CN104159896B - 用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物 - Google Patents

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Abstract

具有下式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐，其中A为如下所定义；且X为N或C‑R7，用作激酶调节剂，包括IRAK‑4的调节。

Description

用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物
技术领域
本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物，包括IRAK-4的调节。本文提供了杂环取代的吡啶基化合物、包括这些化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其用于治疗与激酶调节相关的病症和抑制激酶的活性的方法，包括哺乳动物内的IRAK-4。
发明背景
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节者。Toll样受体(TLR)家族识别衍生自传染性有机体的分子特征，包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等(综述在Kawai,T.,等人2010,Nature Immunol.11:373-384)。配体结合至受体诱导接合体分子的二聚并募集至受体中被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守的细胞质基序(motif)。除TLR3以外，所有TLR募集结合体分子MyD88。该IL-1受体家族还包含细胞质的TIR基序，且募集配体结合的MyD88(综述在Sims,J.E.,等人2010,Nature Rev.Immunol.10:89-102)。
丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员通过与MyD88的相互作用被募集至该受体。该家族由四个成员构成。许多证据表明，IRAK4在通过MyD88依赖的TLRs和IL-1R家族成员激发信号过程中起着关键和必要的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用，随后，IRAK4募集IRAK1或IRAK2至受体复合物以促进下游信号(Lin,S.,等人,2010,Nature 465:885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进下游信号至E3泛素连接酶TRAF6，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的活化，随后活化NF kappaB通路和MAPK级联通路(Flannery,S.等人,.2010,Biochem.Pharmacol.80:1981-1991)。一组人类患者经鉴定缺乏IRAK4表达(Picard,C.等人,2003,Science 299:2076-2079)。这些患者的细胞对除了TLR3之外的所有TLR激动剂和IL-1家族(包括IL-1β和IL-18)的成员都不能响应(Ku,C..等人,2007,J.Exp.Med.204:2407-2422)。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18和所有除了TLR3以外的TLR的依赖性响应的严重堵塞(Suzuki,N.等人,2002,Nature 416:750-754)。相反地，缺失IRAK1(Thomas,J.A.等人1999,J.Immunol.163:978-984；Swantek,J.L.等人,2000,J.Immunol.164:4301-4306)或IRAK2(Wan,Y.等人,2009,J.Biol.Chem.284:10367-10375)导致信号部分缺失。此外，IRAK4是显示其激酶活性需要信号激发的IRAK家族中的唯一成员。激酶无活性突变体(KDKI)对小鼠基因组中的野生型IRAK4的替代，通过所有MyD88依赖型受体(包括IL-1、IL-18和所有除了TLR3以外的TLR)来削弱信号(Koziczak-Holbro,M.等人,2007,J.Biol.Chem.282:13552-13560；Kawagoe,T等人,2007,J.Exp.Med.204:1013-1024；和Fraczek,J.等人,2008,J.Biol.Chem.283:31697-31705)。
相比于野生型动物，IRAK4KDKI小鼠表现出患病严重程度地急剧降低：在患有多发性硬化症(Staschke,K.A.等人,2009,J.Immunol.183:568-577)、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人,2009,Arthritis Rheum.60:1661-1671)、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人,2011,J.Immunol.186:2871-2880and Rekhter,M.等人,2008,Bioch.Bioph.Res.Comm.367:642-648)和心肌梗塞(Maekawa,Y.,等人,2009Circulation120:1401-1414)的小鼠模型中都是这样。如上所述，IRAK4抑制剂会阻断所有MyD88依赖性信号。MyD88依赖性TLR是多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏症、I型糖尿病和同种异体移植物排斥的致病机制(Keogh,B.等人,2011,TrendsPharmacol.Sci.32:435-442；Mann,D.L.2011,Circ.Res.108:1133-1145；Horton,C.G.等人,2010,Med.Inflamm.Pii.498980；Goldstein,D.R.等人,2005,J.Heart LungTranspl.24:1721-1729；和Cario,E.,2010,Inflamm.Bowel Dis.16:1583-1597)。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变被确定为对IRAK4抑制敏感(Ngo,VN等人,2011,Nature 470:115-121)。整个基因序列也认为MyD88中的突变与慢性淋巴性白血病相关，这表明IRAK4抑制剂可能用于治疗白血病(Puente,X.S.等人,2011,Nature 475:101-105)。
除了阻断TLR信号，IRAK4抑制剂还会通过IL-1家族成员阻断信号。IL-1的中和作用已被证明在多种疾病中是有效的，所述疾病包括痛风、痛风性关节炎、2型糖尿病、自身炎性疾病(包括CAPS、TRAPS、FMF、成人史迪尔氏症)、系统性幼年特发性关节炎、中风、GVHD、郁积型多发性骨髓瘤、复发性心包炎、骨关节炎、气肿(Dinarello,C.A.,2011,Eur.J.Immunol.41:1203-1217和Couillin,I.等人,2009.J.Immunol.183:8195-8202)。在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，IL-1受体的阻断改善了认知缺陷、减弱的tau蛋白病理和减少淀粉样β蛋白的低聚形式(Kitazawa,M.等人,2011,J.Immunol.187:6539-6549)。IL-1还显示出与继承免疫性，驱动TH17效应子T细胞亚群的分化的关键联系(Chung,Y.,Chang,S.H.等人,2009,Immunity 30:576-587)。因此，IRAK4抑制剂预计在TH17相关疾病中有效，所述疾病包括多发性硬化症、银屑病、炎性肠疾病、自身免疫性葡萄膜炎和类风湿性关节炎(Wilke,C.M.,等人,2011,Trends Immunol.32:603-61)。
鉴于可通过调节蛋白激酶的治疗受益的病症，显而易见的是，能够调节蛋白激酶(如IRAK-4)的化合物和使用这些化合物的方法，可向广泛的患者提供实质的治疗益处。
本发明涉及一类新的杂环取代的吡啶化合物，发现其为蛋白激酶(包括IRAK-4)的有效抑制剂。
发明概述
本文提供了可通常被描述为杂环取代的吡啶基化合物的激酶活性调节剂。
本发明涉及作为IRAK-4的抑制剂的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗增生性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。
本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法和中间体。
本发明也提供了包含药物上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物或其前药的药物组合物。
本发明还提供了抑制IRAK-4的方法，其包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药给药至有此治疗需要的宿主。
本发明还提供了治疗增生性疾病、代谢疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，其包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药给药至有此治疗需要的宿主。
优选的实施方式是治疗炎性和自身免疫性疾病的方法，其中更优选治疗炎性疾病。具体地，炎性和自身免疫性疾病包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；CAPS、TRAPS、FMF、成人史迪尔氏症候群、系统性幼年特发性关节炎、多发性硬化症、神经性病痛、痛风和痛风性关节炎。
替代的优选实施方式为治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病和动脉粥样硬化)的方法。
本发明还提供了用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明的这些和其他特征将以更详细的方式继续说明。
本发明实施方式详述
此处提供了选自式(I)化合物的至少一个化学实体：
或其立体异构体或药物上可接受的盐，其中：
X为N或C-R7；
R为氢、R1、卤素、氰基、硝基、-OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11R1、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环、经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；
R2为经0-4个R2a取代的C6-10芳基、经1-4个R2a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环、或经0-4个R2a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂芳基；
R2a在各情况下独立地选自氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-3个R3a取代的C2-6烯基、经0-3个R3a取代的C2-6炔基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基、经0-3个R3a取代的C6-10芳基、经0-3个R3a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环基或经0-3个R3a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；
R4和R5独立地选自氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的(CH2)-苯基和包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
R6和R7在各情况下独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，前提是R6和R7不都为氢；
R11在各情况下独立地为氢、Re、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基或经0-3个Rd取代的-(CH2)-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；或
R11和在相同氮原子上的另一个R11、R1或R2一起可连接形成任选取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；或者相邻碳原子上的或在相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0-1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤素、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；和
m为0、1或2。
在另一个实施方式中，提供了式I化合物，其中A为：
在另一个实施方式中，提供了具有下式的式I化合物：
在另一个实施方式中，提供式I化合物，R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡啶并吡嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、酞嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、异喹啉基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、异吲哚基或喹唑啉基，各基团被选自R2a的1-4个基团取代。
在另一个实施方式中，提供式I化合物，其中m为0。
在另一个实施方式中，提供式I化合物，其中R4和R5都为氢。
在另一个实施方式中，提供具有下式的化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的的盐，其中:
R为氢、R1、卤素、-C(＝O)-R1、-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR11R1或-NR11R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-3个R1a取代的C2-6烯基、经0-3个R1a取代的C2-6炔基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基、经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环基、或经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并异噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡啶并吡嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、酞嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、异喹啉基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、异吲哚基或喹唑啉基，各基团被选自R2a的1-4个基团取代；
R2a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基，或C3-7环烷基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基，或环氧丙烷环，各环任选被0-3个R3a取代；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7为F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、或-NReC(O)ORc，经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
R11在各情况下独立地为氢、经0-1个Rf取代的C1-4烷基、经0-3个Rd取代的CH2-苯基、或经0-3个Rd取代的包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)-5-7元杂环；
Ra为氢、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或-(CH2)r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；或者相邻碳原子上的或在相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、经0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0-2个Rd取代的C3-6环烷基或经0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Re、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或经0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤素、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
r为0、1、2、3或4；且
p为0、1或2。
在另一个实施方式中，提供了化合物，其中R2选自 各基团被0-4个R2a取代。
在优选的实施方式中，提供化合物，其中R2a选自氢、＝O、CONH2、C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基、CN、C1-6卤代烷基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、OH、和任选取代的5-6元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自含有1-3个选自O、N或S的环原子(尤其是吡啶基、吗啉基和唑基)。
在更优选的实施方式中，提供化合物，其中R2a在各情况下独立选自1-4个基团，所述基团选自氟、氯、＝O、-OH、OMe、氢、CO2Et、CONHMe、CN、CF3、NH2、OH、CN、CONH2、吡啶基、吗啉基和唑基。
在其他更优选的实施方式中，提供化合物，其中R2选自：
在其他更优选的实施方式中，提供式I化合物，其中R2选自
在替换的更优选的实施方式中，提供式I化合物，其中R2选自
在更优选的实施方式中，提供化合物，其中R1选自以下：
在其他实施方式中，提供化合物，其中X为CR7；且R7为氢或C1-6烷基(R7优选H、CH3或i-pr)。
在其他实施方式中，提供化合物，其中X为N。
在其他实施方式中，提供化合物，其中R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基或经0-3个R3a任选取代的苯基。
在其他优选的实施方式中，提供式I化合物，其中R3选自C1-6烷基(优选R3为i-Pr)。
在另一个实施方式中，提供包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及药物组合物，其用于治疗与调节激酶(包括调节，尤其是抑制IRAK-4)相关的疾病，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及治疗与调节激酶(包括调节IRAK-4)相关的疾病的方法，其包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法和中间体。
本发明还提供了治疗增生性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其包括给药有此治疗需要的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供了治疗疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病为克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；CAPS、TRAPS、FMF、成人史迪尔氏症候群、系统性幼年特发性关节炎、多发性硬化症、神经性病痛、痛风和痛风性关节炎。
本发明还提供了治疗代谢性疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其中所述疾病选自2型糖尿病和动脉粥样硬化。
此外，本发明还提供了治疗病症的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗这些病症的药物中的用途)，包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物，其中所述病症选自急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新血管形成(ocular neovasculization)和婴儿血管瘤(infantile haemangiomas)、B细胞淋巴瘤、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾病(coldand warm agglutinin diseases)、埃文斯综合征、溶血性尿毒性综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、斯耶格伦综合征( syndrome)、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途)，包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗TLR/IL-1介导的疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗TLR/IL-1介导的疾病的方法(或本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物，其中所述TLR/IL-1介导的疾病为选自IRAK-4的激酶介导的疾病。
本发明还提供了治疗疾病的方法，包括给药有此治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，并与其他治疗剂联合使用。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗。
在另一个实施方式中，式I化合物选自示例化合物或示例化合物的组合或本文其他实施方式。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含式I化合物和一种或多种活性成分的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，其包括给药有此需要的患者治疗有效量的由式I化合物和一种或多种活性成分组成的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及调节CCR-1受体活性的方法，其包括给药有此需要的患者治疗有效量的由式I化合物和一种或多种活性成分组成的药物组合物。
在其他实施方式中，下文描述了在IRAK-4分析中IC50<1000nM的化合物。
本发明可以其他特殊形式来体现而不偏离其精神或主要贡献。本发明包括了此处提到的所述优选方面和/或实施方式的所有组合。应当理解的是，本发明的任何和所有实施方式可与任何其它实施方式结合以描述另外的更优选的实施方式。也可以理解，该优选实施方式的各独立元素是其自身的优选实施方式。此外，实施方式的任何元素旨在与任一实施方式的任何和所有其它元素结合来描述额外的实施方式。
发明详述
以下是在本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，本文中提供的基团或术语的初始定义适用于贯穿整个说明书和权利要求书中的该基团或术语，单独地或作为其他基团的一部分。
本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心。除非另有说明，所有本发明化合物的手性(对映异构体和非对映体)和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃，C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于化合物中，并且所有这些稳定的异构体被涵盖在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述，并可异构体混合物或作为分离的异构体形式被分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式被分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料进行合成的方式制备。除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，旨在涵盖结构的所有手性的、(对映体和非对映体)和外消旋形式和所有几何异构形式。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何组成或分子式中出现超过一次，其定义在各情况下独立于其每个其它情况中的定义。因此，例如，如果一个基团显示出被0-2个R3取代，则所述基团可被至多两个R3基团任选取代，且R3在各情况下独立地选自R3的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物才是被允许的。
当键上的取代基显示为跨过环中的连接两个原子的键，则所述取代基可以键合到环上的任何原子。当一个取代基被列出而没有指明通过哪个原子，将这些取代基键合到一个给定式的化合物的剩余部分，则所述取代基可通过该取代基的任何原子键合。只要取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物才是被允许的。
一旦本发明化合物上具有氮原子(如胺)，通过与氧化剂(如MCPBA和/或过氧化氢)反应可将其转化为N氧化物以得到本发明的其它化合物。因此所有图示出的和请求保护的氮原子被认为是涵盖了所示的氮和其氮氧化物(N→O)衍生物。
根据现有技术中使用惯例，用于本文的结构式中的是用来描述片段的连接点或骨架结构的取代基的键。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
式I化合物的具体部分提到的术语“任选取代的”(如，任选取代的杂芳基)是指该部分具有0、1、2或更多取代基。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于包含一个或多个取代基的任何基团，这些基团目的不是引入任何立体上不实际的，不可合成的和/或内在不稳定性的任何取代或取代特征。
本文使用的术语“至少一种化学实体”与术语“化合物”可互换。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有特定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。此外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的，以使其一个或多个氢被其他化学基团取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如，正丙基和异丙基)、丁基(如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有一个或多个可出现在链上的任何稳定点的碳-碳双键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)，旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个可出现在链上的任何稳定点的碳-碳叁键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)，旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应当知道，当使用名称“CO2”，其是指基团
当术语“烷基”与其他基团一起使用时，例如“芳基烷基”，这种结合详细说明了更多的特异性，即取代的烷基包含至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基为芳基，例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括取代的低级烷基，其具有至少一个芳基取代基，且还包括直接连至其他基团的芳基，即，芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基为杂芳基。
当提到取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被1至3个上述如取代的烷基定义的取代基所取代。
术语“烷氧基”是指被本文定义的烷基或取代的烷基所取代是氧原子，例如术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基。
应当理解的是，由本领域技术人员选择所有基团，包括例如，烷氧基、硫代烷基和氨基烷基，以制备稳定的化合物。
本文使用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被指示的基团中选出的基团取代，前提是不超过该指定原子的一般化合价。当取代基为氧或酮(即，＝O)，则原子上的2个氢被取代。酮取代基不存在于芳香基团上。除非另有说明，取代基被命名在核心结构中。例如，应理解，当(环烷基)烷基被列入可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分。本文使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(如，C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定化合物或稳定结构意味着所述化合物，以有用的纯度从反应混合物中分离出来时是足够稳定的，随后配制成有效的治疗剂。优选地目前所述的化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环体系。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基等。本文使用的“碳环”或“碳环基”是指任何稳定的3、4、5、6或7-元单环或双环，或7、8、9、10、11、12或13-元双环或三环，其中任一可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香的。每个碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所述，桥环还包括在碳环(如，[2.2.2]双环辛烷)的定义中。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥环是1或2个碳原子。应当知道，桥环总是将单环转化为双环。当环为桥连的，所引用的该环的取代基也存在于该桥上。
术语“芳基”是指在环部分上具有6至12碳原子的单环或双环芳香烃基，例如苯基和萘基，其各自可被取代。
因此，在式(I)化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及以下环系：
等，其可任选在任何环上可用的原子上进行取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基基团的实例包括：
(芴基)等，其可任选地在任何可用的碳原子或氮原子上被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
术语“杂环烷基”、“杂环”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并指的是取代的和未取代的非芳香3-至7-元单环基团、7-至11-元双环基团和10-至15-元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有选自O、S和N的1、2或3个杂原子。含有杂原子的基团的各环可包含一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子，前提是各环的杂原子总数为4或更少，进一步的前提是该环含有至少一个碳原子。该氮原子和硫原子可任选被氧化，且氮原子可任选被季铵化。包括双环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，且其可以为饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可连至任何可用的氮原子或碳原子上。术语“杂环”包括“杂芳基”。当化合价允许时，如果所述其它环为环烷基或杂环，其额外任选用＝O(氧代)取代。
示例性的单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环氧丙烷基、咪唑啉基、唑烷基、异唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基(oxoazepinyl)、环庚三烯基(azepinyl)、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性双环杂环基团包括奎宁环基。其它单环杂环基基团包括
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳香5-或6-元单环基团，9-或10-元双环基团和11-至14-元三环基团，其在至少一个环上具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有选自O、S和N的1、2或3个杂原子。含杂原子的杂芳基的各环包含一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子，前提是各环中的杂原子总数为4或更少，且各环具有至少一个碳原子。包括双环和三环基团的稠环可仅含有碳原子，且其可以为饱和的、部分饱和的或不饱和的。该氮原子和硫原子可任选被氧化，且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包含至少一个完全芳香环，但其他稠环或环可以是芳香的或非芳香的。该杂芳基可连至环上任何可用的氮原子或碳原子上。当化合价允许时，如果所述其它环为环烷基或杂环，其另外任选用＝O(氧代)取代。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等
在式(I)化合物中，优选的杂芳基基团包括
等，其任选可取代在任何可用的碳原子或氮原子上。
除非另有指明，当提及到具体命名的芳基(如苯基)、环烷基(如环己基)、杂环(如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其旨在包括具有0至3个，优选0-2个取代基的环，所述取代基视情况选自上述引用的芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指饱和或不饱和的单环或双环，其中所有环的所有原子是碳。因此，该术语包括环烷基和芳香环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常具有5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，(如设计为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系)或9或10个环原子(设计为双环[5,6]或[6,6]体系)。单环碳环和双环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。该碳环可被选自上述环烷基和芳基基团的取代基取代。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
本文使用的术语“不饱和的”是指环或基团，该环或基团可为完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物，所述化合物可用作药学上可接受的化合物和/或制备药学上可接受的化合物的中间体。
式(I)化合物可以游离形式存在(无电离)或可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指明，提及到本发明的化合物应被理解为包括游离形式及其盐。术语“盐”表示以无机的和/或有机的酸和碱形成的酸式盐和/或碱式盐。此外，如当式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)时，术语“盐”可包括两性离子(内盐)。药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子不显著促进所述盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可用于例如在制备过程中可使用的分离或纯化步骤，且因此包括在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可通过例如以下方法来形成：将式(I)化合物与一定量(如等量)的酸或碱，在介质(例如盐在其中发生沉淀的介质)中或在含水介质中反应，然后进行冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤代乙酸(例如三氟乙酸)形成的盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、萘-2-磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)如甲苯磺酸盐(tosylates)、十一烷酸盐等。
示例性的碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，如钙盐及镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、双环己胺或类似的药学上可接受的胺；及与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用以下试剂来季铵化：例如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)及其它试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文中的短语“药学上可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有额外的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，且具有相称的合理利益/风险比。
本文中使用的“药学上可接受的盐”指的是所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性基团(如胺)的无机或有机酸式盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由常规的非毒性盐或由母体化合物形成的季铵盐，例如，由无毒无机酸或有机酸形成的。例如，这样的常规无毒盐包括由无机酸衍生的，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由有机酸制得的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-邻乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，这些盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或在这两者的混合物中反应进行制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1990中找到，其公开内容全部引入本文作为参考。
本发明化合物的所有立体异构体都是被考虑的，无论是以混合物或纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子作为旋光异构体的化合物，以及包括借助于对一个或多个键(阻转异构体)有限转动的优点作为旋光异构体的化合物。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。尤其特别涵盖外消旋形式和具有指定的活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱法分离。单一旋光异构体可由外消旋体通过常规的方法获得，常规的方法例如，与光学活性的酸形成盐，随后结晶。
本发明化合物旨在包含出现在本发明化合物中原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与本申请所述方法相似的方法，使用适当同位素标记的试剂替代在其它情况下所使用的未标记试剂来制备。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂合物。术语“前药”表示以下化合物，一旦将所述化合物给予受试者，所述化合物就通过代谢过程或化学过程来进行化学转化，从而得到式(I)化合物和/或其盐和/或溶剂合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式(I)化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成作为前药的生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式(I)化合物本身。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。式(I)化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲酯、特戊酰基氧基甲酯或丙酰基氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲酯或乙氧基羰基氧基甲酯)、甘氨酰基氧基甲酯、苯基甘氨酰基氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其它熟知的生理上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
多种形式的前药是本领域熟知的。所述前药衍生物的实例请参见：
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods inEnzymology,第112卷，第309-396页，K.Widder,等人编辑(Academic Press,1985)；
b)A Textbook of Drug Design和Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application of Prodrugs,”by H.Bundgaard，第113-191页(1991)；和
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews，第8卷，第1-38页(1992)，将上述每篇文献引入本申请作为参考。
式(I)化合物及其盐可以其互变异构形式存在，在所述互变异构形式中氢原子转移到分子的其它部分，且分子的原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构体形式，只要它们存在，就包括在本发明中。此外，本发明化合物可具有反式异构体和顺式异构体。
还应理解的是，式(I)化合物的溶剂合物(例如，水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法通常在本领域是已知的。
实用性
本发明化合物调节激酶活性，包括调节IRAK-4。其他类型的激酶活性可通过本发明化合物来调节，该化合物包括但不限于，Pelle/IRAK家族及其突变体。
