CN110520423B - 作为激酶抑制剂的氨基三唑并吡啶 - Google Patents

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Abstract

具有式(I)‑(IX)的化合物及其对映异构体和非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐和前药可用作包括RIPK1调节在内的激酶调节剂。所有的变量是如本文所定义的：(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)。

Description

作为激酶抑制剂的氨基三唑并吡啶
相关申请的交叉引用
本申请要求通过引用以其整体特此并入的2017年2月13日提交的临时专利申请USSN 62/458,144的优先权。
技术领域
本发明涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新型化合物以及所述化合物的制备和使用方法。具体来说，本发明涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的氨基三唑并吡啶。
背景技术
凋亡和坏死代表细胞死亡的两种不同的机制。凋亡是涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族，并且特征在于细胞皱缩、染色质凝聚和DNA降解的高度受调控的过程。相比之下，坏死与细胞和细胞器肿胀以及质膜破裂连同随后发生的细胞内容物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)Cell Death Differ 16:3-11)。坏死一直被认为是细胞死亡的被动的不受调控的形式；然而，最近的证据表明一些坏死可以通过受调控的信号转导通路诱导，所述信号转导通路是例如尤其是在半胱天冬酶被抑制或不能被有效激活的条件下通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)介导的那些(Golstein P&Kroemer G(2007)TrendsBiochem.Sci.32:37-43；Festjens等人(2006)Biochim.Biophys.Acta1757:1371-1387)。已知在大多数细胞类型中，死亡结构域受体(DR)的Fas和TNFR家族的刺激通过激活非固有的半胱天冬酶通路来介导凋亡。另外，在缺乏半胱天冬酶-8或用泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD处理的某些细胞中，死亡结构域受体(DR)的刺激导致受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)依赖性程序性坏死性细胞死亡而非凋亡(Holler等人(2000)Nat.Immunol.1:489-495；Degterev等人(2008)Nat.Chem.Biol.4:313-321)。细胞死亡的这种新颖机制被称为“程序性坏死”或“坏死性凋亡”(Degterev等人,(2005)Nat Chem Biol 1:112-119)。
坏死性凋亡可以由包括TNF受体激活、Toll样受体结合、基因毒应激和病毒感染的机制在内的多种机制引发。在多种刺激的下游，导致坏死性凋亡的信号传导通路依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性。(He等人,(2009)Cell137:1100-1111；Cho等人,(2009)Cell 137:1112-1123；Zhang等人,(2009)Science 325:332-336)。
坏死性凋亡信号传导通路的调控异常已经与炎性疾病相关联，所述炎性疾病是例如动脉粥样硬化形成中的巨噬细胞坏死、病毒诱导的炎症、系统性炎症反应综合征和乙醇诱导的肝损伤、神经变性(例如视网膜脱离)、缺血、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和戈谢病(Trichonas等人,(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107,21695-21700；Lin等人,(2013)CellRep.3,200-210；Cho等人,(2009)Cell,137,1112-1123；Duprez等人,(2011)Immunity 35,908-918；Roychowdhury等人,Hepatology 57,1773-1783；Vandenabeele等人,(2010)Nature 10,700-714；Vandenabeele等人,(2010)Sci.Signalling 3,1-8；Zhang等人,(2010)Cellular&Mol.Immunology 7,243-249；Moriwaki等人,(2013)Genes Dev.27,1640-1649；Ito等人,(2016)Science 353,603-608；Vitner等人,(2014)Nature Med.20,204-208)。
有效力的具选择性的RIPK1活性小分子抑制剂将阻断RIPK1依赖性促炎信号传导，并且由此在特征在于提高的和/或调控异常的RIPK1激酶活性的炎性疾病中提供治疗益处。
发明内容
本发明提供了可用作RIPK1抑制剂的新型氨基三唑并吡啶，包括其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物中的至少一种。
本发明的化合物可以用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性相关的病症。
本发明的化合物可以用于疗法。
本发明的化合物可以用于制造治疗和/或预防与异常RIPK1活性相关的病症用的药剂。
在另一方面，本发明涉及治疗至少部分地由RIPK1介导的疾病的方法，所述疾病包括炎性疾病、缺血、神经变性和戈谢病，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予如上所述的本发明的化合物。
本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种(优选地一种至两种)其他药剂组合使用。
随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。
具体实施方式
在一方面，本发明尤其提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
Figure BDA0002226635780000031
Figure BDA0002226635780000041
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基或卤基；
R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、卤基或NH2；
R是H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或N(Ra)2；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C3-6环烷基；
L是-NH、-NRb、
Figure BDA0002226635780000042
Rb是H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C3-6环烷基、(膦酰基氧基)烷基、((膦酰基氧基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)烷基羰基氧基)烷基、((氨基)环烷基羰基氧基)烷基、((((膦酰基氧基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基((((膦酰基氧基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基或((((膦酰基氧基)(烷氧基)苯甲酰基)烷基)氧基羰基；
Rc是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
A是不存在、-S-、经0-1个OH取代的C1-6烷基、经0-1个OH取代的C1-6氘代烷基、经0-1个OH取代的C1-6卤代烷基、C1-6烷基-O-、C1-6氘代烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、C1-3-烷基羰基、-吡咯基-C1-3-烷基-、-C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或-C1-3-烷基-吡咯烷基-；
R3是C6-10芳基、CH(芳基)2、5元或6元杂芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，其中芳基、杂芳基或杂环基团中的任一个被0-3个R4取代；
R4是卤基、C1-6烷基、C1-6(C1-6烷氧基)烷基、C1-6(C6-10芳基)烷基、C1-6烷氧基、C1-6(C3-7环烷基)烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6(C3-7环烷基)氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、5元或6元杂芳基、-S-C1-6烷基、-S-C1-6卤代烷基、-S-C6-10芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C6-10芳基、-SO2-杂环、-O-杂环、-(CO)-杂环、-(CH2)n-杂环或O-C(O)-N(Ra)2，其中每个杂环独立地是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-10元环，并且其中每个杂环、芳基或杂芳基被0-2个R5取代；
R5在每次出现时独立地是C1-4烷基、卤基、＝O、C1-4羟基烷基；
n是1-3；并且
m是0或1。
本发明的另一方面是式(I)-(III)的化合物
Figure BDA0002226635780000051
Figure BDA0002226635780000061
其中
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基或卤基；
R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、卤基或NH2；
R是H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或N(Ra)2；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C3-6环烷基；
L是-NH、-NRa、
Figure BDA0002226635780000062
Rc是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
A是经0-1个OH取代的C1-6烷基、经0-1个OH取代的C1-6氘代烷基、经0-1个OH取代的C1-6卤代烷基、C1-6烷基-O-、C1-6氘代烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、-C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或-C1-3-烷基-吡咯烷基-；
R3是C6-10芳基、CH(芳基)2或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，其中芳基或杂芳基基团中的任一个被0-3个R4取代；
R4是卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、-S-C1-6烷基、-S-C1-6卤代烷基、-S-C6-10芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C6-10芳基、-SO2-杂环、-O-杂环或-(CH2)n-杂环、O-C(O)-N(Ra)2，其中每个杂环独立地是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-10元环，并且其中每个杂环或芳基被0-2个R5取代；
R5在每次出现时独立地是C1-4烷基、卤基、＝O或C1-4羟基烷基；并且
m是0或1。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
L是-NH、-NRa或可替代地-NRaRb：其中Ra和Rb可以一起形成任选地经1-4个选自N、O和S的杂原子取代的3-10元环，并且其中每个杂环或芳基被0-2个R5取代。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R3是C6-10芳基、CH(苯基)2或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中芳基或杂芳基基团中的任一个被0-3个R4取代，并且其中所述杂环选自吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)或吡咯基。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
A是经0-1个OH取代的C1-4烷基、经0-1个OH取代的C1-4氘代烷基、经0-1个OH取代的C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4氘代烷基-O-、C1-4卤代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-吡咯烷基-。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R3是苯基、CH(苯基)2或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，其中芳基或杂芳基基团中的任一个被0-3个R4取代，并且其中所述杂环选自吡啶基、吡啶基或吡咯基。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
A是经0-1个OH取代的C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4氘代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-吡咯烷基-。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、卤基或NH2；
R是H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基或NRa 2；
Ra是H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基。
另一个实施方案提供了式(I)、(II)或(III)或(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
R4是卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基。
另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
Figure BDA0002226635780000081
另一个实施方案提供了式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
Figure BDA0002226635780000082
另一个实施方案提供了式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
Figure BDA0002226635780000083
另一个实施方案提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自实施例。
另一个实施方案提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是各自经0-3个R4取代的苯基或吡啶基。
另一个实施方案提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是各自经0-3个R4取代的吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
另一个实施方案提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5元环杂环，并且其中每个杂环被0-3个R4取代。
另一个实施方案提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4是卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基。
另一个实施方案提供了式(I)-(IX)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4是C6-10芳基、C6-10芳基氧基、-S-C1-6烷基、-S-C1-6卤代烷基、-S-C6-10芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C6-10芳基、-SO2-杂环、-O-杂环、-(CH2)n-杂环或O-C(O)-N(Ra)2，其中每个杂环是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元环，并且其中每个杂环或芳基被0-2个R5取代。
本发明还涉及可用于治疗与激酶调节(包括受体相互作用蛋白激酶例如RIPK1的调节)相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与激酶调节(包括受体相互作用蛋白激酶例如RIPK1的调节)相关的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据式(I)-(IX)的化合物。
本发明还提供了制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供了用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供了用于治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物，其中所述疾病是炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)或移植排斥。
本发明还提供了治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物，其中所述病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、移植排斥、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和暖凝集素病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病变、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物，其中所述病症选自动脉粥样硬化形成中的巨噬细胞坏死、病毒诱导的炎症、系统性炎症反应综合征和乙醇诱导的肝损伤、神经变性(例如视网膜脱离、视网膜变性、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(AMD))、缺血、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、NASH和戈谢病。
本发明还提供了治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物，其中所述病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎(RA)和心力衰竭。
本发明还提供了治疗病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物，其中所述病症选自炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病。
本发明还提供了用于治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物。
本发明还提供了治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予与其他治疗剂组合的治疗有效量的式(I)-(IX)的化合物或药学上可接受的盐。
本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于在疗法中使用。
在另一个实施方案中，式(I)-(IX)的化合物选自例示的实施例或例示的实施例的组合或者本文的其他实施方案。
在另一个实施方案中，在下文描述的RIPK1测定中，式(I)、(II)或(III)的化合物的IC50值>200nM。
在另一个实施方案中，在下文描述的RIPK1测定中，式(I)、(II)或(III)的化合物的IC50值<200nM。
在另一个实施方案中，在下文描述的RIPK1测定中，式(I)、(II)或(III)的化合物的IC50值<20nM。
本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于制造治疗癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病用的药剂的用途。
本发明可以在不脱离其精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明包括本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另一实施方案。
下文是本说明书和随附权利要求中所用术语的定义。除非另有指示，否则为本文中的基团或术语提供的初始定义单独地或作为另一基团的一部分在整个说明书和权利要求中适用于该基团或术语。
在任何变量(例如，R3)在化合物的任何成分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示基团被0-2个R3取代，则所述基团可以任选地被最多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。同样，仅在取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是允许的。
在显示到取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这个取代基可以键结至环上的任何原子。在列出取代基而不指示这个取代基经哪个原子键结至给定式的化合物的其余部分时，则这个取代基可以经这个取代基中的任何原子来键结。仅在取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，此类组合才是允许的。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些氮原子可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理来转化为N-氧化物，以提供本发明的其他化合物。因此，认为所有显示和要求保护的氮原子都同时包涵所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中使用
Figure BDA0002226635780000121
来描绘作为部分或取代基与核或骨架结构附接的点的键。
不位于两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2是通过碳原子附接。
关于式(I)、(II)或(III)的化合物的特定部分的术语“任选经取代的”(例如，任选经取代的杂芳基基团)是指具有0、1、2个或更多个取代基的部分。例如，“任选经取代的烷基”包括如下文所定义的“烷基”和“经取代的烷基”。本领域技术人员应理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入空间上不切实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未经取代的或经取代的，使得其一个或多个氢由另一化学基团替代。示例性烷基基团包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
在术语“烷基”与另一基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，此结合以更高特异性定义了经取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上文所定义的经取代的烷基基团，其中至少一个取代基是芳基，例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基，并且还包括直接键结至另一基团的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上文所定义的经取代的烷基基团，其中至少一个取代基是杂芳基。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个可以在沿链的任何稳定点出现的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个可以在沿链的任何稳定点出现的碳-碳三键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基基团时，这些基团被一个至三个如上文针对经取代的烷基基团定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指经如本文所定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有一个至四个碳的烷氧基基团。
应当理解，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员作出以提供稳定化合物。
如本文所用，术语“经取代的”意指，指定原子或基团上的任何一个或多个氢由来自所指示组的选择替代，前提是不超过指定原子的正常化合价。在取代基为氧代基或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。除非另外指定，否则取代基是针对核心结构来命名。例如，应理解，在将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，这个取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
仅在取代基和/或变量的组合产生稳定化合物或有用的合成中间体时，此类组合才是允许的。稳定化合物或稳定结构意在暗示足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用纯度和随后配制为有效治疗剂的化合物。优选的是，目前所列举的化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和或部分不饱和的单环或二环环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常地5或6个环原子。二环碳环具有例如布置为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子，或布置为二环[5,6]或[6,6]系统的9或10个环原子。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。碳环可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。在使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。在一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环环转化为二环环。在环经桥接时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。
术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如苯基和萘基基团，其各自可以被取代。优选的芳基基团是任选经取代的苯基。
术语“环烷基”是指环化烷基基团，包括单环、二环或多环环系统。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基基团。示例性环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等，其任选地可以在所述一个或多个环的任何可用原子处被取代。
术语“杂环烷基”、“杂环基(heterocyclo)”、“杂环状”或“杂环基(heterocyclyl)”可以互换使用，并且是指经取代的和未经取代的非芳香族3元至7元单环基团、7元至11元二环基团和10元至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选地具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。这个含有杂原子的基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数为四或更小，并且另一前提是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以为饱和、部分饱和或不饱和的。杂环基基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。术语“杂环”包括“杂芳基”基团。在化合价允许时，如果所述另一环为环烷基或杂环基，则其另外任选地被＝O(氧代基)取代。
示例性单环杂环基基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基，1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指经取代的和未经取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选地具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数为四或更小，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基基团必须包括至少一个完全芳香族的环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基基团可以被附接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。在化合价允许时，如果所述另一环为环烷基或杂环基，则其另外任选地被＝O(氧代基)取代。
示例性单环杂芳基基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、氧杂蒽基等。
除非另有指示，否则在提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及旨在包括视需要具有0至3个、优选地0至2个取代基的环，所述取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基基团所列举的那些。
术语“卤基”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤基取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤基取代基的烷氧基基团。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“杂原子”应当包括氧、硫和氮。
在术语“不饱和”在本文中用于指代环或基团时，所述环或基团可以完全不饱和或部分不饱和。
本领域技术人员应理解，在本文中使用名称“CO2”时，这个名称旨在指代基团
Figure BDA0002226635780000161
在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员来选择，以提供稳定部分和化合物以及可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间化合物。
式(I)-(IX)的化合物能以游离形式(没有电离)存在或者可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式(I)-(IX)的化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子对盐的毒性或生物活性无显著贡献。然而，其他盐可以用于例如制备期间可以采用的分离或纯化步骤中，并且因此考虑在本发明的范围内。式(I)-(IX)的化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式(I)-(IX)的化合物与一定量(例如等效量)的酸或碱在介质(例如其中盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(例如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是例如三烷基胺(例如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N′-二苄基乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以被例如以下等试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。在一个实施方案中，盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于例如胺等碱性基团的无机酸或有机酸盐；和例如羧酸等酸性基团的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过以下方式来制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应；通常，优选的是非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适合盐的列表发现于Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990中，将其公开内容通过引用特此并入。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子为光学异构体的化合物、以及由于围绕一个或多个键的有限旋转为光学异构体的化合物(阻转异构体)。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特别地包括具有指定活性的外消旋形式和经分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法来拆分，所述方法是例如像非对映异构衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以由常规方法从外消旋体获得，所述方法是例如像用光学活性酸形成盐，随后结晶。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的非标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示在给予受试者后通过代谢或化学过程经历化学转化以产生式(I)的化合物和/或其盐和/或溶剂化物的化合物。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式(I)的化合物)的任何化合物都是在本发明的范围和精神内的前药。例如，酰胺NH部分可以被(膦酰基氧基)烯基、((膦酰基氧基)烷基羰基氧基)烯基、((氨基)烷基羰基氧基)烯基、((氨基)环烷基羰基氧基)烯基、((((膦酰基氧基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基((((膦酰基氧基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基、((((氨基)环烷基)羰基氧基)烷基)氧基羰基和经取代的((((膦酰基氧基)苯甲酰基)烷基)氧基羰基取代基取代。另外，含有羧基基团的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解以产生式(I)的化合物本身来用作前药。此类前药优选地口服给予，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具活性的情况下，或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外给予。式(I)的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和例如青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可以通过本领域已知的常规技术来制备。
各种形式的前药在本领域是熟知的。关于此类前药衍生物的例子，参见：
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods inEnzymology,第112卷,第309-396页,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章,“Design and Application of prodrugs,”H.Bundgaard编辑,第113-191页(1991)；以及
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,第8卷,第1-38页(1992)，将其中的每一个通过引用并入本文。
式(I)的化合物及其盐能以其互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其他部分，并且分子的原子之间的化学键因而发生重排。应当理解，只要互变异构形式可以存在，所有互变异构形式都包括在本发明内。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有指示，否则本发明的化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于所述化合物中，并且所有此类稳定异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并且其可以作为异构体的混合物或作为经分离的异构形式来分离。本发明的化合物能以光学活性或外消旋形式来分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成来制备。除非具体指出具体的立体化学或异构体形式，否则意图指结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。认为本文中提及的化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和同位素标记形式及其混合物均在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域通常是已知的。
效用
本发明的化合物调节激酶活性，包括RIPK1的调节。因此，式(I)-(IX)的化合物具有治疗与激酶活性的调节、特别是RIPK1活性的选择性抑制相关的病症的效用。在另一个实施方案中，式(I)-(IX)的化合物具有对于RIPK1活性有利的选择性，优选地选择性高从至少20倍至超过1,000倍。
如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”包括对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的疾病状态的发生，特别是当这个哺乳动物易患疾病状态但尚未被诊断为患有疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为RIPK1选择性抑制剂的活性，式(I)-(IX)的化合物可用于治疗RIPK1相关病症，包括但不限于炎性疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎性肠病、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；破坏性骨障碍，例如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，例如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，例如败血症、败血性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；肿瘤和病毒性疾病，分别例如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可以用本发明的化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、ALS、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎症反应、结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；特征在于大量嗜中性白细胞浸润的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和其他关节炎性病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、由于感染所致的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性病和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心肌和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心肌肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮的那些。可替代地，优选的治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤的那些，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。
当在本文中使用术语“RIPK1相关病症”或“RIPK1相关疾病或障碍”时，每个术语旨在包括仿佛详尽重复的上文鉴定的所有病症、以及受RIPK1激酶活性影响的任何其他病症。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(I)-(IX)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时有效抑制RIPK1的本发明的化合物的量。
治疗RIPK1激酶相关病症的方法可以包括单独地或与彼此和/或可用于治疗此类病症的其他合适的治疗剂组合地给予式(I)-(IX)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制RIPK1和/或治疗与RIPK1相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性消炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非类固醇消炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，例如泼尼松或地塞米松；消炎抗体，例如维多珠单抗(vedolizumab)和优特克单抗；消炎激酶抑制剂，例如TYK2抑制剂；抗病毒剂，例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，Prograf)；细胞毒类药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗TNF抗体或可溶TNF受体以及雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物。
上述其他治疗剂在与本发明的化合物组合利用时可以例如以医师案头参考(Physicians’Desk Reference，PDR)中所指示或者如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，此类一种或多种其他治疗剂可以在给予本发明的化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供了能够治疗RIPK1激酶相关病症的药物组合物，所述病症包括如上所述的IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α介导的病症。
本发明的组合物可以含有如上所述的其他治疗剂，并且可以例如通过采用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所需给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据例如药物配制领域熟知的那些等技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式(I)-(IX)的化合物以及药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体是根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制活性剂的类型和性质；待给予含有药剂的组合物的受试者；组合物的既定给予途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质、以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述发现于多种可容易获得的来源，例如像Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版,1985，将其通过引用以其整体并入本文。
式(I)-(IX)的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段给予，这可以取决于对位点特异性治疗或待递送的药物的量的需要。局部给予对于皮肤相关疾病通常是优选的，并且全身治疗对于癌性或癌变前病症是优选的，但也考虑了其他递送方式。例如，化合物可以口服递送，例如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，例如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；经颊递送；肠胃外递送，例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻腔递送，例如通过吸入喷雾；局部递送，例如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，例如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以给予含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物能以适合于立即释放或延长释放的形式来给予。立即释放或延长释放可以用适合的药物组合物来实现，或者特别是在延长释放的情况下，用例如皮下植入器或渗透泵等装置来实现。
用于局部给予的示例性组合物包括局部载体，例如
Figure BDA0002226635780000231
(用聚乙烯胶凝化的矿物油)。
用于口服给予的示例性组合物包括悬浮液，其可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂，例如本领域已知的那些；以及立即释放片剂，其可以含有例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。本发明的化合物还可以通过舌下和/或经颊给予来口服递送，例如采用模制、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包括快速溶解的稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制品中还可以包括高分子量赋形剂，例如纤维素
Figure BDA0002226635780000232
或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，
Figure BDA0002226635780000233
)；和控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL
Figure BDA0002226635780000234
)。也可以添加润滑剂、助流剂、香味剂、着色剂和稳定剂以便于制造和使用。
用于鼻用气雾剂或吸入给予的示例性组合物包括溶液，其可以含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其他增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
用于肠胃外给予的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可以含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠给予的示例性组合物包括栓剂，其可以含有例如合适的无刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天从约0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其能以单剂量或以单独的分剂量的形式(例如每天1至4次)给予。应理解，用于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化并且将取决于多种因素，包括所采用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、受试者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给予方式和时间、排泄速率、药物组合和特定病症的严重程度。治疗的优选受试者包括动物，最优选地哺乳动物物种，例如人，以及家畜，例如犬、猫、马等。因此，当术语“患者”用于本文中时，此术语旨在包括受RIPK1酶水平的调节影响的所有受试者，最优选地哺乳动物物种。
MLKL磷酸化高含量测定
将HT29-L23人结直肠腺癌细胞维持在含有10％热灭活FBS、1％青霉素-链霉素和10mM HEPES的RPMI 1640培养基中。将细胞以2,000个细胞/孔接种于384孔组织培养物处理的微孔板(Greiner#781090-3B)中，并且在37℃(5％CO2/95％O2)下孵育2天。在测定当天，将细胞用测试化合物以6.25至0.106μM的终浓度在37℃(5％CO2/95％O2)下处理30min。使用人TNFα(35ng/mL)(Peprotech#300-01A)、SMAC模拟物(来自US 2015/0322111A1)(700nM)和Z-VAD(140nM)(BD pharmingen#51-6936)的混合物诱导坏死性凋亡。在37℃(5％CO2/95％O2)下孵育六小时后，在室温下将细胞用4％甲醛(ACROS 11969-0010)固定15min，然后用含有0.2％Triton-X-100的磷酸盐缓冲盐水(PBS)透化10min。使用抗MLKL(磷酸化S358)抗体(Abcam#ab187091)(1:1000稀释于封闭缓冲液[PBS中补充0.1％BSA]中)并且在4℃下过夜孵育来检测MLKL磷酸化。在PBS中洗涤三次后，在室温下添加在封闭缓冲液中的山羊抗兔Alexa-488(1:1000稀释)(Life Technologies，A11008)和Hoechst 33342(LifeTechnologies，H3570)(1:2000稀释)持续1h。在PBS中洗涤另外的三个循环后，将微孔板密封，并且在配备有X1相机的Cellomics ArrayScan VTI高含量成像仪中获得细胞图像。对于核和MLKL磷酸化，分别使用10倍物镜和386-23BGRFRN_BGRFRN和485-20BGRFRN_BGRFRN滤光镜套件拍摄荧光图像。使用Compartmental Analysis Bioapplication软件(Cellomics)分析图像组。MLKL磷酸化水平作为MEAN_CircRingAvgIntenRatio定量。通过由Nec1s(CAS#：852391-15-2，6.25μM)诱导的活性定义最大抑制反应。IC50值定义为产生50％最大抑制的化合物的浓度。使用4参数逻辑斯谛方程拟合数据来计算IC50和Ymax值。
RIPK1 HTRF结合测定
在FRET缓冲液(20mM HEPES、10mM MgCl2、0.015％Brij-35、4mM DTT、0.05mg/mLBSA)中制备含有0.2nM Anti GST-Tb(Cisbio，61GSTTLB)、90.6nM探针和1nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)的溶液。使用Formulatrix Tempest，将检测抗体/酶/探针溶液(2μL)分配到含有10nL的在DMSO中处于适当浓度的目标化合物的1536孔板(黑色低结合聚苯乙烯1536孔板(Corning，3724))的孔中。将板在室温下孵育1h。使用EnVision读板仪测量FRET(激发：340nM，发射：520nM/495nM)。从仅含有10nL DMSO的孔中计算总信号(0％抑制)。从含有10nL的15nM星状孢菌素和内部对照的孔中计算空白信号(100％抑制)。
RIPK1构建体的克隆和杆状病毒表达
将侧接5’端的NdeI位点以及3’端的终止密码子TGA和XhoI位点的人RIPK1(1-324)的编码区进行密码子优化并且在GenScript USA Inc.(新泽西州皮斯卡塔韦)进行基因合成，并且亚克隆进带有N末端His-GST-TVMV标签的经修饰的pFastBac1载体(Invitrogen，加利福尼亚州卡尔斯巴德)中，以产生His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB。合成片段的保真性通过测序来确定。
根据制造商的方案，使用Bac到Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)产生用于构建体的杆状病毒。简单来说，将重组杆粒从经转化的DH10Bac大肠杆菌(E.coli)感受态细胞(Invitrogen)中分离，并且用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞(Invitrogen)。转染后72小时收集杆状病毒，并且通过以1/1000(v/v)的比率感染新鲜的Sf9细胞66小时来制备病毒原液。
对于大规模蛋白质生产，用病毒原液以1/100(v/v)的比率感染在ESF921昆虫培养基(Expression System)中以2×106个细胞/ml生长的Sf9细胞(Expression System，加利福尼亚州戴维斯)66小时。在22L细胞袋(GE Healthcare Bioscience，宾夕法尼亚州匹兹堡)中以10L的规模，或者在50L细胞袋中以20L的规模，使用WAVE-Bioreactor System 20/50(GE Healthcare Bioscience)进行生产。通过在
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RC12BP离心机中在4℃下以2000rpm离心20min来收集受感染的细胞。在蛋白质纯化前，将细胞沉淀在-70℃下储存。
His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)的纯化
将含有RIPK1的细胞糊重悬浮于50mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、10mM咪唑、5％甘油、5mM MgSO4、1mM TCEP、25U/ml Benzonase和完全蛋白酶抑制剂片剂(1/50ml，RocheDiagnostics，印第安那州印第安纳波利斯)中。使用未经搅拌的压力容器(ParrInstrument Company，伊利诺伊州莫林)在525PSI下通过氮气空化使细胞裂解。将悬浮液通过在4℃下以136,000x g离心40min澄清。使裂解物从沉淀中倾析出并且通过使用AKTAPure(GE Healthcare)的5ml NiNTA Superflow柱体(Qiagen，加利福尼亚州瓦伦西亚)。将柱用10CV线性梯度洗脱至50mM Tris 7.5、150mM NaCl、500mM咪唑、5％甘油、1mM TCEP。合并峰级分并且直接加载到5ml GSTrap 4B柱(GE Healthcare)上。将柱用50mM Tris 7.0、150mM NaCl、5％甘油、1mM DTT洗涤并且用10CV线性梯度洗脱至50mM Tris 8.0、150mMNaCl、20mM还原型谷胱甘肽、5％甘油、1mM DTT。将通过SDS-PAGE鉴定为含有RIPK1的级分合并，并且使用30kDa MWCO旋转离心管(Amicon Ultra-15，Millipore，马萨诸塞州比勒里卡)浓缩并且加载到用25mM Tris 7.5、150mM NaCl、2mM TCEP、5％甘油平衡的HiLoad 26/600Superdex 200柱(GE Healthcare)上。RIPK1蛋白以二聚体从SEC柱上洗脱下来。
如通过考马斯染色的SDS-PAGE凝胶分析确定的，产率是约8mg/L，并且纯度>95％。蛋白质的LCMS分析显示，所述蛋白质缺失了N末端的甲硫氨酸，具有一个磷酸化位点并且已经部分乙酰化。将蛋白质等分并且在-80℃下储存。
使用这些测定，确定以下化合物的IC50值。参见表A。
表A：
Figure BDA0002226635780000271
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Figure BDA0002226635780000291
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TNF诱导的系统性炎症反应综合征(SIRS)
使用系统性“休克”(也称为系统性炎症反应综合征(SIRS))的TNF依赖模型，在体内评估RIPK1抑制剂的功效。(Duprez等人2011,Immunity35(6):908-918)。静脉注射鼠类TNF诱导系统性炎症反应，其特征在于体温降低并且血清中的循环细胞因子(IL-6、KC)增加。通过对半胱天冬酶的抑制，添加zVAD-fmk使小鼠对TNF诱导的休克强烈地敏感(Cauwels等人,2003)。在mTNF注射前用zVAD-fmk预处理的组合形成了在此模型中的RIPK1依赖性TNF诱导的炎症反应的基础。
从Jackson Labs(缅因州巴港)获得雌性C57/Bl6小鼠(9至11周龄)。将小鼠饲养在BMS的动物设施中，并且自由取用食物和水。使小鼠适应并且允许适应至少2周，并且通常在用于任何研究之前称重至少是21克。组大小是每个处理6只小鼠。所有的实验都是在BMS的动物保护和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)的批准后进行的。
在用20μg的鼠类TNF(#CRT192C，Cell Sciences，马萨诸塞州坎顿(Canton))IV激发之前2h，通过口服灌胃给药程序化合物。在注射mTNF之前15min，IV给予zVAD-fmk(16.7mg/kg)。将RIPK1激酶抑制剂necrostatin-1s(Nec-1s)用作阳性对照，并且在mTNF激发之前30分钟，以6mg/kg IV给药。将mTNF稀释于无内毒素的PBS中，并且以0.1ml的体积将20μg/小鼠注射至眶后窦。所有的IV注射均通过眶后窦完成，并且注射部位是交替的(左边和右边)。
在mTNF注射三(3)小时后，评估小鼠的低体温症和死亡率。使用电子体温计(带有Ret-3探针的Acorn Series Model JKT，Oakton Instruments伊利诺伊州弗农希尔斯(Vernon Hills)60061)记录直肠体温。
将用于PK测定的血液样品收集进肝素化的微量滴定采血管(Part#365965，BectonDickinson，新泽西富兰克林湖)中并且混合均匀。通过移液管取10μl的全血(一式两份)至生物分析卡(#GR2261004，Perkin Elmer，南卡罗莱纳州格临维尔)上来制备干血斑(DBS)。通过收集血液进分离管(#450472，Greiner Bio-One，奥地利)中获得血清样品，并且离心(10,000RPM，10min)以分离血清。所有的血液样品均是在异氟烷麻醉下从眶后窦获得的。
通过ELISA测定评估血清细胞因子。使用OPTeia Kit(Becton Dickinson，新泽西富兰克林湖)测量IL-6，同时使用R&D Duoset试剂盒(R&D Systems Inc.，明尼苏达州明尼阿波利斯)测量KC。
使用这些测定，确定以下化合物的体温的保护百分比和IL6细胞因子的减少百分比。参见表B。％保护与Nec-1s(5-((7-Cl-1H-吲哚-3-基)甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮))的6mg/kg剂量相关。
表B：
Figure BDA0002226635780000441
制备方法
式(I)的化合物和用于制备式(I)的化合物的中间体可以使用以下实施例中示出的程序和相关程序来制备。这些实施例中使用的方法和条件以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意在是限制性的，而是意在证明如何可以制备式(I)的化合物。当不通过本文所述的方法程序时，这些实施例中使用的起始材料和试剂通常是可商购的，或者报道在化学文献中，或者可以通过使用化学文献中描述的程序制备。
