CN108602809B - 异噁唑烷衍生的受体相互作用蛋白激酶1(ripk 1)的抑制剂 - Google Patents

异噁唑烷衍生的受体相互作用蛋白激酶1(ripk 1)的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本公开大体上涉及用于预防或阻止细胞死亡和/或炎症的方法和组合物。

Description

异噁唑烷衍生的受体相互作用蛋白激酶1(RIPK 1)的抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年12月4 日提交的美国临时申请序列号62/263,481、2016年2月26日提交的 62/300,740和2016年7月20日提交的62/364,814的权益，其中各自的内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开大体上涉及用于预防或阻止细胞死亡和/或炎症的方法和组合物。
背景技术
程序性坏死细胞死亡也被称为坏死性凋亡(necroptosis)，是一种细胞死亡形式，其中各种刺激诸如TNFα、某些toll样受体(TLR)激动剂和局部缺血可能诱导细胞坏死。坏死性凋亡是细胞死亡的高度炎性形式，并且被认为是多种退行性疾病和炎性疾病的病理学重要因素。这些疾病包括神经退行性疾病、中风、冠心病和心肌梗塞、视网膜退行性疾病、炎性肠病、肾病、肝病等。
坏死的特征是细胞膜和细胞器破裂、细胞肿胀和线粒体损伤，随后是细胞裂解。另外，细胞裂解通常伴有炎性反应。此过程中的潜在生物化学事件中的一些现在已被理解，并且受体相互作用蛋白激酶1 的活性已被证明对于细胞经历坏死性凋亡是重要的。此外，还已知这种活性促进炎性介质诸如TNFα从可诱导炎症的细胞释放，并且还促进进一步的坏死性凋亡。因此，识别和制备通过抑制此过程或通过其他机制来防止坏死细胞死亡和/或炎症的低分子量分子可提供可用的化合物用于以坏死细胞死亡和/或炎症为特征的疾病的治疗性干预。
虽然已取得了进展，但本领域仍需要用于预防和治疗涉及细胞死亡和/或炎症的疾病的改进化合物。本公开提供了这种化合物和相关的益处。
发明内容
本文提供了一种用于抑制细胞中的受体相互作用蛋白激酶1的方法，其包括使细胞与受体相互作用蛋白激酶1抑制剂接触。还提供了可用作受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂的化合物。本公开还提供了组合物(包括药物组合物)、包括所述化合物的试剂盒以及使用和制备所述化合物的方法。本公开还提供了用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病、病症或病状的方法中的化合物或其组合物。此外，本公开提供了所述化合物或其组合物在制造用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导(或至少部分地由其介导)的疾病、病症或病状的药物中的用途。
本公开的这些和其他方面将在参考以下详述时变得明显。为此，本文列出了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物并且各自特此以引用的方式整体并入。
具体实施方式
以下描述列出了本技术的示例性实施方案。然而，应认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为对示例性实施方案的描述而提供。
1.定义
如在本说明书中所使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有如以下列出的含义，除非它们在其中使用的上下文表示其他含义。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团的前端或末端处的短线是为方便起见；化学基团可用或不用一个或多个短线来绘示，而不会失去它们的普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线或虚线表示基团的特定连接点。除非在化学或结构上要求，否则化学基团的书写或命名顺序不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基基团具有1至6个碳原子。
本文中对“约”某一个值或参数的提及包括(以及描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量± 10％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。另外，术语“约X”包括“X”的描述。另外，除非上下文另外清楚指出，否则单数形式“一个”和“所述”包括复数个引用物。因此，例如，对“所述化合物”的提及包括多种此类化合物并且对“所述测定”的提及包括对一种或多种测定和本领域技术人员已知的其等效测定的提及。
“烷基”是指非支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1 至20个碳原子(即C1-20烷基)、1至12个碳原子(即C1-12烷基)、1至8 个碳原子(即C1-8烷基)、1至6个碳原子(即C1-6烷基)或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式识别时，可以包括具有所述碳数的所有位置异构体；因此，例如“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即 -CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
可使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可分别称为“亚烷基(alkylene)”基团或“亚烷基(alkylenyl)”基团、“亚芳基(arylene)”基团或“亚芳基(arylenyl)”基团。另外，除非另外明确指示，否则在本文中将基团的组合称为一个部分的情况下，例如芳基烷基或芳烷基，最后提及的基团含有通过其所述部分连接到分子其余部分的原子。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有2至20个碳原子(即 C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的烷基基团。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并具有2至20个碳原子(即 C2-20炔基)、2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的烷基基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨基”是指指代基团-C(O)NRyRz的“C-酰氨基”基团和指代基团-NRyC(O)Rz的“N-酰氨基”基团两者，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“脒基”是指-C(NR)(NR2)，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至18个碳环原子(即C6-18芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得的环体系是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得的环体系是杂环基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨基甲酰基”是指指代基团-O-C(O)NRyRz的“O-氨基甲酰基”基团和指代基团-NRyC(O)ORz的“N-氨基甲酰基”基团两者，其中Ry和 Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR两者，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和的环状烷基基团，包括稠合、桥连和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至 20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至15个环碳原子(即C3-15环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。当在相同碳原子上有两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。此外，术语环烷基旨在包括可与芳环稠合的任何非芳族环，而不管与分子其余部分的连接。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“胍基”是指-NRC(NR)(NR2)，其中每个R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“亚氨基”是指基团-C(NR)R，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“亚胺基”是指基团–C(O)NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“卤素”或“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
“卤代烷基”是指如以上定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，当残基被多于一个卤素取代时，可通过使用与所连接的卤素部分的数目相对应的前缀来指代。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、 1,2-二溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指如以上定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。
“羟烷基”是指如以上定义的烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基基团替代。
“杂烷基”是指其中碳原子中的一个或多个(和任何相关的氢原子) 各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基基团，条件是与分子其余部分的连接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NR-、 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。杂烷基基团的实例包括-CH2OCH3、-CH2SCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1 至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫的芳族基团(例如5-14元环体系)。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、1至 13个环碳原子(即C3-12杂芳基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂芳基) 或3至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的 1至6个杂原子、1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的实例包括吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4] 二氧杂卓基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻嗯基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、氧杂环己烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及苯硫基(即噻嗯基)。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a] 吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合体系中的任一个环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠合环的任何芳族环均被认为是杂芳基，而不管与分子其余部分的连接(即通过稠合环中的任一个)。杂芳基不包括如以上定义的芳基或与其重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的环状烷基基团。术语“杂环基”包括杂环烯基基团 (即，具有至少一个双键的杂环基基团)、桥连杂环基基团、稠合杂环基基团和螺杂环基基团。杂环基可以是单个环或多个环，其中多个环可以是稠合的、桥连的或螺环的，并且可包含一个或多个氧代(C＝O) 或N-氧化物(N-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳族环均被认为是杂环基，而不管其连接(即可通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在包括含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的连接。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即 C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基基团的实例包括二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。螺-杂环基环的实例包括双环和三环环系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2- 氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、二氢吲哚基和异二氢吲哚基，其中杂环基可经由稠合体系中的任一个环结合。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CR(＝NOH)，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。磺酰基的实例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。亚磺酰基的实例是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
“磺酰胺基”是指基团-SO2NRR和-NRSO2R，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每个均可任选地被取代。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是烷基。
术语“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的情况和其中它不发生的情况。另外，术语“任选取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢原子可被或可不被除了氢之外的部分替代。
本文使用的术语“取代的”意指任何以上基团(即烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/杂烷基)，其中至少一个氢原子通过键替代成非氢原子，诸如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、肼、腙、亚氨基、亚胺基、羟基、氧代、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、亚磺酸、磺酸、磺酰胺基、巯基、硫代、N-氧化物或-Si(R100)3，其中每个R100独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
本文使用的术语“取代的”意指任何以上基团(即烷基、亚烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基和/或烷氧基烷基)，其中至少一个氢原子通过键替代成非氢原子，诸如但不限于：烷基基团、卤代烷基基团、卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；烯基、卤代烯基基团、炔基基团、卤代炔基基团、环状基团诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团，基团诸如羟基基团、烷氧基基团和酯基团中的氧原子；基团诸如硫醇基团、硫代烷基基团、卤代烷硫基基团、砜基团、磺酰基基团和亚砜基团中的硫原子；基团诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳胺、烷基芳胺、二芳胺、N- 氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还意指任何以上基团，其中一个或多个氢原子通过高级键(例如，双键或三键)替代成杂原子，诸如氧代、羰基、甲酰基、羧基、碳酸酯基和酯基团中的氧；和基团诸如亚胺、肟、腙和腈中的氮。
在某些实施方案中，“取代的”包括任何以上基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、 -NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、 -SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh替代。“取代的”还意指任何以上基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、 -CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh替代。“取代的”进一步意指任何以上基团，其中一个或多个氢原子被-NRgS(O)1- 2NRgRh、-CH2S(O)Rg、 -CH2S(O)NRgRh、-OC(＝O)ORg、-SF5、-SCF3或-OCF3替代。“取代的”进一步意指任何以上基团，其中一个或多个氢原子通过键替代成氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤代、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基基团。在前述中，Rg和Rh和Ri是相同或不同的并且独立地是氢、卤代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在一个实施方案中，所述氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、烷基、卤代、氨基、羟基或烷氧基取代。另外，每个上述取代基还可任选地被一个或多个以上取代基取代。
通过限定具有无限添加的其他取代基的取代基得到的聚合物或类似的不定结构(例如具有取代的烷基的取代的芳基，其本身被取代的芳基取代，其进一步被取代的杂烷基基团取代等)不旨在包括在本文中。除非另外提到，否则本文所述化合物中系列取代的最大数量是三个。例如，取代的芳基用两个其他取代的芳基的系列取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义并不旨在包括不允许的取代模式(例如被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式对于本领域技术人员是熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其他化学基团。除非另外指出，否则当基团被描述为任选取代时，所述基团的任何取代基本身未被取代。例如，在某些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基(包括羟基、卤代、烷氧基、酰基、氧代、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基)的烷基基团。在某些实施方案中，所述一个或多个取代基可进一步被各自被取代的卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。在某些实施方案中，所述取代基可进一步被各自未取代的卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
本文给出的任何化合物或结构还旨在表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入到本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中是放射性同位素诸如3H、13C和14C的那些均并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定或患者的放射性治疗
本公开还包括本文所述化合物的“氘代类似物”，其中1至n个与碳原子连接的氢被氘替代，其中n是分子中氢的数目。此类化合物对代谢表现出增加的抗性，并且因此可用于增加任何化合物在施用至哺乳动物特别是人时的半衰期。参见例如Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci. 5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的方法，例如通过采用其中一个或多个氢已被氘替代的起始材料合成。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有涉及分布、代谢和排泄(ADME)的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性。被较重同位素诸如氘取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、减小的剂量要求和/或治疗指数的改进。18F、3H、11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其他成像研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可通过进行下述方案或实施例和制备中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应理解，本文中氘被认为是本文所述化合物中的取代基。
这种较重的同位素，特别是氘的浓度可由同位素富集因子来定义。在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另外说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本公开的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构形式、立体异构体和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适用于兽用或人用药物的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他物质。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学有效性和特性并且在生物学或其他方面不是不希望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则游离碱可通过碱化所述酸加成盐的溶液而获得。相反地，如果所述产物是游离碱，则可根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将所述游离碱溶解于适当的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液制得加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将会认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。可以由无机酸和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅举例说明，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，诸如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即 HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即 N(取代的烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3)，单、二或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)，单、二或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合的胺等。合适的胺的具体实例包括，仅举例说明，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
术语“水合物”是指通过组合本文所述的化合物和水而形成的复合物。
“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本公开的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
所述化合物中的一些作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含酰胺的化合物可与亚氨酸互变异构体平衡地存在。不管显示哪种互变异构体并且不管互变异构体之间平衡的性质如何，本领域普通技术人员均理解所述化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含酰胺化合物被理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本发明化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心并且因此可产生对映体、非对映体和其他以绝对立体化学的方式可被定义的立体异构体形式，如氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。可使用手性合成子或手性试剂来制备光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)- 异构体，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/ 分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心并且除非另外指出时，旨在所述化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，还旨在包括所有互变异构体形式。
“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键合而组成的化合物，但具有不同的三维结构，其为不可互换的。本发明涵盖了各种立体异构体及其混合物并且包括“对映体”，其是指两种立体异构体，其分子为彼此不可重叠的镜像。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此不为镜像。
“前药”意指当将所述前药向哺乳动物受试者施用时，根据本文所述结构在体内释放活性母体药物的任何化合物。通过修饰存在于本文所述化合物中的官能团来制备本文所述化合物的前药，方式为使得所述修饰可在体内裂解以释放母体化合物。可通过以在常规操纵或体内使修饰裂解为母体化合物的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备前药。前药包括本文所述的化合物，其中本文所述化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基基团与可在体内裂解以分别再产生游离的羟基、氨基或巯基基团的任何基团键合。前药的实例包括但不限于本文所述化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯类(例如，N,N-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和用途讨论于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷；“Design of Prodrugs,”编著H.Bundgaard,Elsevier,1985；和BioreversibleCarriers in Drug Design,编著Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中，所述参考文献均特此以引用的方式整体并入。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则预期其在治疗组合物中的用途。还可将补充性活性成分并入所述组合物中。
术语“坏死细胞疾病”是指与细胞坏死相关或由细胞坏死引起的疾病。示例性坏死细胞疾病包括但不限于急性疾病，诸如创伤、局部缺血、中风、心肌梗塞、炭疽致死毒素诱导的败血性休克、败血症、由LPS诱导的细胞死亡和HIV诱导的T细胞死亡导致免疫缺陷。术语“坏死细胞疾病”还包括但不限于慢性神经退行性疾病，诸如帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、感染性脑病、痴呆诸如HIV相关性痴呆。术语“坏死细胞疾病”还包括但不限于以炎症和细胞死亡为特征的疾病，诸如炎性肠病以及急性和慢性肾病。
本文使用的化学名称是使用MarvinSketch版本6.1.6(ChemAxon) 或ChemDrawUltra版本13.0软件命名程序生成的。
2.化合物
提供具有以下结构(X)的化合物：
Figure BDA0001750092430000171
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
A是-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R2′是氢或者R2和R2’一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R3是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R3′是氢、氘，或者R3和R3′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R4是氢、卤代、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4′是氢或者R4和R4′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
或者R2′和R4′或R3′和R4′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中R1、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5和R6的各自的C1-6烷基、 C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个、两个、三个或四个R10取代；
R10在每种情况下独立地是卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R11的C1-6烷基任选地被卤代或氧代取代，并且其中R11的 C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是所述化合物不是3-苯基异噁唑烷-2-羧酸乙酯、3-(4-氨基 -2-氧代嘧啶-1(2H)-基)异噁唑烷-2-羧酸苄酯、2-(甲基磺酰基)-3-苯基- 异噁唑烷、5-苄基-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3- 苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮或 2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-3-烯-1-酮。
还提供了具有结构(X)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
A是-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R2′是氢或者R2和R2’一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R3是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R3′是氢、氘，或者R3和R3′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R4是氢、卤代、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4′是氢或者R4和R4′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
或者R2′和R4′或R3′和R4′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中R1、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5和R6的各自的C1-6烷基、 C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个、两个或三个R10取代；
R10在每种情况下独立地是卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R11的C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷、5-苄基 -3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2- 羧酸叔丁酯或5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯。另外所述化合物不是3-苯基异噁唑烷-2-羧酸乙酯、3-(4-氨基-2- 氧代嘧啶-1(2H)-基)异噁唑烷-2-羧酸苄酯、2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮或2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-3-烯-1- 酮。
还提供了具有结构(X)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
A是-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R2′是氢或者R2和R2′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R3是氢、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R3′是氢或者R3和R3′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R4是氢、卤代、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4′是氢或者R4和R4′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
或者R2′和R4′或R3′和R4′一起形成C3-10环烷基或杂环基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中R1、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5和R6的各自的C1-6烷基、 C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个、两个或三个R10取代；
R10在每种情况下独立地是卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷、5-苄基 -3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2- 羧酸叔丁酯或5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯。另外所述化合物不是3-苯基异噁唑烷-2-羧酸乙酯、3-(4-氨基-2- 氧代嘧啶-1(2H)-基)异噁唑烷-2-羧酸苄酯、2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮或2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-3-烯-1- 酮。
本文还提供了具有以下结构(Xa)的化合物：
Figure BDA0001750092430000211
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
A是-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R3是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R3′是氢或氘；
R4是氢、卤代、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中R1、R2、R3、R3′、R4、R5和R6的各自的C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个、两个或三个R10取代；
R10在每种情况下独立地是氘、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、 -S(＝O)2R11、-NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R11的C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷、5-苄基 -3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2- 羧酸叔丁酯、5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯或2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮或2,2-二甲基-1-(3- 苯基异噁唑烷-2-基)丁-3-烯-1-酮。
本文还提供了具有以下结构(I)的化合物：
Figure BDA0001750092430000231
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
A是-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R3是氢、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4是氢、卤代、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的各自的C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个、两个或三个R10取代；
R10在每种情况下独立地是卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷、5-苄基 -3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2- 羧酸叔丁酯或5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯。
在某些实施方案中，本公开涉及结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：
A是–C(＝O)-、–S(＝O)-、–S(＝O)2-或–S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-C6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；并且
R3是氢、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R4是氢、卤代、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中每个C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个取代基取代；
本文提供的所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷、5-苄基-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯或5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯。
或者可替代地，在某些实施方案中，任何C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(II)的化合物：
Figure BDA0001750092430000251
或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：
A是-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中R1、R2、R5和R6的各自的C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个、两个或三个R10取代；
R10在每种情况下独立地是卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷。
在某些实施方案中，本公开涉及结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：
A是–C(＝O)-、–S(＝O)-、–S(＝O)2-或–S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-C6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；并且
R5和R6各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中每个C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个取代基取代；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷。
在某些实施方案中，本公开涉及结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：
A是–C(＝O)-、–S(＝O)-、–S(＝O)2-或–S(＝O)(＝NH)-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-C6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R2是芳基或杂芳基；并且
R5和R6各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，
其中每个C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个取代基取代。
还在各种实施方案中提供为对映体富集或对映体纯形式的结构(I) 的化合物。因此，在某些实施方案中所述化合物具有以下结构(I′)和(II′) 中的一个结构：
Figure BDA0001750092430000271
其中A、R1、R2、R3和R4如本文所定义。在某些实施方案中所述化合物具有以下结构(I″)和(II″)中的一个结构：
Figure BDA0001750092430000272
其中A、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有结构(I′)。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(I″)。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(II′)。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(II″)。
在某些实施方案中，所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷、5-苄基-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯、5-(萘-2-基甲基)-3- 苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯或5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯。
在某些实施方案中，所述化合物不是3-苯基异噁唑烷-2-羧酸乙酯、3-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)异噁唑烷-2-羧酸苄酯、2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮或2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷 -2-基)丁-3-烯-1-酮。在某些实施方案中，所述化合物不是2,2-二甲基 -1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮或2,2-二甲基-1-(3-苯基异噁唑烷-2- 基)丁-3-烯-1-酮。在某些实施方案中，所述化合物不是2,2-二甲基 -1-(3-苯基异噁唑烷-2-基)丁-1-酮。在某些实施方案中，当R1不是被一个或多个氧代和/或一个或多个羟基取代的嘧啶基时。
在某些实施方案中，A是-C(＝O)-并且所述化合物具有以下结构 (Ia)：
Figure BDA0001750092430000281
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Ia′)：
Figure BDA0001750092430000282
其中R1和R2如本文所定义。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Ia″)：
Figure BDA0001750092430000291
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，A是–S(＝O)-并且所述化合物具有以下结构(Ib)：
Figure BDA0001750092430000292
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Ib′)：
Figure BDA0001750092430000293
其中R1和R2如本文所定义。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Ib″)：
Figure BDA0001750092430000294
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，A是–S(＝O)2-并且所述化合物具有以下结构 (Ic)：
Figure BDA0001750092430000295
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Ic′)：
Figure BDA0001750092430000301
其中R1和R2如本文所定义。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Ic″)：
Figure BDA0001750092430000302
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，A是–S(＝O)(＝NH)-并且所述化合物具有以下结构(Id)：
Figure BDA0001750092430000303
其中R1和R2如本文所定义。
在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Id′)：
Figure BDA0001750092430000304
其中R1和R2如本文所定义。在某些实施方案中，所述化合物具有结构(Id″)：
Figure BDA0001750092430000311
其中R1和R2如本文所定义。
本文所述的任何结构中的R1和R2部分任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方案中，本文所述的任何结构中的R1和R2部分任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代。在某些实施方案中， R1和R2均是取代的。在某些实施方案中，R1和R2均是未取代的。在某些实施方案中，R1是取代的并且R2是未取代的。在某些实施方案中，R1是未取代的并且R2是取代的。在某些实施方案中，R1和R2的任选取代基选自以上关于术语“取代的”列出的任何任选取代基。在某些实施方案中，R1和R2的任选取代基选自氨基、羟基、氰基、卤代(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R1被至少一个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、卤代(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R2被至少一个选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、卤代(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R1是C1-6烷基、C3-C6烷氧基、C1-6烷基胺基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基胺基。在某些实施方案中， R1是任选取代的C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基或杂环基。在某些实施方案中，R1是任选取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R1是任选取代的C10-20烷基。
在某些实施方案中，R1被至少一个选自以下的取代基取代：氘、羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、C3-10环烷基、杂环基和杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地进一步被一个、两个或三个C1-6烷基取代。在某些实施方案中，R1被杂环基或杂芳基取代，其中杂环基或杂芳基任选地进一步被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：氘、羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、C3-10环烷基、杂环基和杂芳基。在某些实施方案中，R1被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基。在某些实施方案中，R1被一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基。在某些实施方案中，R1被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、烷氧基和氰基。
在某些实施方案中，R1是任选取代的支链C1-6烷基。在某些实施方案中，R1具有下式：
Figure BDA0001750092430000321
其中每个R24独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R26、 -C(＝O)OR26、-C(＝O)NR26R26、-S(＝O)R26、-S(＝O)2R26、-NR26R26、 -NR26C(＝O)R26或-NR26C(＝O)OR26；
其中R24的C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R25独立地是氢、卤代、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；或者两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；
其中R25的C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R26在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R26的C1-6烷基任选地被卤代或氧代取代，并且其中R26的 C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是发生以下的至少一种：a)两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基，b)至少一个R24不是氢，或c)两个 R25均是任选取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，两个R25连同它们所连接的原子一起形成 C3-10环烷基或杂环基。在某些实施方案中，至少一个R24不是氢。在某些实施方案中，两个R25均是任选取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，至少一个R25是甲基。在某些实施方案中，R1具有下式：
Figure BDA0001750092430000331
其中每个R24独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R26、 -C(＝O)OR26、-C(＝O)NR26R26、-S(＝O)R26、-S(＝O)2R26、-NR26R26、 -NR26C(＝O)R26或-NR26C(＝O)OR26；
其中R24的C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R26在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R26的C1-6烷基任选地被卤代或氧代取代，并且其中R26的 C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是至少一个R24不是氢。
在某些实施方案中，每个R24独立地选自氢、氘、羟基、卤代、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、C3-10环烷基、杂环基和杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地进一步被一个、两个或三个卤代、氰基C1-6烷基或C3-10环烷基取代。在某些实施方案中，每个R24独立地选自氢、羟基、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基。在某些实施方案中，每个R24独立地是氢、卤代或氰基。在某些实施方案中，一个R24是氢并且另外两个R24是卤代。
在某些实施方案中，R1可具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000341
Figure BDA0001750092430000351
Figure BDA0001750092430000352
或其立体异构体或混合物。
在某些实施方案中，R1可具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000353
在某些实施方案中，R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000354
在某些实施方案中，R1是任选取代的C3-C6烷氧基。例如，在某些实施方案中R1是叔丁氧基。
在某些实施方案中，R1是–NR3R4。在某些实施方案中，R1是-NR3R4并且R3或R4中的至少一个是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基。例如，在某些实施方案中，R1是二甲基氨基、叔丁基氨基或苯基氨基。
在某些实施方案中，R1是任选取代的C3-10环烷基。例如，在这些实施方案的一些中，C3-10环烷基被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基。在某些实施方案中，C3-10环烷基被至少一个选自以下实施方案的取代基取代：C3-10环烷基被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和C1-6烷氧基烷基。
在某些实施方案中，R1是C3-10环烷基并且C3-10环烷基是环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊基。在某些实施方案中，R1是C3-10环烷基并且环烷基是环丙基或环丁基。例如，在某些实施方案中R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000361
Figure BDA0001750092430000371
或其立体异构体或混合物。在某些实施方案中R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000372
在某些实施方案中，R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000373
在一些不同的实施方案中，R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000381
在某些实施方案中，R1是任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1是氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基或氮杂环丁烷基。在某些实施方案中R1是氧杂环丁烷基或吡咯烷基。在某些实施方案中，R1是吡咯基、吡唑并吡啶基或苯并异噁唑基。在某些实施方案中，R1是杂环基或任选取代的杂芳基并且R1被选自C1-6烷基和氰基的取代基取代。在某些实施方案中，R1是杂环基或任选取代的杂芳基并且R1被C1-6烷基、氰基或两者取代。
在某些实施方案中，R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000382
Figure BDA0001750092430000383
或其立体异构体或混合物。
在某些实施方案中，R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000384
在某些实施方案中，R1具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000391
在某些实施方案中，R2是芳基，诸如苯基。在某些实施方案中， R2是杂芳基，诸如吡啶基。在某些实施方案中，R2是未取代的。在某些实施方案中R2例如被一个或多个卤代、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NH2或C3-10环烷基取代。在某些实施方案中 R2例如被一个或多个卤原子取代。在某些实施方案中，R2具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000392
Figure BDA0001750092430000401
在某些实施方案中，R2具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000402
在某些实施方案中，R2具有以下结构之一：
Figure BDA0001750092430000403
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(III)的化合物：
Figure BDA0001750092430000411
其中:
X1、X2、X3、X4和X5各自是N或CR21；
R3是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R3′是氢或氘；
R20是-NR5R6、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
其中R20的C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、-S(＝O)2R11、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、任选地进一步被C1-6烷基取代的杂环基、芳基或杂芳基；并且
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R21独立地选自氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R21的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在某些实施方案中，本公开涉及结构(III)的化合物，其中：
X1、X2、X3、X4和X5各自是N或CR21；
R3是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；
R3′是氢或氘；
R20是-NR5R6、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
其中R20的C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、-S(＝O)2R11、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、任选地进一步被 C1-6烷基取代的杂环基、芳基或杂芳基；并且
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R21独立地选自氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R21的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IIIa)的化合物：
Figure BDA0001750092430000431
其中:
X1、X2、X3、X4和X5各自是N或CR21；
R20是-NR5R6、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R21独立地选自氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R21的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10v环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个是CR21。在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5中的至少一个是N。在某些实施方案中，X1是N。在某些实施方案中，X2是N。在某些实施方案中，X3是N。在某些实施方案中，X4X5是N。在某些实施方案中，X5是N。在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5中的至少两个是N。
在某些实施方案中，每个R21独立地是氢、卤代、羟基、氰基、 C1-6烷基或C1-6烷氧基。在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个是CR21并且R21是卤代。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IIIb)或(IIIc)的化合物：
Figure BDA0001750092430000441
其中R3、R3′、R20和R22如本文所定义；
m是1或2；并且
每个R22独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -NR11R11、-NR11C(＝O)R11或-NR11C(＝O)OR11；
其中R22的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IIIb′)或(IIIc′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000451
其中m、R3、R3′、R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IIIb″)或(IIIc″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000452
其中m、R3、R3′、R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVa)、(IVb)或(IVc) 的化合物：
Figure BDA0001750092430000453
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVa′)、(IVb′)或 (IVc′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000461
