．０６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１０３
６−クロロ−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、０℃で、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該反応混合物を、１６℃で、１４時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、及び、飽和食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８７， ０．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４８， １．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１４， ７．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６８ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例１０４
７−クロロ−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、Ｎ２下で、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、１６℃で、１４時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）で、当該反応混合物の反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、及び、飽和食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１７−８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４−８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６８ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例１０５
２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（３−フルオロフェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１７０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１０６及び１０７
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド、及び、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート塩酸塩
メチル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に対して、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、４ＭのＥｔＯＡｃ）を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。
シス−メチル ３−［［２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、メチル ３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート塩酸塩（４４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ １５ｍＬを、０℃で加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
シス−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−メチル ３−［［２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセチル］アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ヒドラジン水和物（６８０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、８０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［１−［［［３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
シス−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボン酸（１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、及び、Εｔ３Ｎ（０．２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（１０６）、及び、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（トランス：シスのジアステレオマーが５：１である混合物、１０７）
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［１−［［［３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ｐ−ＴｓＣｌ（１８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。主要なジアステレオマーを分離した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５００．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （五重項， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （五重項， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．９４， ６．６７， ６．６７， ３．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．２２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１０８及び１０９
１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、及び、２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピラゾール−３−カルボキサミド
エチル １−（３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル １Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９４０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に対して、−１０℃で、ＣＳ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、及び、３−ブロモシクロブタノン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、−１０℃で、１時間攪拌した。Η２Ｏ（９０ｍＬ）で、当該反応混合物の反応を停止させ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。位置異性体の混合物。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル １−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル １−（３−オキソシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７７０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に対して、−３０℃で、Ｎ２下で、ＮａＢＨ４（１３９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、−３０℃で、０．５時間攪拌した。当該混合物に対して、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて、３０分以上かけて反応を停止した。当該混合物を、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。位置異性体の混合物。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル １−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＡｇＯＴｆ（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及び、ＫＦ（７２９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、エチル １−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−フルオロピリジン（９１４ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（１．３４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。位置異性体の混合物。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エチル １−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、６時間、次いで、３５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、そして、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をｐＨ＝１に調整し、そして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で抽出した。これらの有機物を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。位置異性体の混合物。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、及び、２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピラゾール−３−カルボキサミド
１−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］ピラゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び、シス−１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン塩酸塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、１５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、以下のものを得た：
１−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（ＨＰＬＣピーク１、主要な構成異性体の主要ジアステレオマー）ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２２．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （五重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ８Ｈ）．