如本文所用的缩写定义以下：“1x”代表一次，“2x”代表两次，“3x”代表三次，“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表当量，“M”代表摩尔，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“ON”代表过夜，“RT”代表保留时间，“atm”代表大气压，“psi”代表磅每平方英寸，“conc.”代表浓的，“sat”或“saturated”代表饱和的，“CV”代表柱体积，“MW”代表分子量，“mp”代表熔点，“ee”代表对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”代表质谱，“ESI”代表电喷雾离子化质谱，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱，“LCMS”代表液相色谱质谱，“HPLC”代表高压液相色谱，“RP HPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱，“NMR”代表核磁共振光谱，“nOe”代表核奥氏效应光谱，“1H”代表质子，“δ”代表德尔塔，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“MHz”代表兆赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
AcOH或HOAc 乙酸
Boc (叔丁氧基)羰基
BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
CBz 苄氧羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
Cs2CO3 碳酸铯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA/DIPEA/胡宁氏 二异丙基乙胺
碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MeI 碘甲烷
MgSO4 硫酸镁
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)
PG 保护基团
POCl3 三氯氧磷
i-PrOH或IPA 异丙醇
rt 室温
SiO2 二氧化硅
TBAI 四正丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员可用的许多方法来合成(Maffrand,J.P.等人,Heterocycles,16(1):35-7(1981))。制备本发明的化合物的通用合成方案如下所述。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可以用于制备本文所公开化合物的可能技术。方案内R基团的数目是出于说明目的，并不旨在限定权利要求。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言将是清楚的。另外，合成中的多个步骤能以交替顺序进行，以给出所需的一种或多种化合物。
通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的实施例在下文中展示的中间体和实施例章节中给出。通常实施例化合物是以外消旋混合物制备的。纯手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。可替代地，可以通过已知给出对映异构体富集产物的方法制备实施例化合物。这些方法包括但不限于向外消旋中间体中掺入手性辅助官能团，其用于控制转变的非对映异构选择性，从而在手性助剂裂解后提供对映体富集产物。
方案1说明了合成通过4例示的化合物的方法。起始材料1的官能团化可以通过Suzuki偶联反应(Miyaura,N.和Suzuki,A.Chemical Reviews,95:2457-2483,1995)实现，以提供通过2例示的类型的化合物。2中的酯的水解产生羧酸或羧酸盐，其可以通过酰胺化来官能团化(Tetrahedron,61:10827-10852,2005)以产生例如4等化合物。本发明中用于制备类似于4的化合物的中间体的适当的官能团化可以通过Suzuki反应或本领域技术人员已知的简单的反应实现。
方案1
Figure BDA0002226635780000481
方案2说明了获得中间体2的替代方法。在此情况下，溴吡啶例如5可以经历行原位转化形成硼酸酯。添加1和碱水溶液允许第二偶联发生。重要的是，获得2的此方法也可以相反地运行。具体地，1可以经历原位转化形成硼酸酯，然后经历与溴化物5的偶联以产生通过2例示的中间体。
方案2
Figure BDA0002226635780000482
方案3详述了通过4表征的化合物的替代制备。羧酸6可以在本领域技术人员已知的多种条件下经历酰胺化化学以产生像7等的中间体。中间体例如7可以经历原位转化形成硼酸酯，随后与1偶联以产生类似于4的化合物。可替代地，化合物1可以经历原位转化形成硼酸酯，随后与7偶联以产生例如4等化合物。
方案3
Figure BDA0002226635780000491
方案4详述了类似于4的化合物的另一替代制备。硼酸酯例如8可以水解为它们的酸对应物。羧酸可以在本领域技术人员已知的多种条件下经历酰胺化以产生例如10等化合物。与1的Suzuki偶联产生类似于4的化合物。
方案4
Figure BDA0002226635780000492
中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。除非另有指示，否则使用预装SiO2柱体进行使用Isco Rf或Isco Companion的正相色谱(用己烷和乙酸乙酯的梯度或二氯甲烷和甲醇的梯度洗脱)。使用C18柱进行反相制备型HPLC或LCMS(用溶剂A(90％水、10％甲醇、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或者用溶剂A(95％水、5％乙腈、0.1％TFA)和溶剂B(5％水、95％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度或者用溶剂A(98％水、2％乙腈、0.05％TFA)和溶剂B(98％乙腈、2％水、0.05％TFA，UV 254nm)的梯度或者用溶剂A(95％水、含10mM乙酸铵的5％乙腈)和溶剂B(95％乙腈、含10mM乙酸铵的5％水)的梯度洗脱)。
在大多数实施例中，使用两次分析型LCMS注射来确定最终纯度。
方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
在少数实施例中，使用分析型HPLC注射来确定最终纯度。
方法A：柱：Sunfire C18，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：经10分钟0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220nm和254nm下的UV。
方法B：柱：Xbridge Phenyl，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：经10分钟0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220nm和254nm下的UV。
方法C：柱：XBridge C18，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；梯度：经15分钟0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220nm和254nm下的UV。
方法D：柱：XBridge Phenyl，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；梯度：经15分钟0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220nm和254nm下的UV。
大多数质谱运行是：LCMS(ESI)m/z:[M+H]+BEH C18，2.11x 50mm，1.7μm；流动相A：2:98水:含0.1％TFA的乙腈；流动相B：98:2乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：经2分钟0-100％B；流速：0.8mL/min；检测：在220nm下的UV。
除非另有说明，否则用水峰抑制运行质子NMR。
实施例1：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-N-([2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000511
1A：7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-(二-叔丁氧羰基)胺：在0℃下，将在DCM(30mL)中的4-二甲基氨基吡啶(0.406g，3.32mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.82mL，20.77mmol)添加至7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.77g，8.31mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。允许将所得混合物温热至室温。1小时后，第二次添加600mg的二碳酸二叔丁酯连同10mLDCM。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩为油状物并且经受使用40g二氧化硅柱的快速色谱(用在己烷中0-100％EtOAc的梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈结晶灰白色固体的7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-(二-叔丁氧羰基)胺(2.97g，7.19mmol，产率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J＝7.2,0.6Hz,1H),7.90(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.16(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),1.47(s,18H)。
1B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸乙酯：将7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-(二-叔丁氧羰基)胺(1.335g，3.23mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.230g，4.85mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.264g，0.323mmol)和乙酸钾(0.951g，9.69mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物加热至100℃持续2h。冷却至室温后，添加5-溴-2-氯烟酸乙酯(945mg，3.57mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(133mg，0.162mmol)并且将混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5分钟。快速添加碳酸钾(898mg，6.50mmol)并且将反应混合物在100℃下加热1.5h。在EtOAc(75ml)与水(75ml)之间分配反应混合物。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩为残余物，将其在80g硅胶柱体上进行色谱处理(用0-100％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸乙酯(775mg，1.496mmol，产率46.1％)。
1C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸钠盐：将1B(125mg，0.241mmol)和NaOH 1N(0.724mL，0.724mmol)在THF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5h。此时添加MeOH(1mL)并且允许将反应混合物搅拌过夜。除去挥发物并且用水稀释残余物。用1NHCl将pH调节至<2，并且过滤所得悬浮液。干燥滤饼得到呈棕褐色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸(54mg，0.139mmol，产率57.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(br.s.,1H),10.26(s,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝7.1Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),1.53-1.43(m,9H)。
1D：(7-(6-氯-5-((2-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸(12mg，0.031mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺(106A，6.01mg，0.031mmol)、BOP(14.98mg，0.034mmol)和Et3N(0.013mL，0.092mmol)在THF(0.25mL)中的混合物在室温下搅动过夜。除去THF并且将残余物按原样用于下一步骤。
1：允许将(7-(6-氯-5-((2-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17.4mg，0.031mmol)在TFA(70.9μl，0.921mmol)中的溶液在室温下静置18h。除去挥发物，将残余物溶解于DMSO中并且进行纯化。
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19min 20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25min27％-52％B，然后在52％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以得到产物(1.2mg，2.1μmol，6.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(br.s.,1H),8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.41-7.31(m,2H),6.79-6.68(m,2H),6.14(br.s.,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,3H),2.48-2.41(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。
MS ESI m/z 467.3(M+H)
实施例2：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基](2H)甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000531
2A：2-(三氟甲氧基)二氘代苄胺：在0℃下，向2-(三氟甲氧基)苯甲腈(0.342mL，1.999mmol)和硼氘化钠(192mg，4.60mmol)在THF(10mL)中的混合物中经45min添加呈在THF(4ml)中的溶液的碘(507mg，1.999mmol)。将反应混合物回流2h。此时，将其冷却至0℃并且小心添加6N HCl(2ml)。将此混合物回流30min。冷却至室温后，在EtOAc(40ml)与1N NaOH(40ml)之间分配混合物。将有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)并且过滤后，将有机层浓缩以得到呈浅黄色油状物的2-(三氟甲氧基)二氘代苄胺(385mg，1.993mmol，产率100％)。材料不纯并且作为粗品用于偶联步骤。
2：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(40mg，0.140mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺-d2(108mg，0.561mmol)、BOP(68.2mg，0.154mmol)和三乙胺(0.059mL，0.421mmol)在THF(0.25mL)中的混合物在室温下搅动过夜。在EtOAc(5ml)与10％LiCl溶液(5ml)之间分配反应混合物。将有机层用10％LiCl溶液(2x 5ml)和盐水(5ml)洗涤。在经无水硫酸钠干燥并且过滤后，将有机层浓缩以得到残余物，将其在4gISCO硅胶柱体上进行色谱处理(用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱)。将纯的级分浓缩为残余物，其通过NMR鉴定为不纯。将材料用EtOAc研磨，过滤并且干燥以得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺-d2(19mg，0.041mmol，产率29.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.79(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.46-7.34(m,3H),7.24(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),6.05(s,2H),4.05(s,3H)。
MS ESI m/z(M+H)
实施例3：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-({2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000541
3A：2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苯甲腈：在0℃下，将5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲醇(339mg，2.351mmol)添加至2-羟基苯甲腈(200mg，1.679mmol)和三苯基膦(617mg，2.351mmol)在THF(10mL)中的溶液中。逐滴添加DIAD(0.457mL，2.351mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌2d。将反应混合物浓缩为油状物并且通过使用40g ISCO柱的快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。用在DCM中的0-5％MeOH进行第二次柱洗脱。得到呈无色油状物的2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苯甲腈(222mg，0.887mmol，52.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.4,1.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),4.16(d,J＝6.7Hz,2H),3.87-3.76(m,4H),2.48-2.42(m,1H),2.42-2.34(m,2H),2.18-2.09(m,2H)。
MS ESI m/z 246.1(M+H)
3B：(2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苯基)甲胺：将2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苯甲腈(195mg，0.795mmol)在乙醚(10mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加LiAlH4(113mg，2.98mmol)并且将所得混合物搅拌过夜，从而缓慢温热至室温。将反应混合物用醚(30mL)稀释并且冷却至0℃。添加水(0.14mL)，随后添加15％NaOH(0.14mL)和水(0.42mL)。将混合物搅拌15min以保证完全淬灭并且浓缩以得到无色油状物(2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苯基)甲胺(186mg，0.746mmol，产率94％)，将其按原样用于后续化学中。
3C：5-溴-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯：向快速搅拌的5-溴-2-羟基-6-甲基烟酸(0.54g，2.327mmol)和碘甲烷(0.873mL，13.96mmol)在氯仿(50mL)中的混合物中添加碳酸银(3.21g，11.64mmol)。将所得混合物在黑暗(铝箔包裹)中搅拌6d。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩为油状物。将粗残余物加载到24g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-75％EtOAc洗脱)。得到呈白色固体的5-溴-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(242mg，0.921mmol，产率39.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.55(s,3H)。
MS ESI m/z 261.9(M+H)
3D：在密封的40mL管中，将1A(375mg，0.907mmol)、双(频哪醇合)二硼(288mg，1.134mmol)、乙酸钾(267mg，2.72mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(33.2mg，0.045mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌。45min后将反应混合物冷却至室温。添加5-溴-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(230mg，0.884mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(28.8mg，0.044mmol)。将反应混合物通过氮气喷射脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(1.326mL，2.65mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热25min。将反应混合物在硅藻土上浓缩。并且通过在Isco系统上的柱色谱纯化(40g，0-100％EtOAc/Hex)。得到呈结晶米色固体的所需产物(430mg，0.795mmol，产率90％)。继续进行去保护。
MS ESI m/z 514.2(M+H)
3E：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯：将3D(430mg，0.837mmol)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为固体，使其在饱和碳酸氢钠水溶液中浆化。将浆料用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。得到呈米色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(254mg，0.770mmol，产率92％)，将其按原样用于后续化学中。
3F：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(254mg，0.811mmol)在四氢呋喃(7.5mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(40.8mg，0.973mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩为固体。得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(245mg，0.778mmol，产率96％)，将其按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 299.9(M+H)
3G：N-(2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苄基)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(48mg，0.160mmol)、BOP(106mg，0.241mmol)、(2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苯基)甲胺(40.0mg，0.160mmol)和胡宁氏碱(0.140mL，0.802mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至75mL，然后用10％LiCl水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物加载到4g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈白色固体的N-(2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苄基)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(71mg，0.131mmol，产率82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(br d,J＝6.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.36(s,1H),7.22(br s,2H),6.99(br d,J＝8.2Hz,1H),6.94-6.88(m,2H),6.02(s,2H),4.48(br d,J＝5.8Hz,2H),4.06-4.00(m,5H),3.79(br dd,J＝12.5,4.9Hz,4H),2.47(s,4H),2.42-2.32(m,2H),2.18(br dd,J＝12.1,6.9Hz,2H)。
MS ESI m/z 531.4(M+H)
3：将N-(2-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基甲氧基)苄基)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(61mg，0.115mmol)溶解于甲醇(1.0mL)和2M HCl(0.575mL，1.150mmol)中并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2N NaOH(6mL)中和。将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-((3-氧代环丁基)甲氧基)苄基)烟酰胺(56mg，0.109mmol，产率95％)。用以下条件通过制备型LC/MS纯化一部分粗材料(10mg)：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min15％-55％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-((3-氧代环丁基)甲氧基)苄基)烟酰胺(5.9mg，0.012mmol，产率56.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝6.4Hz,2H),8.04(s,1H),7.35(s,1H),7.27-7.17(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,2H),6.01(br.s.,1H),4.47-4.41(m,2H),4.19(d,J＝5.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.26-3.15(m,2H),3.01-2.93(m,3H),2.87(br.s.,1H),2.46(s,3H)。
MS ESI m/z 487.1(M+H)
实施例4：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-({2-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]苯基}甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000571
在0℃下，向3,5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-((3-氧代环丁基)甲氧基)苄基)烟酰胺(40mg，0.082mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中缓慢添加DAST(0.027mL，0.206mmol)。随着反应混合物缓慢温热至室温过夜，将其剧烈搅拌。冷却回至0℃并且添加另外的DAST(100μL)。将反应混合物在冰/丙酮浴中冷却至-5℃。使用加料漏斗经30min逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)。将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(4.5mg，8.67μmol，产率10.55％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.51(m,2H),8.04(s,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),6.01(s,2H),4.48(d,J＝5.5Hz,2H),4.07(d,J＝5.2Hz,2H),4.02(s,3H),2.88(s,2H),2.72(s,4H),2.46(s,3H)。
MS ESI m/z 509(M+H)
实施例5：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{[2-(环氧乙烷-4-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000581
5A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和四氢-2H-吡喃-4-醇制备(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
5：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(7.70mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 10％-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)烟酰胺(6.5mg，0.014mmol，产率37.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.87(m,1H),8.63(d,J＝6.6Hz,1H),8.17(br.s.,1H),7.80(br.s.,1H),7.32(d,J＝4.6Hz,2H),7.28-7.20(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.09(br.s.,2H),4.66(br.s.,1H),4.50(d,J＝5.3Hz,2H),3.89-3.81(m,2H),3.55-3.52(m,3H),2.60(s,3H),1.97(d,J＝11.0Hz,2H),1.66(d,J＝8.5Hz,2H)。
MS ESI m/z 459.3(M+H)
实施例6：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000582
6A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和3-羟基四氢呋喃(外消旋的)制备(2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
6：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(27mg，0.090mmol)、BOP(59.9mg，0.135mmol)、(2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺(17.43mg，0.090mmol)和胡宁氏碱(0.079mL，0.451mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至75mL。将有机层用10％LiCl溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物加载到4g ISCO柱上，通过快速色谱纯化(用0-100％EtOAc/Hex，然后在DCM中的0-10％MeOH洗脱)以得到外消旋体(32mg)，将其进一步纯化以分离异构体。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 25％-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。手性分离得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)烟酰胺(6.2mg，0.013mmol，产率14.34％，第一洗脱异构体)和5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)烟酰胺(6.0mg，0.013mmol，产率13.88％，第二洗脱异构体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(br s,1H),8.55(d,J＝6.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.35(s,1H),7.25-7.21(m,2H),6.98-6.90(m,4H),6.03(br s,2H),4.45(br d,J＝4.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.92(br dd,J＝10.1,4.5Hz,2H),2.56-2.54(m,2H),2.46(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.04-1.99(m,1H)。
MS ESI m/z 475.3(M+H)
实施例7：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环己基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000591
7A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和环己基甲醇制备(2-(环己基甲氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
7：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-(环己基甲氧基)苯基)甲胺(7.33mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 40％-90％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环己基甲氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(7.7mg，0.015mmol，产率44.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.53(m,2H),8.05(s,1H),7.35(s,1H),7.21(brd,J＝7.3Hz,2H),6.96(br d,J＝8.2Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),6.02(s,2H),4.48(br d,J＝5.5Hz,2H),4.02(s,3H),3.82(br d,J＝6.1Hz,2H),2.48-2.44(m,3H),1.81(br d,J＝12.5Hz,2H),1.76(br s,1H),1.71-1.60(m,3H),1.25-1.05(m,5H)。
MS ESI m/z 501.2(M+H)
实施例8：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000601
8A：通过与中间体37A相同的方法，从2-羟基烟腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基)甲胺。过滤并且浓缩后，将胺按原样使用。
8：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(6.89mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 44％-74％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(8.7mg，0.018mmol，产率52.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(br t,J＝5.8Hz,1H),8.58(d,J＝6.7Hz,1H),8.06-8.05(m,1H),8.03(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(br d,J＝7.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.95(t,J＝6.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.1Hz,1H),6.03(s,2H),4.45(br d,J＝5.8Hz,2H),4.21(d,J＝7.0Hz,2H),4.04(s,3H),2.49-2.46(m,3H),2.34(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),1.82-1.74(m,2H),1.63-1.50(m,4H),1.39-1.32(m,2H)。
MS ESI m/z 488(M+H)
实施例9：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000611
9A：通过与中间体49B相同的方法，从3,5-二氟-2-羟基苯甲腈和环丙基甲醇制备(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
9：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(7.12mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经25min 28％-68％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(7.6mg，0.015mmol，产率45.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(br t,J＝5.6Hz,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.38(s,1H),7.20(br t,J＝8.7Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),6.04(s,2H),4.59(br d,J＝5.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.91-3.85(m,2H),2.47(s,3H),1.25(br s,1H),0.56(br d,J＝6.7Hz,2H),0.30(br d,J＝4.6Hz,2H)。
MS ESI m/z 495.3(M+H)
实施例10：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-({2-[(4-甲基环己基)甲氧基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000621
10A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和(4-甲基环己基)甲醇制备(2-((4-甲基环己基)甲氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
10：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-((4-甲基环己基)甲氧基)苯基)甲胺(8.18mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min30％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(2-((4-甲基环己基)甲氧基)苄基)烟酰胺(9.7mg，0.019mmol，产率54.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.67-8.58(m,2H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.28-7.21(m,3H),7.03-6.89(m,2H),6.04(s,2H),4.51(br d,J＝5.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.94(br d,J＝6.7Hz,1H),3.84(br d,J＝5.8Hz,1H),1.84(br d,J＝12.2Hz,1H),1.68(br d,J＝11.9Hz,2H),1.59-1.53(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.32-1.25(m,2H),1.14-1.07(m,1H),0.96-0.88(m,3H),0.85(br d,J＝6.7Hz,1H)。
MS ESI m/z 501.4(M+H)
实施例11：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-({2-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]苯基}甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000631
11A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和4,4-二氟环己基甲醇制备(2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
11：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)苯基)甲胺(8.53mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19min 30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(13.0mg，0.024mmol，产率71.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.57(m,2H),8.08(s,1H),7.40(br s,1H),7.23(br d,J＝5.8Hz,2H),7.00(br d,J＝8.2Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),4.51(br d,J＝5.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.94-3.90(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.50-2.47(m,3H),2.06(br d,J＝15.6Hz,2H),1.98-1.79(m,5H),1.40(br d,J＝11.9Hz,2H)。
MS ESI m/z 536.9(M+H)
实施例12：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000632
12A：通过与中间体37A相同的方法，从3-羟基皮考啉腈和环戊基甲醇制备(3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺。过滤并且浓缩后，将胺按原样使用。
12：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(7.66mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基烟酰胺(5.2mg，0.011mmol，产率29.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.80(br t,J＝5.3Hz,1H),8.63(d,J＝6.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝4.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),6.06(s,2H),4.61(br d,J＝5.2Hz,2H),3.95(d,J＝6.7Hz,2H),2.62(s,3H),2.35(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.80(br d,J＝7.6Hz,2H),1.64-1.51(m,4H),1.38(br dd,J＝12.2,6.7Hz,2H)。
MS ESI m/z 458.2(M+H)
实施例13：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000641
13A：通过与中间体49B相同的方法，从2,4-二氟-6-羟基苯甲腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
13B：5-溴-2-乙氧基烟酸乙酯：在0℃下，向5-溴-2-氯烟酸甲酯(350mg，1.397mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中添加乙醇钠21％(1.565mL，4.19mmol)。在于EtOAc与饱和氯化铵水溶液之间分配之前，允许将所得溶液搅拌1h。将有机物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物加载到24g ISCO柱上以通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈白色固体的5-溴-2-乙氧基烟酸乙酯(102mg，0.372mmol，产率26.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(dt,J＝8.2,7.1Hz,7H)。
MS ESI m/z 276.0(M+H)
13C：在密封的20mL管中，将1A(80mg，0.194mmol)、双(频哪醇合)二硼(61.4mg，0.242mmol)、乙酸钾(57.0mg，0.581mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.08mg，9.68μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加5-溴-2-乙氧基烟酸乙酯(51mg，0.186mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5.77mg，8.86μmol)。将粗混合物通过用氮气喷射脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(0.266mL，0.532mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释至50mL并且转移到分液漏斗中。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物加载到12g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)以得到呈米色固体的产物(90mg，0.162mmol，产率91％)。
MS ESI m/z 279.1(M+H)
13D：5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙氧基烟酸：向13C(90mg，0.171mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中添加1N氢氧化钠(0.853mL，0.853mmol)和数滴甲醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去多余的溶剂。将粗残余物用1N HCl(5mL)酸化至pH约为3并且转移到分液漏斗中。将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到呈灰白色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙氧基烟酸(61mg，0.145mmol，产率85％)。
MS ESI m/z 400.2(M+H)
13：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙氧基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基)甲胺(8.06mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苄基)-2-乙氧基烟酰胺(6.1mg，0.011mmol，产率34.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.72(m,1H),8.59(d,J＝7.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.29(br s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.88-6.79(m,2H),6.04(s,2H),4.54-4.43(m,4H),3.97-3.91(m,2H),2.37-2.27(m,1H),1.77(br d,J＝7.0Hz,2H),1.62-1.46(m,4H),1.39-1.26(m,5H)。
MS ESI m/z 523.2(M+H)
实施例14：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000661
14A：通过与中间体49B相同的方法，从3,5-二氟-2-羟基苯甲腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
14：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙氧基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(8.06mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min45％-90％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苄基)-2-乙氧基烟酰胺(7.8mg，0.014mmol，产率43.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(br t,J＝5.8Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝6.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.26-7.19(m,2H),7.06(br d,J＝8.2Hz,1H),6.03(s,2H),4.59-4.49(m,4H),3.91(br d,J＝7.0Hz,2H),2.33(dt,J＝14.8,7.6Hz,1H),1.79(br d,J＝7.3Hz,2H),1.63-1.50(m,4H),1.42-1.34(m,5H)。
MS ESI m/z 523.2(M+H)
实施例15：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000671
15A：通过与中间体49B相同的方法，从6-氟-2-羟基苯甲腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基)-6-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
15：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(2-(环戊基甲氧基)-6-氟苯基)甲胺(8.29mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基甲氧基)-6-氟苄基)-2-甲基烟酰胺(3.2mg，6.61μmol，产率17.79％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.62(s,1H),8.62(d,J＝11.9Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.33-7.24(m,2H),6.88(br d,J＝8.2Hz,1H),6.81(br t,J＝8.9Hz,1H),6.06(s,2H),4.51(br d,J＝4.0Hz,2H),3.92(br d,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,3H),2.32(dt,J＝14.5,7.1Hz,1H),1.77(br d,J＝7.3Hz,2H),1.60-1.44(m,4H),1.36(brdd,J＝12.2,6.7Hz,2H)。
MS ESI m/z 475.1(M+H)
实施例16：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(1-环戊基乙氧基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000681
16A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和外消旋1-环戊基乙醇制备(2-(1-环戊基乙氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
16B：(2Z,3E)-乙基2-(1-氨基亚乙基)-5-氧代己-3-烯酸酯：向(Z)-乙基3-氨基丁-2-烯酸酯(400mg，3.10mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中添加4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(0.778mL，4.65mmol)，并且将所得溶液在50℃下搅拌18h。将粗反应混合物冷却至室温并且在冷水浴中浓缩为油状物。将粗油状物加载到40g ISCO柱上并且用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。得到呈结晶固体的(2Z,3E)-乙基2-(1-氨基亚乙基)-5-氧代己-3-烯酸酯(143mg，0.711mmol，产率22.94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.75-9.00(m,1H),8.89-7.91(m,1H),7.47(d,J＝15.5Hz,1H),6.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.27-2.22(m,3H),2.12(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
16C：5-溴-2,6-二甲基烟酸乙酯：在0℃下，将NBS(155mg，0.870mmol)添加至(2Z,3E)-乙基2-(1-氨基亚乙基)-5-氧代己-3-烯酸酯(143mg，0.725mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。搅拌25min后，将粗反应混合物浓缩为油状物。将粗残余物加载到12g ISCO柱上并且用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。得到呈结晶白色固体的5-溴-2,6-二甲基烟酸乙酯(170mg，0.626mmol，产率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.64(s,3H),2.59(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS ESI m/z 259.9(M+H)
16D：在密封的40mL管中，将1A(0.25g，0.605mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.192g，0.756mmol)、乙酸钾(0.178g，1.815mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.022g，0.030mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加5-溴-2,6-二甲基烟酸乙酯(165mg，0.639mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19.84mg，0.030mmol)并且将混合物通过氮气喷射脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(0.913mL，1.826mmol)并且将反应混合物在100℃下加热25min。将反应混合物冷却至室温并且在硅藻土上浓缩。将残余物加载到40g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈结晶米色固体的产物(255mg，0.474mmol，产率78％)。
MS ESI m/z 512.2(M+H)
16E：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸乙酯：将60D(205mg，0.401mmol)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为固体。将粗固体在水中浆化并且利用SCX树脂精炼(free-based)(用在甲醇中的7N氨洗涤)。得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸乙酯(105mg，0.331mmol，产率82％)，将其按原样用于后续化学中。
16F：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸锂盐：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸乙酯(105mg，0.337mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(16.98mg，0.405mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空中浓缩为固体。得到米色固体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸锂盐(99mg，0.322mmol，产率95％)。
MS ESI m/z 284.1(M+H)
16：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸锂盐(10mg，0.035mmol)、BOP(23.42mg，0.053mmol)、(2-(1-环戊基乙氧基)苯基)甲胺(7.74mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.177mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(1-环戊基乙氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺(5.0mg，10.01μmol，产率28.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(br t,J＝5.5Hz,1H),8.60(d,J＝6.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.42(s,1H),7.25-7.18(m,2H),7.00-6.95(m,2H),6.88(br t,J＝7.5Hz,1H),6.04(s,2H),4.42(br d,J＝5.5Hz,2H),4.34(br t,J＝6.3Hz,1H),2.58(s,3H),2.48(s,3H),2.12-2.08(m,1H),1.78(br s,1H),1.67(br s,1H),1.56(br s,2H),1.52-1.45(m,2H),1.44-1.37(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.21(br d,J＝6.1Hz,3H)。
MS ESI m/z 485(M+H)
实施例17：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基氧基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000701