因此，式(I)化合物在以下方面具有实用性：治疗与调节激酶活性相关的病症，以及尤其是对IRAK-4活性的选择性抑制，或对IRAK及其他Pelle家族激酶的抑制。这些病症包括与TLR/IL-1家族受体相关的疾病，其中细胞因子水平作为胞内信号传导的结果进行调节。此外，式(I)化合物对IRAK-4的活性具有有力的选择性，优选至少20倍至超过1,000倍更具有选择性。
本文所用的术语“治疗”包括对哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟在哺乳动物中疾状的发生，特别是当这些哺乳动物易感染于所述病状，但尚未诊断为患有该疾病的时候；(b)抑制病状，即阻止其发展；和/或(c)实现病症或症状的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为选择性抑制剂IRAK-4的活性，式(I)化合物可用于治疗与TLR/IL-1家族受体相关的疾病，但不限于炎性疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，其包括CAPS、TRAPS、FMF、成人史迪尔氏症候群、系统性幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，其包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨疾病，如骨重吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨疾病；增生性疾病，如急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病；血管原生障碍，如包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；感染性疾病，如败血病、感染性休克和志贺菌病；神经变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤疾病和病毒疾病，分别如转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，和HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，本发明化合物可治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病(graft vs.host disease)、内毒素诱发的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征(Reiter’s syndrome)、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨重吸收疾病、同种异体移植物排斥、由感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、meloidformation、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血病、感染性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管原生疾病，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、心脏病发作中的缺血、器官机能减退、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱发的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是治疗选自以下病症的方法：克罗恩病和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎和寻常型天疱疮。可选地，优选的治疗方法是治疗选自以下病症的那些方法：缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症为多发性骨髓瘤的治疗方法。
此外，本发明的激酶抑制剂抑制可诱导促炎性蛋白的表达，所述可诱导促炎蛋白如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，其也称为环氧合酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、炎症趋化因子。因此，其它与IRAK-4相关的病症包括水肿、痛觉缺失(analgesia)、发热和疼痛，如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明化合物还可用于治疗兽医学病毒感染，如慢病毒属感染，包括但不限于马传染性贫血症病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
当术语“IRAK-4相关病症”或“IRAK-4相关疾病或障碍”在本文中使用时，每种术语旨在包括上文以重复详尽定义的所有病症以及受IRAK-4激酶活性影响的任何其它病症。
本发明因此提供了治疗这些病症的方法，其包括给药有此需要的受试者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独给药或组合给药时可有效抑制IRAK-4和/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IRAK-4激酶相关病症的方法可包括将式(I)化合物单独给药或相互组合给药和/或与可用于治疗所述病症的其它合适的治疗药物组合给药。因此，“治疗有效量”也旨在包括可有效抑制IRAK-4和/或治疗IRAK-4相关疾病的所述化合物的组合的量。
所述其它治疗药物或活性剂的实例包括皮质激素、咯利普兰、钙感光蛋白、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸酯、氧化亚氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；甾体类，如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，如阿巴卡韦；抗增生剂，如甲氨喋呤、来氟米特、FK506(他克莫司、普乐可复)；细胞毒类药物，如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体；和雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)；或上述药物的衍生物。
上述其它治疗药物，当与本发明化合物联用时，可例如以Physicians’DeskReference(PDR)中标示的那些量或本领域技术人员所确定的其它量使用。在本发明的方法中，所述其它治疗药物可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。如上文所述，本发明还提供了能够治疗IRAK-4激酶相关病症(包括TLR和IL-1家族受体介导的疾病)的药物组合物。
本发明组合物可含有上述其它治疗药物，并且可例如如下配制：按照例如药物制剂领域公知的技术，使用常规的固态或液态载剂或稀释剂以及适于所期望给药模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)。
因此，本发明还包括组合物，所述组合物包含一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员知识范围内所熟知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性药物的类型和性质；待给药含试剂组合物的受试者；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。除活性药物之外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这样的其它成分出于本领域普通技术人员所熟知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包含于制剂中。有关合适的药学上可接受的载体和选择它们时所涉及的因素的描述可很容易找到，参考如Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，1985，将其全文引入本申请作为参考。
式(I)化合物可以适于待治疗病症的任何方式给药，这可取决于对位点特异性治疗或待递送药物的量的需要。尽管其它递送模式也包括在本发明中，局部给药通常优选用于皮肤相关疾病，全身治疗优选用于癌症病症或癌前病症(pre-cancerous condition)。例如，所述化合物可例如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或液态制剂(包括糖浆剂)的形式口服递送；例如以溶液、混悬液、凝胶或软膏的形式局部给药；舌下给药；口腔给药；例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌注射水或非水溶液或混悬液)进行肠胃外给药；例如通过吸入喷雾进行经鼻给药；例如以乳液或软膏的形式进行局部给药；例如以栓剂的形式进行经直肠给药；或通过脂质体给药。可给药含有无毒的药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可按适于立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可通过以下方法实现：使用合适的药物组合物，或特别是在延长释放的情况下，使用例如皮下植入物或渗透泵那样的装置。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体如(与聚乙烯一起胶凝的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬剂，其可含有例如用于传输胶囊(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增稠剂的甲基纤维素以及如本领域已知的增甜剂或矫味剂；立即释放的片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或如本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可通过舌下给药和/或口腔给药例如以模制的、压制的或冷冻干燥的片剂的形式经口递送。示例性组合物可包括快速溶解的稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂还可包括高分子量赋形剂如纤维素或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如；以及用于控制释放的物质如聚丙烯酸(酯)共聚物(例如CARBOPOL)。还可加入润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂以便于加工和使用。
用于鼻气雾剂或用于吸入给药的示例性组合物包括溶液，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或如本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括注射用溶液或混悬剂，其可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液)或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂(包括合成的甘油一酯或甘油二酯及脂肪酸(包括油酸))。
直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性的赋形剂，如可可酯、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温是固态的，但在直肠腔道中液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员来确定，并且包括用于哺乳动物的示例性剂量即每日每千克体重约0.05-1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg活性化合物，其可按单一剂量形式给药或按各个分开剂量(例如每天1至4次)形式给药。应该理解的是，就任何特定受试者而言的具体剂量水平和给药频率可发生变化且将取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性及作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食、给药模式及给药时间、排泄速率、药物组合及具体病症的严重程度。接受治疗的优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，例如人类及家畜(例如狗、猫、马等)。由此，当术语“患者”在本申请中使用时，该术语旨在包括受IRAK-4酶水平介导所影响的所有受试者，最优选为哺乳动物物种。
生物测定
IRAK4抑制测定：
在U形底384孔板中进行测定。最终测定的体积为30μL，其由15μL的酶和基质的附加物(荧光标记的肽和ATP)以及在测定缓冲液中(20mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT)的测试化合物制备。反应通过将IRAK4与底物和测试化合物组合引发。反应在室温培养60分钟，并通过向每个样品中加入45μL 35mM EDTA来终止反应。在Caliper LabChip 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离对反应混合物进行分析。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅有载体的对照进行比较来计算抑制数据。测试中试剂的最终浓度为ATP,500μM；FL-IPTSPITTTYFFFKKK肽1.5μM；IRAK4,0.6nM；和DMSO,1.6％。
IRAK4抑制数据
实施例 IRAK4IC50(μM)
1 0.0253
3 0.0025
6 0.0028
7 0.0032
8 0.0033
19 0.0032
23 0.9607
25 0.0027
27 0.0018
31 0.7638
48 0.5759
56 0.795
实施例 IRAK4IC50(μM)
59 0.024
81 0.026
82 0.0031
106 0.875
108 0.0027
115 0.0229
128 0.0264
129 0.0254
130 0.0221
143 0.6759
148 0.5642
152 0.0245
161 0.023
176 0.6158
177 0.8128
制备方法
本发明化合物可以有机合成领域技术人员熟知的多种方式进行制备。本发明化合物可通过下述方法，结合合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员能够理解的变体进行合成。优选的方法包括，但不限于下述方法。本文引用的所有参考文献将全部引用本文作为参考。
本发明的新化合物可使用此部分中所述的反应和技术进行制备。该反应是在适于所用试剂和物质的溶剂中进行的，并且适于实现转换。此外，在下述合成方法的描述中，应当理解的是，所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作步骤，被选择为该反应的标准反应条件，本领域的技术人员应容易地理解。有机合成领域技术人员能够理解，分子各部分上存在的功能性必须与建议的试剂和反应是相容的。这种针对与反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员而言将是显而易见的，且应当使用替代方法。为了得到本发明的所需化合物，有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择另一种特定的加工流程。还应当认识到，在该领域的任何合成路线的规划中另一个主要的考虑是用于保护本发明化合物中的反应性官能团的保护基团的正确选择。对于受过训练的从业者而言，描述了许多替代方案的权威说明是Greene和Wuts(Protective Groups InOrganic Synthesis，第三版，Wiley和Sons,1999)。
通式(I)的三唑衍生物可通过反应式1中概述的方法进行制备。如反应式1所示，用适当取代的胺置换4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1)上的C4氯可提供C4氨基产物(1.1)，该产物可进一步与另一个胺反应，此反应在催化剂(如Pd)的存在下进行，或在高温下进行，以提供二氨基取代的吡啶(1.2)。用合适的氢氧化物来源(例如KOH)水解酯，可提供羧酸1.3，其可与合适的试剂反应，例如2-氨基-2-肼叉乙酸乙酯，以提供杂环前体1.4。在热量控制下环化可提供一般的C5三唑。
反应式1
在吡啶环的位置5上含有噻二唑取代的通式(1)的其他化合物可以根据在反应式2中概述的方法进行制备。化合物1.1与肼在升高的温度，合适的溶剂，如乙醇中反应，可得到化合物2.1。在碱的存在下与2-氯-2-氧代乙酸甲酯进一步反应，随后环化，可得到化合物2.3。在标准条件下进行酯水解，随后形成酰胺键，可提供化合物2.4。或者，2.4可直接由2.3通过与胺在升高的温度下直接反应制备。在金属催化条件或升高的温度下，引入C2胺片段可提供通式(I)的噻二唑衍生物。其它官能团操作可在分子的不同区域进行。例如，式2.5的化合物可与氢氧化物来源(如KOH)进行反应，以提供羧酸2.6。然后可进一步与各种试剂(如胺)反应，以提供中间体，如2.7，其可进一步与胺在2位反应，得到通式(I)化合物。
反应式2
噻唑衍生的类似物可根据反应式3中概述的一般方法制备。化合物3.1(即化合物1.1的水解产物)可与卤化试剂(如草酰氯)反应，然后用胺来源(如氨)淬灭，以提供式3.2的中间体。酰胺的脱水可提供腈3.3，其可进一步与胺反应以提供式3.4中间体。将腈转化为硫代酰胺(3.5)，然后用卤代酮缩合，得到式3.6的噻唑取代的化合物。3.6进一步水解可得到酸3.7，其随后可在多种官能团转化的条件下反应，如转化为胺3.8，得到通式I的其它化合物。
反应式3
类似地，通式I的唑化合物可根据反应式4概述的一般操作制备。化合物3.1与氯代试剂反应可得到化合物如4.1，接着其可与多种取代的氨基酮反应，然后环化得到所需的唑中间体4.2。使用之前所述的条件在C2与胺反应，可得到中间体4.3。根据下面概述的方法，对中间体4.3和4.2都进行处理以得到通式I化合物。首先，可将4.3水解并与胺偶联生成式I的酰胺类似物。或者，酸4.4可在Curtius反应条件下转化成胺4.5，然后进一步官能化为酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺、脲、烷基和芳基胺(仅举几个例子)。此外，中间体4.2可如刚刚描述的先经过水解和在唑上进行官能团操作，然后在C2与胺偶联。
反应式4
酰肼5.1与二硫化碳反应，随后进行烷基化反应，得到中间体5.3。用试剂(如MCPBA)氧化，可得到砜5.4，其可优先在二唑上反应，得到中间体，如5.5。在催化剂(例如Pd)的存在下，或升高的温度下，进一步与胺反应得到通式I化合物。或者，5.1与羧酸和偶联试剂(如HATU)反应，得到酰基酰肼5.6，其环化成5.7，并在胺的存在下进一步反应得到通式I化合物。本领域技术人员应该理解，R基团可以被官能化，例如，作为被保护的胺或醇，在这些一般反应过程中以这样的方式进一步处理是允许的。其它的官能团也可用于这些类型的处理，所述其它的官能团为：腈基、卤化物、酯基、烯基、炔基和硝基基团。
反应式5
酰肼5.1与羰基化试剂(如CDI)反应可得到通式6.1化合物。6.1与多种胺反应可得到开环化合物6.2，其可环化形成中间体，如6.3。使用金属催化剂或在升高的温度下，用胺置换C2氯，可得到其它的通式I化合物。
反应式6
其他类似物可根据反应式7中概述的方法制备。酯1.7与肼反应，得到取代的吡啶酰肼7.1。7.1与多种原甲酸酯在酸的存在下反应，得到通式I化合物。
反应式7
其他杂环可根据在反应式8和9中概述的方法制备。首先，化合物4.1可与2-氨基草氨酸乙酯在碱(如TEA)的存在下反应，得到中间体8.1，在适合的溶剂(如DMF)中，高温加热，将8.1环化成中间体8.2。将侧链上的酯基酰胺化，得到8.3，其可与胺在C2上进一步反应，得到通式I的其它化合物。
在反应式9中，可将化合物1.1用适当的氢化物源(如DIBAL)还原成醇9.1，然后在标准条件(COCl)2+DMSO下，氧化成醛，得到9.2。中间体9.2可与Tosmic和碱(如K2CO3)反应，转化成唑。在C2上，与胺反应，得到其它的通式Ⅰ化合物。
反应式8
反应式9
实施例
使用下述实施例和相关步骤制备式(I)化合物及式(I)化合物制备中使用的中间体。这些实施例中使用的方法和条件，和在这些实施例中实际制备的化合物不是限制性的，而是为了说明式(I)化合物是如何制备的。这些实施例中使用的原料和试剂，当不通过本文描述的操作制备时，通常是市售的，或在化学文献中报道过，或可利用化学文献中描述的方法制备。
在给出的实施例中，术语“干燥并浓缩”通常是指用硫酸钠或硫酸镁干燥有机溶剂中的溶液，然后过滤并从滤液中除去溶剂(通常在减压条件并在适于该制备材料的稳定性的温度)。使用Isco中压色谱装置(Teledyne公司)，用预填装的硅胶柱进行柱色谱，使用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。通过如下方式进行制备型高效液相色谱(HPLC)：使用对待分离的材料的量而言尺寸适当的反相柱(Waters Sunfire C18,Waters Xbridge C18,Phenomenex Axia C18,YMC S5ODS等)，通常用浓度增加的水中的甲醇或乙腈梯度洗脱，该水中还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵，洗脱速率适合于柱尺寸和需完成的分离。化学名称是用ChemDraw Ultra，9.0.5版本(CambridgeSoft)确定的。本文使用下述缩写：
NaHCO3(aq)-饱和碳酸氢钠水溶液
盐水-饱和氯化钠水溶液
DCM-二氯甲烷
DIEA-N,N-二异丙基乙胺
DMAP-4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
EDC-N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc-乙酸乙酯
HOAT-1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
HOBT-1-羟基苯并三唑水合物
rt–环境温度(通常约20-25℃)
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
三唑类
合成6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(2)：将4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1)(10g,43.4mmol)、异丙胺(8mL)和DIPEA(8mL)在DMA(50mL)中的搅拌溶液在120℃密封管中加热3h。将反应混合物浓缩至干，从反应物中除去过量的DMA。得到的粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，得到标题化合物(2)。LC/MS:Acquity BEHC182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在CAN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.90min；LCMS(ES-API),m/z 243.7(M+H)。
合成6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(3)：将在乙醇(20mL)和水(10mL)中的6-氯-4-(环丁基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(2)(3g,12.3mmol)在室温搅拌。加入LiOH(61.7mmol,5当量)，并将该反应混合物在室温搅拌4h。将溶剂减压浓缩。用EtOAc稀释并加入水。收集水层，并用固体柠檬酸将其酸化至pH3-4。固体物质析出。过滤该固体物质，并真空干燥，得到标题化合物(3)。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.20(d,J＝6.40Hz,6H),3.80-3.88(m,1H),6.80(s,1H),8.20(d,J＝7.60Hz,1H),8.51(s,1H),13.33(bs,1H)。
合成6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(3)：向6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(2)(5g,20.66mmol)在二烷(30mL):H2O(5mL)的溶液中，加入6-氨基苯并噻唑(20.66mmol,1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xanthphos)(8.2mmol,0.4当量)和Na2CO3(82.6mmol,4当量)，并脱气10min。向该反应混合物中加入Pd2(dba)3(8.2mmol,0.4当量)，并再次脱气10min。然后将其在115℃加热过夜。将该反应冷却，并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液以获得粗材料。将所述粗材料用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，得到6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(3)。LC/MS:Acquity BEH C182.1X50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.78min；LCMS(ES-API),m/z357.8(M+H)。
合成6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸(4)：在室温，搅拌6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(3)(1g,2.8mmol)在乙醇(20mL)和水(5mL)中的溶液，然后加入LiOH(14mmol,5当量)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后在70℃加热1h。将溶剂减压浓缩，用EtOAc稀释并加入水。收集水层并用固体柠檬酸将其酸化至pH 3-4。固体物质析出。过滤该固体物质并真空干燥，得到标题化合物(4)。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.65min；LCMS(ES-API),m/z329.8(M+H)。
合成2-氨基-2-肼叉乙酸乙酯(6)：将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(5)(5g,37.5mmol)溶解在乙醇中并冷却至0℃。滴加肼在THF(1M,37.5mmol)中并在室温搅拌1h。浓缩该反应混合物，得到白色片状的2-氨基-2-肼叉乙酸乙酯。
合成2-氨基-2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼叉)乙酸乙酯(7)：向6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)烟酸(4)(500mg,3.8mmol)和2-氨基-2-肼叉乙酸乙酯(6)(3.8mmol,1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(7.63mmol,2当量)和DIPEA(15.2mmol,4当量)并搅拌4h。将反应混合物减压浓缩以除去过量的DMF。得到的残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到标题化合物。
实施例1
将2-氨基-2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼叉)乙酸乙酯(7)(300mg,0.679mmol)置于密封管中并在180℃加热1h。将反应物溶于甲醇中，然后浓缩。将得到的粗制物用快速柱色谱法的硅胶纯化，MeOH:CHCl3作为洗脱剂。所述材料经制备型HPLC进一步纯化，得到N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2,4-二胺。1H NMR：400MHz,CD3OD:δ1.32(d,J＝4.00Hz,6H),1.43(t,J＝6.80Hz,3H),3.72-3.74(m,1H),4.41(q,J＝6.80Hz,2H),6.17(s,1H),7.48(dd,J＝2.40,8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.80Hz,1H),8.33(s,1H),8.61(s,1H),9.02(s,1H)。LC/MS:Ascentis ExpressC18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.789min；LCMS(ES-API),m/z 422.0(M-H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.569min；纯度：99％。
噻二唑类
合成6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)：向6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(2)(3g,12.39mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，加入水合肼(3mL)，并在80℃回流3h。将反应混合物冷却并浓缩得到粗化合物。将得到的残留物用乙醚和己烷研磨并过滤，得到固体6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.58min；LCMS(ES-API),m/z 229.6(M+H)。
合成2-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯(11)：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)(200mg,0.35mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入Et3N(3.1mmol,3当量)，并冷却至0℃。滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.42mmol,1.2当量)并在室温搅拌6h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM，得到2-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯。
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸甲酯(12)：向2-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-2-氧代乙酸甲酯(11)(1g,3.1mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中，加入Lawesson's试剂(6.3mmol,2当量)，并加热回流3h。将该反应混合物用EtOAc稀释并用10％NaHCO3溶液洗涤两次。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM，得到5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸甲酯。
合成(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(13)：向5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸甲酯(12)(60mg,0.1mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中，加入(S)-脯氨醇(0.9mmol,5当量)，并在80℃回流1h。将反应混合物冷却并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM以分离出所需产物，(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮()。LCMS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.585min；LCMS(ES-API),m/z 379.8(M-H)。
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(14)：将5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸甲酯(12)(200mg,0.64mmol)在MeOH(10mL)中的溶液冷却至-10℃，并用NH3(g)吹扫反应混合物5min。将反应在80℃加热4h，冷却至0℃并浓缩得到所需化合物，5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。该物质直接用于下一步而不需要纯化。
实施例2
合成(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮。向(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(27a)(50mg,0.15mmol)在二烷(5mL):H2O(1mL)的溶液中，加入6-氨基苯并噻唑(0.18mmol,1.2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.07mmol,0.5当量)和Na2CO3(0.7mmol,3当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.07mmol,0.5当量)，并再次脱气10min然后在115℃加热过夜。将反应混合物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并将该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.38(d,J＝6.40Hz,1H),2.01-2.03(m,4H),3.71-3.85(m,4H),3.87-4.23(m,2H),6.22(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.15(d,J＝8.80Hz,1H),8.22(m,1H),8.35(bs,1H),9.28(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.809min；LCMS(ES-API),m/z 496.2(M+H)。HPLC:SunfireC18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.317min；纯度：96.7％。
合成实施例3-18：通过以上实施例2概述的方法使用合适的胺来制备实施例3-18。利用上述概括的步骤从化合物14制备实施例16。
表1
实施例3
(R)-(5-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.87-1.99(m,2H),3.59-3.70(m,2H),3.77-3.81(m,1H),3.98-4.00(m,1H),4.05-4.20(m,1H),4.35-4.42(m,1H),5.07(s,1H),7.61(dd,J＝2.00,-78.20Hz,1H),7.97(d,J＝9.20Hz,1H),8.46(d,J＝7.20Hz,1H),8.63(s,1H),8.77(d,J＝1.60Hz,1H),9.76(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.91min；LCMS(ES-API),m/z 483.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.869min；纯度：98.5％。
实施例4
(S)-(5-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.35(d,J＝6.00Hz,6H),1.95-1.98(m,2H),3.18(d,J＝5.20Hz,3H),3.60-4.42(m,7H),5.10(bs,1H),6.32(s,1H),7.61(dd,J＝2.40,-76.60Hz,1H),7.98(d,J＝9.60Hz,1H),8.47(d,J＝6.80Hz,1H),8.64(s,1H),8.79(d,J＝2.00Hz,1H),9.78(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.91min；LCMS(ES-API),m/z 483.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.86min；纯度：95.4％。
实施例5
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.87-1.99(m,2H),3.54-3.79(m,3H),4.00-4.02(m,1H),4.20-4.42(m,2H),5.07(d,J＝3.20Hz,1H),6.20(s,1H),7.60(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.40(d,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),9.18(s,1H),9.49(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.515min；LCMS(ES-API),m/z 482.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.619min；纯度：97.1％。
实施例6
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.00Hz,6H),1.86-1.97(m,2H),3.50-3.78(m,3H),4.00-4.01(m,2H),4.01-4.41(m,1H),5.06(d,J＝3.60Hz,1H),6.19(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝9.20Hz,1H),8.39(d,J＝6.80Hz,1H),8.51(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.17(s,1H),9.40(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.510min；LCMS(ES-API),m/z 482.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：11.92min；纯度：98.9％。
实施例7
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),1.94-1.97(m,2H),3.50-3.78(m,3H),3.97-4.04(m,2H),4.19-4.41(m,1H),5.06(d,J＝3.20Hz,1H),6.19(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.39(d,J＝7.20Hz,1H),8.51(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.17(s,1H),9.48(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.510min；LCMS(ES-API),m/z 482.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：11.43min；纯度：95.1％。
实施例8
N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37-1.38(m,6H),1.94-2.01(m,4H),2.15-2.23(m,2H),3.78-3.94(m,2H),4.11-4.15(m,1H),4.25-4.36(m,2H),4.45-4.51(m,1H),6.17(s,1H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.43(d,J＝1.20Hz,1H),8.50(d,J＝1.60Hz,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.773min；LCMS(ES-API),m/z523.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.936min；纯度：95.5％。
实施例9
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.38(d,J＝6.40Hz,6H),1.63-1.72(m,2H),1.93-2.06(m,2H),3.60-3.87(m,5H),4.18-4.21(m,1H),4.39-4.42(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.42(s,1H),8.49(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.57min；LCMS(ES-API),m/z 496.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFApH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.131min；纯度：95％。
实施例10
(4-氨基哌啶-1-基)(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.39(d,J＝6.40Hz,6H),1.67-1.69(m,1H),1.78-1.80(m,1H),2.14-2.22(m,2H),3.06-3.02(m,1H),3.33-3.34(1H,与水峰重合),3.50-3.54(m,1H),3.88-3.91(m,1H),4.73-4.86(1H,与CD3OD峰重合),5.25-5.28(m,1H),6.25(s,1H),7.58(dd,J＝1.60,8.80Hz,1H),8.16(d,J＝1.60Hz,1H),8.22(d,J＝8.80Hz,1H),8.32(s,1H),9.34(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.455min；LCMS(ES-API),m/z 495.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.621min；纯度：90.7％。
实施例11
4-((4-(异丙基氨基)-5-(5-(哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31(d,J＝6.00Hz,6H),3.27-3.39(m,4H),3.74-3.79(m,1H),3.90(bs,2H),4.41(bs,1H),6.26(s,1H),7.69-7.71(m,2H),7.86-7.88(m,2H),8.40-8.42(m,1H),8.54(s,1H),9.09(bs,1H),9.81(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.725min；LCMS(ES-API),m/z 449.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.055min；纯度：91.9％。
实施例12
