WO2011093501A1 - Ｇｐｒ１１９作動薬 - Google Patents

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WO2011093501A1
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alkyl
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
substituted
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遠藤剛
高橋理恵
田中博人
國上敏浩
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日本ケミファ株式会社
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Definitions

  • the present invention relates to GPR119 agonists.
  • Diabetes a lifestyle-related disease
  • Treatment methods for diabetes can be divided into diet therapy, exercise therapy, and drug therapy (insulin injection, oral diabetes drug).
  • Oral diabetes drugs include ⁇ -glucosidase inhibitors (acarbose, voglibose), insulin resistance improvers (pioglitazone hydrochloride), biguanide preparations (metformin hydrochloride), sulfonylurea preparations (glibenclamide, glimepiride), accelerated rapid insulin secretion An agent (mitiglinide calcium hydrate) is commercially available.
  • GPR119 is a G protein-coupled receptor (GPCR) having N-Oleoylanolamide as an endogenous ligand, and has been reported as a receptor that enhances insulin secretion from pancreatic ⁇ cells.
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • Patent Document 1 describes the following compound (A) and the like,
  • Patent Document 2 describes the following compound (B) and the like,
  • Patent Document 3 describes the following compound (C) and the like,
  • the compounds of the present invention represented by the following general formula (I) or (II) are directly bonded to the compounds (A) to (C) of the carbon atom of a cyclic amine such as a piperidine ring and the pyrimidine ring. Is different.
  • Patent Document 4 describes a compound (D) represented by the following formula:
  • Patent Document 5 discloses a compound (E) represented by the following formula.
  • the compound of the present invention represented by the following general formula (I) or (II) and the compounds (D) and (E) are clearly different in structure, and in Patent Document 4, when producing a therapeutic drug for Alzheimer's disease, Although the said compound (D) is used as a synthetic intermediate, there is no description that this has a GPR119 agonist effect.
  • the compound (E) described in Patent Document 5 has been described as a cannabinoid receptor-1 (CB1) antagonist, but there is no description that this compound has a GPR119 agonistic action.
  • Patent Document 6 and Patent Document 7 have been published internationally regarding GPR119 agonists. However, the agonist activity of the example compounds described in Patent Document 6 is very low at 33 to 73% at a high concentration of 3 ⁇ M.
  • Patent Document 7 pyrimidine and piperidine are bonded via an oxygen atom or a nitrogen atom, whereas in the compound represented by the following general formula (I) or (II), pyrimidine and piperidine are directly bonded.
  • the present inventors have also filed a patent application for Patent Document 8.
  • the nitrogen-containing heterocycle present in the center of the compound described in Patent Document 8 is pyridine or pyridazine, while the compound of the present invention represented by the following general formula (I) or (II) is pyrazine or pyrimidine.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutic agent for diabetes containing these as active ingredients.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • any one of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is N, and the remaining 3 represent the same or different CR 4 , or all four represent the same or different CR 4 ,
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, or a C 1-8 substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • alkyl group a C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a phenyloxy group, an alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a carboxyl group, a carbamoyl group, an acyl group (an alkyl group) 1-8), alkylaminocarbonyl group (alkyl having 1-8 carbon atoms), dialkylaminocarbonyl group (alkyl having 2-12 carbon atoms), alkoxycarbonylmethylcarbonyl group (alkoxy having 1 carbon atom) To 8), alkylsulfonylmethyl group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms), amino group, C 1-8 alkylamino group, C 2-12 dial Killamino group, C 1-8 alkylsulfonylamino group, acylamino group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms), C 1-8 alkylsulfinyl group, C 1
  • A is a bond
  • B is not S, O or NR 6 .
  • One of U and V is N, the other is CR 7 ,
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3 halogen atoms.
  • W represents C or CR 8
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3
  • a C 1-8 alkoxy group substituted with a halogen atom of X is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • alkylene having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a C 1-8 alkoxy group
  • X when W is C, X may form a double bond with W.
  • Y is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • an alkylene having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from a C 1-8 alkoxy group
  • the X and Y substituents may be a C 1-3 alkylene which may be substituted with a C 1-8 alkyl group
  • Z represents C (O) OR 9 , C (O) R 10 , SO 2 R 11 , C (O) NR 12 R 13 or CH 2 C (O) N (R 14 ) (R 15 ), or A halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-8 substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group which may have a substituent selected from alkoxy groups (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and further has an oxygen
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl group, 3-6 membered cycloalkyl group, phenyl group or Represents a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the present invention also relates to a compound represented by the following general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 21 , R 22 and R 23 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, 1 to 3 C 1-8 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms, phenyloxy group, alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), carboxyl Group, carbamoyl group, acyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms), alkylaminocarbonyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms), dialkylaminocarbonyl group (alkyl has 2 to 12 carbon atoms), alkoxycarbonyl methylcarbonyl group (number of carbon atoms in the alkoxy 1-8) alkylsulfonyl radical (1-8 carbon