17A：3-(环戊基氧基)皮考啉腈：在0℃下，将环戊醇(0.453mL，5.00mmol)添加至3-羟基皮考啉腈(300mg，2.498mmol)和三苯基膦(1146mg，4.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中。逐滴添加DIAD(0.850mL，4.37mmol)并且将黄色溶液在室温下搅拌3d。将反应混合物浓缩为油状物并且通过快速色谱纯化(用0-100％EtOAc/Hex洗脱)。得到呈白色固体的3-(环戊基氧基)皮考啉腈(342mg，1.726mmol，产率69.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.16-4.99(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.81-1.55(m,6H)。
17B：(3-(环戊基氧基)吡啶-2-基)甲胺HCl：在65℃下，向3-(环戊基氧基)皮考啉腈(340mg，1.806mmol)在THF(15mL)中的溶液中经10min逐滴添加在THF中的2M硼烷-甲硫醚络合物(2.71mL，5.42mmol)，并且将所得混合物回流2h。冷却至室温后，逐滴添加HCl 6N(1.174mL，7.04mmol)以使快速气体逸出减至最低。使混合物恢复回流30min。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并且从THF/MeOH(3x)中共蒸发以得到白色固体，将其用THF研磨。过滤并且干燥得到呈白色固体的(3-(环戊基氧基)吡啶-2-基)甲胺HCl(399mg，1.483mmol，产率82％)，将其按原样用于后续化学中。
17C：将1A(250mg，0.605mmol)、双(频哪醇合)二硼(192mg，0.756mmol)、乙酸钾(178mg，1.815mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.70mg，0.030mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物在100℃下加热60min。冷却至室温后，添加5-溴-6-甲基烟酸乙酯(150mg，0.615mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(20.03mg，0.031mmol)。将反应混合物通过氮气喷射脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(0.922mL，1.844mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热15min。冷却至室温后，在真空中除去挥发物。将粗残余物通过在Isco系统(40g，0-100％EtOAc/Hex)上的快速色谱纯化以得到呈结晶米色固体的17C(300mg，0.573mmol，产率93％)。
MS ESI m/z 498.0(M+H)
17D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基烟酸乙酯：将87C(300mg，0.603mmol)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为固体，然后在水中浆化。将浆料混合物利用SCX树脂精炼(用在甲醇中的10％氢氧化铵洗涤)。得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基烟酸乙酯(111mg，0.373mmol，产率61.9％)。
MS ESI m/z 298.1(M+H)
17E：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基烟酸锂盐：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基烟酸乙酯(111mg，0.373mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(18.80mg，0.448mmol)在水(1.5mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩为固体。得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基烟酸锂盐(105mg，0.370mmol，产率99％)，将其按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 298.1(M+H)
17：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基烟酸锂盐(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(3-(环戊基氧基)吡啶-2-基)甲胺(7.14mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 10％-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((3-(环戊基氧基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基烟酰胺(7.6mg，0.017mmol，产率45.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.87(m,2H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝4.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.09(s,2H),4.90(br.s.,1H),4.57(d,J＝5.3Hz,2H),2.54(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.77-1.61(m,4H),1.56(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 444.2(M+H)
实施例18：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000721
18A：通过与中间体49B相同的方法，从4-氟-2-羟基苯甲腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
18：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(2-(环戊基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺(8.29mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基甲氧基)-4-氟苄基)-2-甲基烟酰胺(8.5mg，0.017mmol，产率46.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.87(t,J＝5.3Hz,1H),8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.80(s,1H),7.35-7.27(m,2H),6.89(d,J＝11.2Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,2H),3.90(d,J＝6.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.32(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.77(d,J＝6.9Hz,2H),1.63-1.42(m,4H),1.42-1.29(m,2H)[来自一个亚甲基基团的2个质子丢失在水峰抑制中]。
MS ESI m/z 475.2(M+H)
实施例19：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-环丙基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000731
19A：5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-环丙基烟酸乙酯：在室温下，向7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-(二-叔丁氧羰基)胺(200mg，0.386mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(13.44mg，0.046mmol)、乙酸钯(II)(8.67mg，0.039mmol)和溴化锌(26.1mg，0.116mmol)在THF(1mL)中的溶液中经5min逐滴添加环丙基溴化镁0.5M THF(1.236mL，0.618mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。添加另外的环丙基溴化镁0.5M THF(1.236mL，0.618mmol)并且继续搅拌2h。在EtOAc(30ml)与水(30ml)之间分配反应混合物。将有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩以得到残余物，将其在12g ISCO硅胶柱体上进行色谱处理(用0-100％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈白色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-环丙基烟酸乙酯(57mg，0.135mmol，产率34.9％)。
MS ESI m/z 424.0(M+H)。
19B：5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-环丙基烟酸：将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-环丙基烟酸乙酯(57mg，0.135mmol)和NaOH 1N(0.404mL，0.404mmol)在甲醇(0.4mL)和THF(0.4mL)中的混合物在室温下搅拌5h。在旋转蒸发器上除去甲醇和THF，并且将残余物用水(5ml)稀释。用1NHCl将pH调节至约为1，并且将所得悬浮液过滤并且干燥以得到呈白色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-环丙基烟酸(47mg，0.119mmol，产率88％)。
MS ESI m/z 396.2(M+H)。
19C：(7-(6-环丙基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-环丙基烟酸(12mg，0.030mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(8.70mg，0.046mmol)、BOP(14.76mg，0.033mmol)和Et3N(0.013mL，0.091mmol)在THF(0.25mL)中的混合物在室温下搅拌18h。在真空中除去挥发物并且将残余物直接用于去保护步骤。
MS ESI m/z 569.2(M+H)。
19：将(7-(6-环丙基-5-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.030mmol)溶解于TFA(69.1μl，0.897mmol)中并且允许将溶液在室温下静置5h。在真空中除去挥发物。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 15％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(t,J＝5.8Hz,1H),8.91(s,1H),8.62(d,J＝6.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.54-7.46(m,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(dd,J＝12.2,7.7Hz,2H),6.08(s,2H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),2.47(br.s.,1H),1.04(br.s.,2H),0.99-0.90(m,2H)。
MS ESI m/z 469.1(M+H)
实施例20：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000741
20A：通过与中间体49B相同的方法，从5-氟-2-羟基苯甲腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
20：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基)甲胺(8.29mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min25％-65％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基甲氧基)-5-氟苄基)-2-甲基烟酰胺(8.3mg，0.017mmol，产率44.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.87(m,1H),8.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(s,1H),7.32(d,J＝6.7Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),6.06(s,2H),4.47(d,J＝5.2Hz,2H),3.88(d,J＝6.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.33(dt,J＝14.6,7.2Hz,1H),1.78(d,J＝7.6Hz,2H),1.63-1.46(m,4H),1.37(dd,J＝12.1,6.6Hz,2H)。
MS ESI m/z 475(M+H)
实施例21：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[4-(环戊基氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000751
21A：3-溴-4-(环戊基氧基)吡啶：在0℃下，将DIAD(0.712mL，3.66mmol)逐滴添加至3-溴吡啶-4-醇(425mg，2.443mmol)、环戊醇(0.443mL，4.89mmol)和三苯基膦(961mg，3.66mmol)的溶液中。将此溶液在室温下搅拌3d。将反应混合浓缩为油状物并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-70％EtOAc洗脱)。用在DCM中的0-5％MeOH进行第二次柱洗脱是获得纯的产物所必需的。得到呈无色油状物的3-溴-4-(环戊基氧基)吡啶(475mg，1.962mmol，产率80％)。
21B：4-(环戊基氧基)烟腈：将3-溴-4-(环戊基氧基)吡啶(380mg，1.570mmol)、亚铁氰化钾(127mg，0.345mmol)、碳酸钠(166mg，1.570mmol)和乙酸钯(17.62mg，0.078mmol)通过鼓泡氮气通过它脱气5min。脱气完成后，将混合物在120℃下搅拌并且加热45h。将反应混合物浓缩为油状物，将其通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-70％EtOAc洗脱)。用在DCM中的0-5％MeOH进行第二次柱洗脱是获得纯的产物所必需的。得到呈无色油状物的4-(环戊基氧基)烟腈(110mg，0.573mmol，产率36.5％)。
21C：(4-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲胺：向4-(环戊基氧基)烟腈(92mg，0.489mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.200mL)中并且冷却至0℃的溶液中添加六水合氯化钴(II)(34.9mg，0.147mmol)在水(1mL)中的溶液。缓慢分批添加硼氢化钠(114.7mg，3.032mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在硅藻土上浓缩并且通过快速色谱纯化(用在DCM中的0-10％[在甲醇中的1％氢氧化铵]洗脱)。得到呈无色油状物的(4-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲胺(55mg，0.272mmol，产率55.6％)。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
21：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(4-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲胺(7.41mg，0.039mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((4-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基烟酰胺(7.4mg，0.016mmol，产率45.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.68(m,2H),8.57(d,J＝6.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.34-8.27(m,2H),7.67(s,1H),7.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.04(d,J＝5.5Hz,1H),6.04(s,2H),4.98(br.s.,1H),4.44(d,J＝5.5Hz,2H),4.02(s,3H),1.94(d,J＝6.2Hz,2H),1.80-1.63(m,4H),1.59(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 460.1(M+H)
实施例22：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3,5-二氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000761
22A：通过与中间体49B相同的方法，从3,5-二氟-2-羟基苯甲腈和异丙醇制备(3,5-二氟-2-(异丙基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
22：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(3,5-二氟-2-异丙氧基苯基)甲胺(7.05mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-异丙氧基苄基)-2-甲氧基烟酰胺(6.5mg，0.014mmol，产率38.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.60(d,J＝6.9Hz,1H),8.45(s,1H),7.72(s,1H),7.29-7.13(m,2H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),6.06(s,2H),4.59-4.51(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.05(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS ESI m/z 468.8(M+H)
实施例23：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-({2-氟-6-[(3-甲基环戊基)氧基]苯基}甲基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000771
23A：通过与中间体49B相同的方法，从2-氟-6-羟基苯甲腈和外消旋3-甲基环戊醇制备(2-氟-6-((3-甲基环戊基)氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
23：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-氟-6-((3-甲基环戊基)氧基)苯基)甲胺(7.83mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 35％-85％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-6-((3-甲基环戊基)氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(8.3mg，0.017mmol，产率47.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(br.s.,1H),8.61(d,J＝6.8Hz,1H),8.44(br.s.,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.34-7.16(m,2H),6.87-6.65(m,2H),6.07(s,2H),4.98-4.83(m,1H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.02(s,3H),2.17(br.s.,1H),2.02-1.68(m,3H),1.51-1.38(m,1H),1.32(d,J＝9.4Hz,1H),1.22-1.05(m,1H),1.02-0.91(m,3H)。
MS ESI m/z 491.2(M+H)
实施例24：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000781
24A：(通过与中间体49B相同的方法，从4-氟-2-羟基苯甲腈和环丙基甲醇制备2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
24：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.64mg，0.056mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺(7.25mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.186mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-2-甲基烟酰胺(7.6mg，0.016mmol，产率43.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.64(d,J＝6.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.37-7.28(m,2H),6.88(d,J＝11.0Hz,1H),6.75(t,J＝8.3Hz,1H),4.45(d,J＝5.1Hz,2H),3.89(d,J＝6.3Hz,2H),3.47-3.10(m,2H),2.59(s,3H),1.25(br.s.,1H),0.56(d,J＝7.4Hz,2H),0.35(d,J＝4.1Hz,2H)。
MS ESI m/z 446.8(M+H)
实施例25：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000791
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-(环丁基甲氧基)-6-氟苯基)甲胺(7.34mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丁基甲氧基)-6-氟苄基)-6-甲氧基烟酰胺(5.5mg，10.97μmol，产率31.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.63-8.54(m,2H),8.30(s,1H),7.57(s,1H),7.30(q,J＝8.1Hz,1H),7.11(br d,J＝6.9Hz,1H),6.86(br d,J＝8.4Hz,1H),6.80(brt,J＝8.8Hz,1H),6.05(s,2H),4.52(br d,J＝4.0Hz,2H),3.97(s,5H),2.76-2.62(m,1H),1.97(br d,J＝8.2Hz,2H),1.90-1.73(m,4H)。
MS ESI m/z 477(M+H)
实施例26：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000792
26A：通过与中间体49B相同的方法，从2-氟-6-羟基苯甲腈和环丙基甲醇制备(2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基)甲胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(td,J＝8.3,7.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(t,J＝8.9Hz,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),3.68(d,J＝1.5Hz,2H),1.60(br.s.,2H),1.32-1.19(m,1H),0.61-0.53(m,2H),0.37-0.31(m,2H)。
26B：将1A(378mg，0.915mmol)、双(频哪醇合)二硼(290mg，1.143mmol)、乙酸钾(269mg，2.74mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.3mg，0.046mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在100℃下加热60min。冷却至室温后，添加5-溴-6-甲氧基烟酸甲酯(154mg，0.625mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19.39mg，0.030mmol)并且将混合物通过氮气喷射脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(0.892mL，1.785mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。将反应混合物冷却至室温并且在真空中除去挥发物。将粗残余物加载到40g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈结晶米色固体的产物(301mg，0.572mmol，产率96％)。
MS ESI m/z 499.9(M+H)
26C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸甲酯：将26B(300mg，0.601mmol)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为固体并且在水中浆化。将浆料使用SCX树脂精炼(用在甲醇中的10％氢氧化铵洗涤)。得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(175mg，0.526mmol，产率88％)。
MS ESI m/z 300.1(M+H)
26D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸锂：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(175mg，0.585mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(29.4mg，0.702mmol)在水(1.5mL)中的溶液。在室温下搅拌1h后，将反应混合物浓缩为固体以得到灰白色固体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸锂(166mg，0.513mmol，产率88％)。
MS ESI m/z 285.8(M+H)
26：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸锂盐(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基)甲胺(6.84mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)-6-氟苄基)-6-甲氧基烟酰胺(4.5mg，9.54μmol，产率27.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.65-8.53(m,2H),8.31(s,1H),7.59(s,1H),7.28(q,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝6.9Hz,1H),6.88-6.75(m,2H),6.05(s,2H),4.52(d,J＝4.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.88(d,J＝6.7Hz,2H),1.26-1.14(m,1H),0.51-0.40(m,2H),0.29(d,J＝4.7Hz,2H)。
MS ESI m/z 463(M+H)
实施例27：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-5-氟苯基]甲基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000811
27A：通过与中间体49B相同的方法，从2-氟-5-羟基苯甲腈和环戊醇制备(2-(环戊基氧基)-5-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
27：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-(环戊基氧基)-5-氟苯基)甲胺(7.34mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-65％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-5-氟苄基)-6-甲氧基烟酰胺(6.5mg，0.013mmol，产率38.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.89(m,1H),8.73(s,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.62(s,1H),7.15(d,J＝6.7Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.03(s,2H),4.83(br.s.,1H),4.42(d,J＝5.5Hz,2H),3.99(s,3H),1.86(br.s.,2H),1.80-1.63(m,4H),1.56(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 476.9(M+H)
实施例28：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000821
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲氧基烟酸锂(11mg，0.038mmol)、BOP(25.06mg，0.057mmol)、(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(8.70mg，0.049mmol)和胡宁氏碱(0.033mL，0.189mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 20％-60％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)苄基)-6-甲氧基烟酰胺(5.8mg，0.013mmol，产率33.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝5.5Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.16(d,J＝5.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(t,J＝7.3Hz,1H),6.02(s,2H),4.50(d,J＝5.5Hz,2H),3.98(s,3H),3.87(d,J＝6.7Hz,2H),1.23(br.s.,1H),0.53(d,J＝7.0Hz,2H),0.32(d,J＝4.6Hz,2H)。
MS ESI m/z 444.9(M+H)
实施例29：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-6-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000822
29A：通过与中间体49B相同的方法，从2-氟-6-羟基苯甲腈和异丙醇制备(2-氟-6-(异丙基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
29：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-氟-6-异丙氧基苯基)甲胺(6.42mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-6-异丙氧基苄基)-2-甲氧基烟酰胺(4.4mg，9.57μmol，产率27.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(t,J＝5.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.32-7.25(m,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(t,J＝8.7Hz,1H),6.04(s,2H),4.71(dt,J＝11.9,6.0Hz,1H),4.55(d,J＝5.5Hz,2H),4.03(s,3H),1.32(d,J＝6.1Hz,6H)。
MS ESI m/z 451.2(M+H)
实施例30：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-({2-[(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]苯基}甲基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000831
30A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和内降冰片醇(endo-norborneol)制备(2-((1R,2S,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
30：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-((1R,2S,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氧基)苯基)甲胺(7.62mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 40％-100％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((1R,2S,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(9.5mg，0.019mmol，产率54.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.65-8.55(m,2H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.29-7.19(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(t,J＝7.3Hz,1H),6.04(s,2H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.33(d,J＝6.1Hz,1H),4.04(s,3H),2.39(br.s.,1H),2.29(br.s.,1H),1.81(dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),1.61(d,J＝9.5Hz,1H),1.57-1.39(m,3H),1.25-1.08(m,3H)。
MS ESI m/z 485(M+H)
实施例31：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[5-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000841
31A：通过与中间体49B相同的方法，从5-氟-2-羟基苯甲腈和异丙醇制备(5-氟-2-(异丙基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
31：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(5-氟-2-异丙氧基苯基)甲胺(6.42mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。Hz,2H),4.06(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)
用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-异丙氧基苄基)-2-甲氧基烟酰胺(7.6mg，0.017mmol，产率47.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.73(m,2H),8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(d,J＝5.9Hz,2H),6.07(s,2H),4.61(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H),4.06(s,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS ESI m/z 451(M+H)
实施例32：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-({2-[(3-甲基环戊基)氧基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000851
32A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和外消旋3-甲基环戊醇制备(2-((3-甲基环戊基)氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
32：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(10mg，0.034mmol)、BOP(22.78mg，0.052mmol)、(2-((3-甲基环戊基)氧基)苯基)甲胺(8.46mg，0.041mmol)和胡宁氏碱(0.030mL，0.172mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(2-((3-甲基环戊基)氧基)苄基)烟酰胺(7.8mg，0.016mmol，产率47.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.66-8.54(m,2H),8.47(br.s.,1H),7.69(s,1H),7.31-7.15(m,3H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),6.03(s,1H),4.98-4.78(m,1H),4.52-4.40(m,2H),4.04(s,3H),3.47-3.41(m,2H),2.16(d,J＝5.8Hz,1H),2.04-1.62(m,3H),1.51-1.08(m,2H),1.06-0.93(m,3H)。
MS ESI m/z 473.2(M+H)
实施例33：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000861
33A：通过与中间体37A相同的方法，从3-羟基皮考啉腈和环丙基甲醇制备(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺。过滤并且浓缩后，将胺按原样使用。
33：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸锂(10mg，0.033mmol)、BOP(21.74mg，0.049mmol)、(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(5.84mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.164mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌90min。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(7.7mg，0.016mmol，产率50.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(br.s.,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),8.27-8.13(m,2H),7.47-7.36(m,2H),7.31(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),6.92(d,J＝6.7Hz,1H),6.06(s,2H),4.62(d,J＝4.1Hz,2H),4.13(s,3H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.36-1.22(m,1H),0.60(d,J＝7.7Hz,2H),0.37(d,J＝4.5Hz,2H)。
MS ESI m/z 460.2(M+H)
实施例34：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000862
34A：在0℃下，将环戊醇(0.453mL，5.00mmol)添加至2-羟基烟腈(300mg，2.498mmol)和三苯基膦(1146mg，4.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中。逐滴添加DIAD(0.850mL，4.37mmol)，并且将黄色溶液在室温下搅拌3d。将反应混合物浓缩为油状物并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈无色油状物的2-(环戊基氧基)烟腈(347mg，1.751mmol，产率70.1％)。
34B：(2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲胺：在氮气下，向2-(环戊基氧基)烟腈(347mg，1.844mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加10％钯碳(392mg，0.369mmol)。在充满来自气球的氢气之前，将混合物通过真空彻底脱气。搅拌过夜后，将反应混合物通过硅藻土过滤并且浓缩为无色油状物(2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲胺(267mg，1.389mmol，产率75％)。将此材料按原样使用。
34：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(10mg，0.033mmol)、BOP(22.17mg，0.050mmol)、(2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲胺(6.42mg，0.033mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.167mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min30％-70％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(8.4mg，0.017mmol，产率52.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),8.10-7.99(m,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,1H),7.38(s,1H),6.98-6.87(m,2H),6.07(s,2H),5.45(br.s.,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),4.04(s,3H),2.48(s,3H),2.00-1.86(m,2H),1.74(d,J＝4.6Hz,4H),1.60(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 474.2(M+H)
实施例35：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{[2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000881
35A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和异丙醇制备(2-(异丙基氧基)苯基)甲胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.26(m,1H),7.15(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.66-4.54(m,1H),3.63(s,2H),1.96-1.52(m,2H),1.30-1.25(m,6H)。
35：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸锂(10mg，0.036mmol)、BOP(24.11mg，0.055mmol)、(2-异丙氧基苯基)甲胺(6.00mg，0.036mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.182mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-异丙氧基苄基)-2-甲基烟酰胺(8.2mg，0.019mmol，产率53.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝6.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.30(t,J＝5.2Hz,2H),7.25-7.18(m,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.05(s,1H),4.63(dt,J＝11.9,6.0Hz,1H),4.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.52(s,1H),2.59(s,3H),1.29(d,J＝6.1Hz,6H)。
MS ESI m/z 416.9(M+H)
实施例36：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000882
36A：1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺HCl：将1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(1g，4.90mmol)、乙酸铵(2.266g，29.4mmol)和氰基硼氢化钠(0.770g，12.25mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加热至80℃持续16h。将反应混合物过滤以除去固体并且浓缩。将残余物用EtOAc(80mL)稀释，并且用水(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物溶解于醚(10mL)中，并且添加在Et2O中的HCl 2.0M(2.449mL，4.90mmol)。搅拌30min后，收集作为1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺HCl的白色固体(0.413g，1.709mmol，产率34.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.57(m,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(dt,J＝8.3,1.1Hz,1H),4.54(q,J＝6.8Hz,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
36：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(30mg，0.105mmol)、1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺HCl(30.5mg，0.126mmol)、BOP(51.2mg，0.116mmol)和三乙胺(0.044mL，0.316mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物在室温下搅动过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以提供产物(6.6mg，14μmol，41.1％)。使用手性SFC分离外消旋体以产生第一洗脱对映异构体36-1和第二洗脱异构体36-2。
外消旋的：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝5.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝6.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43(s,1H),7.29-7.21(m,2H),6.06(br.s.,2H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.01(s,3H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。
36-1，对映异构体1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝5.8Hz,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(t,J＝2.1Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.53-7.44(m,2H),7.42(br.s.,1H),7.29-7.18(m,2H),6.05(br.s.,2H),5.18(t,J＝7.2Hz,1H),4.01(s,3H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)。
36-2，对映异构体2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝6.5Hz,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(d,J＝6.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.53-7.44(m,2H),7.42(br.s.,1H),7.27-7.22(m,2H),6.05(br.s.,2H),5.18(t,J＝6.8Hz,1H),4.01(s,3H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS ESI m/z 473(M+H)
实施例37：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000901
37A：3-(环丁基甲氧基)皮考啉腈：在0℃下，将环丁基甲醇(636mg，7.39mmol)添加至3-羟基皮考啉腈(355mg，2.96mmol)和三苯基膦(1357mg，5.17mmol)在THF(10mL)中的溶液中。逐滴添加DIAD(1.006mL，5.17mmol)并且将黄色溶液在室温下搅拌3d。将反应混合物浓缩为油状物并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。用在DCM中的0-5％MeOH进行第二次柱洗脱是必需的。得到呈无色油状物的3-(环丁基甲氧基)皮考啉腈(210mg，1.116mmol，产率37.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.73-7.68(m,1H),4.19(d,J＝6.5Hz,2H),2.83-2.71(m,1H),2.16-2.03(m,2H),2.00-1.79(m,4H)。
37B：(3-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺：在氮气下，向3-(环丁基甲氧基)皮考啉腈(210mg，1.116mmol)在乙醇(10mL)的溶液中添加10％钯碳(416mg，0.390mmol)。在充满来自气球的氢气之前，将混合物通过真空彻底脱气。在室温下搅拌5h后，将反应混合物通过硅藻土过滤并且浓缩为无色油状物(3-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(204mg，1.061mmol，产率95％)，将其按原样使用。
37：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(10mg，0.034mmol)、BOP(22.78mg，0.052mmol)、(3-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(7.92mg，0.041mmol)和胡宁氏碱(0.030mL，0.172mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌90min。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 20％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((3-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲氧基烟酰胺(2.1mg，4.43μmol，产率12.91％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(br.s.,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.66-8.56(m,2H),8.18(d,J＝4.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),6.06(s,2H),4.65(d,J＝4.6Hz,2H),4.14(s,3H),4.08(d,J＝6.4Hz,2H),2.87-2.73(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.98-1.83(m,4H)。
MS ESI m/z 460(M+H)
实施例38：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000911
38A：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺HCl：将1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(300mg，1.470mmol)、乙酸铵(1133mg，14.70mmol)和氰基硼氢化钠(111mg，1.763mmol)在乙醇(3mL)中的溶液加热至80℃持续24h。将反应混合物过滤以除去固体。将滤液浓缩。添加EtOAc(5mL)并且再次过滤浆料。将滤液浓缩。添加醚(5mL)，随后添加在醚中的HCl 2M(0.735mL，1.470mmol)。搅拌20min后，通过过滤收集固体以产生1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺HCl(75.4mg，0.30mmol，产率20.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.49-7.44(m,1H),4.84-4.79(m,1H与水合并),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
38：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(30mg，0.105mmol)、1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(86mg，0.421mmol)、BOP(51.2mg，0.116mmol)和三乙胺(0.044mL，0.316mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅动过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以产生所需产物(18.6mg，0.039mmol，产率37.1％)。使用手性SFC条件分离对映异构体以产生第一洗脱异构体38-1(6.8mg，0.014mmol，13.6％)和第二洗脱对映异构体38-2(6.4mg，0.013mmol，12.8％)。
外消旋的：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝7.7Hz,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(d,J＝6.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.41(dd,J＝6.8,3.1Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.24(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),6.06(br.s.,2H),5.40(t,J＝7.2Hz,1H),4.02(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。
38-1，对映异构体1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝7.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.7Hz,1H),8.58(d,J＝6.8Hz,1H),8.35-8.28(m,1H),7.70(br.s.,1H),7.64(br.s.,1H),7.44-7.37(m,2H),7.35(br.s.,1H),7.24(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.05(br.s.,2H),5.40(t,J＝6.8Hz,1H),4.02(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。
38-2，对映异构体2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝7.7Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝6.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.24(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.03(br.s.,2H),5.56-5.27(m,1H),4.01(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 472.8(M+H)
实施例39：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000921
39A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和环戊基甲醇制备(2-(环戊基甲氧基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
39：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸锂(12mg，0.044mmol)、BOP(28.9mg，0.065mmol)、(2-(环戊基甲氧基)苯基)甲胺(10.74mg，0.052mmol)和胡宁氏碱(0.038mL，0.218mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基甲氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺(9.6mg，0.021mmol，产率47.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.66(d,J＝6.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.83(s,1H),7.32(dd,J＝16.1,7.1Hz,2H),7.28-7.17(m,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H),3.91(d,J＝4.5Hz,3H),3.17(s,1H),2.62(s,3H),2.41-2.28(m,1H),1.80(d,J＝7.3Hz,2H),1.67-1.46(m,4H),1.45-1.30(m,2H)。