２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−Ｎ−［３−［５−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（ＨＰＬＣピーク２、非主要な構成異性体のジアステレオマーの混合物）ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２２．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
実施例１１０及び１１１
（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート、及び、（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
（４−クロロフェニル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート
（４−クロロフェニル）メタノール（３．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３５ｍＬ）の溶液に対して、（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（６．７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＤＩＥＡ（４．３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＤＣＭ（３５ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。
（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート、及び、（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［３−［５−［３−トランス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
（４−クロロフェニル）メチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（２１３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、１−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。０℃で、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、以下のものを得た：
シス−（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１−２．４５ （ｍ， ６Ｈ）．
４−クロロベンジル トランス−（３−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート。
ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３０−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （五重項， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）．
実施例１１２及び１１３
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−トランス−メチルシクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（２−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミドのラセミ混合物を、キラルＳＦＣで分離して、以下のものを得た：
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［２−メチルシクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（ＳＦＣのピーク１、エナンチオマー１）。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ６．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［２−メチルシクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（ＳＦＣのピーク２、エナンチオマー２）。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９２．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ２．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６−０．８８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１４
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロペントキシ］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ２−シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシアセテート
シクロペンタ−３−エン−１−オール（３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（１０．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を含むトルエン（６０ｍＬ）の混合物に対して、ＮａＯＨ（２１．４ｇ、５３５．０ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、４時間攪拌した。０℃で、水（３０ｍＬ）を添加して、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシシクロペントキシ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシアセテート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、Ｎ２下で、５０分かけて、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．１ｍＬ）を滴下して加えた。当該反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、２０℃にまで温めて、４時間攪拌した。次に、過ホウ酸ナトリウム一水和物（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を含む水（５６ｍＬ）の懸濁液を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌し、次いで、濾過し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
シス−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）シクロペンチル］４−ニトロベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−ヒドロキシシクロペントキシ］アセテート（２．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、及び、４−ニトロ安息香酸（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、Ｎ２下で、ＰＰｈ３（５．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、０℃で、Ｎ２下で、ＤＩＡＤ（１３．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
シス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシシクロペントキシ）アセテート
シス−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）シクロペンチル］４−ニトロベンゾエート（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、Ｎ２下で、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
シス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロペントキシ］アセテート
ＡｇＯＴｆ（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、及び、シス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシシクロペントキシ）アセテート（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−フルオロピリジン（０．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムで精製した。
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロペントキシ］酢酸
シス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロペントキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ＴＦＡ（１．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。当該反応混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。
Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス（トリフルオロメトキシ）シクロペントキシ］アセトアミド
シス−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロペントキシ］酢酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０分間攪拌し、次いで、１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、ＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、０℃で、当該溶液に加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５００．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８０−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１２， ７．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．７６， ７．２６， ７．２６， ２．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４−２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１５
２−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イルオキシ−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、２−スピロ［２．３］ヘキサン−５−イルオキシ酢酸（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．２７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５０−０．４３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１１６