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVa″)、(IVb″)或 (IVc″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000462
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVd)、(IVe)、(IVf)、 (IVg)或(IVh)的化合物：
Figure BDA0001750092430000463
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVd′)、(IVe′)、 (IVf′)、(IVg′)或(IVh′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000471
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVd″)、(IVe″)、 (IVf″)、(IVg″)或(IVh″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000472
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVi)、(IVj)、(IVk) 或(IVl)的化合物：
Figure BDA0001750092430000481
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVi′)、(IVj′)、(IVk′) 或(IVl′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000482
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVi″)、(IVj″)、 (IVk″)或(IVl″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000491
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVm)、(IVn)、(IVo) 或(IVp)的化合物：
Figure BDA0001750092430000492
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVm′)、(IVn′)、 (IVo′)或(IVp′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000501
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IVm″)、(IVn″)、 (IVo″)或(IVp″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000502
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(V)的化合物：
Figure BDA0001750092430000511
其中m是1或2；并且R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(V′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000512
其中m、R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(V″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000513
其中m、R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(Va)的化合物：
Figure BDA0001750092430000514
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(Va′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000521
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(Va″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000522
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(Vb)的化合物：
Figure BDA0001750092430000523
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(Vb′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000524
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(Vb″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000531
其中R20和R22如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VI)的化合物：
Figure BDA0001750092430000532
其中m是1或2；R20和R22如本文所定义；并且
R23是氢、氘、C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基或C3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤代、羟基、 C1-6烷氧基或氨基取代。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VI′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000533
其中m、R20、R22和R23如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VI″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000541
其中m、R20、R22和R23如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VII)的化合物：
Figure BDA0001750092430000542
其中m是1或2；R20和R22如本文所定义；并且
R23是氢、氘、C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基或C3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤代、羟基、 C1-6烷氧基或氨基取代。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VII′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000543
其中m、R20、R22和R23如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VII″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000551
其中m、R20、R22和R23如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VIII)的化合物：
Figure BDA0001750092430000552
其中m是1或2；R20和R22如本文所定义；并且
R23是氢、氘、C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基或C3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤代、羟基、 C1-6烷氧基或氨基取代。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VIII′)的化合物：
Figure BDA0001750092430000553
其中m、R20、R22和R23如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(VIII″)的化合物：
Figure BDA0001750092430000561
其中m、R20、R22和R23如本文所定义。
在某些实施方案中，每个R22独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基或杂环基。在某些实施方案中，每个R22独立地选自卤代。在某些实施方案中，每个R22独立地选自羟基。在某些实施方案中，每个R22独立地选自氰基。在某些实施方案中，每个R22独立地选自C1-6烷基。在某些实施方案中，每个 R22独立地选自C3-10环烷基。在某些实施方案中，每个R22独立地选自杂环基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，每个R22独立地是氟代、甲基或氰基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，一个R22是氰基。在任何以上结构(例如，结构 (III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，一个R22是氟代。在某些实施方案中，一个R22是甲基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，R20是任选取代的C1-6烷基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R20是C1-6氰基烷基或C1-6卤代烷基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R20是C1-6卤代烷基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，R20是C1-6卤代烷基并且每个R22独立地是氟代、甲基或氰基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R20是C1-6卤代烷基并且一个R22是氟代。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R20是C1-6卤代烷基并且一个R22是氰基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，R20是任选取代的C3-10环烷基或任选取代的支链C1-6烷基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，R20是任选取代的支链C1-6烷基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R20具有下式：
Figure BDA0001750092430000571
其中每个R24独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R26、 -C(＝O)OR26、-C(＝O)NR26R26、-S(＝O)R26、-S(＝O)2R26、-NR26R26、 -NR26C(＝O)R26或-NR26C(＝O)OR26；
其中R24的C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R25独立地是氢、卤代、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；或者两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；
其中R25的C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R26在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R26的C1-6烷基任选地被卤代或氧代取代，并且其中R26的 C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是发生以下的至少一种：a)两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基，b)至少一个R24不是氢，或c)两个 R25均是任选取代的C1-6烷基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，至少一个R24不是氢。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，两个R25是任选取代的C1-6烷基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个) 的化合物的某些实施方案中，至少一个R25是甲基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(VIII)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R20具有下式：
Figure BDA0001750092430000581
其中每个R24独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R26、 -C(＝O)OR26、-C(＝O)NR26R26、-S(＝O)R26、-S(＝O)2R26、-NR26R26、 -NR26C(＝O)R26或-NR26C(＝O)OR26；
其中R24的C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R26在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R26的C1-6烷基任选地被卤代或氧代取代，并且其中R26的 C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是至少一个R24不是氢。
在某些实施方案中，每个R24独立地选自氢、氘、羟基、卤代、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、C3-10环烷基、杂环基和杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地进一步被一个、两个或三个卤代、氰基C1-6烷基或C3-10环烷基取代。在某些实施方案中，每个R24独立地选自氢、羟基、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基。在某些实施方案中，每个R24独立地是氢、卤代或氰基。在某些实施方案中，一个R24是氢并且另外两个R24是卤代。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IXa)、(IXb)、(IXc) 或(IXd)的化合物：
Figure BDA0001750092430000601
其中:
R22是卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R26、 -C(＝O)OR26、-C(＝O)NR26R26、-S(＝O)R26、-S(＝O)2R26、-NR26R26、 -NR26C(＝O)R26或-NR26C(＝O)OR26；
其中R22的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中每个R24独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R26、 -C(＝O)OR26、-C(＝O)NR26R26、-S(＝O)R26、-S(＝O)2R26、-NR26R26、 -NR26C(＝O)R26或-NR26C(＝O)OR26；
其中R24的C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R25独立地是氢、卤代、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；或者两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；
其中R25的C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤代、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R26在每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
其中R26的C1-6烷基任选地被卤代或氧代取代，并且其中R26的 C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代；
条件是发生以下的至少一种：a)两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基，b)至少一个R24不是氢，或c)两个 R25均是任选取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IXa')、(IXb')、(IXc') 或(IXd')的化合物：
Figure BDA0001750092430000611
Figure BDA0001750092430000621
其中R22、R24和R25如本文所定义。
在某些实施方案中，本公开涉及具有以下结构(IXa”)、(IXb”)、 (IXc”)或(IXd”)的化合物：
Figure BDA0001750092430000622
其中R22、R24和R25如本文所定义。
在结构(IX)或其子结构的化合物的某些实施方案中，两个R25连同它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基。在结构(IX)或其子结构的化合物的某些实施方案中，至少一个R24不是氢。在结构(IX) 或其子结构的化合物的某些实施方案中，两个R25是任选取代的C1-6烷基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，R22是卤代或氰基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中， R22是卤代。在某些实施方案中，R22是氟代。在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中， R22是氰基。
在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，每个R24独立地选自氢、氘、羟基、卤代、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、C3-10环烷基、杂环基和杂芳基，其中杂环基或杂芳基任选地进一步被一个、两个或三个C1-6烷基取代。在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，每个R24独立地选自氢、羟基、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和氰基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，每个R24独立地是氢、卤代或氰基。在任何以上结构(例如，结构(III)-(IX)或其子结构中的任一个)的化合物的某些实施方案中，一个R24是氢并且另外两个R24是卤代。
在某些实施方案中，所述化合物是选自表1A、1B或1C的化合物。本公开还包括其立体异构体以及立体异构体的混合物。
表1A
Figure BDA0001750092430000641
Figure BDA0001750092430000651
Figure BDA0001750092430000661
Figure BDA0001750092430000671
Figure BDA0001750092430000681
表1B
Figure BDA0001750092430000682
Figure BDA0001750092430000691
Figure BDA0001750092430000701
Figure BDA0001750092430000711
Figure BDA0001750092430000721
Figure BDA0001750092430000731
Figure BDA0001750092430000741
Figure BDA0001750092430000751
表1C
Figure BDA0001750092430000752
Figure BDA0001750092430000761
Figure BDA0001750092430000771
在某些实施方案中，本文提供的任何结构或式的化合物以药学上可接受的盐的形式提供。本文描述了出于此目的的示例性盐。
在某些实施方案中，本公开提供了在体内转化为本文提供的任何结构的化合物的前药。出于此目的的示例性前药是本领域已知的并且在本文中描述。
还提供了本文所公开的化合物的对映体富集组合物。在某些实施方案中，组合物的对映体比率大于50:50。在某些实施方案中，对映体比率仅相对于单个立体中心(例如R2)计算，而不考虑可能存在于分子上的其他立体中心。在某些实施方案中，所述组合物包含化合物的单一对映体并且基本上不含(即，具有小于或约40％、30％、25％、20％、 15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％的)其他对映体(或非对映体)。
3.一般合成
在某些实施方案中，提供了一种制备结构(X)的化合物的方法，其包括在提供结构(X)的化合物的条件下，偶联式(A-1)的化合物：
Figure BDA0001750092430000781
与式(B-1)的化合物：
Figure BDA0001750092430000782
其中A、R1、R2、R3、R3’和R4如本文所定义并且LG是离去基团。
在某些实施方案中，提供了一种制备结构(Xa)的化合物的方法，其包括在提供结构(Xa)的化合物的条件下，偶联式(A-2)的化合物：
Figure BDA0001750092430000783
与式(B-2)的化合物：
Figure BDA0001750092430000784
其中A、R1、R2、R3、R3’和R4如本文所定义并且LG是离去基团。
以下一般反应方案I进一步说明了制备式(I)的化合物的方法。用于制备结构(I)的化合物和相关中间体的其他方法在实施例中提供和/ 或在本领域中已知。应理解，本领域技术人员可能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法来制得这些化合物。一般来说，起始组分和试剂可获自诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等的来源或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley, December 2000))或如本公开中所述来制备。
方案I
Figure BDA0001750092430000791
参考一般反应方案1，其中R1和R2如本文所定义并且A是–(C＝O)-的结构(I)的化合物可由化合物A或B制备。结构A或B的适当化合物可根据以下实施例中所述的更具体的方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备。用活化剂诸如甲磺酰氯处理化合物A，随后在酸性条件下去除Boc保护基，从而得到噁唑烷C。可替代地，化合物C可通过用适当取代的亚烷基(例如乙烯气体)和适当的路易斯酸(例如BF3)处理B而获得。在酰胺偶联条件下用适当的羰基化合物 (即化合物D，其中X是卤代或OH)处理C得到所需产物。应指出的是，尽管一般反应方案1描绘了其中A是-C(＝O)-的实施方案，但其中A是-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NH)-的结构(I)的其他化合物可通过类似的方法通过用适当的基于硫的类似物取代化合物D来制备。
当需要对映体纯或富集的化合物时，可如实施例中所述使用手性色谱法和/或对映体纯或富集的起始材料(例如化合物A)本领域技术人员还将理解，在本文所述的方法中，中间体化合物的官能团可需要通过合适的保护基来保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的合适的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、脒基和胍基的合适的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。用于巯基的合适的保护基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的合适的保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可根据标准技术添加或去除保护基，所述标准技术是本领域技术人员已知的并且如本文所述。保护基的使用详细描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版, Wiley中。如本领域技术人员将了解，保护基还可以是聚合物树脂诸如王氏树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂。
本领域技术人员还将理解，尽管本公开的化合物的此类保护的衍生物可同样不拥有药理学活性，但它们可向哺乳动物施用并且此后在身体中代谢以形成药理学活性的本公开的化合物。此类衍生物可因此描述为“前药”。本公开的化合物的所有前药包括在本公开的范围内。此外，以上一般方案可应用于本文所述的任何其他结构或化合物。
此外，以游离碱或酸形式存在的结构(I)或任何其他结构的所有化合物或如本文所述的化合物均可通过用适当的无机或有机碱或酸通过本领域技术人员已知的方法处理来转化为其药学上可接受的盐。本公开的化合物的盐可通过标准技术转化为其游离碱或酸形式。
4.治疗方法
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或所需结果 (包括临床结果)的方法。有益的或所需的临床结果可包括以下中的一个或多个：a)抑制疾病或病状(例如，减少由疾病或病状导致的一种或多种症状和/或减轻疾病或病状的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病状相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病状、预防或延迟疾病或病状的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病状的扩散(例如，转移)；和/或c)缓解疾病，即引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病状的部分或全部缓解、增强另一种药物的作用、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长存活)。
“预防(Prevention)”或“预防(preventing)”意指导致疾病或病状的临床症状不发展的疾病或病状的任何治疗。在某些实施方案中，化合物可施用于处于风险或者具有疾病或病状家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指已经或将要成为治疗、观察或实验对象的动物，诸如哺乳动物(包括人)。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”意指当施用于受试者时足以实现治疗以提供治疗益处，诸如改善症状或减缓疾病进展的量。例如，治疗有效量可以是足以减少如本文所述的疾病或病状的症状的量。治疗有效量可取决于所治疗的受试者和疾病或病状、受试者的体重和年龄、疾病或病状的严重程度以及施用方式而变化，其可容易地由本领域的普通技术人员来确定。
如本文所用的术语“创伤”是指由暴力、事故、骨折等引起的对身体的任何物理损坏。术语“局部缺血”是指以低氧状态(通常由于动脉血液供应受阻或血液流动不足导致组织中缺氧)为特征的心血管病症。术语“中风”是指由脑中的血块或出血引起的心血管疾病，最常见的是由于血块阻塞血管而导致脑中血液流动中断引起，并且在本公开的某些实施方案中，术语中风是指缺血性中风或出血性中风。术语“心肌梗塞”是指以血液供应受阻导致的局部坏死为特征的心血管疾病。
本文所述的方法可应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在此上下文中，本文所述的方法可在个体中用于治疗。“离体”意指在活的个体之外。离体细胞群的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。此类样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在此上下文中，本文所述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，本文所述的化合物和组合物可离体使用以确定本公开的化合物针对给定适应症、细胞类型、个体和其他参数进行施用的最佳时间表和/或剂量。从这种使用收集的信息可用于实验目的或在临床中以设定用于体内治疗的方案。本文所述的化合物和组合物可能合适的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员将变得显而易见。所选择的化合物可进一步表征以检查在人或非人受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可使用本领域技术人员通常已知的方法来检查。
用敲除动物模型和受体相互作用蛋白激酶1抑制剂Necrostatin 1 进行的实验已证明了受体相互作用蛋白激酶1抑制对于保护组织免受以下疾病的有效性：炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、银屑病、视网膜脱离诱导的光感受器坏死、色素性视网膜炎、蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合征(SIRS)，并且减轻缺血性脑损伤、视网膜缺血/再灌注损伤、亨廷顿病、肾缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、外伤性脑损伤、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如肺结核和流感)以及溶酶体贮积病。
因此，本公开的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病和病状，包括但不限于炎性疾病或病症、坏死细胞疾病、神经退行性疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、眼部疾病、感染和恶性肿瘤。在某些实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可在患有任何指示疾病或病状的患者中抑制炎症、保护组织或细胞免受损坏或不希望的细胞死亡(例如，坏死或凋亡)、改善症状并提高免疫反应。此外，所述化合物可适用于治疗免疫介导的疾病，诸如但不限于变应性疾病、自身免疫疾病和预防移植排斥。
坏死细胞疾病
本文所述的化合物可用于治疗由细胞坏死引起的或与其相关的疾病/病症。具体地，本公开提供了用于预防或治疗哺乳动物中细胞坏死相关病症的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物的步骤。术语“坏死细胞疾病”是指与细胞坏死相关或由细胞坏死引起的疾病，例如创伤、局部缺血、中风、心脏梗塞、感染、戈谢病、克拉伯病、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎或炎性肠病。
坏死细胞疾病可能是急性疾病，诸如创伤、局部缺血、中风、心肌梗塞、炭疽致死毒素诱导的败血性休克、败血症、由LPS诱导的细胞死亡和HIV诱导的T细胞死亡导致免疫缺陷。在某些实施方案中，所述病症是器官(包括但不限于脑、心脏、肾和肝脏)的缺血性疾病。
坏死细胞疾病还包括慢性神经退行性疾病，诸如帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、感染性脑病、痴呆诸如 HIV相关性痴呆。
在一些不同的实施方案中，所述病症是眼部病症，诸如视网膜退行性疾病、青光眼或年龄相关性黄斑变性。在一些不同的实施方案中，所述病症是中枢神经系统(CNS)病症。
炎性疾病或病症
本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗炎性疾病和病症。炎性疾病和病症通常在结缔组织中表现出高水平的炎症或这些组织的变性。
炎性疾病和病症的非限制性实例包括阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、关节炎包括骨关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、克罗恩病、结肠炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮(SLE)、肾炎、帕金森病和溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗自身免疫性病症，诸如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、脑炎、同种异体移植物排斥、自身免疫性甲状腺疾病(诸如格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、结节病、硬皮病和系统性红斑狼疮。在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗自身免疫性脑炎。
在某些实施方案中，所述化合物和组合物可用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在某些实施方案中，所述化合物和组合物可用于治疗溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，所述化合物和组合物可用于治疗银屑病。
在某些实施方案中，所述病症是肠的炎性疾病，诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎(两者均一般通常称为炎性肠病)。在某些实施方案中，哺乳动物是灵长类动物、犬科动物或猫科动物受试者。在某些实施方案中，哺乳动物是人受试者。虽然不希望受理论束缚，但据信目前公开的化合物对受体相互作用蛋白激酶1的抑制至少部分是由于其抗炎活性。因此，本公开的实施方案还包括用于在体外或在有需要的受试者中抑制受体相互作用蛋白激酶1的方法，所述方法包括使受体相互作用蛋白激酶1与本文公开的化合物接触。在这些实施方案的一些中，抑制受体相互作用蛋白激酶1有效地阻断(部分或完全)炎症介质诸如TNF和/或IL6的释放。
眼部病状
本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂还可用于治疗眼部病状，例如减少或预防光感受器和/或视网膜色素上皮细胞活力的丧失。
在一个方面，本公开提供了一种保持具有眼部病状的受试者眼睛的视觉功能的方法，其中眼部病状的症状是具有所述病状的眼睛视网膜中光感受器细胞活力的丧失。所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的本文所述的化合物或组合物，从而保持置于眼睛视网膜内的光感受器细胞的活力。在施用后，眼睛的视觉功能(例如，视敏度)可相对于在施用之前眼睛的视觉功能得到保持或改善。
眼部病状可以是选自由以下组成的组的病状：年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、中心性晕轮状脉络膜营养不良、BEST疾病、成人卵黄状疾病、图形状营养不良(pattern dystrophy)、近视性变性、中心性浆液性视网膜病、斯塔加特氏疾病、视锥-视杆营养不良、北卡罗林纳营养不良、传染性视网膜炎、炎性视网膜炎、葡萄膜炎、中毒性视网膜炎和光诱导毒性。AMD可为AMD的新生血管形式或干燥形式。视网膜脱离可为孔源性、浆液性或牵引性视网膜脱离。
在另一方面，本公开提供了一种保持具有眼部病状的受试者的视网膜内的视网膜色素上皮(RPE)细胞活力的方法，其中眼部病状的症状是具有所述病状的眼睛视网膜中视网膜色素上皮细胞的丧失。所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的本文所述的化合物或组合物，从而保持视网膜色素上皮细胞的活力。眼部病状可选自由以下组成的组：AMD、BEST疾病、近视性变性、斯塔加特氏疾病、葡萄膜炎、成人黄斑中心凹营养不良、眼底黄素斑、多发性一过性白点综合征、匐行性脉络膜病变、急性多发性后极部鳞状上皮病变(AMPPE)和其他葡萄膜炎病症。
眼部病状可以是选自由以下组成的组的病状：年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、中心性晕轮状脉络膜营养不良、BEST疾病、成人卵黄状疾病、图形状营养不良、近视性变性、中心性浆液性视网膜病、斯塔加特氏疾病、视锥-视杆营养不良、北卡罗林纳营养不良、传染性视网膜炎、炎性视网膜炎、葡萄膜炎、中毒性视网膜炎和光诱导毒性。因此，在某些实施方案中，所述方法包括向眼睛施用有效量的本文所述的化合物或组合物，从而保持置于具有病状的受试者的视网膜内的光感受器细胞的活力。
在另一方面，本公开提供了一种保持视网膜脱离后置于哺乳动物眼睛视网膜内的光感受器细胞活力的方法。所述方法包括以足以保持置于脱离的视网膜区域内的光感受器细胞活力的量向眼睛(其中视网膜的一定区域已脱离)施用本文所述的化合物或组合物。
在某些实施方案中，视网膜脱离可以是孔源性视网膜脱离、牵引性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。在某些实施方案中，视网膜脱离可由于视网膜撕裂、视网膜母细胞瘤、黑素瘤或其他癌症、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、脉络膜新血管形成、视网膜缺血、病理性近视或创伤而发生。
在另一方面，本公开提供了一种保持患有选自由以下组成的组的眼部病状的受试者眼睛的视觉功能的方法：AMD、RP、黄斑水肿、中心性晕轮状脉络膜营养不良、视网膜脱离、糖尿病性视网膜病、 BEST疾病、成人卵黄状疾病、图形状营养不良、近视性变性、中心性浆液性视网膜病、斯塔加特氏疾病、视锥-视杆营养不良、北卡罗林纳营养不良、传染性视网膜炎、炎性视网膜炎、葡萄膜炎、中毒性视网膜炎和光诱导毒性，其中眼部病状的症状是眼睛视网膜中光感受器细胞活力的丧失，其中所述方法包括用本文所述的化合物或组合物治疗所述受试者。
在另一方面，本公开提供了一种保持具有眼部病状的受试者眼睛的视觉功能的方法，其中眼部病状的症状是眼睛视网膜中光感受器细胞活力和/或RPE活力的丧失，其中所述方法包括用本文所述的化合物或组合物治疗受试者。
在某些实施方案中，提供了一种保持具有眼部病状的受试者眼睛的视觉功能的方法，其中眼部病状的症状是具有所述病状的眼睛视网膜中视网膜神经节细胞活力的丧失。所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的化合物或组合物，从而保持置于眼睛视网膜内的视网膜神经节细胞的活力。在施用化合物或组合物后，眼睛的视觉功能可相对于在施用之前眼睛的视觉功能得到保持或改善。此外，在施用后，保持的视网膜神经节细胞能够支持轴突再生。
在每个前述方法中，眼部病状(其中所述病状的症状是眼睛视网膜中视网膜神经节细胞活力的丧失)包括但不限于青光眼、视神经损伤、视神经炎、视神经病变、糖尿病性视网膜病、中央视网膜动脉阻塞和中央视网膜静脉阻塞。预期前述方法可用于治疗视神经病变诸如缺血性视神经病变(例如动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病变和后部缺血性视神经病变)、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、创伤性视神经病变、线粒体视神经病变(例如Leber视神经病变)、营养性视神经病变、毒性视神经病变和遗传性视神经病变(例如Leber 视神经病变、显性视神经萎缩、Behr综合征)。
还公开了一种保持患有选自由以下组成的组的眼部病状的受试者眼睛的视觉功能的方法：青光眼、视神经损伤、视神经病变、糖尿病性视网膜病、中央视网膜动脉阻塞和中央视网膜静脉阻塞。所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的本文所述的化合物或组合物，从而保持置于眼睛视网膜内的视网膜神经节细胞的活力和眼睛的视觉功能。
在另一方面，本文公开的是一种保持置于受例如以下影响的哺乳动物眼睛视网膜内的视网膜神经节细胞活力的方法：青光眼、视神经损伤、视神经炎、视神经病变、糖尿病性视网膜病、中央视网膜动脉阻塞和中央视网膜静脉阻塞。所述方法包括以足以保持置于受影响的视网膜区域内的视网膜神经节细胞活力的量向眼睛(其中视网膜的一定区域已受影响)施用本文所述的化合物或组合物。保持的视网膜神经节细胞能够支持轴突再生。
还公开了一种用于促进具有眼部病状的受试者眼睛中的轴突再生的方法，其中眼部病状的症状是具有所述病状的眼睛视网膜中视网膜神经节细胞活力的丧失。所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的本文所述的化合物或组合物，从而促进眼睛视网膜内视网膜神经节细胞的轴突再生。
在每个前述实施方案中，应理解，本文所述的方法和组合物可用于在治疗潜在病状期间保持视网膜神经节细胞的活力和/或促进其轴突再生，所述潜在病状包括但不限于青光眼、视神经损伤、视神经炎、视神经病变、糖尿病性视网膜病、中央视网膜动脉阻塞和中央视网膜静脉阻塞。
神经退行性疾病和CNS疾病
本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂还可用于治疗神经退行性疾病。神经退行性疾病可影响许多身体活动，诸如平衡、运动、说话、呼吸和心脏功能。神经退行性疾病可能是遗传性的或由医学病状诸如酒精中毒、肿瘤、中风、毒素、化学品和病毒引起。
神经退行性疾病和CNS疾病的非限制性实例包括C1型尼曼-匹克疾病(NPC1)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、路易体病、帕金森病和脊髓性肌萎缩。
在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制导致神经元丧失的坏死性凋亡来治疗NPC1。在某些实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗阿尔茨海默病。在某些实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗帕金森病。在某些实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
更一般地，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于保持神经元活力并促进中枢神经系统(CNS)内的轴突生长和神经功能。因此，通过保持神经元活力和/或促进轴突再生和/或神经功能，所述化合物可用于减少甚至逆转与CNS疾病或病症相关的认知、运动和感觉功能的丧失。
本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于促进CNS神经元诸如CNS感觉神经元、运动神经元、皮层神经元、小脑神经元、海马神经元和中脑神经元中的轴突再生的方法中。本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于一种促进神经功能或保持CNS神经元损伤后的活力的方法中。在某些实施方案中，这些化合物可用于促进在CNS疾病或病症中退化的CNS神经元中的轴突再生。受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可通过任何常规手段施用，诸如局部施用于神经元或在再植入前离体施用。
因此，在一个方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗 CNS病症的方法，其中CNS病症的症状是CNS神经元内的轴突变性或损伤。所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的化合物或组合物，从而促进受CNS病症影响的CNS神经元中的轴突再生。在施用后，可测量神经功能，例如，作为轴突再生的指示。还可预期的是，在施用化合物或组合物后，CNS神经元的神经元功能相对于在施用之前的神经元功能得到保持或改善。
CNS病症包括但不限于脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS/路格里克氏病)、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、糖尿病性神经病变、聚谷氨酰胺(聚Q)疾病、中风、Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血和朊病毒病症。在示例性实施方案中，CNS病症是脑损伤或脊髓损伤。
本文还提供了用于促进CNS中的神经元存活和轴突再生的方法。以轴突生长受损或失败或者轴突变性为特征的CNS病症可由以下产生：CNS神经元损伤(例如创伤、手术、神经压迫、神经挫伤、神经横断、神经毒性或者对脑或脊髓的其他物理损伤)或神经退行性CNS疾病，其中所述病症的症状是轴突变性(例如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS/路格里克氏病)、帕金森病、多发性硬化症、糖尿病性神经病变、聚谷氨酰胺(聚Q)疾病、中风、Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血和朊病毒病症(例如克雅病)。在某些实施方案中， CNS病症是脑损伤(例如创伤性脑损伤)或脊髓损伤(例如慢性、急性或创伤性脊髓损伤)。在某些实施方案中，CNS病症影响受试者的基本的重要生命功能，诸如呼吸、心跳和血压，例如脑干损伤或动脉瘤。
在某些实施方案中，CNS病症影响受试者的认知能力，诸如大脑皮层的脑损伤或神经退行性CNS病症，诸如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上麻痹和朊病毒病症。
在某些实施方案中，CNS病症影响受试者的运动和/或强度，诸如对脑或脊髓的损伤或神经退行性CNS病症，诸如帕金森病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、亨廷顿病、多系统萎缩、肌萎缩性侧索硬化和遗传性痉挛性轻瘫。
在某些实施方案中，CNS病症影响受试者的协调，诸如对小脑的脑损伤或神经退行性CNS病症，诸如脊髓小脑萎缩、弗里德赖希共济失调和朊病毒病症。
在每个前述方法中，CNS病症包括但不限于脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS/路格里克氏病)、帕金森病、多发性硬化症、糖尿病性神经病变、聚谷氨酰胺(聚Q)疾病、中风、 Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血、朊病毒病症(例如克雅病)、痴呆(例如额颞叶痴呆、路易体痴呆)、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、多系统萎缩、痉挛性下肢轻瘫和脊髓小脑萎缩。
组织损伤或损坏
本文所述的化合物抑制炎症和细胞死亡的能力使其适用于改善组织损伤或损坏。组织损伤或损坏可能是上述任何疾病或病状的结果。例如，所述化合物可用于改善缺血性脑损伤或创伤性脑损伤后的脑组织损伤或损坏，或用于改善心肌梗塞后的心脏组织损伤或损坏，或用于改善与亨廷顿病、阿尔茨海默病或帕金森病相关的脑组织损伤或损坏，或用于改善与非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫性肝胆疾病或原发性硬化性胆管炎相关的肝组织损伤或损坏，或用于改善与对乙酰氨基酚过量相关的肝组织损伤或损坏，或用于改善肾移植或者肾毒性药物或物质的施用后的肾组织损伤或损坏。
脑损伤或损坏的非限制性实例包括中风(例如出血性和非出血性)、创伤性脑损伤(TBI)、脑出血、蛛网膜下出血、继发于脑动脉畸形的颅内出血、脑梗塞、围产期脑损伤、非创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、脑出血、脑感染、脑肿瘤、亚临床脑损伤、脊髓损伤、缺氧性-缺血性脑损伤、局灶性脑缺血、全脑缺血和缺氧性缺氧。
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗腹膜组织损伤。腹膜组织损伤的非限制性实例包括腹膜恶化、腹膜硬化和腹膜癌。例如，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗由腹膜透析液(PDF)引起的腹膜损坏和PD相关的副作用。
肝损伤和疾病
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗肝损伤和疾病。肝损伤或损坏的非限制性实例不仅包括由某种因素引起的损伤导致的肝薄壁组织细胞的变性或坏死，而且还包括由损伤的生物学反应引起的不希望的现象，诸如Kupffer细胞、白细胞等的活动化、浸润、活化，肝组织的纤维化等，所述反应单独或组合发生。在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制肝细胞的受体相互作用蛋白激酶1活性依赖性细胞凋亡和肝癌发生来治疗脂肪性肝炎和肝细胞癌。在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗急性胆汁郁积和肝损伤。
肾损伤和疾病
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗肾损伤和疾病。肾病的非限制性实例包括慢性肾病(CKD)(例如肾小球疾病、肾小管间质疾病、梗阻、多囊性肾病)、急性肾损伤(AKI)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化症、免疫复合物肾病或狼疮性肾炎。肾病可能由药物诱导的肾损伤或肾移植物排斥引起。肾病可表征为肾病综合征或肾功能不全。在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制肾病中的细胞死亡途径来治疗肾病(例如AKI)。在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗患有肾结石的患者，并且通过抑制受体相互作用蛋白激酶3-MLKL介导的坏死性凋亡来预防晶体诱导的细胞毒性和急性肾损伤。
恶性肿瘤
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗恶性肿瘤/癌症，诸如癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。由本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的恶性肿瘤的非限制性实例包括肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、肝细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、泌尿系统癌、膀胱癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、腹膜癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈部癌、神经内分泌癌、CNS癌症、脑肿瘤(例如神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人成胶质细胞瘤多形性和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威尔姆氏瘤、滋养层细胞瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤、黏液样癌、圆形细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌癌、口腔癌、外阴癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、淋巴瘤和白血病。
感染性疾病
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗由病原体(包括病原性病毒、病原性细菌、真菌、原生动物、多细胞寄生虫和称为朊病毒的异常蛋白质)的存在而导致的感染性疾病。由本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的感染性疾病的非限制性实例包括病毒感染性疾病和细菌感染性疾病。病毒感染性疾病没有特别地限制，并且包括例如具有呼吸道感染性病毒的感染性疾病 (例如由于呼吸道感染性病毒诸如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等导致的感染性疾病)、由疱疹病毒引起的带状疱疹、由轮状病毒引起的腹泻、病毒性肝炎、艾滋病等。细菌感染性疾病没有特别地限制，并且包括例如由蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、肠出血性大肠杆菌(Enterohemorrhagic Escherichiacoli)、金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、MRSA、沙门氏菌(Salmonella)、肉毒杆菌 (Botulinus)、假丝酵母(Candida)等引起的感染性疾病。
骨疾病
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗可能由骨重建障碍导致的骨疾病，由此骨形成与骨吸收之间的平衡发生改变。骨重建障碍的非限制性实例包括骨质疏松症、佩吉特病、骨关节炎、类风湿性关节炎、软骨发育不全、骨软骨炎、甲状旁腺机能亢进、成骨不全症、先天性低磷酸酯酶症、纤维瘤病变、纤维性发育不良、多发性骨髓瘤、骨转换异常、溶骨性骨病和牙周病。由本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的骨疾病的附加实例包括骨折、骨创伤或与创伤后骨手术、假体后关节手术、塑形后骨手术、牙科后手术、骨化学治疗或骨放射疗法治疗相关的骨缺损病状。由本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的影响骨或骨关节的疾病的附加实例包括转移性骨癌、风湿性疾病诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和其他炎性关节病。在一个实施方案中，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制骨细胞坏死性凋亡和骨小梁恶化来治疗绝经后骨质疏松症。
心血管疾病
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗可能涉及脆性噬菌斑病症、闭塞性病症和狭窄的心血管病症的心血管疾病。非限制性心血管疾病包括冠状动脉病症和外周动脉病症，其中包括动脉粥样硬化、动脉闭塞、动脉瘤形成、血栓形成、创伤后动脉瘤形成、再狭窄和术后移植物闭塞。据信动脉粥样硬化由主要通过巨噬细胞驱动的不适应性炎症导致。因此，本公开的化合物和组合物可用于通过抑制巨噬细胞坏死性凋亡来治疗动脉粥样硬化。
移植
在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物可用于治疗移植患者。由本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的移植患者的非限制性实例包括患有实体和非实体器官以及组织移植和移植的患者，诸如肝脏、心脏、肾脏，以及异源和自体骨髓移植/移植。通常，将免疫抑制疗法用于避免实体器官移植受体中的移植物排斥。骨髓移植的受体通常在移植前经受广泛的放射和化学疗法。据信，死亡细胞中的受体相互作用蛋白激酶1和NF-κB信号传导决定了CD8+ T细胞的交叉引发。因此，本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗移植患者并且通过调节CD8+T细胞的交叉引发来避免移植物排斥。
其他疾病和病状
由本文所述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的疾病和病症的附加实例包括戈谢病、器官衰竭、胰腺炎、特应性皮炎、脊柱关节炎、痛风、全身性幼年特发型关节炎(SoJIA)、系统性红斑狼疮 (SLE)、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肾损坏/损伤(肾炎、肾移植、手术、施用肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、脑血管意外(CVA，中风)、心肌梗塞(MI)、过敏性疾病(包括哮喘)、糖尿病、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、肺结节病、白塞病、白细胞介素-1转化酶(ICE/半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺陷综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG) 缺陷综合征)、HOIL-1缺陷((也称为RBCK1)血红素氧化的IRP2泛素连接酶-1缺陷)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺陷综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如肺结核和流感)以及溶酶体贮积病。
溶酶体贮积病的非限制性实例包括戈谢病、GM2神经节苷脂沉积症、α-甘露糖苷过多症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、GM1神经节苷脂贮积症、粘多糖症、婴儿型游离唾液酸贮积病、青少年型己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖贮积病、多发性硫酸酯酶缺乏症、尼曼-匹克病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞佩氏病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病和沃尔曼病。
在某些实施方案中，提供了用于药物的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述化合物和组合物用于治疗受体相互作用蛋白激酶1 介导的疾病或病症。还提供了一种治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
5.组合物
出于施用的目的，本公开的化合物可作为原料化学品施用或可配制成药物组合物。本公开的药物组合物包含结构(I)的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。因此，不同的实施方案涉及包含前述结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体中的任何一种或多种的药物组合物，并且在各种实施方案中还提供了药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开的药物组合物可被特别配制来以固体或液体形式施用，所述形式包括适合于以下的那些：口服施用，例如灌服剂(水性或非水溶液或悬浮液)、片剂(例如以经颊、舌下和全身性吸收为目标的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施用至舌的糊剂；肠胃外施用，例如通过以例如无菌溶液或悬浮液、或持续释放制剂形式进行皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如以霜剂、软膏剂或控制释放贴片或施用至皮肤的喷雾剂形式；阴道内或直肠内，例如以子宫托、霜剂或泡沫形式；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其他粘膜表面。
本文采用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分时涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。各载体在可与制剂的其他成分相容、并且不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；表面活性剂，诸如聚山梨糖醇酯80(即吐温80(Tween 80))；粉状黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和其他用于药物制剂中的无毒可相容材料。此类制剂的实例包括但不限于DMSO、10mM DMSO、于PBS中的8％羟丙基-β-环糊精、丙二醇等。例如，在某实施方案中，本公开的化合物可作为于PBS中的8％羟丙基-β-环糊精中的4mM溶液使用以便肠胃外施用。在另一些实施方案中，本公开的化合物可作为在含有0.1％吐温80的0.5％水性CMC中的悬浮液使用。
如本文所给出，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，诸如氨基或甲基氨基(NCH3)，并且因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过使为其游离碱形式的纯化的本公开的化合物与合适的有机酸或无机酸分别反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和十二烷基磺酸盐等。(参见例如，Berge等人(1977)"PharmaceuticalSalts",J. Pharm.Sci.66:1-19。)
主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括来源于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；以及从有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸等。
在其他情况下，本公开的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的相对无毒的无机碱和有机碱加成盐。这些盐同样可在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过使为其游离酸形式的纯化化合物与合适的碱诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺分别反应来制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本公开的制剂包括适用于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量会随被治疗的宿主、施用的特定方式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的所述化合物的量。一般而言，此量将在约1％至约99％活性成分、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％范围内。
在某些实施方案中，本公开的制剂包含选自由以下组成的组的赋形剂：环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)；以及本公开的化合物。在某些实施方案中，前述制剂使本公开的化合物为口服生物可利用的。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本公开的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，所述制剂是通过将本公开的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地且密切地缔合，并且然后必要时使产物成形来制备。
适用于口服施用的本公开制剂可为以下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或为水性液体或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂、或为水包油或油包水液体乳液、或为酏剂或糖浆剂、或为软锭剂 (pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均含有预定量的本公开的化合物作为活性成分。本公开的化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的本公开固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，将所述活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任一种进行混合：填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收加速剂，诸如季铵化合物；润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊剂、片剂以及丸剂的情况下，所述药物组合物还可包含缓冲剂。在使用诸如乳糖或奶糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软外壳和硬外壳的明胶胶囊中还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂可通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压制的片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可在合适的机器中制备，其中用惰性液体稀释剂润湿粉末状化合物的混合物。