MS ESI m/z 457(M+H)
实施例40：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-6-氟苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000931
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.039mmol)、BOP(26.0mg，0.059mmol)、(2-(环戊基氧基)-6-氟苯基)甲胺(10.25mg，0.049mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.196mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-6-氟苄基)烟酰胺(9.0mg，0.020mmol，产率50.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30-8.93(m,2H),8.78(br.s.,1H),8.68(d,J＝5.8Hz,1H),8.54(br.s.,1H),7.83(br.s.,1H),7.41-7.25(m,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝8.8Hz,1H),6.12(br.s.,2H),4.88(br.s.,1H),4.57-4.43(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.74(br.s.,2H),1.66-1.55(m,2H),1.49(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 447.1(M+H)
实施例41：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-5-氟苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000941
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.039mmol)、BOP(26.0mg，0.059mmol)、(2-(环戊基氧基)-5-氟苯基)甲胺(10.25mg，0.049mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.196mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20min15％-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-5-氟苄基)烟酰胺(6.8mg，0.015mmol，产率38.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.02(m,3H),8.67(d,J＝7.0Hz,1H),8.64(s,1H),7.86(s,1H),7.36(d,J＝6.7Hz,1H),7.29-7.12(m,3H),7.10-7.02(m,2H),4.85(br.s.,1H),4.47(d,J＝5.5Hz,2H),1.93-1.81(m,2H),1.80-1.46(m,6H)。
MS ESI m/z 447.1(M+H)
实施例42：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000951
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.039mmol)、BOP(26.0mg，0.059mmol)、(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(8.68mg，0.049mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.196mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-55％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)苄基)烟酰胺(1.2mg，2.84μmol，产率7.24％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,2H),9.09(s,1H),8.73-8.62(m,2H),7.88(s,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.16(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.14(s,2H),4.55(d,J＝5.2Hz,2H),3.88(d,J＝6.6Hz,2H),1.24(d,J＝4.7Hz,1H),0.54(d,J＝7.6Hz,2H),0.33(d,J＝4.5Hz,2H)。
MS ESI m/z 415.4(M+H)
实施例43：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000952
43A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和环戊醇制备(2-(环戊基氧基)苯基)甲胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.25(m,1H),7.15(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),4.87-4.80(m,1H),3.61(s,2H),3.43-3.16(m,2H),1.96-1.81(m,3H),1.70-1.53(m,5H)。
43B：将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(319mg，1.212mmol)、1A(501mg，1.212mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(39.5mg，0.061mmol)在二噁烷(7.5mL)中的混合物通过鼓泡氮气通过它脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(1.819mL，3.64mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。冷却至室温并且在真空中除去挥发物后，将粗残余物加载到40g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈结晶米色固体的43B(331mg，0.691mmol，57.0％)。
MS ESI m/z 470.0(M+H)
43C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯：将145B(331mg，0.705mmol)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为固体。将粗固体在水中浆化并且利用SCX树脂精炼(用在甲醇中的10％氢氧化铵洗涤)。得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯(94mg，0.346mmol，产率49.0％)。
MS ESI m/z 269.8(M+H)
43D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸锂盐：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯(94mg，0.349mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(17.58mg，0.419mmol)在水(1.5mL)中的溶液。搅拌1h后，将反应混合物浓缩为固体以得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸锂盐(91mg，0.339mmol，产率97％)，将其按原样用于后续化学中。
43：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸锂盐(10mg，0.039mmol)、BOP(26.0mg，0.059mmol)、(2-(环戊基氧基)苯基)甲胺(9.37mg，0.049mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.196mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)苄基)烟酰胺(7.7mg，0.018mmol，产率44.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,1H),9.13-9.01(m,2H),8.68(d,J＝6.9Hz,1H),8.64(br.s.,1H),7.86(s,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),6.13(br.s.,2H),4.88(br.s.,1H),4.49(d,J＝5.4Hz,2H),1.96-1.83(m,2H),1.81-1.64(m,4H),1.57(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 428.9(M+H)
实施例44：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环己基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000971
44A：通过与中间体49B相同的方法，从2-羟基苯甲腈和环己醇制备(2-(环己基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺按原样使用。
44：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(30mg，0.105mmol)、BOP(69.8mg，0.158mmol)、(2-(环己基氧基)苯基)甲胺(64.8mg，0.316mmol)和胡宁氏碱(0.092mL，0.526mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min30％-80％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环己基氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(9.5mg，0.020mmol，产率18.73％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.56(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.29-7.16(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),6.01(s,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.42(br.s.,1H),4.03(s,3H),1.87(br.s.,2H),1.68(br.s.,2H),1.63-1.43(m,3H),1.43-1.22(m,3H)。
MS ESI m/z 473.2(M+H)
实施例45：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000981
45A：通过与中间体49B相同的方法，从3-羟基苯甲腈和环戊醇制备(3-(环戊基氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
45：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(11mg，0.039mmol)、BOP(25.6mg，0.058mmol)、(3-(环戊基氧基)苯基)甲胺(7.38mg，0.039mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.193mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(环戊基氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(10.6mg，0.023mmol，产率58.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.70(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.92-6.83(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(s,2H),4.77(br.s.,1H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),4.02(s,3H),1.89(d,J＝5.9Hz,2H),1.67(br.s.,4H),1.55(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 459.2(M+H)
实施例46：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丁基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000982
46A：通过与中间体49B相同的方法，从3-羟基苯甲腈和环丁基甲醇制备(3-(环丁基甲氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
46：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(11mg，0.039mmol)、BOP(25.6mg，0.058mmol)、(3-(环丁基甲氧基)苯基)甲胺(9.22mg，0.048mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.193mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min25％-75％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(环丁基甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(8.3mg，0.018mmol，产率46.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.8Hz,1H),8.77(br.s.,1H),8.71(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.32-7.19(m,2H),6.97-6.88(m,2H),6.81(d,J＝6.9Hz,1H),6.07(br.s.,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.04(s,3H),3.96-3.86(m,2H),3.39(br.s.,1H),2.70(dt,J＝14.5,7.2Hz,1H),2.06(d,J＝4.1Hz,2H),1.96-1.74(m,4H)。
MS ESI m/z 459.3(M+H)
实施例47：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780000991
47A：通过与中间体49B相同的方法，从3-羟基苯甲腈和环丙基甲醇制备(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
47：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(12mg，0.042mmol)、BOP(27.9mg，0.063mmol)、(3-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(9.32mg，0.053mmol)和胡宁氏碱(0.037mL，0.210mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经18min10％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(环丙基甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(11.0mg，0.024mmol，产率57.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.29-7.19(m,2H),6.96-6.87(m,2H),6.79(d,J＝7.3Hz,1H),6.03(s,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.79(d,J＝6.7Hz,2H),1.21(d,J＝7.0Hz,1H),0.61-0.48(m,2H),0.36-0.24(m,2H)。
MS ESI m/z 445(M+H)
实施例48：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-6-氟苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001001
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.55mg，0.056mmol)、(2-(环戊基氧基)-6-氟苯基)甲胺(7.74mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.185mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min15％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25min 20％-45％B，然后在45％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-55％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-6-氟苄基)烟酰胺(7.7mg，0.016mmol，产率43.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.51(m,3H),8.27(s,1H),7.68(br.s.,1H),7.38(br.s.,2H),7.33-7.25(m,1H),7.23(d,J＝6.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝8.9Hz,1H),5.97(br.s.,2H),4.88(br.s.,1H),4.47(d,J＝4.3Hz,2H),1.91-1.79(m,2H),1.75(br.s.,2H),1.63(d,J＝4.6Hz,2H),1.49(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 462.1(M+H)
实施例49：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001011
49A：2-(环丁基甲氧基)苯甲腈：将DIAD(0.737mL，3.79mmol)逐滴添加至2-羟基苯甲腈(301mg，2.53mmol)和三苯基膦(994mg，3.79mmol)在THF(12mL)中的溶液中。最后，添加环丁基甲醇(218mg，2.53mmol)并且将黄色溶液在室温下搅拌3d。然后将反应混合物浓缩为油状物并且通过使用40g二氧化硅柱的快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈无色油状物的2-(环丁基甲氧基)苯甲腈(214mg，1.143mmol，产率45.2％)。(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H),2.83-2.69(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.97-1.83(m,4H)。
49B：(2-(环丁基甲氧基)苯基)甲胺：将2-(环丁基甲氧基)苯甲腈(212mg，1.132mmol)在乙醚(10mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加氢化铝锂(161mg，4.25mmol)，并且将所得混合物搅拌过夜，从而缓慢温热至室温。将反应混合物用乙醚(30mL)稀释并且冷却回至0℃。添加水(161μL)，随后添加15％NaOH(161μL)和水(483μL)。将反应混合物在室温下搅拌15min以保证完全淬灭。添加硫酸镁以吸收过量的水。将所得混合物搅拌15min，过滤并且浓缩以得到呈无色油状物的(2-(环丁基甲氧基)苯基)甲胺(189mg，0.939mmol，产率83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.26(m,1H),7.17(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),3.95(d,J＝6.4Hz,2H),3.72-3.64(m,2H),3.39-3.24(m,1H),2.83-2.66(m,2H),2.18-2.00(m,2H),2.00-1.80(m,4H)。
49C：在密封的40mL管中，将1A(500mg，1.210mmol)、双(频哪醇合)二硼(384mg，1.512mmol)、乙酸钾(356mg，3.63mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(44.3mg，0.060mmol)在二噁烷(7.5mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加2-氨基-5-溴烟酸甲酯(290mg，1.255mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(39.0mg，0.060mmol)。将粗混合物通过氮气喷射脱气5分钟。快速添加2M K3PO4(水溶液)(1.793mL，3.59mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。将反应混合物用EtOAc稀释至50mL并且转移到分液漏斗中。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物加载到12g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈棕褐色固体的49C(582mg，1.141mmol，产率95％)。
MS ESI m/z 485.3(M+H)
49D：2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯HCl：向49C(582mg，1.201mmol)在DCE(5mL)中的混合物中添加在二噁烷中的4N HCl(9.01mL，36.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩为固体以得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯HCl(350mg，1.037mmol，86％)。
MS ESI m/z 285.0(M+H)
49E：2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸：向2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯HCl(350mg，1.091mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(101mg，2.401mmol)在水(1.5mL)中的溶液。添加数滴甲醇，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加1N NaOH(1.7mL)并且继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体以得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(290mg，0.966mmol，产率89％)，将其按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 271.0(M+H)
49：将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.55mg，0.056mmol)、(2-(环丁基甲氧基)苯基)甲胺(8.85mg，0.046mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.185mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25min 12％-52％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丁基甲氧基)苄基)烟酰胺TFA(17.8mg，0.031mmol，产率85％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(br.s.,1H),8.68-8.60(m,2H),8.56(s,1H),7.79(s,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),7.15-6.97(m,2H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),3.98(d,J＝6.1Hz,2H),3.16(s,1H),2.74(br.s.,1H),2.05(d,J＝6.3Hz,2H),1.88(br.s.,4H)[2个质子丢失在水峰抑制中]。
MS ESI m/z 444(M+H)
实施例50：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-3-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001031
50A：通过与中间体49B相同的方法，从3-氟-2-羟基苯甲腈和环戊醇制备(2-(环戊基氧基)-3-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
50：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(11mg，0.039mmol)、BOP(25.6mg，0.058mmol)、(2-(环戊基氧基)-3-氟苯基)甲胺(8.07mg，0.039mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.193mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经15min40％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-3-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺(9.2mg，0.019mmol，产率49.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.60(d,J＝6.9Hz,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.07(s,2H),4.88(br.s.,1H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H),4.05(s,3H),1.92-1.70(m,6H),1.62(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 477.1(M+H)
实施例51：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-4-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001041
51A：通过与中间体49B相同的方法，从4-氟-2-羟基苯甲腈和环戊醇制备(2-(环戊基氧基)-4-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
51：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(11mg，0.039mmol)、BOP(25.6mg，0.058mmol)、(2-(环戊基氧基)-4-氟苯基)甲胺(8.07mg，0.039mmol)和胡宁氏碱(0.034mL，0.193mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min40％-80％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-4-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺(11.4mg，0.023mmol，产率60.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.62(dd,J＝11.3,6.4Hz,2H),8.45(br.s.,1H),7.71(br.s.,1H),7.30-7.19(m,2H),6.89(d,J＝10.2Hz,1H),6.72(t,J＝7.7Hz,1H),6.07(br.s.,2H),4.91(br.s.,1H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,3H),1.92(br.s.,2H),1.82-1.67(m,4H),1.60(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 477.2(M+H)
实施例52：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001051
52A：通过与中间体49B相同的方法，从2-氟-6-羟基苯甲腈和环戊醇制备(2-(环戊基氧基)-6-氟苯基)甲胺。过滤并且蒸发后，将胺作为粗品使用。
52：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.035mmol)、BOP(23.26mg，0.053mmol)、(2-(环戊基氧基)-6-氟苯基)甲胺(7.34mg，0.035mmol)和胡宁氏碱(0.031mL，0.175mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)-6-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺(12.4mg，0.026mmol，产率72.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝6.9Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝5.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(q,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),6.05(s,2H),4.91(br.s.,1H),4.52(d,J＝5.2Hz,2H),4.00(s,3H),1.97-1.85(m,2H),1.81-1.63(m,4H),1.57(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 477(M+H)
实施例53：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001052
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.55mg，0.056mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基)甲胺(9.03mg，0.046mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.185mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min10％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)-6-氟苄基)烟酰胺(12.6mg，0.027mmol，产率73.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(br.s.,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.47(d,J＝7.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.61(s,1H),7.32(br.s.,2H),7.28-7.14(m,2H),6.84-6.71(m,2H),5.92(s,2H),4.47(d,J＝4.1Hz,2H),3.84(d,J＝6.5Hz,2H),1.16(br.s.,1H),0.46-0.38(m,2H),0.23(d,J＝4.7Hz,2H)。
MS ESI m/z 448.2(M+H)
实施例54：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001061
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(10mg，0.037mmol)、BOP(24.55mg，0.056mmol)、(2-(环戊基氧基)苯基)甲胺(7.08mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.185mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环戊基氧基)苄基)烟酰胺(10.6mg，0.023mmol，产率63.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(br.s.,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J＝7.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.69(s,1H),7.37(br.s.,2H),7.26(d,J＝7.0Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),5.97(s,2H),4.86(br.s.,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,2H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.62(m,4H),1.55(br.s.,2H)。
MS ESI m/z 444.2(M+H)
实施例55：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001071
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(15mg，0.056mmol)、BOP(36.8mg，0.083mmol)、(2-异丙氧基苯基)甲胺(11.46mg，0.069mmol)和胡宁氏碱(0.048mL，0.278mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min15％-55％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-异丙氧基苄基)烟酰胺(19.1mg，0.045mmol，产率81％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.5Hz,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(d,J＝7.1Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.34(br.s.,2H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),5.96(br.s.,1H),4.62(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.4Hz,2H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS ESI m/z 418(M+H)
实施例56：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001081
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(15mg，0.056mmol)、BOP(36.8mg，0.083mmol)、(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(12.30mg，0.069mmol)和胡宁氏碱(0.048mL，0.278mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经25min5％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)苄基)烟酰胺(18.4mg，0.042mmol，产率76％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,J＝5.4Hz,1H),8.65-8.49(m,2H),8.43(s,1H),7.70(br.s.,1H),7.35(br.s.,2H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),5.97(br.s.,2H),4.48(d,J＝5.4Hz,2H),3.90-3.84(m,2H),1.23(br.s.,1H),0.57-0.48(m,2H),0.37-0.28(m,2H)。
MS ESI m/z 430.3(M+H)
实施例57：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001082
57A：5-(2-双-Boc-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸甲酯：在密封的40mL管中，将双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.023g，2.475mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.786g，3.09mmol)、乙酸钾(0.729g，7.43mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.091g，0.124mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。向冷却的粗混合物中添加5-溴-2-氯烟酸甲酯(678mg，2.71mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(100mg，0.123mmol)。将混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。添加碳酸钾(680mg，4.92mmol)并且将反应混合物在100℃下加热45min。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释至100mL的体积。将有机物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-60％EtOAc洗脱)。得到呈灰白色固体的5-(2-双-Boc-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸甲酯(605mg，1.177mmol，产率48％)。
MS ESI m/z 504.1(M+H)
57B：5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸甲酯：向5-(2-双-Boc-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸甲酯(77mg，0.153mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加在THF中的1M甲基胺(0.191mL，0.382mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。在真空中除去挥发物以得到灰白色固体，将其通过快速色谱纯化(用在DCM中的0-10％MeOH洗脱)。得到5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸甲酯(55mg，0.131mmol，产率86％)。
MS ESI m/z 399.0(M+H)
57C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸锂盐：将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸甲酯(55mg，0.138mmol)和在二噁烷中的4N HCl(0.863mL，3.45mmol)在DCE(1mL)中的搅拌混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物以产生固体。向此固体在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(12.69mg，0.302mmol)在水(1.5mL)中的溶液。添加数滴甲醇，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸锂盐(40mg，0.130mmol，产率95％)。将材料按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 285.0(M+H)
57：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸(12mg，0.042mmol)、BOP(28.0mg，0.063mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(12.43mg，0.051mmol)和胡宁氏碱(0.037mL，0.211mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌7h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经27min 15％-55％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2-(羟基甲基)苯基)硫代)苄基)-2-(甲基氨基)烟酰胺(13.1mg，0.024mmol，产率57.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(t,J＝5.6Hz,1H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝7.0Hz,1H),8.43(br.s.,2H),7.71(s,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.37-7.17(m,5H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),5.99(br.s.,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(d,J＝5.4Hz,2H),2.95(d,J＝4.7Hz,3H),1.22(s,2H)。
MS ESI m/z 512.1(M+H)
实施例58：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001101
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(30mg，0.103mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(21.59mg，0.113mmol)、BOP(49.9mg，0.113mmol)和三乙胺(0.043mL，0.308mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物在室温下搅拌16h。在EtOAc(25ml)与10％LiCl溶液(25ml)之间分配反应混合物。将有机层用10％LiCl溶液(2x 20ml)和盐水(20ml)洗涤。在经无水硫酸钠干燥并且过滤后，将有机层浓缩为残余物，将其在4gmISCO硅胶柱体上进行色谱处理(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺(29mg，0.062mmol，产率60.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.8Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.25(d,J＝7.0Hz,2H),6.05(s,2H),4.58(d,J＝5.9Hz,2H),4.04(s,3H)。
MS ESI m/z 459.3(M+H)
实施例59：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001111
将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(12mg，0.034mmol)、BOP(22.40mg，0.051mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(9.94mg，0.041mmol)和胡宁氏碱(0.029mL，0.169mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体。将粗残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且添加TFA(0.5mL)。将反应混合物搅拌30min。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-52％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2-(羟基甲基)苯基)硫代)苄基)烟酰胺(7.8mg，0.016mmol，产率46.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(t,J＝5.5Hz,1H),9.18(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.68(d,J＝6.9Hz,1H),8.61(s,1H),7.86(s,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,1H),4.64-4.54(m,3H)[4个质子丢失在水峰抑制中]。
MS ESI m/z 483.1(M+H)
实施例60：2-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-6-氟-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001121
60A：2-((双-Boc-氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸甲酯：在密封的40mL管中，将双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(320mg，0.774mmol)、双(频哪醇合)二硼(246mg，0.968mmol)、乙酸钾(228mg，2.323mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28.3mg，0.039mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。向冷却的反应混合物中添加2-氯-6-氟喹啉-4-甲酸甲酯(220mg，0.918mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(24.93mg，0.038mmol)。将混合物通过鼓泡氮气通过它脱气5min。添加2M K3PO4水溶液(1.148mL，2.295mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释至75mL。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。得到呈棕褐色固体的2-((双-Boc-氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸甲酯(231mg，0.425mmol，产率55.6％)。
MS ESI m/z 538.0(M+H)
60B：2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸：将2-((双-Boc-氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸甲酯(231mg，0.430mmol)在4N HCl的二噁烷溶液(1.306mL，43.0mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物以得到灰白色固体。向此材料在四氢呋喃(3.5mL)中的溶液中添加1N NaOH(2.372mL，2.372mmol)。添加数滴甲醇，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物并且将残余物用1N HCl(8.5mL)酸化。将固体产物通过过滤分离并且干燥以得到呈棕色固体的2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(119mg，0.368mmol，产率78％)。
MS ESI m/z 338.0(M+H)
60：将2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(20mg，0.062mmol)、BOP(41.0mg，0.093mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(18.21mg，0.074mmol)和胡宁氏碱(0.054mL，0.309mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20min 20％-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。用以下条件通过制备型LC/MS进一步纯化材料：柱：waters xbridge c-18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经25min 43％-66％B，然后在66％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟-N-(2-((2-(羟基甲基)苯基)硫代)苄基)喹啉-4-甲酰胺(4.4mg，7.19μmol，产率11.63％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(t,J＝5.5Hz,1H),8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.26(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),8.04(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),7.85(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),7.80(td,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.57(dd,J＝7.1,3.9Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.19(s,2H),5.39(t,J＝5.5Hz,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H)。
MS ESI m/z 551.2(M+H)
实施例61：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙基-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001131
61A：5-(2-((双-Boc)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙烯基烟酸甲酯：将57A(175mg，0.347mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(15.68mg，0.038mmol)、乙酸钯(II)(3.90mg，0.017mmol)和6-甲基-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧杂氮杂环戊硼烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮(159mg，0.868mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用氮气吹扫1min。添加K3PO42M(0.955mL，1.910mmol)并且将反应混合物加热至100℃持续5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释。将有机物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。得到作为单Boc受保护种类和双Boc受保护种类的混合物的5-(2-((双-Boc)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙烯基烟酸甲酯(101mg)。
MS ESI m/z 496.1(M+H)和396.1(M+H)
61B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸甲酯：将5-(2-((双-Boc)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙烯基烟酸甲酯(101mg，0.219mmol，约50％单Boc)和10％钯碳(55.4mg，0.052mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌混合物在充满氢气气体之前通过真空脱气。将混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物过滤并且浓缩以得到受保护的产物。将中间体溶解于二氯甲烷(1mL)中并且添加在二噁烷中的4N HCl(1.085mL，4.34mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩为固体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸甲酯(65mg，0.219mmol)并且按原样继续进行后续化学。
MS ESI m/z 298.1(M+H)
61C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸甲酯(65mg，0.219mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(20.18mg，0.481mmol)在水(1.5mL)中的溶液。添加数滴甲醇，并且将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩为固体产物5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸锂盐(63mg，0.202mmol，产率92％)。
MS ESI m/z 284.0(M+H)
61：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸(22mg，0.078mmol)、BOP(51.5mg，0.116mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(22.86mg，0.093mmol)和胡宁氏碱(0.068mL，0.388mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌4h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-55％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基-N-(2-((2-(羟基甲基)苯基)硫代)苄基)烟酰胺(9.9mg，0.019mmol，产率24.47％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J＝5.5Hz,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.29(m,4H),7.25(dt,J＝19.0,7.6Hz,2H),7.08(dd,J＝19.7,7.7Hz,2H),6.09(s,2H),4.73-4.46(m,4H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。
MS ESI m/z 511.1(M+H)
实施例62：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001151
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(17mg，0.063mmol)、BOP(41.7mg，0.094mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(18.52mg，0.075mmol)和胡宁氏碱(0.055mL，0.315mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 10％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2-(羟基甲基)苯基)硫代)苄基)烟酰胺(13.7mg，0.026mmol，产率42.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.19(m,8H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,2H),5.37(t,J＝5.5Hz,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.55(d,J＝5.4Hz,2H)。
MS ESI m/z 498(M+H)
实施例63：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]-2-丙氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001161
63A：5-溴-2-丙氧基烟酸丙酯：在0℃下，向5-溴-2-氯烟酸甲酯(0.56g，2.236mmol)在THF(8mL)中的溶液中缓慢添加在正丙醇中的20％正丙醇钠(2.331mL,4.92mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加乙醇(10mL)并且在真空中除去挥发物。将反应混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物加载到24g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-25％EtOAc洗脱)。得到5-溴-2-丙氧基烟酸丙酯(173mg，0.567mmol，产率25.4％)。
MS ESI m/z 304.0(M+H)
63B：5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸丙酯：在密封的40mL管中，将双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(220mg，0.532mmol)、双(频哪醇合)二硼(169mg，0.665mmol)、乙酸钾(157mg，1.597mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19.48mg，0.027mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加5-溴-2-丙氧基烟酸丙酯(173mg，0.573mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(16.96mg，0.026mmol)并且将混合物通过鼓泡氮气通过它脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(0.781mL，1.561mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。冷却至室温后，将反应混合物在硅藻土上浓缩。使用40gISCO柱，将粗材料通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。含有产物的级分的浓缩得到呈灰白色固体的5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸丙酯(232mg，0.409mmol，产率79％)。