２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ酢酸（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．４１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（２．３ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４８５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （五重項， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８−３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１１７
２−［［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ］−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、シス−２−［［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メトキシ］酢酸（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．２７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ５００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｑｑ， Ｊ ＝ ６．４， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５４ （ｄｔｄ， Ｊ＝ １２．９， ７．３， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１１８
Ｎ−［３−［５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−Ｎ−［１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）、及び、飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１９
Ｎ−［３−［５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
シス−Ｎ−［１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。次に、ＣＳ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）、及び、飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４９６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３４−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２０
２−（４−シクロプロピルフェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、２−（４−シクロプロピルフェノキシ）酢酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．１０−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２１
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−（２−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解した。次いで、水（０．５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、５０℃で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［５−［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレート
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．６５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５１．３ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ７］＋ ． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２３
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［１−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アゼチジン−３−イル］−１，３、４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−［１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（０．９ｍＬ）に溶解し、続いて、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１．６ｍＬ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮａＣＮＢＨ３（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、固体で、一度に加え、続いて、周囲温度で、ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を加えた。１時間後に、さらなる１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１．６ｍＬ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１１時間後に、ＮａＣＮＢＨ３の残余の部分（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。合わせて２０時間後に、当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４８９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２４
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［５−シス−（トリフルオロメトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シス−５−（トリフルオロメトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．４４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ５０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５２−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１２５
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．４４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１２６
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸；２−［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］酢酸（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．２２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１２７
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（５−モルホリン−２−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解した。次いで、水（０．５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０１ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、連続して加えた。得られた反応混合物を、５０℃に、６時間加熱し、続いて、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０１ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、５０℃の温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、周囲温度にまで冷却し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ５０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１２８
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［５−［３−［［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］モルホリン−４−カルボキシレート
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ΝΕｔ３（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．５２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４６７．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ７］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例１２９
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）酢酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、）ＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．４４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６−３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１３０
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−［１−［５−（アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ）に溶解した。次に、水（１．０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で、順次加えた。得られた反応混合物を、５０℃の温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、周囲温度にまで冷却し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５５．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１３１
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［５−（２，２−ジフルオロ−１，１、−ジメチル−エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドラジンカルボニル）−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．２２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して、精製した。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１３２