(3-氨基吡咯烷-1-基)(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36-1.38(m,6H),2.19-2.31(m,1H),3.64-3.75(m,2H),3.81-3.97(m,3H),4.22-4.35(m,2H),6.18(s,1H),6.68-6.70(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.58(dd,J＝2.00,26.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.42(s,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.656min；LCMS(ES-API),m/z 479.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.932min；纯度：99.4％。
实施例13
N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.40Hz,6H),1.97-2.03(m,2H),2.08-2.34(m,2H),3.62-3.65(m,1H),3.78-3.94(m,3H),4.10-4.14(m,1H),4.25-4.34(m,2H),4.50-4.57(m,2H),6.18(s,1H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.42(s,1H),8.48(bs,1H),8.61(d,J＝7.20Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.503min；LCMS(ES-API),m/z 523.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.657min；纯度：98.3％。
实施例14
(3-氨基吡咯烷-1-基)(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.00Hz,6H),1.82-1.97(m,2H),2.18-2.24(m,1H),3.65-3.74(m,2H),3.80-3.94(m,3H),4.21-4.30(m,2H),6.17(s,1H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.42(s,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.458min；LCMS(ES-API),m/z 481.2(M+H)。HPLC:Eclipse XDB C18(150X 4.6mm)5微米；溶剂A＝20mM NH4OAc在水中；溶剂B＝ACN；流速＝1.0mL/min；保留时间：7.946min；纯度：90.5％。
实施例15
N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37-1.38(m,6H),2.00-2.41(m,4H),3.04-3.04(m,3H),3.60-4.40(m,4H),4.57(s,4H),6.18(s,1H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.43(s,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.576min；LCMS(ES-API),m/z 559.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.104min；纯度：90.7％。
实施例16
5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.00Hz,6H),1.77(s,2H),3.72-3.80(m,1H),6.20(s,1H),7.60(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.97-7.99(m,1H),8.13(s,1H),8.43(d,J＝7.20Hz,1H),8.52-8.55(m,2H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),9.18(s,1H),9.51(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.539min；LCMS(ES-API),m/z 412.2(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.653min；纯度：94.9％。
实施例17
4-((5-(5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.40(d,J＝6.40Hz,6H),1.62-1.70(m,2H),2.00-2.04(m,2H),3.48-3.53(m,1H),3.84-3.90(m,2H),4.00-4.03(m,1H),4.19-4.22(m,1H),4.80-4.90(m,1H),6.23(s,1H),7.57(dd,J＝2.40,8.60Hz,1H),8.20(d,J＝1.60Hz,1H),8.31(s,1H),9.30(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8, 4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.529min；LCMS(ES-API),m/z496.0(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFApH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.815min；纯度：98.5％。
实施例18
4-((4-(异丙基氨基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,CDCl3:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),3.66-3.71(m,1H),3.81-3.84(m,6H),4.40-4.42(m,2H),6.10(s,1H),6.71(s,1H),7.43(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),8.40(s,1H),8.56(d,J＝6.40Hz,1H),8.92(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2min(3min运行时间)；保留时间：1.612min；LCMS(ES-API),m/z 482.2(M+H)。HPLC:Eclipse XDB C18(150X 4.6mm)5微米；溶剂A＝20mM NH4OAc在水中；溶剂B＝ACN；流速＝1.0mL/min；保留时间：10.488min；纯度：96％。
合成(R)-4-((2-氯-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(14)：根据实施例2中概述的方法从4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1)和4-氨基苯甲酸叔丁酯制备。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：2.113min；LCMS(ES-API),m/z 502.0(M+H)。
合成(R)-4-((2-氯-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸(15)：按照合成化合物NO.2中提到的相同方法。LC/MS:Acquity BEHC182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.74min；LCMS(ES-API),m/z 446.39(M+H)。
合成(R)-4-((2-氯-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(16)：在室温，向(R)-4-((2-氯-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸(15)(150mg,0.336mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(1.682mmol,5当量)、盐酸甲胺盐(3.36mmol,10当量)和HATU(0.673mmol,2当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发以除去过量的DMF。然后将得到的残留物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。该粗化合物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM以分离所需化合物，(R)-4-((2-氯-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(16)。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.71min；LCMS(ES-API),m/z 459.63(M+H)。
实施例19
合成(R)-4-((2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-5-(5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺：根据实施例2中概述的方法制备。1HNMR:400MHz,CD3OD:δ1.95(s,2H),2.96(s,3H),3.53-3.54(m,1H),3.74-3.75(m,1H),3.83-3.85(m,1H),3.93(t,J＝6.40Hz,1H),4.15-4.24(m,1H),6.80(s,1H),7.48(d,J＝8.40Hz,2H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.91-7.98(m,3H),8.56(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.71min；LCMS(ES-API),m/z 573.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.148min；纯度：96.3％。
噻唑类
合成6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺(17)：6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(9)(3g,14mmol)溶于DCM(15mL)并冷却至0℃。加入草酰氯(2当量)，然后加入2滴DMF。将反应混合物在室温搅拌2h。浓缩反应混合物以除去过量的草酰氯并重新溶于DCM(15mL)中，并冷却至0℃。将NH3水溶液滴加至反应混合物中并在室温搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分别收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物，6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.58min；LCMS(ES-API),m/z 214.7(M+H)。
合成6-氯-4-(异丙基氨基)烟腈(18)：在0℃，向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰胺(17)(2.5g,11.7mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，加入氰尿酰氯(11.7mmol,1当量)并搅拌2h。将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取两次。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱法纯化，硅胶(60-120目)，EtOAc:石油醚作为洗脱剂，得到6-氯-4-(异丙基氨基)烟腈。1H NMR:400MHz,CDCl3:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),3.69-3.79(m,1H),4.91(bs,1H),6.57(s,1H),8.23(s,1H)。
合成6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)烟腈(19)：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟腈(18)(1g,5.1mmol)在二烷(40mL):H2O(4mL)的溶液中，加入6-氨基苯并噻唑(5.1mmol,1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.0mmol,0.4当量)和Na2CO3(20.5mmol,4当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(2.0mmol,0.4当量)，并再次脱气10min。然后将其加热至115℃过夜。将反应混合物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，并将该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)烟腈。
合成6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-硫代甲酰胺(20)：向6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)烟腈(19)(30mg,0.09mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中，加入硫代硫化铵(5mL)。将反应混合物在压力管中加热至60℃过夜。然后将反应混合物蒸发以除去过量的溶剂。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-硫代甲酰。
实施例20
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯：将6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-硫代甲酰胺(20)(30mg,0.08mmol)和溴丙酮酸乙酯(0.17mmol,2当量)放入DMF(5mL)中并在100℃加热3h。然后将反应混合物减压浓缩以除去过量的DMF。将残留物用EtOAc稀释并用水洗涤。水层用EtOAc萃取两次。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝20.00Hz,6H),1.43(t,J＝7.20Hz,3H),3.75-3.77(m,1H),4.41(q,J＝7.20Hz,2H),6.16(s,1H),7.54(dd,J＝2.00,8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.21(s,1H),8.43(s,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：2.131min；LCMS(ES-API),m/z 440.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.409min；纯度：98％。
实施例21
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺：2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯(实施例20)(200mg,0.455mmol)置于密封管中，向其中加入甲醇(2mL)，然后加入甲醇铵(10mL)。将反应混合物在80℃加热3h。浓缩反应混合物。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3。将得到的物质用制备型TLC进一步纯化，得到2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺。1H NMR：400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),3.64-3.72(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.63(bs,1H),7.69(bs,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.14(s,1H),8.32(s,1H),8.35(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H)。LC/MS:Ascentis ExpressC18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.933min；LCMS(ES-API),m/z 411.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.137min；纯度：99.8％。
实施例22
合成(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：将2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯(实施例20)(100mg,0.228mmol)溶于甲醇(10mL)中并向其中加入吡咯烷-3-醇(0.455mmol,2当量)，并在80℃加热2h。浓缩反应混合物，得到的粗产物用制备型TLC纯化，得到(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。1H NMR：400MHz,DMSO-d6:δ1.24(d,J＝4.00Hz,6H),1.85-1.86(m,3H),3.46-3.50(m,1H),3.56-3.57(m,1H),3.72-3.73(m,1H),3.90-3.91(m,1H),4.35(bs,1H),5.00-5.01(m,1H),6.18(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.95-7.97(m,1H),8.13-8.13(m,1H),8.14-8.18(m,1H),8.52-8.52(m,1H),8.72-8.72(m,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.883min；LCMS(ES-API),m/z 481.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.062min；纯度：92.2％。
合成6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-硫代甲酰胺(21)：按照合成实施例20中提到的相同步骤。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯(22a)：按照合成实施例20中提到的相同步骤。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(22b)：按照合成实施例20中提到的相同步骤，将溴丙酮酸乙酯(2当量)替换为溴丙酮酸甲基乙酯(2当量)。
实施例23
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31-1.37(m,6H),1.41-1.46(m,3H),2.80(s,1H),3.76-3.79(m,1H),4.35(q,J＝7.20Hz,2H),6.15(s,1H),7.53(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.31(s,1H),8.41(d,J＝2.00Hz,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:ZORBAXSB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：2.249min；LCMS(ES-API),m/z 454.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.622min；纯度：88.2％。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸(23a)：按照合成化合物NO.9中提到的相同步骤。
2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸(23b)：按照合成化合物NO.9中提到的相同步骤。
合成(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(24a)：将2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸(23a)(100mg,0.336mmol)溶于DMF(5mL)，加入哌啶-3-醇(1.679mmol)，并在室温搅拌。加入DIPEA(1.343mmol)，然后加入HATU(1.008mmol)并搅拌3h。将反应混合物减压浓缩以除去过量的DMF。得到的残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到标题化合物，(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻唑-4-甲酰胺(24b)：按照在合成化合物NO.24a中提到的相同操作，将哌啶-3-醇替换为3-(哌啶-1-基)丙-1-胺。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-噻唑-4-甲酰胺(24c)：按照在合成化合物NO.24a中提到的相同操作，将哌啶-3-醇替换为氯化铵。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-噻唑-4-甲基甲酰胺(24d)：按照在合成化合物NO.24a中提到的相同操作，将哌啶-3-醇替换为甲胺。
表2
合成(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(实施例24)：将(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(24a)(100mg,0.263mmol)溶于1,4-二烷(10mL):H2O(2mL)，向其中加入苯并[d]噻唑-6-胺(0.263mmol)、Na2CO3(1.05mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.105mmol)并脱气10min。加入Pd2(dba)3(0.105mmol)并再次脱气15min并在115℃加热过夜。将反应物通过硅藻土过滤并浓缩以除去溶剂。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3。得到的物质用制备型HPLC进一步纯化以得到标题化合物，(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮。1H NMR：400MHz,CD3OD:δ0.87-0.94(m,1H),1.31-1.36(m,6H),1.62-0.00(m,2H),1.92-2.03(m,2H),3.42-3.43(m,1H),3.75-3.98(m,4H),6.16(s,1H),7.54(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.79(bs,1H),7.91(s,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.43(d,J＝2.40Hz,1H),8.45(s,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.754min；LCMS(ES-API),m/z 495.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.431min；纯度：96.29％。
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻唑-4-甲酰胺(实施例25)：按照合成实施例24中提到的相同步骤。1HNMR：400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.50-1.91(m,8H),2.20-2.34(m,2H),2.545(2H,与DMSO-d6峰重合),2.75(s,3H),3.00-3.15(m,4H),3.64-3.69(m,1H),6.14(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.95(d,J＝9.20Hz,1H),8.19(d,J＝5.60Hz,1H),8.37(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.34(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.766min；LCMS(ES-API),m/z 550.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：10.867min；纯度：96.2％。
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺(实施例26)：按照合成实施例24中提到的相同步骤。1H NMR：400MHz,CDCl3:δ1.28-1.34(m,6H),2.01-2.11(m,2H),2.84(s,3H),3.62-3.67(m,1H),5.54-5.57(m,1H),6.08(bs,1H),6.69(bs,1H),7.42(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.06-8.09(m,2H),8.29(bs,2H),8.90(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.846min；LCMS(ES-API),m/z 423.0(M-H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.399min；纯度：73.5％。
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸(25a)和2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸(25b)：按照合成化合物NO.9中提到的相同步骤。
实施例27
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N,5-二甲基噻唑-4-甲酰胺(实施例27)。将2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸(25b)溶于DMF(10mL)，向其中加入六亚甲基四胺(1当量)随后加入HATU(1.5当量)和DIPEA(4当量)并在室温搅拌3h。减压浓缩反应混合物以除去DMF。将得到的粗制物用快速柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3。得到的物质用乙醚和己烷研磨，得到2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),2.73(s,3H),2.81(d,J＝4.40Hz,3H),3.64-3.69(m,1H),6.13(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.13(d,J＝4.80Hz,1H),8.20(d,J＝7.20Hz,1H),8.37(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.33(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.606min；LCMS(ES-API),m/z439.0(M+H)。HPLC:SunfireC18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.323min；纯度：96.3％。
合成实施例28-85：按照合成实施例27化合物中提到的相同步骤。
表3
实施例28
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28-1.30(m,6H),1.42-1.44(m,2H),1.65-1.75(m,4H),1.85-1.99(m,5H),2.33-2.34(m,1H),2.52(1H,与DMSO-d6峰重合),3.04(bs,1H),3.68-3.76(m,1H),3.98-4.28(m,2H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.92-7.97(m,2H),8.36(d,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：547.74。LC/MS:保留时间：1.895min。纯度：99.7％。
实施例29
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-((1Z,3E)-1-(亚甲基氨基)戊-1,3-二烯-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.28(m,6H),3.46(bs,4H),3.69-3.74(m,1H),3.82(bs,4H),6.17(s,1H),6.86(d,J＝6.00Hz,2H),7.59(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.04(s,1H),8.20(d,J＝5.20Hz,2H),8.31(d,J＝6.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H)。分子量：556.71。LC/MS:保留时间：1.956min。纯度：99.4％。
实施例30
1-(4-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.27-1.29(m,6H),1.62-1.91(m,3H),2.01-2.08(m,2H),3.50-3.80(m,9H),6.16(s,1H),7.57-7.60(m,1H),7.93-7.98(m,2H),8.18-8.27(m,1H),8.51(s,1H),8.72(s,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：535.68。LC/MS:保留时间：1.93min。纯度：97％。
实施例31
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.29(d,J＝6.40Hz,6H),3.04(s,4H),3.70-3.75(m,1H),3.83-3.84(m,4H),6.17(s,1H),7.01-7.13(m,2H),7.21-7.27(m,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.03(s,1H),8.35(bs,1H),8.52(s,1H),8.71(s,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)。分子量：591.7。LC/MS:保留时间：2.962min。纯度：99.5％。
实施例32
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.28(m,6H),3.71-3.84(m,9H),6.17(s,1H),6.69(t,J＝4.80Hz,1H),7.59(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.03(s,1H),8.31(d,J＝7.20Hz,1H),8.41(d,J＝4.80Hz,2H),8.53(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：557.69。LC/MS:保留时间：2.483min。纯度：96％。
实施例33
(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基)(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28-1.30(m,6H),2.41-2.43(m,4H),3.45(s,2H),3.62-3.64(m,4H),3.65-3.75(m,1H),6.00(s,2H),6.16(s,1H),6.76-6.78(m,1H),6.85-6.89(m,2H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.95-7.97(m,2H),8.31(dd,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(dd,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：613.75。LC/MS:保留时间：2.748min。纯度：98.8％。
实施例34
3-(4-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)丙腈
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.40Hz,6H),2.63-2.73(m,4H),3.67-3.73(m,5H),6.17(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95-7.98(m,2H),8.32-8.34(m,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H)。分子量：532.68。LC/MS:保留时间：2.146min。纯度：98.5％。
实施例35
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.00Hz,6H),3.69-3.72(m,5H),3.82(bs,4H),6.17(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.89(d,J＝2.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.04(s,1H),8.12-8.13(m,1H),8.31(d,J＝7.20Hz,1H),8.36(d,J＝1.20Hz,1H),8.54(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：557.69。LC/MS:保留时间：2.277min。纯度：95.4％。
实施例36
1-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)哌啶-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.29(d,J＝6.40Hz,1H),1.50-1.58(m,2H),1.78-1.80(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.88(bs,1H),3.18(bs,1H),3.69-3.74(m,1H),4.07(bs,1H),4.44(bs,1H),6.17(s,1H),6.80(bs,1H),7.30(bs,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.94-7.97(m,2H),8.36(d,J＝6.80Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：521.66。LC/MS:保留时间：1.831min。纯度：99.1％。
实施例37
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.05-1.14(m,2H),1.29(d,J＝6.40Hz,6H),1.37-1.42(m,2H),1.65-1.72(m,3H),2.67-3.10(m,3H),3.44-3.49(m,2H),3.70-3.75(m,1H),4.01-4.10(m,1H),4.38(t,J＝5.20Hz,1H),4.45(bs,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.90(s,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.37(d,J＝7.20Hz,1H),8.51(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：522.69。LC/MS:保留时间：2.059min。纯度：95.4％。
实施例38
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-氰基乙基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.00Hz,6H),2.85-2.91(m,2H),3.71-3.90(m,3H),6.16(s,1H),7.57(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.95-8.05(m,2H),8.43-8.51(m,2H),8.69(s,1H),9.17(s,1H),9.40(s,1H)。分子量：477.61。LC/MS:保留时间：2.166min。纯度：99.5％。
实施例39
(S)-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.29(m,6H),1.81-2.03(m,4H),3.17(bs,1H),3.50-3.64(m,2H),3.71-3.85(m,2H),4.22(bs,1H),4.81(bs,1H),6.17(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝9.20Hz,1H),8.11(s,1H),8.30-8.32(m,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),0.00(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：494.63。LC/MS:保留时间：2.109min。纯度：98.1％。
实施例40
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.00Hz,6H),2.42-2.51(m,3H),3.51-3.55(m,2H),3.64-3.75(m,5H),4.44-4.45(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.95-7.97(m,2H),8.33(d,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：523.67。LC/MS:保留时间：1.849min。纯度：98.1％。
实施例41
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.25-1.26(m,6H),1.69-1.74(m,2H),1.91-1.96(m,2H),3.31(1H,与水峰重合),3.59(bs,1H),3.68-3.73(m,1H),4.01(bs,1H),4.47(bs,1H),5.23(s,1H),6.16(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.32-7.36(m,2H),7.50-7.52(m,2H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.95-7.98(m,2H),8.38(dd,J＝7.20Hz,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：570.73。LC/MS:保留时间：2.477min。纯度：98.2％。
实施例42
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.27(d,J＝6.40Hz,6H),3.60(bs,4H),3.69-3.74(m,1H),3.78-3.80(m,4H),6.17(s,1H),6.69(dd,J＝4.80,6.60Hz,1H),6.87(d,J＝8.80Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),7.96(d,J＝9.20Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(dd,J＝1.20,4.80Hz,1H),8.34(d,J＝6.80Hz,1H),8.53(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),0.00(s,1H),9.38(s,1H)。分子量：556.71。LC/MS:保留时间：1.55min。纯度：96％。
实施例43
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.21(d,J＝6.40Hz,6H),2.94-3.15(m,3H),3.66-3.71(m,1H),4.76-4.92(m,2H),6.15(s,1H),7.40-7.41(m,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.76(bs,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.04-8.08(m,1H),8.41-8.60(m,3H),8.70(d,J＝1.60Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：515.65。LC/MS:保留时间：2.197min。纯度：99.9％。
实施例44
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.00Hz,6H),2.50(4H,与DMSO-d6峰重合),2.99(bs,2H),3.30(5H,与水峰重合),3.57-3.75(m,9H),6.17(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95-7.97(m,2H),8.33(d,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：592.78。LC/MS:保留时间：2.008min。纯度：96％。
实施例45
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.29(m,6H),3.71-3.78(m,9H),6.16(s,1H),7.46-7.48(m,5H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.04(s,1H),8.24(bs,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J＝1.20Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H)。分子量：583.73。LC/MS:保留时间：2.352min。纯度：97.6％。
实施例46