本公开药物组合物的片剂和其他固体剂型，诸如糖锭剂、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂，可任选地用包衣和外壳(诸如制药领域熟知的肠溶包衣和其他包衣)进行压痕或制备。还可使用例如用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/ 或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分的缓慢释放或控制释放。它们可被配制用于快速释放，例如冷冻干燥。可通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通过在使用前即刻掺入为可溶解于无菌水或一些其他无菌注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且还可为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可为微囊化形式并且适当地包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本公开的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，所述液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如像，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本公开药物组合物的制剂可作为栓剂呈现，所述栓剂可通过将一种或多种本公开的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体(包含例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中将会融化并且释放所述活性化合物。
适用于阴道施用的本公开制剂还包括含有本领域已知适当的此类载体的子宫托、止血栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于局部或经皮施用本公开的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。可在无菌条件下将所述活性化合物与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本公开的活性化合物之外，所述软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌或其混合物。
除本公开的化合物之外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外地含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃 (诸如丁烷或丙烷)。
经皮贴剂具有向身体提供本公开的化合物的受控递送的附加优点。将化合物溶解或分散在适当的介质中可制成此类剂型。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可控制这种通量的速率。
眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等也包括于本公开范围内。
适用于肠胃外施用的本公开的药物组合物包含一种或多种本公开的化合物，其与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在临使用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合，所述组合可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
可用于本公开的药物组合物中的合适的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，借助使用包衣材料(诸如卵磷脂)，通过保持在分散体情况下所需颗粒尺寸，以及借助使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物也可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对主题化合物的微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯基山梨酸等来确保。还可合乎需要的是在组合物中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射贮库形式通过在生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微胶囊基质来制得。取决于药物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。
6.给药
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”意指除肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射来施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
如本文所用的短语“全身施用”、“全身地施用”、“外周施用”和“外周地施用”意指除了直接进入中枢神经系统之外的化合物、药物或其他材料的施用，使得其进入患者系统，并且因此进行新陈代谢和其他类似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径施用至人和其他动物以用于疗法，包括口服施用、经鼻施用(如通过例如喷雾剂进行)、经直肠施用、阴道内施用、肠胃外施用、脑池内施用以及局部施用(如通过粉剂、软膏剂或滴剂进行)，包括经颊和舌下施用。
无论选择何种施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本公开的化合物(其可以合适的水合形式使用)和/或本公开的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本公开药物组合物中活性成分的实际剂量水平可能有所变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效达到所需治疗反应而对患者不具毒性的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的本公开的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄或代谢速率、治疗持续时间、与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和先前的病史以及医学领域中熟知的类似因素。可使用每日、每周或每月的剂量(或其他时间间隔)。
具有本领域中的普通技艺的医师或兽医能够容易地判定和开具有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可在低于达到所需治疗效果所需的水平下开始药物组合物中采用的本公开的化合物的剂量，并且然后逐渐增加剂量直到实现所需效果。
一般来说，本公开的化合物的合适的日剂量将是化合物有效产生治疗效果(例如，抑制坏死)的最低剂量的量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。当用于所指出效果时，本公开的化合物的剂量通常将在每天每千克体重约0.0001至约100mg范围内。优选地，日剂量将在每千克体重0.001至50mg化合物并且甚至更优选每千克体重0.01 至10mg化合物范围内。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可任选地以单位剂型以在全天内以适当间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用。
在某些实施方案中，本公开涉及用于抑制细胞死亡的化合物，其中所述化合物由结构(I)表示。在某些实施方案中，本公开的化合物是细胞死亡的抑制剂。在任何情况下，本公开的化合物优选在浓度小于约50微摩尔、更优选浓度小于约10微摩尔并且最优选浓度小于1微摩尔时发挥其抑制细胞死亡的效果。
可按诸如由Hara,H.等人Proc Natl Acad Sci U S A,1997.94(5): 2007-12所描述的中风的标准动物模型和标准方案测试本公开的化合物。
当本公开的化合物作为药物施用至人和动物时，它们可本身给予或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)与药学上可接受的载体组合的活性成分的药物组合物给予。
使用上述任何合适的模式，本申请的化合物或其组合物可每天施用一次、两次、三次或四次。另外，用所述化合物施用或治疗可持续数天；例如，对于一个治疗周期，通常治疗将持续至少7天、14天或28天。治疗周期是熟知的，并且经常与周期之间约1至28天、通常约7天或约14天的休息期交替。在某些实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
当口服施用时，人受试者的总日剂量可在1mg与1,000mg之间、约1,000-2,000mg/天之间、约10-500mg/天之间、约50-300mg/天之间、约75-200mg/天之间或约100-150mg/天之间。
日剂量还可描述为每剂或每日施用的本文所述化合物的总量。化合物的日剂量可在约1mg与4,000mg之间、约2,000至4,000mg/ 天之间、约1至2,000mg/天之间、约1至1,000mg/天之间、约10 至500mg/天之间、约20至500mg/天之间、约50至300mg/天之间、约75至200mg/天之间或约15至150mg/天之间。
在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用约1至800mg 本文所述化合物的初始日剂量并且通过增量增加所述剂量直到实现临床效力。可使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。
在某些实施方案中，化合物或药物制剂经口服施用。在某些实施方案中，化合物或药物制剂经静脉内施用。替代的施用途径包括舌下、肌肉内和透皮施用。
本公开的制剂可口服、肠胃外、局部或直肠给予。当然，它们以适用于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式施用，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；以及通过栓剂直肠施用。在某些实施方案中，所述施用是口服。
7.组合
在本公开的另一方面，所述化合物可与其他药剂组合施用，所述其他试剂包括(但不限于)为细胞凋亡抑制剂的化合物；PARP聚(ADP- 核糖)聚合酶抑制剂；Src抑制剂；用于治疗心血管病症的药剂；抗炎剂、抗血栓剂；纤维蛋白溶解剂；抗血小板剂、降脂剂、直接凝血酶抑制剂；糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂；钙通道阻滞剂；β-肾上腺素受体阻断剂；环氧合酶(例如COX-1和COX-2)抑制剂；血管紧张素系统抑制剂(例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂)；肾素抑制剂；和/或与细胞粘附分子结合并且抑制白血细胞附着于此类分子(例如多肽、多克隆和单克隆抗体)的能力的药剂。
本公开的实施方案还提供抑制细胞坏死的两种或更多种化合物 (例如，本文公开的化合物和用于抑制坏死的附加试剂)的组合。本公开还提供了一种或多种抑制细胞坏死的化合物与一种或多种附加试剂或化合物(例如，用于治疗疾病、病状或感染的其他治疗性化合物，诸如细胞凋亡抑制剂)组合的组合。
8.试剂盒
本文还提供了包括本公开的化合物、其组合或药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘代类似物以及合适的包装的试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘代类似物和标签和/或使用所述化合物治疗本文所述的适应症，包括疾病或病状的说明书。
本文还提供了在合适的容器中包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘代类似物的制品。所述容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器和静脉内袋。
试剂盒还可含有使用根据本公开的化合物的说明书。试剂盒可被分隔开以接收密封的容器。如本文所用，诸如分隔式试剂盒等试剂盒包括其中化合物或药剂含在分开的容器中的任何试剂盒。此类容器的例示性实例包括但不限于小玻璃容器、塑料容器或者塑料或纸的条带。特别优选的容器类型允许技术人员将试剂从一个隔室有效转移至另一个隔室，使得样品和试剂不会交叉污染并且可将每个容器的药剂或溶液以定量方式从一个隔室添加至另一个。此类容器包括但不限于将容纳本公开的化合物或化合物和/或其他药剂的组合的容器。一种或多种化合物或试剂可作为粉末(例如冻干粉末)或沉淀提供。这样的化合物可在施用之前重新悬浮于可作为试剂盒的一部分提供或可单独获得的溶液中。如本文所述，试剂盒可含有为其他形式诸如液体、凝胶、固体的化合物或试剂。不同的化合物和/或试剂可以不同的形式在单个试剂盒中提供。
实施例
以下提供的实施例和制备方法进一步说明和例示本公开的化合物以及用于测试此类化合物的方法。应了解本公开的范围不以任何方式受限于以下实施例的范围。在以下实施例以及整个说明书和权利要求书中，除非另外提到，否则具有手性中心的分子作为外消旋混合物存在。单一对映体可通过本领域技术人员已知和本文所述的方法获得。通过使用ChemBioDraw Ultra 13.0或ChemAxon命名化合物。
一般程序
所使用的所有溶剂均可商购获得并且不经进一步纯化而使用。通常在惰性氮气氛下使用无水溶剂进行反应。
分析方法
使用以下仪器之一进行1H核磁共振(NMR)光谱学：均在400MHz 下操作的配备有探针DUAL 400MHz S1的Bruker Avance 400 UltrashieldTM仪器、配备有探针6S1 400 MHz5mm 1H-13C ID的Bruker Avance 400 UltrashieldTM仪器、具有配备探针Broadband BBFO5mm direct的纳米湾的Bruker Avance III 400 UltrashieldTM仪器、具有ID AUTO-X PFG探针的400MHz Agilent Direct Drive仪器、配备有 Bruker 400 BBO探针的BrukerMercury Plus 400仪器、配备有BBO 探针的Bruker Avance 400 UltrashieldTM仪器、配备有BBFO探针的 Bruker Avance 400 UltrashieldTM仪器，或在300MHz下操作的配备有 BBFO探针的Bruker Avance III 300 UltrashieldTM仪器。所有氘代溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v的四甲基硅烷，其被用作参考信号(对于1H和13C两者在d 0.00处设定)。除非另外说明，否则在大约室温下在所述溶剂中采集光谱。在所有情况下，NMR数据均与所提出的结构一致。使用用于指示主要峰的常规缩写，以百万分率给出特征性化学位移(δ)：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；br，宽峰。
在使用薄层色谱法(TLC)的情况下，其是指使用硅胶F254(Merck) 板的硅胶TLC。可替代地，在来自Mancherey-Nagel的
Figure BDA0001750092430001081
(硅胶60 F254)上进行薄层色谱法(TLC)。Rf是化合物行进的距离除以 TLC板上溶剂行进的距离。通常使用UV来可视化斑点。在一些情况下还采用了其他可视化方法。在这些情况下，TLC板用碘(通过向10 g硅胶中添加大约1g I2并充分混合而生成)、茚三酮(可从Aldrich商购获得)或Magic Stain(通过将25g(NH4)6Mo7O24.4H2O、5g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6在450mL水和50mL浓H2SO4中充分混合而生成)展开以可视化化合物。
使用自动快速色谱法(Biotage SP1或Isolera)系统在Biotage硅胶筒(KP-Sil或KP-NH)上或在反相色谱法的情况下在Biotage C18筒 (KP-C18)上进行柱色谱法。可替代地，使用来自Silicycle的40-63μm (230-400目)硅胶，按照与在Still,W.C.；Kahn,M.；和Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923中公开的那些类似的技术进行柱色谱法。用于柱色谱法或薄层色谱法的典型溶剂是氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇、己烷/乙酸乙酯、环己烷/乙酸乙酯的混合物。
在具有两个LC20AD泵和SPD-M20A光电二极管阵列检测器的 SHIMADZU UFLC上进行HPLC分析。所使用的柱是XBridge C18， 3.5μm，4 60×100mm。应用线性梯度，在10min内开始于90％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为15min。柱温为40℃，其中流速为1.5mL/min。二极管阵列检测器从200-400nm进行扫描。
除非另外说明，否则LCMS分析在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZU LCMS上进行。二极管阵列检测器从 190-400nm进行扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z 90-900之间进行扫描，其中扫描时间为0.5至 1.0s。
液相色谱法-质谱法A：在配备有PDA检测器并与以交替的正和负电喷雾电离模式操作的Waters单四极质谱仪相连接的UPLC/MS AcquityTM系统上得到与峰相关的总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及MS和UV光谱。[LC/MS-ES(+/-)：使用以下进行分析：AcquityUPLCTM CSH，C18柱(50×2.1mm，1.7μm颗粒尺寸)，柱温40℃，流动相：A-水+0.1％HCOOH/B-CH3CN+0.1％HCOOH，流速：1.0 mL/min，运行时间＝2.0min，梯度：t＝0min 3％B，t＝1.5min99.9％B， t＝1.9min 99.9％B，t＝2.0min 3％B，停止时间2.0min。正ES 100-1000，负ES100-1000，UV检测DAD 210-350nm。
液相色谱法-质谱法B：在配备有PDA检测器并与以交替的正和负电喷雾电离模式操作的Waters单四极质谱仪相连接的UPLC/MS AcquityTM系统上得到与峰相关的总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及MS和UV光谱。[LC/MS-ES(+/-)：使用以下进行分析：AcquityUPLCTM BEH，C18柱(50×2.1mm，1.7μm颗粒尺寸)，柱温40℃，流动相：A-0.1％v/v氨水溶液pH10/B-CH3CN，流速：1.0mL/min，运行时间＝2.0min，梯度：t＝0min 3％B，t＝1.5min 99.9％B，t＝1.9 min 99.9％B，t＝2.0min 3％B，停止时间2.0min。正ES 100-1000，负ES 100-1000，UV检测DAD 210-350nm。
液相色谱法-质谱法C：所使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在1.8min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为2.1min。柱温为45℃，其中流速为1.2mL/min。
液相色谱法-质谱法D：所使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在3.2min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为3.6min。柱温为40℃，其中流速为1.0mL/min。
液相色谱法-质谱法E：所使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在4.7min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为5.2min。柱温为40℃，其中流速为1.0mL/min。
液相色谱法-质谱法F：所使用的柱是Ascentis Express C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.8min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为3.0min。柱温为45℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法G：所使用的柱是Poroshell HPH-C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在1.8min内开始于90％A(A：在水中的0.05％NH4HCO3)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.05％ NH4HCO3)，其中总运行时间为2min。柱温为45℃，其中流速为1.5 mL/min。
液相色谱法-质谱法H：所使用的柱是Poroshell HPH-C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.7min内开始于90％A(A：在水中的0.05％NH4HCO3)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.05％ NH4HCO3)，其中总运行时间为3.0min。柱温为45℃，其中流速为 1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法I：所使用的柱是Poroshell HPH-C18，2.7μm， 3.0×50mm。应用线性梯度，在4.5min内开始于90％A(A：在水中的0.05％NH4HCO3)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.05％ NH4HCO3)，其中总运行时间为5.2min。柱温为45℃，其中流速为 1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法J：所使用的柱是Agilent Poroshell HPH-C18， 2.7μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.7min内开始于90％A(A：在水中的0.05％NH4HCO3)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.05％ NH4HCO3)，其中总运行时间为3.0min。柱温为45℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法K：所使用的柱是Ascentis Express C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在1.8min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为2.0min。柱温为45℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法L：所使用的柱是Ascentis Express C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.7min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为3.0min。柱温为45℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法M：所使用的柱是Ascentis Express C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在1.8min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为2.0min。柱温为40℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法N：所使用的柱是Ascentis Express C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.8min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为3.0min。柱温为40℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法O：所使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在3.2min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为3.6min。柱温为40℃，其中流速为1.0mL/min。
液相色谱法-质谱法P：所使用的柱是Kinetex 2.6u XB-C18，2.6 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.7min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为3.0min。柱温为40℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法Q：所使用的柱是Kinetex XB-C18100A，2.6 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在2.7min内开始于90％A(A：在水中的0.1％FA)并终止于95％B(B：在MeCN中的0.1％甲酸)，其中总运行时间为3.0min。柱温为45℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法R：所使用的柱是Ascentis Express C18，2.7 μm，3.0×50mm。应用线性梯度，在4.6min内开始于95％A(A：在水中的0.05％TFA)并终止于100％B(B：在MeCN中的0.05％TFA)，其中总运行时间为5.2min。柱温为45℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法S：所使用的柱是Kinetex EVO C18，2.6μm， 3.0×50mm。应用线性梯度，在4.7min内开始于90％A(A：在水中的5mM NH4HCO3)并终止于95％B(MeCN)，其中总运行时间为5.0 min。柱温为40℃，其中流速为1.5mL/min。
液相色谱法-质谱法T：在配备有DAD检测器并与以交替的正和负电喷雾电离模式操作的Agilent单四极质谱仪相连接的LCMS Agilent Technologies系统上得到与峰相关的总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及MS和UV光谱。[LC/MS-ES(+)：使用以下进行分析：Agilent Technologies 1200系列，Atlantis dC18柱(50×4.6mm，5μm 颗粒尺寸)，柱温25℃，流动相：A-水+0.1％TFA/B-CH3CN+0.1％ TFA，流速1.5mL/min，总运行时间＝6.0min，梯度：t＝0min，10％ B，t＝2.5min 95％B，t＝4.5min 95％B，t＝4.6min 10％B，t＝6.0min10％B，停止时间6.0min。正ES 100-900，UV检测DAD 220-400nm]。
化合物制备
在未描述起始材料的制备的情况下，这些材料是可商购获得的、文献中已知的或本领域技术人员使用标准程序容易获得的。在陈述化合物类似于前面的实施例或中间体进行制备的情况下，技术人员应理解，反应时间、试剂的当量数和温度可针对每个特定反应进行修改，并且可能必须或需要采用不同的后处理或纯化技术。在使用微波辐射进行反应的情况下，所使用的微波是Biotage Initiator。供应的实际功率在反应过程中变化，以便保持恒定的温度。
一般程序A：酰胺偶联条件
向羧酸(0.26mmol)和(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol) 在CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(158μL， 1.34mmol)、1-羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)和EDC·HCl(99mg， 0.52mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用 CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。
本文概述了本公开的示例性化合物和在以下实施例中制成的中间体，包括对代表性化合物的受体相互作用蛋白激酶1的抑制活性 (IC50，微摩尔)，连同LCMS方法(M)、以分钟为单位的LC保留时间 (RT)和质谱m/z值(分子量)。
中间体1
N-[(3R)-3-羟基-3-苯基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔丁酯(542mg，4.10mmol) 在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(180mg，4.51mmol)。在20min 后，滴加(1R)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(350mg，2.05mmol)在DMF(3mL) 中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min、升温至室温、搅拌72 h并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc萃取含水部分。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷 -EtOAc，100:0至50:50)纯化粗产物，得到为无色蜡状物的标题化合物(450mg，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02–9.90(br s, 1H),7.37–7.28(m,4H),7.26–7.19(m,1H),5.22(d,J＝4.5Hz,1H), 4.72–4.64(m,1H),3.82(dt,J＝9.8,7.0Hz,1H),3.69(dt,J＝9.7,6.3Hz, 1H),1.87–1.74(m,2H),1.40(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝268.3 [M+H]+，0.91min。
中间体2
3-苯基-1,2-噁唑烷的制备
向已预冷却至0℃的N-[(3R)-3-羟基-3-苯基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯(459mg，1.72mmol)和Et3N(478μL，3.44mmol)在CH2Cl2(40mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(153μL，1.98mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到粗3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯，其直接进行至下一步骤。LC-MS(方法A)：m/z＝ 250.3[M+H]+,194.2[M+H-tBu]+，1.03min。
向粗3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并且将有机部分用饱和NaHCO3洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至50:50)纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(150mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.16(m,5H), 6.52–6.12(br s,1H)4.47–4.23(br s,1H),3.91(td,J＝8.0,5.3Hz,1H), 3.85–3.66(br s,1H),2.64–2.53(m,1H),2.09(dddd,J＝12.1,8.7,6.7,5.5 Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝150.1[M+H]+，0.40min。
将由此中间体制备的实施例1和2形成为～85:15对映体混合物。因此假设这批3-苯基-1,2-噁唑烷具有～70％对映体过量(e.e.)。
中间体3
(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷的制备
向(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并且将有机部分用饱和NaHCO3洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(1.76 g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.35(m,2H), 7.35–7.28(m,2H),7.27–7.21(m,1H),6.67–6.33(br.s,1H),4.40–4.29 (m,1H),3.92(dt,J＝5.3,8.0Hz,1H),3.84–3.70(m,1H),2.59(dtd,J＝5.4, 8.5,11.8Hz,1H),2.54–2.54(m,1H),2.10(dddd,J＝5.8,6.6,8.8,12.2Hz, 1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝150.1[M+H]+，0.41min。
将由此中间体制备的一批实施例1形成为～98:2对映体混合物。因此假设这批(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷具有96％对映体过量(e.e.)。
中间体4
(E)-N-[(2-氯-6-氟苯基)亚甲基]羟胺的制备
向2-氯-6-氟苯甲醛(1.5g，9.5mmol)、EtOH(3mL)、冰和水(9mL) 和羟胺盐酸盐(849mg，12.3mmol)的搅拌混合物中添加NaOH(1.13 g，28.5mmol)在水(1mL)中的水溶液。将混合物在室温下搅拌1.5h 并且用Et2O萃取以去除杂质。用2M HCl水溶液中和水层并且用Et2O 萃取三次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到粗标题化合物(1.3g)，其直接进行至下一步骤。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.23(s,1H),7.50–7.37(m,2H), 7.35–7.27(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝174.1[M+H]+，0.83min。
中间体5
(E)-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基][(2-氯-6-氟苯基)亚甲基]胺的制备
向(E)-N-[(2-氯-6-氟苯基)亚甲基]羟胺(400mg，2.3mmol)在DMF (20mL)中的溶液中添加TBSCl(520mg，3.5mmol)和咪唑(472mg， 6.9mmol)。将反应在室温下搅拌50h，用EtOAc稀释并且用水洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至95:5)纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(400mg，60％)。LC-MS(方法A)：m/z＝288.2 [M+H]+，1.61min。
中间体6
3-(2-氯-6-氟苯基)-1,2-噁唑烷的制备
通过已预冷却至-78℃的(E)-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基][(2- 氯-6-氟苯基)亚甲基]胺(100mg，0.35mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液将乙烯(纯度≥99.95％GC，00489Sigma-Aldrich)鼓泡30min。将反应升温至室温并且添加BF3·Et2O(98μL，0.77mmol)。将溶液在乙烯气氛下在60℃下搅拌16h、冷却至室温、用CH2Cl2稀释并且用饱和 NaHCO3溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将粗反应混合物(147mg)与来自在所有前提下与上述反应相同但具有48h的更长加热时间的第二反应的粗反应混合物(132mg)结合在一起。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至70:30)纯化所得混合物，得到标题化合物(7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m, 2H),7.06–6.99(m,1H),4.97(t,J＝8.5Hz,1H),4.25(dt,J＝5.4,8.1Hz, 1H),4.08(q,J＝8.0Hz,1H),2.67–2.55(m,1H),2.50–2.38(m,1H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝202.1[M+H]+，0.69min。
中间体7
1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
向已预冷却至-78℃的3-氟苯甲醛(1.0g，8.0mmol)在THF(10mL) 中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(在THF中的1M溶液，12.0mL，12.0 mmol)。将反应在-78℃下搅拌2h并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将含水部分用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，80:20)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(800mg，66％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34(td,J＝7.9,5.8Hz,1H),7.18–7.08(m,2H),6.98(tdd, J＝8.4,2.5,1.0Hz,1H),6.11–5.94(m,1H),5.37(dt,J＝17.3,1.3Hz,1H), 5.27–5.18(m,2H),1.96(d,J＝3.8Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝135.0 [M-H2O+H]+，0.81min。
中间体8
1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
向1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(800mg，5.3mmol)在CH2Cl2(20mL) 中的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(3.35g，7.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h、用CH2Cl2稀释并且用1:1饱和NaHCO3溶液/ 2M Na2S2O3溶液(30mL)淬灭。将混合物在室温下剧烈搅拌30min。将层分离并且将有机部分用饱和NaHCO3溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到粗标题化合物(779mg)，其直接进行至下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H), 7.66(ddd,J＝9.3,2.4,1.5Hz,1H),7.49(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.35–7.28 (m,1H),7.14(dd,J＝17.2,10.7Hz,1H),6.52–6.45(m,1H),6.00(dd,J ＝10.5,1.5Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝151.0[M+H]+，0.92min。
中间体9
3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-酮的制备
向已预冷却至0℃的1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(779mg)在CH2Cl2 (60mL)中的溶液中添加盐酸(在二噁烷中的4M溶液，30mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并且在减压下浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物，其直接进行至下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.74(m,1H),7.67(dt,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.50(td,J＝8.0,5.5Hz, 1H),7.32(td,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.95(t,J＝6.7Hz,2H),3.47(t,J＝6.8 Hz,2H)。
中间体10
3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇的制备
向3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-酮在MeOH(40mL)中的溶液中添加硼氢化钠(201mg，5.3mmol)。将反应在室温下搅拌30min、在减压下浓缩至其初始体积的一半并用EtOAc稀释。将有机部分用饱和NH4Cl 溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为橙色油状物的标题化合物(778mg，78％，三步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(td, J＝7.9,5.8Hz,1H),7.20–7.08(m,2H),7.00(tdd,J＝8.4,2.6,0.9Hz,1H), 4.99(dt,J＝8.4,4.1Hz,1H),3.77(ddd,J＝11.0,8.3,5.3Hz,1H), 3.63–3.54(m,1H),2.28–2.17(m,1H),2.02–2.16(m,2H)。
中间体11
N-[3-(3-氟苯基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.10g，8.27mmol) 在DMF(18mL)中的搅拌溶液中分两份添加氢化钠(60％，分散在矿物油中，413mg，10.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。滴加3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(778mg，4.14mmol)在DMF(5mL)中的溶液。使反应逐渐达到室温、搅拌16h并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将含水部分用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至50:50) 纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(1.10g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(br.s,1H),7.36(td,J＝7.9,6.0Hz,1H), 7.22–7.12(m,2H),7.09–6.98(m,1H),5.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.73(dt, J＝8.7,4.5Hz,1H),3.84(dt,J＝9.8,6.9Hz,1H),3.68(ddd,J＝9.9,6.7,5.3 Hz,1H),1.91–1.68(m,2H),1.41(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝286.1 [M+H]+，0.97min。
中间体12
3-(3-氟苯基)-1,2-噁唑烷的制备
向已预冷却至0℃的N-[3-(3-氟苯基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.86mmol)和Et3N(1.1mL，7.71mmol)在CH2Cl2(40mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(358μL，4.63mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h、用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3溶液和饱和NH4Cl 溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物，其在与3-(3-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(1.22g) 的混合物中。将此混合物溶解于CH2Cl2(40mL)中并且用三氟乙酸(5 mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌1h并且在减压下浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2中并且将有机部分用饱和NaHCO3溶液洗涤两次、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法(水-CH3CN， 100:0至20:80)纯化粗产物，得到为浅黄色蜡状物的标题化合物(253 mg，39％，两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.29(m,1H), 7.27–7.15(m,2H),7.12–6.97(m,1H),6.59–6.29(m,1H),4.54–4.30(m, 1H),3.91(td,J＝8.0,5.1Hz,1H),3.82–3.57(m,1H),2.68–2.55(m,1H), 2.08(dddd,J＝12.0,8.5,7.0,5.1Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝168.2 [M+H]+，0.57min。
中间体13
3-氯-1-(2-氟苯基)丙-1-酮的制备
在0℃下向1-溴-2-氟苯(5.0g，28.5mmol)在无水THF(7.0mL) 中的溶液中滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(在THF中的1.3M溶液， 24.1mL，31.3mmol)。将混合物在此温度下搅拌4h，然后用THF(50 mL)稀释，并且在0℃下将所得溶液在20min内滴加到3-氯丙酰氯(3.8 g，30mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中。然后将混合物在0℃下搅拌1小时40分钟，接着添加饱和NH4Cl水溶液，并且将混合物用 EtOAc萃取两次。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液-水(1:1)洗涤并且然后用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)纯化粗产物，得到为浅黄色油状物的被未知杂质污染的标题化合物(313mg)(通过1NMR估计纯度为～70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dt,J＝8.0,2.0 Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.31–7.25(m,1H),7.21–7.15(m,1H),3.93(t,J＝8.0Hz,2H),3.50(dt,J＝8.0,4.0Hz,2H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 187[M+H]+，1.00min。
中间体14
3-氯-1-(2-氟苯基)丙-1-醇的制备
在0℃下向3-氯-1-(2-氟苯基)丙-1-酮(100mg，0.53mmol)在无水 THF(1.5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。然后将混合物在此温度下搅拌1小时30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液并且将混合物在室温下搅拌20min，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为黄色油状物的粗标题化合物(72mg)。
在第二实验中，在0℃下向3-氯-1-(2-氟苯基)丙-1-酮(193mg，1.03 mmol)在无水MeOH(3.5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(39mg，1.03 mmol)。然后将混合物在此温度下搅拌30min。添加饱和NH4Cl水溶液并且将混合物在0℃下搅拌20min，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为黄色油状物的粗标题化合物(188mg)。
将以上获得的两种粗产物合并并且通过柱色谱法(环己烷 -EtOAc，95:5至60:40)纯化，得到为无色油状物的被未知杂质污染的标题化合物(154mg)(通过1NMR估计纯度为～70％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.49(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.34–7.27(m,1H), 7.22–7.16(m,1H),7.10–7.02(m,1H),5.30–5.23(m,1H),3.83–3.75(m, 1H),3.70–3.62(m,1H),2.33–2.18(m,2H),2.12(d,J＝4.7Hz,1H)。
中间体15
N-[3-(2-氟苯基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.63mmol) 在无水DMF(2.6mL)中的溶液中添加NaH(60％，分散在矿物油中， 72mg，1.80mmol)。在20min后，滴加3-氯-1-(2-氟苯基)丙-1-醇(154 mg，0.82mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌 45min，然后升温至室温。在4小时30分钟后，将混合物用饱和NH4Cl 水溶液淬灭并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，93:7至40:60) 纯化粗产物(340mg)，得到为无色油状物的标题化合物(185mg，2％， 3步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dt,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.32(br. s,1H),7.28–7.21(m,1H),7.20–7.15(m,1H),7.05–6.99(m,1H), 5.35–5.29(m,1H),4.16–4.05(m,2H),2.17–2.09(m,1H),2.01–1.91(m, 1H),1.52(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝286.1[M+H]+，0.94min。
中间体16
3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑烷的制备
在0℃下向3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(58mg，0.217 mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.166mL，2.17 mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3h，接着在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并且将有机部分用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(31mg，85％)。此化合物不经进一步纯化而用于以下实验。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.31–7.23(m, 1H),7.15(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.06(ddd,J＝10.6,8.2,1.0Hz,1H), 4.80–4.71(m,1H),4.15–4.06(m,1H),4.02–3.92(m,1H),2.78–2.67(m, 1H),2.35–2.24(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝168.2[M+H]+，0.57 min。
中间体17
3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-醇的制备
在0℃下向3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1g，5.37mmol)在MeOH(10 mL)中的溶液中分批添加NaBH4(200mg，5.37mmol)。使反应混合物达到室温并且在此温度下搅拌1h。添加饱和NH4Cl溶液并且将混合物在0℃下搅拌20min，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc， 100:0至50:50)纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(830mg， 82％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.31(m,2H),7.13–7.01 (m,2H),4.97(dt,J＝8.4,4.1Hz,1H),3.76(ddd,J＝10.9,8.3,5.5Hz,1H), 3.57(dt,J＝11.0,5.9Hz,1H),2.24(ddt,J＝14.4,8.5,5.7Hz,1H),2.14–2.02(m,2H)。LC-MS(方法A)：m/z＝171.0[M-H2O]+，0.97min。
中间体18
N-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔丁酯(566mg，4.25mmol) 在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％，分散在矿物油中，186mg， 4.66mmol)。在20min后，滴加3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-醇(400mg， 2.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min、升温至室温、搅拌5h并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc 萃取含水部分。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(430mg，71％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.44–7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.10–6.99(m,2H),5.02(dt,J＝8.4,3.9 Hz,1H),4.19–3.99(m,2H),2.10–1.88(m,2H),1.52(s,9H)。LC-MS (方法A)：m/z＝308.1[M+Na]+，1.03min。
中间体19
3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷的制备
向已预冷却至0℃的3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(232 mg，0.87mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液中添加TFA(0.66mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h并且在减压下浓缩。将残余物溶解于 CH2Cl2中并且将有机部分用饱和NaHCO3洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至50:50) 纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(90mg，62％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.33(m,2H),7.15–6.96(m,2H), 4.58–4.42(m,1H),4.18–3.94(m,2H),2.80–2.56(m,1H),2.40–2.16(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝168.2[M+H]+，0.57min。
中间体20
1-(6-氟吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇的制备
向已预冷却至0℃的6-氟吡啶-3-甲醛(1.00g，8.00mmol)在THF (10mL)中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(在THF中的1M溶液，24.8 mL，24.8mmol)。将反应在0℃下搅拌2h并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将含水部分用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到粗标题化合物(1.09g)，其直接进行至下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.84 (td,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.11–5.97(m,1H), 5.47–5.37(m,1H),5.34–5.26(m,2H),2.08(br s,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝154.0[M+H]+，0.57min。
中间体21
1-(6-氟吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的制备
向1-(6-氟吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(1.09g)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(3.35g，7.90mmol)。将反应在室温下搅拌16h，并且用饱和NaHCO3溶液/2M Na2S2O3溶液的1:1混合物淬灭。在搅拌剧烈30min后，将层分离。将有机部分用饱和NaHCO3溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到粗标题化合物，其直接进行至下一步骤。LC-MS(方法A)：m/z＝152.0[M+H]+， 0.67min。
中间体22
3-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-酮的制备
向已预冷却至0℃的1-(6-氟吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮在CH2Cl2(60 mL)中的溶液中添加盐酸的溶液(4M，在二噁烷中，30mL)。将反应在0℃下搅拌40min并且在减压下浓缩，得到粗标题化合物，其直接进行至下一步骤。LC-MS(方法A)：m/z＝188.0[M+H]+，0.80min。
中间体23
3-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-醇的制备
向已预冷却至0℃的3-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-酮在MeOH(50 mL)中的溶液中添加硼氢化钠(273mg，7.18mmol)。将反应在0℃下搅拌20min。将挥发物在减压下去除。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc， 100:0至20:80)纯化粗产物，得到为浅黄色油状物的标题化合物(590 mg，26％，四步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.5Hz,1H), 7.85(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.08(dt,J＝8.8, 4.1Hz,1H),3.84–3.77(m,1H),3.61(dt,J＝11.1,5.6Hz,1H),2.31–2.21 (m,1H),2.16(d,J＝3.8Hz,1H),2.14–2.03(m,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝190.0[M+H]+，0.74min。
中间体24
N-[3-(6-氟吡啶-3-基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-羟基氨基甲酸叔丁酯(391mg，2.96mmol) 在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，分散在矿物油中， 237mg，5.93mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。然后滴加 3-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-醇(590mg，3.12mmol)在DMF(5mL)中的溶液。使反应混合物逐渐达到室温、搅拌5h并且用饱和NH4Cl 溶液淬灭。将含水部分用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用 Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc， 100:0至20:80)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(366mg，41％)。LC-MS(方法A)：m/z＝287.2[M+H]+，0.78min。
中间体25
3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-[3-(6-氟吡啶-3-基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸酯(366mg，1.28mmol)和Et3N(355μL，2.55mmol)在CH2Cl2(7mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(148μL，1.90mmol)。使反应混合物逐渐达到室温并且搅拌1h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和NH4Cl 溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至20:80)纯化粗产物，得到为浅黄色油状物的对映体的混合物的标题化合物(161mg，47％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.24–8.18(m,1H),7.84(td,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.26(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),4.27–4.20(m, 1H),3.98–3.88(m,1H),2.91–2.77(m,1H),2.34–2.24(m,1H),1.50(s, 9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝269.2[M+H]+，0.90min。