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−［メチル−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］エチル］アミノ］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
これまでに説明した手順と同様の手順を介して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ， ｍ／ｚ ＝ ４８１．４， ４８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［２−［シス−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］エチルアミノ］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド
Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）アセトアミド（２５８．６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアルデヒド（１２０．ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、酢酸（２００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。当該反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、含水１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、及び、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、水層を、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗材料混合物を、分取ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３３−２．１９ （ｍ， ７Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６７．３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１３４〜１３８
Figure 2020530446
実施例１３９
Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４０３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｆを用いて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（２３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．９ｍＬ）を使用して、一般手順Ｇを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３ｍＬ）を使用して、一般手順Ηを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７１−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （五重項， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （五重項， Ｊ ＝ ６．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．８６， ６．５６， ６．５６， ３．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１４０〜１４５）
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１４０〜１４５
Figure 2020530446
実施例１４６
Ｎ−（３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドを、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及び、２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノン（７６０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｆを用いて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドを、Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｇを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドを、Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｈを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （五重項， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ３．３， ６．６， ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１４７〜１５６
Figure 2020530446
実施例１５７及び１５８
６−クロロ−Ｎ−（３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）クロマン−２−カルボキサミド
３−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンＨＣｌ塩（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；８：１〜１０：１のシス−：トランス−の比率）、及び、６−クロロクロマン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。精製は、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及び、Ｂ：ＭｅＣＮ］、Ｂ％：１０分間で４０％〜６５％）を使用して行い、続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：［Ａ：ＣＯ２、及び、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰＡ）、Ｂ％：６分間で１０％〜４０％、流量：２．５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、システム背圧：１５００ｐｓｉ）を行って、以下のものを得た：
実施例１５７、ＳＦＣにて最初に溶出するピーク：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１２ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ５．４， １０．４， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
実施例１５８、ＳＦＣにて２番目に溶出するピーク：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１２ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １０．３， １９．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４８４．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１５９〜１６１
Figure 2020530446
実施例１６２
Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ溶液（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、及び、２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）を、２０℃で使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ＝ ４９２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１６３〜１６５
Figure 2020530446
実施例１６６
Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（０．７７ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ５１３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９−８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７８−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６７
３−クロロ−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］キノリン−７−カルボキサミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び、３−クロロキノリン−７−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ溶液（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を含むＥｔＯＡｃ（０．７７ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｑｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．６５ （ｍ， ８Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１６８〜１８８
Figure 2020530446
実施例１８９
６−フルオロ−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］キノリン−２−カルボキサミド
１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−アミンＨＣｌ塩（８：１〜１０：１、シス−ジアステレオマーが優勢である）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び、６−フルオロキノリン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．４ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４６３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４−８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例１９０〜２３５
Figure 2020530446
Figure 2020530446
実施例２３６
Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）アセテート