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28-1.30(m,6H),1.31-1.43(m,5H),2.75-3.15(m,1H),3.41-3.59(m,2H),3.68-3.76(m,1H),4.06-4.34(m,1H),4.73-4.78(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.83(bs,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.43(bs,1H),8.51(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),0.00(s,1H),9.35(s,1H)。分子量：508.66。LC/MS:保留时间：2.196min。纯度：95.2％。
实施例47
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(3-吗啉代吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.31(m,6H),1.71-1.91(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.50-0.00(m,5H),2.80-2.90(m,1H),3.45-3.62(m,5H),3.70-3.85(m,2H),4.08-4.10(m,1H),6.17(s,1H),6.51(s,2H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(d,J＝14.80Hz,1H),8.17-8.30(m,1H),8.52(d,J＝2.00Hz,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：549.71。LC/MS:保留时间：2.124min。纯度：96.8％。
实施例48
8-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.25(d,J＝6.00Hz,6H),1.79(bs,2H),2.38-2.41(m,1H),2.50(1H,与DMSO-d6峰重合),3.59(bs,1H),3.66-3.74(m,1H),3.96(s,1H),4.23(bs,1H),4.42(bs,1H),4.63(s,2H),6.16(s,1H),6.78-6.82(m,3H),7.24-7.28(m,2H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.07(s,1H),8.32(d,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),8.83(s,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：624.78。LC/MS:保留时间：2.485min。纯度：98.3％。
实施例49
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.27(d,J＝6.00Hz,6H),1.40-1.51(m,4H),2.73(s,2H),3.15(s,1H),3.44-3.41(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.89-3.91(m,1H),4.21-4.25(m,1H),4.55(s,1H),6.16(s,1H),7.18-7.29(m,5H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.91(s,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.32(d,J＝7.20Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：584.76。LC/MS:保留时间：2.578min。纯度：97.9％。
实施例50
(R)-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.27-1.29(m,6H),1.81-2.03(m,4H),3.18(s,1H),3.50-3.64(m,2H),3.71-3.85(m,3H),4.22(bs,1H),4.81(bs,1H),6.17(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.20-8.32(m,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J＝1.60Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H)。分子量：494.63。LC/MS:保留时间：2.141min。纯度：99.7％。
实施例51
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.25-1.26(m,6H),1.67-1.74(m,2H),1.92-2.00(m,2H),3.18-3.26(m,2H),3.70-3.78(m,2H),3.98-3.99(m,1H),4.43-4.48(m,1H),5.32-5.34(m,1H),6.18(s,1H),7.39-7.41(m,2H),7.52-7.57(m,3H),8.04-8.08(m,2H),8.43(s,1H),8.51(bs,1H),8.71(bs,1H),9.27(s,1H),9.66(bs,1H)。分子量：605.17。LC/MS:保留时间：2.695min。纯度：99.1％。
实施例52
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.29(d,J＝6.40Hz,6H),2.50(1H,与DMSO-d6峰重合),3.09-3.23(m,3H),3.68-3.76(m,1H),4.35-4.49(m,2H),6.17(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.05-8.42(m,2H),8.53(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：462.59。LC/MS:保留时间：2.419min。纯度：96.2％。
实施例53
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.21-1.29(m,6H),1.80-1.81(m,1H),1.91-1.92(m,1H),3.63-3.73(m,3H),3.82-3.95(m,6H),6.15-6.17(m,1H),6.51-6.64(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.65-7.88(m,1H),7.96(d,J＝9.20Hz,1H),8.16-8.38(m,3H),8.50-8.51(m,1H),8.71(s,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：571.72。LC/MS:保留时间：2.466min。纯度：97.4％。
实施例54
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.00Hz,6H),1.58-1.63(m,2H),2.33-2.42(m,6H),3.43-3.46(m,2H),3.62-3.65(m,4H),3.70-3.75(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(t,J＝4.40Hz,2H),8.33(d,J＝7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：537.7。LC/MS:保留时间：1.935min。纯度：99.1％。
实施例55
(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.22-1.30(m,6H),1.80-1.82(m,1H),1.91-1.96(m,1H),2.50(1H,与DMSO-d6峰重合),3.44-3.47(m,1H),3.57-3.61(m,2H),3.70-3.76(m,3H),3.83(bs,3H),6.16-6.17(m,1H),6.51-6.74(m,2H),7.45-7.60(m,2H),7.89-7.97(m,2H),8.09-8.19(m,1H),8.31(d,J＝6.80Hz,1H),8.51(bs,1H),8.72(bs,1H),9.16(s,1H),9.37(bs,1H)。分子量：570.73。LC/MS:保留时间：2.62min。纯度：99.4％。
实施例56
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(环己基甲基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.94-0.97(m,2H),1.16-1.24(m,3H),1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.64-1.76(m,6H),3.16(t,J＝6.40Hz,2H),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝9.20Hz,1H),8.11(s,1H),8.22(t,J＝6.00Hz,1H),8.33(d,J＝6.40Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：506.69。LC/MS:保留时间：3.040min。纯度：97.2％。
实施例57
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.42-1.49(m,2H),1.60-1.65(m,2H),1.99-2.12(m,2H),2.20-2.23(m,3H),2.52(2H,与DMSO-d6峰重合),2.98(bs,2H),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.31-8.33(m,2H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：521.7。LC/MS:保留时间：2.202min。纯度：95.4％。
实施例58
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.00Hz,6H),1.71(bs,4H),2.50(4H,与DMSO-d6峰重合),2.55-2.64(m,2H),3.43-3.47(m,2H),3.69-3.71(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.95-7.99(m,2H),8.15(s,1H),8.28(s,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：507.67。LC/MS:保留时间：2.386min。纯度：96.9％。
实施例59
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.00Hz,6H),1.57-1.62(m,1H),1.82-1.96(m,3H),3.35(2H,与水峰重合),3.40-3.44(m,1H),3.64-3.71(m,2H),3.77-3.80(m,1H),3.97-3.99(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.03(t,J＝6.00Hz,1H),8.16(s,1H),8.29(d,J＝7.20Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：494.63。LC/MS:保留时间：2.399min。纯度：97.7％。
实施例60
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(仲丁基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.90(t,J＝7.20Hz,3H),1.18(d,J＝6.80Hz,3H),1.29-1.34(m,6H),1.51-1.59(m,2H),3.67-3.72(m,1H),3.88-3.93(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.94-7.98(m,2H),8.13(s,1H),8.44-8.52(m,2H),8.68(bs,1H),9.18(s,1H),9.42(bs,1H)。分子量：466.62。LC/MS:保留时间：2.644min。纯度：99.6％。
实施例61
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-新戊基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.82(s,2H),0.93(s,9H),1.32(d,J＝6.00Hz,6H),3.15-3.18(m,2H),3.71-3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.00(d,J＝8.80Hz,1H),8.14-8.19(m,2H),8.46-8.50(m,2H),8.61(bs,1H),9.21(s,1H),9.56(bs,1H)。分子量：480.65。LC/MS:保留时间：2.832min。纯度：95％。
实施例62
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-异丁基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.92(d,J＝6.80Hz,6H),1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.83-1.88(m,1H),3.14(t,J＝6.40Hz,2H),3.66-3.71(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.26(t,J＝6.00Hz,1H),8.33(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：466.62。LC/MS:保留时间：2.645min。纯度：96.3％。
实施例63
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-乙基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.16(t,J＝7.20Hz,3H),1.34(d,J＝6.40Hz,6H),3.35(2H,与水峰重合),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.24-8.26(m,1H),8.39(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：438.57。LC/MS:保留时间：2.298min。纯度：98.1％。
实施例64
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.35(d,J＝6.40Hz,6H),1.82(s,3H),3.22-3.38(m,4H),3.67-3.72(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.04-8.05(m,1H),8.14(s,1H),8.32-8.36(m,2H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：495.62。LC/MS:保留时间：1.834min。纯度：99.6％。
实施例65
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.00Hz,6H),2.24(bs,6H),2.52(2H,与DMSO-d6峰重合),3.41-3.46(m,2H),3.68-3.73(m,1H),6.16(s,1H),7.59(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.91-7.97(m,2H),8.15(s,1H),8.25(d,J＝6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：481.64。LC/MS:保留时间：2.269min。纯度：95.9％。
实施例66
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),3.29(3H,与水峰重合),3.48-3.50(m,4H),3.67-3.70(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.04-8.07(m,1H),8.15(s,1H),8.32(d,J＝6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：468.6。LC/MS:保留时间：2.243min。纯度：96.6％。
实施例67
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.29(d,J＝6.40Hz,6H),2.73-2.77(m,2H),3.47-3.51(m,2H),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),6.67-6.70(m,2H),7.04(d,J＝8.40Hz,2H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.20-8.23(m,1H),8.28(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(d,J＝2.00Hz,1H),9.36(s,1H)。分子量：530.66。LC/MS:保留时间：2.284min。纯度：98.7％。
实施例68
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),3.15(t,J＝2.40Hz,1H),3.66-3.71(m,1H),4.09(dd,J＝2.40,5.60Hz,2H),6.16(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.19(s,1H),8.35(d,J＝6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.70-8.72(m,2H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：448.56。LC/MS:保留时间：2.291min。纯度：98.1％。
实施例69
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3,3-二甲基丁基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.94(s,9H),1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.47-1.51(m,2H),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.10(s,1H),8.20(t,J＝6.00Hz,1H),8.34(d,J＝7.20Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：494.68。LC/MS:保留时间：2.866min。纯度：95.1％。
实施例70
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-异戊基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.91(d,J＝6.40Hz,6H),1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.42-1.48(m,2H),1.65-1.68(m,1H),3.35(2H,与水峰重合),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.20-8.22(m,1H),8.37(bs,1H),8.49(s,1H),8.70(bs,1H),9.16(s,1H),9.38(bs,1H)。分子量：480.65。LC/MS:保留时间：2.826min。纯度：96.7％。
实施例71
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-丙基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.92(t,J＝7.20Hz,3H),1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.54-1.59(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.25-8.26(m,1H),8.35-8.37(m,1H),8.36(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：452.6。LC/MS:保留时间：2.49min。纯度：99.4％。
实施例72
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-戊基噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.87-0.90(m,3H),1.30-1.34(m,6H),1.53-1.57(m,2H),3.29(4H,与水峰重合),3.68-3.73(m,1H),6.16(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.01(dd,J＝8.80Hz,1H),8.16(s,1H),8.25-8.29(m,1H),8.45(s,1H),8.60(bs,1H),9.22(s,1H),9.54(bs,1H)。分子量：480.65。LC/MS:保留时间：2.864min。纯度：98.3％。
实施例73
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(环丙基甲基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.25-0.29(m,2H),0.43-0.48(m,2H),1.05-1.08(m,1H),1.35(d,J＝6.00Hz,6H),3.19(t,J＝6.40Hz,2H),3.67-3.72(m,1H),6.16(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.13(s,1H),8.23(t,J＝6.00Hz,1H),8.37(d,J＝6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：464.61。LC/MS:保留时间：2.531min。纯度：99.5％。
实施例74
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氯苯基乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.28(m,6H),2.90(t,J＝7.20Hz,2H),3.55-3.66(m,3H),6.14(s,1H),7.21-7.35(m,4H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.25-8.32(m,2H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：549.11。LC/MS:保留时间：2.917min。纯度：99.5％。
实施例75
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.40Hz,6H),3.10(t,J＝6.80Hz,2H),3.56-3.61(m,2H),3.67-3.68(m,1H),6.15(s,1H),6.93-6.97(m,2H),7.34(dd,J＝1.20,5.00Hz,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.16(s,1H),8.38-8.41(m,2H),8.47(s,1H),8.67(bs,1H),9.18(s,1H),9.42(bs,1H)。分子量：520.69。LC/MS:保留时间：2.689min。纯度：94.5％。
实施例76
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-苯氧乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.27-1.31(m,6H),3.65-3.72(m,3H),4.15(t,J＝5.60Hz,2H),6.14(s,1H),6.93-6.97(m,3H),7.28-7.32(m,2H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.19(s,1H),8.36-8.38(m,2H),8.49(s,1H),8.70(bs,1H),9.16(s,1H),9.38(bs,1H)。分子量：530.66。LC/MS:保留时间：2.742min。纯度：97.8％。
实施例77
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.27(m,6H),2.87(t,J＝7.20Hz,2H),3.52-3.58(m,2H),3.63-3.68(m,1H),6.14(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.24-8.29(m,2H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：532.66。LC/MS:保留时间：2.76min。纯度：98.9％。
实施例78
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.00Hz,6H),3.45-3.52(m,6H),3.57-3.59(m,2H),3.66-3.70(m,1H),4.59-4.61(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.82(d,J＝-100.40Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),8.33(d,J＝6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：498.62。LC/MS:保留时间：1.888min。纯度：99.5％。
实施例79
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.69-1.72(m,2H),3.35(2H,与水峰重合),3.49-3.52(m,2H),3.68-3.69(m,1H),4.55(s,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.25(t,J＝6.00Hz,1H),8.33(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。分子量：468.6。LC/MS:保留时间：1.916min。纯度：99.6％。
实施例80
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基丁基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),1.47-1.52(m,2H),1.55-1.60(m,2H),3.41-3.45(m,2H),3.66-3.71(m,1H),4.40(t,J＝4.80Hz,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.24(t,J＝5.60Hz,1H),8.35(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：482.62。LC/MS:保留时间：1.961min。纯度：99.6％。
实施例81
(R)-2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31-1.35(m,6H),3.38-3.43(m,1H),3.60-3.72(m,2H),4.80-4.81(m,1H),5.67(d,J＝4.40Hz,1H),6.16(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.33-7.37(m,2H),7.40-7.42(m,2H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.95-7.99(m,2H),8.16(s,1H),8.25(d,J＝6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H)。分子量：530.66。LC/MS:保留时间：2.392min。纯度：99.1％。
实施例82
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.69-1.73(m,6H),2.50(4H,与DMSO-d6峰重合),3.35(4H,与水峰重合),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.32-8.34(m,2H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：521.7。LC/MS:保留时间：2.24min。纯度：94.6％。
实施例83
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33-1.39(m,8H),1.45-1.51(m,4H),1.68-1.73(m,2H),2.29-2.34(m,5H),2.52(2H,与DMSO-d6峰重合),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.27(t,J＝5.60Hz,1H),8.33(d,J＝6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J＝2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：535.73。LC/MS:保留时间：2.402min。纯度：96.7％。
实施例84
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-环己基乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.89-0.95(m,2H),1.12-1.19(m,3H),1.34(d,J＝6.00Hz,6H),1.43-1.48(m,2H),1.61-1.75(m,5H),1.99-2.01(m,1H),3.36(2H,与水峰重合),3.66-3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(t,J＝6.00Hz,1H),8.37(bs,1H),8.49(s,1H),8.71(bs,1H),9.16(s,1H),9.37(bs,1H)。分子量：520.7。LC/MS:保留时间：3.236min。纯度：98.2％。
实施例85
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.26(d,J＝6.40Hz,6H),2.92(t,J＝6.80Hz,2H),3.59-3.66(m,3H),6.14(s,1H),7.30(d,J＝5.60Hz,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.13(s,1H),8.25(d,J＝6.80Hz,1H),8.36-8.39(m,1H),8.47-8.49(m,3H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。分子量：515.65。LC/MS:保留时间：2.13min。纯度：99.7％。
唑类
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-氧代丁酸乙酯(27a)：将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(2)在DCM(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，加入草酰氯(2当量)，然后加入2滴DMF。将反应混合物在室温搅拌2h。浓缩反应混合物以除去过量的草酰氯。将原位生成的酰氯溶于THF中并滴加至2-氨基-3-氧代丁酸乙酯(1.1当量)和NMM(5当量)在THF中的冷的搅拌溶液中。反应温度缓慢升至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。收集EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，得到标题化合物，2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-氧代丁酸乙酯。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(27b)：按照合成化合物NO.27a中提到的相同步骤，使用化合物26b替代化合物26a。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯(28a)：向2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-氧代丁酸乙酯(27a)(200mg,0.58mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入三苯基膦(2当量)、碘(2当量)和三乙胺(3当量)并在室温搅拌4h。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的EtOAc:石油醚，得到标题化合物，2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.25(d,J＝6.40Hz,6H),1.33(t,J＝7.20Hz,3H),2.67(s,3H),3.90-3.95(m,1H),4.31(q,J＝7.20Hz,2H),6.89(s,1H),8.47(d,J＝7.60Hz,1H),8.54(s,1H)。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-甲酸乙酯(28b)：按照合成化合物NO.28a中提到的相同步骤，使用各自的起始原料、化合物NO.27b。
实施例86
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯：将2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯(28a)(50mg,0.15mmol)溶于1,4-二烷(5mL):H2O(1mL)中，向其中加入苯并[d]噻唑-6-胺(0.15mmol)、Na2CO3(0.6mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.06mmol)并脱气10min。加入Pd2(dba)3(0.06mmol)并再次脱气15min并在115℃加热过夜。将反应物通过小的硅藻土垫过滤并浓缩滤液以除去溶剂。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3。将得到的物质用制备型TLC进一步纯化以得到标题化合物，2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28-1.35(m,9H),2.66(s,3H),3.71-3.72(m,1H),4.30(q,J＝7.20Hz,2H),6.16(s,1H),7.59(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.10(d,J＝7.20Hz,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：2.127min；LCMS(ES-API),m/z 438.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.483min；纯度：99.7％。
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-甲酸乙酯(29)：按照合成实施例86中提到的相同步骤使用各自的起始原料、化合物NO.28b。
表4
实施例87
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺：将2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯(实施例86)(30mg,0.06mmol)在MeOH(4mL)中的溶液冷却至0℃，用NH3(g)吹扫5min。将反应混合物在80℃闭合条件中加热48h。将反应混合物冷却并转移至rbf，浓缩以得到固体物质。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化以提供所需化合物，2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),2.63(s,1H),3.68-3.73(m,1H),6.16(s,1H),7.49(bs,1H),7.59(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.75(d,J＝7.20Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.52(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),9.14(s,1H),9.32(s,1H)。LC/MS:(Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.687min；LCMS(ES-API),m/z 409.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.651min；纯度：99.9％。
实施例88
合成2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-基)丙-2-醇：在-78℃，向2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯(29)(150mg,0.34mmol)在干燥的四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入甲基溴化镁(2.132mmol)(3.0M在乙醚中)。将反应混合物温热至25℃，经2h。将反应混合物冷却至0℃并通过滴加饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物,将其通过快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂以提供2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-基)丙-2-醇。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.26-1.27(m,13H),1.48(s,6H),3.63-3.71(m,2H),5.06(s,1H),6.13(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.28(d,J＝6.80Hz,1H),8.51(s,1H),8.75(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.28(s,1H)。LC/MS:ZORBAXSB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.842min；LCMS(ES-API),m/z 452.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.608min；纯度：97.8％。
实施例89
合成(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-基)甲醇：在-10℃，向2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸乙酯(29)(150mg,0.34mmol)在干燥的四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入LAH(0.739mmol)(4％在THF中)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后将反应温度升至室温并搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并用冰片淬灭(直到停止放出H2)，随后加入1N NaOH溶液，通过硅藻土过滤，将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗化合物。将该粗制物用快速柱色谱法纯化，使用硅胶和乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂以提供(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-基)甲醇。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28-1.30(m,12H),3.68-3.73(m,1H),4.38-4.39(m,2H),5.03-5.03(m,1H),6.15(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(d,J＝6.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.74(d,J＝1.60Hz,1H),9.15(s,1H),9.30(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.703min；LCMS(ES-API),m/z424.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.663min；纯度：99.2％。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸(30a)和2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-甲酸(30b)：按照合成化合物NO.9中提到的相同步骤。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.492min；LCMS(ES-API),m/z 296.2(M+H)。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺(31)：将2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸(30a)(100mg,0.338mmol)溶于DMF(5mL)。将3-氨基丙-1-醇(1.691mmol,5当量)和DIPEA(1.353mmol,4当量)加至反应混合物中并在室温搅拌。将HATU(1.014mmol,3当量)加至反应混合物中并搅拌3h。将反应混合物减压浓缩以除去过量的DMF。得到的残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用快速柱色谱法的硅胶纯化，MeOH:CHCl3作为洗脱剂，得到标题化合物，2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺(31).