中间体26
(2E)-3-(6-氟吡啶-3-基)丙-2-烯醛的制备
向(三苯基亚正膦基)乙醛(6.32g，20.8mmol)在CH2Cl2(100mL) 中的溶液中添加6-氟吡啶-3-甲醛(2.0g，16.0mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应用CH2Cl2稀释并且将有机部分用水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为浅黄色固体的标题化合物(1.17g，48％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J＝7.3Hz,1H), 8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.09–7.98(m,1H),7.50(d,J＝16.1Hz,1H),7.06 (dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.74(dd,J＝16.2,7.4Hz,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝152.0[M+H]+，0.61min。
中间体27
N-[(1S)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(504mg， 1.55mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中顺序添加(2E)-3-(6-氟吡啶-3- 基)丙-2-烯醛(1.17g，7.75mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.23g， 9.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h、用MeOH(30mL)稀释并且冷却至0℃。分三份添加硼氢化钠(442mg，11.6mmol)并且将所得混合物在用饱和NH4Cl溶液淬灭之前在0℃下搅拌45min。将层分离并且将含水部分用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0 至30:70)纯化粗产物，得到为无色蜡状物的所需化合物(745mg， 34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(td, J＝8.0,2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.30(dd,J＝10.9,5.1Hz, 1H),3.92–3.77(m,2H),2.44(dddd,J＝14.5,10.9,7.2,3.5Hz,1H), 2.12–1.95(m,1H),1.49(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝287.2[M+H]+，0.69min。
中间体28
(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-[(1S)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(745mg，2.60mmol)和三苯基膦(817mg，3.12mmol) 在THF(30mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(511μL，2.60 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min、用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至0:100)纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(560mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d, J＝2.3Hz,1H),7.84(td,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H), 5.26(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),4.23(td,J＝8.0,3.4Hz,1H),3.92(td,J＝8.7,7.2Hz,1H),2.84(dddd,J＝12.3,8.8,7.0,3.5Hz,1H),2.29(dddd,J＝12.3, 9.0,7.8,5.5Hz,1H),1.50(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝269.2 [M+H]+，0.90min。如使用正己烷/EtOH50/50％v/v的流动相在 Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝90.6％。
中间体29
2-氟-5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶的制备
向已预冷却至0℃的(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(560mg，2.09mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。将反应混合物在0℃下搅拌20min、升温至室温并且再搅拌3h。将挥发物在减压下去除。将残余物在CH2Cl2与1MNaOH溶液之间分配。将层分离并且将含水部分用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(320mg)，其直接用于合成化合物61(实施例31B)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(td,J＝8.0,2.5Hz,1H), 6.94(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.77–5.15(m,1H),4.74–4.47(m,1H),4.20–4.11(m,1H),4.06–3.82(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.39–2.21(m, 1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝169.0[M+H]+，0.39min。
中间体30
(2E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯醛的制备
向2-(三苯基亚正膦基)乙醛(5.6g，18.4mmol)在CH2Cl2(100mL) 中的溶液中添加5-氯吡啶-2-甲醛(2.0g，14.2mmol)。将反应在室温下搅拌18h、用CH2Cl2稀释并且用水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为浅棕色固体的标题化合物(1.25g，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(d,J＝7.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.5Hz, 1H),7.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.09(dd,J＝15.8, 7.8Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝168.0[M+H]+，0.77min。
中间体31
N-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(608mg， 1.87mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中顺序添加(2E)-3-(5-氯吡啶-2- 基)丙-2-烯醛(1.25g，7.48mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.19g，8.98mmol)。将所得溶液在室温下搅拌24h、用CH2Cl2稀释并且用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到标题化合物的不纯级分(1.10g)，其进行至下一步骤而不经进一步纯化。LC-MS(方法A)：m/z＝301.1[M+H]+，0.88min。
中间体32
N-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.10g)在MeOH(35mL)中的溶液中分三份添加硼氢化钠(139mg，3.67mmol)。将反应在0℃下搅拌45min并且用饱和 NH4Cl溶液淬灭。将含水部分用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷 -EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为黄色蜡状物的标题化合物(850mg，38％，两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.0Hz, 1H),8.08–7.94(m,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.34–7.28(m,1H), 5.47(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H),3.86–3.78(m,2H),2.41–2.29(m,2H), 2.17–2.07(m,1H),1.49(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝303.2[M+H]+， 0.80min。
中间体33
(3S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
向已预冷却至0℃的N-[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.83mmol)和三苯基膦(890mg，3.40mmol) 在THF(30mL)中的溶液中滴加DIAD(556μL，2.83mmol)。将反应在0℃下搅拌5min、用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc， 100:0至50:50)纯化粗产物，得到为对映体的5.5:94.5混合物的标题化合物(700mg，87％)。使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相和18 mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到为浅黄色蜡状物的标题化合物(599mg， 74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),7.66 (dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(dd,J＝8.9,4.9Hz, 1H),4.19–4.11(m,1H),3.93(q,J＝8.3Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.57 (dtd,J＝12.7,8.0,4.9Hz,1H),1.50(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 285.1[M+H]+，1.01min。如使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速＝1.0mL/min、保留时间：12.2min在Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
中间体34
5-氯-2-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶的制备
向(3S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(599mg，2.10 mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应在室温下搅拌3h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物溶解于CH2Cl2中并且将有机部分用1M NaOH溶液和水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为浅黄色蜡状物的标题化合物(348mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H), 7.58–7.32(m,1H),6.08–5.36(m,1H),4.72–4.41(m,1H),4.21–3.82(m, 2H),2.80–2.56(m,1H),2.53–2.33(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 185.0[M+H]+，0.52min。
中间体35
3,3-二氟-2-甲基丙-2-烯酸的制备
向已预冷却至0℃的2-(三氟甲基)丙-2-烯酸(460mg，3.28mmol) 在THF(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(250mg，6.57mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且用1M HCl溶液淬灭。将有机溶剂在减压下蒸发并且将含水部分用EtOAc萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到3,3,3-三氟-2-甲基丙酸和标题3,3-二氟-2-甲基丙-2-烯酸的3:2混合物(270mg)。此混合物进行至下一步骤而不经进一步纯化。3,3-二氟-2-甲基丙-2-烯酸的分析数据：LC-MS(方法A)：m/z＝120.9[M-H]-，0.57min。
中间体36
3,3-二氟-2-甲基丙酸的制备
向含有在MeOH(7mL)中的3,3-二氟-2-甲基丙-2-烯酸(270mg) 的混合物的溶液中添加Pd/C(10重量％Degussa型)，并且将所得混合物在H2气氛下搅拌20h。从混合物过滤催化剂并且将滤液在减压下浓缩，得到3,3,3-三氟-2-甲基丙酸和标题3,3-二氟-2-甲基丙酸的2:1 混合物(100mg)。此混合物进行至下一步骤而不经进一步纯化。3,3- 二氟-2-甲基丙酸的分析数据：LC-MS(方法A)：m/z＝122.9[M-H]-， 0.53min。
中间体37
3-氰基-2,2-二甲基丙酸的制备
向3-氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.7mmol)在 THF/MeOH/H2O混合物(2:1:1，4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(34 mg，1.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物在减压下浓缩。残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机部分用1N HCl溶液酸化至pH～5并且然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用 Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(68 mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.65(s,2H),1.44(s,6H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝127.9[M+H]+，0.50min。
中间体38
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(1.3g，4 mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液中添加4-氟肉桂醛(3.0g，20mmol) 和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(3.19g，24mmol)并且将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用MeOH(45mL)稀释并且冷却至0℃，然后分批添加NaBH4(1.56g，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30 min，然后再次冷却至0℃并且用1N HCl溶液淬灭。将反应混合物用 CH2Cl2萃取两次，并且将有机相用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至70:30)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(1.7g，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43–7.36(m,2H),7.06–6.98(m,2H),5.21(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H), 3.88–3.73(m,2H),2.46–2.39(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.45(s,9H)。
中间体39
3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下向N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(1.7g，6mmol)和三苯基膦(1.88g，7.2mmol)在无水THF(20mL) 中的溶液中，滴加DIAD(1.17mL，6mmol)。将混合物搅拌15min 然后在减压下浓缩并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至70:30) 纯化粗产物，得到为白色固体、为对映体的18.3:81.7混合物的标题化合物(1.4g)。使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralcel OJ-H(25×3.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此对映体混合物，得到为白色固体的标题化合物(940mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,2H),7.10–6.98(m,2H), 5.19(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.24–4.14(m,1H),3.90(ddd,J＝8.9,8.1, 7.0Hz,1H),2.78(dddd,J＝12.3,8.7,7.0,3.7Hz,1H),2.28(dddd,J＝12.2, 9.0,7.7,5.6Hz,1H),1.47(s,9H)。Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)，5μm 柱，使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.3min。
中间体40
(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷的制备
在0℃下向3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(900mg，3.37 mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)。将混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并且将有机部分用饱和NaHCO3溶液洗涤两次、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(380mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.31(m,2H),7.12–6.98(m,2H), 4.49(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),4.14–3.94(m,2H),2.68(dtd,J＝12.2,8.3, 5.6Hz,1H),2.27(dddd,J＝12.5,8.7,6.8,6.1Hz,1H)。
中间体41
4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苄腈的制备
向(三苯基亚正膦基)乙醛(60.3g，198mmol)在CH2Cl2(500mL) 中的溶液中添加4-氰基苯甲醛(20g，152mmol)。将反应在室温下搅拌20小时。将反应在减压下浓缩。将粗产物用Et2O研磨并且过滤出固体，用Et2O洗涤几次。将滤液和洗涤液在减压下蒸发并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至80:20)纯化所得粗产物，得到为淡黄色固体的标题化合物(9.97g，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78 (d,J＝7.4Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.71–7.65(m,2H),7.48(d,J＝16.1 Hz,1H),6.79(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝158.0 [M+H]+，0.76min。
中间体42
N-[1-(4-氰基苯基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向催化剂(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(3.9 g，12mmol)在CH2Cl2(400mL)中的溶液中添加4-[(1E)-3-氧代丙-1- 烯-1-基]苄腈(9.97g，60mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(9.57g，72 mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，然后用MeOH(300mL)稀释并且冷却至0℃。分批添加NaBH4(4.7g， 120mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌30min并且在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃并且用1N HCl溶液淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取两次，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(6.97g，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66–7.60(m,2H),7.56–7.51(m,2H),5.26(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H), 3.92–3.74(m,2H),2.40(dddd,J＝14.6,11.0,7.5,3.6Hz,1H), 2.08–1.98(m,1H),1.43(s,9H)。
中间体43
(3S)-3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下向N-[1-(4-氰基苯基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯 (6.9g，23.8mmol)和三苯基膦(7.48g，28.56mmol)在无水THF(150 mL)中的溶液中，滴加DIAD(4.67mL，23.8mmol)。将混合物搅拌1.5h，使温度逐渐达到室温。将混合物在减压下浓缩，并且将粗产物溶解于最少量的CH2Cl2中。添加环己烷，直到其结果是三苯基膦氧化物的白色固体沉淀。过滤出固体并且将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)纯化粗产物，得到为对映体的 6:94混合物的标题化合物(5.2g，79％)。使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H (25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分1.7g此对映体混合物，得到为无色油状物的标题化合物(1.43g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68–7.62(m,2H),7.52–7.47(m,2H),5.27(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H), 4.24–4.16(m,1H),3.95–3.86(m,1H),2.85(dddd,J＝12.3,8.8,6.9,3.4 Hz,1H),2.26(dddd,J＝12.2,9.1,7.7,5.6Hz,1H),1.48(s,9H)。
中间体44
4-(1,2-噁唑烷-3-基)苄腈的制备
在0℃下向3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(对映体的 6:94混合物，3.5g，12.77mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(9.77mL)。将混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷 -EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(1.45g，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.60(m,2H), 7.57–7.49(m,2H),5.47(br.s,1H),4.61(br.s,1H),4.13(td,J＝8.2,5.0Hz,1H),3.89(br.s,1H),2.76(dtd,J＝12.2,8.5,5.0Hz,1H),2.27(dddd, J＝12.3,8.5,7.3,4.9Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝175.1[M+H]+， 0.54min。
中间体45
3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯的制备
在氮气氛下，向在0℃下的3-溴-2,2-二甲基丙酸(900mg，5mmol) 在甲苯/甲醇(4:1，20mL)中的溶液中缓慢添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，在己烷中，5mL，10mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到为无色油状物的标题化合物 (450mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H),3.51(s,2H), 1.33(s,6H)。
中间体46
2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸的制备
将3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯(195mg，1mmol)、吡唑(82mg，1.2 mmol)、Cs2CO3(390mg，1.2mmol)和碘化四丁基铵(184mg，0.5mmol) 在DMF(2mL)中的悬浮液在60℃下搅拌4h。过滤混合物并且有机相在减压下蒸发。将残余物再溶解于THF/H2O的2:1混合物(2.5mL)中，添加LiOH(96mg，4mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc洗涤，用1N HCl溶液将水相酸化至pH～5并且然后用EtOAc萃取。将有机部分用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。通过反相柱色谱法(水-乙腈，100:0至60:40)纯化粗产物，得到标题化合物(50mg，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H), 7.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(t,J＝2.1Hz,1H),4.35(s,2H),1.23(s,6H)。
中间体47
6-氯-5-氟吡啶-3-甲醛的制备
在-78℃下向5-溴-2-氯-3-氟-吡啶(5.14g，24.6mmol)在无水乙醚 (80mL)中的溶液中添加丁基锂(2.5M，在己烷中，13.8mL，34.4 mmol)。在30分钟后，添加无水DMF(24.8mL，320mmol)并且将混合物在-78℃下搅拌。在30min后，添加水并且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5至60:40)纯化粗产物，得到为浅黄色固体的标题化合物(2.19g)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 177.9[M+H+H2O]+，0.71min。
中间体48
(2E)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯醛的制备
将6-氯-5-氟吡啶-3-甲醛(2.19g)溶解于1,4-二噁烷(24mL)中，并且添加三甲基环硼氧烷(2.32ml，16.4mmol)，随后添加K2CO3(5.68g， 41.1mmol)。通过交替施加真空和氮气使混合物脱气。然后添加 Pd(PPh3)4(791mg，0.68mmol)。然后将混合物在100℃下加热1小时30分钟，接着冷却至室温并且用硅藻土垫过滤。将溶剂在减压下蒸发，得到红色固体(3.33g)。将此固体溶解于CH2Cl2(50mL)中，并且然后在10℃下添加(三苯基亚正膦基)乙醛(5.0g，16.4mmol)。使混合物升温至室温且搅拌过夜。然后将混合物在减压下浓缩并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，88:12至0:100)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(1.21g，30％收率，3步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76 (d,J＝7.3Hz,1H),8.50(s,1H),7.56–7.45(m,2H),6.74(dd,J＝16.0,7.3 Hz,1H),2.61(d,J＝3.0Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝166.0[M+H]+， 0.67min。
中间体49
N-[(1S)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(241mg， 0.74mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加(2E)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯醛(612mg，3.70mmol)在无水CH2Cl2(8mL)中的溶液和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(592mg，4.45mmol)，并且将混合物在室温下搅拌。在27h后，将反应混合物用MeOH(13mL)稀释并且冷却至0℃。分批添加NaBH4(280mg，7.4mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌10min，并且用饱和NH4Cl溶液淬灭且在室温下搅拌10min。然后将混合物用CH2Cl2萃取两次并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。通过柱色谱法(环己烷 -EtOAc，80:20至0:100)纯化粗产物，得到为棕色油状物的标题化合物(206mg，18％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.46 (dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.33(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.84–3.73(m, 2H),2.54–2.34(m,1H),2.43(d,J＝3.0Hz,3H),2.06–1.96(m,1H),1.49 (s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝301.2[M+H]+，0.66min。
中间体50
(3S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下向N-[(1S)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(206mg，0.68mmol)和PPh3(214mg，0.816mmol) 在无水THF(7mL)中的溶液中，滴加DIAD(0.135mL，0.68mmol)。在10min后，进一步添加DIAD(0.045mL，0.23mmol)。然后将混合物在减压下浓缩并且通过柱色谱法(第一柱环己烷-EtOAc，88:12至 0:100；第二柱环己烷-EtOAc，70:30至0:100)纯化粗产物两次，得到为无色油状物的标题化合物(120mg，62％收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30(s,1H),7.39(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),5.25(dd,J＝8.5,5.5 Hz,1H),4.21(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),3.95–3.88(m,1H),2.87–2.78(m, 1H),2.53(d,J＝3.0Hz,3H),2.34–2.24(m,1H),1.50(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝283.3[M+H]+，0.89min。
中间体51
3-氟-2-甲基-5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶的制备
在0℃下向(3S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(120mg，0.42mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.49mL，6.38mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时30分钟，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(65mg，85％收率)，其不经进一步纯化而用于以下实验。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.46(d,J＝10.0, 1H),5.43(br.s,1H),4.58(br.s,1H),4.18–4.10(m,1H),3.93(br.s,1H), 2.80–2.68(m,1H),2.53(d,J＝3.0Hz,3H),2.34–2.24(m,1H)。LC-MS (方法A)：m/z＝183.1[M+H]+，0.40min。
中间体52
6-氰基-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的制备
向6-氰基-2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯(181mg，1mmol)在 THF/MeOH/H2O 2:1:1混合物(4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(48 mg，2mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，将残余物用水稀释并且用EtOAc洗涤。将有机部分用1N HCl溶液酸化至pH～5并且然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用 Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，但回收的产物非常少。然后将水相在减压下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(163mg，97％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ4.51(d,J＝8.4Hz,4H),2.68–2.60(m,2H),2.50–2.45(m,2H)。LC-MS(方法A)：m/z＝168.0[M+H]+，0.44min
中间体53
4-[(1E)-3-羟基(3,3-2H2)丙-1-烯-1-基]苄腈
将(2E)-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯酸(750mg，4.33mmol)、草酰氯 (0.385mL，4.54mmol)和1滴DMF在CH2Cl2(15mL)中的悬浮液在室温下搅拌30min，得到澄清溶液。在检查酰氯的完全形成后，蒸发混合物并且将残余物溶解于THF(15mL)中，然后在室温下添加NaBD4(544mg，13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min，然后在1h内滴加CD3OD(3.75mL)。将反应用D2O、然后用1N HCl溶液淬灭，并且将水相用Et2O萃取。将有机相分离并且用盐水洗涤、用Na2SO4干燥且过滤。将溶剂在减压下蒸发，得到白色固体。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，85:15至65:35)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(350mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86–7.73(m,2H),7.68–7.56(m,2H),6.73–6.53(m,2H),4.99–4.86(m, 1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝162.1[M+H]+，0.70min。
中间体54
4-[(1E)-3-氧代(3-2H)丙-1-烯-1-基]苄腈
将4-[(1E)-3-羟基(3,3-2H2)丙-1-烯-1-基]苄腈(350mg，2.17mmol) 和MnO2(943mg，10.8mmmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液在室温下搅拌6h。进一步添加MnO2(313mg，3.6mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。进一步添加MnO2(383mg，4.4mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。进一步添加MnO2(380mg，4.4mmol)并且将混合物搅拌5h。过滤悬浮液并且将溶剂在减压下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(303mg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98–7.91(m,4H),7.85–7.77(m,1H),7.01(d,J＝16.1Hz,1H)。LC-MS (方法A)：m/z＝159.0[M+H]+，0.78min。
中间体55
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-3-羟基(3,3-2H2)丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
向4-[(1E)-3-氧代(3-2H)丙-1-烯-1-基]苄腈(303mg，1.91mmol)和 (S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(190mg，0.58 mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中添加N-羟基氨基甲酸叔丁酯(305 mg，2.29mmol)。将混合物在室温下搅拌6h，然后添加CD3OD(5mL) 并且将混合物冷却至0℃且以小份添加NaBD4(120mg，2.86mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将混合物用D2O、然后用饱和 NH4Cl溶液淬灭。将层分离并且将含水部分用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，80:20至25:75)纯化粗产物，得到为浅黄色油状物的标题化合物(145mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24 (s,1H),7.85–7.73(m,2H),7.56–7.48(m,2H),5.20(dd,J＝6.0,9.0Hz, 1H),4.50(s,1H),2.11(dd,J＝13.7,8.9Hz,1H),1.86(dd,J＝13.8,6.0Hz, 1H),1.35(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝295.2[M+H]+，0.77min。
中间体56
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-3-羟基(3,3-2H2)丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
向已预冷却至0℃的N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-3-羟基(3,3-2H2)丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.49mmol)和三苯基膦(154mg， 0.59mmol)在无水THF(12mL)中的溶液中滴加DIAD(0.1mL，0.49 mmol)在无水THF(1mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌15min、用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，75:25至60:40)纯化粗产物，得到标题化合物，其在为白色固体的与N'-[(丙-2-基氧基)羰基](丙-2-基氧基)碳酰肼(190mg)的～1:1混合物中。此混合物在以下步骤中进行而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.60 (m,2H),7.53–7.43(m,2H),5.25(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),2.82(dd, J＝12.3,9.0Hz,1H),2.24(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),1.47(s,9H)。LC-MS (方法A)：m/z＝277.0[M+H]+，1.00min。
中间体57
4-[(3S)-(5,5-2H2)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈
将(3S)-3-(4-氰基苯基)(5,5-2H2)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(190mg) 在CH2Cl2(15mL)和TFA(3mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3h。将混合物蒸发至干燥。通过离子交换色谱法(SCX， MeOH然后在MeOH中的0.2M NH3)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(60mg，69％，两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82–7.73(m,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),6.55(br.s,1H),4.52(br.s,1H), 2.72–2.58(m,1H),2.05(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z ＝177.0[M+H]+，0.53min。
中间体58
(3S)-3-(4-氰基苯基)-5-羟基-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯
向4-[(1E)-3-氧代(3-2H)丙-1-烯-1-基]苄腈(622mg，3.95mmol)和 (S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(321mg，0.98 mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加N-羟基氨基甲酸叔丁酯(631 mg，4.74mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，80:20至65:35)纯化粗产物，得到为浅黄色固体的标题化合物(689mg，60％)，其为异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.76(m,2H),7.55–7.45(m,2H), 6.95(br.s,1H),5.62(br.s,1H),5.30(t,J＝8.3Hz,1H),2.64(dd,J＝12.4, 8.4Hz,1H),2.07(ddd,J＝12.5,8.1,4.5Hz,1H),1.47–1.36(m,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝291.1[M+H]+，0.90min。
中间体59
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-3-羟丁基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在-20℃下，向(3S)-3-(4-氰基苯基)-5-羟基-1,2-噁唑烷-2- 羧酸叔丁酯(585mg，2.01mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中滴加 MeMgBr(在乙醚中的3M溶液，0.67mL，2.01mmol)。将混合物在 -20℃下搅拌1h，然后在0℃下搅拌2h。进一步添加MeMgBr(0.67mL， 2.01mmol)并且使混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应用饱和 NH4Cl溶液淬灭，然后将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，70:30至50:50)纯化粗产物，得到为非对映异构体的～65:35混合物的标题化合物(190mg，31％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.85–7.76(m,2H),7.58–7.46(m,2H), 5.32–5.12(m,1H),4.61–4.45(m,1H),3.76–3.34(m,1H),2.15–1.83(m, 2H),1.40–1.32(m,9H),1.13–1.04(m,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 307.2[M+H]+，0.86min。
中间体60
4-[(3S)-5-甲基-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈
向已预冷却至0℃的N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)-3-羟丁基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.62mmol)和三苯基膦(195mg，0.744mmol) 在无水THF(13mL)中的溶液中滴加DIAD(0.122mL，0.62mmol) 在无水THF(2mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌15min，然后将其在减压下浓缩，得到黄色油状物。将残余物溶解于CH2Cl2(12mL)中并且添加TFA(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后将溶剂在减压下蒸发。通过SCX筒纯化粗产物。通过离子交换色谱法(SCX， MeOH然后在MeOH中的0.2M NH3)纯化所需产物，得到为黄色油状物的标题化合物(100mg，85％，两步)，其为非对映异构体的混合物。 LC-MS(方法A)：m/z＝189.1[M+H]+，0.62min。
中间体61
2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
在氮气下，将α-溴异丁酸叔丁酯(0.5mL，5.4mmol)、氮杂环丁烷(0.43mL，6.4mmol)和碳酸钾(2.23g，16.2mmol)在无水DMF(10 mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时30分钟。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机相分离、用盐水洗涤几次、用Na2SO4干燥并且过滤。将溶剂在减压下蒸发，得到无色油状物，将其通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，20:80至40:60)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(300mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49–3.37(m,4H), 2.07–1.91(m,2H),1.50(s,9H),1.14(s,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 200.2[M+H]+，0.36min。
中间体62
2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸盐酸盐
将2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)在 HCl(4M，在二噁烷中，12mL)中的溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌过夜。进一步添加HCl(4M，在二噁烷中，5mL)，并且将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在减压下蒸发，并且将所得固体残余物与Et2O一起研磨并过滤，得到为白色固体的标题化合物(214mg，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.55–13.71(br.s,1H), 11.27(br.s,1H),4.07(br.s,4H),2.42–2.14(m,2H),1.46(s,6H)。LC-MS (方法A)：m/z＝144.0[M+H]+，0.15min。
中间体63
(2E)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯醛的制备
在氮气下，将5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(1770mg，8.5mmol)、反式 -二(μ-乙酸基)双[邻-(二-邻甲苯基-膦基)苄基]二钯(II)(1600mg，1.7 mmol)和乙酸钠(797mg，9.35mmol)的混合物置于微波管中。将管在真空下干燥，然后向反应混合物中连续添加乙腈(15mL)和2-丙烯醛 (4.66mL，30.6mmol)。将混合物在Biotage Initiator微波炉中在140℃下加热(循环7次，每次15min)。过滤出固体并且用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至0:100) 纯化粗产物，得到未反应的5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(690mg)和为橙色油状物的标题化合物(700mg，26％收率)。LC-MS(方法A)：m/z＝184.1 [M+H]+，0.69min。
中间体64
N-[(1S)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向催化剂(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚 (0.540mg，1.66mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中，添加3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯醛(0.76g，4.15mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(662mg，5mmol)。将混合物在室温下搅拌20h。将反应用MeOH(40 mL)稀释，并且分批添加NaBH4(0.324g，8.3mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将挥发物在减压下去除并且通过柱色谱法 (CH2Cl2-MeOH，100:0至95:5)纯化粗产物，得到为黄色油状物的第一批标题化合物(97mg，5％)。LC-MS(方法A)：m/z＝319.2[M+H]+，0.92min。将柱用CH2Cl2-MeOH 80:20进一步洗脱，得到为橙色油状物的第二批标题化合物(310mg，16％)。UPLC LC-MS(方法A)：m/z ＝319.2[M+H]+，0.92min。
中间体65
(3S)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
在室温下向N-[(1S)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(407mg，1.27mmol)和PPh3(499mg，1.92mmol)在无水THF(9mL)中的溶液中，滴加DIAD(0.377mL，1.92mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后将其在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(154mg，40mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d, J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H), 6.81–6.49(t,1H),5.31(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),4.23(dt,J＝3.4,8.0Hz, 1H),3.93(dt,J＝7.0,8.7Hz,1H),2.87(dddd,J＝12.3,8.8,7.0,3.5Hz, 1H),2.30(dddd,J＝12.3,9.1,7.7,5.8Hz,1H),1.49(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝301.2[M+H]+，0.94min。
中间体66
2-(二氟甲基)-5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶的制备
向(3S)-3-[6-(二氟甲基)-吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(154 mg，0.51mmol)在CH2Cl2中的溶液中，添加三氟乙酸(0.5mL，6.6 mmol)。将混合物搅拌2h。添加饱和NaHCO3溶液并且将混合物用 CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相在减压下浓缩并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至30:70)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(49mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.66(d,J＝1.5Hz, 1H),7.94(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.48(t, J＝55.2Hz,1H),5.63–5.35(m,1H),4.65(br.s,1H),4.22–4.10(m,1H), 3.92(br.s,1H),2.85–2.72(m,1H),2.38–2.24(m,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝201.1[M+H]+，0.51min。
中间体67
(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯醛的制备
向1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4g，36.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (50mL)中的溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(12.17g，40.0 mmol)。将反应混合物加热至120℃并搅拌过夜。在冷却至室温后，通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相柱色谱法(水-乙腈，5:1)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(1.00g，20％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.59 (d,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J＝15.9Hz,1H), 6.50-6.42(m,1H),3.96(s,3H)。
中间体68
N-羟基-N-[(1S)-3-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-2-(二苯基(三甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷(383mg，1.18 mmol)在CHCl3(20mL)中的搅拌溶液中添加(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)丙-2-烯醛(800mg，5.90mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(940 mg，7.00mmol)。在室温下搅拌9.5天后，将反应混合物用甲醇(20mL) 稀释并且冷却至0℃。分批添加NaBH4(447mg，11.8mmol)。在室温下搅拌30min后，将混合物冷却至0℃、用饱和NH4Cl溶液(60mL) 淬灭并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL) 洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc- 石油醚，1:1)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(200mg， 12％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.98(d,J＝1.2Hz, 1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),5.12–5.07(m,1H),4.49–4.46(m,1H), 3.85(s,3H),3.44–3.39(m,1H),3.33–3.28(m,1H),2.01–1.94(m,1H), 1.83–1.76(m,1H),1.39(s,9H)。LC-MS(方法M)：m/z＝272.2[M+H]+，0.77min。
中间体69
(3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
向N-羟基-N-[(1S)-3-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.74mmol)和三苯基膦(640mg，2.44mmol)在无水 THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(448mg，2.22mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc- 石油醚，1:2)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(100mg， 53％)。LC-MS(方法M)：m/z＝254.2[M+H]+，0.79min。
中间体70
(3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑烷盐酸盐的制备
向(3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(100 mg，0.9mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加氯化氢在1,4-二噁烷(4M，5mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(90.0mg，粗)，其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。LC-MS(方法M)：m/z＝154.3[M+H]+，0.30min。
中间体71
(6-甲基吡嗪-2-基)甲醇的制备
向6-甲基吡嗪-2-羧酸(8.00g，58.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中的溶液中添加Cs2CO3(37.8g，116mmol)和碘甲烷(12.3g，87.0 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并且用EtOAc(5×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、用 Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。然后用水(50mL)稀释残余物。在0℃下分批添加NaBH4(12.5g，330mmol)。在添加后，将所得混合物在室温下搅拌30min、冷却至0℃、用水(150mL)稀释并且用 EtOAc(8×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(2.9g，粗)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.42(s,1H), 5.55(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),2.47(s,3H)。
中间体72
6-甲基吡嗪-2-甲醛的制备
在-15℃下向(6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(1.50g，12.1mmol)在CH2Cl2 (30mL)中的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(7.70g，18.1mmol)。在 -15℃下搅拌3小时后，通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并且用 EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤、用 Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚， 1:9)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(540mg，36％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,1H), 2.61(s,3H)。
中间体73
(2E)-3-(6-甲基吡嗪-2-基)丙-2-烯醛的制备