  • a 0 is S, O, or NR 24
  • B 0 is not O or NR 26
  • a 0 and B 0 are simultaneously a bond.
  • One of U 0 and V 0 is N, the other is CR 27
  • R 27 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3
  • R 20 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3 halogen atoms.
  • W 0 represents C or CR 28
  • R 28 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3
  • a C 1-8 alkoxy group substituted with a halogen atom of X 0 is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms
  • X 0 may form a double bond with W 0 when W 0 is C.
  • Y 0 is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms
  • the substituents of X 0 and Y 0 together may be an alkylene having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a C 1-8 alkyl group
  • Z 0 represents C (O) OR 29 , C (O) R 30 , SO 2 R 31 , C (O) NR 32 R 33 or CH 2 C (O) N (R 34 ) (R 35 ), Or a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally having a substituent selected from 8 alkoxy groups (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and further an oxygen atom or a sulfur atom And may be bonded to the nitrogen atom of the cyclic amine via a carbon atom constituting the ring),
  • R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 and R 35 are C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, phenyl or Represents a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for diabetes containing the compound represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, this invention relates to the GPR119 agonist which contains the compound represented by the said general formula (I) or (II), or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group (the alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a C 1-8 alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a phenylsulfonyl group, or 5 Or the compound of the said general formula (I) or the said (1) or (2) which is a 6-membered heteroaryl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • CR 4 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C— (C 1-8 alkylsulfonyl), or a compound according to (1) or (2) above, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Any one of CR 4 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C— (C 1-8 alkylsulfonyl) and the remaining CR 4 is CH, C— (C 1-8 alkyl), or C 4 -The compound of the above general formula (I) or the above (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from (halogeno).
  • T 1, T 2, T 3 any one of CR 4 and of T 4 C- (1- tetrazolyl) or C-(1,2,4-triazol-1-yl)
  • the above formula is (I) Or the compound of the said (1) or (2), or its pharmaceutically acceptable salt.
  • One of CR 4 of T 1 , T 2 , T 3 and T 4 is C- (1-tetrazolyl) or C- (1,2,4-triazol-1-yl), and the remaining CR 4 is CH , C- (C 1-8 alkyl) or C- (halogeno), the compound of the above general formula (I) or the above (1) or (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt.
  • R 9 is C 1-8 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a 3-C 1-8 alkyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl group or a 5-C 1-8 alkyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl group
  • R 1 and R 7 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 21 , R 22 , and R 23 are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a C 1-8 alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group.
  • Any one of R 21 , R 22 and R 23 is a C 1-8 alkylsulfonyl group, and the rest is selected from a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group or a halogen atom, The compound according to (19) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z 0 is a 3-C 1-8 alkyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl group or a 5-C 1-8 alkyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl group
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like.
  • examples of the C 1-8 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, Examples include propyl group, i-propyl group, butyl group, t-butyl group, pentyl group, neopentyl group, hexyl group and the like.
  • Examples of the 3- to 6-membered cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the C 1-8 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms include a chloromethyl group, a fluoromethyl group, and a fluoromethyl group.
  • a C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms includes a fluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group
  • examples of the acyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms) include an acetyl group.
  • examples of the alkylaminocarbonyl group include a methylaminocarbonyl group and an ethylaminocarbonyl group.
  • the dialkylaminocarbonyl group (the alkyl has 2 to 12 carbon atoms) includes Examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group and a diethylaminocarbonyl group.
  • alkoxycarbonylmethylcarbonyl group examples include a methoxycarbonylmethylcarbonyl group and an ethoxycarbonylmethylcarbonyl group.
  • alkylsulfonylmethyl group examples include a methanesulfonylmethyl group and an ethanesulfonylmethyl group.
  • a C 1-8 alkylamino group includes a methylamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the C 2-12 dialkylamino group examples include a dimethylamino group and a diethylamino group.
  • Examples of the C 1-8 alkylsulfonylamino group include a methanesulfonylamino group and an ethanesulfonylamino group.
  • Examples of the acylamino group include an acetylamino group.
  • As the C 1-8 alkylsulfinyl group and the like methylsulfinyl group or ethylsulfinyl group.