实施例90
合成2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺：向(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺(31)(100mg,0.283mmol)在1,4-二烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺(0.283mmol,1当量)、Na2CO3(1.134mmol,4当量)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.113mmol,0.4当量)并脱气10min。加入Pd2(dba)3(0.113mmol,0.4当量)，并再次脱气10min。将反应混合物在115℃加热过夜。将反应冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，得到粗制物。将所得粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺[实施例90]。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.42(d,J＝6.40Hz,6H),1.83-1.84(m,2H),2.71(s,3H),3.51(t,J＝1.20Hz,2H),3.72(t,J＝7.20Hz,2H),3.81-3.83(m,1H),6.28(s,1H),7.67(dd,J＝2.00,9.40Hz,1H),7.89(dd,J＝9.60,9.20Hz,1H),8.47(s,1H),8.64(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.896min；LCMS(ES-API),m/z 466.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.335min；纯度：98.7％。
合成实施例91-105：根据实施例90概括的一般方法，使用合适的胺及其各自的起始原料制备表5中的实施例。
表5
实施例91
(R)-(2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37-1.37(m,7H),2.09-2.10(m,2H),2.69(s,3H),3.68-3.70(m,3H),4.05-4.07(m,1H),4.15-4.17(m,1H),4.50-4.51(m,1H),6.29(s,1H),7.68(dd,J＝2.00,9.40Hz,1H),7.88(d,J＝9.20Hz,1H),8.00-8.02(m,1H),4.49(bs,1H),8.65(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.853min；LCMS(ES-API),m/z 478.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.104min；纯度：96.6％。
实施例92
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.36(d,J＝6.40Hz,6H),2.65(s,3H),3.52-3.54(m,5H),4.59-4.60(m,1H),5.05(t,J＝5.60Hz,1H),6.29(s,1H),7.70(dd,J＝2.40,9.40Hz,1H),7.82(d,J＝7.20Hz,1H),7.95(d,J＝9.20Hz,1H),8.16(t,J＝6.00Hz,1H),8.62(s,1H),8.76(s,1H),9.64(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：1.920min；LCMS(ES-API),m/z486.2(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.057min；纯度：97.7％。
实施例93
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.18(s,6H),1.34(d,J＝6.40Hz,6H),2.64(s,3H),3.68-3.73(m,2H),4.31-4.45(m,1H),4.89(s,1H),6.17(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.75(d,J＝7.60Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.13(t,J＝5.60Hz,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),9.34(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.809min；LCMS(ES-API),m/z 513.4(M+H)。HPLC:SunfireC18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.982min；纯度：95.2％。
实施例94
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.18(s,6H),1.34(d,J＝6.40Hz,6H),2.64(s,3H),3.41-3.46(m,1H),3.68-3.73(m,2H),4.30-4.45(m,1H),4.89(s,1H),6.17(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.75(d,J＝7.20Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(t,J＝5.60Hz,1H),8.32(s,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.34(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.61min；LCMS(ES-API),m/z 467.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.892min；纯度：92.1％。
实施例95
2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺)丙酸乙酯
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.35-1.36(m,6H),1.43-1.45(m,3H),2.64(s,3H),4.14-4.17(m,2H),4.45-4.49(m,1H),6.18(s,1H),7.60(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.86(d,J＝6.40Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.26(d,J＝7.60Hz,1H),8.54(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.943min；LCMS(ES-API),m/z509.4(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.044min；纯度：93.2％。
实施例96
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.14(s,6H),1.32(d,J＝6.40Hz,1H),2.64(s,3H),2.74(d,J＝4.80Hz,1H),2.81(d,J＝4.80Hz,1H),3.23(3H,与水峰重合),3.70-3.73(m,1H),4.69(s,1H),6.17(s,1H),7.57-7.61(m,2H),7.84(d,J＝6.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.40Hz,1H),8.27(s,1H),8.54(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.927min；LCMS(ES-API),m/z 481.2(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.568min；纯度：92.8％。
实施例97
(2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31-1.32(m,6H),1.46(bs,2H),1.76-1.89(m,5H),2.84(2H,与水峰重合),3.55(bs,1H),3.74-3.75(m,1H),4.15-4.18(m,2H),4.81-4.96(m,1H),6.29(s,1H),7.70(dd,J＝2.00,9.60Hz,1H),7.81(bs,1H),7.95(d,J＝9.60Hz,1H),8.63(s,1H),8.77(d,J＝1.60Hz,1H),9.65(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.916min；LCMS(ES-API),m/z 494.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.398min；纯度：97.4％。
实施例98
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.37(d,J＝6.40Hz,6H),1.62-1.68(m,2H),1.79-1.81(m,2H),2.65(s,3H),3.39-3.45(2H,与水峰重合),3.72-3.75(m,1H),3.87-3.90(m,2H),3.99-4.00(m,1H),6.28(s,1H),7.70(dd,J＝1.60,9.40Hz,1H),7.85(d,J＝7.60Hz,1H),7.94-7.97(m,2H),8.62(s,1H),8.77(d,J＝1.60Hz,1H),9.64(s,1H)。LC/MS:AscentisExpress C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.924min；LCMS(ES-API),m/z494.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.082min；纯度：96.8％。
实施例99
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基环己基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.31(m,4H),1.35(d,J＝6.40Hz,6H),1.76-1.88(m,4H),2.64(s,3H),3.69-3.73(m,2H),4.55-4.57(m,1H),6.28(s,1H),7.65-7.72(m,2H),7.93-7.96(m,2H),8.61(s,1H),8.76(d,J＝1.60Hz,1H),9.64(s,1H)。LC/MS:AscentisExpress C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.938min；LCMS(ES-API),m/z508.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.653min；纯度：95.5％。
实施例100
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.36(d,J＝6.40Hz,6H),2.65(s,3H),3.36(2H,与水峰重合),3.52-3.56(m,2H),3.73-3.75(m,1H),4.82(t,J＝5.20Hz,1H),6.29(s,1H),7.70(dd,J＝2.00,9.60Hz,1H),7.83-7.90(m,2H),7.95(d,J＝9.20Hz,1H),8.32(s,1H),8.62(s,1H),8.76(d,J＝2.00Hz,1H),9.64(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.868min；LCMS(ES-API),m/z 454.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.748min；纯度：98.4％。
实施例101
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.68-1.71(m,2H),2.64(s,3H),3.32-3.39(m,2H),3.52-3.55(m,2H),3.70-3.73(m,1H),4.59-4.62(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.75(d,J＝6.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.05(s,1H),8.53(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.34(s,1H)。LC/MS:AscentisExpress C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.772min；LCMS(ES-API),m/z467.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.342min；纯度：91.4％。
实施例102
(R)-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.31(m,6H),1.81-1.95(m,2H),2.62(s,3H),3.41-4.10(m,6H),4.32-4.35(m,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.85(dd,J＝7.20,15.20Hz,1H),7.96(d,J＝9.20Hz,1H),8.32(s,1H),8.54(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.35(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.728min；LCMS(ES-API),m/z 479.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.704min；纯度：98.1％。
实施例103
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-异丙基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30-1.36(m,12H),3.72-3.77(m,1H),3.82-3.89(m,1H),6.28(s,1H),7.52(bs,1H),7.62(bs,1H),7.71(dd,J＝2.00,9.60Hz,1H),7.78(d,J＝7.20Hz,1H),7.96(d,J＝9.60Hz,1H),8.68(s,1H),8.80(d,J＝1.60Hz,1H),9.63(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm-2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经3min；保留时间：2.051min；LCMS(ES-API),m/z 436.2(M-H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.876min；纯度：96.5％。
实施例104
2-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-5-异丙基唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30-1.36(m,12H),1.67-1.73(m,2H),3.31-3.41(m,3H),3.51-3.55(m,2H),3.71-3.76(m,1H),3.81-3.88(m,1H),4.59-4.62(m,1H),6.28(s,1H),7.70(dd,J＝2.40,9.40Hz,1H),7.78(d,J＝7.20Hz,1H),7.95(d,J＝9.20Hz,1H),8.07(t,J＝5.60Hz,1H),8.32(s,1H),8.68(s,1H),8.79(d,J＝2.00Hz,1H),9.64(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.938min；LCMS(ES-API),m/z 496.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.134min；纯度：98.3％。
实施例105
合成N-(2-氨基乙基)-2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺
步骤A：按照合成化合物NO.3中提到的相同步骤，使用(2-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料制备(2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤B：在0℃，将(2-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯在DCM(5mL)中的溶液用盐酸乙醚(5mL)处理。将反应混合物在0℃搅拌30min。将反应温度升至室温并搅拌30min。将反应混合物浓缩至干。将得到的物质用制备型HPLC纯化，得到N-(2-氨基乙基)-2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酰胺。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.35(d,J＝6.40Hz,6H),2.64(s,3H),2.70-2.80(m,2H),3.70-3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.79(d,J＝7.20Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.02(bs,1H),8.53(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.35(s,1H)。LC/MS:AscentisExpress C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.646min；LCMS(ES-API),m/z452.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：8.956min；纯度：91.1％。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-羰基叠氮化物(33)：将2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-甲酸(30a)(750mg,2.54mmol)和亚硫酰氯(12.68mmol)在100℃回流20h。减压除去亚硫酰氯。将得到的固体酰氯溶于丙酮(15mL)并冷却至0℃。在0℃，将溶解在水中(3mL)的叠氮化钠(7.61mmol)加至反应混合物中并搅拌30min。将反应温度升至室温并搅拌5h。浓缩反应混合物以除去溶剂。将沉淀在水层的化合物过滤并真空干燥，得到所需化合物2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-羰基叠氮化物。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2min(3min运行时间)；保留时间：2.363min。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(34)：将2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-羰基叠氮化物(33)(500mg,1.559mmol)在氯仿(15mL)中的溶液回流10h。加入叔丁醇(0.5mL,4.68mmol)，并再次回流10h。浓缩反应混合物并用快速柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的EtOAC：石油醚，得到2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS:AscentisExpress C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：2.086min；LCMS(ES-API),m/z367.2(M+H)。
实施例106
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基氨基甲酸叔丁酯：按照合成化合物NO.3中提到的相同步骤，使用各自的起始原料。1HNMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.40Hz,6H),1.46(s,9H),2.28(s,3H),3.67-3.72(m,1H),6.14(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.91-7.96(m,2H),8.47(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),8.88(bs,1H),9.15(s,1H),9.29(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：2.101min；LCMS(ES-API),m/z 481.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.712min；纯度：96.5％。
合成乙酰基(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(35)：将2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例106)(20mg,0.042mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用NaH(0.042mmol)处理。在0℃搅拌反应混合物10min。向反应混合物中加入Ac2O(0.042mmol)并在0℃搅拌0.5h。将反应混合物用冰片淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到，乙酰基(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS:Acquity BEHC182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.90min；LCMS(ES-API),m/z 523.6(M+H)。
实施例107
合成N-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)乙酰胺：将乙酰基(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(35)(30mg,0.057mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(0.230mmol)处理并在室温搅拌3h。浓缩反应混合物并用氯仿共沸三次，得到粘性固体。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到N-(2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基唑-4-基)乙酰胺。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),2.16(s,3H),2.35(s,3H),3.73-3.79(m,1H),6.14(s,1H),7.52(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.38(d,J＝2.00Hz,1H),8.49(s,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.823min；LCMS(ES-API),m/z 423.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.484min；纯度：95.1％。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(36)：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(9)(1.3g,6.06mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中，加入2-氨基-3-羟基丙酸甲酯(12.11mmol)和DIPEA(18.17mmol)，然后向反应混合物中加入HATU(30.3mmol)并在室温搅拌2h。减压除去DMF。将得到的残留物用EtOAc稀释并用水和10％NaHCO3溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用快速色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的EtOAC:石油醚，得到标题化合物，2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.312min；LCMS(ES-API),m/z 316.0(M+H)。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-4,5-二氢唑-4-甲酸甲酯(37)：向2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(36)(100mg,0.317mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中，在-78℃加入DAST(0.317mmol)并搅拌4h。将K2CO3(0.633mmol)加至反应混合物中并搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤(两次)随后用盐水溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用快速色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的EtOAC:石油醚，得到标题化合物，2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-4,5-二氢唑-4-甲酸甲酯。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.20-1.21(m,6H),3.73(s,3H),3.84-3.89(m,1H),4.51-4.59(m,2H),5.07-5.12(m,1H),6.83(s,1H),8.36(s,1H),8.80(d,J＝7.60Hz,1H)。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)唑-4-甲酸乙酯(38)：在0℃，向2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-4,5-二氢唑-4-甲酸甲酯(37)(100mg,0.336mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中，加入DBU(1.008mmol)和溴三氯甲烷(0.403mmol)并在0℃搅拌该反应混合物2h。将反应温度升至室温并搅拌该反应10min。将反应混合物用DCM稀释并用水、10％NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用快速色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的EtOAC:石油醚，得到标题化合物，2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)唑-4-甲酸乙酯(38)。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.27(m,6H),3.87(s,3H),3.92-3.97(m,1H),6.92(s,1H),8.36(d,J＝7.60Hz,1H),8.60(s,1H),9.00(s,1H)。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)唑-4-甲酸(39)：按照合成化合物NO.9中提到的相同步骤。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.473min；LCMS(ES-API),m/z 282.2(M+H)。
[2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺(40b)]:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.622min；LCMS(ES-API),m/z 406.2(M+H)。
合成实施例108-110：按照合成化合物NO.13中提到的相同步骤，使用合适的胺和其各自的起始原料。
表6
实施例108
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),3.70-3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.75(bs,1H),7.83(d,J＝7.20Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.56-8.56(m,2H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.35(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.43min；LCMS(ES-API),m/z 395.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.34min；纯度：96.8％。
实施例109
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31-1.40(m,6H),1.61-1.72(m,3H),1.81-1.85(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.84-2.92(m,2H),3.07-3.12(m,2H),3.34-3.49(4H,与水峰重合),3.71-3.78(m,1H),6.20(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.01-8.03(m,1H),8.45-8.56(m,2H),8.66(s,1H),8.97(bs,1H),9.23(s,1H),9.58(bs,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.322min；LCMS(ES-API),m/z520.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：9.410min；纯度：97.6％。
实施例110
2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)唑-4-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.35(d,J＝6.40Hz,6H),1.68-1.76(m,6H),1.85-1.89(m,4H),2.42-2.47(m,6H),3.69-3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.84(d,J＝7.20Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.22(t,J＝6.00Hz,1H),8.56(d,J＝0.80Hz,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.307min；LCMS(ES-API),m/z 506.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：9.117min；纯度：92.3％。
二唑类
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-硫醇(42)：将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)(1.5g,8.7mmol)置于EtOH(10mL):H2O(5mL)中。加入KOH(13mmol,1.5当量)，随后向反应混合物中加入CS2(87mmol,10当量)并在90℃加热过夜。将反应物减压浓缩，从反应混合物中除去溶剂。得到的粗制物直接用于下一步骤无需纯化。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.27min；LCMS(ES-API),m/z 269.0(M-H)。
合成2-氯-N-异丙基-5-(5-(甲硫基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(43)：将碘甲烷(22mmol,2当量)加至5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-硫醇(42)(1.5g,5.5mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物减压浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM以提供所需化合物，2-氯-N-异丙基-5-(5-(甲硫基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(43)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.994min；LCMS(ES-API),m/z 285.1(M+H)。
合成2-氯-N-异丙基-5-(5-(甲基磺酰基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(44)：将m-CPBA(4mmol,3当量)加至2-氯-N-异丙基-5-(5-(甲硫基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(43)(500mg,1.4mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用DCM稀释。DCM层用饱和NaHCO3溶液洗涤。收集DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物包含砜和亚砜化合物。这两种化合物用柱色谱分离，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH：DCM。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.805min；LCMS(ES-API),m/z 316.8(M+H)。
合成4-((5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45)：将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8mmol,5当量)加至2-氯-N-异丙基-5-(5-(甲基磺酰基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(44)(500mg,1.7mmol)在二烷(5mL)中的搅拌溶液中并在90℃加热4h。将反应物减压浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM，得到所需化合物，4-((5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：2.049min；LCMS(ES-API),m/z 437.2(M+H)。
实施例111
合成4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向4-((5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45)(400mg,0.9mmol)在二烷(10mL):H2O(2mL)中的溶液中，加入6-氨基苯并噻唑(1.3mmol,1.5当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.4mmol,0.5当量)和Na2CO3(2.7mmol,3当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.4mmol,0.5当量)，并再次脱气10min。然后将其在110℃加热过夜。将反应物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，得到粗制物。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM。得到的物质用制备型HPLC进一步纯化，得到4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.00Hz,6H),1.48(s,9H),1.58-1.60(m,2H),1.96-2.06(m,4H),3.29-3.34(2H,与水峰重合),3.61-3.64(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.00-4.04(m,2H),6.16(s,1H),7.53-7.58(m,2H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.37(s,1H),8.43(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：2.028min；LCMS(ES-API),m/z 551.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.276min；纯度：98.8％。
合成实施例112-130：根据实施例111概述的一般步骤，使用各自的起始原料和合适的胺制备。
表7
实施例112
3-((5-(6-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.40Hz,6H),1.73-1.76(m,2H),3.31(1H,与水峰重合),3.49-3.52(m,2H),3.73-3.75(m,1H),4.46-4.53(m,1H),6.29(s,1H),7.59(d,J＝7.20Hz,1H),7.70(dd,J＝2.00,9.40Hz,1H),7.78(bs,1H),7.95(d,J＝9.20Hz,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),8.77(d,J＝1.60Hz,1H),9.64(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.601min；LCMS(ES-API),m/z 427.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.991min；纯度：93.1％。
实施例113
(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.96-2.20(m,5H),3.59-3.83(m,5H),4.05-4.08(m,1H),6.17(s,1H),7.54(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.628min；LCMS(ES-API),m/z 452.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.722min；纯度：98.4％。
实施例114
1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡咯烷-3-醇
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),2.12-2.26(m,2H),3.55-3.58(m,1H),3.71-3.81(m,5H),4.59(bs,1H),6.17(s,1H),7.54(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.37(s,1H),8.42(d,J＝2.40Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Purospher@starRP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.499min；LCMS(ES-API),m/z 436.2(M-H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.216min；纯度：98.1％。