向6-甲基吡嗪-2-甲醛(620mg，5.10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(1.70g，5.60mmol)。在室温下搅拌过夜后，通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并且用EtOAc(3×50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚，1:3)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(370mg，49％)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.81(d,J＝7.9Hz,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),7.83(d, J＝15.8Hz,1H),7.16–7.08(m,1H),2.57(s,3H)。
中间体74
N-羟基-N-[(1S)-3-羟基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)丙基]-2,2-二甲基丙酰胺的制备
向(S)-2-(二苯基(三甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷(198mg，0.60 mmol)在CHCl3(30mL)中的搅拌溶液中添加(2E)-3-(6-甲基吡嗪-2-基) 丙-2-烯醛(300mg，2.00mmol)和N-羟基新戊酰胺(284mg，2.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用MeOH(15mL)稀释并且冷却至0℃。添加NaBH4(154mg，4.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃并且用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc- 石油醚，4:1)纯化粗产物，得到为黄色油状物的标题化合物(180mg， 33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.40(s,1H),8.32 (s,1H),5.71–5.67(m,1H),4.60(t,J＝4.9Hz,1H),3.54–3.39(m,2H), 2.46(s,3H),2.28–2.00(m,2H),1.20(s,9H)。LC-MS(方法K)：m/z ＝268.3[M+H]+，0.75min。
中间体75
5-甲酰基吡啶-3-甲腈的制备
将5-溴吡啶-3-甲醛(10g，53.8mmol)和氰化亚铜(7.20g，80.6 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物加热至140℃并且在氮气氛下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水(80mL)稀释并且过滤。将滤液用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚，1:4)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(1.86g，26％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),9.30(s,1H),9.14(s,1H),8.45(t,J＝ 2.0Hz,1H)。
中间体76
5-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲腈的制备
将5-甲酰基吡啶-3-甲腈(1.82g，13.78mmol)和(甲酰基亚甲基) 三苯基正膦(4.28g，14.06mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在氮气氛下在120℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水(30mL) 稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚，1:3)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(490mg，22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ9.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz, 1H)8.14(m,1H),7.52(d,J＝15.6Hz,1H),6.87–6.79(m,1H)。
中间体77
N-[(1S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-2-(二苯基(三甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷(280mg，0.86 mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加5-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基] 吡啶-3-甲腈(450mg，2.85mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯(570mg， 4.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中添加 MeOH(10mL)，然后在0℃下添加NaBH4(220mg，5.82mmol)。在室温下搅拌30min后，通过添加饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应混合物，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚，3:1)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(280mg，30％)。LC-MS(方法K)：m/z ＝294.3[M+H]+，0.67min。
中间体78
(3S)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下向N-[(1S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.95mmol)和三苯基膦(300mg，1.14mmol)在THF (5mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(193mg，0.95mmol)。在氮气氛下将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩后，通过制备薄层色谱法(EtOAc-石油醚，2:3)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物 (130mg，49％)。LC-MS(方法K)：m/z＝276.3[M+H]+，0.83min。
使用正己烷/乙醇60/40％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.0Hz,2H),8.02(t,J＝2.0Hz, 1H),5.34(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),4.25(dt,J＝3.4,8.0Hz,1H),3.93(dt, J＝7.0,8.8Hz,1H),2.90(dddd,J＝12.3,8.9,7.2,3.3Hz,1H),2.35–2.24 (m,1H),1.52(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝276.2[M+H]+，0.85min。如使用正己烷/乙醇60/40％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：8.9min在Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
中间体79
5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐的制备
向(3S)-3-(5-氰基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(100mg， 0.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(105mg，粗)。LC-MS(方法C)：m/z＝176.1[M+H]+，0.76min。
中间体80
3-氟-5-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苄腈的制备
将3-氟-5-甲酰基苄腈(1g，6.71mmol)和(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(2.04g，6.70mmol)在THF(20mL)中的混合物在氮气氛下在75℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚，1:5)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(830mg，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.08–8.04(m,1H)7.98–7.94(m, 1H),7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.09–7.02(m,1H)。
中间体81
N-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-3-羟丙基]-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
向(S)-2-(二苯基(三甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷(110mg，0.34 mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中添加3-氟-5-[(1E)-3-氧代丙-1-烯 -1-基]苄腈(200mg，1.14mmol)和N-羟基新戊酰胺(200mg，1.71 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加MeOH(10 mL)，然后在0℃下添加NaBH4(90mg，2.38mmol)。在室温下搅拌 30min后，通过添加饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭反应混合物，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(EtOAc-石油醚，1:2)纯化粗产物，得到为黄色固体的标题化合物(100mg，29％)。LC-MS(方法G)：m/z＝ 294.9[M+H]+，0.89min。
中间体82
(3S)‐3‐(5‐甲基吡嗪‐2‐基)‐1,2‐噁唑烷‐2‐羧酸叔丁酯的制备
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.5Hz,1H), 8.40(d,J＝0.8Hz,1H),5.36(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.24–4.16(m,1H), 4.00–3.91(m,1H),2.78(dddd,J＝12.3,8.6,7.5,4.1Hz,1H),2.67–2.56 (m,4H),1.51(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝266.1[M+H]+，0.76min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1 mL/min、保留时间：23.8min在ChiralpakAD-H(25×0.46cm)，5μm 柱上测定，e.e.＝100％。
中间体83
(2E)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯醛的制备
在氮气下，将5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(1770mg，8.5mmol)、反式 -二(μ-乙酸基)双[邻-(二-邻甲苯基-膦基)苄基]二钯(II)(1600mg，1.7 mmol)和乙酸钠(797mg，9.35mmol)的混合物引入微波反应管中。将管在真空下干燥，然后向反应混合物中连续添加乙腈(10mL)和2-丙烯醛(4.66mL，30.6mmol)。将混合物在微波炉中加热至140℃(循环 7次，每次15min)。在冷却后，过滤固体并且用MeOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)纯化粗产物，得到为橙色油状物的标题化合物(825mg，47％)。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.78(d,J＝7.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.0Hz,1H),8.05 (dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝16.3Hz,1H), 6.89–6.52(m,2H)。LC-MS(方法A)：m/z＝184.1[M+H]+，0.69min。
中间体84
2-甲基-5-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲腈的制备
通过交替施加真空和氮气使5-溴-2-甲基烟腈(1000mg，5.08 mmol)和3,3-二乙氧基丙-1-烯(2.78mL，18.27mmol)在无水MeCN(15 mL)中的溶液脱气循环3次。然后添加乙酸钯(II)(342mg，1.5mmol)、三(邻甲苯基)膦(541mg，1.78mmol)和Et3N(1.9mL，13.7mmol)，并且将混合物在微波炉中加热至100℃(循环4次，每次15min)。在冷却后，过滤固体并且用甲醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至0:100)纯化残余物，得到为橙色油状物的中间体5-[(1E)-3,3-二乙氧基丙-1-烯-1-基]-2-甲基吡啶-3-甲腈(360 mg)。将此中间体溶解于THF(10mL)中并且在室温下用盐酸溶液(10 mL，10％，在水中)处理。在4h后，将溶液用饱和NaHCO3溶液碱化并且用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(320mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(d,J＝7.3Hz,1H),8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.08 (d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝16.3Hz,1H),6.80(dd,J＝16.2,7.4Hz,1H), 2.85(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝173.1[M+H]+，0.64min。
中间体85
3-溴-5-甲酰基苄腈的制备
在0℃下向3,5-二溴苄腈(9.036g，34.9mmol)在无水THF(36mL) 中的搅拌溶液中添加异丙基氯化镁溶液(2M，在THF中，20.9mL， 41.88mmol)。在30min后，在0℃下添加无水DMF(8.14mL，104.7 mmol)，并且将混合物在此温度下搅拌1h，然后向混合物中添加水(200mL)和乙醚(150mL)。将混合物搅拌并且用6N HCl水溶液酸化至pH 2-3。将由此获得的澄清的两相混合物分离并且将水相用乙醚再萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤两次、用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到黄色固体(7.39g)。将此粗产物与从以1.0g 3,5-二溴苄腈运行的类似反应分离的粗产物(0.73g)汇集，并且将它们一起通过柱色谱法(环己烷/EtOAc，100:0至30:70)纯化，得到标题化合物(6.41g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.25(t,J＝1.5Hz,1H),8.11 (t,J＝1.4Hz,1H),8.05(t,J＝2.0Hz,1H)。
中间体86
(2E)-3-(6-硝基吡啶-3-基)丙-2-烯醛的制备
通过交替施加真空和氮气使5-溴-2-硝基吡啶(1.92g，9.53mmol)、 3,3-二乙氧基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(2.93g，11.43mmol)和碳酸铯 (6.21g，19.06mmol)在1,4-二噁烷(28mL)中的混合物脱气循环3次。然后添加水(4mL)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.695 g，0.95mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌4h。将混合物用硅藻土垫过滤、用EtOAc稀释并且用水洗涤两次。将所述有机相与来自以相同的规模并使用相同的条件平行运行的第二反应的有机相合并。将汇集的有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到棕色油状物(7.23g)。将此物质溶解于THF(75mL)中并且用1M HCl水溶液 (75mL)处理。将混合物在室温下搅拌1h，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到棕色固体(5.2g)。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，80:20至0:100)纯化粗产物，得到为橙色固体的标题化合物(2.28g，67％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.84(d,J＝7.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.5 Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝16.3Hz,1H),6.91(dd, J＝16.2,7.2Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝179.1[M+H]+，0.60min。
中间体87
3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
向6-甲基吡啶-3-甲醛(1g，8.26mmol)在EtOAc(20mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.19g，8.26mmol)、1,4- 二氮杂双环[2.2.2]辛烷(93mg，0.83mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯 (1.10g，8.26mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物用水(50mL) 淬灭，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL) 洗涤、用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.10g，粗)。LC-MS(方法G)：m/z＝279.3[M+H]+，0.843min。
中间体88
N-羟基-N-[3-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(2.10g， 7.55mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化锂(493 mg，22.6mmol)。在室温下搅拌5min后，通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤、用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.10g，粗)。LC-MS(方法G)：m/z＝283.3[M+H]+，0.795 min。
中间体89
3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
在氮气氛下在5℃下，向N-羟基-N-[3-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基) 丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.10g，7.44mmol)和三苯基膦(2.93g，11.2 mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(2.26g，11.2mmol)。在5℃下搅拌10min后，将混合物在减压下浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(7.50g，粗)。LC-MS(方法G)：m/z＝265.3[M+H]+， 0.967min。
中间体90
2-甲基-5-(1,2-噁唑烷-3-基)吡啶的制备
将3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(7.50g，粗)和在二噁烷(50mL)中的4M氯化氢的混合物在室温下搅拌30min。将溶剂在减压下去除。将残余物用水(30mL)稀释并且用CH2Cl2(4×30mL) 洗涤。将水层用饱和Na2CO3溶液碱化并且用CH2Cl2(4×30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(1.20g，粗)。LC-MS(方法G)：m/z＝165.3[M+H]+， 0.464min。
中间体91
3-(5-氰基噻吩-2-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
此化合物通过与如针对3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷 -2-羧酸叔丁酯所述的相同方法合成，除了使用5-甲酰基噻吩-2-甲腈 (1g，7.30mmol)代替6-甲基吡啶-3-甲醛，得到标题化合物(1.6g， 74％)。LC-MS(方法C)：m/z＝295.1[M+H]+，0.793min。
中间体92
N-[1-(5-氰基噻吩-2-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
此化合物通过与如针对N-羟基-N-[3-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯所述的相同方法合成，除了使用3-(5-氰基噻吩-2- 基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(1.4g，4.76mmol)代替3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(900 mg，63％)。LC-MS(方法C)：m/z＝299.1[M+H]+，0.730min。
中间体93
3-(5-氰基噻吩-2-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
此化合物通过与如针对3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯所述的相同方法合成，除了使用N-[1-(5-氰基噻吩-2-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(900mg，3.02mmol)代替N-羟基-N-[3- 羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物 (2.00g，粗)。LC-MS(方法Q)：m/z＝281.1[M+H]+，0.636min。
中间体94
5-(1,2-噁唑烷-3-基)噻吩-2-甲腈的制备
此化合物通过与如针对2-甲基-5-(1,2-噁唑烷-3-基)吡啶所述的相同方法合成，除了使用3-(5-氰基噻吩-2-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯 (500mg，粗)代替3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(50mg)。LC-MS(方法Q)：m/z＝181.1[M+H]+，0.536 min。
中间体95
3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
此化合物通过与如针对3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷 -2-羧酸叔丁酯所述的相同方法合成，除了使用4-甲酰基-1-甲基-1H- 吡咯-2-甲腈(1g，7.46mmol)代替6-甲基吡啶-3-甲醛，得到标题化合物(1.4g，64％)。LC-MS(方法M)：m/z＝192.2[M-Boc+H]+，0.973min。
中间体96
N-[1-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯的制备
此化合物通过与如针对N-羟基-N-[3-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯所述的相同方法合成，除了使用3-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(1.4g，4.81mmol)代替3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(1.15g，80％)。LC-MS(方法G)：m/z＝196.2[M-Boc+H]+，0.727 min。
中间体97
3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯的制备
此化合物通过与如针对3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2-噁唑烷 -2-羧酸叔丁酯所述的相同方法合成，除了使用N-[1-(5-氰基-1-甲基 -1H-吡咯-3-基)-3-羟丙基]-N-羟基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.69mmol) 代替6-甲基吡啶-3-甲醛，得到标题化合物(620mg，粗)。LC-MS(方法G)：m/z＝178.3[M-Boc+H]+，0.922min。
中间体98
1-甲基-4-(1,2-噁唑烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲腈的制备
此化合物通过与如针对2-甲基-5-(1,2-噁唑烷-3-基)吡啶所述的相同方法合成，除了使用3-(5-氰基-1-甲基-1h-吡咯-3-基)-1,2-噁唑烷-2- 羧酸叔丁酯(620mg，粗)代替3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(150mg，粗)。Lc-ms(方法g)：m/z＝178.2 [m+h]+，0.488min。
实施例1
1-甲基-5-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羰基]-1H-吡咯-2-甲腈(1)的制备
Figure BDA0001750092430001591
向5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(50mg，0.33mmol)和3-苯基 -1,2-噁唑烷(50mg，0.33mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加 N,N-二异丙基乙胺(233μL，1.34mmol)、1-羟基苯并三唑(91mg，0.67 mmol)和EDC·HCl(129mg，0.67mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至20:80)纯化粗产物，得到为白色固体的对映体的84:16混合物(80.3mg，86％)。使用正己烷/(EtOH/CH2Cl2 9/1 +0.1％异丙胺)10/90％v/v的流动相和20mL/min的流速，通过在 Whelk O-1(R,R)(25×2.0cm)，10μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.29(m,5H), 6.98(d,J＝4.3Hz,1H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),5.60(dd,J＝8.7,6.2Hz, 1H),4.34(td,J＝7.8,3.9Hz,1H),4.06–3.96(m,4H),2.96–2.84(m,1H), 2.49–2.39(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝282.2[M+H]+，1.03min。如使用正己烷/(EtOH+0.1％异丙胺)20/80％v/v的流动相、流速：1 mL/min、保留时间：6.4min在Whelk O-1(R,R)(25×0.46cm)，10μm 柱上测定，e.e.＝100％。
实施例2
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(2)的制备
Figure BDA0001750092430001601
向3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.268mmol)和吡啶(54μL，0.670 mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中添加新戊酰氯(53μL，0.433 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将挥发物在减压下去除。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至20:80)纯化粗产物，得到为无色油状物的对映体的85:15混合物(45mg，72％)。使用正己烷/EtOH 70/30％ v/v的流动相，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性 HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.38–7.31(m,2H),7.29–7.21(m,3H),5.31(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H), 4.28(td,J＝7.7,2.3Hz,1H),3.84(ddd,J＝10.0,8.0,6.4Hz,1H),2.87 (dddd,J＝12.0,9.0,6.4,2.8Hz,1H),2.19–2.07(m,1H),1.22(s,9H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝234.3[M+H]+，1.08min。如使用正己烷/EtOH 70/30％v/v的流动相在Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝97.6％。
实施例3
5-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(3)的制备
Figure BDA0001750092430001611
向5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3.7mg，0.025mmol)和3-(2-氯 -6-氟苯基)-1,2-噁唑烷(5.0mg，0.025mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(18μL，0.10mmol)、1-羟基苯并三唑(6.7 mg，0.05mmol)和EDC·HCl(9.6mg，0.05mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌72h。将反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)纯化粗产物，得到标题化合物的不纯级分。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至30:70)进一步纯化此物质，得到为对映体的混合物的标题化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.24–7.20(m,2H),7.05–6.96(m,2H),6.75(d,J＝4.3Hz, 1H),6.01(t,J＝8.7Hz,1H),4.51–4.43(m,1H),3.97–4.05(m,4H), 2.93–2.81(m,1H),2.66–2.53(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝334.2 [M+H]+，1.09min。
实施例4
(3S)-N,3-二苯基-1,2-噁唑烷-2-甲酰胺(4)的制备
Figure BDA0001750092430001621
向已预冷却至0℃的异氰酸苯酯(18μL，0.16mmol)在CH2Cl2(0.5 mL)中的溶液中添加(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(25mg，0.16mmol)在 CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。使所得反应混合物升温至室温并搅拌1h。将挥发物在减压下去除。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5至70:30) 纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s, 1H),7.66–7.62(m,2H),7.42–7.34(m,4H),7.31–7.25(m,3H), 7.05–7.00(m,1H),5.43(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),4.24(td,J＝8.0,3.1Hz, 1H),3.92–3.85(m,1H),2.85(dddd,J＝12.1,8.7,7.1,3.3Hz,1H),2.23 (dddd,J＝12.0,9.4,7.9,5.8Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝269.2 [M+H]+，1.07min。
实施例5
(3S)-N-叔丁-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-甲酰胺(5)的制备
Figure BDA0001750092430001622
向已预冷却至0℃的异氰酸叔丁酯(18μL，0.16mmol)在CH2Cl2 (0.5mL)中的溶液中添加(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(25mg，0.16mmol) 在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。使所得反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。将挥发物在减压下去除。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5 至70:30)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.35–7.29(m,4H),7.28–7.21(m,1H),6.49(br.s,1H),5.30(dd,J＝8.5, 5.5Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),3.77–3.70(m,1H),2.78–2.67(m,1H), 2.14(dddd,J＝12.0,9.3,7.8,5.5Hz,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)： m/z＝249.3[M+H]+，1.05min。
实施例6
(3S)-N,N-二甲基-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-甲酰胺(6)的制备
Figure BDA0001750092430001631
向(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(50mg，0.33mmol)、二甲基氨基甲酰氯(46μL，0.50mmol)和吡啶(180μL)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(2mg，0.016mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和NH4Cl 溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5至50:50)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.31(m,4H),7.28–7.22 (m,1H),5.25(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),4.05(td,J＝7.9,4.3Hz,1H),3.83 (q,J＝8.0Hz,1H),2.89(s,6H),2.71(dtd,J＝12.4,8.1,4.0Hz,1H), 2.20–2.10(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝221.2[M+H]+，0.85min。
实施例7
(3S)-3-苯基-2-(吡咯烷-1-羰基)-1,2-噁唑烷(7)的制备
Figure BDA0001750092430001641
向(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(50mg，0.33mmol)、1-吡咯烷碳酰氯(55 μL，0.50mmol)和吡啶(180μL)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(2mg，0.016mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和NH4Cl溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5至50:50)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.30(m,4H),7.27–7.21(m, 1H),5.38(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),4.07(td,J＝7.8,4.0Hz,1H),3.76(q, J＝7.8Hz,1H),3.38(t,J＝5.6Hz,4H),2.77–2.67(m,1H),2.15(dtd, J＝12.1,8.3,4.9Hz,1H),1.85–1.69(m,4H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 247.3[M+H]+，0.94min。
实施例8
(3S)-2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-3-苯基-1,2-噁唑烷(8)的制备
Figure BDA0001750092430001642
使用酰胺偶联的一般程序A使3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(30mg， 0.26mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.33(m,2H), 7.31–7.25(m,3H),5.32(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),4.86(d,J＝6.3Hz,1H), 4.74(d,J＝6.0Hz,1H),4.29–4.20(m,3H),3.97–3.88(m,1H),2.92(ddt, J＝15.3,8.9,3.2Hz,1H),2.24–2.13(m,1H),1.60(s,3H)。LC-MS(方法 A)：m/z＝248.1[M+H]+，0.81min。
实施例9
2-羟基-1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]乙-1-酮(9)的制备
Figure BDA0001750092430001651
使用酰胺偶联的一般程序A使乙醇酸(19mg，0.26mmol)与 (3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.33(m,2H),7.32–7.25(m,3H), 5.32(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),4.82(t,J＝6.3Hz,1H),4.29–4.13(m,3H), 3.86(ddd,J＝9.5,8.0,6.7Hz,1H),2.92–2.84(m,1H),2.18(dddd,J＝12.2, 9.5,7.5,6.1Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝208.0[M+H]+，0.65min。
实施例10
1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羰基]环丙烷-1-醇(10)的制备
Figure BDA0001750092430001652
使用酰胺偶联的一般程序A使1-羟基环丙烷-1-羧酸(26mg，0.26 mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.31(m,4H),7.29–7.23(m, 1H),6.01(s,1H),5.59(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),4.15(td,J＝7.7,3.9Hz, 1H),3.86(q,J＝7.8Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.28–2.19(m,1H), 1.09–0.97(m,2H),0.84(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),0.78(dd,J＝5.3,2.0Hz, 1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝234.3[M+H]+，0.71min。
实施例11
(3S)-2-(氮杂环丁烷-3-羰基)-3-苯基-1,2-噁唑烷(11)的制备
Figure BDA0001750092430001661
使用酰胺偶联的一般程序A使氮杂环丁烷-3-羧酸(26mg，0.26 mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.24(m,5H),5.33(dd, J＝8.4,6.7Hz,1H),4.76–4.63(m,4H),4.19(td,J＝7.7,3.1Hz,2H), 3.88–3.80(m,1H),2.89(dddd,J＝12.2,8.8,6.6,3.3Hz,1H),2.18(dddd, J＝12.1,9.5,7.5,6.3Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝234.0[M+H]+， 0.73min。
实施例12
(3S)-2-环丙烷羰基-3-苯基-1,2-噁唑烷(12)的制备
Figure BDA0001750092430001671
使用酰胺偶联的一般程序A使环丙烷羧酸(20μL，0.26mmol)与 (3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.23(m,5H),5.35(dd,J＝8.7,6.1 Hz,1H),4.28(td,J＝7.7,3.1Hz,1H),3.86(ddd,J＝9.3,8.0,6.8Hz,1H), 2.88(dddd,J＝12.1,8.8,6.7,3.3Hz,1H),2.21(dddd,J＝12.1,9.4,7.6,6.0Hz,2H),0.89–0.73(m,4H)。LC-MS(方法A)：m/z＝218.4[M+H]+， 0.90min。
实施例13
2-甲氧基-1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]乙-1-酮(13)的制备
Figure BDA0001750092430001672
使用酰胺偶联的一般程序A使2-甲氧基乙酸(19μL，0.26mmol) 与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.24(m,5H),5.31(dd,J＝8.7,6.4 Hz,1H),4.28–4.18(m,3H),3.88(ddd,J＝9.6,8.0,6.5Hz,1H),3.30(s, 3H),2.88(dddd,J＝12.1,9.1,6.5,3.0Hz,1H),2.17(dddd,J＝12.1,9.6, 7.5,6.4Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝222.3[M+H]+，0.77min。
实施例14
(2R)-2-羟基-1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(14)的制备
Figure BDA0001750092430001681
使用酰胺偶联的一般程序A使D-(–)-乳酸(23mg，0.26mmol)与 (3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.24(m,5H),5.36–5.27(m,1H), 5.04–4.97(m,1H),4.53–4.42(m,1H),4.30–4.21(m,1H),3.88(ddd, J＝9.2,8.0,6.7Hz,1H),2.88(dddd,J＝12.2,8.8,6.7,3.4Hz,1H),2.21 (dddd,J＝12.2,9.2,7.5,6.1Hz,1H),1.12–1.22(m,3H)。LC-MS(方法 A)：m/z＝222.0[M+H]+，0.68min。
实施例15
(2S)-2-羟基-1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(15)的制备
Figure BDA0001750092430001682
使用酰胺偶联的一般程序A使L-(+)-乳酸(23mg，0.26mmol)与 (3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.23(m,5H),5.34(dd,J＝6.4,8.9 Hz,1H),4.84(d,J＝7.0Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),4.25(dt,J＝2.6,7.8 Hz,1H),3.86(ddd,J＝6.8,8.0,9.5Hz,1H),2.93–2.85(m,1H),2.18 (dddd,J＝6.3,7.6,9.6,12.2Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝222.2[M+H]+，0.73min。
实施例16
1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羰基]环丙烷-1-甲腈(16)的制备
Figure BDA0001750092430001691
使用其中DMF作为溶剂的酰胺偶联的一般程序A使1-氰基环丙烷-1-羧酸(41mg，0.37mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(50mg，0.33 mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.45 (m,5H),5.43(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),4.45(td,J＝7.9,3.3Hz,1H), 4.03–4.21(m,1H),2.93(dddd,J＝12.3,8.9,6.9,3.5Hz,1H),2.47(dddd, J＝12.4,9.3,7.7,6.0Hz,1H),1.66–1.77(m,1H),1.49–1.64(m,3H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝243.3[M+H]+，0.87min。
实施例17
2,2-二甲基-3-氧代-3-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]丙腈(17)的制备
Figure BDA0001750092430001692
使用其中DMF作为溶剂的酰胺偶联的一般程序A使2-氰基-2,2- 二甲基乙酸(42mg，0.37mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(50mg，0.33 mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.43 (m,5H),5.41(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),4.39(td,J＝8.2,2.8Hz,1H),4.18 (ddd,J＝9.7,8.2,6.7Hz,1H),2.87–2.99(m,1H),2.46(dddd,J＝12.4,9.8,7.8,6.4Hz,1H),1.73(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z ＝245.1[M+H]+，0.95min。
实施例18
3-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羰基]-2,1-苯并噁唑(18)的制备
Figure BDA0001750092430001701
使用酰胺偶联的一般程序A使2,1-苯并噁唑-3-羧酸(42mg，0.26 mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(td,J＝0.9,9.0Hz,1H),7.78 (d,J＝9.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝0.9,6.3,9.1Hz,1H),7.45–7.37(m,4H), 7.34–7.27(m,2H),5.71(dd,J＝6.3,8.3Hz,1H),4.40(dt,J＝3.5,7.5Hz,1H),4.09(ddd,J＝6.8,8.0,9.0Hz,1H),3.01(dddd,J＝3.5,6.8,8.7,12.1 Hz,1H),2.34(dddd,J＝6.0,7.4,9.0,12.2Hz,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝295.1[M+H]+，1.03min。
实施例19
2-羟基-2-甲基-1-[(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(19)的制备
Figure BDA0001750092430001702
使用酰胺偶联的一般程序A使2-羟基-2-甲基丙酸(27mg，0.26 mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.23(m,5H),5.39(dd, J＝6.5,8.3Hz,1H),4.77(s,1H),4.27(dt,J＝3.1,7.8Hz,1H),3.92–3.84 (m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.24–2.11(m,1H),1.39(s,3H),1.37(s, 3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝236.3[M+H]+，0.84min。
实施例20
(3S)-2-(1-甲基环丙烷羰基)-3-苯基-1,2-噁唑烷(20)的制备
Figure BDA0001750092430001711
使用酰胺偶联的一般程序A使1-甲基环丙烷-1-羧酸(26mg，0.26 mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.23(m,5H),5.33(dd, J＝6.3,8.8Hz,1H),4.25(dt,J＝3.0,7.5Hz,1H),3.85(ddd,J＝6.7,7.9,9.5 Hz,1H),2.85(dddd,J＝3.0,6.5,9.0,12.0Hz,1H),2.16(dddd,J＝6.3,7.7,9.6,12.1Hz,1H),1.35(s,3H),1.05–0.98(m,1H),0.88(ddd,J＝4.0,6.0, 9.9Hz,1H),0.62–0.56(m,1H),0.53–0.48(m,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝232.3[M+H]+，0.96min。
实施例21
(3S)-3-苯基-2-{吡唑并[1,5-A]吡啶-3-羰基}-1,2-噁唑烷(21)的制备
Figure BDA0001750092430001721
使用酰胺偶联的一般程序A使吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(42mg，0.26mmol)与(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷(40mg，0.26mmol)反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(td,J＝1.0,7.0Hz,1H), 8.64(s,1H),8.25(td,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.55(ddd,J＝1.0,6.8,9.0Hz, 1H),7.43–7.36(m,4H),7.31–7.26(m,1H),7.15(dt,J＝1.3,6.9Hz,1H), 5.62(dd,J＝6.3,8.5Hz,1H),4.37(dt,J＝2.9,7.7Hz,1H),3.88(ddd, J＝6.8,8.0,9.5Hz,1H),2.92(dddd,J＝3.0,6.5,9.0,12.0Hz,1H),2.27 (dddd,J＝6.3,7.7,9.6,12.1Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝294.3 [M+H]+，0.98min。
实施例22
(3S)-3-苯基-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(22)的制备
Figure BDA0001750092430001722
向已预冷却至0℃的N-[(3R)-3-羟基-3-苯基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯(4.4g，16.45mmol)和Et3N(4.5mL，32.9mmol)在CH2Cl2(383mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(1.4mL，18.91mmol)。将反应在0℃下搅拌 1.5h。将反应用CH2Cl2稀释并且用水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至 50:50)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40–7.18(m,5H),5.15(dd,J＝5.9,8.7Hz,1H),4.14(dt,J＝2.9,8.1Hz, 1H),3.72(ddd,J＝6.9,8.0,9.4Hz,1H),2.80(dddd,J＝3.1,6.8,8.8,12.1 Hz,1H),2.20–2.07(m,1H),1.38(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝194.1[M+H-tBu]+和250.3[M+H]+，1.07min。
实施例23
1-[3-(3-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(23)的制备
Figure BDA0001750092430001731
向3-(3-氟苯基)-1,2-噁唑烷(60mg，0.359mmol)和Et3N(75μL， 0.539mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中添加新戊酰氯(53μL，0.430 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min、用CH2Cl2稀释并且用饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。使用正己烷/2-丙醇90/10％v/v的流动相，通过在Chiralcel OJ-H (25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分对映体的混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,1H),7.11–7.07 (m,1H),7.02(dt,J＝9.8,2.0Hz,1H),6.95(tdd,J＝8.4,2.6,0.9Hz,1H), 5.42(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.31–4.24(m,1H),3.90(ddd,J＝9.8,8.0,6.5Hz,1H),2.83(dddd,J＝12.1,9.1,6.4,2.8Hz,1H),2.30(dddd,J＝12.3, 9.8,7.7,6.4Hz,1H),1.31(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝252.2 [M+H]+，1.14min。如使用正己烷/2-丙醇90/10％v/v的流动相在Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例24
1-[3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(24)的制备
Figure BDA0001750092430001741
将3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑烷(31mg，0.18mmol)溶解于无水CH2Cl2 (1.76mL)中。然后在0℃下添加吡啶(30μL，0.36mmol)和新戊酰氯(27 μL，0.216mmol)在无水CH2Cl2(0.1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h，然后第二次添加吡啶(15μL，0.18mmol)和新戊酰氯(13.5μL，0.108mmol)在无水CH2Cl2(0.05mL)中的溶液。将反应混合物在室温下再搅拌3h，然后将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5至60:40)纯化粗产物(44mg)，得到为对映体的混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.21(m, 2H),7.14–7.02(m,2H),5.69(dd,J＝8.8,8.0Hz,1H),4.25(dt,J＝8.5,3.0 Hz,1H),3.96–3.88(m,1H),2.95–2.85(m,1H),2.32–2.22(m,1H),1.33(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝252.3[M+H]+，1.14min。
实施例25
1-[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(25)的制备
Figure BDA0001750092430001742
向3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(90mg，0.54mmol)和吡啶(0.1mL， 1.35mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加新戊酰氯(0.1mL，0.8 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在减压下去除。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至70:30)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.22(m, 2H),7.08–6.96(m,2H),5.40(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.27(tdd,J＝7.8, 2.9,0.8Hz,1H),3.89(ddd,J＝9.9,8.0,6.5Hz,1H),2.88–2.74(m,1H), 2.30(dddd,J＝12.3,9.9,7.7,6.5Hz,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)： m/z＝252.2[M+H]+，1.17min。
实施例26
3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(26)的制备
Figure BDA0001750092430001751
在0℃下向N-[3-(2-氟苯基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯(185 mg，0.65mmol)和Et3N(0.182mL，1.3mmol)在无水CH2Cl2(15mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(57μL，0.746mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后第二次添加甲磺酰氯(0.011mL，0.15mmol)和Et3N (36μL，0.26mmol)。在5h后，将反应用CH2Cl2稀释并且用饱和 NaHCO3水溶液和饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，95:5至 60:40)纯化粗产物(178mg)，得到为对映体的混合物的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.28–7.22(m, 1H),7.17–7.11(m,1H),7.08–7.01(m,1H),5.54–5.48(m,1H),4.17(dt, J＝8.0,3.7Hz,1H),3.96–3.88(m,1H),2.90–2.80(m,1H),2.30–2.20(m, 1H),1.48(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝268.1[M+H]+，1.17min。
实施例27
3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(27)的制备
Figure BDA0001750092430001761
向已预冷却至0℃的N-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙氧基]氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.5mmol)和Et3N(410μL，3.0mmol)在CH2Cl2(15mL) 中的溶液中添加甲磺酰氯(130μL，1.73mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并且在室温下搅拌1h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3溶液和饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机部分合并、用 Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc， 100:0至80:20)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,2H),7.09-6.97(m,2H),5.20(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),3.91(ddd,J＝8.9,8.2,7.0Hz, 1H),2.79(dddd,J＝12.3,8.7,7.0,3.7Hz,1H),2.28(dddd,J＝12.2,8.9, 7.6,5.6Hz,1H),1.48(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝212.2[M-tBu]+， 1.10min。