  • Examples of the C 1-8 alkylsulfonyl group such as a methanesulfonyl group or an ethanesulfonyl group and the like, C 1-8 Examples of the alkylaminosulfonyl group include a methylaminosulfonyl group and an ethylaminosulfonyl group. Examples of the C 2-12 dialkylaminosulfonyl group include a dimethylaminosulfonyl group and a diethylaminosulfonyl group. Examples of the C 1-8 alkyl group substituted with a phenyl group include a benzyl group. Examples of the C 2-8 alkenyl group include a vinyl group and a propenyl group.
  • any one of T 1 , T 2 , T 3, and T 4 is N, and the remaining three are the same or different and include T 1 to T 4 when CR 4 is used.
  • the bicyclic heterocycle include pyrrolopyridine such as pyrrolo [2,3-b] pyridine, pyrrolo [3,2-b] pyridine, and pyrrolo [2,3-c] pyridine.
  • R 4 in the general formula (I) and R 21 , R 22 and R 23 in the general formula (II) include 5- or 6-membered heteroaryl groups such as 1,2,4-triazolyl groups or tetrazolyl groups. Is mentioned.
  • Z in the above general formula (I) and Z 0 in the above general formula (II) a 5- or 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring constituent atoms,
  • examples of (which may have an oxygen atom or a sulfur atom and are bonded to a nitrogen atom of a cyclic amine via a carbon atom constituting the ring) include a pyrimidyl group and an oxadiazolyl group.
  • pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride and sulfate, or fumarate and mesylate.
  • Examples include salts with organic acids.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) includes a racemate and an optically active substance.
  • the compound represented by the above general formula (I) or (II) includes these hydrates and solvates.
  • A is CH 2
  • B is a bond
  • W is CH or C
  • X is CH 2 CH 2 or CHCH 2
  • Y is CH 2 CH 2 , but the same applies to other similar compounds. It can be manufactured by the method.
  • Halo represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , U, V, and Z are the same as above.
  • the starting material (a) can be synthesized by a known method (Dong Han. Kim et. Al., J. Org.
  • the starting material (b) can be synthesized by a known method (G. Shyamali et.al., Can. J. Chem., 2006, 84, 555, WO2007081995, etc.) and a method according thereto. 2) Reaction of starting material (a) and starting material (b) in the first step is carried out in a solvent not involved in the reaction such as toluene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, etc. In the presence of a base of the formula (c) Can be obtained.
  • Step 2 Conversion of the compound of the general formula (c) into the compound of the general formula (d) is a method in which catalytic hydrogenation is performed using palladium-carbon or the like as a catalyst in a solvent such as methanol or ethanol that does not participate in the reaction. Obtainable.
  • Step 3 Conversion of the compound of the general formula (d) into the compound of the general formula (e) is performed in the presence or absence of a base such as pyridine and triethylamine in a solvent such as toluene and dichloromethane.
  • Step 4 Conversion of the compound of the general formula (e) to the compound of the general formula (g) is carried out by using potassium hydroxide, hydrogenation in a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, acetone, etc. It can be obtained by reacting the compound of general formula (f) in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate, in the presence or absence of an additive such as crown ether. In this case, the reaction temperature is from room temperature to 130 ° C.
  • the compound represented by general formula (g) can be manufactured also by the following B method. ⁇ Method B>
  • Halo represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , U, V, and Z are the same as above.
  • Step 2 Conversion of the compound of the general formula (h) to the compound of the general formula (i) can be performed in the same manner as described in the above-mentioned method A.
  • Step 3 Conversion of the compound of the general formula (i) to the compound of the general formula (j) can be performed in the same manner as described in the method A.
  • Fourth Step The conversion of the compound of the general formula (j) into the compound of the general formula (g) can be performed in the same manner as described in the method A.
  • the manufacturing method of the compound represented by the said general formula (II) or its pharmacologically acceptable salt is shown below.
  • a 0 is O
  • B 0 is CH 2
  • W 0 is CH or C
  • X 0 is CH 2 CH 2 or CHCH 2
  • Y 0 is CH 2 CH 2
  • the compound can also be produced by the same method.
  • the starting material (k) can be synthesized in the same manner as described in the above method A.
  • Step 1 Conversion of the compound of the general formula (k) to the compound of the general formula (m) can be carried out in a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene and the like, such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate It can be obtained by reacting an azodicarboxylic acid ester with a phenol or heteroaryl alcohol represented by the general formula (1) in the presence of triphenylphosphine or the like. In this case, the reaction temperature is 0 ° C. to 80 ° C. Further, the conversion of the compound of the general formula (k) into the compound of the general formula (m) can also be performed by the following method D. ⁇ Method D>
  • Halo represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group.
  • R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , Q, U 0 , V 0 , and Z 0 are the same as above.
  • the starting material (o) can be synthesized in the same manner as described in the above method A.
  • the conversion of the starting material (o) of the first step into the compound of the general formula (p) can be carried out in the same manner as described in the method D above.
  • R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , A 0 , B 0 , U 0 , V 0 , Q 0 and R 51 are as described in Tables 6 and 7).
  • R 52 , R 53 , R 54 , R 55 , R 56 , A 0 , B 0 , U 0 , V 0 , Q 0 and R 51 are as described in Tables 8 and 9.