实施例115
(R)-4-((5-(5-((2-氟-3-羟基丙基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.35(d,J＝6.40Hz,6H),3.60-3.86(m,5H),4.70-4.80(m,1H),6.20(s,1H),7.60(d,J＝11.20Hz,2H),7.74(d,J＝8.80Hz,2H),8.38(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.582min；LCMS(ES-API),m/z 410.2(M-H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.648min；纯度：96.6％。
实施例116
(R)-3-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)-2-氟丙-1-醇
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31-1.35(m,6H),3.60-3.84(m,5H),4.68-4.70(m,1H),6.17(s,1H),7.52-7.59(m,2H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.35(s,1H),8.42(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.482min；LCMS(ES-API),m/z 442.2(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.274min；纯度：96.8％。
实施例117
N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-吗啉代-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31-1.35(m,6H),3.58-3.60(m,4H),3.78-3.86(m,5H),6.17(s,1H),7.54(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.746min；LCMS(ES-API),m/z 438.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.072min；纯度：96.8％。
实施例118
1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-4-醇
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31-1.34(m,6H),1.61-1.70(m,2H),1.99-2.03(m,2H),3.39-3.42(2H,与水峰重合),3.77-3.82(m,1H),3.88-3.94(m,3H),6.16(s,1H),7.52-7.58(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.37(s,1H),8.42(d,J＝2.00Hz,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7
μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.731min；LCMS(ES-API),m/z 452.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.801min；纯度：97.5％。
实施例119
1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-3-醇
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.33-1.37(m,6H),1.64-1.66(m,2H),1.98-2.00(m,2H),3.64-3.66(m,1H),3.78-3.86(m,4H),6.20(s,1H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.91(s,1H),8.16-8.18(m,3H),9.28(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.757min；LCMS(ES-API),m/z452.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.620min；纯度：89.2％。
实施例120
N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.60-1.70(m,2H),2.06-2.09(m,2H),3.50-3.59(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.98-4.03(m,2H),6.16(s,1H),7.53(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.33(s,1H),8.41(d,J＝2.00Hz,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.769min；LCMS(ES-API),m/z 452.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：11.908min；纯度：94.05％。
实施例121
(1-(((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)甲基)环丙基)甲醇
LCMS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.742min；LCMS(ES-API),m/z 450.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.676min；纯度：93.2％。
实施例122
2-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)乙醇
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31-1.35(m,6H),3.45-3.51(m,3H),3.75-3.81(m,3H),6.16(s,1H),7.53(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.34(s,1H),8.42(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.657min；LCMS(ES-API),m/z 412.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.389min；纯度：93.2％。
实施例123
4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)-2-甲基丁-1-醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.89(d,J＝6.80Hz,3H),1.28-1.36(m,7H),1.59-1.74(m,2H),3.25(4H,与水峰重合),3.69-3.74(m,1H),4.46(t,J＝5.20Hz,1H),6.16(s,1H),7.53(d,J＝7.20Hz,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.73(t,J＝5.60Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.31(s,1H)。分子量：453.57。LC/MS:保留时间：1.987min。纯度：99.5％。
实施例124
3-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基氨基)-1-苯基丙-1-醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.00Hz,6H),1.90-1.92(m,2H),3.69-3.73(m,1H),4.66-4.70(m,1H),5.31-5.32(m,1H),6.16(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.32-7.38(m,4H),7.52(d,J＝7.20Hz,1H),7.59(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.76(t,J＝5.60Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.28(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.32(s,1H)。分子量：501.61。LC/MS:保留时间：2.288min。纯度：99.5％。
实施例125
1-(2-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基氨基)乙基)环戊醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.40Hz,6H),1.46-1.63(m,7H),1.71-1.72(m,2H),1.80-1.84(m,2H),3.38(2H,与水峰重合),3.69-3.74(m,1H),4.20(s,1H),6.16(s,1H),7.53(d,J＝6.80Hz,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.66(t,J＝5.60Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.31(s,1H)。分子量：479.61。LC/MS:保留时间：2.245min。纯度：96.5％。
实施例126
4-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基氨基)丁-2-醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.10(d,J＝6.40Hz,3H),1.24-1.29(m,6H),1.60-1.68(m,2H),1.98-2.03(m,2H),3.70-3.74(m,2H),4.52(d,J＝4.80Hz,1H),6.16(s,1H),7.52(d,J＝7.20Hz,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.69(t,J＝5.60Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.68(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.32(s,1H)。分子量：439.54。LC/MS:保留时间：1.986min。纯度：99.8％。
实施例127
(1-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基氨基)甲基)环戊基)甲醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.24-1.29(m,6H),1.41-1.43(m,4H),1.56-1.58(m,4H),1.98-2.01(m,2H),3.23(4H,与水峰重合),3.69-3.74(m,1H),4.71(t,J＝5.60Hz,1H),5.33(t,J＝4.80Hz,1H),6.17(s,1H),7.49(d,J＝Hz,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.71(t,J＝6.00Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.30(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.32(s,1H)。分子量：479.61。LC/MS:保留时间：2.364min。纯度：99.6％。
实施例128
5-(5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.18-1.21(m,3H),1.24-1.28(m,6H),3.67-3.82(m,1H),4.02-4.20(m,4H),4.57-4.62(m,1H),6.27(s,1H),7.49-7.56(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.17-8.18(m,1H),8.25-8.32(m,1H),8.94-8.96(m,1H),9.19(bs,2H),9.37-9.40(m,1H),10.40(bs,1H)。分子量：422.52。LC/MS:保留时间：1.504min。纯度：95％。
实施例129
2-(4-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)哌嗪-1-基)乙醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.40Hz,6H),2.46(2H,与DMSO-d6峰重合),2.56(4H,与DMSO-d6峰重合),3.49-3.57(m,6H),3.71-3.72(m,1H),4.45(t,J＝5.20Hz,1H),6.17(s,1H),7.42(d,J＝6.80Hz,1H),7.58(dd,J＝2.40,9.00Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.45(s,1H),8.70(d,J＝2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H)。分子量：480.6。LC/MS:保留时间：1.878min。纯度：98.3％。
实施例130
N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.28(d,J＝6.40Hz,6H),2.38-2.40(m,4H),2.45(4H,与DMSO-d6峰重合),2.55(4H,与DMSO-d6峰重合),3.48-3.50(m,4H),3.55-3.58(m,4H),3.69-3.72(m,1H),6.16(s,1H),7.42(d,J＝7.20Hz,1H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.45(s,1H),8.70(d,J＝2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H)。分子量：549.7。LC/MS:保留时间：2.015min。纯度：95.2％。
实施例131
合成N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-(哌啶-4-基氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺：在-10℃，向4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例111)(250mg,0.3mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入盐酸乙醚(10mL)。在0℃搅拌反应混合物30min。将反应温度缓慢升至室温。将反应物减压浓缩至干。得到的物质用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-(哌啶-4-基氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.40Hz,6H),1.90-2.00(m,2H),2.33-2.37(m,2H),3.20-3.29(m,2H),3.50-3.53(m,2H),3.87-3.93(m,2H),6.28(s,1H),7.63(dd,J＝1.20,8.40Hz,1H),8.21-8.27(m,3H),9.54(bs,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.277min；LCMS(ES-API),m/z 451.2(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：8.965min；纯度：98.1％。
实施例132
N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺
向N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-(哌啶-4-基氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺(实施例131)(30mg,0.06mmol)在DCM(4mL)：THF(4mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(0.09mmol,1.5当量)和DMAP(0.006mmol,0.1当量)并搅拌5min。在0℃滴加甲磺酰氯(0.5mmol,0.8当量)。在0℃搅拌反应混合物1h，将反应温度升至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释。DCM层用10％NaHCO3溶液洗涤，随后用水洗涤。收集DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的物质用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.66-1.75(m,2H),2.10-2.14(m,2H),3.027(s,3H),3.30-3.36(1H,与水峰重合),3.56-3.60(m,1H),3.78-3.82(m,1H),4.00-4.05(m,2H),6.17(s,1H),7.53-7.57(m,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.501min；LCMS(ES-API),m/z 529.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.771min；纯度：99.7％。
实施例133
1-(4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮
向N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-(哌啶-4-基氨基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺(实施例131)(40mg,0.08mmol)在DCM(5mL)：THF(5mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(0.08mmol,1.5当量)和DMAP(0.008mmol,0.1当量)并搅拌5min。在0℃滴加乙酰氯(0.8mmol,0.8当量)。在0℃搅拌反应混合物1h，将反应温度升至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释。DCM层用10％NaHCO3溶液洗涤，随后用水洗涤。收集DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的物质用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，1-(4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.57-1.66(m,2H),1.97(s,3H),2.00-2.06(m,2H),3.77-3.82(m,1H),3.93-3.98(m,1H),4.03-4.06(m,2H),6.17(s,1H),7.53-7.56(m,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.514min；LCMS(ES-API),m/z 493.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.396min；纯度：99.4％。
合成2-氯-5-(5-(氯甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-N-异丙基吡啶-4-胺(46)：向6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)(500mg,2mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入Et3N(6mmol,3当量)和2-氯乙酰氯(3mmol,1.5当量)并在室温搅拌4h。加入甲苯磺酰氯(3.2mmol,1.5当量)，室温搅拌过滤。将反应混合物用DCM稀释。DCM层用10％NaHCO3溶液洗涤，随后用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，得到所需化合物，2-氯-5-(5-(氯甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-N-异丙基吡啶-4-胺。LC/MS:Acquity BEH C182.1X50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.95min；LCMS(ES-API),m/z287.6(M+H)。
合成2-氯-N-异丙基-5-(5-(吗啉代甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(47)：2-氯-5-(5-(氯甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-N-异丙基吡啶-4-胺(46)(60mg,0.2mmol)置于rbf，向rbf中加入吗啉(4mL)，随后加入碘化钾(0.2mmol)，在室温搅拌该反应混合物过夜。将反应混合物减压浓缩以除去过量的吗啉。得到的粗制物直接用于下一步，无需纯化。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.608min；LCMS(ES-API),m/z 338.2(M+H)。
实施例134
4-((4-(异丙基氨基)-5-(5-(吗啉代甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
向2-氯-N-异丙基-5-(5-(吗啉代甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(47)(100mg,0.2mmol)在二烷(5mL):H2O(1mL)中的溶液中，加入4-氰基苯胺(0.3mmol,1.1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1mmol,0.5当量)和Na2CO3(0.8mmol,3当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.1mmol,0.5当量)，并再次脱气10min。然后将其在110℃加热过夜。将反应物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，得到粗制物。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM。得到的物质用制备型TLC再次纯化，得到4-((4-(异丙基氨基)-5-(5-(吗啉代甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基)苄腈。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.40Hz,6H),2.67(t,J＝4.8Hz,4H),3.77(t,J＝4.4Hz,4H),3.87(q,J＝6.4Hz,1H),3.94(s,2H),6.24(s,1H),7.61-7.64(m,2H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.77-7.80(m,2H),8.57(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.595min；LCMS(ES-API),m/z 420.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.964min；纯度：95.1％。
合成3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-胺(48)：向3-氨基丙-1-醇(2g,20mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入咪唑(79mmol,3当量)，并在室温搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃，将叔丁基二甲基氯硅烷(30mmol,1.2当量)分批加入并在室温搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，DCM层用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。ELSD方法LC/MS:保留时间：1.5min；(ES-API),m/z 189.7(M+H)。
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮(49)：将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)(800mg,3.5mmol)置于DMF(4mL)。加入CDI(3.8mmol,1.1当量)并在室温搅拌过夜。将反应物减压浓缩以除去过量的DMF。将残留物用EtOAc稀释，用水洗涤EtOAc层，随后用盐水溶液洗涤。收集EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物直接用于下一步，无需纯化。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.76min；LCMS(ES-API),m/z 255.6(M+H)。
合成N-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)氨基脲(50)：将5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮(49)(1.2g,4mmol)和3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-胺(48)(7mmol,1.5当量)溶于乙醇(5mL)。在90℃将反应混合物回流过夜。将反应物减压浓缩以除去过量的溶剂。将得到的粗制物直接用于下一步，无需纯化。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：1.02min；LCMS(ES-API),m/z 444.9(M+H)。
合成N-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-胺(51)：将N-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)氨基脲(50)(1g,2.2mmol)在DCM(40mL)中的溶液在室温搅拌。加入三苯基膦(6mmol,3当量)、Et3N(18mol,8当量)和CCl4(6mmol,3当量)。将反应混合物在50℃加热3h。将反应混合物用DCM稀释。DCM层用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，以提供所需化合物，N-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-胺。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：1.2min；LCMS(ES-API),m/z 426.9(M+H)。
合成4-((5-(5-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈(52a)和N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-(5-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺(52b)：按照合成实施例134中提到的相同步骤，使用其各自的起始原料和合适的胺。
LC/MS(化合物52a)：XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.922min；LCMS(ES-API),m/z 506.0(M-H)。
LC/MS(化合物52b)：Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：2.524min；LCMS(ES-API),m/z 540.2(M+H)。
实施例135
合成4-((5-(5-((3-羟基丙基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈：将N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-(5-((3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺(52a)(150mg,0.2mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入TBAF(1M在THF)(2当量)至反应混合物。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用10％NaHCO3溶液淬灭。水层用EtOAc萃取(两次)。将有机层收集到一起，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM。得到的物质用制备型HPLC进一步纯化以提供所需化合物，4-((5-(5-((3-羟基丙基)氨基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.35(d,J＝6.40Hz,6H),1.89-1.96(m,2H),3.46(t,J＝6.80Hz,2H),3.71(t,J＝6.00Hz,2H),3.79-3.83(m,1H),6.21(s,1H),7.58-7.65(m,3H),7.73-7.76(m,2H),8.37(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8, 4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.486min；LCMS(ES-API),m/z394.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.812min；纯度：99.4％。
实施例136
合成3-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇：按照合成实施例135中提到的相同步骤。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),1.88-1.94(m,2H),3.46(t,J＝7.20Hz,2H),3.71(t,J＝6.00Hz,2H),3.78-3.82(m,1H),6.16(s,1H),7.54(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.60(d,J＝6.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.34(s,1H),8.42(d,J＝2.00Hz,1H),9.08(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.443min；LCMS(ES-API),m/z 424.2(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.157min；纯度：99.1％。
合成(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(55)
步骤1：向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(500mg,2.4mmol)和6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)(2.6mmol,1.1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(12mmol,5当量)和HATU(2.6mmol,1.1当量)并在室温搅拌过夜。将反应物减压浓缩以除去过量的溶剂。将残留物用EtOAc稀释并用水洗涤随后用盐水溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到(1-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(53)。
步骤2：向(1-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(53)(1g,2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入咪唑(7mmol,3当量)，并在室温搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.6mmol,1.5当量)并在室温搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，DCM层用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(54)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：2.319min；LCMS(ES-API),m/z530.2(M+H)。
步骤3:在室温搅拌(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰基)肼基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(54)(100mg,0.18mmol)在DCM(5mL)在室温搅拌。加入三苯基膦(0.56mmol,3当量)、Et3N(1.5mol,8当量)和CCl4(0.56mmol,3当量)。将反应混合物在50℃加热3h。将反应混合物用DCM稀释。DCM层用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，以提供所需化合物，(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(55)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：2.567min；LCMS(ES-API),m/z 512.3(M+H)。
合成(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(56)：按照合成实施例134中提到的相同步骤，使用各自的起始原料。LC/MS:XBridge Phe8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.975min；LCMS(ES-API),m/z626.0(M+H)。
实施例137
合成(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯：按照合成实施例135中提到的相同步骤。1HNMR:400MHz,CD3OD:δ1.31-1.49(m,15H),3.05(bs,1H),3.79-3.86(m,1H),3.98(d,J＝5.60Hz,2H),5.06(bs,1H),6.18(s,1H),7.55(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.65(d,J＝7.20Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.43(d,J＝2.00Hz,1H),8.52(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.654min；LCMS(ES-API),m/z 512.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.518min；纯度：92.3％。
实施例138
合成2-氨基-2-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)乙醇：将(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(56)(60mg,0.096mmol)溶于DCM(5mL)，冷却至0℃。加入盐酸乙醚(5mL)至反应混合物中，在0℃搅拌10min。反应温度逐步升至室温并搅拌30min。将反应物减压浓缩。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到所需化合物，2-氨基-2-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)乙醇。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.39(d,J＝6.40Hz,6H),3.88-3.94(m,1H),4.15(d,J＝8.00Hz,2H),4.97(t,J＝4.80Hz,1H),6.27(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),8.17(d,J＝2.40Hz,1H),8.23(d,J＝8.80Hz,1H),8.39(s,1H),9.35(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mMNH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.359min；LCMS(ES-API),m/z 412.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：8.639min；纯度：98.4％。
合成5-(5-(1-氨基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1,3,4-二唑-2-基)-N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺(57)：(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(56)(200mg,0.3mmol)溶于DCM(10mL)，冷却至-10℃。加入2,6-二甲基吡啶(1.9mmol,6当量)并搅拌15min。分批向反应混合物中滴加TBDMS-Triflate(1.6mmol,5当量)并在-10℃搅拌30min。反应温度逐步升至室温并搅拌30min。用DMC稀释反应混合物并加入5％柠檬酸溶液淬灭。将反应混合物在DCM中萃取。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM以提供所需化合物，5-(5-(1-氨基-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1,3,4-二唑-2-基)-N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.79min；LCMS(ES-API),m/z 526.9(M+H)。
合成N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)甲磺酰胺(58)：按照合成实施例132中提到的相同步骤。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.846min；LCMS(ES-API),m/z 604.2(M+H)。
实施例139
合成N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-羟基乙基)甲磺酰胺：按照合成实施例135中提到的相同步骤。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36(d,J＝6.40Hz,6H),3.06(s,3H),3.79-3.86(m,1H),4.03(d,J＝6.00Hz,1H),4.97(t,J＝6.00Hz,2H),6.19(s,1H),7.56(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.45(d,J＝2.00Hz,1H),8.55(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:Purospher@starRP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.490min；LCMS(ES-API),m/z 490.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.484min；纯度：99.9％。