实施例28和29
1-[(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮和 1-[(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(62和 61)的制备
Figure BDA0001750092430001771
向3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(161mg，0.60 mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(500μL)。将反应在室温下搅拌30min并在减压下浓缩，得到为其三氟乙酸盐的粗2-氟 -5-(1,2-噁唑烷-3-基)吡啶(157mg)。向粗2-氟-5-(1,2-噁唑烷-3-基)吡啶三氟乙酸盐(75mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中顺序添加Et3N(300 μL，2.15mmol)和新戊酰氯(100μL，0.851mmol)。将反应在室温下搅拌1h、用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法(水 -CH3CN，100:0至20:80)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物。使用正己烷/2-丙醇80/20％v/v的流动相，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到两种分离的对映体。
第一洗脱对映体，1-[(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2- 二甲基丙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H), 7.74(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.45(dd,J＝8.8, 6.8Hz,1H),4.35–4.28(m,1H),3.93(ddd,J＝10.0,8.1,6.5Hz,1H),2.87 (dddd,J＝12.4,8.9,6.4,2.6Hz,1H),2.32(dddd,J＝12.4,10.0,7.7,6.8Hz, 1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝253.2[M+H]+，0.92min。如使用正己烷/2-丙醇80/20％v/v的流动相在Chiralpak AD-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
第二洗脱对映体，1-[(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2- 二甲基丙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.18(m,1H),7.74 (td,J＝7.9,2.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.51–5.41(m,1H), 4.32(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),2.94–2.80(m,1H), 2.39–2.25(m,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝253.3[M+H]+，0.92min。如使用正己烷/2-丙醇80/20％v/v的流动相在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例30
1-[(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(61)的制备
Figure BDA0001750092430001781
向已预冷却至0℃的2-氟-5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶(320mg) 和Et3N(396μL，2.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加新戊酰氯(256μL，2.09mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用 CH2Cl2稀释并且用水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)纯化粗产物，得到为对映体的4.7:95.3混合物的标题化合物(452mg)。使用正己烷/2-丙醇80/20％v/v的流动相，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0 cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(td,J＝8.0,2.6Hz,1H), 6.92(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.45(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),4.32(td,J＝7.8, 2.6Hz,1H),3.93(ddd,J＝10.0,8.2,6.4Hz,1H),2.92–2.83(m,1H),2.32 (dddd,J＝12.4,10.0,7.6,6.9Hz,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)： m/z＝253.2[M+H]+，0.92min。如使用正己烷/2-丙醇80/20％v/v的流动相在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例31和32
1-[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮对映体1和对映体2(73和74)的制备
Figure BDA0001750092430001791
向3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(90mg，0.54mmol)和吡啶(0.1mL， 1.35mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加新戊酰氯(0.1mL，0.8 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在减压下去除。通过反相色谱法(水-CH3CN，100:0至70:30)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的(S)-1-[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮和 (R)-1-[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮。使用正己烷 /(EtOH/MeOH 1/1+0.1％异丙胺)85/15％v/v的流动相，通过在 Chiralcel OJ-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到为分离对映体的两种标题化合物。
第一洗脱对映体，对映体1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36–7.22(m,3H),7.11–6.92(m,2H),5.40(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.27 (dt,J＝7.9,2.8Hz,1H),3.90(ddd,J＝9.9,7.9,6.5Hz,1H),2.82(dddd, J＝12.1,9.1,6.4,2.8Hz,1H),2.30(dddd,J＝12.3,9.9,7.6,6.7Hz,1H), 1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝252.2[M+H]+，1.10min。如使用正己烷/(EtOH/MeOH 1/1+0.1％异丙胺)85/15％v/v的流动相在 Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
第二洗脱对映体，对映体2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33–7.24(m,2H),7.07–6.98(m,2H),5.40(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),4.27 (dt,J＝2.8,7.8Hz,1H),3.90(ddd,J＝9.9,8.0,6.5Hz,1H),2.82(dddd, J＝12.2,9.1,6.4,2.9Hz,1H),2.30(dddd,J＝12.3,9.9,7.6,6.7Hz,1H), 1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝252.2[M+H]+，1.11min。如使用正己烷/(EtOH/MeOH 1/1+0.1％异丙胺)85/15％v/v的流动相在Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例33
4-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(87)的制备
Figure BDA0001750092430001801
向4-(1,2-噁唑烷-3-基)苄腈(1.45g，8.33mmol)和吡啶(1.68mL， 20.82mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加新戊酰氯(1.52mL，12 .5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在减压下去除。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至70:30)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物(2.06g，96％)。使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.60(m,2H),7.45-7.37(m, 2H),5.43(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),3.91(ddd,J＝10.1, 8.1,6.3Hz,1H),2.87(dddd,J＝12.3,8.9,6.4,2.6Hz,1H),2.27(dddd, J＝12.3,10.0,7.7,6.8Hz,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 259.2[M+H]+，1.03min。
实施例34
4-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(88)的制备
Figure BDA0001750092430001811
向3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(43mg，0.316mmol)在CH2Cl2(2mL) 中的溶液中添加草酰氯(26μL，0.316mmol)和一滴DMF。将混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物再溶解于CH2Cl2(2 mL)中，并且然后在0℃下将此溶液缓慢添加到4-(1,2-噁唑烷-3-基) 苄腈(50mg，0.28mmol)和DIPEA(0.12mL，0.70mmol)在CH2Cl2(2 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后将溶剂在减压下蒸发。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，1:1)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.61(m,2H),7.43–7.35(m, 2H),6.32(t,J＝57.2Hz,1H),5.44(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),4.38–4.28(m, 1H),3.97(ddd,J＝9.8,8.1,6.4Hz,1H),2.91(dddd,J＝12.0,9.1,6.4,2.9 Hz,1H),2.31(dddd,J＝12.4,9.9,7.6,6.7Hz,1H),1.42–1.36(m,6H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝295.1[M+H]+，1.03min。
实施例35
1-[(3S)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(89)的制备
Figure BDA0001750092430001812
向已预冷却至0℃的5-氯-2-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶(32mg， 0.174mmol)和三乙胺(34μL，0.244mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加新戊酰氯(22μL，0.179mmol)。将反应在0℃下搅拌30min、用CH2Cl2稀释并且用水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54–8.52(m,1H), 7.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),5.50(dd,J＝9.0,6.3 Hz,1H),4.33–4.22(m,1H),3.94(ddd,J＝9.4,7.9,6.8Hz,1H),2.85-2.75 (m,1H),2.71–2.60(m,1H),1.31(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝269.1[M+H]+，1.02min。
实施例36
(3S)-2-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基]-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(90)的制备
Figure BDA0001750092430001821
向已预冷却至0℃的(3S)-3-(4-氟苯基)-2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-1,2-噁唑烷(24mg，0.088mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中顺序添加Et3N(37μL，0.264mmol)和甲磺酸2,2-二氟乙酯(28mg，0.132 mmol)。将反应在0℃下搅拌2h、用CH2Cl2稀释并且用水洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法 (KP-NH，环己烷-EtOAc，100:0至50:50)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),7.09–7.01(m,2H), 5.74(tt,J＝56.2,5.0Hz,1H),5.37(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),4.24(td,J＝7.6, 3.6Hz,1H),3.92(ddd,J＝9.0,8.0,6.8Hz,1H),3.57(d,J＝7.5Hz,1H), 3.42–3.37(m,3H),2.73–2.91(m,3H),2.35(dddd,J＝12.4,9.2,7.5,6.3 Hz,1H),1.65(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝329.2[M+H]+，0.50min。
实施例37和38
4-[(3S)-2-(3,3-二氟-2-甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(91)和(92)的制备
Figure BDA0001750092430001831
向含有3,3-二氟-2-甲基丙酸(100mg)的混合物的溶液中顺序添加 DMF(20μL)和草酰氯(50μL，0.590mmol)并且将反应在室温下搅拌1 h。添加4-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(100mg，0.575mmol)和DIPEA (250μL，1.44mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌 1.5h、用CH2Cl2稀释并且用水洗涤两次。将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到4-[(3S)-2-((S)-3,3-二氟-2-甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈和4-[(3S)-2-((R)-3,3-二氟-2-甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至 0:100)纯化粗产物，得到标题化合物的第一洗脱非对映异构体和第二洗脱非对映异构体与几种副产物的混合物。通过半制备型HPLC进一步纯化后者，得到标题化合物的第二洗脱非对映异构体(2.1mg)。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1：1H NMR(400M Hz, DMSO-d6)δ7.89–7.80(m,2H),7.53–7.45(m,2H),6.13(td,J＝55.7,6.3 Hz,1H),5.51–5.37(m,1H),4.30(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),3.99–3.85(m, 1H),3.52–3.36(m,1H),3.06–2.84(m,1H),2.29–2.10(m,1H),1.24(d, J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝281.2[M+H]+，0.95min。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.91–7.80(m,2H),7.51–7.44(m,2H),6.19(td,J＝60.5,9.5 Hz,1H),5.42(t,J＝7.7Hz,1H),4.29(td,J＝7.8,3.1Hz,1H),3.97(ddd, J＝9.4,8.0,6.4Hz,1H),3.56–3.38(m,1H),2.95(dddd,J＝12.2,9.1,6.2, 3.1Hz,1H),2.28-2.10(m,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(方法A) ：m/z＝281.2[M+H]+，0.94min。
实施例39
2-氟-5-[(3S)-2-[(1-甲基环丙基)磺酰基]-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶(93)的制备
Figure BDA0001750092430001841
将2-氟-5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶(30mg，0.179mmol)、1-甲基环丙烷-1-磺酰氯(30mg，0.197mmol)、吡啶(40μL，0.358mmol) 和DMAP(5mg，0.041mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌20h。尽管不完全，仍将反应用CH2Cl2稀释并且用0.5M HCl溶液洗涤。将有机部分用1M HCl溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0 至70:30)纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29–8.24(m,1H),7.84(td,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.5,2.8Hz, 1H),5.44(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),4.43–4.34(m,1H),4.24–4.16(m,1H), 2.98–2.87(m,1H),2.35(dtd,J＝12.3,8.2,5.5Hz,1H),1.68–1.58(m,4H), 1.48(ddd,J＝10.6,6.5,5.5Hz,1H),1.03(ddd,J＝9.1,6.8,5.4Hz,1H), 0.86(ddd,J＝9.0,7.0,5.3Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝287.1 [M+H]+，0.90min。
实施例40和41
3,3,3-三氟-1-[(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2-甲基丙-1-酮(94)和(95)的制备
Figure BDA0001750092430001851
将(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(30mg，0.179mmol)、3,3,3-三氟 -2-甲基丙酸(28mg，0.197mmol)、T3P(在EtOAc中的50重量％溶液， 234μL，0.394mmol)和吡啶(40μL，0.537mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应用EtOAc稀释并且将有机部分用1M HCl溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩，得到(R)-3,3,3-三氟-1-[(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2- 基]-2-甲基丙-1-酮和(S)-3,3,3-三氟-1-[(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2- 基]-2-甲基丙-1-酮。使用正己烷/(乙醇/甲醇+0.1％异丙胺)30/70％v/v 的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralcel OJ-H(25×2.0cm)，5 μm柱上的手性HPLC纯化粗产物，得到标题化合物的两种分离的非对映异构体。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.31–7.22(m,2H),7.00–7.08(m,2H),5.41(dd,J＝8.5,5.8Hz, 1H),4.31(td,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.03–3.93(m,1H),3.92–3.79(m,1H), 2.88(dddd,J＝12.4,8.7,6.8,4.0Hz,1H),2.44–2.34(m,1H),1.38(d, J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝292.1[M+H]+，1.05min。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.29–7.21(m,2H),7.06–6.98(m,2H),5.37(dd,J＝8.8,5.3Hz, 1H),4.32(td,J＝7.7,4.5Hz,1H),4.05(td,J＝8.2,7.0Hz,1H),2.96-2.85 (m,1H),2.42–2.31(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.48(br.s.,3H)。LC-MS (方法A)：m/z＝292.1[M+H]+，1.07min。
实施例42
1-[(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮(96) 的制备
Figure BDA0001750092430001861
将(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(100mg，0.6mmol)、3-羟基-2,2- 二甲基丙酸(85mg，0.72mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)和DIPEA (0.2mL，1.2mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混合物在室温下搅拌6h。将混合物在减压下蒸发，并且通过柱色谱法(第一柱CH2Cl2-MeOH，100:0至90:10；第二柱环己烷-EtOAc，100:0至50:50)且然后通过具有以下条件：柱：GeminiC18 110A AXIA柱，100×30mm，5μm；流动相A：用氨调节10mmol/L碳酸氢铵水溶液至pH 10；流动相B：乙腈(20％至70％，在10min内)；检测器，UV 210至350nm的制备型HPLC纯化粗产物两次，得到标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.31–7.21(m,2H),7.09–6.99(m,2H),5.38(dd,J＝8.8,6.3Hz, 1H),4.35–4.26(m,1H),3.94(ddd,J＝9.7,8.0,6.5Hz,1H),3.62–3.48(m, 2H),3.09(t,J＝7.1Hz,1H),2.84(dddd,J＝12.1,8.9,6.6,3.1Hz,1H), 2.30(dddd,J＝12.4,9.7,7.6,6.3Hz,1H),1.37(s,3H),1.29(s,3H)。 LC-MS(方法B)：m/z＝267.0[M+H]+，0.86min。
实施例43
1-[(3S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(97)
Figure BDA0001750092430001871
将3-氟-2-甲基-5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶(38mg，0.208mmol) 溶解于CH2Cl2(1.0mL)。然后在0℃下添加吡啶(0.034mL，0.416mmol) 在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液和新戊酰氯(0.033mL，0.27mmol)在 CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌30min，接着将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NH4Cl 溶液洗涤，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次。将有机相用 Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc， 88:12至0:100)纯化粗产物，得到为对映体的不等混合物的标题化合物。使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)75/25％v/v的流动相和18 mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性 HPLC拆分此混合物。
第二洗脱对映体，对映体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s, 1H),7.27(m,1H),5.43(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),4.30(td,J＝8.0,2.5Hz, 1H),3.96–3.88(m,1H),2.91–2.82(m,1H),2.51(d,J＝3.0Hz,3H), 2.36–2.26(m,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝267.2[M+H]+， 0.92min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)75/25％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.4min在Chiralpak IC(25×0.46cm)5μm 柱上测定，e.e.＝98.8％。
实施例44
4-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)(5,5-2H2)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(98)
Figure BDA0001750092430001881
将4-[(3S)-(5,5-2H2)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(30mg，0.17mmol)、新戊酰氯(0.023mL，0.19mmol)和Et3N(0.035ml，0.25mmol)在CH2Cl2 (4mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用CH2Cl2稀释并且用盐水洗涤。将有机相分离、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下蒸发。使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)65/35％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分粗产物。
第二洗脱对映体，对映体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68–7.58(m,2H)7.45–7.35(m,2H)5.43(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H)2.84 (dd,J＝12.3,9.0Hz,1H)2.32–2.18(m,1H)1.30(s,9H)。LC-MS(方法 A)：m/z＝261.2[M+H]+，1.03min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)65/35％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.3min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例45和46
4-[(3S,5S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5-甲基-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(99)和 4-[(3S,5R)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5-甲基-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(100)
Figure BDA0001750092430001891
将4-[(3S)-5-甲基-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(50mg，0.26mmol)、新戊酰氯(0.036mL，0.29mmol)和Et3N(0.054mL，0.39mmol)在CH2Cl2 (4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时30分钟。将混合物用CH2Cl2稀释并且用0.5M HCl溶液和盐水洗涤。将有机相分离、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，90:10至65:35) 纯化粗产物，得到为无色油状物的非对映异构体的混合物。使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物。
4‐[(3S,5S)‐2‐(2,2‐二甲基丙酰基)‐5‐甲基‐1,2‐噁唑烷‐3‐基]苄腈(第一洗脱非对映异构体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),5.43(t,J＝8.41Hz,1H), 4.16(dquin,J＝11.0,5.6Hz,1H),2.93(ddd,J＝12.3,8.9,5.1Hz,1H), 1.85(ddd,J＝12.3,10.5,8.0Hz,1H),1.42(d,J＝5.8Hz,3H),1.29(s, 9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝273.2[M+H]+，1.11min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.5min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
4-[(3S,5R)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5-甲基-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(第二洗脱非对映异构体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz, 2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),5.39(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),4.61(sextet, J＝6.0Hz,1H),2.44(ddd,J＝12.3,8.9,5.2Hz,1H),2.29(dt,J＝12.1,5.9 Hz,1H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.29(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 273.2[M+H]+，1.09min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％ v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.6min在Chiralpak AD-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例47
3,3-二氟-1-[(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(101)
Figure BDA0001750092430001901
将3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(55mg，0.4mmol)、草酰氯(0.034mL， 0.4mmol)和DMF(1滴)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液在室温下搅拌 1小时30分钟，然后添加(3S)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(60mg，0.36 mmol)和DIPEA(0.157mL)0.9mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用CH2Cl2稀释并且用HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相分离、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，90:10 至70:30)纯化粗产物，得到含有一些残余3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸的标题化合物。将此混合物溶解于CH2Cl2中并且用0.1N NaOH溶液和盐水洗涤。将有机相在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.29–7.21(m,2H),7.08–6.97(m,2H),6.50–6.14(m,1H), 5.40(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.30(dt,J＝3.3,7.5Hz,1H),3.95(ddd,J＝9.5,8.0,6.5Hz,1H),2.91–2.76(m,1H),2.33(dddd,J＝12.4,9.6,7.6, 6.5Hz,1H),1.40–1.32(m,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝288.2[M+H]+，1.10min。
实施例48和49
1-[(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮和1-[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(102)和 (103)的制备
Figure BDA0001750092430001911
在室温下向3-(3,5-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(50mg， 0.17mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加盐酸溶液(4M，在二噁烷中，3mL，12mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且添加新戊酰氯(0.031mL，0.255mmol)，随后添加NaHCO3溶液(5mL)。将混合物搅拌18h，然后将有机部分分离并且用饱和NaHCO3溶液洗涤、用 Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到为对映体的混合物的标题化合物。使用正己烷/2-丙醇90/10％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AS-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此对映体的混合物，得到两种分离的标题化合物。
第一洗脱对映体，1-[(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2- 二甲基丙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝8.3,2.0Hz,2 H),6.74–6.65(m,1H),5.38(dd,J＝8.9,6.7Hz,1H),4.32–4.18(m,1H), 3.95–3.82(m,1H),2.89–2.76(m,1H),2.33–2.22(m,1H),1.31(s,9 H)。LC-MS(方法A)：m/z＝269.0[M+H]+，1.18min。如使用正己烷 /2-丙醇90/10％v/v的流动相、流速：18mL/min、保留时间：4.2min 在Chiralpak AS-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
第二洗脱对映体，1-[(3S)-3-(3,5-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2- 二甲基丙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.79–6.89(m,2H),6.69 (tt,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.38(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.26(td,J＝7.9,2.8 Hz,1H),3.89(ddd,J＝9.8,8.0,6.5Hz,1H),2.83(dddd,J＝12.2,9.2,6.5, 2.8Hz,1H),2.27(dddd,J＝12.3,9.8,7.6,6.7Hz,1H),1.31(s,9H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝269.0[M+H]+，1.18min。如使用正己烷/2- 丙醇90/10％v/v的流动相、流速：18mL/min、保留时间：5.5min在 Chiralpak AS-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝99％。
实施例50
3,3-二甲基-4-[(3S)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-4-氧代丁腈(104)的制备
Figure BDA0001750092430001921
向3-氰基-2,2-二甲基丙酸(45mg，0.35mmol)和DMF在CH2Cl2(2 mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.029mL，0.39mmol)。将反应在室温下搅拌2h。向反应中添加(3S)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(45mg，0.35mmol)和Et3N(0.13mL，1.08mmol)在CH2Cl2中的溶液，并且在室温下继续搅拌1h。将反应用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相在减压下浓缩并且通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至0:100)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物。使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)5μm柱上的手性 HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J＝1.3Hz,1H),8.42(d,J＝0.8Hz,1H),5.51(dd,J＝8.8,6.0Hz, 1H),4.41(dt,J＝4.0,7.5Hz,1H),4.15–3.95(m,1H),2.88–2.76(m,1H), 2.73–2.62(m,3H),2.57(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H)。LC-MS(方法 A)：m/z＝275.3[M+H]+，0.68min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：11.2min在 Chiralpak IC(25×0.46cm)5μm柱上测定，e.e.＝97.3％。
实施例51
1-[(3S)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1- 酮(105)的制备
Figure BDA0001750092430001931
向(3S)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(24 mg，0.11mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.031mL，0.22 mmol)和新戊酰氯(0.015mL，0.12mmol)。将混合物搅拌2h。将挥发物在减压下去除，得到为对映体的混合物的标题化合物。使用正己烷 /乙醇70/30％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2cm)5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，然后通过柱色谱法(环己烷-EtOAc，100:0至50:50)进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0, 2.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.79–6.47(m,1H),5.48(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),4.32(dt,J＝2.3,7.9Hz,1H),3.94(ddd,J＝10.0,8.2,6.4Hz, 1H),2.96–2.85(m,1H),2.38–2.26(m,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法 A)：m/z＝285.93[M+H]+，0.97min。如使用正己烷/乙醇60/40％v/v 的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.2min在ChiralpakAD-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例52
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(106)的制备
Figure BDA0001750092430001941
在0℃下向(3S)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑烷盐酸盐(90 mg，0.47mmol)和Et3N(143mg，1.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌混合物中滴加新戊酰氯(57mg，0.47mmol)。将所得混合物升温至室温并且搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭并且用CH2Cl2 (2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。通过具有以下条件：柱：XBridge Prep C18 柱，150×19mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)；流动相 B：乙腈(25％至75％，在7min内)；检测器，UV 220和254nm的制备型HPLC纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物(35mg， 31％)。使用己烷/乙醇70/30％v/v的流动相和20mL/min的流速，通过在Chiralpak IC(25×2cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。第一洗脱对映体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.31(s,1H),5.26–5.22(m,1H),4.25–4.20(m,1H), 3.82–3.76(m,4H),2.70–2.60(m,1H),2.30–2.22(m,1H),1.15(s,9H)。 LC-MS(方法F)：m/z＝238.0[M+H]+，1.00min。如使用(正己烷+0.1％三氟乙酸)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：5.58min在Chiralpak IC-3(10×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例53
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(107)的制备
Figure BDA0001750092430001951
在室温下向N-羟基-N-[(1S)-3-羟基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)丙基]-2,2-二甲基丙酰胺(170mg，0.64mmol)和三苯基膦(566mg，2.10 mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加DIAD(387mg，1.90 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩。通过具有以下条件：柱：XBridge Prep C18柱，150×19mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)；流动相B：乙腈(20％至50％，在7min内)；检测器，UV 220和254nm的制备型HPLC纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物。使用己烷/乙醇95/5％v/v的流动相和20 mL/min的流速，通过在Phenomenex Lux 5u Cellulose-4AXIA Packed (25×2.12cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。第一洗脱对映体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.34(s,1H),5.44–5.40(m,1H),4.45–4.31(m,1H),4.07–4.01(m,1H), 2.99–2.78(m,1H),2.68–2.43(m,4H),1.27(s,9H)。LC-MS(方法N)： m/z＝250.2[M+H]+，1.12min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇 95/5％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：3.23min在LuxCellulose-4(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例54
5-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶-3-甲腈(108)的制备
Figure BDA0001750092430001961
在0℃下向5-[(3S)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐(105 mg，0.36mmol)和Et3N(163mg，1.61mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌混合物中添加新戊酰氯(44mg，0.36mmol)。在室温下搅拌1小时后，通过添加水(15mL)淬灭反应混合物并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过具有以下条件：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，150×19mm；流动相：相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)；相B：乙腈(25％至55％，在7min 内)；检测器，UV 254和220nm的制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.8Hz,1H), 8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.16–8.15(m,1H),5.39(t,J＝7.2Hz,1H), 4.35–4.29(m,1H),3.92–3.84(m,1H),2.90–2.85(m,1H),2.28–2.21(m, 1H),1.19(s,9H)。LC-MS(方法H)：m/z＝260.0[M+H]+，1.22min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：1.94min在Chiralpak IA-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝95.9％。
实施例55
3-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-5-氟苄腈(109)的制备
Figure BDA0001750092430001971
在0℃下向N-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-3-羟丙基]-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(100mg，0.34mmol)和三苯基膦(213mg，0.81mmol)在 THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(137mg，0.68mmol)。在氮气氛下在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩。通过制备薄层色谱法(EtOAc-石油醚，1:3)纯化粗产物，得到为对映体的混合物的标题化合物。使用己烷/乙醇80/20％v/v的流动相和20mL/min的流速，通过在Chiralpak IC(25×2cm)5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。第二洗脱对映体。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.79–7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.46–7.41(m,1H)5.37(t, J＝7.2Hz,1H),4.32–4.27(m,1H),3.90–3.82(m,1H),2.90–2.86(m,1H), 2.22–2.14(m,1H),1.21(s,9H)。LC-MS(方法H)：m/z＝276.9[M+H]+， 1.56min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：3.54min在Chiralpak IC-3(10×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例56
1-[(3S)-3-{咪唑并[1,2-A]吡啶-7-基}-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(110)的制备
Figure BDA0001750092430001981
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd, J＝7.0,0.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.57–7.53(m,2H),6.77(dd, J＝7.0,1.8Hz,1H),5.45(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),3.93 (ddd,J＝9.6,8.1,6.7Hz,1H),2.85(dddd,J＝12.1,9.1,6.5,2.9Hz,1H), 2.34(dddd,J＝12.3,9.7,7.7,6.7Hz,1H),1.31(s,9H)。LC-MS(方法A)： m/z＝274.2[M+H]+，0.43min。如使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：5.0min在 Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例57
1-[(3S)-3-{咪唑并[1,2-A]吡啶-2-基}-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(111)的制备
Figure BDA0001750092430001982
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dt,J＝6.8,1.2Hz, 1H),7.61–7.54(m,2H),7.15(ddd,J＝9.2,6.8,1.3Hz,1H),6.76(td,J ＝6.8,1.0Hz,1H),5.69(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),4.38–4.30(m,1H),3.96(ddd,J＝9.2,7.8,6.9Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.84–2.74(m,1H),1.32 (s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝274.2[M+H]+，0.46min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：5.5min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例58和59
5-[(3S)-2-(2,2-二氟-1-甲基环丙烷羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-氟吡啶 (112)和(113)的制备
Figure BDA0001750092430001991
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物((S)-5-[(3S)-2-(2,2-二氟-1-甲基环丙烷羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2- 氟吡啶和(R)-5-[(3S)-2-(2,2-二氟-1-甲基环丙烷羰基)-1,2-噁唑烷-3- 基]-2-氟吡啶)。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(td,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.92(dd, J＝8.5,3.0Hz,1H),5.42(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),4.08 (td,J＝8.4,6.8Hz,1H),2.97(dddd,J＝12.4,8.9,6.8,4.0Hz,1H), 2.47–2.32(m,1H),1.90(ddd,J＝13.7,8.6,4.5Hz,1H),1.50(dd,J＝2.8,1.3Hz,3H),1.26(ddd,J＝11.4,8.3,5.1Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z ＝287.1[M+H]+，0.84min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间： 10.8min。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.25–8.18(m,1H),7.76(td,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.7, 2.9Hz,1H),5.43(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),4.34(td,J＝7.8,3.0Hz,1H), 4.02(ddd,J＝9.9,8.2,6.5Hz,1H),2.93–2.83(m,1H),2.37(ddt,J＝12.4, 9.9,7.2Hz,1H),2.04(ddd,J＝14.2,8.3,4.6Hz,1H),1.59(dd,J＝3.0,1.5 Hz,3H),1.24(ddd,J＝11.4,8.3,5.1Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝ 287.1[M+H]+，0.90min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间： 12.1min。
实施例60和61
(3S)-2-(2,2-二氟-1-甲基环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷(114)和(115)的制备
Figure BDA0001750092430002001
使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物((3S)-2-((R)-2,2-二氟-1-甲基环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷和(3S)-2-((S)-2,2-二氟-1-甲基环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑烷)。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34–7.26(m,2H),7.00–7.09(m,2H),5.38(dd,J＝8.5,6.5Hz, 1H),4.30(td,J＝7.8,3.0Hz,1H),4.04–3.94(m,1H),2.87–2.78(m,1H), 2.35(ddt,J＝12.2,9.6,7.2Hz,1H),2.03(ddd,J＝14.1,8.3,4.8Hz,1H), 1.60(dd,J＝3.0,1.5Hz,3H),1.21(ddd,J＝11.5,8.3,5.0Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝286.1[M+H]+，1.06min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)， 5μm柱，使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：4.9min。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.29–7.21(m,2H),7.06–6.98(m,2H),5.37(dd,J＝8.8,5.3Hz, 1H),4.32(td,J＝7.7,4.5Hz,1H),4.05(td,J＝8.2,7.0Hz,1H),2.96-2.85 (m,1H),2.42–2.31(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.48(br.s.,3H), 1.29–1.19(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝286.1[M+H]+，1.00min。 ChiralpakAD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/乙醇50/50％v/v 的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.6min。
实施例62和63
2-环丙基-1-[(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(116)和(117)的制备
Figure BDA0001750092430002011
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物((R)-2-环丙基-1-[(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷 -2-基]丙-1-酮和(S)-2-环丙基-1-[(3S)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2- 基]丙-1-酮)。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.23–8.20(m,1H),7.76(td,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4, 2.9Hz,1H),5.49(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.26(td,J＝7.8,3.5Hz,1H), 3.88(ddd,J＝9.3,8.2,6.8Hz,1H),2.94–2.81(m,1H),2.42–2.26(m,2H), 1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.09–0.97(m,1H),0.61-0.43(m,2H),0.43–0.34 (m,1H),0.19(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝265.2 [M+H]+，0.90min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.5min。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(td,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.92(dd, J＝8.5,2.8Hz,1H),5.49(dd,J＝9.0,6.3Hz,1H),4.28(td,J＝8.0,2.6Hz, 1H),3.88(ddd,J＝9.6,8.1,6.7Hz,1H),2.89(dddd,J＝12.3,9.2,6.3,3.0 Hz,1H),2.35(dddd,J＝12.3,9.6,7.7,6.3Hz,1H),2.30–2.19(m,1H), 1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(dtt,J＝9.8,8.1,5.0Hz,1H),0.61–0.47(m, 2H),0.25–0.11(m,2H)。LC-MS(方法A)：m/z＝265.2[M+H]+，0.89 min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：8.0min。