MS ESI m/z 556.3(M+H)
63C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸丙酯HCl：将5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸丙酯(230mg，0.414mmol)在4N HCl的二噁烷溶液(1258μl，41.4mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以得到白色固体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸丙酯HCl(171mg，0.415mmol，产率100％)。
MS ESI m/z 356.3(M+H)
63D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸锂盐：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸丙酯HCl(171mg，0.436mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(40.3mg，0.960mmol)在水(1mL)中的溶液。添加数滴甲醇，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸锂盐(135mg，0.409mmol，产率94％)。
MS ESI m/z 314.1(M+H)
63：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸锂盐(19mg，0.061mmol)、BOP(40.2mg，0.091mmol)、(2-((2-(氨基甲基)苯基)硫代)苯基)甲醇(17.85mg，0.073mmol)和胡宁氏碱(0.053mL，0.303mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 30％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2-(羟基甲基)苯基)硫代)苄基)-2-丙氧基烟酰胺(12.3mg，0.023mmol，产率37.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.67(m,2H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.54(t,J＝8.2Hz,2H),7.39-7.17(m,5H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.07(s,2H),5.36(t,J＝5.4Hz,1H),4.59(t,J＝5.5Hz,4H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),1.79(sxt,J＝7.1Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
MS ESI m/z 541.2(M+H)
实施例64：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-(二甲基氨基)-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001181
64A：5-溴-2-氟烟酸乙酯：向5-溴-2-氟烟酸(600mg，2.73mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加碳酸钾(754mg，5.45mmol)和碘乙烷(0.264mL，3.27mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至125mL的体积。将有机物用水、10％LiCl溶液、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物加载到24g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-25％EtOAc洗脱)。得到呈结晶白色固体的5-溴-2-氟烟酸乙酯(511mg，2.019mmol，产率74.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(dd,J＝2.6,1.3Hz,1H),8.56(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),4.38-4.31(m,2H),1.35-1.30(m,3H)。
MS ESI m/z 249.9(M+H)
64B：5-溴-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯：向5-溴-2-氟烟酸乙酯(105mg，0.423mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加二甲基胺(0.529mL，1.058mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将反应混合物浓缩为固体并且在真空下干燥。分离5-溴-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯(115mg，0.413mmol，97％)。
MS ESI m/z 275.0(M+H)
64C：5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯：将双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.484mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(141mg，0.557mmol)、乙酸钾(142mg，1.452mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.76mg，0.024mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加5-溴-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯(115mg，0.421mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(13.59mg，0.021mmol)。将混合物通过鼓泡氮气通过它脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(0.625mL，1.251mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。将反应混合物用EtOAc稀释至50mL的总体积。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物加载到12g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)以得到呈米色固体的所需产物(209mg，0.377mmol，产率90％)。
MS ESI m/z 527.1(M+H)
64D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯HCl：向5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯(209mg，0.397mmol)在DCE(0.4mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4N HCl(1.488mL，5.95mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以得到灰白色固体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯HCl(144mg，0.377mmol，产率95％)。
MS ESI m/z 327.1(M+H)
64E：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸乙酯HCl(144mg，0.397mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(36.6mg，0.873mmol)在水(1mL)中的溶液。添加数滴甲醇，并且将混合物在室温下搅拌3d。添加另外的呈在水(0.75mL)中的溶液的氢氧化锂一水合物(20mg)并且继续搅拌过夜。尝试化合物的萃取，然而它依然保留在水层中。将水层浓缩为粉末。将所需产物用异丙醇从盐中研磨出。将有机物浓缩为固体以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸(91mg，0.290mmol，产率73.0％)。
MS ESI m/z 299.1(M+H)
64：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)烟酸(19mg，0.064mmol)、BOP(42.3mg，0.096mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(14.19mg，0.076mmol)和胡宁氏碱(0.056mL，0.318mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌6h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)-N-(3-苯基丁基)烟酰胺(6.9mg，0.016mmol，产率24.97％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.30(m,5H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.37-7.08(m,6H),3.21-3.06(m,2H),2.99(s,6H),2.80(q,J＝7.0Hz,1H),1.81(q,J＝7.3Hz,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS ESI m/z 430(M+H)
实施例65：2-氨基-5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001201
将2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸(17mg，0.063mmol)、BOP(41.7mg，0.094mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(14.02mg，0.075mmol)和胡宁氏碱(0.055mL，0.315mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌6h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-氨基-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-苯基丁基)烟酰胺(12.5mg，0.031mmol，产率49.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.52(m,3H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.33-7.22(m,5H),7.20-7.14(m,1H),3.38-3.03(m,2H),2.84-2.74(m,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)由于水峰抑制丢失4个质子。
MS ESI m/z 402.2(M+H)
实施例66：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001202
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸锂(12mg，0.041mmol)、BOP(27.5mg，0.062mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(9.25mg，0.050mmol)和胡宁氏碱(0.036mL，0.207mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌6h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基-N-(3-苯基丁基)烟酰胺(6.4mg，0.015mmol，产率36.1％)。
MS ESI m/z 414.9(M+H)
实施例67：2-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-6-氟-N-(3-苯基丁基)喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001211
将2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(18mg，0.056mmol)、BOP(36.9mg，0.084mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(12.41mg，0.067mmol)和胡宁氏碱(0.049mL，0.278mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟-N-(3-苯基丁基)喹啉-4-甲酰胺(12.6mg，0.027mmol，产率48.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(br.s.,1H),8.70(d,J＝6.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.24(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝6.9Hz,1H),7.79(t,J＝8.6Hz,1H),7.35-7.16(m,5H),3.34-3.19(m,1H),2.90-2.81(m,1H),1.91(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。由于水峰抑制3个质子没有观察到。
MS ESI m/z 455.1(M+H)
实施例68：2-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001221
将2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(18mg，0.056mmol)、BOP(36.9mg，0.084mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺HCl(14.01mg，0.067mmol)和胡宁氏碱(0.039mL，0.223mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺(13.0mg，0.027mmol，产率47.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.71(d,J＝7.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.33(s,1H),8.31-8.25(m,2H),8.03-7.98(m,1H),7.89(d,J＝6.9Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.67(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.26(m,3H),6.18(s,2H),5.37(s,2H)。
MS ESI m/z 478.9(M+H)
实施例69：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(3-苯基丁基)-2-丙氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001222
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-丙氧基烟酸锂(16mg，0.050mmol)、BOP(33.2mg，0.075mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(11.17mg，0.060mmol)和胡宁氏碱(0.044mL，0.251mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min40％-80％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-苯基丁基)-2-丙氧基烟酰胺(10.3mg，0.023mmol，产率45.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(t,J＝5.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.34-7.16(m,6H),6.04(s,2H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.21(d,J＝7.3Hz,2H),2.87-2.79(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
MS ESI m/z 445.3(M+H)
实施例70：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-(甲基氨基)-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001231
70A：5-溴-2-(甲基氨基)烟酸乙酯：向64A(130mg，0.524mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在THF中的1M甲基胺(0.655mL，1.310mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌20min。将反应混合物浓缩为固体并且在EtOAc(50mL)与饱和氯化铵水溶液(15mL)之间分配。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈白色固体的5-溴-2-(甲基氨基)烟酸乙酯(125mg，0.458mmol，产率87％)。
MS ESI m/z 260.9(M+H)
70B：5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸乙酯：在密封的20mL管中，将双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(195mg，0.472mmol)、双(频哪醇合)二硼(150mg，0.590mmol)、乙酸钾(139mg，1.416mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17.26mg，0.024mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。向冷却的反应混合物中添加5-溴-2-(甲基氨基)烟酸乙酯(125mg，0.482mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(14.97mg，0.023mmol)。将粗混合物通过喷射混合物脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(0.689mL，1.378mmol)并且将反应混合物在100℃下加热15min。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释至50mL的体积。将有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物加载到12g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)以得到呈米色固体的所需产物(189mg，0.361mmol，产率79％)。
MS ESI m/z 513.4(M+H)
70C：5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸：向5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸乙酯(189mg，0.369mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠(1.844mL，1.844mmol)和数滴甲醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。将粗残余物用1N HCl(约5mL)酸化至pH约为3。将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈灰白色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸(107mg，0.273mmol，产率74.0％)。
MS ESI m/z 385.2(M+H)
70：将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸(20mg，0.052mmol)、BOP(34.5mg，0.078mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(14.49mg，0.078mmol)和胡宁氏碱(0.045mL，0.260mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至50mL，然后用10％LiCl水溶液和盐水(2x)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物溶解于TFA(0.200mL，2.60mmol)中，搅拌15min并且在真空中浓缩。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲基氨基)-N-(3-苯基丁基)烟酰胺(15mg，0.035mmol，产率67.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(br.s.,1H),8.56(d,J＝7.0Hz,1H),8.40(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.35-7.22(m,5H),7.21-7.13(m,1H),5.97(s,2H),3.12(td,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.95(d,J＝4.6Hz,3H),2.85-2.75(m,1H),1.85(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 416.2(M+H)
实施例71：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001251
71A：3-氨基-1-(4-氟苯基)丙-1-醇：向3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(1.73g，10.60mmol)在THF(35.3ml)中的溶液中添加BH3-二甲硫醚(在THF中2M，10.60ml，21.21mmol)。将反应混合物加热至60℃持续16h。将反应混合物用MeOH淬灭并且加热至回流1h。将反应混合物在真空中浓缩并且通过在Isco系统(24g，0-10％[20％(2N NH3/MeOH)/DCM]/DCM)上的柱色谱纯化以产生呈粘性黄色油状物的3-氨基-1-(4-氟苯基)丙-1-醇(0.75g，4.43mmol，产率41.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.35(m,2H),7.09-7.02(m,2H),4.75(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),2.86-2.73(m,2H),1.95-1.79(m,2H)。
MS ESI m/z 170.1(M+H)
71：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2-甲氧基烟酰胺：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(100mg，0.351mmol)、3-氨基-1-(4-氟苯基)丙-1-醇(104mg，0.613mmol)和DIPEA(0.184mL，1.052mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加BOP(233mg，0.526mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩以得到粗产物，将其用CH2Cl2/MeOH(10/1)在硅胶柱上纯化，以产生呈外消旋体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2-甲氧基烟酰胺。将其进一步纯化并且用以下条件使用两步制备型SFC分离对映异构体：Waters Thar 350柱：Princeton CN(3x 25cm，5微米)；柱温：40℃；压力：100巴；流动相：A＝CO2；B＝MeOH含0.1％NH4OH；等梯度：A/B＝70:30；流速：180mL/min；在220nm下的UV。柱：Princeton CN(5x 25cm，5微米)；柱温：30℃；压力：100巴；流动相：A＝CO2，B＝MeOH含0.1％NH4OH；等梯度：A/B＝55/45；流速：270mL/min；在220nm下的UV。
浓缩来自峰1的级分以产生71-1对映异构体1(18.4mg，0.041mmol，产率12％)。浓缩来自峰2的级分以产生71-2对映异构体2(17.4mg，0.041mmol，产率11.4％)。
71-1，对映异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝2.7Hz,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.53-8.50(m,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.30(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),4.83-4.81(m,1H),4.17(s,3H),3.65-3.52(m,2H),2.10-1.99(m,2H)。
MS ESI m/z 437.0(M+H)。
71-2，对映异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝2.7Hz,1H),8.63(d,J＝2.6Hz,1H),8.51(dd,J＝7.0,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.30(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),4.81-4.74(m,1H),4.17(s,3H),3.66-3.48(m,2H),2.14-1.94(m,2H)。
MS ESI m/z 437.0(M+H)。
实施例72：2-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(3-苯基丁基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001261
72A：2-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)异烟酸甲酯：在密封的40mL管中，将双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(375mg，0.907mmol)、双(频哪醇合)二硼(288mg，1.134mmol)、乙酸钾(267mg，2.72mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(33.2mg，0.045mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩为固体。向粗固体中添加2-氯异烟酸甲酯(175mg，1.020mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(27.7mg，0.042mmol)和二噁烷(8mL)。将混合通过用氮气喷射脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(1.275mL，2.55mmol)并且将反应混合物在100℃下加热25min。冷却至室温后，将反应混合物在硅藻土上浓缩。使用24g ISCO柱，将粗材料通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈棕褐色固体的2-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)异烟酸甲酯(367mg，0.743mmol，产率87％)。使材料按原样继续进行后续化学。
72B：2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)异烟酸：向2-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)异烟酸甲酯(367mg，0.782mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠(3.91mL，3.91mmol)和数滴甲醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物并且将残余物用1N HCl(约5mL)酸化至pH约为3。将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈灰白色固体的2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)异烟酸(192mg，0.513mmol，产率65.7％)。
MS ESI m/z 356.1(M+H)
72C：(7-(4-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)异烟酸(20mg，0.056mmol)和BOP(37.3mg，0.084mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌10min。添加3-苯基丁-1-胺HCl(12.54mg，0.068mmol)和胡宁氏碱(0.049mL，0.281mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物用EtOAc稀释至50mL的总体积。将有机物用10％氯化锂溶液(1x)和盐水(2x)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，将有机物过滤并且浓缩以得到(7-(4-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.051mmol，90％)。
MS ESI m/z 487.1(M+H)
72：向(7-(4-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.055mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4NHCl(0.169mL，5.55mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 20％-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-苯基丁基)异烟酰胺(4.6mg，0.012mmol，产率21.24％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.73(d,J＝4.6Hz,1H),7.65(d,J＝5.5Hz,1H),7.35-7.22(m,4H),7.20-7.12(m,1H),6.09(s,2H),3.32-3.12(m,2H),2.84-2.76(m,1H),1.86(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 387(M+H)
实施例73：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001281
向(7-(5-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.082mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4N HCl(0.250mL，8.22mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌过周末。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20min 10％-50％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-苯基丁基)烟酰胺(16.9mg，0.043mmol，产率52.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),8.72(d,J＝7.0Hz,2H),8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.33-7.15(m,5H),7.14-7.00(m,1H),3.47(br.s.,1H),3.32-3.12(m,2H),2.86-2.76(m,1H),1.86(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 387(M+H)
实施例74：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001282
74A：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.939g，4.41mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(1.55g，5.29mmol)、磷酸三钾(在水中2M)(6.61mL，13.22mmol)和二噁烷(25mL)的混合物用真空和氮气(3x)脱气。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH2Cl2加合物(0.360g，0.441mmol)，并且将反应混合物脱气(2x)。将反应混合物浸没在70℃下的油浴中并且搅拌过夜。白色沉淀在烧瓶底部和边壁上结成块。将非均相反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将固体通过真空过滤收集并且用乙酸乙酯、水和乙酸乙酯充分洗涤。干燥化合物以给出呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.630g，2.105mmol，产率47.8％)。将滤液转移到分液烧瓶中，并且将有机层收集并且用盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯(2x)依次萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释并且进行超声处理。将所得固体通过真空过滤收集并且充分干燥以给出呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.280g，0.936mmol，产率21.23％)。
MS ESI m/z 300.1(M+H)
74B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.728g，2.432mmol)和氢氧化锂一水合物(0.102g，2.432mmol)在甲醇(10mL)、四氢呋喃(10.00mL)和水(5.00mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌直至变均匀(约4-5h)。将反应浓缩，在减压下干燥过周末以给出呈灰白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(0.711g，2.433mmol，产率100％)。
MS ESI m/z 286.1(M+H)
74：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(35mg，0.123mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(24.69mg，0.123mmol)和胡宁氏碱(0.107mL，0.613mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(65.1mg，0.147mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16h。用以下条件在Combiflash RF200上纯化反应混合物：柱：43g C18 RediSep反相柱，溶剂A：在水中的0.1％TFA/MeOH(90/10)溶剂B：在水中的0.1％TFA/MeOH(10/90)流速：40mL/min。起始％B：10％最终％B：100％波长1:254波长1:214。将分离的产物吸收进乙酸乙酯(100mL)中。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以产生5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(br t,J＝6.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.1Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.46-7.35(m,3H),7.25(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.05(s,2H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,3H)。
MS ESI m/z 459.3(M+H)
实施例75：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001301
75A：通过与中间体71A相同的方法，从3-(5-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙腈制备3-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-1-醇2HCl。
75：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(15mg，0.037mmol)、3-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-1-醇2HCl(7.17mg，0.028mmol)和胡宁氏碱(0.032mL，0.184mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(19.54mg，0.044mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 10％-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以提供产物(3.8mg，8.4μmol，22.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.61-8.48(m,3H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(br d,J＝5.9Hz,1H),6.05(s,2H),5.85(br d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),4.02(s,3H),3.48-3.34(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.86(br dd,J＝13.8,7.2Hz,1H)。
MS ESI m/z 454.1(M+H)
实施例76：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001311
76A：1-(1-溴乙基)-4-氟苯：将1-(4-氟苯基)乙醇(0.455mL，3.57mmol)和三溴化磷(0.673mL，7.13mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液在70℃下加热3d。将反应混合物在冰水中淬灭并且在乙酸乙酯中稀释。将有机层分离并且用水、随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到粗材料。将粗产物用己烷/CH2Cl(2/1)在硅胶柱上浓缩以得到呈无色油状物的1-(1-溴乙基)-4-氟苯(154mg，0.758mol，21.3％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.40(m,2H),7.09-7.00(m,2H),5.23(q,J＝7.0Hz,1H),2.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
76B：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑：在23℃下，向4-硝基-1H-吡唑(25mg，0.221mmol)和碳酸钾(36.7mg，0.265mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加1-(1-溴乙基)-4-氟苯(44.9mg，0.221mmol)并且搅拌2h。将反应混合物通过在Isco系统(12g，0-50％EtOAc/Hex)上的柱色谱纯化以产生呈外消旋体的1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑。(42mg，0.179mol，81％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.14(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.15-7.07(m,2H),5.67(q,J＝7.0Hz,1H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS ESI m/z 236.1(M+H)。
使外消旋材料经历使用以下制备型SFC条件的手性纯化：制备型柱：AD-H(3×25cm，5μm，#122090)；BPR压力：100巴；温度：35℃；流速：150mL/min；流动相：CO2/MeOH含0.1％NH4OH(90/10)；检测器波长：220nm；分离程序：堆叠注射；注射：0.5mL，循环时间：1.5min；样品分离：42mg/5mL MeOH，8.4mg/mL；通量：168mg/h。浓缩来自峰1的级分以产生对映异构体1(76B-1，11.7mg，0.050mmol，产率27.9％)。MS ESI m/z 236.1(M+H)。浓缩来自峰2的级分以产生对映异构体2(76B-2，14.9mg，0.063mmol，产率35.5％)。
76C：将1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(对映异构体1，11.7mg，0.050mmol)、Pd/C(0.318mg，2.98μmol)在MeOH(2mL)中的悬浮液在1atm氢气下在23℃下搅拌16h。过滤反应混合物并且在真空中浓缩提供(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(对映异构体1)(7.8mg，0.038mmol，76％)。MS ESI m/z 206.1(M+H)。
使(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(对映异构体2)在相似的条件下反应以产生(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(对映异构体2)(10.8mg，0.053mmol，83％)。
MS ESI m/z 206.2(M+H)。
76：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(22mg，0.077mmol)、1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺的一种对映异构体(10.29mg，0.050mmol)和胡宁氏碱(0.040mL，0.231mmol)在DMF(1mL)中的分离溶液中添加BOP(40.9mg，0.093mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 10％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以提供产物76-1(10mg，0.021mmol，36.6％)和产物76-2(13.4mg，0.028mmol，36.8％)。
76-1，对映异构体1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝6.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.33(br dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),7.27(br d,J＝6.0Hz,1H),7.17(br t,J＝8.8Hz,2H),6.04(s,2H),5.63(q,J＝6.8Hz,1H),4.02(s,3H),1.80(br d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 473.1(M+H)
76-2，对映异构体2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.76(s,1H),8.59(d,J＝6.9Hz,1H),8.40(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27(br d,J＝6.8Hz,1H),7.17(br t,J＝8.6Hz,2H),6.03(s,2H),5.62(q,J＝6.7Hz,1H),4.02(s,3H),1.79(br d,J＝6.9Hz,3H)。
MS ESI m/z 473.3(M+H)
实施例77：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[3-(3,4-二氟苯基)-3-羟基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001331
77A：通过与中间体71A相同的方法，从3-(3,4-二氟苯基)-3-氧代丙腈制备3-氨基-1-(5-氯吡啶-2-基)丙-1-醇2HCl。
77：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.070mmol)、3-氨基-1-(3,4-二氟苯基)丙-1-醇(8.53mg，0.046mmol)和胡宁氏碱(0.037mL，0.210mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(46.5mg，0.105mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 10％-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以提供产物(11.2mg，24.6μmol，35.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.53(br t,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.24(br d,J＝6.9Hz,1H),7.20(br s,1H),6.02(s,2H),5.70(br d,J＝4.0Hz,1H),4.70(br d,J＝4.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.37(br d,J＝6.2Hz,2H),1.94-1.79(m,2H),0.20-0.12(m,1H)。
MS ESI m/z 455.2(M+H)
实施例78：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001332
向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.070mmol)、3-氨基-1-(4-氟苯基)丙-1-醇(7.71mg，0.046mmol)和胡宁氏碱(0.037mL，0.210mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(46.5mg，0.105mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经18min10％-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥，以提供产物(11.1mg，25.4μmol，36.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(br d,J＝6.9Hz,1H),8.54(br s,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.39(br dd,J＝7.5,6.1Hz,2H),7.24(br d,J＝6.8Hz,1H),7.14(br t,J＝8.7Hz,2H),6.03(s,2H),5.53(br d,J＝3.5Hz,1H),4.74-4.66(m,1H),4.02(s,3H),3.38(br q,J＝6.1Hz,2H),1.86(dt,J＝12.9,6.5Hz,2H)。
MS ESI m/z 437.3(M+H)
实施例79：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[4-氟-2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001341
79A：4-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲腈：向四氢呋喃-3-醇(0.33mL，4.03mmol)在THF(7mL)中的溶液中添加NaH(60％wt，138mg，3.45mmol)。搅拌15min后，添加2,4-二氟苯甲腈(0.4g，2.88mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的分液漏斗中。将水层用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物通过在Biotage系统(10％-30％EtOAc/Hex)上的柱色谱纯化。分离呈白色固体的产物(400mg，1.930mmol，67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52-7.62(m,1H),6.70-6.82(m,1H),6.55-6.65(m,1H),4.91-5.01(m,1H),3.90-4.17(m,4H),2.12-2.35(m,2H)。
79B：(4-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺HCl盐：在帕尔振荡器中，向4-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲腈(400mg，1.930mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2刮勺尖)。将反应混合物在50psi氢气下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物吸收进EtOAC中并且再次通过硅藻土过滤。将粗残余物吸收进醚中并且用HCl(在醚中2M，4mL)处理。分离呈白色固体的产物(395mg，83％)。
1H NMR(游离碱,400MHz,CDCl3)δppm 7.17(dd,J＝8.31,6.80Hz,1H),6.61(td,J＝8.31,2.52Hz,1H),6.51(dd,J＝10.70,2.39Hz,1H),4.88-4.95(m,1H),3.86-4.04(m,4H),3.77(d,J＝14.40Hz,1H),3.73(d,J＝14.40Hz,1H),2.12-2.29(m,2H)。
79：向装有在DMF(406μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸Na+(25mg，0.081mmol)的小瓶中添加(4-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺HCl(20.09mg，0.081mmol)、胡宁氏碱(42.5μl，0.243mmol)和BOP(35.9mg，0.081mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产量为5.5mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(br t,J＝5.7Hz,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.29(br t,J＝7.6Hz,1H),7.24(br d,J＝6.6Hz,1H),6.91(br d,J＝9.7Hz,1H),6.76(br t,J＝9.3Hz,1H),6.04(s,2H),5.11(br s,1H),4.42(br d,J＝5.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.96-3.91(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.81-3.75(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.05-1.96(m,1H)。
MS ESI m/z 479.1(M+H)
实施例80：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[4-氟-2-(环氧乙烷-4-基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001351
80A：4-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈：向四氢-4H-吡喃-4-醇(0.37mL，3.92mmol)在THF(7mL)中的溶液中添加NaH(60％wt，138mg，3.45mmol)。搅拌45min后，添加2,4-二氟苯甲腈(0.4g，2.88mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的分液漏斗中。将水层用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物通过在Biotage系统(10％-30％EtOAc/Hex)上的柱色谱纯化。分离呈白色固体的产物(280mg，1.266mmol，44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56(dd,J＝8.56,6.30Hz,1H),6.72(ddd,J＝8.31,2.27Hz,1H),6.67(dd,J＝10.58,2.27Hz,1H),4.55-4.64(m,J＝7.11,7.11,3.65,3.53Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.46,7.43,3.78Hz,2H),3.63(ddd,J＝11.46,7.43,3.53Hz,2H),2.00-2.09(m,2H),1.83-1.93(m,2H)。
80B：(4-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺HCl盐：在帕尔振荡器中，向4-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(280mg，1.266mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2刮勺尖)。将反应混合物在50psi氢气下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物吸收进EtOAC中并且再次通过硅藻土过滤。将粗残余物吸收进醚中并且用HCl(在醚中2M，4mL)处理。分离呈白色固体的产物(286mg，86％)。
1H NMR(游离碱,400MHz,CDCl3)δppm 7.18(t,J＝7.10Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),4.47-4.55(m,1H),3.93-4.01(m,2H),3.80(s,2H),3.62(ddd,J＝11.46,7.93,3.27Hz,2H),2.00-2.10(m,2H),1.76-1.88(m,2H)。
80：向装有在DMF(406μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸Na+(25mg，0.081mmol)的小瓶中添加(4-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺HCl(21.23mg，0.081mmol)、胡宁氏碱(42.5μl，0.243mmol)和BOP(35.9mg，0.081mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经19min 15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产量为9.4mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(br t,J＝5.8Hz,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.29(br t,J＝7.7Hz,1H),7.23(br d,J＝6.9Hz,1H),7.00(br d,J＝9.8Hz,1H),6.73(br t,J＝8.5Hz,1H),6.03(s,2H),4.69(br s,1H),4.46(br d,J＝5.7Hz,2H),4.04(s,3H),3.89-3.79(m,2H),1.98(brd,J＝10.1Hz,2H),1.71-1.60(m,2H)注意：THP环中的CH2没有显示-隐藏在水峰抑制峰中。
MS ESI m/z 493.1(M+H)
实施例81：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001371
81A：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.2g，0.939mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(0.330g，1.127mmol)、磷酸三钾(2M，1.408ml，2.82mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH2Cl2加合物(0.038g，0.047mmol)和四氢呋喃(4.69ml)的混合物通过用氮气喷射脱气(3min)。将反应在80℃下加热过夜。添加另外的催化剂(5％)并且继续加热2h。冷却至室温后，添加水。搅拌20min后，分离固体产物。将固体产物用二氯甲烷冲洗。分离呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(90mg，0.301mmol，产率32.0％)。
MS ESI m/z 300.1(M+H)
81B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(300mg，1.002mmol)在四氢呋喃(7mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(50.5mg，1.203mmol)在水(0.5mL)中的溶液。添加数滴甲醇，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(232mg，0.770mmol，产率77％)。将材料按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 286.0(M+H)