  • the GPR119 agonistic action was examined by measuring the effect of increasing the intracellular cAMP level of the test compound in cells into which human GPR119 was introduced.
  • the test method is shown below.
  • (1) Construction of human GPR119 constant expression cells The human GPR119 gene (NM_178471) was purchased from ATCC (ATCC No. 10807349), and PCR amplification was performed so that a BamHI site was formed on the 5 ′ side and an Apa I site was formed on the 3 ′ side.
  • PCR conditions are as follows. Single-stranded DNA in which double-stranded DNA was heat denatured at 98 ° C. for 10 seconds per cycle using DNA polymerase (KOD-Plus-Ver.2; TOYOBO # KOD-211) and primer was denatured at 55 ° C. for 30 seconds. followeded by DNA elongation at 68 ° C. for 1 minute 15 seconds. This was repeated for 35 cycles.
  • the PCR product was inserted as an insert into plasmid pcDNA5 / FRT / TO (Invitrogen # V6520-20), and the resulting plasmid was introduced into Flp-in T-Rex-293 cells (invitrogen # R78007).
  • the introduction method was performed according to the product protocol.
  • the amount of intracellular cAMP was measured using a commercially available kit (HitHunter TM cAMP XS + Assay (GE Healthcare # 90007503)) and a measuring machine (FLUOstar Optima: BMG LABTECH).
  • the test compound was dissolved in 100% DMSO and added at a final concentration of 1%.
  • test compound in normal mice was examined for an inhibitory effect on blood glucose elevation after glucose load.
  • the test method is shown below.
  • a 9-week-old male ICR mouse preliminarily raised for 2 weeks was fasted for 18 hours and used as a test animal.
  • the compound of the above general formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is expected to be a therapeutic drug for diabetes because it has a GPR119 agonistic action and a blood glucose lowering action. Adaptation to lifestyle-related diseases such as metabolic syndrome is also expected.
  • the compound described in the above general formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with a known therapeutic agent for diabetes.
  • the compound of the above general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration. It can also be used in combination with other therapeutic agents for diabetes.
  • it can be produced into a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
  • a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) and the like, as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • Chloroform was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (0.5 mL) -water (0.1 mL), and a solution of di-t-butyl dicarbonate (11 mg, 48.8 ⁇ mol) in tetrahydrofuran (0.3 mL) was added. Stir at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was poured into saturated multistory water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 2-fluoro-4- (tetrazol-1-yl) phenol potassium salt.
  • the obtained potassium salt was dissolved in dimethyl sulfoxide (6 mL), 2-chloro-5-chloromethylpyrazine (101 mg, 0.617 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3122, 2976, 2929, 1685, 1651, 1525, 1483, 1448, 1410, 1394, 1363, 1300, 1277, 1255, 1236, 1273, 1155, 1117, 1066, 1030, 982 958, 903, 858, 829, 674, 521.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3008, 2976, 2929, 1689, 1618, 1512, 1464, 1412, 1396, 1365, 1366, 1238, 1169, 1130, 1095, 1026, 993, 897, 866, 812, 771 , 528, 490.
  • Example 16 4- [5- (4,6-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyrazin-2-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl 2-Chloro-5- (4,6-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyrazine (25 mg, 0.08 mmol) and 3-methyl-4- (4, obtained in Example 16 (1) Performed using t-butyl 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (26 mg, 0.08 mmol) In the same manner as in Example 1 (1), the title compound (9 mg, yield 24%) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Example 20 4- [5- (6,7-Difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyrazin-2-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl 2-Chloro-5- (6,7-difluoro-5-methanesulfonylindol-1-ylmethyl) pyrazine (20 mg, 0.056 mmol) and 3-methyl-4 obtained in Example 20 (1) -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl (18 mg, 0.056 mmol) In the same manner as in Example 1 (1), the title compound (3.7 mg, 13% yield) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3010, 2960, 2929, 1604, 1539, 1512, 1489, 1464, 1396, 1365, 1309, 1238, 1169, 1130, 1097, 993, 970, 933, 897, 812, 771 652, 615, 526, 490, 409.
  • Example 14 4- [5- (5-Methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyrazin-2-yl] piperidine-1-carboxylate in Example 14 4- [5- (5-Methanesulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-ylmethyl) pyrazin-2-yl] -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid obtained Using t-butyl (53 mg, 0.113 mmol), the title compound (48 mg, yield 90%) was obtained as a white amorphous substance in the same manner as in Example 1 (2).
  • Pharmacological experiment 1 (1) Construction of human GPR119 constant expression cell
  • the human GPR119 gene (NM_178471) was purchased from ATCC (ATCC No. 10807349), and PCR amplification was performed so that a BamHI site was formed on the 5 ′ side and an ApaI site was formed on the 3 ′ side.
  • Forward side primer TCCTGGATCCatggaatcatctttctcatt
  • reverse side primer TCCTGGGCCCttagcccatcaactctgagc.
  • PCR conditions are as follows. Single-stranded DNA in which double-stranded DNA was heat denatured at 98 ° C.
  • the amount of intracellular cAMP was measured using a commercially available kit (HitHunter TM cAMP XS + Assay (GE Healthcare # 90007503)) and a measuring machine (FLUOstar Optima: BMG LABTECH).
  • the test compound was dissolved in 100% DMSO and added at a final concentration of 1%.
  • Test method Normal mouse oral glucose tolerance test
  • test method the effect of the test compound on glucose uptake after glucose loading in normal mice was examined.
  • the test method is shown below.
  • a 9-week-old male ICR mouse preliminarily raised for 2 weeks was fasted for 18 hours and used as a test animal.