实施例64
(3S)-3-(5-氯吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(118)的制备
Figure BDA0001750092430002021
使用在CO2中的7％异丙醇的流动相、流速：45mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性SFC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz, 1H),7.77–7.70(m,1H),5.26(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),4.27–4.18(m,1H), 3.91(ddd,J＝9.0,8.3,7.0Hz,1H),2.85(dddd,J＝12.3,8.9,7.0,3.4Hz, 1H),2.29(dddd,J＝12.3,9.1,7.8,5.6Hz,1H),1.49(s,9H)。在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)5μm柱上的SFC，使用在CO2中的7％异丙醇的流动相、流速：2.5mL/min、保留时间：8.4min。
实施例65
(3S)-3-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-1,2-噁唑烷-2-羧酸叔丁酯(119)的制备
Figure BDA0001750092430002031
使用正己烷/乙醇75/25v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在 Chiralpak IA(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.44 (dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),6.66(t,J＝55.0Hz,1H),5.29(dd,J＝8.9,5.6Hz, 1H),4.21(dt,J＝3.3,7.9Hz,1H),3.92(dt,J＝7.0,8.7Hz,1H),2.88(dddd, J＝12.3,8.9,7.0,3.4Hz,1H),2.28(dddd,J＝12.3,9.0,7.7,5.6Hz,1H), 1.50(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝301.1[M+H]+，0.93min。Chiralpak IA(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/乙醇75/25v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.7min。
实施例66
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1- 酮(120)的制备
Figure BDA0001750092430002041
使用在CO2中的5％异丙醇的流动相、流速：45mL/min，通过在 Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性SFC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.0 Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),5.50(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),4.33(td, J＝8.3,2.0Hz,1H),4.0–3.91(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.37–2.27(m, 1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝303.2[M+H]+，1.07min。如使用在CO2中的5％异丙醇的流动相、流速：2.5mL/min、保留时间：7.6min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例67
1-[(3S)-3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(121)的制备
Figure BDA0001750092430002042
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)75/25％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H), 7.43(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),4.44(td,J＝8.0, 2.5Hz,1H),4.04–3.97(m,1H),2.80–2.70(m,1H),2.62–2.52(m,1H), 1.26(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝287.2[M+H]+，1.04min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)75/25％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.4min在Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例68
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1- 酮(122)的制备
Figure BDA0001750092430002051
使用在CO2中的6％异丙醇的流动相、流速：45mL/min，通过在 Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性SFC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.91(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H), 7.48(d,J＝8.3Hz,1H),5.57(dd,J＝9.0,6.3Hz,1H),4.31(td,J＝7.0,3.2 Hz,1H),4.0–3.91(m,1H),2.90–2.81(m,1H),2.70–2.60(m,1H),1.32 (s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝303.2[M+H]+，1.08min。如使用在 CO2中的5％异丙醇的流动相、流速：2.5mL/min、保留时间：7.7min 在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例69
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(123)的制备
Figure BDA0001750092430002061
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)80/20％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Whelk O-1(R,R)(25×2.0cm)，10μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.78(dd, J＝8.8,5.5Hz,1H),4.31(td,J＝7.8,4.0Hz,1H),3.98(q,J＝7.8Hz,1H), 3.0–2.82(m,2H),1.33(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝309.2[M+H]+，1.13min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)80/20％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：5.2min在Whelk O-1(R,R)(25×0.46cm)， 10μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例70
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-{吡唑并[1,5-A]吡啶-2-基}-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(124)的制备
Figure BDA0001750092430002062
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)65/35％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝6.0,1.0Hz, 1H),7.46(dt,J＝8.8,1.0Hz,1H),7.08(ddd,J＝7.8,6.8,1.0Hz,1H),6.7 (td,J＝7.0,1.5Hz,1H),6.49(s,1H),5.78(dd,J＝7.8,6.5Hz,1H),4.36–4.30(m,1H),3.97(q,J＝7.5Hz,1H),2.84–2.77(m,2H),1.33(s, 9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝274.2[M+H]+，0.97min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)65/35％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.0min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例71
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(125)的制备
Figure BDA0001750092430002071
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H), 5.40(dd,J＝6.8,8.8Hz,1H),4.32(dt,J＝2.8,7.9Hz,1H),3.94(ddd, J＝6.5,8.2,9.9Hz,1H),2.87(dddd,J＝2.8,6.4,9.2,12.3Hz,1H),2.75- 2.69(m,3H),2.32(tdd,J＝7.3,9.7,12.2Hz,1H),1.32-1.23(m,9H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝250.2[M+H]+，0.75min。如使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：12.0min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例72
3,3-二氟-2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙 -1-酮(126)的制备
Figure BDA0001750092430002081
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H), 6.48–6.09(m,1H),5.40(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),4.36(dt,J＝2.8,8.0Hz, 1H),4.00(ddd,J＝9.7,8.2,6.3Hz,1H),2.91(dddd,J＝12.3,9.2,6.4,3.0Hz,1H),2.78–2.68(m,3H),2.44–2.29(m,1H),1.37(s,3H),1.36(s, 3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝286.2[M+H]+，0.77min。如使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：14.7min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例73
1-[(3S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(127)的制备
Figure BDA0001750092430002082
使用正己烷/乙醇85/15％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.38(m,1H),7.40–7.33(m, 2H),5.51(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),3.93(ddd,J＝9.4, 7.9,6.8Hz,1H),2.83–2.59(m,2H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z ＝253.2[M+H]+，0.91min。如使用正己烷/乙醇85/15％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：8.0min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)， 5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例74
1-[(3S)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(128)的制备
Figure BDA0001750092430002091
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)85/15％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.45(m,2H), 7.43–7.36(m,2H),6.79–6.46(m,1H),5.45(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),4.28 (dt,J＝2.6,7.8Hz,1H),3.91(ddd,J＝10.0,8.0,6.4Hz,1H),2.84(dddd, J＝12.2,9.1,6.3,2.8Hz,1H),2.30(dddd,J＝12.2,9.9,7.5,6.8Hz,1H), 1.31(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝284.2[M+H]+，1.13min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)85/15％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：7.4min在Chiralpak IC(25×2.0cm)5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例75
3,3,3-三氟-2-甲基-1-[(3S)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(129)的制备
Figure BDA0001750092430002101
非对映异构体1
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)75/25％v/v的流动相和18 mL/min的流速，通过在Chiralcel OJ-H(25×2cm)5μm柱上的手性 HPLC分离标题化合物。第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.43(d,J＝1.0Hz,1H),5.54(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),4.38(dt,J＝3.9,7.5Hz,1H),4.11–3.99 (m,1H),3.89(dd,J＝8.0,7.3Hz,1H),2.93–2.69(m,2H),2.58(s,3H), 1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝290.2[M+H]+，0.80 min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)75/25％v/v的流动相、流速： 1mL/min、保留时间：6.1min在Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例76
3,3,3-三氟-2-甲基-1-[(3S)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(130)的制备
Figure BDA0001750092430002111
非对映异构体2
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相和18 mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性 HPLC分离标题化合物。第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.3Hz,1H),8.42(s,1H),5.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),4.38(dt,J＝7.7,4.8Hz,1H),4.09–4.00(m,1H), 3.86(td,J＝7.5,15.4Hz,1H),2.91–2.81(m,1H),2.80–2.70(m,1H),2.58 (s,3H),1.41(d,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝290.2[M+H]+， 0.79min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：10.9min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm) 5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例77
4-[(3S)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-基]-3,3-二甲基-4-氧代丁腈(131)的制备
Figure BDA0001750092430002112
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d, J＝1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H), 6.80–6.47(m,1H),5.48(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),4.39(dt,J＝2.9,7.8Hz, 1H),4.02(ddd,J＝9.7,8.2,6.4Hz,1H),2.95(dddd,J＝12.3,9.2,6.3,2.9 Hz,1H),2.78–2.62(m,2H),2.37(tdd,J＝12.4,9.5,7.3Hz,1H), 1.51–1.49(m,3H),1.49–1.46(m,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝310.23 [M+H]+，0.85min。如使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺) 40/60％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：24.1min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)5μm柱上测定，e.e.＝95％。
实施例78
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-{吡唑并[1,5-A]吡啶-5-基}-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(132)的制备
Figure BDA0001750092430002121
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d, J＝7.3Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.50–7.40(m,1H),6.70(dd, J＝7.3,1.8Hz,1H),6.47(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),5.42(dd,J＝8.8,6.8Hz, 1H),4.30(td,J＝7.7,2.8Hz,1H),3.91(ddd,J＝10.0,8.1,6.5Hz,1H), 2.91–2.75(m,1H),2.34(dddd,J＝12.3,9.9,7.6,6.8Hz,1H),1.32(s,9 H)。LC-MS(方法A)：m/z＝274.2[M+H]+，0.93min。如使用正己烷 /(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：12.9min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例79
1-[(3S)-3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(133)的制备
Figure BDA0001750092430002131
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相和18mL/min的流速，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(t,J＝1.5Hz,1H),8.38(d, J＝2.8Hz,1H),7.34(dt,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.47(dd,J＝8.9,6.7Hz,1H), 4.34–4.27(m,1H),3.92(ddd,J＝10.0,8.1,6.5Hz,1H),2.94–2.83(m,1 H)2.32(dddd,J＝12.4,9.9,7.7,6.7Hz,1H)1.30(s,9H)。LC-MS(方法 B)：m/z＝252.0[M+H]+，0.90min。如使用正己烷/乙醇70/30％v/v 的流动相、流速：1mL/min、保留时间：7.7min在Chiralpak AD-H (25×0.46cm)5μm柱上测定，e.e.＝98.2％。
实施例80和81
1-[(3R)-3-(2,4-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮和 1-[(3S)-3-(2,4-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(134)和 (135)的制备
Figure BDA0001750092430002141
使用正己烷/2-丙醇90/10％v/v的流动相、流速：17mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。
1-[(3R)-3-(2,4-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(td,J＝8.6,6.4Hz,1H),6.89–6.76(m,2 H),5.61(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),4.25(td,J＝7.7,2.6Hz,1H),3.90(ddd, J＝9.8,8.0,6.5Hz,1H),2.94–2.80(m,1H),2.34–2.16(m,1H),1.31(s, 9H)。LC-MS(方法B)：m/z＝269.0[M+H]+，1.16min。如使用正己烷/2-丙醇90/10％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.4min 在Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝95.8％。
1-[(3S)-3-(2,4-二氟苯基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.20(m,1H),6.88–6.77(m,2H),5.62 (dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),4.25(td,J＝7.7,2.5Hz,1H),3.91(ddd,J＝9.8, 8.0,6.5Hz,1H),2.90–2.85(m,1H),2.32–2.17(m,1H),1.32(s,9H)。 LC-MS(方法B)：m/z＝269.0[M+H]+，1.16min。如使用正己烷/2-丙醇90/10％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：9.6min在 Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例82和83
(3S)-3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基氧杂环戊烷-2-羰基)-1,2-噁唑烷(136)和 (137)的制备
Figure BDA0001750092430002151
使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak OJ-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物((3S)-3-(4-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氧杂环戊烷-2-羰基)-1,2-噁唑烷和(3S)-3-(4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基氧杂环戊烷-2-羰基)-1,2-噁唑烷)。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.34–7.24(m,2H),7.08–6.98(m,2H),5.57–5.45(m,1H), 4.25(td,J＝7.8,4.0Hz,1H),3.98(q,J＝8.0Hz,1H),3.89–3.80(m,1H), 3.79–3.68(m,1H),3.68–3.57(m,1H),2.82(dddd,J＝12.3,8.7,7.2,4.0 Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),2.39–2.24(m,1H),1.96–1.73(m,3H), 1.56(s,3H)。LC-MS(方法B)：m/z＝280.1[M+H]+，0.89min。如使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间： 6.0min在Chiralpak OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.32–7.26(m,2H),7.06–6.99(m,2H),5.52–5.45(m,1H), 4.32–4.23(td,J＝7.8,3.5Hz,1H),4.04–3.92(m,2H),3.92–3.83(m,1 H),2.83(dddd,J＝12.2,8.7,6.9,3.8Hz,1H),2.51–2.41(m,1H),2.34 (dddd,J＝12.3,9.1,7.6,5.9Hz,1H),2.02–1.78(m,3H),1.50(s,3H)。 LC-MS(方法B)：m/z＝280.1[M+H]+，0.90min。如使用正己烷/乙醇 50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.9min在Chiralpak OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例84
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(138)的制备
Figure BDA0001750092430002161
使用正己烷/乙醇60/40％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.3Hz,1H),8.41(d,J＝1.0 Hz,1H),5.53(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.33(td,J＝7.4,3.3Hz,1H),3.97 (ddd,J＝9.4,7.9,6.5Hz,1H),2.86–2.74(m,1H),2.64(dddd,J＝12.3,9.4,7.7,6.3Hz,1H),2.56(s,3H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝250.2 [M+H]+，0.80min。如使用正己烷/乙醇60/40v/v的流动相、流速：1 mL/min、保留时间：9.8min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm 柱上测定，e.e.＝100％。
实施例85
1-[(3S)-3-(5-氟吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基-3-(三氟甲氧基)丙-1-酮(139)的制备
Figure BDA0001750092430002162
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43–8.38(m,2H), 7.36–7.30(m,1H),5.49(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H),4.40–4.27(m,1H),4.16 (s,2H),3.99(ddd,J＝9.6,8.1,6.4Hz,1H),2.92(ddd,J＝12.4,5.9,3.3Hz,1H),2.42–2.23(m,1H),1.36(s,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝336.0 [M+H]+，1.04min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)70/30％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：9.0min在Chiralpak AD-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例86
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-{吡唑并[1,5-A]吡啶-7-基}-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(140)的制备
Figure BDA0001750092430002171
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝2.3Hz,1H), 7.56–7.46(m,1H),7.13(dd,J＝8.9,6.9Hz,1H),6.74(d,J＝7.0Hz,1H), 6.58(d,J＝2.3Hz,1H),6.16(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),4.29–4.17(m,1H),4.01(ddd,J＝9.3,8.0,6.8Hz,1H),3.34–3.17(m,1H),2.30(dddd,J＝12.5, 9.3,7.8,5.8Hz,1H),1.38(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝274.2 [M+H]+，1.05min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)40/60％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：5.1min在Chiralpak AD-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例87和88
2-氟-5-[(3S)-2-(3-甲基氧杂环戊烷-3-羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶(141) 和(142)的制备
Figure BDA0001750092430002181
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)10/90％v/v的流动相、流速：16mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物(2-氟-5-[(3S)-2-((S)-3-甲基氧杂环戊烷-3- 羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶和2-氟-5-[(3S)-2-((R)-3-甲基氧杂环戊烷 -3-羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶)。
第一洗脱非对映异构体，非对映异构体1。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(td,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.93(dd, J＝8.5,3.0Hz,1H),5.44(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.33(td,J＝7.9,3.0Hz, 1H),4.17(d,J＝9.0Hz,1H),4.01–3.79(m,3H),3.73(d,J＝9.0Hz,1H), 2.91(ddt,J＝15.4,9.0,3.2Hz,1H),2.56–2.30(m,2H),1.86(ddd,J＝12.7, 7.3,5.5Hz,1H),1.43(s,3H)。LC-MS(方法B)：m/z＝280.0[M+H]+， 0.72min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/(乙醇 /甲醇1/1+0.1％异丙胺)10/90％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：17.8min。
第二洗脱非对映异构体，非对映异构体2。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(dt,J＝2.5,8.0Hz,1H),6.92(dd, J＝8.5,3.0Hz,1H),5.42(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),4.33(td,J＝7.8,2.9Hz, 1H),4.04–3.72(m,5H),2.91(dddd,J＝12.3,9.1,6.2,3.0Hz,1H),2.60 (ddd,J＝12.9,8.1,6.9Hz,1H),2.36(dddd,J＝12.5,9.7,7.6,6.7Hz,1H), 1.81(ddd,J＝12.9,7.4,5.8Hz,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(方法B)：m/z ＝280.1[M+H]+，0.90min。Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱，使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)10/90％v/v的流动相、流速： 1mL/min、保留时间：19.6min。
实施例89
5-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶-2-甲腈(143)的制备
Figure BDA0001750092430002191
使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：15mL/min，通过在Chiralpak IA(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8 Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),5.43(t,J＝8.1Hz,1H),4.36–4.30 (m,1H),3.94–3.86(m,1H),2.94–2.90(m,1H),2.24–2.17(m,1H),1.21 (s,9H)。LC-MS(方法E)：m/z＝260.1[M+H]+，2.67min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：3.02min在Chiralpak IA-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定， e.e.＝99.9％。
实施例90
1-[(3S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(144)的制备
Figure BDA0001750092430002201
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(dd,J＝5.2, 1.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.27–5.23(m,1H),4.27–4.22(m,1H), 3.85–3.79(m,4H),2.87–2.82(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.19(s,9H)。 LC-MS(方法F)：m/z＝265.0[M+H]+，1.04min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间： 2.59min在Chiralpak IC-3(5×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例91
1-[(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(145)的制备
Figure BDA0001750092430002202
使用二氧化碳/(甲醇+2mM氨)80/20％v/v的流动相、流速：40 mL/min，通过在Chiralart Amylose-SA(25×2.0cm)，5μm柱上的手性 SFC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝2.4 Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.28–5.25 (m,1H),4.29–4.27(m,1H),3.85–3.79(m,4H),2.82–2.79(m,1H),2.23–2.10(m,1H),1.17(s,9H)。LC-MS(方法O)：m/z＝265.1[M+H]+， 1.82min。如使用二氧化碳/(甲醇+0.1％二乙胺)95/5％v/v的流动相、流速：2.0mL/min、保留时间：1.54min在Chiralpak AD-3(3×100mm)， 3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例92
2-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(146)的制备
Figure BDA0001750092430002211
使用正己烷/异丙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H), 7.73–7.69(m,1H),7.49–7.41(m,2H),5.49(t,J＝8.0Hz,1H),4.37–4.33(m,1H),3.96–3.90(m,1H),2.99–2.96(m,1H),2.14–2.09(m,1H),1.21 (s,9H)。LC-MS(方法H)：m/z＝258.9[M+H]+，1.48min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/异丙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：2.59min在Chiralpak IC-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝98.9％。
实施例93
3-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(147)的制备
Figure BDA0001750092430002221
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.64(m,2H),7.60–7.51(m,2H), 5.36–5.31(m,1H),4.25–4.31(m,1H),3.88–3.80(m,1H),2.92–2.82(m, 1H),2.20–2.08(m,1H),1.19(s,9H)。LC-MS(方法F)：m/z＝259.0 [M+H]+，1.31min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：2.32min在Chiralpak IC-3 (5×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例94
1-[(3S)-3-(6-环丙基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(148)的制备
Figure BDA0001750092430002222
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.1, 2.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),5.34–5.18(m,1H),4.31–4.25(m, 1H),3.87–3.79(m,1H),2.88–2.70(m,1H),2.24–1.92(m,2H),1.17(s, 9H),0.96–0.82(m,4H)。LC-MS(方法F)：m/z＝275.0[M+H]+，0.80 min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速： 1.0mL/min、保留时间：2.89min在Chiralpak IC-3(5×0.46cm)，5μm 柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例95
1-[(3S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-1,2-噁唑烷-2-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(149)的制备
Figure BDA0001750092430002231
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IA(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝5.4Hz,1H),6.37(dd,J＝5.4, 1.5Hz,1H),6.31(s,1H),6.05(brs,2H),5.15–5.10(m,1H),4.25–4.24 (m,1H),3.82–3.78(m,1H),2.85–2.80(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.21 (s,9H)。LC-MS(方法J)：m/z＝250.3[M+H]+，1.01min。如使用(正己烷+0.2％异丙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：2.57min在Chiralpak IA-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定， e.e.＝99.9％。
实施例96
3-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-4-氟苄腈(150)的制备
Figure BDA0001750092430002241
使用正己烷/乙醇90/10％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Lux 5uCellulose-3，AXIA Packed(25×2.12cm)，5μm柱上的手性 HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89–7.83(m, 1H),7.61(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),5.47–5.42(m,1H), 4.34–4.29(m,1H),3.91–3.83(m,1H),2.95–2.79(m,1H),2.18–2.11(m,1H),1.20(s,9H)。LC-MS(方法H)：m/z＝276.9[M+H]+，1.51min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/异丙醇70/30％v/v的流动相、流速： 1.0mL/min、保留时间：3.19min在Lux Cellulose-3(15×0.46cm)，3μm 柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例97
4-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-氟苄腈(151)的制备
Figure BDA0001750092430002242
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak IF(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.89(m,1H),7.39–7.27(m,2H), 5.42–5.36(m,1H),4.37–4.24(m,1H),3.90–3.82(m,1H),2.92–2.88(m, 1H),2.10–2.17(m,1H),1.22(s,9H)。LC-MS(方法D)：m/z＝277.1 [M+H]+，2.07min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：3.36min在Chiralpak IF-3 (10×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例98
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(152)的制备
Figure BDA0001750092430002251
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1, 2.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),5.29(t,J＝6.9Hz,1H)4.32–4.26(m, 1H),3.88–3.80(m,1H),2.86–2.82(m,1H),2.42(s,3H),2.21–2.11(m, 1H),1.18(s,9H)。LC-MS(方法J)：m/z＝249.3[M+H]+，1.20min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：4.17min在Chiralpak IC-3(10×0.46cm)，3μm 柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例99
5-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-氟苄腈(153)的制备
Figure BDA0001750092430002261
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Phenomenex Lux5u Cellulose-4，AXIA Packed(25×2.12cm)，5μm 柱上的手性HPLC分离标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79-7.77(m,1H),7.66–7.62(m,1H),7.54–7.49(m,1H),5.34(t,J＝8.4 Hz,1H),4.32–4.28(m,1H),3.88–3.82(m,1H),2.88–2.85(m,1H), 2.19–2.14(m,1H),1.20(s,9H)。LC-MS(方法L)：m/z＝277.2[M+H]+， 1.56min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：2.44min在Lux Cellulose-3(10×0.46 cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例100
4-[(3S)-2-[3-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基丙酰基]-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(154)的制备
Figure BDA0001750092430002262
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在EnantioPak A1-5(25×2.12cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d, J＝8.1Hz,2H),6.42(t,J＝75.6Hz,1H),5.44(t,J＝7.2Hz,1H),4.40–4.34 (m,1H),4.13–4.00(m,3H),3.03–2.93(m,1H),2.32–2.26(m,1H),1.33 (s,6H)。LC-MS(方法D)：m/z＝325.1[M+H]+，2.00min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：1.53min在Chiralpak IC-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定， e.e.＝99.9％。
实施例101
3,3‐二氟‐1‐[(3S)‐3‐(5‐氟‐6‐甲基吡啶‐3‐基)‐1,2‐噁唑烷‐2‐基]‐2,2‐二甲基丙‐1‐酮(195)的制备
Figure BDA0001750092430002271
使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.24(dd,J＝9.8,1.8Hz, 1H),6.32(t,J＝57.7Hz,1H),5.44(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),4.35(td,J＝7.8, 3.0Hz,1H),3.98(ddd,J＝9.5,8.3,6.5Hz,1H),2.90(dddd,J＝12.4,9.2,6.3,3.3Hz,1H),2.52(d,J＝3.0Hz,3H),2.35(dddd,J＝12.4,9.6,7.6,6.8 Hz,1H),1.40–1.36(m,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝302.9[M+H]+， 0.93min。如使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：1mL/min、保留时间：5.5min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例102
4‐[(3S)‐3‐(5‐氟‐6‐甲基吡啶‐3‐基)‐1,2-噁唑烷‐2‐基]‐3,3‐二甲基‐4‐氧代丁腈(196)的制备
Figure BDA0001750092430002281
使用正己烷/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralcel OJ-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.27(m,1H),7.26(dd,J＝9.8,1.8 Hz,1H),5.43(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),4.01(ddd, J＝9.5,8.0,6.5Hz,1H),2.91(dddd,J＝12.3,9.2,6.4,3.0Hz,1H),2.73(d, J＝16.8Hz,1H),2.67(d,J＝17.1Hz,1H),2.52(d,J＝2.8Hz,3H),2.36 (dddd,J＝12.5,9.6,7.5,6.5Hz,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H)。LC-MS (方法A)：m/z＝291.9[M+H]+，0.79min。如使用正己烷/乙醇65/35％v/v 的流动相、流速：1mL/min、保留时间：6.4min在ChiralcelOJ-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例103
3,3-二氟-2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙 -1-酮(197)
Figure BDA0001750092430002291
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(d,J＝1.0 Hz,1H),6.32(t,J＝58.2Hz,1H),5.51(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),4.39(td, J＝7.8,3.9Hz,1H),4.03(ddd,J＝9.0,7.9,6.7Hz,1H),2.88–2.77(m,1H), 2.74–2.62(m,1H),2.57(s,3H),1.39–1.34(m,6H)。LC-MS(方法A)： m/z＝286.4[M+H]+，0.81min。
实施例104
(S)-3,3-二氟-2,2-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑烷-2-基)丙-1-酮(198)的制备
Figure BDA0001750092430002301
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.32(s,1H),6.33(t, J＝56.9Hz,1H),5.28–5.24(m,1H),4.30–4.25(m,1H),3.90–3.84(m,1H),3.76(s,3H),2.73–2.65(m,1H),2.33–2.25(m,1H),1.21(s,6H)。 LC-MS(方法F)：m/z＝273.9[M+H]+，0.98min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：1.86min在Chiralpak IC-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例105
(S)-3-(2-(3-氰基-2,2-二甲基丙酰基)异噁唑烷-3-基)-5-氟苄腈(199)的制备
Figure BDA0001750092430002311
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IA(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.55–7.53(m,1H),7.51–7.39(m,2H), 5.49–5.36(m,1H),4.46–4.33(m,1H),4.08–3.99(m,1H),3.07–2.91(m,1H),2.91–2.70(m,2H),2.37–2.25(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H)。 LC-MS(方法Q)：m/z＝302.0[M+H]+，1.33min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇60/40％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间： 1.99min在Chiralpak IA-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例106
(S)-5-(2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)异噁唑烷-3-基)烟腈(200)的制备
Figure BDA0001750092430002312
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在EnantioPak A1-5(25×2.12cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d, J＝2.2Hz,1H),8.18–8.16(m,1H),6.38(t,J＝56.7Hz,1H),5.52–5.34(m, 1H),4.39–4.34(m,1H),3.99–3.93(m,1H),2.94–2.87(m,1H), 2.33–2.24(m,1H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)。LC-MS(方法F)：m/z＝ 295.9[M+H]+，1.11min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇50/50％ v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：1.37min在ChiralpakAS-3 (5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝97.0％。
实施例107
(S)-3,3-二氟-2,2-二甲基-1-(3-(6-甲基吡嗪-2-基)异噁唑烷-2-基)丙-1- 酮(201)的制备
Figure BDA0001750092430002321
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralcel OJ-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.34(s,1H),6.36(t, J＝57.1Hz,1H),5.46–5.42(m,1H),4.45–4.40(m,1H),4.12–4.07(m,1H),2.93–2.85(m,1H),2.59–2.50(m,4H),1.34–1.32(m,6H)。LC-MS (方法R)：m/z＝286.0[M+H]+，2.55min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：1.56min 在Chiralpak IA-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例108
3,3-二氟-2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙 -1-酮(202)的制备
Figure BDA0001750092430002331
向3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸(150mg，1.09mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(619mg，1.63mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(421mg，3.26mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-5-(1,2-噁唑烷-3-基)吡啶(357mg，2.17mmol)。在室温下搅拌4h后，通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，并且用EtOAc (3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤、用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过具有以下条件：柱：Xbridge Prep C18， 19×150mm，5μm；流动相：相A：水(10mmol/L NH4HCO3)；相B：乙腈(20％至85％，在10min内)；检测器，UV 220和254nm的制备型HPLC纯化残余物，得到为白色固体、为对映体的混合物的3,3- 二氟-2,2-二甲基-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(180 mg，58％)。使用己烷/乙醇80/20％v/v的流动相和20mL/min的流速，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC拆分此混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝2.0 Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(t,J ＝56.8Hz,1H),5.35–5.31(m,1H),4.38–4.33(m,1H),3.96–3.90(m,1H),2.93–2.85(m,1H),2.44(s,3H),2.24–2.17(m,1H),1.27(s,3H), 1.26(s,3H)。LC-MS(方法J)：m/z＝285.4[M+H]+，1.156min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：2.056min在Chiralpak IC-3(5×0.46cm)，3μm 柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例109和110
5-[(3R)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]噻吩-2-甲腈和5-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]噻吩-2-甲腈(203和204)的制备
Figure BDA0001750092430002341
这些化合物通过与如针对3,3-二氟-2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮所述的相同方法合成，除了使用 5-(1,2-噁唑烷-3-基)噻吩-2-甲腈(50mg，0.28mmol)代替2-甲基-5-(1,2- 噁唑烷-3-基)吡啶。使用正己烷/乙醇85/15％v/v的流动相、流速：20 mL/min，通过在CHIRALART Cellulose-SB-KSB99S05-2520WX12806 (25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。
5-[(3R)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]噻吩-2- 甲腈。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(d,J ＝3.6Hz,1H),6.33(t,J＝57.2Hz,1H),5.72–5.68(m,1H),4.41–4.36(m, 1H),4.06–4.00(m,1H),2.98–2.92(m,1H),2.52–2.45(m,1H),1.33(s, 6H)。LC-MS(方法D)：m/z＝301.1[M+H]+，1.751min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：4.296min在CHIRALCellulose-SB(0.46×15cm)5μm柱上测定，e.e.＝97.7％。
5-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]噻吩-2- 甲腈。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(d,J ＝4.0Hz,1H),6.33(t,J＝57.2Hz,1H),5.72–5.68(m,1H),4.41–4.36(m, 1H),4.06–4.00(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.52–2.45(m,1H),1.32(s, 6H)。LC-MS(方法D)：m/z＝301.1[M+H]+，1.751min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：4.786min在CHIRALCellulose-SB(0.46×15cm)5μm柱上测定，e.e.＝99.7％。
实施例111