４−クロロ−３−フルオロ−アニリン（５．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（７．４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に対して、ＤＩＥＡ（５．３３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＩ（１．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。当該混合物を、８０℃にまで加熱し、そして、１６時間攪拌した。当該混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２０４．１ ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８−６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）アセテート（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、１６時間、８０℃にまで加熱した。当該混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、含水ＨＣｌ（２０ｍＬ、６Ｎ）に分散させ、そして、当該混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、トルエン（５０ｍＬ）で、２回共蒸発させ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、ｖ：ｖ１：１）で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−ニトロソ−アニリノ）酢酸
２−（４−クロロ−３−フルオロ−アニリノ）酢酸（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、及び、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に対して、ＮａＮＯ２（６９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮してＭｅＣＮを除去し、そして、残存する水性混合物を濾過した。濾過ケーキを、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １３．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）．
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム−５−オレート
２−（４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−ニトロソ−アニリノ）酢酸（１．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を含むＡＣ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液を、１００℃にまで、２時間加熱した。当該混合物を、減圧下で濃縮し、当該残渣を、水（２０ｍＬ）に分散させ、次いで、濾過した。当該濾過ケーキを、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム−５−オレート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）の溶液に対して、４−［７−（４−スルホナトフェニル）−１，１０−フェナントロリン−４−イル］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、続いて、ＣｕＳＯ４（７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液、そして、アスコルビン酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を加えた。当該混合物を、６０℃にまで、３時間加熱した。当該混合物を、１５℃にまで冷却し、そして、水（５ｍＬ）で希釈した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣで精製し、そして、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例２３７〜２４７
Figure 2020530446
実施例２４８
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
（Ｅ）−４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及び、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮａＯＨ（７５７ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（５ｍＬ）を滴下して加え、そして、当該混合物を、１５℃にまで温めて、３時間攪拌した。当該混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして、減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、そのものを、直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２２ （ｍ， １Ｈ）．
（Ｚ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
（Ｅ）−４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮＣＳ（４２３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の溶液を滴下して加え、そして、当該混合物を、１５℃にまで温めて、４時間攪拌した。当該混合物を、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、そのものを、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−エチニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び、（Ｚ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、ＮＥｔ３（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、６０℃にまで、２時間加熱した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例２４９〜２５３
Figure 2020530446
実施例２５４
Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート
ホルムアルデヒド（４．０９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、３７％）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に対して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及び、酢酸アンモニウム（３．８９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた。オキシアルデヒド（２．９３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和含水ＮａＨＣＯ３溶液で、ｐＨ＝７〜８に調整し、そして、当該水相を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ ３：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（４，５−ジヨードイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、ＮＩＳ（２．７１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、５０℃にまで、７時間加熱した。当該反応混合物を、水（３０ｍＬ）、及び、飽和含水Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ込み、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４−１．４２ （ｍ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（４−ヨードイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（４，５−ジヨードイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物に対して、−７８℃で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、０．４５ｍＬ）を加え、そして、当該反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ３７６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−［４−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（４−ヨードイミダゾール−１−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及び、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の入ったマイクロ波管に入れて密封し、そして、マイクロ波照射下で、１１０℃で、２時間加熱した。当該反応混合物を、濾過し、濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
２−［１−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イミダゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェノールＨＣｌ塩
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−［４−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール−１−イル］−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を、２５℃で、１０分間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得て、そのものを、直接使用した。
Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）酢酸（１９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−［１−（１−アミノ−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イミダゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェノールＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ−メチルモルホリン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、室温にまで温め、そして、４０分間攪拌した。当該混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得た。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ： ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （五重項， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （五重項， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例２５５〜２６９
Figure 2020530446
実施例２７０
Ｎ−（３−（４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
４−クロロ−２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド
４−クロロ−２，３−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）（ＣＯＣｌ）２（７２５ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＦ（２ｍＬ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、０℃で、Ｎ２下で、一般手順Ｄを用いて調製した。当該混合物を、１時間攪拌した。当該反応混合物を、直接使用した。
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）エタノン
４−クロロ−２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、５．１９ｍＬ）、及び、ＨＢｒ（２．１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、４０％）を使用して、一般手順Ｅを用いて調製した。当該混合物を、１時間攪拌した。当該粗産物（０．８ｇ、５７％）を、淡黄色の油として直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７３−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）．
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）エタノン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドＨＣｌ塩（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及び、Ｎａ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）を使用して、４０℃で、１時間、一般手順Ｆを用いて調製した。当該残渣を、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ−Ｍ： ｍ／ｚ ＝ ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（（２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（４８３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、及び、ＨＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）を使用して、１時間、０℃で、一般手順Ｇを用いて調製した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（３−（４−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−（Ｎ−（２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）ホルムアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び、ＮＨ４ＯＡｃ（１１３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を使用して、１１０℃で、Ｎ２下で、１６時間、一般手順Ηを用いて調製した。当該残渣を、以下の条件下で、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μＭ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０分間で４５％〜７５％で、目的の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （五重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （五重項， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．８， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
表１に示した以下の実施例を、これまでに説明した手順と同様の手順で合成した。
実施例２７１〜２７７
Figure 2020530446
選択した化合物のプロトンＮＭＲデータを、表３に示す。
表３
Figure 2020530446
Figure 2020530446
Figure 2020530446
分離条件
選択した化合物の分離条件は、以下の通りである。
化合物１５７及び１５８を、以下の条件下で、ＳＦＣで分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：移動相：ＳＦＣ用のＡは、ＣＯ２、Ｂは、ＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰＡ）、勾配：６分間でＡでのＢが１０％〜４０％。流量：２．５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、システム背圧：１５００ｐｓｉ。
化合物１５９及び１６０を、以下の条件下で、ＳＦＣで分離した：カラム：ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２。Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ；勾配：ＡでのＢ％：５分間で２５％〜２５％）。
化合物２０８及び２０９を、以下の条件下で、ＳＦＣで分離した：当該残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：ＡでのＢ％：１０分間で４５％〜６５％）、次いで、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡ、勾配：ＡでのＢ％：６分間で４５％〜４５％）で精製した。
化合物２１７及び２１８を、以下の条件下で、ＳＦＣで分離した：当該残渣を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、４０℃；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ、勾配：ＡでのＢ％：６分間で３５％〜３５％、流量：７０ｇ／分、圧力１００ｂａｒ）で精製した。
生化学的実施例１
化合物の生化学的アッセイ
細胞ストレスは、４つの真核生物開始因子２αキナーゼの１つを介して統合的ストレス応答経路の活性化を招き、かつ、包括的な翻訳を停止する一方で、細胞ストレスへの応答に重要な（転写因子４を活性化する）ＡＴＦ４などの選択転写産物の翻訳を許容する。通常の条件では、ＡＴＦ４の５’ＵＴＲでの小さなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）がリボソームを占有し、そして、ＡＴＦ４のコード配列の翻訳を妨げる。しかしながら、ストレス条件では、リボソームは、これらの上流のＯＲＦを通過してスキャンし、そして、ＡＴＦ４のコーディング配列で優先的に翻訳を開始する。このように、当該翻訳、つまりは、ＡＴＦ４のタンパク質レベルとは、ＩＳＲ経路活性化の読み出しのことである。したがって、ｕＯＲＦと、ＡＴＦのコード配列の開始点とを、ナノルシフェラーゼなどの一般的な細胞レポーターに融合させると、ＩＳＲ経路活性の高感度で高スループットの読み出しが可能になる。
本明細書で提供する化合物を、以下のアッセイで試験した。ヒト完全長５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）と、その開始コドンを欠いたナノルシフェラーゼ（ＮＬｕｃ）コード配列の上流のＡＴＦ４遺伝子のコード配列の小さな部分とを融合して、ＡＴＦ４ナノルシフェラーゼレポーターを構築した。具体的には、ＥｃｏＲＩ制限酵素部位で５’を、そして、ＢａｍＨＩ制限酵素部位で３’に隣接したＡＴＦ４転写変異体２（ＮＣＢＩＮＭ＿１８２８１０．２）のヌクレオチド＋１〜＋３６４（転写開始部位に対して）を合成し、そして、ｐＬＶＸ−ＥＦｌａ−ＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏレンチウイルスベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩクローニング部位にクローニングした。レンチウイルス粒子を、製造業者の指示に従って、Ｌｅｎｔｉ−Ｘシングルショット（ＶＳＶ−Ｇ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で生成し、そして、ヒトＨ４神経膠腫細胞株（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１４８）の形質導入に使用した。Ｈ４細胞を、１．２５μｇ／ｍＬピューロマイシンで選択し、そして、限界希釈でクローン細胞株を生成した。この細胞株を利用して、統合ストレス応答（ＩＳＲ）アッセイを生成し、そして、発光読み出しを介して、ＩＳＲ経路阻害剤の活性を評価した。これらのＨ４ ＡＴＦ４−ＮＬｕｃ（クローン１７）細胞株を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清の９６ウェルまたは３８４ウェルのそれぞれに、１５，０００または２，５０細胞の密度で播種する。２４時間後に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した試験化合物を、３７℃で、３０分間加え、続いて、５０ｕｍ亜ヒ酸ナトリウム水溶液で、さらに６時間、ＩＳＲ経路を活性化する。ＮａｎｏＧｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｎ１１５０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を、製造業者の指示に従って加え、そして、（ＡＴＦ４翻訳のレベル、つまり、ＩＳＲ経路活性化に対応する）発光シグナルを、発光検出機能を備えた標準プレートリーダーで読み取る。
以下の表では、試験した化合物の活性を、以下の表４に示す。＋＋＋＝ＩＣ５０＜１μΜ；＋＋＝ＩＣ５０ １〜１０μΜ；＋＝ＩＣ５０＞１０μΜ。
表４
Figure 2020530446
Figure 2020530446
Figure 2020530446
特定の化合物の具体的なデータを、表５に示す。
表５
Figure 2020530446
生物学的実施例２
ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１透過性
血液脳関門（ＢＢＢ）は、循環血液を、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞外液から分離する。受動膜透過性（Ｐａｐｐ）、及び、Ｐ−ｇｐ（Ｐ−糖タンパク質）基質流出ポテンシャルを、ＢＢＢを通過する化合物の有効透過性のインビトロモデルとして、ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞株を使用して決定した。ＧＦ１２０９１８（Ｐ−ｇｐ阻害剤）の非存在下、及び、存在下で、ＳＯＬＶＯ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手した予め播種したＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＨＴＳ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ−９６）を使用して、双方向アッセイ（頂端側から側底側（Ａ→Ｂ）、及び、側底側から頂端側（Ｂ→Ａ））を実施した。ＨＢＳＳ＋１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４輸送緩衝剤を使用して、３μＭで、９０分（分間）、アッセイを３回行った。提供する側、及び、受け取る側に由来する試料をインキュベートした後に、ウェルを取り外し、そして、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。質量と分子量が公知である適切な内部標準（ＩＳ）を含むアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿で、試料を抽出した。当該沈殿物を、３０００ｒｐｍ（回転数／分）で、１０分間遠心分離した。次いで、上清を回収し、必要に応じて希釈をして、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。試験品とＩＳに関する特定の親／娘イオンペアを使用して、試験品を選択的に測定した。Ｐａｐｐ（見かけの透過性、ｎｍ／秒［ナノメーター／秒］で表す）値を、次の式に従って計算した：