Abstract

本発明は、ＧＰＲ１１９作動薬である次の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表さ れる化合物又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する糖尿病治療剤 に関する。T1-4:1 つN 残りCR4 or 全てCR4、R2-3:H,C1-8 ｱﾙｷﾙ A:(CH2)1-3,単結合等、B:(CR5)1-3,単結合等 U,V:片方N 他方CR7、W-X 間:単,二重結合 W:C,CR8、X,Y:C1-3 ｱﾙｷﾚﾝ(Hal,OH 等置換可)等 Z:COOR9,COR10,ｱﾙｷﾙｵｷｻｼﾞｱｿﾞﾘﾙ,ｱﾙｷﾙﾋﾟﾘﾐｼﾞﾙ等 Q:N,CH、A0:O,単結合等、B0:(CR25)1-3,単結合等 U0,V0:片方N 他方CR27、W0-X0 間:単,二重結合 W0:C,CR28、X0,Y0:C1-3 ｱﾙｷﾚﾝ(Hal,OH 等置換可)等 Z0:COOR29,COR30,ｱﾙｷﾙｵｷｻｼﾞｱｿﾞﾘﾙ,ｱﾙｷﾙﾋﾟﾘﾐｼﾞﾙ等 R1,7,8,20,27,28:H,Hal,OH, C1-8 ｱﾙｷﾙ等、R5,25:H,C1-8 ｱﾙｷﾙ,C3-6 ｼｸﾛｱﾙｷﾙ R4-5,21-23:H,C1-8 ｱﾙｷﾙｽﾙﾎﾆﾙ,ﾃﾄﾗｿﾞﾘﾙ,ﾄﾘｱｿﾞﾘﾙ等、R9-10,29-30:C1-8 ｱﾙｷﾙ等