实施例140
合成N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺
步骤1：将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼(10)(500mg,2.1mmol)和苯甲酸(2.1mmol,1当量)溶于DMF(10mL)中。将EDC.HCl(1.5当量)、DIPEA(3当量)和HOBT(1.5当量)加至反应混合物中并在室温搅拌5h。将反应物减压浓缩以除去过量的溶剂。将残留物用EtOAc稀释并用水洗涤随后用盐水溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到N'-苯甲酰基-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼。
步骤2：将N'-苯甲酰基-6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰肼的粗制物溶于DCM(15mL)中。将甲苯磺酰氯(1.5当量)和三乙胺(3当量)加至反应混合物中并在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释。DCM层用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM，得到所需化合物，2-氯-N-异丙基-5-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺
步骤3：向2-氯-N-异丙基-5-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-4-胺(200mg,0.6mmol)在二烷(10mL):H2O(2mL)中的溶液中，加入6-氨基苯并噻唑(0.63mmol,1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.2mmol,0.4当量)和Na2CO3(2.5mmol,4当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.2mmol,0.4当量)，并再次脱气10min。然后将其在110℃加热过夜。将反应物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，得到粗制物。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:DCM。得到的物质用制备型HPLC进一步纯化，得到N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺。
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),3.74-3.82(m,1H),6.23(s,1H),7.56-7.57(m,1H),7.61-7.67(m,4H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),8.78(s,1H),9.18(s,1H),9.50(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：2.332min；LCMS(ES-API),m/z 429.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：9.891min；纯度：94.5％。
合成实施例141-148：按照合成实施例140中提到的相同步骤，使用合适的起始原料。
表8
实施例141
4-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯磺酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.39(d,J＝6.40Hz,6H),3.84-3.87(m,1H),6.22(s,1H),7.58(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.99-8.01(m,1H),8.13-8.15(m,2H),8.33-8.35(m,2H),8.49(d,J＝2.00Hz,1H),8.72(s,1H),9.10(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.881min；LCMS(ES-API),m/z508.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.774min；纯度：99.5％。
实施例142
N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-(5-环己基-1,3,4-二唑-2-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30-1.31(m,6H),1.36-1.48(m,2H),1.57-1.70(m,3H),1.76-1.80(m,2H),2.06-2.09(m,2H),3.01-3.07(m,1H),3.72-3.77(m,1H),6.20(s,1H),7.54(d,J＝7.20Hz,1H),7.60(dd,J＝2.80,9.20Hz,1H),7.96-7.99(m,1H),8.52(s,1H),8.69(d,J＝2.00Hz,1H),9.18(s,1H),9.43(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：2.273min；LCMS(ES-API),m/z 435.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：8.135min；纯度：98.3％。
实施例143
5-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-N-(叔丁基)-2-氟苯磺酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.19(s,9H),1.33(d,J＝6.40Hz,6H),3.75-3.80(m,1H),6.22(s,1H),7.50(d,J＝7.20Hz,1H),7.61(dd,J＝2.00,9.20Hz,1H),7.73(t,J＝9.20Hz,1H),7.97-7.99(m,1H),8.08(s,1H),8.42-8.45(m,1H),8.50-8.52(m,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),8.79(d,J＝Hz,1H),9.18(s,1H),9.50(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：2.107min；LCMS(ES-API),m/z 582.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：8.135min；纯度：95％。
实施例144
5-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯酚
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),3.76-3.81(m,1H),6.23(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.59-7.61(m,2H),7.71-7.73(m,2H),8.02(d,J＝8.40Hz,1H),8.62(bs,1H),8.69(s,1H),9.22(s,1H),9.59(bs,1H),10.52(s,1H)。LC/MS:Ascentis ExpressC18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.973min；LCMS(ES-API),m/z 461.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：7.283min；纯度：95.5％。
实施例145
2-(5-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯基氧基)乙醇
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),3.80-3.83(m,3H),4.25-4.27(m,2H),4.97-5.00(m,1H),6.22(s,1H),7.47-7.55(m,2H),7.61-7.63(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.88-7.90(m,1H),7.90-7.99(m,1H),8.73(d,J＝2.40Hz,1H),8.87(s,1H),9.18(s,1H),9.49(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.954min；LCMS(ES-API),m/z 507.0(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：8.259min；纯度：97.6％。
实施例146
5-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-N-环丙基-2-氟苯磺酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ0.46-0.47(m,2H),0.54-0.56(m,2H),1.15-1.25(m,1H),1.34(d,J＝6.40Hz,6H),3.76-3.81(m,1H),6.23(s,1H),7.51(d,J＝6.80Hz,1H),7.62(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.78(t,J＝8.80Hz,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.48-8.51(m,3H),8.73(d,J＝1.60Hz,1H),8.80(s,1H),9.19(s,1H),9.51(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SBC18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2min(3min运行时间)；保留时间：1.726min；LCMS(ES-API),m/z566.0(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFApH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：8.941min；纯度：96.9％。
实施例147
5-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(d,J＝6.40Hz,6H),3.76-3.81(m,1H),6.23(s,1H),7.52(d,J＝7.20Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.74(t,J＝9.20Hz,1H),7.96-8.00(m,3H),8.32(s,1H),8.42-8.45(m,1H),8.50-8.52(m,1H),8.71(d,J＝2.00Hz,1H),8.79(s,1H),9.19(s,1H),9.52(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2min(3min运行时间)；保留时间：1.576min；LCMS(ES-API),m/z 526.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.771min；纯度：94.1％。
实施例148
3-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.33-1.37(m,6H),3.79-3.81(m,1H),6.24(s,1H),7.60-7.63(m,3H),7.74(t,J＝7.60Hz,1H),8.01(d,J＝8.80Hz,1H),8.15(d,J＝8.00Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(d,J＝7.60Hz,1H),8.63-8.65(m,2H),8.80(s,1H),9.22(s,1H),9.60(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.839min；LCMS(ES-API),m/z 470.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.51min；纯度：91.1％。
表9
步骤1：向6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(2)在二烷(5mL):H2O(1mL)的溶液中，加入4-氟苯胺(1当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.4当量)和Na2CO3(4当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.4当量)，并再次脱气10min。然后将其在115℃加热过夜。将反应物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，得到粗制物。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3，得到C-4和C-6取代的化合物61。
步骤2：向61在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，加入水合肼(3mL)，并在80℃回流3h。将反应混合物冷却并浓缩得到粗化合物。将得到的残留物用乙醚和己烷洗涤得到酰肼衍生化合物，6-((4-氟苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰肼(62)。
步骤3：将6-((4-氟苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)烟酰肼(91)(100mg)和PTSA(10mg)在原乙酸三甲酯(5mL)的溶液中在100℃加热过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释。有机层用饱和的NaHCO3溶液、水和盐水溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到N2-(4-氟苯基)-N4-异丙基-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺(实施例149)。
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.29(d,J＝6.00Hz,6H),2.57(3H,与DMSO-d6峰重合),3.69-3.82(m,1H),6.08(s,1H),6.96-7.21(m,2H),7.60-7.63(m,3H),8.39(s,1H),9.20(bs,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.673min；LCMS(ES-API),m/z 328.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.545min；纯度：91.05％。
实施例150
合成N2-(4-氟苯基)-N4-异丙基-5-(1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2,4-二胺：按照合成实施例149中提到的相同步骤。将原乙酸三甲酯替换为原甲酸三甲酯，得到所需化合物。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.40Hz,6H),3.70-3.75(m,1H),6.09(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.51-7.53(m,1H),7.63-7.66(m,2H),8.47(s,1H),9.16(s,1H),9.24(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.663min；LCMS(ES-API),m/z 314.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.44min；纯度：97.9％。
合成C-6取代的5-(4-(异丙基氨基)-吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(65)：将通式64的化合物溶于DCM中，加入三乙胺(3当量)并冷却至0℃。滴加甲基草酰氯(1.2当量)至反应混合物中，在室温搅拌反应混合物6h。加入甲苯磺酰氯(2当量)至反应混合物中并在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的MeOH：DCM，得到C-6取代的5-(4-(异丙基氨基)-吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯。
实施例151
合成5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺：将5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(95的衍生物)在MeOH(10mL)中的溶液冷却至-10℃，并将反应混合物用NH3(g)吹扫5min。在封闭条件下，将反应在80℃加热4h。冷却至0℃并转移至rbf并浓缩。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到所需化合物，5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36-1.38(m,6H),3.82-3.86(m,1H),6.19(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,9.00Hz,1H),7.68(d,J＝7.20Hz,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),8.66(s,1H),9.10(s,1H)。LC/MS:XBridgePhe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.465min；LCMS(ES-API),m/z 396.2(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.45min；纯度：95.2％。
合成实施例152和153：根据合成实施例151概述的步骤，使用合适的起始原料制备。
表10
实施例152
(S)-5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((1-羟基-3-苯基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ2.90-2.95(m,1H),3.02-3.07(m,1H),3.66-3.74(m,2H),3.85-3.87(m,1H),6.19(s,1H),7.14-7.26(m,5H),7.53(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.36(d,J＝2.40Hz,1H),8.62(s,1H),9.12(s,1H)。LC/MS:Ascentis ExpressC18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.682min；LCMS(ES-API),m/z 488.4(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFApH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.579min；纯度：88.1％。
实施例153
5-(6-((3,3-二氟-1-甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.40Hz,6H),3.18(s,3H),3.70-3.77(m,1H),6.09(s,1H),7.19(d,J＝8.40Hz,1H),7.52(bs,1H),7.68(d,J＝8.80Hz,1H),8.14(s,1H),8.26(s,1H),8.58-8.61(m,2H),9.47(bs,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.75min；LCMS(ES-API),m/z444.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.321min；纯度：98.4％。
表11
实施例154
合成(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)甲醇：将5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(200mg)在THF(10mL)：MeOH(10mL)的溶液冷却至0℃。分批加入LiBH4(3当量)至反应混合物，在0℃搅拌30min。将反应温度逐步升至室温并搅拌30min。反应用冰片淬灭。将反应物减压浓缩。将得到的残留物用EtOAc稀释。有机层用水洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到所需化合物，(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)甲醇。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ657.15(d,J＝524681.20Hz,6H),3.71-3.79(m,1H),4.71(d,J＝6.40Hz,2H),5.93(t,J＝6.40Hz,1H),6.21(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.52(d,J＝7.20Hz,1H),7.61(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.65(d,J＝2.00Hz,1H),9.17(s,1H),9.44(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.454min；LCMS(ES-API),m/z 383.2(M+H)。HPLC:SunfireC18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.528min；纯度：85.66％。
实施例155
合成2-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)乙醇：按照合成实施例154中提到的相同步骤，使用合适的起始原料。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36(d,J＝6.40Hz,6H),3.17(t,J＝6.40Hz,2H),3.79-3.85(m,1H),4.03(t,J＝6.40Hz,2H),6.18(s,1H),7.56(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.45(d,J＝2.00Hz,1H),8.52(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.641min；LCMS(ES-API),m/z 396.9(M-H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.196min；纯度：97％。
实施例156
合成2-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-醇：在-78℃，向5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(150mg)在干燥的四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3当量)(3.0M在乙醚中)。经2h，将反应混合物温热至25℃。将反应混合物冷却至0℃并滴加饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到2-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-醇。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.30(d,J＝6.40Hz,6H),1.61(s,6H),3.71-3.79(m,1H),5.89(s,1H),6.20(s,1H),7.51(d,J＝6.80Hz,1H),7.60(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.68(d,J＝2.40Hz,1H),9.17(s,1H),9.45(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.788min；LCMS(ES-API),m/z 409.2(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：11.704min；纯度：98.6％。
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(66)：按照合成化合物NO.65中提到的相同步骤。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.821min；LCMS(ES-API),m/z 297.2(M+H)。
合成(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(吗啉代)甲酮(67)：将5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(66)(150mg,0.51mmol)在吗啉(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液在80℃加热2h。将反应物减压浓缩。将得到的粗制物用乙醚研磨并过滤，得到所需化合物，(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(吗啉代)甲酮。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.88min；LCMS(ES-API),m/z 352.7(M+H)。
表12
实施例157
合成(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(吗啉代)甲酮：向(5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(吗啉代)甲酮在二烷(5mL):H2O(1mL)中的溶液中，加入6-氨基苯并噻唑(1.2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.5当量)和Na2CO3(3当量)并脱气10min。向反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.5当量)，并再次脱气10min。然后将其在115℃加热过夜。将反应物冷却并通过小的硅藻土垫过滤。浓缩得到的滤液，得到粗制物。该粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶(230-400目)和作为洗脱剂的MeOH:CHCl3。其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31-1.38(m,6H),3.81-3.86(m,7H),4.19-4.22(m,2H),6.19(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.60Hz,1H),7.66-7.68(m,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(s,1H),9.10(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.604min；LCMS(ES-API),m/z 463.8(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.224min；纯度：98.3％。
合成实施例158-167：按照实施例157提到的相同方法，使用合适的胺。
实施例158
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.40Hz,6H),1.63-1.73(m,2H),1.97-2.06(m,2H),3.74-3.87(m,4H),4.15-4.16(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J＝2.00,7.20Hz,1H),7.67(d,J＝7.20Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(s,1H),8.62(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.48min；LCMS(ES-API),m/z 480.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.95min；纯度：98.8％。
实施例159
4-((4-(异丙基氨基)-5-(5-(哌嗪-1-羰基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),3.23-3.32(m,4H),3.76-3.81(m,1H),3.89(m,2H),4.22(m,2H),6.29(s,1H),7.55-7.57(m,1H),7.70-7.72(m,2H),7.88-7.90(m,2H),8.55(s,1H),8.81(bs,1H),9.81(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mMNH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.552min；LCMS(ES-API),m/z 431.2(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.062min；纯度：96.8％。
实施例160
4-((5-(5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),1.43-1.51(m,2H),1.84-1.86(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.76-3.85(m,2H),3.98-4.04(m,1H),4.12-4.18(m,1H),4.86(d,J＝4.00Hz,1H),6.27(s,1H),7.57(d,J＝6.80Hz,1H),7.70-7.72(m,2H),7.87-7.89(m,2H),8.53(s,1H),9.76(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.552min；LCMS(ES-API),m/z 448.0(M+H)。HPLC:XBridge(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.235min；纯度：99.6％。
实施例161
(4-氨基哌啶-1-基)(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.00Hz,6H),1.62-1.76(m,2H),2.14-2.20(m,2H),3.04-3.10(m,1H),3.33-3.51(4H,与水峰重合),3.83-3.86(m,1H),6.20(s,1H),7.57(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),8.00(d,J＝8.80Hz,1H),8.47(d,J＝2.00Hz,1H),8.63(s,1H),9.11(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8, 4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mMNH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.434min；LCMS(ES-API),m/z479.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.613min；纯度：99.4％。
实施例162
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36-1.38(m,6H),1.62-1.68(m,2H),2.00-2.03(m,2H),3.49-3.55(m,1H),3.75-3.86(m,2H),3.96-4.01(m,1H),4.18-4.24(m,1H),4.41-4.47(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.67(d,J＝7.20Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.494min；LCMS(ES-API),m/z 480.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.723min；纯度：97.5％。
实施例163
5-(6-((4-氰基苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37-1.39(m,6H),3.50-3.60(m,1H),3.75-3.84(m,4H),6.24(s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.80-7.82(m,2H),7.92(s,1H),8.70(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.58min；LCMS(ES-API),m/z 406.2(M-H)。HPLC:Purospher RP18(4.6X150mm),3微米；溶剂A＝20mM NH4COOAc；溶剂＝ACN；流速：1.0mL/min；保留时间：8.905min；纯度：95.7％。
实施例164
5-(6-((4-氰基苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-3-羟基丙基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),3.50-3.68(m,4H),3.70-3.80(m,1H),4.61-4.77(m,1H),5.05(t,J＝5.60Hz,1H),6.26(s,1H),7.49(d,J＝7.20Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.86-7.89(m,2H),8.66(s,1H),9.40(t,J＝6.00Hz,1H),9.77(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.389min；LCMS(ES-API),m/z 440.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.446min；纯度：95.2％。
实施例165
4-((5-(5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),1.42-1.58(m,2H),1.97-2.04(m,2H),3.01-3.07(m,1H),3.31-3.38(2H,与水峰重合),3.74-3.82(m,1H),4.42-4.52(m,2H),6.28(s,1H),7.05(bs,2H),7.54-7.56(m,1H),7.69-7.71(m,2H),7.87-7.89(m,2H),8.52(s,1H),9.80(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.289min；LCMS(ES-API),m/z447.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.118min；纯度：99.2％。
实施例166
5-(6-((4-氰基苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-1,3,4-二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.00Hz,6H),1.69-1.76(m,2H),3.31-3.40(2H,与水峰重合),3.47-3.52(m,2H),3.73-3.79(m,1H),4.53-4.55(m,1H),6.26(s,1H),7.50(d,J＝7.20Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.86-7.89(m,2H),8.65(s,1H),9.15-9.20(m,1H),9.77(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.733min；LCMS(ES-API),m/z 420.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.282min；纯度：97.2％。
实施例167
5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N-甲基-1,3,4-二唑-2-甲酰胺
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36(d,J＝6.40Hz,6H),3.00(s,3H),3.79-3.87(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.66-7.67(m,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.47(d,J＝2.40Hz,1H),8.65(s,1H),9.09(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.515min；LCMS(ES-API),m/z 410.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.921min；纯度：97.3％。
实施例168
4-((5-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1,3,4-二唑-2-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)氨基)苄腈
根据合成实施例157提到的相似步骤制备。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),2.06(s,3H),3.59-3.81(m,7H),3.94-4.02(m,2H),6.28(s,1H),7.55-7.57(m,1H),7.69-7.71(m,2H),7.86-7.89(m,2H),8.54(s,1H),9.79(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.576min；LCMS(ES-API),m/z 473.0(M-H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.646min；纯度：97.9％。
实施例169
N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-羰基)哌啶-4-基)乙酰胺
根据合成实施例157提到的相似步骤制备。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J＝6.40Hz,6H),1.53-1.65(m,2H),1.97(s,3H),2.08-2.20(m,2H),3.14-3.21(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.82-3.86(m,1H),4.04-4.05(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.74-4.86(1H,与CD3OD峰重合),6.19(s,1H),7.57(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.99(d,J＝8.80Hz,1H),8.48(d,J＝2.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.10(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.487min；LCMS(ES-API),m/z 521.0(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.617min；纯度：91.6％。