81：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(65mg，0.223mmol)、BOP(148mg，0.335mmol)、(2-(环丙基甲氧基)苯基)甲胺(49.5mg，0.279mmol)和胡宁氏碱(0.195mL，1.116mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用水(1x)、10％LiCl溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物通过快速色谱纯化(用0-10％MeOH/DCM洗脱)。将残余物用第二柱进一步纯化(用0-100％EtOAc/Hex洗脱)。得到呈白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.054mmol，产率24.19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.7Hz,1H),8.69(t,J＝6.0Hz,1H),8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.05(s,2H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),4.08-4.03(m,3H),3.96-3.90(m,2H),1.35-1.22(m,1H),0.63-0.52(m,2H),0.42-0.32(m,2H)。
MS ESI m/z 445.1(M+H)
实施例82：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001381
82A：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸乙酯：向装有5-溴-2-甲基烟酸乙酯(48.8mg，0.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(60.9mg，0.240mmol)、乙酸钾(29.4mg，0.300mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.33mg，0.020mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(1000μl)。将反应混合物用氮气喷射5min。将小瓶盖上并且在80℃下加热3h且在90℃下加热1h。冷却至室温后，添加7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(38.3mg，0.180mmol)，随后添加碳酸钾(2M，250μl，0.500mmol)。将混合物再次用氮气喷射3min。将小瓶盖上并且将反应混合物在90℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温。添加水并且将固体产物通过真空过滤分离(用水洗涤)。分离呈棕色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸乙酯(45.8mg，0.154mmol，产率77％)。
MS ESI m/z 298.1(M+H)
82B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸钠盐：向装有在乙醇(770μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸乙酯(45.8mg，0.154mmol)的圆底烧瓶中添加氢氧化钠(1N，308μl，0.308mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩并且在真空下干燥过夜。将材料按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 270.1(M+H)
82：向装有在DMF(375μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸Na+(21.92mg，0.075mmol)的小瓶中添加3-苯基丁-1-胺HCl(13.93mg，0.075mmol)、胡宁氏碱(39.3μl，0.225mmol)和BOP(33.2mg，0.075mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产量为10.7mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.54(br t,J＝5.3Hz,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.32-7.27(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.20-7.13(m,1H),3.23-3.07(m,2H),2.85-2.74(m,1H),2.54(s,3H),1.81(q,J＝7.3Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H)注意：在3.54ppm处有未知峰
MS ESI m/z 401.1(M+H)
实施例83：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001391
83A：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸甲酯：向装有5-溴-2-氯烟酸甲酯(50mg，0.200mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(60.8mg，0.240mmol)、乙酸钾(29.4mg，0.299mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.30mg，0.020mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(998μl)。将反应混合物用氮气喷射5min。将小瓶盖上并且在80℃下加热3h且在90℃下加热1h。冷却至室温后，添加7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(38.3mg，0.180mmol)，随后添加碳酸钾(2M，250μl，0.499mmol)。将混合物用氮气喷射3min。将小瓶盖上并且将反应混合物在90℃下加热1h并且冷却至室温过夜。添加水并且将固体产物通过真空过滤分离(用水洗涤)。分离呈黄色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸甲酯(53mg，0.175mmol，产率87％)。
MS ESI m/z 304.0(M+H)
83B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸钠盐：向装有在甲醇(873μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸甲酯(53mg，0.175mmol)的圆底烧瓶中添加氢氧化钠(1N，349μl，0.349mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且在真空下干燥过夜。按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 290.0(M+H)
83：向装有在DMF(440μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯烟酸Na+(27.5mg，0.088mmol)的小瓶中添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺(15.24mg，0.088mmol)、胡宁氏碱(
Figure BDA0002226635780001402
0.264mmol)和BOP(38.9mg，0.088mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟15％-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。产物的产量为4.6mg(10.3μmol，11.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),7.56(s,1H),7.40-7.21(m,6H),6.10(s,1H),5.31(s,2H)。
MS ESI m/z 445.2(M+H)
实施例84：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001401
84A：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：向装有5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(0.13g，0.528mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.161g，0.634mmol)、乙酸钾(0.078g，0.792mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.043g，0.053mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(2.64ml)。将反应混合物用氮气喷射5min。将小瓶盖上并且在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温。添加7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.050g，0.235mmol)，随后添加碳酸钾(2M，0.660ml，1.321mmol)。将混合物再次用氮气喷射3min。将小瓶盖上并且将反应混合物在100℃下加热45min。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释。将沉淀的固体通过真空过滤分离(用水洗涤)。分离呈淡灰色固体的产物5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(68mg，0.227mmol，产率43.0％)。
MS ESI m/z 300.0(M+H)
84B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸钠盐：向装有在甲醇(1141μl)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(68.3mg，0.228mmol)的圆底烧瓶中添加氢氧化钠(1N，685μl，0.685mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在真空中除去溶剂并且将材料在真空下干燥过夜。将材料按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 286.0(M+H)
84：向装有在DMF(3.24ml)中的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸Na+(0.2g，0.649mmol)的圆底烧瓶中添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺HCl(0.136g，0.649mmol)、胡宁氏碱(0.340ml，1.946mmol)和BOP(0.287g，0.649mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的BOP和胺并且继续搅拌60min。将反应混合物用水稀释并且将固体通过真空过滤分离(用水洗涤)。将固体产物用醚和DCM研磨。分离呈灰白色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(45.3mg，0.101mmol，产率15.53％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.39-7.22(m,6H),6.06(s,2H),5.31(s,2H),4.01(s,3H)。
MS ESI m/z 441.2(M+H)
实施例85：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001421
85A：5-二羟硼基(Borono)-2-甲氧基烟酸锂盐：向装有在四氢呋喃(6.40ml)和水(2.132ml)中的2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯(0.5g，1.706mmol)的圆底烧瓶中添加氢氧化锂一水合物(0.215g，5.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩并且在真空下干燥过夜。将材料作为粗品用于下一步骤。
MS ESI m/z 198.0(M+H)
85B：(6-甲氧基-5-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)硼酸：向5-二羟硼基-2-甲氧基烟酸锂盐(0.348g，1.706mmol)、3-苯基丁-1-胺HCl(0.317g，1.706mmol)和胡宁氏碱(0.626ml，3.58mmol)在DMF(5.69ml)中的溶液中添加BOP(0.755g，1.706mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释，将其用10％LiCl溶液(2x)、水和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将材料在真空下干燥过夜。分离(6-乙氧基-5-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)硼酸(0.54g，1.65mmol，96％)。
MS ESI m/z 319.0(M+H)
85：向含有7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(17mg，0.080mmol)的小瓶中添加(6-甲氧基-5-((3-苯基丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)硼酸(13mg，0.040mmol)、在水(60μL)中的磷酸三钾(25mg，0.120mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(3.27mg，4.00μmol)和二噁烷(0.4mL)。将反应混合物用氮气喷射并且加热至100℃持续2.5h。在冷却至室温后，用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗反应混合物：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25％-65％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.012mmol，29％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(br t,J＝5.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.21-7.16(m,1H),6.05(s,2H),4.01(s,3H),3.22-3.15(m,2H),2.85-2.76(m,1H),1.83(q,J＝7.3Hz,2H)。
MS ESI m/z 417.1(M+H)
实施例86：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙基-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001431
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基烟酸(15mg，0.053mmol)和BOP(35.1mg，0.079mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(14.40mg，0.069mmol)和胡宁氏碱(0.046mL，0.265mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化含有产物的反应混合物：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 19％-59％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺(6.5mg，0.013mmol，产率25.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(br s,1H),8.99(s,1H),8.63(br d,J＝6.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.45-7.34(m,3H),7.31(br d,J＝6.5Hz,1H),6.09(br s,2H),4.55(br d,J＝5.4Hz,2H),2.87(q,J＝7.3Hz,2H),1.17(br t,J＝7.4Hz,3H)。
MS ESI m/z 475.3(M+H)
实施例87：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](氘代)甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001441
87A：2-氟-5-(三氟甲氧基)苄胺-d2：在0℃下，向2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲腈(374mg，1.823mmol)和硼氘化钠(176mg，4.19mmol)在THF(10mL)中的混合物中经45min添加呈在4ml THF中的溶液的碘(463mg，1.823mmol)。将反应混合物在回流下加热2h。冷却至0℃后，小心添加6N HCl(2ml)。将此混合物在回流下加热30min。冷却至室温后，在EtOAc(40mL)与1N NaOH(40mL)之间分配混合物。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，将有机层过滤并且浓缩以得到2-氟-5-(三氟甲氧基)苄胺-d2(385mg，1.823mmol，产率100％)。材料含有大量副产物并且按原样使用。
87：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(25mg，0.088mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺-d2 HCl(26.0mg，0.105mmol)、BOP(42.6mg，0.096mmol)和Et3N(0.037mL，0.263mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物在室温下搅动4h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化含有产物的反应混合物：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20min 15％-55％B，然后在100％B下保持5-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.76(s,1H),8.69(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),7.40(d,J＝4.1Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.25(d,J＝6.9Hz,1H),4.03(s,3H)丢失可交换质子。
MS ESI m/z 479.1(M+H)
实施例88：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基](氘代)甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001442
88A：2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯甲腈：向3,5-二氟-2-羟基苯甲腈(413mg，2.66mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(552mg，3.99mmol)。10min后，添加(溴甲基)环丙烷(0.284mL，2.93mmol)。将所得溶液在室温下搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释至100mL的总体积并且添加水(10mL)。将水层用乙酸乙酯(1x 20mL)萃取。将合并的有机物用10％氯化锂溶液(2x)和盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为油状物。将粗油状物加载到40g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈黄色油状物的2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯甲腈(515mg，2.339mmol，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(ddd,J＝11.7,8.7,3.1Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.1,3.1,1.8Hz,1H),4.04(dd,J＝7.3,0.9Hz,2H),1.25-1.12(m,1H),0.59-0.52(m,2H),0.31-0.25(m,2H)。
MS(ESI)m/z 210.1(M+H)
88B：(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲-d2-胺：在0℃下，向2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯甲腈(255mg，1.219mmol)和硼氘化钠(117mg，2.80mmol)在THF(7mL)中的混合物经45min添加呈2.5ml的THF溶液的碘(309mg，1.219mmol)。将反应混合物在回流下加热2h。冷却至0℃后，小心添加6N HCl(1.75ml)。将此混合物返回回流30min。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并且用醚萃取。将水层用1N NaOH(30ml)碱化，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥并且过滤后，将有机层浓缩以得到呈淡橙色固体的(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲-d2-胺(157mg，0.693mmol，56.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-6.96(m,2H),3.79(d,J＝6.1Hz,2H),1.17(br.s.,1H),0.53(d,J＝5.9Hz,2H),0.25(br.s.,2H)。
MS(ESI)m/z 216.1(M+H)
88：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(15mg，0.053mmol)和BOP(34.9mg，0.079mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲-d2-胺(13.58mg，0.063mmol)和胡宁氏碱(0.046mL，0.263mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌3d。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 25％-65％B，然后在100％B下保持3-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲基-d2)-2-甲氧基烟酰胺(8.8mg，0.018mmol，产率34.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.26(br d,J＝7.0Hz,1H),7.19(br t,J＝8.5Hz,1H),7.00(br d,J＝8.9Hz,1H),6.03(s,2H),4.05(s,3H),3.88(d,J＝7.3Hz,2H),1.24(br d,J＝4.6Hz,1H),0.61-0.51(m,2H),0.30(br d,J＝4.9Hz,2H)。
MS ESI m/z 483.3(M+H)
实施例89：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001461
89A：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮：在-78℃下，向2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲腈(410mg，1.999mmol)在乙醚(15mL)中的溶液中经5min逐滴添加甲基锂1.6M(4.37mL，7.00mmol)。允许将反应混合物在-78℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭。随着混合物温热至室温，允许将其剧烈搅拌。在醚(40mL)与水(30mL)之间分配混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩为黄色油状物。将粗残余物通过在24g ISCO硅胶柱体上的柱色谱纯化(用0-50％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈浅黄色液体的1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(114mg，0.513mmol，产率25.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝5.1,3.1Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.23-7.15(m,1H),2.66(d,J＝5.0Hz,3H)。
89B：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺：将1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(110mg，0.495mmol)、乙酸铵(382mg，4.95mmol)和氰基硼氢化钠(37.3mg，0.594mmol)在EtOH(4mL)中的溶液在室温下搅拌4d。将反应混合物浓缩为粘稠的油状残余物。在EtOAc(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(40mL)之间分配残余物。将有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥并且过滤后，将有机层浓缩以得到呈黄色油状物的1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(110mg，0.493mmol，100％)。将粗材料按原样用于后续化学中。
89：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(30mg，0.102mmol)、1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(45.6mg，0.204mmol)、BOP(49.7mg，0.112mmol)和Et3N(0.043mL，0.307mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺(18.9mg，0.038mmol，37.3％)。使此材料经历手性SFC以分离单独的对映异构体89-1(7.2mg，0.015mmol)和89-2(7.0mg，0.014mmol)。
外消旋体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(d,J＝6.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.54(br.s.,1H),7.41-7.31(m,2H),7.24(d,J＝5.8Hz,1H),6.04(s,2H),5.35(t,J＝7.0Hz,1H),4.02(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。
MS(ESI)m/z 491.2(M+H)
89-1：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝6.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J＝7.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(br.s.,1H),7.39-7.30(m,2H),7.27-7.21(m,1H),6.04(br.s.,2H),5.33(t,J＝7.1Hz,1H),4.00(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。
89-2：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝6.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.56(d,J＝6.9Hz,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(br.s.,1H),7.38-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,1H),6.04(br.s.,2H),5.32(t,J＝7.2Hz,1H),4.00(s,3H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例90：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-(氘代)甲氧基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001481
90A：甲基d3 5-溴-2-甲氧基d3-烟酸酯：将钠(0.385g，16.77mmol)添加至CD3OD(10mL)中并且搅拌直至反应完全。添加5-溴-2-氯烟酸甲酯(1.5g，5.99mmol)并且搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩产生产物，其被鉴定为是甲基d3 5-溴-2-甲氧基d3-烟酸酯和5-溴-2-甲氧基d3-烟酸乙酯的混合物(1.012g)。
MS(ESI)m/z 252.1(M+H)和262.1(M+H)
90B：甲基-d3 5-(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)烟酸酯：将1A(310mg，0.750mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(286mg，1.125mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.3mg，0.075mmol)和乙酸钾(221mg，2.250mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物加热至100℃持续2h。冷却至室温后，将在二噁烷(5mL)中的90A(284mg，0.751mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30.7mg，0.038mmol)通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(1.126mL，2.253mmol)并且将反应混合物加热至100℃持续1.5h。冷却至室温后，在EtOAc(40mL)与盐水(30mL)之间分配反应混合物。经无水硫酸钠干燥并且过滤后，将有机层浓缩以得到深色残余物。将粗残余物通过在24g ISCO硅胶柱体上的柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈棕褐色固体的带有乙酯的所需产物(380mg，0.752mmol，产率100％)。
ME(ESI)m/z 506.4(M+H)
90C：甲基5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸酯-d6：允许将90B(380mg，0.752mmol)在TFA(1737μl，22.55mmol)中的溶液在室温下静置1h。在真空中除去挥发物并且将残余物从EtOAc/庚烷(3x)中共蒸发。在醚(25mL)与水(20mL)之间分配残余物。将醚层用1N HCl(20mL)萃取并且将合并的水层用1.5M磷酸氢二钾溶液碱化至pH8。静置15min后，将悬浮液过滤并且将滤饼用水冲洗并且干燥以得到与乙酯类似物混合的呈棕褐色固体的甲基5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸酯-d6(229mg，0.750mmol，产率100％)。
MS(ESI)m/z 306.2(M+H)
90D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐：在室温下，向90C(223mg，0.730mmol)在THF(6mL)中的悬浮液中添加呈在水(1mL)中的溶液的LiOH水合物(39.9mg，0.949mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物并且将残余物干燥以得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(217mg，0.730mmol，产率100％)。
MS(ESI)m/z 289.2(M+H)
90：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(15mg，0.050mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(11.57mg，0.061mmol)、BOP(24.55mg，0.055mmol)和Et3N(0.021mL，0.151mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺-d3(11.6mg，0.024mmol，47.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝6.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.45-7.33(m,3H),7.24(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.03(s,2H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H)。
MS ESI m/z 461.9(M+H)
实施例91：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(氘代)甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001491
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(15mg，0.050mmol)、(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(11.69mg，0.061mmol)、BOP(24.55mg，0.055mmol)和Et3N(0.021mL，0.151mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺-d3(11.5mg，0.024mmol，47.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(br s,1H),8.71(br s,1H),8.53(br d,J＝6.1Hz,1H),8.37(br s,1H),7.86-7.58(m,3H),7.41(br s,1H),7.25(br s,1H),5.97(brs,2H),4.60(br s,2H)。
MS ESI m/z 464.3(M+H)
实施例92：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(氘代)甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001501
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(15mg，0.050mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(12.66mg，0.061mmol)、BOP(24.55mg，0.055mmol)和Et3N(0.021mL，0.151mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min20％-60％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺-d3(6.3mg，0.013mmol，25.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.40(br s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.24(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.02(s,2H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H)。
MS ESI m/z 480(M+H)
实施例93：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](氘代)甲基}-2-(氘代)甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001511
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(15mg，0.050mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺-d2(32.0mg，0.151mmol)、BOP(24.55mg，0.055mmol)和Et3N(0.021mL，0.151mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20min15％-55％B，然后在100％B下保持5-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺-d3(11.2mg，0.023mmol，45.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.95(m,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(br d,J＝6.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(br d,J＝1.1Hz,1H),7.41(br d,J＝4.7Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H)注意：丢失2个可交换质子。
MS ESI m/z 482.1(M+H)
实施例94：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-(氘代)甲氧基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001512
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(15mg，0.050mmol)、(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(10.76mg，0.050mmol)、BOP(24.55mg，0.055mmol)和Et3N(0.021mL，0.151mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经25min 20％-70％B，然后在100％B下保持5-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺-d3(5.6mg，0.011mmol，22.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J＝6.1Hz,1H),8.76(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(d,J＝6.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.25(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),6.99(br d,J＝9.4Hz,1H),6.03(s,2H),4.65-4.42(m,1H),3.87(d,J＝7.4Hz,2H),1.31-1.16(m,1H),0.64-0.50(m,2H),0.36-0.17(m,2H)。
MS ESI m/z 483.9(M+H)
实施例95：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-(氘代)甲氧基-N-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001521
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸-d3锂盐(25mg，0.084mmol)、1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(51.8mg，0.252mmol)、BOP(40.9mg，0.092mmol)和Et3N(0.035mL，0.252mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 20％-60％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以产生5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺-d3(18.0mg，0.036mmol，42.8％)。使用手性SFC纯化分离外消旋体以得到第一洗脱对映异构体95-1(6.0mg，0.012mmol，14.26％)和第二洗脱对映异构体95-2(5.8mg，0.012mmol，13.9％)。
外消旋体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(br d,J＝7.7Hz,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.24(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),6.03(s,2H),5.41(t,J＝7.2Hz,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS ESI m/z 476.4(M+H)
第一洗脱异构体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(br d,J＝7.8Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝6.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.24(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.05(br s,2H),5.40(t,J＝7.2Hz,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。
第二洗脱异构体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(br d,J＝6.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.35(br s,1H),7.28-7.20(m,1H),6.04(br s,2H),5.39(br t,J＝7.2Hz,1H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例96：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(氘代)甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001531
96A：向1B(200mg，0.397mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(13.82mg，0.048mmol)、乙酸钯(II)(8.91mg，0.040mmol)和溴化锌(26.8mg，0.119mmol)在THF(1mL)中的溶液中经5min逐滴添加CD3MgI(1.270mL，1.270mmol)。允许将反应混合物在室温下搅拌2h。在EtOAc(30mL)与饱和氯化铵溶液(30mL)之间分配反应混合物。将有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩以得到约3:1起始材料:产物的残余物。使来自反应的粗残余物再次经受反应条件。将来自第二次暴露于反应条件的粗材料通过在12g ISCO硅胶柱体上的柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈棕褐色固体的甲基5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸酯-d3(22mg，0.057mmol，产率14.34％)。
MS(ESI)m/z 387.2(M+H)
96B：甲基5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸酯-d3：将甲基5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸酯-d3(22mg，0.057mmol)溶解于TFA中并且允许溶液在室温下静置1h。在真空中除去TFA并且将残余物从EtOAc/庚烷中共蒸发。将残余物吸收进水中并且用1.5M磷酸氢二钾溶液将pH调节至9。过滤并且干燥得到呈棕褐色固体的甲基5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸酯-d3。使材料按原样继续进行后续化学。
MS(ESI)m/z 287.2(M+H)
96C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-三氘甲基烟酸锂盐：在室温下，将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-三氘甲基烟酸甲酯(16mg，0.056mmol)在THF(1mL)中的混合物用在水(0.2mL)中的LiOH水合物(3.05mg，0.073mmol)的溶液处理。允许将反应混合物在室温下搅拌4h。除去溶剂并且将残余物干燥以得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-三氘甲基烟酸锂盐(15mg，0.053mmol，产率95％)。
MS(ESI)m/z 273.2(M+H)
96：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-三氘甲基烟酸锂盐(15mg，0.053mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(13.38mg，0.064mmol)、BOP(25.9mg，0.059mmol)和Et3N(0.022mL，0.160mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅动3h。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min22％-47％B，然后在100％B下保持2-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-三氘甲基烟酰胺(11.7mg，0.023mmol，44.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(t,J＝5.8Hz,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝6.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.45(br d,J＝5.0Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.30(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.07(s,2H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H)。
MS ESI m/z 464.3(M+H)
实施例97：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-(氘代)甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001551
97A：甲基-d3 5-溴-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸酯：向5-溴-2-羟基-6-甲基烟酸(1.20g，5.17mmol)和碘甲烷-d3(1.931mL，31.0mmol)在氯仿(100mL)中的快速搅拌的混合物中添加碳酸银(7.13g，25.9mmol)。将反应混合物在黑暗[铝箔包裹]中搅拌4d。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩为油状物。将此材料加载到40g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-75％EtOAc洗脱)。得到呈白色固体的97A(732mg，2.64mmol，产率51.1％)。
MS(ESI)m/z 268.0(M+H)
97B：甲基-d3 5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸酯：在密封的40mL管中，将1A(475mg，1.149mmol)、双(频哪醇合)二硼(365mg，1.437mmol)、乙酸钾(338mg，3.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(42.1mg，0.057mmol)在1,4-二噁烷(9mL)中的混合物在100℃下搅拌。45分钟后，将反应冷却至室温。添加97A(299mg，1.124mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(36.6mg，0.056mmol)并且将混合物通过氮气喷射脱气5min。添加2M K3PO4(水溶液)(1.686mL，3.37mmol)并且将反应混合物在100℃下加热10min。将反应混合物用EtOAc洗脱至150mL的总体积并且用盐水洗涤。在经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩后，将粗残余物加载到40g ISCO柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。得到呈结晶米色固体的乙基-d3 5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸酯(545mg，0.996mmol，产率89％)。
MS(ESI)m/z 520.5(M+H)
97C：甲基-d3 5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸酯：将97B(545mg，1.049mmol)在TFA(5mL)中的混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为固体。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液中浆化，然后用EtOAc(4x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将浆料过滤并且浓缩以得到呈游离碱的甲基-d3 5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸酯(359mg，1.012mmol，产率96％)。
MS(ESI)m/z 320.2(M+H)
97D：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸：向甲基-d3 5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸酯(359mg，1.124mmol)在四氢呋喃(11mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(56.6mg，1.349mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的氢氧化锂一水合物(18mg)并且继续搅拌4h。将反应混合物浓缩为固体并且按原样用于后续化学中。得到呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸锂盐(333mg，0.991mmol，产率88％)。
MS(ESI)m/z 303.1
97：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸锂盐(35mg，0.116mmol)和BOP(77mg，0.174mmol)、1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(25.8mg，0.116mmol)和胡宁氏碱(0.101mL，0.579mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 30％-80％B，然后在100％B下保持4-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到外消旋体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺(13.8mg，0.027mmol，产率23.25％)。
后续手性分离得到第一洗脱对映异构体97-1(5.6mg，10.93μmol，产率9.44％)和第二洗脱对映异构体97-2(5.4mg，10.53μmol，产率9.10％)。
第一洗脱异构体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.49(br d,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),6.91(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.32(quin,J＝7.1Hz,1H),2.48-2.43(m,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。
第二洗脱异构体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
Figure BDA0002226635780001572
8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.49(br d,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),6.91(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),6.01(s,2H),5.32(quin,J＝7.1Hz,1H),2.48-2.43(m,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 508.1(M+H)
实施例98：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-(氘代)甲氧基-6-甲基-N-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001571
将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸(35mg，0.116mmol)和BOP(77mg，0.174mmol)、1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(30.9mg，0.151mmol)和胡宁氏碱(0.101mL，0.579mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-
Figure BDA0002226635780001573
颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到外消旋体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺(15.8mg，0.032mmol，产率27.6％)。
后续手性分离得到第一洗脱对映异构体98-1(5.2mg，10.52μmol，产率9.08％)和第二洗脱对映异构体98-2(5.3mg，10.61μmol，产率9.17％)。
第一洗脱异构体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(br d,J＝7.6Hz,1H),8.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.72-7.55(m,1H),7.45-7.31(m,4H),6.90(dd,J＝6.7,1.5Hz,1H),6.04(s,2H),5.40(quin,J＝7.0Hz,1H),2.47(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H)。
第二洗脱异构体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(br d,J＝7.6Hz,1H),8.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.72-7.55(m,1H),7.45-7.31(m,4H),6.90(dd,J＝6.7,1.5Hz,1H),6.04(s,2H),5.40(quin,J＝7.0Hz,1H),2.47(s,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H)。
MS ESI m/z 490.2(M+H)
实施例99：5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226635780001581
99A：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙胺：将1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(805mg，3.91mmol)、乙酸铵(3010mg，39.1mmol)和氰基硼氢化钠(294mg，4.69mmol)在乙醇(18mL)中的溶液在室温下搅拌3d。
将反应混合物浓缩为粘稠的油状残余物。在EtOAc(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(40mL)之间分配残余物。将有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥并且过滤后，将有机层浓缩以得到呈琥珀色油状物的1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(777mg，3.19mmol，82％)。将粗产物按原样用于后续化学中。
99：将82B(32mg，0.119mmol)、BOP(79mg，0.178mmol)、1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(24.62mg，0.119mmol)和胡宁氏碱(0.104mL，0.594mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20min 15％-55％B，然后在100％B下保持5-min；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到外消旋体5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(19.9mg，0.043mmol，产率36.2％)。后续手性分离得到第一洗脱对映异构体99-1(7.7mg，0.017mmol，产率13.99％)和第二洗脱对映异构体99-2(7.6mg，0.017mmol，产率13.95％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(br d,J＝7.3Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.87(br d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(br s,1H),7.48(t,J＝9.2Hz,1H),7.32(br d,J＝5.5Hz,1H),6.08(s,2H),5.41(quin,J＝7.0Hz,1H),2.49(s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS ESI m/z 459.1(M+H)