Description

ＧＰＲ１１９作動薬
本発明はＧＰＲ１１９作動薬に関する。
生活習慣病の一つである糖尿病は、世界中でその患者数は増加傾向にある。糖尿病の治療方法としては、食事療法、運動療法そして薬物療法（インスリン注射剤、経口糖尿病薬）に分けられる。経口糖尿病薬としては、α－グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾン）、ビグアナイド系製剤（塩酸メトホルミン）、スルフォニル尿素系製剤（グリベンクラミド、グリメピリド）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニドカルシウム水和物）等が市販されている。
　さらに最近では、インスリンの分泌を増強させるインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）製剤（エクセナチド）やＤＰＰ　ＩＶ阻害剤（シタグリプチン）が開発、販売されており、またＳＧＬＴ阻害剤に関する開発も進められている。
ところで、ＧＰＲ１１９はＮ－Ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅを内因性ｌｉｇａｎｄとするＧ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、膵β細胞からインスリンの分泌を亢進する受容体として報告されている。（非特許文献１）　そしてＧＰＲ１１９作動薬はｉｎ　ｖｉｖｏでの作用においてインクレチンの一つであるＧｌｕｃａｇｏｎ　ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１（ＧＬＰ－１）の血漿中濃度を上げることが認められており（非特許文献２）、間接的にもインスリンの分泌亢進に寄与している可能性がある。さらに、高脂肪食負荷ラットにおいて体重増加を抑制する作用が報告されており（非特許文献１）、エネルギー代謝に関与している可能性も示唆されている。これらのことから、ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病治療薬としての可能性のみならず、肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
　ＧＰＲ１１９作動薬としては、たとえば特許文献１には、次の化合物（Ａ）等が記載され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
また特許文献２には、次の化合物（Ｂ）等が記載され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
また特許文献３には、次の化合物（Ｃ）等が記載され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は、上記化合物（Ａ）～（Ｃ）とは、ピペリジン環等の環状アミンの炭素原子とピリミジン環等が直接結合していることが相違する。
　一方、特許文献４には、次式で表される化合物（Ｄ）が記載されており、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
また、特許文献５には、次式で表される化合物（Ｅ）が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物と化合物（Ｄ）及び（Ｅ）とは構造上、明確に相違し、しかも特許文献４ではアルツハイマー病治療薬を製造する際、上記化合物（Ｄ）を合成中間体として使用しているが、このものがＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する旨の記載はない。同じく、特許文献５記載の化合物（Ｅ）もｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（ＣＢ１）アンタゴニストとしての使用は記載されているが、このものがＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する旨の記載はない。

　最近、ＧＰＲ１１９作動薬に関し、特許文献６及び特許文献７が国際公開されている。
　しかしながら、この特許文献６記載の実施例化合物のアゴニスト活性は３μＭという高濃度で、３３～７３％と非常に低い活性しか示していない。
　特許文献７はピリミジンとピペリジンが酸素原子や窒素原子を介して結合しているのに対し、後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物はピリミジンとピペリジンが直結している。
　一方、本発明者らも特許文献８を特許出願している。
　特許文献８記載の化合物の中央に存在する含窒素複素環はピリジン又はピリダジンであるのに対し、後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は、ピラジン又はピリミジンである。
ＷＯ２００８／０８３２３８ ＷＯ２００９／０１４９１０ ＷＯ２００５／００７６４７ ＷＯ２００２／０７６４４０ ＷＯ２００６／１１３７０４ ＷＯ２０１０／００８７３９ ＷＯ２０１０／１４９６８５ ＷＯ２０１０／０１３８４９
Ｏｖｅｒｔｏｎ　ＨＡ他，Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ．，２００６，３，１６７－７５． Ｃｈｕ　ＺＬ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１４９，２０３８－４７.
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する糖尿病治療剤を提供することにある。
　即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は何れか１つがＮで、残り３つが同一又は異なりＣＲ４を表すか、又は４つ全てが同一又は異なりＣＲ４を表し、
ここで、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、３～６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なり、水素原子又はＣ１－８アルキル基を表し、
実線と破線からなる２重線は、単結合又は２重結合を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）又は結合手を表し、
ここで、ｍは１～３の整数を表し、
Ｂは（Ｃ（Ｒ５）Ｈ）ｎ、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６又は結合手を表し、
ここで、ｎは１～３の整数を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子、Ｃ１－８アルキル基又は３～６員環のシクロアルキル基を表す。
但し、Ａが結合手のとき、ＢはＳ、Ｏ又はＮＲ６ではない。
Ｕ、Ｖの何れか一つはＮで、他方はＣＲ７であり、
ここで、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
ＷはＣ又はＣＲ８を表し、
ここでＲ８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
ここで、ＸはＷがＣのとき、Ｗと二重結合を形成しても良い。
Ｙはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
ここで、ＸとＹの置換基はいっしょになって、Ｃ１－８アルキル基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンであっても良く、
ＺはＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３若しくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル基、３～６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基を表す。）