4-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(205)的制备
Figure BDA0001750092430002351
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),5.24–5.18(m,1H),4.25–4.20(m,1H),3.83–3.75(m,1H), 3.70(s,3H),2.73–2.60(m,1H),2.27–2.17(m,1H),1.16(s,9H)。LC-MS (方法F)：m/z＝262.0[M+H]+，1.233min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：2.939 min在Lux Cellulose-4(10×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例112
(Z)-4-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-N'-羟基苯-1-甲脒(206)的制备
Figure BDA0001750092430002361
向4-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(1 g，3.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加羟胺(50％水溶液)(1.12 mL，16mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，在减压下去除DMF。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并且用饱和 NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×30mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，60:40至57:43)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(960mg，86％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H), 6.41(t,J＝56.8Hz,1H),5.79(s,2H),5.37–5.30(m,1H),4.50–4.31(m, 1H),3.97–3.87(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.26–2.12(m,1H), 1.32–1.24(m,6H)。LC-MS(方法T)：m/z＝328.3[M+H]+，2.014min。熔化范围＝67.3℃–75.6℃，[α]D 23.7＝-132.89℃(c＝0.152，MeOH)。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇60/40％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：9.439min在Lux C2(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例113
3,3-二氟-2,2-二甲基-1-[(3S)-3-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(207)的制备
Figure BDA0001750092430002371
将(Z)-4-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3- 基]-N'-羟基苯-1-甲脒(3.4g，10.4mmol)悬浮于乙醇(10.2mL)和原甲酸三乙酯(10.2mL)中。将反应混合物在密封管中加热至100℃持续2天。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且在减压下去除乙醇。通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，75:25至72:27)并且然后通过具有以下条件：柱：Sunfire OBD，C18；250×30mm，5μM；流动相：在H20/ACN 中的0.1％TFA、流速：22mL/min的制备型HPLC纯化粗产物，得到为灰白色固体的标题化合物(950mg，27％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.77(s,1H),8.18–8.07(m,2H),7.48–7.39(m,2H),6.35(t, J＝57.0Hz,1H),5.55–5.43(m,1H),4.40–4.30(m,1H),4.05–3.94(m, 1H),2.98–2.87(m,1H),2.47–2.33(m,1H),1.46–1.34(m,6H)。LC-MS (方法T)：m/z＝338.3[M+H]+，2.696min。熔化范围＝87.9℃-88.9℃， [α]D 28.4＝-156.87°(c＝0.160，MeOH)。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/ 乙醇60/40％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：6.708min 在Lux C2(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例114
1-[(3S)-3-[4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1,2-噁唑烷-2-基]-3,3-二氟-2,2-二甲基丙-1-酮(208)的制备
Figure BDA0001750092430002381
向环丙烷羧酸(421mg，4.9mol)和(S)-4-(2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)异噁唑烷-3-基)-N-羟基苯甲脒(1g，3.1mmol)在EtOAc(10mL) 中的溶液中添加Et3N(2.11mL，15.1mmol)，随后添加T3P(在EtOAc 中的50％溶液，5.8mL，7mmol)。将反应混合物在惰性气氛下加热至80℃持续20h。将反应混合物冷却至室温、用冰水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用 Na2SO4干燥。通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，80:20至75:25)纯化粗产物两次，得到为灰白色固体的标题化合物(360mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.98(m,2H),7.43–7.33(m,2H),6.34(t, J＝57.2Hz,1H),5.52–5.41(m,1H),4.38–4.28(m,1H),4.03–3.92(m, 1H),2.95–2.82(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.30–2.20(m,1H), 1.45–1.18(m,10H)。LC-MS(方法T)：m/z＝378.3[M+H]+，2.924min。熔化范围＝92.1℃-95.6℃，[α]D 25.2＝-147.61℃(c＝0.105，MeOH)。如使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：6.141min在Chiralcel OD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝99.3％。
实施例115
4-[(3S)-2-[(2S)-3-氰基-2-甲基丙酰基]-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈非对映异构体1(209)的制备
Figure BDA0001750092430002391
非对映异构体1
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AS-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.64(m,2H), 7.44–7.39(m,2H),5.45(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.32(dt,J＝3.1,7.8Hz, 1H),4.00(ddd,J＝9.5,8.2,6.7Hz,1H),3.36(sextet,J＝7.2Hz,1H), 3.01–2.88(m,1H),2.69(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.45(dd,J＝16.8,6.8 Hz,1H),2.35(dddd,J＝12.5,9.5,7.6,6.3Hz,1H),1.40(d,J＝7.0Hz, 3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝270.2[M+H]+，0.84min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：7.7min在Chiralpak AS-H(25×0.46cm)5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例116
4-[(3S)-2-[(2S)-3-氰基-2-甲基丙酰基]-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈非对映异构体2(210)的制备
Figure BDA0001750092430002392
非对映异构体2
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AS-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.63(m,2H), 7.47–7.40(m,2H),5.41(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.34(dt,J＝3.9,7.7Hz, 1H),4.06–3.95(m,1H),3.37(sextet,J＝7.0Hz,1H),3.00–2.87(m,1H), 2.69(dd,J＝16.6,6.5Hz,1H),2.54(dd,J＝17.3,8.0Hz,1H),2.37(dddd, J＝12.5,9.1,7.4,6.1Hz,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(方法A)： m/z＝270.2[M+H]+，0.81min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺) 50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：6.6min在Chiralpak AS-H(25×0.46cm)5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例117
(3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(3-甲基氧杂环戊烷-3-羰基)-1,2-噁唑烷非对映异构体1(211)的制备
Figure BDA0001750092430002401
非对映异构体1
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)60/40％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.07(m,2H), 7.06–6.99(m,1H),5.35(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),4.28(dt,J＝3.1,7.8Hz, 1H),4.18(d,J＝9.0Hz,1H),4.00–3.79(m,3H),3.73(d,J＝9.0Hz,1H), 2.86(dddd,J＝12.2,9.2,6.3,3.1Hz,1H),2.47(td,J＝7.8,12.7Hz,1H), 2.32(dddd,J＝12.5,9.6,7.5,6.5Hz,1H),1.86(ddd,J＝12.8,7.3,5.5Hz, 1H),1.43(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝298.2[M+H]+，0.96min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)60/40％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：7.8min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm 柱上测定，e.e.＝97.5％。
实施例118
(3S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(3-甲基氧杂环戊烷-3-羰基)-1,2-噁唑烷非对映异构体2(212)的制备
Figure BDA0001750092430002411
非对映异构体2
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)60/40％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.08(m,2H), 7.07–7.00(m,1H),5.34(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.29(dt,J＝3.0,7.9Hz, 1H),3.98(d,J＝9.0Hz,1H),3.96–3.88(m,2H),3.84(dt,J＝5.8,8.3Hz, 1H),3.77(d,J＝9.0Hz,1H),2.91–2.81(m,1H),2.62(ddd,J＝12.8,8.2, 6.9Hz,1H),2.32(dddd,J＝12.5,9.6,7.5,6.5Hz,1H),1.81(ddd,J＝13.0, 7.3,6.0Hz,1H),1.48(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝298.2[M+H]+， 0.97min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)60/40％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：8.7min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)， 5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例119
4-[(3S)-2-(2-环丙基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈非对映异构体1 (213)的制备
Figure BDA0001750092430002421
非对映异构体1
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak OJ-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.62(m,2H), 7.47–7.42(m,2H),5.48(dd,J＝9.0,6.3Hz,1H),4.24(dt,J＝3.1,7.8Hz, 1H),3.87(ddd,J＝9.5,8.1,6.8Hz,1H),2.94–2.83(m,1H),2.41–2.24(m,2H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.12–0.98(m,1H),0.62–0.36(m,3H), 0.26–0.15(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝271.2[M+H]+，1.01min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：7.0min在Chiralpak OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例120
4-[(3S)-2-(2-环丙基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈非对映异构体2 (214)的制备
Figure BDA0001750092430002431
非对映异构体2
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak OJ-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.61(m,2H), 7.47–7.40(m,2H),5.48(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.25(dt,J＝2.6,7.7Hz, 1H),3.88(ddd,J＝9.7,8.0,6.7Hz,1H),2.90(dddd,J＝12.2,9.2,6.5,3.0Hz,1H),2.39–2.19(m,2H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(ttd,J＝8.1,5.0, 9.7Hz,1H),0.63–0.45(m,2H),0.24–0.12(m,2H)。LC-MS(方法A)： m/z＝271.2[M+H]+，1.01min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺) 50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：9.6min在Chiralpak OJ-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例121
4-[(3S)-2-(2-反式－甲基环丙烷羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈非对映异构体1(215)的制备
Figure BDA0001750092430002441
非对映异构体1
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)30/70％v/v的流动相、流速：17mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86–7.79(m,2H),7.54–7.46(m,2H),5.41(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.28 (dt,J＝3.0,7.9Hz,1H),3.85(ddd,J＝9.5,8.0,6.8Hz,1H),2.92(dddd, J＝12.1,9.1,6.5,2.9Hz,1H),2.19(dddd,J＝12.2,9.5,7.7,6.3Hz,1H), 1.97(br.s.,1H),1.26–1.16(m,1H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H),1.04–0.94(m, 1H),0.75–0.66(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝257.1[M+H]+，0.90 min。
实施例122
4-[(3S)-2-(2-反式－甲基环丙烷羰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈非对映异构体2(216)的制备
Figure BDA0001750092430002451
非对映异构体2
使用正己烷/(乙醇/甲醇1/1+0.1％异丙胺)30/70％v/v的流动相、流速：17mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87–7.78(m,2H),7.52–7.46(m,2H),5.43(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.29 (dt,J＝2.8,7.8Hz,1H),3.86(ddd,J＝9.5,8.0,6.8Hz,1H),2.93(dddd, J＝12.2,9.2,6.5,3.0Hz,1H),2.19(dddd,J＝12.1,9.5,7.7,6.0Hz,1H), 1.96(br.s.,1H),1.24–1.15(m,1H),1.11–1.04(m,3H),0.99(ddd,J＝8.5, 4.8,3.5Hz,1H),0.77–0.68(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝257.1 [M+H]+，0.89min。
实施例123
2-环丙基-1-[(3S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮非对映异构体1(217)的制备
Figure BDA0001750092430002461
非对映异构体1
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：17mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.30(dd,J＝9.8,1.8Hz, 1H),5.47(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),4.25(dt,J＝3.4,7.7Hz,1H),3.88(ddd, J＝9.1,8.1,6.9Hz,1H),2.88(dddd,J＝12.3,8.9,6.7,3.4Hz,1H),2.52(d, J＝2.8Hz,3H),2.39–2.29(m,2H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H),1.09–0.99(m, 1H),0.61–0.38(m,3H),0.20(qd,J＝4.8,9.4Hz,1H)。LC-MS(方法A)： m/z＝279.3[M+H]+，0.91min。如使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：9.8min在Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例124
2-环丙基-1-[(3S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮非对映异构体2(218)的制备
Figure BDA0001750092430002471
非对映异构体2
使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：17mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.31–7.27(m,1H),5.48 (dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.27(dt,J＝2.9,7.7Hz,1H),3.89(ddd,J＝9.3, 8.1,6.7Hz,1H),2.93–2.84(m,1H),2.52(d,J＝3.0Hz,3H),2.41–2.21 (m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.10–1.00(m,1H),0.62–0.48(m,2H), 0.24–0.13(m,2H)。LC-MS(方法A)：m/z＝279.3[M+H]+，0.90min。如使用正己烷/乙醇80/20％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：14.8min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例125
5-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲腈 (219)的制备
Figure BDA0001750092430002472
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：18mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(d,J＝2.3 Hz,1H),5.42(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H),4.33(dt,J＝2.5,7.9Hz,1H),3.93 (ddd,J＝10.1,8.2,6.3Hz,1H),2.89(dddd,J＝12.4,8.8,6.3,2.5Hz,1H), 2.77(s,3H),2.29(tdd,J＝7.4,12.2,9.9Hz,1H),1.29(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝274.1[M+H]+，0.90min。如使用正己烷/乙醇70/30％v/v 的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：24.0min在Chiralpak AD-H (25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例126
5-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-甲基吡啶 -3-甲腈(220)的制备
Figure BDA0001750092430002481
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.3Hz,1H), 7.79(d,J＝2.5Hz,1H),6.30(t,J＝57.0Hz,1H),5.43(dd,J＝8.8,7.0Hz, 1H),4.38(dt,J＝2.8,7.7Hz,1H),3.99(ddd,J＝9.9,8.2,6.3Hz,1H),2.94(dddd,J＝12.5,8.9,6.2,2.8Hz,1H),2.78(s,3H),2.34(tdd,J＝7.4,12.4, 9.8Hz,1H),1.39–1.35(m,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝310.3[M+H]+， 0.94min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：17.9min在Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例127
1-[(3S)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,2-噁唑烷-2-基]-3,3-二氟-2,2-二甲基丙-1-酮(221)的制备
Figure BDA0001750092430002491
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak AD-H(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H), 7.75(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(t,J＝55.5Hz, 1H),6.31(t,J＝57.0Hz,1H),5.49(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),4.37(dt,J＝2.6, 7.7Hz,1H),4.00(ddd,J＝9.8,8.2,6.4Hz,1H),2.94(dddd,J＝12.2,9.2, 6.3,2.9Hz,1H),2.37(dddd,J＝12.3,9.8,7.5,6.8Hz,1H),1.41–1.36(m, 6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝321.0[M+H]+，0.96min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：7.4min在Chiralpak AD-H(25×0.46cm)，5μm柱上测定， e.e.＝100％。
实施例128
3-溴-5-[(3S)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]苄腈(222)的制备
Figure BDA0001750092430002501
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：17mL/min，通过在Chiralpak IC(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.64(m,2H),7.53(t,J＝1.3Hz,1H), 5.37(dd,J＝8.9,6.9Hz,1H),4.29(dt,J＝3.0,7.5Hz,1H),3.90(ddd, J＝10.2,8.2,6.3Hz,1H),2.87(dddd,J＝12.5,8.9,6.3,2.5Hz,1H), 2.32–2.19(m,1H),1.30(s,9H)。LC-MS(方法A)：m/z＝336.0[M+H]+， 1.19min。如使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：8.2min在Chiralpak IC(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例129
2,2-二甲基-1-[(3S)-3-(6-硝基吡啶-3-基)-1,2-噁唑烷-2-基]丙-1-酮(223)的制备
Figure BDA0001750092430002502
使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：18 mL/min，通过在Chiralpak IA(25×2.0cm)，5μm柱上的手性HPLC 分离标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H), 8.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.56(dd,J＝9.0,7.0 Hz,1H),4.36(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),3.98(ddd,J＝10.0,8.3,6.3Hz,1H), 3.02–2.91(m,1H),2.34(tdd,J＝7.4,12.3,10.0Hz,1H),1.31(s,9H)。 LC-MS(方法A)：m/z＝280.3[M+H]+，0.92min。如使用正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间： 11.3min在Chiralpak IA(25×0.46cm)，5μm柱上测定，e.e.＝100％。
实施例130
5-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丁酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶-3-甲腈(224)
Figure BDA0001750092430002511
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d, J＝2.3Hz,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),5.45(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),4.35 (dt,J＝2.4,7.8Hz,1H),3.94(ddd,J＝9.9,8.0,6.4Hz,1H),3.01–2.82(m, 1H),2.27(tdd,J＝7.4,12.2,9.9Hz,1H),1.67(t,J＝19.7Hz,3H),1.42(s, 3H),1.37(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝310.2[M+H]+，0.93min。
实施例131
5-[(3S)-2-(丙烷-2-磺酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]吡啶-3-甲腈(225)的制备
Figure BDA0001750092430002512
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IA(15×2.12cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝1.6Hz,1H),8.87(d,J ＝2.0Hz,1H),8.29–8.24(m,1H),5.52–5.46(m,1H),4.33–4.12(m,2H), 3.80–3.66(m,1H),2.96–2.82(m,1H),2.42–2.30(m,1H),1.36–1.28(m, 6H)。LC-MS(方法F)：m/z＝281.9[M+H]+，1.024min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：3.39min在Chiralpak AS-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.3％。
实施例132
3-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-5-氟苄腈 (226)的制备
Figure BDA0001750092430002521
使用正己烷/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Lux 5uCellulose-4，AXIA Packed(25×2.12cm)，5μm柱上的手性 HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.50–7.46(m, 2H),7.40–7.35(m,1H),6.39(t,J＝57.0Hz,1H),5.45–5.40(m,1H), 4.43–4.37(m,1H),4.06–3.98(m,1H),3.00–2.95(m,1H),2.34–2.27(m, 1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H)。LC-MS(方法D)：m/z＝313.1[M+H]+， 1.796min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇70/30％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：1.543min在LuxCellulose-4(5×0.46 cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例133
5-[(3S)-2-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-(二氟甲基)苄腈(227)的制备
Figure BDA0001750092430002531
使用正己烷/乙醇75/25％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Phenomenex Lux(25×2.1cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz, 1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(t,J＝54.2Hz,1H),6.42(t,J＝56.8Hz,1H),5.50–5.40(m,1H),4.45–4.31(m,1H),4.10–3.92(m,1H), 3.03–2.90(m,1H),2.33–2.16(m,1H),1.30(s,3H),1.29(s,3H)。LC-MS (方法D)：m/z＝345.1[M+H]+，1.804min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：1.0mL/min、保留时间：3.05min在Chiralpak IF-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
实施例134
5-[(3S)-2-(3-氰基-2,2-二甲基丙酰基)-1,2-噁唑烷-3-基]-2-(二氟甲基) 苄腈(228)的制备
Figure BDA0001750092430002541
使用正己烷/2-丙醇50/50％v/v的流动相、流速：20mL/min，通过在Chiralpak IA(15×2.1cm)，5μm柱上的手性HPLC分离标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.01 (t,J＝54.6Hz,1H),5.52–5.41(m,1H),4.46–4.34(m,1H),4.11–4.00(m, 1H),3.10–2.93(m,1H),2.91–2.70(m,2H),2.37–2.21(m,1H),1.46(s, 3H),1.43(s,3H)。LC-MS(方法S)：m/z＝334.4[M+H]+，2.349min。如使用(正己烷+0.1％二乙胺)/乙醇50/50％v/v的流动相、流速：1.0 mL/min、保留时间：1.60min在Chiralpak IA-3(5×0.46cm)，3μm柱上测定，e.e.＝99.9％。
根据以上实施例和/或本文所述的一般程序制备以下化合物。
Figure BDA0001750092430002542
Figure BDA0001750092430002551
Figure BDA0001750092430002561
Figure BDA0001750092430002571
Figure BDA0001750092430002581
Figure BDA0001750092430002591
Figure BDA0001750092430002601
Figure BDA0001750092430002611
Figure BDA0001750092430002621
Figure BDA0001750092430002631
Figure BDA0001750092430002641
Figure BDA0001750092430002651
Figure BDA0001750092430002661
Figure BDA0001750092430002671
Figure BDA0001750092430002681
Figure BDA0001750092430002691
Figure BDA0001750092430002701
Figure BDA0001750092430002711
Figure BDA0001750092430002721
Figure BDA0001750092430002731
Figure BDA0001750092430002741
Figure BDA0001750092430002751
Figure BDA0001750092430002761
Figure BDA0001750092430002771
Figure BDA0001750092430002781
Figure BDA0001750092430002791
Figure BDA0001750092430002801
Figure BDA0001750092430002811
Figure BDA0001750092430002821
Figure BDA0001750092430002831
Figure BDA0001750092430002841
Figure BDA0001750092430002851
分离本文所述化合物的进一步细节如下：
Figure BDA0001750092430002852
Figure BDA0001750092430002861
Figure BDA0001750092430002871
Figure BDA0001750092430002881
Figure BDA0001750092430002891
*对映体或非对映体
体外测定1
结构(I)的化合物对受体相互作用蛋白激酶1的抑制作用
使用测量ATP向ADP的转化的ADP-Glo荧光测定，以自身磷酸化模式测定在受体相互作用蛋白激酶1处的化合物效力以及在受体相互作用蛋白激酶2和受体相互作用蛋白激酶3处的选择性。
由Proteros GmbH通过杆状病毒表达系统生成GST-hRIPK1 (8-327)酶。GST-hRIPK2(1-299)和GST-hRIPK3(1-518)酶购自 SignalChem。
将测试化合物在DMSO中稀释，并且将0.1μL溶液分配到384- 孔白色固体微板的每个孔中。测定缓冲液是50mM HEPES pH 7.5、 50mM NaCl、30mM MgCl2。缓冲液补充有0.02％CHAPS。0.01％ Pluronic F127、0.1mg/mL BSA和1mM DTT。仅对于受体相互作用蛋白激酶1，在实验当天在测定缓冲液中包括5mM MnCl2。酶反应包括用于受体相互作用蛋白激酶1的1.5μg/mL GST-hRIPK1(8-327)和 50μM ATP，0.4μg/mL GST-hRIPK2(1-299)和150μM ATP，0.4μg/mL GST-hRIPK3(1-518)和15μM ATP。以两倍最终测定浓度将5μL酶和 5μL ATP添加到板，并且在室温下温育3小时。在此反应后，将10μL ADP-Glo试剂(Promega)添加到每个孔中并在室温下温育40分钟。这停止激酶反应并消耗任何剩余的ATP。然后将20μL ADP-Glo检测试剂添加到每个孔中并在室温下温育至少15分钟。检测试剂将ADP转化为ATP并引入萤光素酶和萤光素以检测ATP。然后用Envision (PerkinElmer)板读数器测量荧光。将测试化合物抑制表示为内部测定对照的抑制百分比。对于浓度响应曲线，拟合标准化数据并使用XL-fit (IDBS)for Excel确定pIC50。将pIC50平均以确定平均值，最少进行两次独立实验。
使用10nM GST-hRIPK1(8-327)酶和5nM荧光标记的配体 (14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基) 氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基 -6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2”,3”]中氮茚并[8”,7”:5′,6′]吡喃并 [3′,2′:3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸盐，在聚苯乙烯低体积384- 孔黑色板中，在室温(RT)下以10.1μl/孔的最终体积进行荧光偏振结合(FP结合)测定(Berger S.B.等人(2015)Cell Death Discovery,1: 15009；Maki J.L.等人.(2012)Anal Biochem.,427(2):164–174)。
在测定中，以100倍最终浓度将测试化合物在DMSO中连续稀释(最终1％DMSO)。在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、10mM NaCl、50mM MgCl2、0.02％CHAPS、0.5mM DTT和0.01％Pluronic F127)中，以两倍最终浓度在384-孔板的每个孔中分配0.1μL化合物溶液(或用于对照的DMSO)，随后是5μL GST-hRIPK1(8-327)。对于阴性对照，仅用测定缓冲液代替酶添加。
在测定缓冲液中以两倍最终浓度添加5μL荧光标记的配体后，将板在RT下温育30min。最后，使用Envision(PerkinElmer)板阅读器，使用激发λ＝531nm FP和发射λ＝595nm FP(S&P-pol)的滤波器将结合测量为FP值。
以下测试了某些化合物。使用测量ATP向ADP的转化的 ADP-Glo荧光测定(BergerS.B.等人(2015)Cell Death Discovery,1: 15009)，以自身磷酸化模式测定在受体相互作用蛋白激酶1处的化合物效力以及在受体相互作用蛋白激酶2和受体相互作用蛋白激酶3处的选择性。
由Proteros GmbH通过杆状病毒表达系统生成GST-hRIPK1 (8-327)酶。
将测试化合物在DMSO中稀释，并且将0.1μL溶液分配到384- 孔白色固体微板的每个孔中。测定缓冲液是50mM HEPES pH 7.5、50mM NaCl、30mM MgCl2。缓冲液补充有0.02％CHAPS、0.01％ Pluronic F127、0.1mg/mL BSA和1mM DTT。仅对于受体相互作用蛋白激酶1，在实验当天在测定缓冲液中包括5mM MnCl2。酶反应包括用于受体相互作用蛋白激酶1的1.5μg/mL GST-hRIPK1(8-327) 和50μM ATP以及15μM ATP。以两倍最终测定浓度将5μL酶和5μL ATP添加到板，并且在室温下温育3小时。在此反应后，将10μL ADP-Glo试剂(Promega)添加到每个孔中并在室温下温育40分钟。这停止激酶反应并消耗任何剩余的ATP。然后将20μL ADP-Glo检测试剂添加到每个孔中并在室温下温育至少15分钟。检测试剂将ADP转化为ATP并引入萤光素酶和萤光素以检测ATP。然后用Envision (PerkinElmer)板读数器测量荧光。将测试化合物抑制表示为内部测定对照的抑制百分比。对于浓度响应曲线，拟合标准化数据并使用XL-fit (IDBS)for Excel确定IC50。将IC50平均以确定平均值，最少进行两次独立实验。
将测试化合物抑制表示为内部测定对照的抑制百分比。对于浓度响应曲线，拟合标准化数据并使用XL-fit(IDBS)for Excel确定IC50。将IC50平均以确定平均值，最少进行两次独立实验。
根据以上一般程序测定示例性化合物的受体相互作用蛋白激酶1 活性。结果总结在表2中。
表2
Figure BDA0001750092430002921
Figure BDA0001750092430002931
Figure BDA0001750092430002941
+++表示IC50小于1μM
++表示IC50为1μM至10μM
+表示IC50大于10μM
根据以上一般程序测定某些化合物的受体相互作用蛋白激酶1 活性。以nM为单位的这些结果总结在表3中。
表3
Figure BDA0001750092430002942
尽管本文公开了本公开的各种实施方案，但根据本领域技术人员的公知常识，可在本公开的范围内做出许多改变和修改。此类修改包括对于本公开任何方面的已知等同物的替换，以便以基本相同的方式实现相同的结果。数字范围包括定义所述范围的数字。词语“包含”在本文中用作开放式术语，基本上等同于短语“包括但不限于”，并且词语“包含”具有相应的含义。除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)”和“所述”包括多个指示物。因此，例如，对“一件事情”的提及包括多于一件这样的事情。本文参考文献的引用不是承认这些参考文献是本公开的现有技术。本说明书中所引用的任何优先权文件和所有出版物，包括但不限于专利和专利申请均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物被具体地和单独地指示为通过引用并入本文并且如同在本文中完全阐述一样。本公开包括基本上如上所述并且参照实例的所有实施方案和变化。

Claims (30)

1.一种化合物，其具有以下结构(Xa)：
Figure FDA0003741645060000011
或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
A是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R1是-NR5R6、C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基，其中R1的各个C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个、两个或三个R10取代，R10独立地选自氘、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或-NR11R11，其中R10的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基的取代基取代；
R2是苯基或杂芳基，其中R2的各个苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个R10’取代，R10’独立地选自氘、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基，其中R10’的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基的取代基取代；
R3是氢、氘或C1-6烷基，其中R3的各个C1-6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自氘、卤代或羟基的取代基R10”取代；
R3′是氢或氘；
R4是氢；
R5和R6各自独立地是H、C1-6烷基或苯基，
其中，R5和R6的各自的C1-6烷基和苯基任选地被一个或两个独立地选自氘、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的R10”’取代；并且
R11在每种情况下独立地是氢或C1-6烷基；
条件是所述化合物不是2-(甲基磺酰基)-3-苯基-异噁唑烷或5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-苯基异噁唑烷-2-羧酸叔丁酯，
其中术语“杂环基”指的是具有3至6个环碳原子和1至2个独立选自氮和氧的环杂原子的饱和环状烷基基团，所述“杂环基”任选地包含一个C＝O部分；和
术语“杂芳基”指的是具有1至8个环碳原子和1至3个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的芳族基团。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的C1-6烷基、C3-6烷氧基、C3-10环烷基或杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的C1-6烷基。
4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1被至少一个选自以下的取代基取代：氘；羟基；卤代；C1-6烷基；被一个、两个或三个卤代取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；被一个、两个或三个卤代取代的C1-6烷氧基；氰基；C3-10环烷基；杂环基；和杂芳基；
其中所述杂环基或杂芳基任选地被一个、两个或三个C1-6烷基取代。
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1被至少一个选自以下的取代基取代：羟基；卤代；被一个、两个或三个卤代取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；被一个、两个或三个卤代取代的C1-6烷氧基；和氰基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的C3-6烷氧基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是叔丁氧基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是-NR5R6并且R5或R6中的至少一个是任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是二甲基氨基、叔丁基氨基或苯基氨基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的C3-10环烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中作为R1的C3-10环烷基被至少一个选自以下的取代基取代：羟基；卤代；氰基；C1-6烷氧基；被一个、两个或三个卤代取代的C1-6烷氧基；C1-6烷基；和被一个、两个或三个卤代取代的C1-6烷基。
12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中作为R1的C3-10环烷基是环丙基、环丁基或双环[1.1.1]戊基。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基或氮杂环丁烷基。
15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1是任选取代的吡咯基、吡唑并吡啶基或苯并异噁唑基。
16.如权利要求13-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R1任选地被C1-6烷基、氰基或两者取代。
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2是任选取代的苯基。
18.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2是任选取代的杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2是任选取代的吡啶基。
20.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2是未取代的。
21.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2是取代的。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，其中R2被一个、两个或三个卤代取代。
23.一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003741645060000051
Figure FDA0003741645060000061
Figure FDA0003741645060000071
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Figure FDA0003741645060000141
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Figure FDA0003741645060000161
Figure FDA0003741645060000171
Figure FDA0003741645060000181
Figure FDA0003741645060000191
Figure FDA0003741645060000201
Figure FDA0003741645060000211
Figure FDA0003741645060000221
24.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物或如权利要求24所述的组合物用于制造治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的坏死细胞疾病的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述坏死细胞疾病是创伤、局部缺血、中风、心脏梗塞、感染、戈谢病、克拉伯病、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎或炎性肠病；
其中创伤指的是对身体的任何物理损坏；且
其中局部缺血指的是以低氧状态为特征的心血管病症。
27.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物或如权利要求24所述的组合物用于制造治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的炎性病症的药物中的用途。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述炎性病症是炎性肠病。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述炎性病症是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
30.一种制备如权利要求1所述的结构(Xa)的化合物的方法，其包括在提供所述结构(Xa)的化合物的条件下，偶联式(A-2)的化合物：
Figure FDA0003741645060000231
与式(B-2)的化合物：
Figure FDA0003741645060000232
其中A、R1、R2、R3、R3’和R4如权利要求1所定义并且LG是离去基团。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
KR102603915B1 (ko) 2015-07-02 2023-11-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 락탐 및 이의 사용 방법
CN109843886B (zh) 2016-10-17 2022-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法
CN110023313B (zh) 2016-12-02 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 二环酰胺化合物及其使用方法
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
WO2018154520A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
KR20200030558A (ko) 2017-07-14 2020-03-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 케톤 화합물 및 이의 사용 방법
MA50503A (fr) * 2017-10-31 2020-09-09 Hoffmann La Roche Sulfones et sulfoxydes bicycliques et procédés d'utilisation associés
EP3732176A1 (en) * 2017-12-29 2020-11-04 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides as kinase inhibitors
JP7398391B2 (ja) 2018-04-20 2023-12-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN110872285A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 宁波文达医药科技有限公司 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
SG11202105250TA (en) * 2018-11-20 2021-06-29 Sironax Ltd Cyclic Ureas
KR20200089219A (ko) * 2019-01-15 2020-07-24 보로노이 주식회사 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물
SG11202110376XA (en) 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
US11718612B2 (en) 2019-09-06 2023-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
MX2022003671A (es) * 2019-09-27 2022-04-25 Univ Texas Inhibidores de proteina cinasa i de interaccion con receptores para el tratamiento de enfermedades.
WO2021083345A1 (zh) * 2019-10-30 2021-05-06 先声药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
WO2021108198A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
TW202124418A (zh) 2019-12-20 2021-07-01 比利時商埃斯特拉有限責任公司 壞死性凋亡調節劑、篩選方法及醫藥組成物
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
KR20220009349A (ko) * 2020-07-14 2022-01-24 보로노이바이오 주식회사 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN117460722A (zh) 2021-08-10 2024-01-26 艾伯维公司 烟酰胺ripk1抑制剂
WO2023068881A1 (ko) * 2021-10-22 2023-04-27 주식회사 보로노이바이오 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023083847A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Sanofi Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
CN114437031B (zh) * 2022-02-16 2023-06-27 深圳市真味生物科技有限公司 一种6-甲基尼古丁的合成方法
WO2023187471A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006065A (zh) * 2004-06-17 2007-07-25 英菲尼蒂药物公司 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
CN101460462A (zh) * 2006-06-01 2009-06-17 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类
CN102083792A (zh) * 2008-06-06 2011-06-01 Ucb医药有限公司 包含环丁氧基的化合物
WO2014125444A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
WO2014145022A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
WO2014152182A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 President And Fellows Of Harvard College Deuterated heterocyclic inhibitors of necroptosis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853903A (en) * 1972-08-17 1974-12-10 Lepetit Spa Substituted 2 -benzoylisoxazolidines
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101006065A (zh) * 2004-06-17 2007-07-25 英菲尼蒂药物公司 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
CN101460462A (zh) * 2006-06-01 2009-06-17 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类
CN102083792A (zh) * 2008-06-06 2011-06-01 Ucb医药有限公司 包含环丁氧基的化合物
WO2014125444A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
WO2014145022A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
WO2014152182A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 President And Fellows Of Harvard College Deuterated heterocyclic inhibitors of necroptosis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis";Philip A. Harris，et al.;《ACS Med. Chem. Lett.》;20131104;第4卷;第1238-1243页 *
"Influence of Hydroxylamine Conformation on Stereocontrol in Pd-Catalyzed Isoxazolidine-Forming Reactions";Georgia S. Lemen，et al.;《J. Org. Chem.》;20090224;第74卷;第2533-2540页 *

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