表1：表1中的化合物是以与实施例81和实施例84相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780001591
Figure BDA0002226635780001592
Figure BDA0002226635780001601
Figure BDA0002226635780001611
Figure BDA0002226635780001621
Figure BDA0002226635780001631
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Figure BDA0002226635780001651
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Figure BDA0002226635780001671
Figure BDA0002226635780001681
Figure BDA0002226635780001691
Figure BDA0002226635780001701
Figure BDA0002226635780001711
Figure BDA0002226635780001721
Figure BDA0002226635780001731
Figure BDA0002226635780001741
Figure BDA0002226635780001751
Figure BDA0002226635780001761
Figure BDA0002226635780001771
Figure BDA0002226635780001781
Figure BDA0002226635780001791
Figure BDA0002226635780001801
Figure BDA0002226635780001811
Figure BDA0002226635780001821
Figure BDA0002226635780001831
Figure BDA0002226635780001841
Figure BDA0002226635780001851
Figure BDA0002226635780001861
Figure BDA0002226635780001871
Figure BDA0002226635780001881
Figure BDA0002226635780001891
Figure BDA0002226635780001901
Figure BDA0002226635780001911
Figure BDA0002226635780001921
Figure BDA0002226635780001931
Figure BDA0002226635780001941
Figure BDA0002226635780001951
Figure BDA0002226635780001961
Figure BDA0002226635780001971
Figure BDA0002226635780001981
Figure BDA0002226635780001991
Figure BDA0002226635780002001
Figure BDA0002226635780002011
Figure BDA0002226635780002021
Figure BDA0002226635780002031
Figure BDA0002226635780002041
Figure BDA0002226635780002051
Figure BDA0002226635780002061
Figure BDA0002226635780002071
Figure BDA0002226635780002081
Figure BDA0002226635780002091
Figure BDA0002226635780002101
Figure BDA0002226635780002111
Figure BDA0002226635780002121
Figure BDA0002226635780002131
表2.表1中的化合物是以与实施例1相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780002132
Figure BDA0002226635780002141
Figure BDA0002226635780002151
Figure BDA0002226635780002161
Figure BDA0002226635780002171
Figure BDA0002226635780002181
Figure BDA0002226635780002191
表3.表1中的化合物是以与实施例16相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780002192
Figure BDA0002226635780002201
Figure BDA0002226635780002211
Figure BDA0002226635780002221
Figure BDA0002226635780002231
Figure BDA0002226635780002241
Figure BDA0002226635780002251
Figure BDA0002226635780002261
Figure BDA0002226635780002271
Figure BDA0002226635780002281
Figure BDA0002226635780002291
Figure BDA0002226635780002301
Figure BDA0002226635780002311
Figure BDA0002226635780002321
Figure BDA0002226635780002331
Figure BDA0002226635780002341
Figure BDA0002226635780002351
表4.表1中的化合物是以与实施例3相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780002352
Figure BDA0002226635780002353
Figure BDA0002226635780002361
Figure BDA0002226635780002371
Figure BDA0002226635780002381
Figure BDA0002226635780002391
Figure BDA0002226635780002401
Figure BDA0002226635780002411
Figure BDA0002226635780002421
Figure BDA0002226635780002431
Figure BDA0002226635780002441
Figure BDA0002226635780002451
Figure BDA0002226635780002461
Figure BDA0002226635780002471
Figure BDA0002226635780002481
Figure BDA0002226635780002491
Figure BDA0002226635780002501
Figure BDA0002226635780002511
Figure BDA0002226635780002521
Figure BDA0002226635780002531
Figure BDA0002226635780002541
Figure BDA0002226635780002551
Figure BDA0002226635780002561
Figure BDA0002226635780002571
表5.表1中的化合物是以与实施例82相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780002572
Figure BDA0002226635780002573
Figure BDA0002226635780002581
Figure BDA0002226635780002591
Figure BDA0002226635780002601
Figure BDA0002226635780002611
Figure BDA0002226635780002621
Figure BDA0002226635780002631
Figure BDA0002226635780002641
Figure BDA0002226635780002651
Figure BDA0002226635780002661
Figure BDA0002226635780002671
Figure BDA0002226635780002681
Figure BDA0002226635780002691
Figure BDA0002226635780002701
Figure BDA0002226635780002711
Figure BDA0002226635780002721
Figure BDA0002226635780002731
Figure BDA0002226635780002741
Figure BDA0002226635780002751
Figure BDA0002226635780002761
Figure BDA0002226635780002771
Figure BDA0002226635780002781
Figure BDA0002226635780002791
Figure BDA0002226635780002801
Figure BDA0002226635780002811
Figure BDA0002226635780002821
表6.表1中的化合物是以与实施例17相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780002822
Figure BDA0002226635780002823
Figure BDA0002226635780002831
Figure BDA0002226635780002841
Figure BDA0002226635780002851
Figure BDA0002226635780002861
Figure BDA0002226635780002871
Figure BDA0002226635780002881
Figure BDA0002226635780002891
表7.表1中的化合物是以与实施例13相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780002892
Figure BDA0002226635780002893
Figure BDA0002226635780002901
Figure BDA0002226635780002911
Figure BDA0002226635780002921
Figure BDA0002226635780002931
Figure BDA0002226635780002941
Figure BDA0002226635780002951
Figure BDA0002226635780002961
Figure BDA0002226635780002971
Figure BDA0002226635780002981
Figure BDA0002226635780002991
Figure BDA0002226635780003001
Figure BDA0002226635780003011
Figure BDA0002226635780003021
Figure BDA0002226635780003031
Figure BDA0002226635780003041
Figure BDA0002226635780003051
实施例282：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基-d2)-3,5-二氟苄基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226635780003052
282A：环丙基甲醇-d2：在0℃下，向环丙烷甲酸(0.319mL，4mmol)和硼氘化钠(0.385g，9.20mmol)在THF(20mL)中的混合物中经45min添加呈4ml的THF溶液的碘(1.015g，4.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应冷却回至0℃并且用1N HCl(10ml)非常小心地淬灭。在乙醚(50ml)与1.5M磷酸氢二钾溶液(50ml)之间分配所得溶液。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩以得到呈黄色液体的环丙基甲醇-d2，将其按原样用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15-1.00(m,1H),0.60-0.45(m,2H),0.27-0.14(m,2H)。
282B：2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯甲腈-d2：在0℃下，向3,5-二氟-2-羟基苯甲腈(400mg，2.58mmol)、环丙基甲醇-d2(229mg，3.09mmol)和三苯基膦(947mg，3.61mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加DIAD(0.752mL，3.87mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且在室温下搅拌3d。在真空中除去挥发物，并且将残余物通过在40gm ISCO硅胶柱体上进行色谱处理(用0-50％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈黄色油状物的2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯甲腈-d2(515mg，2.438mmol，产率95％)，将其按原样用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(ddd,J＝11.7,8.8,3.1Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),3.31(s,1H),1.27-1.10(m,1H),0.63-0.47(m,2H),0.33-0.20(m,2H)。
282C：2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苄胺-d2：在0℃下，向氢化铝锂(367mg，9.68mmol)在乙醚(25mL)中的悬浮液中经15min逐滴添加2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯甲腈-d2(511mg，2.419mmol)在5ml的醚中的溶液。温热至室温后，允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。再次冷却至0℃后，非常小心地添加水(0.5ml)以使气体逸出减至最低。添加15％NaOH(0.5ml)，随后添加水(1.5ml)。搅拌1h后，添加无水硫酸镁。滤液的过滤和浓缩得到呈无色油状物的2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苄胺-d2(427mg，1.984mmol，产率82％)，其无需进一步纯化而继续。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(dt,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.77-6.68(m,1H),3.88(s,2H),1.26-1.16(m,1H),0.66-0.53(m,2H),0.35-0.22(m,2H)NH2质子丢失。
282：将按照实施例97制备的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸(20mg，0.066mmol)、BOP(43.9mg，0.099mmol)、(2-(环丙基甲氧基-d2)-3,5-二氟苯基)甲胺(14.24mg，0.066mmol)和胡宁氏碱(0.058mL，0.331mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc稀释至75mL，然后用10％LiCl(2x)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗反应混合物通过使用4gISCO柱的快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc，然后在DCM中的0-10％MeOH洗脱)。仍然存在杂质，所以将材料再次纯化，用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟30％-70％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。这得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基-d2)-3,5-二氟苄基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺(9.3mg，0.019mmol，产率28％)。
MS ESI m/z 500.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(br t,J＝5.8Hz,1H),8.58(d,J＝6.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.38(s,1H),7.19(br t,J＝8.7Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),6.04(s,2H),4.60(br d,J＝5.8Hz,2H),2.50-2.46(m,3H),1.24(br s,1H),0.56(br d,J＝7.9Hz,2H),0.30(br d,J＝4.6Hz,2H)
表8：表8中的化合物是以与实施例90和实施例282相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003071
Figure BDA0002226635780003072
Figure BDA0002226635780003081
Figure BDA0002226635780003091
实施例286：(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2,6-二甲基烟酰胺
Figure BDA0002226635780003092
286A：(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在室温下，将异丙醇钛(IV)(5.69mL，19.22mmol)添加至2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.0g，9.61mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.165g，9.61mmol)的THF(20mL)溶液中并且搅拌72h。在0℃下，将反应混合物通过添加盐水(10mL)和己烷(10mL)淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将垫用乙酸乙酯(2x 10mL)冲洗。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出粗产物，将其用己烷/EtOAc(100/0至50/50)在硅胶柱上纯化以给出(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.827g，8.73mmol，产率91％)。
MS ESI m/z 312.0(M+H)
286B：(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在-40℃下，向(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.827g，9.08mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加在Et2O(中的1M甲基-d3-碘化镁13.62mL，13.62mmol)。将温度维持在-40℃持续6h，然后温热至23℃并且搅拌12h。将反应混合物浓缩为约10mL并且在0℃下用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将水层用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。过滤并且浓缩产生粗产物(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g，9.12mmol，产率100％)。
MS ESI m/z 331.0(M+H)
286C：(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：通过手性HPLC分离(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g，9.69mmol)。HPLC：柱：Phenomenex-prime S5-C18 4.6x50mm；梯度时间：3min；流速＝4ml/min；溶剂A＝10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；起始％B＝0；最终％B＝100。
收集作为(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的来自峰1的级分(1.608g，4.84mmol，产率50％)。HPLC：99.5％，rt＝2.557min。
MS ESI m/z 331.1(M+H)
收集作为(S)-N-((S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的来自峰2的级分(0.97g，2.87mmol，产率30％)。HPLC：97.6％，rt＝2.578min。
MS ESI m/z 331.1(M+H)
286D：(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺HCl：将(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.608g，4.87mmol)和在1,4-二噁烷中的HCl 4M(7.30mL，29.2mmol)在THF(10mL)中的溶液在23℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且在醚(10mL)中研磨。收集作为(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺HCl的固体(996mg，3.79mmol，产率78％)。
MS ESI m/z 227.1(M+H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15-1.00(m,1H),0.60-0.45(m,2H),0.27-0.14(m,2H)。
286：将按照实施例16制备的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基烟酸(15mg，0.053mmol)、BOP(35.1mg，0.079mmol)、(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺HCl(15.30mg，0.058mmol)和胡宁氏碱(0.046mL，0.265mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释至2mL，然后过滤。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟17％-57％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2,6-二甲基烟酰胺(13.8mg，0.028mmol，产率53％)。
MS ESI m/z 492.0(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(br d,J＝7.4Hz,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.44(br s,1H),7.42-7.27(m,3H),6.94(br d,J＝6.8Hz,1H),5.91(s,2H),5.33(br d,J＝7.6Hz,1H),2.50-2.48(m,6H)
表9：表9中的化合物是以与实施例16、47、79、80、87、282和286相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003111
Figure BDA0002226635780003112
Figure BDA0002226635780003121
Figure BDA0002226635780003131
Figure BDA0002226635780003141
Figure BDA0002226635780003151
Figure BDA0002226635780003161
Figure BDA0002226635780003171
Figure BDA0002226635780003181
Figure BDA0002226635780003191
Figure BDA0002226635780003201
实施例298：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226635780003202
298A：(2-溴-5-氟苄基)氨基甲酸苄酯：向(2-溴-5-氟苯基)甲胺(1.00g，4.90mmol)在THF(17mL)中的混合物中添加N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.832g，7.35mmol)和TEA(1.708mL，12.25mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。在EtOAc(90mL)与水(20mL)之间分配产物。将EtOAc层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物使用在24g ISCO柱上的快速柱色谱纯化(用在己烷中的0-70％EtOAc洗脱)。得到呈无色油状物的(2-溴-5-氟苄基)氨基甲酸苄酯(1.33g，3.74mmol，产率76％)，其在真空泵下变为结晶白色固体。材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 338.2(M+H)
298B：(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：将(5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.185mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(44.7mg，0.278mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.56mg，9.25μmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。添加磷酸三钾2M水溶液(0.278mL，0.555mmol)，将小瓶紧密地密封，然后将反应混合物在100℃下搅拌10min。将反应混合物在硅藻土上浓缩，然后通过使用12g ISCO柱并且用在己烷中的0-70％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化。得到(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.075mmol，产率41％)。将材料按原样用于后续化学中。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
298C：(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)甲胺HCl：向(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.075mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷中的HCl 4M(0.621mL，2.486mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩为固体，然后按原样用于下一步骤。得到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)甲胺HCl(20mg，0.074mmol，粗产率99％)。
MS ESI m/z 206.1(M+H)
298：将按照实施例5制备的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(15mg，0.056mmol)、BOP(37.0mg，0.084mmol)、(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)甲胺HCl(16.16mg，0.067mmol)、胡宁氏碱(0.049mL，0.279mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌2d。将混合物溶解于MeOH(2mL)中，然后过滤。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗反应混合物：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在8％B下保持0分钟，经20分钟8％-48％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS和UV信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲基烟酰胺(21.5mg，0.047mmol，产率85％)。
MS ESI m/z 457.4(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.95(m,2H),8.65(d,J＝6.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(d,J＝11.0Hz,2H),7.61(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H),6.57(d,J＝1.8Hz,1H),6.05(s,2H),4.76(br d,J＝5.5Hz,2H),3.91(s,3H),2.60(s,3H)。
表10.表10中的化合物是以与实施例16、47、79、80、87、282、286、287和298相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003221
Figure BDA0002226635780003222
Figure BDA0002226635780003231
Figure BDA0002226635780003241
Figure BDA0002226635780003251
Figure BDA0002226635780003261
Figure BDA0002226635780003271
Figure BDA0002226635780003281
Figure BDA0002226635780003291
Figure BDA0002226635780003301
Figure BDA0002226635780003311
Figure BDA0002226635780003321
Figure BDA0002226635780003331
Figure BDA0002226635780003341
Figure BDA0002226635780003351
Figure BDA0002226635780003361
Figure BDA0002226635780003371
Figure BDA0002226635780003381
表11.表11中的化合物是以与实施例86和实施例286相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003391
Figure BDA0002226635780003392
Figure BDA0002226635780003401
Figure BDA0002226635780003411
表12.表12中的化合物是以与实施例96和实施例97相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003412
Figure BDA0002226635780003413
Figure BDA0002226635780003421
Figure BDA0002226635780003431
实施例325：(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基-N,6-二甲基烟酰胺
Figure BDA0002226635780003432
325A：(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在室温下，将异丙醇钛(IV)(5.69mL，19.22mmol)添加至2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.0g，9.61mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.165g，9.61mmol)的THF(20mL)溶液中并且搅拌24h。在0℃下，将反应混合物通过添加盐水(10mL)和己烷(10mL)淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯(2x 75mL)冲洗。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，倾析(TiO2从有机层中沉淀出来)并且在减压下浓缩以给出粗产物，将其用己烷/EtOAc(100/0至50/50)在硅胶柱上纯化以给出呈无色油状物的(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.92g，6.11mmol，产率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.93(d,J＝5.7Hz,1H),7.75-7.57(m,2H),1.31-1.16(m,9H)。
325B：(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：在-65℃下，向(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.92g，6.17mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(2.70mL，8.11mmol)。将温度维持8h，然后将反应混合物温热至23℃并且搅拌12h。将反应混合物浓缩为约10mL并且在0℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭。将水层用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。过滤并且浓缩产生粗产物(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.49g，4.32mmol，产率70％)，含有约30％的S,S-异构体。
MS ESI m/z 328.3(M+H)
将材料通过手性HPLC进一步纯化。条件：柱：(R.R)Whelko-o1(3x 25cm，10um)；柱温345 0℃；背压：100巴；流速：180mL/min；流动相：CO2/IPA＝95:5；注射体积：3.75mL(15mg/ml)；注射程序：堆叠(2.5min/循环)；检测器波长：220nm；样品溶剂：MEOH/IPA＝1:1(V:V)。
收集作为结晶白色固体(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的来自峰1(保留时间＝5.68min)的级分(820mg，2.480mmol，产率55％)。
收集作为无色油状物(S)-N-((S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的来自峰2(保留时间＝6.69min)的级分(350mg，1.037mmol，产率23％)。
使每种异构体单独进行去保护。
325C：(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺HCl：向(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(820mg，2.505mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在二噁烷中的HCl 4M(3.76mL，15.03mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物浓缩并且在醚(20mL)中研磨。收集作为(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺HCl的固体(555mg，2.031mmol，产率81％)。材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 223.9(M+H)
325D：(R)-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯：将(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺HCl(200mg，0.770mmol)、BOC酸酐(0.268mL，1.155mmol)和Et3N(0.376mL，2.70mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间分配反应混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩以得到固体。将粗产物在12gm ISCO硅胶柱体上进行色谱处理(用0-40％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈白色固体的(R)-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.711mmol，产率92％)。
MS ESI m/z 268.1(M-C(CH3)3+H)
325E：(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺：在0℃下，向LAH(162mg，4.27mmol)在乙醚(4mL)中的悬浮液中经5min逐滴添加在乙醚(4mL)中的(R)-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.711mmol)的溶液。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。添加THF(5ml)并且将反应加热至50℃持续8h。冷却至0℃后，特别小心地添加水(0.3mL)，随后添加15％NaOH(0.3mL)和水(0.9mL)。搅拌悬浮液1h后，添加无水硫酸镁并且过滤混合物。将滤液浓缩以得到呈无色油状物的(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺(149mg，0.628mmol，产率88％)。材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 238.4(M+H)
325：将按照实施例3制备的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(20mg，0.067mmol)、(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基乙-1-胺(23.78mg，0.100mmol)、BOP(32.5mg，0.074mmol)和Et3N(0.028mL，0.200mmol)在DMF(0.3mL)中的混合物在室温下搅动3d。将反应过滤并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25分钟18％-58％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基-N,6-二甲基烟酰胺(14.4mg，0.027mmol，产率40％)。
MS ESI m/z 519.4(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(br d,J＝6.7Hz,1H),7.63-7.48(m,1H),7.46-7.25(m,4H),6.96-6.82(m,1H),6.03-5.81(m,1H),5.13-4.86(m,1H),3.93(br s,3H),2.84-2.60(m,3H),2.45(s,3H),1.57(br d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例326：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226635780003461
326A：3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈：将2-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(250mg，1.168mmol)、吡咯烷(0.288mL，3.50mmol)和Et3N(0.488mL，3.50mmol)在乙腈(6mL)中的溶液在室温下搅拌16h。在EtOAc(30ml)与水(30ml)之间分配反应混合物。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩以得到呈黄色油状物的3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈(235mg，1.151mmol，产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.35(td,J＝7.9,5.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),3.87(d,J＝1.7Hz,2H),2.83-2.46(m,4H),1.86-1.73(m,4H)。
326B：(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺：在0℃下，向LAH(175mg，4.60mmol)在乙醚(10mL)中的悬浮液中经五分钟逐滴添加呈在乙醚(10mL)中的溶液的(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并且小心添加水(0.1mL)。依次添加15％NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)，并且允许将所得混合物在室温下搅拌1h。添加无水硫酸镁并且过滤悬浮液并且将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液浓缩以得到呈琥珀色油状物的(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(223mg，1.071mmol，产率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(td,J＝7.8,5.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(ddd,J＝9.7,8.3,1.2Hz,1H),3.83(s,2H),3.70(d,J＝2.4Hz,2H),2.53(td,J＝5.5,1.5Hz,4H),1.80-1.65(m,4H)。
326：将按照实施例3制备的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸(15mg，0.050mmol)、(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(12.53mg，0.060mmol)、BOP(24.38mg，0.055mmol)和Et3N(0.021mL，0.150mmol)在DMF(0.3mL)中的混合物在室温下搅动3d。将反应过滤并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridgeC18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟3％-43％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(25.1mg，0.051mmol，产率99％)。
MS ESI m/z 490.0(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(t,J＝5.9Hz,1H),8.60(d,J＝6.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.58-7.48(m,1H),7.38(br d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),6.94(d,J＝6.9Hz,1H),4.75-4.47(m,4H),4.05(s,3H),3.25-3.17(m,2H),2.46(s,3H),2.08(br s,2H),1.90(br s,2H)NH2丢失并且2个质子埋在水峰下。
表13.表13中的化合物是以与实施例2、3、5、6、9、81、84、96、97和286相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003471
Figure BDA0002226635780003472
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实施例368：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺
Figure BDA0002226635780003861
368A：6-氯-5-(2-(二-(叔丁基氨基甲酰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯：向按照实施例13制备的搅拌的粗2-(二-(叔丁基氨基甲酰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸(234mg，0.618mmol)中添加6-氯-5-碘烟酸甲酯(175mg，0.588mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19.17mg，0.029mmol)，并且将混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(0.882mL，1.765mmol)并且将反应混合物在85℃下加热15min。将反应混合物在硅藻土上浓缩。将材料通过使用40g ISCO二氧化硅柱并且用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱的快速色谱纯化。将含有产物的级分浓缩以得到呈棕色固体的6-氯-5-(2-(二-(叔丁基氨基甲酰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯(295mg，0.527mmol，产率90％)。
MS ESI m/z 504.1(M+H)
368B：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯烟酸甲酯：将6-氯-5-(2-(二-(叔丁基氨基甲酰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酸甲酯(295mg，0.570mmol)在TFA(5mL)中的搅拌混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩为油状物。将油状物悬浮于水中，用1.5M K2HPO4溶液碱化。将溶液用EtOAc(2x)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将混合物过滤并且浓缩以得到呈游离碱的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯烟酸甲酯(111mg，0.342mmol，产率60％)。粗材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 304.0(M+H)
368C：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯烟酸锂盐：向5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯烟酸甲酯(111mg，0.349mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(17.59mg，0.419mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩为固体，并且按原样用于下一步骤。获得呈棕褐色固体的5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯烟酸锂盐(100mg，0.338mmol，产率97％)。
MS ESI m/z 290.2(M+H)
368：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯烟酸锂盐(15mg，0.052mmol)、(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺HCl(13.74mg，0.056mmol)、BOP(34.4mg，0.078mmol)和胡宁氏碱(0.045mL，0.259mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌3d。将反应混合物用甲醇稀释至2mL，然后过滤。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺(7.1mg，0.014mmol，产率27％)。
MS ESI m/z 481.1(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(t,J＝6.2Hz,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝6.7Hz,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(br d,J＝5.2Hz,1H),7.37(brd,J＝7.0Hz,2H),7.07(br d,J＝5.5Hz,1H),6.13(s,2H),4.58(br d,J＝5.2Hz,2H)。
表14.表14中的化合物是以与实施例368相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003871
Figure BDA0002226635780003872
Figure BDA0002226635780003881
Figure BDA0002226635780003891
Figure BDA0002226635780003901
实施例374：(S)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酰胺
Figure BDA0002226635780003902
374A：双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺：将在乙腈(100mL)的DMAP(2.294g，18.78mmol)和BOC酸酐(27.2mL，117mmol)添加至在DCM(100mL)中的7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，46.9mmol)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在硅藻土上预吸收并且通过使用220gm ISCO硅胶柱体的柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/Hex梯度洗脱)。将纯的级分浓缩以得到呈白色固体的双-Boc-7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(17.88g，43.3mmol，产率92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),1.47(s,18H)。
374B：(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将在MeOH(10mL)中的双叔丁基(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸酯(532mg，1.287mmol)和1M NaOH(2.57mL，2.57mmol)的混合物在室温下搅拌24h。产物从溶液中沉淀出来。将产物滤出，用甲醇、然后乙醚洗涤以得到呈白色固体的(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(379mg，1.150mmol，产率89％)。
MS ESI m/z 312.3(M+H)。
374C：(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：向(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.639mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(51.1mg，1.277mmol)。在添加碘甲烷(0.060mL，0.958mmol)之前，将所得混合物搅拌10min，并且将所得混合物在室温下搅拌4h。在EtOAc(100mL)与水(20mL)之间分配反应混合物。将EtOAc层10％LiCl水溶液(2x)和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。将粗材料通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)以得到呈白色固体的(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(199mg，0.547mmol，产率86％)。
MS ESI m/z 413.1(M+H)
374D：(2-(甲基(叔丁基氨基甲酰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸：将(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.339mmol)、双(频哪醇合)二硼(129mg，0.509mmol)、乙酸钾(100mg，1.018mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(27.7mg，0.034mmol)的混合物在100℃下加热75min。将反应混合物冷却至室温并且直接继续进行下一步骤。374E：5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：向含有(2-(甲基(叔丁基氨基甲酰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸的搅拌粗混合物中添加5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(85mg，0.345mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(11.26mg，0.017mmol)。将混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(0.518mL，1.036mmol)并且将反应混合物在100℃下加热25min。将材料通过使用40g ISCO柱并且用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱的快速色谱纯化。将含有产物的级分浓缩以得到呈结晶米色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(118mg，0.271mmol，产率78％)。
MS ESI m/z 414.5(M+H)
374F：5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐：向5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(118mg，0.285mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加氢氧化锂一水合物(14.37mg，0.342mmol)在水(1.5mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以得到呈棕褐色固体的5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐。将粗材料按原样用于下一步骤。
MS ESI m/z 400.5(M+H)。
374：将5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(15mg，0.038mmol)、BOP(24.92mg，0.056mmol)、(S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺HCl(10.73mg，0.041mmol)和胡宁氏碱(0.033mL，0.188mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在EtOAc(75mL)与10％LiCl水溶液(20mL)之间分配混合物。将EtOAc层再一次用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物溶解于TFA(2mL)中并且搅拌30min。将反应混合物浓缩为油状物，然后溶解于DMSO(2mL)中，并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经25分钟40％-70％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到(S)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酰胺(12.5mg，0.025mmol，产率65％)。
MS ESI m/z 506.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(br d,J＝7.6Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝7.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.55(br d,J＝4.3Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.26(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),6.66-6.31(m,1H),5.37(quin,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),2.84(d,J＝4.6Hz,3H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H)
实施例375：(R)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-5-(2-((甲基-d3)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酰胺
Figure BDA0002226635780003931
(R)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-5-(2-((甲基-d3)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酰胺：按照与实施例374相似的方式制备。将5-(2-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(22mg，0.057mmol)、BOP(37.8mg，0.085mmol)、(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺HCl(16.26mg，0.063mmol)和胡宁氏碱(0.050mL，0.285mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。在EtOAc(75mL)与10％LiCl水溶液(20mL)之间分配粗反应混合物。将有机物用10％LiCl水溶液和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物加载到4gISCO柱上并且通过快速色谱纯化，以得到25mg的Boc受保护的化合物。将此材料溶解于TFA(2mL)中并且搅拌1h。将反应混合物浓缩并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在19％B下保持0分钟，经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS和UV信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到(R)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-5-(2-((甲基-d3)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酰胺(3.6mg，7.02μmol，产率12％)。