また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、３～６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基を表し、
ＱはＮ又はＣＨを表し、
Ａ０は（ＣＨ２）ｐ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２４又は結合手を表し、
ここで、ｐは１～３の整数を表し、Ｒ２４は水素原子、Ｃ１－８アルキル基又は３～６員環のシクロアルキル基を表し、
Ｂ０は（Ｃ（Ｒ２５）Ｈ）ｑ、Ｏ、ＮＲ２６又は結合手を表し、
ここで、ｑは１～３の整数を表し、Ｒ２５及びＲ２６は水素原子、Ｃ１－８アルキル基又は３～６員環のシクロアルキル基を表す。
但し、Ａ０がＳ、Ｏ又はＮＲ２４のとき、Ｂ０はＯ又はＮＲ２６ではなく、またＡ０及びＢ０が同時に結合手の場合を除く。
Ｕ０、Ｖ０の何れか一つはＮで、他方はＣＲ２７であり、
ここで、Ｒ２７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
Ｒ２０は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
Ｗ０はＣ又はＣＲ２８を表し、
ここでＲ２８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
Ｘ０はハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
ここで、Ｘ０はＷ０がＣのとき、Ｗ０と二重結合を形成しても良い。
Ｙ０はハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
ここで、Ｘ０とＹ０の置換基はいっしょになって、Ｃ１－８アルキル基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンであっても良く、
Ｚ０はＣ（Ｏ）ＯＲ２９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３若しくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５はＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル基、３～６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基を表す。）
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
　さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬に関する。
　次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の全てが同一又は異なりＣＲ４である上記一般式（Ｉ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２）
Ｔ１がＮで、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が同一又は異なりＣＲ４である上記一般式（Ｉ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３）
Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４）
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（Ｃ１－８アルキルスルホニル）である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（５）　
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（Ｃ１－８アルキルスルホニル）で、残りのＣＲ４がＣＨ、Ｃ－（Ｃ１－８アルキル）、又はＣ－（ハロゲノ）から選択されるものである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（６）
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（１－テトラゾリル）又はＣ－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（７）　
Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（１－テトラゾリル）又はＣ－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）で、残りのＣＲ４がＣＨ、Ｃ－（Ｃ１－８アルキル）又はＣ－（ハロゲノ）から選択されるものである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（８）　
Ｒ２及びＲ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（９）　
ＡがＣＨ２で、Ｂが結合手である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１０）
　ＵがＣＨで、ＶがＮである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１１）
　ＵがＮで、ＶがＣＨである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１２）　
Ｘ及びＹが共にエチレンである上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（１１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１３）　
ＷがＣで、ＷとＸで２重結合を形成する上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（１１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１４）
ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ９である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（１３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１５）
Ｒ９がＣ１－８アルキルである上記（１４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１６）
Ｚが３－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は５－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（１３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１７）
Ｚが５－Ｃ１－８アルキルピリミジン－２－イル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（１３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１８）
Ｒ１及びＲ７が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（１７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
上記一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１９）
ＱがＣＨである上記一般式（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２０）
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２１）
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つがＣ１－８アルキルスルホニル基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２２）　
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つがＣ１－８アルキルスルホニル基で、残りが水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はハロゲン原子から選択されるものである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２３）
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つが１－テトラゾリル基又は１，２，４－トリアゾール－１－イル基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２４）
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つが１－テトラゾリル基又は１，２，４－トリアゾール－１－イル基で、残りが水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はハロゲン原子から選択されるものである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２５）　
Ａ０がＯで、Ｂ０がＣＨ２である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２６）
　Ｕ０がＣＨで、Ｖ０がＮである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２５）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２７）
　Ｕ０がＮで、Ｖ０がＣＨである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２５）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２８）
Ｘ０及びＹ０が共にエチレンである上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２９）
Ｗ０がＣで、Ｗ０とＸ０で２重結合を形成する上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３０）
Ｚ０がＣ（Ｏ）ＯＲ２９である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３１）
Ｒ２９がＣ１－８アルキルである上記（３０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３２）
Ｚ０が３－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は５－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３３）
Ｚ０が５－Ｃ１－８アルキルピリミジン－２－イル基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（２９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３４）
Ｒ２０及びＲ２７が水素原子である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１９）～（３３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられ、Ｃ１－８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基若しくはヘキシル基等が挙げられる。
　また３～６員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｃ１－８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基若しくはプロポキシ基等が挙げられ、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、２－フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等が挙げられ、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基としては、フルオロメトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）としては、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）としては、アセチル基等が挙げられ、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）としては、メチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）としては、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）としては、メトキシカルボニルメチルカルボニル基若しくはエトキシカルボニルメチルカルボニル基等が挙げられる。
また、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）としては、メタンスルホニルメチル基若しくはエタンスルホニルメチル基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスルホニルアミノ基若しくはエタンスルホニルアミノ基等が挙げられ、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基若しくはエチルスルフィニル基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基等が挙げられ、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基としては、ジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
また、フェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
　またＣ２－８アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＮで、残り３つが同一又は異なりＣＲ４の場合のＴ１～Ｔ４を含んで構成されている二環性のヘテロ環として、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン等のピロロピリジンが挙げられる。
上記一般式（Ｉ）のＲ４、並びに一般式（ＩＩ）のＲ２１、Ｒ２２及びＲ２３の５又は６員環のヘテロアリール基としては、１，２，４－トリアゾリル基又はテトラゾリル基等が挙げられる。