Figure 2020530446
式中、ｄＱ／ｄｔは、透過速度であり、Ｃ０は、ドナー溶液の初期濃度（ＩＳ比として表す）であり、Ａ及びＢは、フィルターの表面積（細胞単層の表面積）である。
単層流出比（ＥＲ）は、次の式を使用して導き出した：
Figure 2020530446
ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１排出比が２．５以下の化合物は、血液脳関門を通過する能力を備えている、と考えられる。
以下の化合物は、ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１排出比が、２．５以下であると認められた：実施例３、実施例６、実施例４９、実施例６１、実施例７０、実施例８１、実施例１３３、実施例１３９、実施例１４６、実施例１６６、実施例１６９、実施例１８９、実施例２３６、実施例２４８、実施例２５４、及び、実施例２７０。
特に断りのない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載した本発明は、本明細書に具体的に開示していないあらゆる要素（複数可）、制限（複数可）の非存在下でもやはり実施し得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広範かつ無制限に解釈する。さらに、本明細書で使用する用語及び表現は、限定を意図するものではなく、説明のための用語として使用をしており、かかる用語及び表現の使用には、提示し、かつ、説明した特徴、または、その一部のあらゆる等価物を除外する意図はなく、特許請求した本発明の範囲内において様々な変更が可能である、ことを認識すべきである。
本明細書において引用した全ての刊行物、特許出願、特許、及び、その他の参考文献を、各文献が、援用されることが個別かつ具体的に明示しており、しかも、その全内容が本明細書において記載されているものと同然に、本明細書の一部を構成するものとして援用する。矛盾が生じた場合は、定義を含め、本明細書が優先する。本開示は、上記した実施形態と併せて記載しているが、前出の説明及び実施例は、例示を目的とするものであり、本開示の範囲を限定するものではない、ことを理解すべきである。本開示の範囲内に含まれるその他の態様、利点、及び、変更は、本開示に関連する当業者には自明である。

Claims (49)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2020530446
     Ｉ
    または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中：
    Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリールであり、ただし、Ｌが、任意に置換したヘテロシクリルであり、かつ、窒素環原子を介して架橋シクロアルキルに結合しておれば、結合点に隣接するＬでの炭素原子は、＝Ｏまたは＝Ｓで置換していない；
    ｘは、１または２である；
    ｚは、０または１である、ただし、ｚは０であり、かつ、Ｘ１はＯであり、そして、Ｒ３は、アルキルではない；
    Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換し、または、Ｒ１及びＲ５は、互いに結合してヘテロシクリル環を形成する；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換し、ただし、Ｌは、ヘテロアルキレンであり、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであれば、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
    Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで独立して任意に置換する；
    または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
    または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
    Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；または
    Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換する；
    それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２アルキル、または、Ｃ１−１２ハロアルキルである；
    ｙは、１、２、３、４、５、６、７、または、８である；
    それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
    それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換する；
    それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
    Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
    それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
    Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する、
    前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ。
  2. ｚが０であり、かつ、Ｘ１が結合である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＩ
    Figure 2020530446
     ＩＩ
    で表される前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中、環Ａは、任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリールであり、ただし、環Ａが、任意に置換したヘテロシクリルであり、かつ、窒素環原子を介して架橋シクロアルキルに結合しておれば、結合点に隣接する環Ａの炭素原子は、＝Ｏまたは＝Ｓで置換されていない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１が、Ｏである、請求項１または３に記載の化合物。
  5. ｘが、１である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌまたは環Ａが、任意に置換したヘテロアリール環である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌまたは環Ａが、任意に置換した５員Ｃ２−４ヘテロアリール環である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｌまたは環Ａが、１〜３個の窒素環原子、及び、任意に１または２個の酸素、及び／または、硫黄原子を有する、任意に置換した５員Ｃ２−４ヘテロアリール環である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｌまたは環Ａが、任意に置換したトリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、または、イソオキサゾールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌまたは環Ａが、任意に置換したヘテロシクリル環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｌまたは環Ａが、任意に置換した５員Ｃ２−４ヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌまたは環Ａが、１〜３個の窒素環原子、及び、任意に１または２個の酸素、及び／または、硫黄原子を有する、任意に置換した５員Ｃ２−４ヘテロシクリル環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｌまたは環Ａが、任意に置換したピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロピロール、オキサチアゾリジン、ジヒドロイソオキサゾール、または、オキサゾリジンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 環Ａが、１〜５個のＲ１３でさらに置換することができ、それぞれのＲ１３を、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、または、Ｃ１−６ハロアルコキシから独立して選択する、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 環Ａが、さらに置換されておらず、かつ、Ｒ２が、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである、請求項３から１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、水素、または、ハロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、または、アリールであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、または、シクロブトキシであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ２を、少なくとも１つのＲ１１で置換する、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１１が、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）、ハロ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）アルキル、ハロ（ヘテロシクリル）、または、ハロフェノキシである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル、１−フルオロシクロプロピル、１，１，１−トリフルオロエチル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシメチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ヒドロキシメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブタ−３−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブタ−１−イル、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル、５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２−メトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、４−クロロフェニル、ベンジル、２−シアノシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、シクロブトキシメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロブチル、メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、３−（１、１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１、１、１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、３−（シクロプロピル）シクロブチル、（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、ｌ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル、１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルアゼチジン−３−イル、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル、２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−１、１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、３−（トリフルオロメトキシメチル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリン−２−イル、５−（トリフルオロメトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、５−フルオロ−３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