MS ESI m/z 492.4(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.92(m,2H),8.68(br d,J＝6.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(br s,1H),7.49(br s,1H),7.39-7.28(m,3H),6.35(br s,1H),5.47-5.31(m,1H),2.52(br s,3H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例376：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226635780003941
376A：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苯甲腈：将2-溴-5-氟苯甲腈(750mg，3.75mmol)、3,3-二氟吡咯烷HCl(673mg，4.69mmol)、Pd(OAc)2(21.05mg，0.094mmol)、双(2-二苯基膦基苯基)醚[DPEPhos](202mg，0.375mmol)和氢氧化铯一水合物(7241mg，43.1mmol)在甲苯(10mL)中的混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。添加氯仿(0.907mL，11.25mmol)，将小瓶紧密地密封，并且将反应混合物在80℃下搅拌过周末。将粗反应混合物在硅藻土上浓缩，然后通过使用40g ISCO硅胶柱的柱色谱纯化(用在己烷中的0-70％EtOAc洗脱)。得到呈黄色油状物的2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苯甲腈(422mg，1.643mmol，产率44％)，其变为结晶固体。
MS ESI m/z 255.0(M+H)。
376B：(2-(氨基甲基)-4,6-二氟苯基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮：将2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3,5-二氟苯甲腈(81mg，0.298mmol)和Pd/C(15.83mg，0.015mmol)在乙酸(3mL)中的混合物在1atm氢气下在室温下迅速搅拌过周末。将反应混合物通过45微米的尼龙过滤器过滤，并且用MeOH冲洗过滤器。在EtOAc与饱和碳酸氢钠之间分配滤液。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩并且从EtOAc/庚烷中共蒸发三次。干燥得到呈白色固体的(2-(氨基甲基)-4,6-二氟苯基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(55mg，0.197mmol，产率66％)。材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 277.3(M+H)。
376：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酸(15mg，0.053mmol)、BOP(34.9mg，0.079mmol)、(2-(氨基甲基)-4-氟苯基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(16.30mg，0.063mmol)、胡宁氏碱(0.046mL，0.263mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后用甲醇稀释至2mL并且过滤。将反应混合物浓缩并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在19％B下保持0分钟，经20分钟19％-59％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS和UV信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺(7.0mg，0.013mmol，产率25％)。
MS ESI m/z 526.3(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(br d,J＝7.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.60(d,J＝6.7Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(br s,1H),7.47-7.42(m,1H),7.31(br t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),6.04(s,2H),4.53-4.48(m,2H),4.06(s,3H),3.97-3.89(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.51-3.42(m,1H),2.47-2.36(m,2H)。
表15.表15中的化合物是以与实施例376相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780003951
Figure BDA0002226635780003952
Figure BDA0002226635780003961
Figure BDA0002226635780003971
Figure BDA0002226635780003981
Figure BDA0002226635780003991
Figure BDA0002226635780004001
Figure BDA0002226635780004011
表16.表16中的化合物是以与实施例3相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780004012
Figure BDA0002226635780004013
Figure BDA0002226635780004021
Figure BDA0002226635780004031
Figure BDA0002226635780004041
Figure BDA0002226635780004051
Figure BDA0002226635780004061
Figure BDA0002226635780004071
Figure BDA0002226635780004081
Figure BDA0002226635780004091
Figure BDA0002226635780004101
Figure BDA0002226635780004111
Figure BDA0002226635780004121
Figure BDA0002226635780004131
Figure BDA0002226635780004141
Figure BDA0002226635780004151
Figure BDA0002226635780004161
Figure BDA0002226635780004171
Figure BDA0002226635780004181
Figure BDA0002226635780004191
Figure BDA0002226635780004201
实施例412：N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226635780004202
412A：7-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-N,N-二-叔丁基氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺：将按照实施例3制备的(2-(二-叔丁基氨基甲酰基-氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸(1.83g，4.84mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.198g，0.242mmol)在1,4-二噁烷(16mL)中的搅拌混合物通过鼓泡氮气通过混合物脱气5min。快速添加2M K3PO4(水溶液)(7.26mL，14.52mmol)并且将反应混合物加热至100℃持续30min。冷却至室温后，将反应混合物直接在硅藻土上浓缩。使用40gISCO硅胶柱体，将粗残余物通过色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)。将纯的级分浓缩以得到固体，将其用1:1醚:己烷研磨。过滤并且干燥得到呈奶油色固体的7-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-N,N-二-叔丁基氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.49g，3.31mmol，产率69％)。
MS ESI m/z 441.2(M+H)。
412B：1-苄基-N-(5-(2-(双-叔丁基氨基甲酰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：将7-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-N,N-二-叔丁基氨基甲酰基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(40mg，0.091mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸(22.03mg，0.109mmol)、1-丙烷膦酸酐(0.081ml，0.136mmol)[50％DMF溶液]和胡宁氏碱(0.048mL，0.272mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释至75mL，然后用水、10％LiCl水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。将粗残余物加载到12g柱上并且通过快速色谱纯化(用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱)，得到1-苄基-N-(5-(2-(双-叔丁基氨基甲酰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(51mg，0.073mmol，产率81％)。
MS ESI m/z 625.5(M+H)。
412：向1-苄基-N-(5-(2-(双-叔丁基氨基甲酰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(51mg，0.082mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA。将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物浓缩，然后重新溶解于甲醇中。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在5％B下保持0分钟，经20分钟5％-45％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS和UV信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥以得到N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺(12.1mg，0.029mmol，产率35％)。
MS ESI m/z 425.4(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.77(s,1H),8.60(br d,J＝6.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.71(s,1H),7.41-7.29(m,5H),7.25(br d,J＝6.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.65-3.52(m,2H),2.49-2.45(m,3H)。
表17.表17中的化合物是以与实施例412相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780004221
Figure BDA0002226635780004222
Figure BDA0002226635780004231
Figure BDA0002226635780004241
Figure BDA0002226635780004251
实施例421：5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226635780004261
421A：(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯：向装有在THF(1.5mL)中的(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.173g，1mmol)以给出无色溶液的50mL圆底烧瓶中逐滴添加(4-氟苄基)氯化镁(4.00mL，1.000mmol)。将所得澄清混合物在室温下搅拌120min。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并且将混合物用EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物直接用于下一去保护步骤。
421B：1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸酯：50mL圆底烧瓶装有在CH2Cl2(2mL)中的(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.283g，1mmol)以给出无色悬浮液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。将所得棕褐色黄色溶液在室温下搅拌30min。除去挥发物以得到呈棕褐色油状物的所需产物，其无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 166.0(M-H2O)。
421：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(26.9mg，0.1mmol)、BOP(66.3mg，0.150mmol)、1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸酯(44.6mg，0.150mmol)和胡宁氏碱(0.087mL，0.500mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。将混合物用MeOH稀释并且过滤。用以下条件通过制备型LC/MS纯化粗材料：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在6％B下保持0分钟，经20分钟6％-46％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS和UV信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺(3.7mg，8.26μmol，产率8％)。
MS ESI m/z 435.3(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.31(td,J＝7.5,6.7,3.8Hz,3H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),5.91(s,2H),2.83–2.69(m,2H),2.60(s,2H),2.55(s,3H),1.05(s,3H)。
实施例422：(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0002226635780004271
422A：3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在50mL烘干的圆底烧瓶中添加在THF(4mL)中的3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(457mg，2.143mmol)以给出无色溶液。在室温下，逐滴添加(4-氟苯基)溴化镁(2.250mL，2.250mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc稀释。将各层分离。将有机层干燥并且浓缩为呈无色浓稠油状物的粗产物(766mg，纯度86％)。粗材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 332.2(M+Na)。
422B：(4-氟苯基)(哌啶-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸酯：在50mL圆底烧瓶中添加在CH2Cl2(2mL)中的3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(254mg，0.706mmol)以给出无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。将所得棕褐色黄色溶液在室温下搅拌30min。除去挥发物以得到呈棕褐色油状物的所需产物，将其用于接下来的偶联步骤。
MS ESI m/z 210.0(M+H)。
422：将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酸(26.9mg，0.1mmol)、BOP(66.3mg，0.150mmol)、(4-氟苯基)(哌啶-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸酯(35.6mg，0.110mmol)和胡宁氏碱(0.087mL，0.500mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，200mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在7％B下保持0分钟，经25分钟7％-47％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；柱温：25℃。级分的收集是通过MS信号触发的。将含有所需产物的级分合并并且通过离心蒸发干燥。得到呈非对映异构体的混合物的(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(6.3mg，0.013mmol，产率13％)。
MS ESI m/z 461.3(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.79(m,1H),8.73-8.56(m,1H),8.12-7.63(m,2H),7.27(br s,1H),7.51-7.01(m,3H),6.96-6.53(m,1H),5.93(br d,J＝11.9Hz,2H),5.38-4.01(m,2H),3.68-3.16(m,2H),3.10-2.60(m,3H),2.38-1.99(m,2H),1.89-1.14(m,5H)。NMR因非对映异构体和旋转异构体而复杂。
表18.表18中的化合物是以与实施例422相似的方式制备的。
Figure BDA0002226635780004281
Figure BDA0002226635780004282
Figure BDA0002226635780004291
Figure BDA0002226635780004301
Figure BDA0002226635780004311
Figure BDA0002226635780004321
Figure BDA0002226635780004331
实施例429：(R)-(((5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酸酯TFA
Figure BDA0002226635780004332
429A：4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯：向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g，27.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加二苄基N,N-二异丙基亚磷酰胺(13.83mL，41.2mmol)，随后添加1H-四唑(在乙腈中0.45M)(122mL，41.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌8h。将反应在0℃下冷却并且添加H2O2(8.41mL，274mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2h。将反应浓缩以除去乙腈，并且将获得的水层稀释并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到无色油状物。将粗材料通过硅胶色谱纯化(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)。将产物在于己烷中的30％乙酸乙酯中洗脱以给出呈无色油状物的4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.600g，20.61mmol，产率75％)。
MS ESI m/z 443.2(M+H)。
429B：4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸：在0℃下，向4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g，9.72mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(25mL)中的双相混合物中添加LiOH(0.466g，19.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将有机溶剂在30℃下在真空下浓缩。将水层用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将水层用1.5N HCl溶液酸化(调节至pH-1)并且用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在30℃下在真空中浓缩以给出呈无色油状物的粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)以给出呈灰白色固体的4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(3.900g，8.92mmol，产率92％)。
MS ESI m/z 429.1(M+H)。
429C：(R)-5-溴-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺：
向装有在二氯甲烷(30.8ml)中的5-溴-2-甲基烟酸(1.329g，6.15mmol)的圆底烧瓶中添加(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺HCl(1.677g，6.46mmol)、胡宁氏碱(3.22ml，18.45mmol)和BOP(2.86g，6.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物倒入含有半饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷的分液漏斗中。将水层用二氯甲烷(2x)萃取。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗固体通过在Isco系统(40g柱，0-50％EtOAc/Hex)上的硅胶柱色谱纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.25-7.08(m,3H),6.18(br d,J＝8.2Hz,1H),5.42(quin,J＝7.3Hz,1H),2.58(s,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H)。
429D：(R)-(5-溴-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯：向(R)-5-溴-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基烟酰胺(1.00g，2.374mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.475g，11.87mmol)。在室温下搅拌5min后，添加氯甲酸氯甲酯(0.633mL，7.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈浅黄色油状物的粗产物。将粗产物使用硅胶柱色谱纯化(用在石油醚中的35％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱)。将含有产物的级分在30℃下使用高真空浓缩以给出呈无色油状物的(R)-(5-溴-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯(0.970g，1.851mmol，产率78％)。
MS ESI m/z 513.0(M+H)。
429E：7-溴-2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶：向7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(5.00g，23.47mmol)在冷却至0℃的二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中缓慢添加TEA(16.36mL，117mmol)、DMAP(5.73g，46.9mmol)和Boc酸酐(16.35mL，70.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。在水与DCM(200mL)之间分配反应混合物。将有机层用水、饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈浅黄色油状物的粗产物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(在己烷中的35％乙酸乙酯作为洗脱剂)。将含有产物的级分在40℃下浓缩以给出呈灰白色固体的7-溴-2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8.00g，18.58mmol，产率79％)。
MS ESI m/z 413.2(M+H)。
429F：(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸：向7-溴-2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.000g，2.420mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(0.922g，3.63mmol)、乙酸钾(0.712g，7.26mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.198g，0.242mmol)。将反应混合物用N2喷射5min。将反应混合物在100℃下加热2h。在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈深棕色半固体的粗产物(1.168g，2.378mmol，粗产率98％)。材料无需进一步纯化而继续。
MS ESI m/z 379.4(M+H)。
429G：(R)-(叔丁氧羰基)(7-(5-(((氯甲氧基)羰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯：向粗(2-((双-叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸(0.989g，1.830mmol)的搅拌溶液中添加(R)-(5-溴-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酸氯甲酯(1.000g，1.830mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.075g，0.091mmol)。将反应混合物用N2喷射10min。添加碳酸钾(0.506g，3.66mmol)并且将反应混合物在50℃下搅拌12h。在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈深棕色油状物的粗产物。将粗产物使用RP HPLC纯化(流动相A：在水中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；流速：17mL/min。)。将级分在30℃下使用高真空浓缩。将残余物溶解于乙腈和水的混合物中，冷冻并且冻干12h以给出呈灰白色固体的(R)-(叔丁氧羰基)(7-(5-(((氯甲氧基)羰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.450g，0.581mmol，产率32％)。
MS ESI m/z 767.2(M+H)。
429H：(((5-(2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酰基)((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基4-(((苄基氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯：向(R)-(叔丁氧羰基)(7-(5-(((氯甲氧基)羰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.261mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.134g，0.313mmol)、DIPEA(0.455mL，2.61mmol)和碘化钠(0.059g，0.391mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈浅黄色油状物的粗产物。将粗产物使用反相HPLC纯化(流动相A：在水中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；流速：17mL/min。)。将含有产物的级分在30℃下使用高真空浓缩。将残余物溶解于乙腈和水的混合物中，冷冻并且冻干12h以给出呈灰白色固体的(((5-(2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酰基)((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基4-(((苄基氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯(0.110g，0.097mmol，产率37％)。
MS ESI m/z 1069.8(M+H)。
429：在0℃下，向(((5-(2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酰基)((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基4-(((苄基氧基)(羟基)磷酰基)氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯(0.100g，0.094mmol)在1,2-二氯乙烷(2.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.360mL，4.68mmol)和苯甲醚(0.255mL，2.339mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物在30℃下在真空下浓缩以给出呈浅棕色油状物的粗产物。将粗产物用乙醚洗涤并且倾析。将固体在30℃下在高真空下干燥30min。将固体溶解于乙腈和水的混合物中，冷冻并且冻干12h以给出呈灰白色固体的(R)-(((5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酸酯TFA(0.070g，0.077mmol，产率82％)。
MS ESI m/z 779.2(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),7.34–7.32(m,3H),7.31–6.98(m,4H),6.11(d,J＝6.8Hz,1H),5.73(q,J＝6.2Hz,2H),3.65(s,3H),2.52–2.49(m,3H),1.82(d,J＝6.8Hz,3H),4个可交换质子没有观察到。

Claims (16)

1.一种式(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003630318180000011
Figure FDA0003630318180000021
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基或卤基；
R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、卤基或NH2；
R是H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或N(Ra)2；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C3-6环烷基；
L是-NRb、
Figure FDA0003630318180000022
Rb是H、C1-4氘代烷基或((((膦酰基氧基)(烷氧基)苯甲酰基)烷基)氧基羰基；
Rc是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
A是不存在、经0-1个OH取代的C1-6烷基、经0-1个OH取代的C1-6氘代烷基、经0-1个OH取代的C1-6卤代烷基、C1-6烷基-O-、C1-6氘代烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、-C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或-C1-3-烷基-吡咯烷基-；
R3是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中的任一个被0-3个R4取代；
R4是卤基、C1-6烷基、C1-6(C1-6烷氧基)烷基、C1-6(C6-10芳基)烷基、C1-6烷氧基、C1-6(C3-7环烷基)烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6(C3-7环烷基)氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、5元或6元杂芳基、-S-C1-6烷基、-S-C1-6卤代烷基、-S-C6-10芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C6-10芳基、-SO2-杂环、-O-杂环、-(CO)-杂环、-(CH2)n-杂环或O-C(O)-N(Ra)2，其中每个杂环独立地是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-10元环，并且其中每个杂环、芳基或杂芳基被0-2个R5取代；
R5在每次出现时独立地是C1-4烷基、卤基、＝O、C1-4羟基烷基；
n是1-3；并且
m是0或1。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氘代烷基或卤基；
R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、卤基或NH2；
R是H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、环丙基或N(Ra)2；
Ra是H、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C3-6环烷基；
L是-NRa、
Figure FDA0003630318180000031
Rc是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
A是经0-1个OH取代的C1-6烷基、经0-1个OH取代的C1-6氘代烷基、经0-1个OH取代的C1-6卤代烷基、C1-6烷基-O-、C1-6氘代烷基-O-、C1-6卤代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、-C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或-C1-3-烷基-吡咯烷基-；
R3是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基中的任一个被0-3个R4取代；
R4是卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、-S-C1-6烷基、-S-C1-6卤代烷基、-S-C6-10芳基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C6-10芳基、-SO2-杂环、-O-杂环或-(CH2)n-杂环、O-C(O)-N(Ra)2，其中每个杂环独立地是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-10元环，并且其中每个杂环或芳基被0-2个R5取代；
R5在每次出现时独立地是C1-4烷基、卤基、＝O或C1-4羟基烷基；并且
m是0或1。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是苯基，其中苯基被0-3个R4取代。
4.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是经0-1个OH取代的C1-4烷基、经0-1个OH取代的C1-4氘代烷基、经0-1个OH取代的C1-4卤代烷基、C1-4烷基-O-、C1-4氘代烷基-O-、C1-4卤代烷基-O-、C3-6环烷基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-C3-6环烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-吡咯烷基-。
5.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是吡啶基，其中吡啶基被0-3个R4取代。
6.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是经0-1个OH取代的-C1-4烷基-、-C1-4氘代烷基、-C1-4烷基-O-、-C1-4氘代烷基-O-、-C3-6环烷基-C1-3-烷基-、-吡咯基-C1-3-烷基-、C1-3-烷基-吡咯基-、-吡咯烷基-C1-3-烷基-或-C1-3-烷基-吡咯烷基-。
7.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是H或C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷基、C1-4氘代烷氧基、卤基或NH2；
R是H、Cl、F、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基或NRa 2；
Ra是H、C1-4烷基或C1-4氘代烷基。
8.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基。
9.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)，
Figure FDA0003630318180000041
10.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)，
Figure FDA0003630318180000042
11.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)，
Figure FDA0003630318180000051
12.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
Figure FDA0003630318180000052
Figure FDA0003630318180000061
Figure FDA0003630318180000071
Figure FDA0003630318180000081
Figure FDA0003630318180000091
Figure FDA0003630318180000101
Figure FDA0003630318180000111
Figure FDA0003630318180000121
Figure FDA0003630318180000131
Figure FDA0003630318180000141
Figure FDA0003630318180000151
Figure FDA0003630318180000161
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-(4-苯基丁-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-(3-苯基丙基)吡啶-3-甲酰胺；
2-{[(5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺]甲基}-5-氟苯基N,N-二甲基氨基甲酸酯；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-({2-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-({[1,1’-联苯]-2-基}甲基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(4-氟苯氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(氮杂环庚烷-1-磺酰基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基丙基)吡啶-3-甲酰胺；
7-{5-[(3S)-3-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
7-(5-{3-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基}-6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
7-(5-{3-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基}-6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
7-(6-甲氧基-5-{3-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基}吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
7-(6-甲氧基-5-{3-[(4-甲基苯基)甲基]哌啶-1-羰基}吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环己基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(1-环戊基乙氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-乙基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
7-{5-[(3R)-3-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
7-{5-[(3S)-3-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-6-甲氧基吡啶-3-基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(丙-2-基硫烷基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-{[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(2-氯-6-苯氧基苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-[(2-苯氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-N-甲基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[3,5-二氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[3-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺；5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-氯-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](氘代)甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(2-羟基-3-苯基丙基)-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2,6-二甲基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2,6-二甲基-N-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2,6-二甲基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](氘代)甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[2-(氧杂环己烷-4-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{[2-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](氘代)甲基}-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲氧基-6-甲基-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环己基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丁基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-({2-[(3-甲基环戊基)氧基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环己基氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环戊基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[3-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-6-氟苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-甲基-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](氘代)甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基](氘代)甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-4,6-二氟苯基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)-5-氟苯基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基甲氧基)苯基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)-5-氟苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-({2-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-{[2-(丙-2-基硫烷基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环戊基氧基)苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丁基甲氧基)苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-({2-[2-(羟基甲基)苯磺酰基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[(1S,2S)-2-[(4-溴-2-氟苯氧基)甲基]环丙基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-{[1-(2-氟苯基)环丙基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-[(2-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-[(2-苯氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-2-乙氧基-N-(3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺；
5-{2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-N-{[2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基]甲基}-2-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基-d2)-3,5-二氟苄基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基-d2)-3,5-二氟苄基)-2-(甲氧基-H3)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(环丙基甲氧基-d2)-3,5-二氟苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-2,6-二甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-(环丙基甲氧基)-2-氟苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2,6-二甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)-2,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-H3)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-异丁氧基苄基)-2-甲基烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基-2,2,2-H3)-2-甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基-2,2,2-H3)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(6-(环丙基甲氧基)-2,3-二氟苄基)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-异丁氧基苄基)-2-甲基烟酰胺；5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-H2)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-H3)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-H3)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N,2-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-乙基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基-N,6-二甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-氟-2-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-异丁氧基苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(异丙氧基甲基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-异丁氧基苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-((3-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-甲氧基苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(6-(环丙基甲氧基)-2,3-二氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-异丁氧基苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-异丁氧基苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲氧基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(异丙氧基甲基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-(吗啉代甲基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-(哌啶-1-基甲基)苄基)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-3,5-二氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-6-甲基-N-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲氧基-N-(甲基-d3)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺；
(R)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺；
(S)-5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-氯-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)烟酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)烟酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基-5-(2-((甲基-d3)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3-氟苄基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-羰基)苄基)烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-3-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
(R)-6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3-甲氧基-N-(3-苯基丁基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲氧基哒嗪-4-甲酰胺；
6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3-甲氧基-N-(3-苯基丁基)哒嗪-4-甲酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-甲氧基异烟酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲氧基异烟酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲氧基-N-(3-苯基丁基)异烟酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲氧基异烟酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基异烟酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基-N-(3-苯基丁基)异烟酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-甲基异烟酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基异烟酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基异烟酰胺；
(S)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基异烟酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基异烟酰胺；
4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基-N-(3-苯基丁基)吡啶甲酰胺；
(S)-6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
(R)-6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
(R)-6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-3-甲基-N-(3-苯基丁基)吡啶甲酰胺；
6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
(R)-6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-甲基-N-(3-苯基丁基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺；
(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-(苯基硫基)哌啶-1-基)甲酮；
(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(2-苯基吗啉代)甲酮；
(3-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(1-(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基烟酰基)哌啶-3-基)-2-苯基乙-1-酮；
(5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(2-苄基吗啉代)甲酮；和
(R)-(((5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲基烟酰基)(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)氧基甲基3-甲氧基-4-(膦酰基氧基)苯甲酸酯。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制酪蛋白激酶RIPK1活性的药物中的用途。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自炎性肠病、银屑病、类风湿性关节炎(RA)、NASH和心力衰竭。
16.根据权利要求15的用途，其中所述疾病选自溃疡性结肠炎和克罗恩病。
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