实施例170
N-(1-(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-羰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺
根据合成实施例157提到的相似步骤制备。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.32(d,J＝6.40Hz,6H),1.43-1.59(m,2H),1.95-2.02(m,2H),2.98(s,3H),3.13-3.19(m,1H),3.42-3.56(m,2H),3.74-3.82(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.40-4.43(m,1H),6.22(s,1H),7.25(d,J＝7.20Hz,1H),7.51(d,J＝6.80Hz,1H),7.62(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.98-8.00(m,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J＝2.00Hz,1H),9.19(s,1H),9.52(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.557min；LCMS(ES-API),m/z 557.0(M+H)。HPLC:XBridgePhenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFApH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：7.261min；纯度：98.07％。
合成2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-2-(肟基)乙酸乙酯(69)：将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸(2)在DCM(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃,加入草酰氯(2当量)，然后加入2滴DMF。将反应混合物在室温搅拌2h。浓缩反应混合物以除去过量的草酰氯。将该原位生成的酰氯溶于DCM并滴加至2-氨基草氨酸乙酯(1.5当量)和Et3N(5当量)在DCM中的冷的搅拌溶液中。将反应温度缓慢升至室温并搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。收集DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-2-(肟基)乙酸乙酯的粗制物直接用于下一步骤无需纯化。
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯(69)：将2-(6-氯-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-2-(肟基)乙酸酯(68)(800mg)在DMF(15mL)中的溶液在150℃加热3h。浓缩反应混合物。将得到的粗制物用柱色谱纯化，使用硅胶和MeOH:DCM，得到5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯。
合成5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺(70)：按照合成实施例87中提到的相同步骤。
实施例171
合成5-(6-((4-氰基苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺：将5-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺(70)(200mg,0.7mmol)在NMP(2mL)中的溶液用二烷.HCl(4mL)处理，并在150℃闭合状态加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用冰冷水淬灭。然后将EtOAc层用饱和的NaHCO3溶液洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到5-(6-((4-氰基苯基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.42(d,J＝6.80Hz,6H),3.89-3.95(m,1H),6.33(s,1H),7.64-7.66(m,2H),7.76-7.78(m,2H),8.71(s,1H)。LC/MS:XBridge Phe 8,4.6×30mm,3.5μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mM NH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.543min；LCMS(ES-API),m/z 364.0(M+H)。HPLC:SunfireC18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：6.744min；纯度：98.4％。
实施例172
合成2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(2,3-二羟丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(2,3-二羟丙基)噻唑-4-甲酰胺：实施例172以与实施例24相似的方式使用合适的取代制备。
1H NMR[2-(4-(烯丙基氨基)-6-氯吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯(71)]:400MHz,DMSO-d6:δ1.34(t,J＝7.20Hz,3H),4.02-4.05(m,2H),4.35(q,J＝6.80Hz,2H),5.28(dd,J＝1.20,10.60Hz,1H),5.45(dd,J＝1.20,17.40Hz,1H),5.98-6.07(m,1H),6.86(s,1H),8.61(d,J＝4.80Hz,1H),9.31-9.33(m,1H)。
LC/MS[2-(4-(烯丙基氨基)-6-氯吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸(72)]:Acquity BEHC182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.72min；LCMS(ES-API),m/z 296.3(M+H)。
LC/MS[N-烯丙基-2-(4-(烯丙基氨基)-6-氯吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺(73)]:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.83min；LCMS(ES-API),m/z 335.4(M+H)。
LC/MS[N-烯丙基-2-(4-(烯丙基氨基)-6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺(74)]:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.74min；LCMS(ES-API),m/z449.3(M+H)。
在-78℃，向N-烯丙基-2-(4-(烯丙基氨基)-6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺(74)(90mg,0.201mmol)在丙酮(7mL)和水(2mL)的混合溶剂中的搅拌溶液中，加入四氧化锇(6.37mmol,0.032当量)。在搅拌10min后，将N-甲基吗啉氧化物(NMO)(1.204mmol,6当量)分成两份以30min的间隔加至反应混合物中。将反应混合物用一点NaHSO3淬灭，并浓缩，得到粗制物。将得到的粗制物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物2-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2,3-二羟丙基)噻唑-4-甲酰胺。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ3.25(2H,与水峰重合),3.85(3H,与水峰重合),3.44-3.53(m,3H),3.66-3.68(m,1H),3.89-3.92(m,1H),4.67(s,1H),4.91-5.01(m,2H),5.45(s,1H),6.14(s,1H),7.59(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J＝8.80Hz,1H),8.09-8.16(m,2H),8.51(s,1H),8.70(d,J＝2.40Hz,1H),8.99-9.03(m,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.205min；LCMS(ES-API),m/z 517.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：8.085min；纯度：96.2％。
合成(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(75)：向6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(2)(1g,4.12mmol)在干燥的DCM(30mL)中的搅拌溶液中，在-78℃滴加DIBAL-H(8.24mmol,2当量)(1.0M in DCM)。将反应混合物在-78℃搅拌2h，将反应逐步温热至-10℃，经1h。将反应混合物用酒石酸钠钾饱和溶液淬灭并将其在室温搅拌。将反应混合物通过小的硅藻土垫过滤。滤液用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗醇。将得到的粗制物用快速柱色谱法的硅胶纯化，MeOH:CHCl3作为洗脱剂，得到(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：0.806min；LCMS(ES-API),m/z 201.0(M+H)。
合成6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲醛(76)：在-78℃，向DMSO(13.43mmol,3.5当量)在干燥的DCM(30mL)中的搅拌溶液中，加入草酰氯(11.51mmol,3当量)。搅拌20min后，在-78℃将(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(75)(770mg,3.84mmol)加至上述反应混合物并搅拌2h。将反应混合物温热至-20℃并滴加Et3N(19.19mmol,5当量)，经5min。将反应混合物温热至0℃，经30min并用冰片淬灭，随后用10％NaHCO3溶液淬灭。分离有机层，水层用DCM萃取(两次)。将有机层收集到一起，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗醛。将得到的粗产物用柱色谱纯化，使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯:石油醚，得到所需化合物，6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲醛。LC/MS:Acquity BEH C182.1X 50mm,1.8微米；溶剂A＝0.1％TFA在水中；溶剂B＝0.1％TFA在ACN中；梯度0-100％B，经2分钟；保留时间：0.76min；LCMS(ES-API),m/z 199.26(M+H)。
合成2-氯-N-异丙基-5-(唑-5-基)吡啶-4-胺(77)：向6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲醛(76)(200mg,1.007mmol)在MeOH(10mL)的搅拌溶液中，加入TOSMIC(1.208mmol,1.2当量)和K2CO3(2.014mmol,2当量)并回流4h。将反应混合物减压浓缩。将得到的残留物溶于DCM并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗的唑化合物。该粗制物用制备型TLC纯化(用40％EtOAC:石油醚洗脱)得到2-氯-N-异丙基-5-(唑-5-基)吡啶-4-胺。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.19(d,J＝6.40Hz,6H),3.80-3.85(m,1H),5.98(d,J＝8.00Hz,1H),6.76(s,1H),7.52(s,1H),8.09(s,1H),8.50(s,1H)。
实施例173
合成N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4-异丙基-5-(唑-5-基)吡啶-2,4-二胺。按照合成化合物3中提到的步骤。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.25(d,J＝6.40Hz,6H),3.63-3.70(m,1H),5.39(d,J＝7.60Hz,1H),6.16(s,1H),7.36(s,1H),7.58(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.94(d,J＝8.80Hz,1H),8.07(s,1H),8.42(s,1H),8.72(d,J＝2.00Hz,1H),9.14(s,1H),9.23(s,1H)LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2分钟(3min运行时间)；保留时间：1.379min；LCMS(ES-API),m/z 352.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μL/min；保留时间：5.518min；纯度：99.4％。
实施例174
(2S,3S)-3-((2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-4-基)氨基)-3-苯基丙-1,2-二醇
步骤1:在将4,6-二氯烟腈(760mg,4.39mmol)、(2S,3S)-3-氨基-3-苯基丙-1,2-二醇(780mg,4.66mmol)(Pico,Anna；Moyano,Albert ARKIVOC(Gainesville,FL,UnitedStates)(2007),(4),132-156)和DIPEA(921μL,5.27mmol)在DMA(4393μL)中的混合物在50℃搅拌2.5小时后，LCMS指示该反应完成约98％。将容器冷却至室温，将该深色溶液(darksolution)在乙酸乙酯和水之间分配。有机部分用水洗涤，合并的水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物溶于2mLDCM中并在40G ISCO柱上纯化，使用5-100％EA/庚烷。浓缩后，分别收集区域异构体01和02。
步骤2：将6-氯-4-((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基氨基)烟腈(0.108g,0.356mmol)、苯并[d]噻唑-6-胺(0.187g,1.244mmol)和NMP(1.422mL)的混合物在150℃微波反应器中搅拌1小时。将容器冷却至室温，用水稀释并过滤。用布氏漏斗干燥后，收集6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基氨基)烟腈(0.122g,0.292mmol,82％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS(m/z,M+1＝418),Waters sunfire4.6x50mm C185um 4min/1min保留时间(hold time)0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA,B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA RT＝2.06.
步骤3：在长反应管中加入6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((1S,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基氨基)烟腈(0.075g,0.180mmol)、THF(0.898mL)和肼(1.692mL,53.9mmol)。将反应在95℃加热16小时。将反应冷却并浓缩。加入MeOH(0.898mL)、甲醛(0.025mL,0.898mmol)和原甲酸三甲酯(0.099mL,0.898mmol)，反应在室温搅拌过夜。浓缩混合物，用DMF稀释并过滤。用HPLC纯化，使用40-100％MeOH/水/TFA，经10分钟。浓缩后，收集(2S,3S)-3-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-4-基氨基)-3-苯基丙-1,2-二醇，TFA(0.004g,6.63μmol,3.69％产率)，其为白色固体。LC-MS(m/z,M+1＝460),Waters sunfire4.6x50mm C185um 4min/1min保留时间0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA,B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA RT＝2.2.1H NMR(400MHz,甲醇-D3)d 9.32(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.39-7.22(m,7H),5.98(s,1H),4.75(d,J＝4.0Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.41-3.34(m,1H)。
实施例175
4-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
根据反应式5概述的一般方法制备实施例175。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.29(d,J＝6.40Hz,6H),3.71-3.76(m,1H),4.41(s,2H),6.18(s,1H),7.34(s,1H),7.47-7.50(m,3H),7.58(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.87-7.89(m,2H),7.95-7.97(m,2H),8.45(s,1H),8.67(d,J＝2.00Hz,1H),9.17(s,1H),9.43(s,1H)。LC/MS:Ascentis Express C18,5×2.1mm,2.7μm；溶剂A＝2％ACN:98％H2O:10mM NH4COOH；溶剂B＝98％ACN:2％H2O:10mMNH4COOH；梯度0-100％B，经1.5min；保留时间：1.78min；LCMS(ES-API),m/z 486.0(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.103min；纯度：97.6％。
实施例176
N6'-(苯并[d]噻唑-6-基)-N4'-异丙基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-4',6'-二胺
步骤1：将2-氯-5-碘-N-异丙基吡啶-4-胺(0.25g,0.843mmol),K2CO3(0.350g,2.53mmol)、6-甲氧基吡啶-2-硼酸频哪醇酯(0.396g,1.68mmol)和PdCl2(dppf)(0.069g,0.084mmol)置于密封管中并溶于DMF(3mL)。将反应物用N2彻底吹扫并密封。将反应物在90℃加热2小时。将该反应用水稀释，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取并干燥。浓缩合并的有机相。将残留物与之前进行的实验合并并通过柱色谱纯化，得到米色固体(300mg)。
步骤2：在密封管中，将6'-氯-N-异丙基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-4'-胺(25mg,0.090mmol)、6-氨基苯并噻唑(20.28mg,0.135mmol)、BINAP(1.121mg,1.800μmol)、叔丁醇钠(26.0mg,0.270mmol)溶于甲苯(1ml)，并用N2彻底吹扫5分钟。加入Pd2(dba)3(3.3mg,3.6μmol)，并将反应物再次用N2吹扫5分钟。将压力管密封并在110℃加热过夜。将反应冷却至室温并通过硅藻土垫并用DCM洗涤。将滤液浓缩，溶于10mL水中并用DCM(3x 8mL)萃取。干燥合并的有机层，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实施例176。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.33(d,J＝6.40Hz,6H),3.74-3.80(m,1H),3.99(s,3H),6.17(s,1H),6.71(d,J＝8.00Hz,1H),7.34(d,J＝7.60Hz,1H),7.52(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.75(t,J＝8.00Hz,1H),7.98(d,J＝8.80Hz,1H),8.23(s,1H),8.34(s,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2min(3min运行时间)；保留时间：1.713min；LCMS(ES-API),m/z 392.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：7.274min；纯度：98.1％。
实施例177
N2-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-(1H-吲唑-6-基)-N4-异丙基吡啶-2,4-二胺
步骤1：向2-氯-5-碘-N-异丙基吡啶-4-胺(0.15g,0.506mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中，加入Na2CO3(0.161g,1.518mmol)随后加入1H-吲唑-5-硼酸频哪醇酯(0.124g,0.508mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.026g,0.023mmol)。将反应彻底脱气并在110℃微波辐射2小时。浓缩反应混合物以除去乙腈，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(3次x 10mL)萃取。将合并的萃取物干燥并通过柱色谱纯化。将反应进行3次，得到30mg产物，其可直接用于下一步骤。
步骤2：向在微波管形瓶中的2-氯-5-(1H-吲唑-5-基)-N-异丙基吡啶-4-胺(30mg,0.105mmol)在二烷(1ml)中的溶液中，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(48.4mg,0.084mmol)、碳酸铯(102mg,0.314mmol)、6-氨基苯并噻唑(18.8mg,0.126mmol)和Pd2(dba)3(38.3mg,0.042mmol)，并用N2彻底吹扫10分钟。将反应物在150℃微波辐射3小时。该粗制物通过硅藻土垫，并将滤液浓缩以除去二烷，然后加入10mL水，并用DCM萃取(3次x 8mL)。将合并的有机层干燥并浓缩。粗制物首先用制备型TLC纯化，在用制备型HPLC纯化，得到实施例177。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.20(d,J＝6.40Hz,6H),3.70-3.73(m,1H),6.20(s,1H),7.41(dd,J＝1.60,8.80Hz,1H),7.52(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.67-7.69(m,2H),7.79(dd,J＝0.80,1.20Hz,1H),7.98(d,J＝9.20Hz,1H),8.13(s,1H),8.33(d,J＝2.00Hz,1H),9.07(s,1H)。LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6×50mm,5μm；溶剂A＝10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH:10％H2O:0.1％TFA；梯度0-100％B，经2min(3min运行时间)；保留时间：1.482min；LCMS(ES-API),m/z401.2(M+H)。HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.211min；纯度：99.3％。
实施例178
3-((5-(4-(异丙基氨基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇
根据反应式5中概述的一般方法制备实施例178。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31(d,J＝6.40Hz,6H),1.73-1.76(m,2H),3.33(2H,与水峰重合),3.48-3.52(m,2H),3.74-3.75(m,1H),4.49-4.51(m,1H),6.27(s,1H),7.59(d,J＝7.20Hz,1H),7.77(t,J＝5.60Hz,1H),7.90-7.97(m,2H),8.37(s,1H),8.68-8.69(m,2H),8.79(d,J＝2.00Hz,1H),9.66(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.374min；LCMS(ES-API),m/z 421.2(M+H)。HPLC:XBridge Phenyl(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经30min(36min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：10.606min；纯度：97.8％。
实施例179
根据反应式5中概述的一般方法制备实施例179。1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ1.31(d,J＝6.40Hz,6H),1.74-1.77(m,2H),3.32(2H,与水峰重合),3.52-3.53(m,2H),3.72-3.77(m,1H),4.50-4.53(m,1H),6.25(s,1H),7.57(d,J＝7.20Hz,1H),7.75(t,J＝5.60Hz,1H),7.92(d,J＝9.20Hz,1H),8.04-8.07(m,1H),8.37(s,1H),8.66(d,J＝2.40Hz,1H),9.09(s,1H),9.44(s,1H),9.63(s,1H)。LC/MS:Purospher@star RP-18,4×55mm,3μm；溶剂A＝10％ACN:90％H2O:20mM NH4OAc；溶剂B＝90％ACN:10％H2O:20mM NH4COOAc；梯度0-100％B，经1.5min(3.2min运行时间)；保留时间：1.337min；LCMS(ES-API),m/z 419.2(M-H)。HPLC:Eclipse XDB C18(150X 4.6mm)5微米；溶剂A＝20mM NH4OAc在水中；溶剂B＝ACN；梯度0-100％B，经23min；流速＝1.0ml/min；保留时间：14.52min；纯度：95.4％。
根据实施例2中使用的一般方法制备示于表13中的化合物，需要合适的取代试剂来制备以下实施例。
表13
实施例180
(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-(异丙基氨基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酮，20mg。
LC/MS:m/z 477.2(M+H)；HPLC:Eclipse XDB C18(150X 4.6mm)5微米；溶剂A＝20mM NH4OAc在水中；溶剂B＝ACN；梯度0-100％B，经23min；流速＝1.0ml/min；保留时间：14.52min；纯度：97％。
实施例181
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-(异丙基氨基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酮，20mg。
LC/MS:m/z 465.2(M+H)；HPLC:HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：5.30min；纯度：99.8％。
实施例182
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酮，20mg
LC/MS:m/z 466.2(M+H)；HPLC:HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：7.77min；纯度：99.3％。
根据实施例2概述的方法制备其他化合物(实施例183-186)。
实施例183
(5-(4-(环丁基氨基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，25mg
LC/MS:m/z 489.2(M+H)；HPLC:HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：5.74min；纯度：95.9％。
实施例184
(5-(4-(环丙基氨基)-6-(喹啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
LC/MS:m/z 473.9(M+H)；HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经15min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：8.95min；纯度：99.1％。
实施例185
(5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，8mg
LC/MS:m/z 524.0(M+H)；HPLC:Eclipse XDB C18(150X 4.6mm)5微米；溶剂A＝20mM NH4OAc在水中；溶剂B＝ACN；梯度0-100％B，经23min；流速＝1.0ml/min；保留时间：7.63min；纯度：94.3％。
实施例186
(5-(4-((2-氟环戊基)氨基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，1.5mg
LC/MS:m/z 519.2(M+H)；HPLC:XBridge Phenyl C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(15min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.63min；纯度：94.6％。
实施例187
根据实施例21和22概述的方法制备。2-(4-(异丙基氨基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-N,5-二甲基噻唑-4-甲酰胺,35mg。LC/MS:m/z434.5(M+H)；HPLC:XBridgePhenyl C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(15min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.56min；纯度：96.8％。
实施例188
根据实施例21和22概述的方法制备。2-(4-(异丙基氨基)-6-(喹唑啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-N,5-二甲基噻唑-4-甲酰胺,25mg。LC/MS:m/z434.2(M+H)；HPLC:XBridgePhenyl C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(20min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：12.97min；纯度：91.2％。
实施例189
根据实施例111和134概述的方法制备。3-((5-(4-(环丙基氨基)-6-(喹啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇，5mg。LC/MS:m/z417.8(M+H)；HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经18min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：7.51min；纯度：96.6％。
实施例190
根据实施例111和134概述的方法制备。3-((5-(4-(环丙基氨基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇，6mg。LC/MS:m/z418.8(M+H)；HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经18min(23min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：9.02min；纯度：98.1％。
实施例191
根据实施例111和134概述的方法制备。3-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇，10mg。LC/MS:m/z 468.2(M+H)；HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(15min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：5.14min；纯度：97.3％。
实施例192
根据实施例111和134概述的方法制备。3-((5-(6-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-((2-氟环戊基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇，8mg。LC/MS:m/z470.2(M+H)；HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(15min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：5.98min；纯度：93.5％。
实施例193
根据实施例111和134概述的方法制备。3-((5-(6-(苯并[c][1,2,5]二唑-5-基氨基)-4-((2-氟环戊基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-二唑-2-基)氨基)丙-1-醇，26mg。LC/MS:m/z 453.2(M-H)；HPLC:Sunfire C18(150×4.6mm),3.5微米；溶剂A＝5％ACN:95％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；溶剂B＝95％ACN:5％H2O:0.05％TFA pH＝2.5；梯度0-100％B，经12min(15min运行时间)；流速：1.0μl/min；保留时间：6.85min；纯度：96.6％。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A为
X为N或C-R7；
R为氢、R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)O-R1或-NR11-R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基或经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；
R1a为＝O、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、经0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-3个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；
R2为苯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、喹唑啉基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、喹喔啉基或喹啉基，这些基团各自被选自R2a的1-4个基团取代；
R2a在各情况下独立地选自＝O、卤素、CN或经0个Ra取代的C1-6烷基；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基、经0-3个R3a取代的C3-10环烷基或经0-3个R3a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环基；
R3a为F、Cl或Br；
R4和R5为氢；
R6和R7在各情况下独立地选自氢或经0个Ra取代的C1-6烷基，前提是R6和R7不都为氢；
R11在各情况下独立地为氢或经0个Rf取代的C1-4烷基；或
R11和在相同氮原子上的另一个R11或R1一起可连接形成杂环，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基；
Ra为-(CH2)rORb或-(CH2)rC(O)NR11R11；
Rb为氢或经0-2个Rd取代的C1-6烷基；
Rc为经0个Rf取代的C1-6烷基；
Rd为-ORe；
Re为氢；
Rf为氢、卤素、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；和
m为0。
2.权利要求1的化合物或其药学上的盐，所述化合物具有下式
其中:
R为氢、R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR11R1或-NR11R1；
R1为经0-4个R1a取代的C1-6烷基、经0-3个R1a取代的C3-10环烷基、经0-3个R1a取代的C6-10芳基或经0-3个R1a取代的包含选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环基；
R1a为＝O、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、经0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或经0-1个Ra取代的包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R2为苯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、喹唑啉基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、喹喔啉基或喹啉基，这些基团各自被选自R2a的1-4个基团取代；
R2a为＝O、F、Cl、Br、CN或经0个Ra取代的C1-6烷基；
R3为经0-3个R3a取代的C1-6烷基或C3-7环烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或环氧丙烷环，各环被0-3个R3a任选取代；
R3a为F、Cl或Br；
R7为经0个Ra取代的C1-6烷基；
R11在各情况下独立地为氢或经0个Rf取代的C1-4烷基；
Ra为-(CH2)rORb或-(CH2)rC(O)NR11R11；
Rb为氢或经0-2个Rd取代的C1-6烷基；
Rc为C1-6烷基；
Rd为-ORe；
Re为氢；
Rf为氢、卤素、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
r为0、1、2、3或4；且
p为0、1或2。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自 各基团被1-4个R2a取代。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自以下基团：
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7；且R7为氢或C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
12.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病为炎性疾病或自身免疫性疾病。
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