  23. 前記部分
    Figure 2020530446
    が、（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１−（３−シアノシクロブチル）トリアゾール−４−イル、１−（３−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル、１−（４−クロロフェニル）トリアゾール−４−イル、１−ベンジルトリアゾール−４−イル、１−シクロブチルトリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−（３−シアノシクロブチル）トリアゾール−４−イル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−シクロブチルトリアゾール−４−イル、３−［（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−イミダゾール−１−イル、３−シアノシクロブチル）トリアゾール−４−イル、３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル、４−（シクロブチルメチル）イミダゾール−１−イル、４−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］イミダゾール−１−イル、４−シクロブチルイミダゾール−１−イル、４−シクロブチルオキサゾール−２−イル、５−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（１−フルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２−シクロプロピルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（３−シアノシクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（シクロブトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（シクロブチルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（トリフルオロメトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［２−メチルシクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（トリフルオロメトキシ）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［３−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−シクロブチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、５−シクロブチルイソオキサゾール−３−イル、５−シクロブチルオキサゾール−２−イル、５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、または、オキサゾリジン−２−オン−５−イル、である請求項３に記載の化合物。
  24. Ｒ３が、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ１−１２アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ３が、任意に置換したフェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３を、ハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、及び、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシから独立して選択する、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ３が、クロロ、フルオロ、または、それらの組み合わせで置換したフェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ３が、３，４−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、６−クロロクロマン−２−イル、６−フルオロクロマン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル、３−クロロキノリン−７−イル、７−クロロキノリン−３−イル、６−クロロキノリン−２−イル、７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、７−クロロシンノリン−３−イル、７−ブロモイソキノリン−３−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、６−フルオロキノリン−２−イル、６−ブロモキノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロキナゾリン−２−イル、６−クロロ−７−フルオロキノリン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルメチル、３−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）シクロブチル、４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロヘキサニル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−エトキシシクロブタニル、３−シアノシクロブチル、２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル、４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル、１−（トリフルオロメトキシ）プロパン−２−イル、６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２−（トリフルオロメトキシ）プロピル、１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、または、トリフルオロメトキシシクロブタ−２−イルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ４及びＲ５が、Ｈである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ４及びＲ５が、それぞれ、独立して、Ｈ、ヒドロキシで任意に置換したアルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、Ｈである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 表１から選択した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ。
  36. 表２から選択した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ。
  37. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
  38. 少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂが媒介した疾患または病態を処置する方法であって、請求項３７に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  39. 前記疾患または病態が、神経変性疾患である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名、スピルマイヤー・フォクト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、コルチコバサル変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリゼウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病、インスリン抵抗性、または、脊髄癆である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、または、認知症である、請求項４０記載の方法。
  42. 認知記憶を増強する方法であって、請求項３７に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  43. 治療での使用のための請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 神経変性疾患の治療での使用のための請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 前記疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名、スピルマイヤー・フォクト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、コルチコバサル変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリゼウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病、インスリン抵抗性、または、脊髄癆である、請求項４４に記載の化合物。
  46. アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、または、認知症の治療での使用のための請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 神経変性疾患を治療するための医薬の製造のための請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  48. 前記疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名、スピルマイヤー・フォクト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、コルチコバサル変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリゼウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病、インスリン抵抗性、または、脊髄癆である、請求項４７に記載の使用。
  49. アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、または、認知症を治療するための医薬の製造のための請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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