　また、上記一般式（Ｉ）でのＺ及び上記一般式（ＩＩ）のＺ０の５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）としては、ピリミジル基又はオキサジアゾリル基等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物において、薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、又はフマル酸塩、メシル酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
次に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の製造方法を次に示す。

以下に、ＡがＣＨ２、Ｂが結合手、ＷがＣＨあるいはＣ、ＸがＣＨ２ＣＨ２あるいはＣＨＣＨ２、ＹがＣＨ２ＣＨ２の製造方法を例示するが、他の類似化合物についても同様の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
＜Ａ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｕ，Ｖ，及びＺは前記と同じ。）

１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｄｏｎｇ　Ｈａｎ．Ｋｉｍ　ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，４５５，ＷＯ２００８１３０３２０など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、出発原料（ｂ）は、公知の方法（Ｇ．Ｓｈｙａｍａｌｉ　ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００６，８４，５５５，ＷＯ２００７０８１９９５など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。

２）第１工程
出発原料（ａ）と出発原料（ｂ）の反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体等の触媒を用いて反応させることにより、一般式（ｃ）の化合物を得ることができる。この場合、反応温度は２０℃～１１０℃である。

３）第２工程
一般式（ｃ）の化合物の一般式（ｄ）の化合物への変換は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム－炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができる。

４）第３工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｅ）の化合物への変換は、トルエン、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、あるいは非存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル等を反応させることにより得ることができる。

５）第４工程
一般式（ｅ）の化合物の一般式（ｇ）の化合物への変換は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、クラウンエーテル等の添加剤の存在下、あるいは非存在下に一般式（ｆ）の化合物を反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は室温～１３０℃である。

また、一般式（ｇ）で表される化合物は、下記のＢ法によっても製造することができる。

＜Ｂ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｕ，Ｖ，及びＺは前記と同じ。）

１）第１工程
出発原料（ａ）の一般式（ｈ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

２）第２工程
一般式（ｈ）の化合物の一般式（ｉ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

３）第３工程
一般式（ｉ）の化合物の一般式（ｊ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

４）第４工程
一般式（ｊ）の化合物の一般式（ｇ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

次に、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の製造方法を次に示す。
以下に、Ａ０がＯ、Ｂ０がＣＨ２、Ｗ０がＣＨあるいはＣ、Ｘ０がＣＨ２ＣＨ２あるいはＣＨＣＨ２、Ｙ０がＣＨ２ＣＨ２の製造方法を例示するが、他の類似化合物についても同様の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
＜Ｃ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020

（式中、Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｑ，Ｕ０，Ｖ０，及びＺ０は前記と同じ。）

１）出発原料（ｋ）は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして合成することができる。

２）第１工程
一般式（ｋ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステルと、トリフェニルホスフィン等の存在下、一般式（ｌ）で表されるフェノール、ヘテロアリールアルコールを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は０℃～８０℃である。

また、一般式（ｋ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、下記のＤ法によっても行うことができる。

＜Ｄ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｑ，Ｕ０，Ｖ０，及びＺ０は前記と同じ。）

１）第１工程
一般式（ｋ）の化合物の一般式（ｎ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

２）第２工程
一般式（ｎ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、一般式（ｌ）で表されるフェノール、ヘテロアリールアルコールを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は０℃～８０℃である。

また、一般式（ｍ）で表される化合物は、下記のＥ法によっても製造することができる。

＜Ｅ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025

（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｑ，Ｕ０，Ｖ０，及びＺ０は前記と同じ。）

１）出発原料（ｏ）は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして合成することができる。

２）第１工程
出発原料（ｏ）の一般式（ｐ）の化合物への変換は、前記Ｄ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

３）第２工程
一般式（ｐ）の化合物の一般式（ｑ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

４）第３工程
一般式（ｑ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。

なお、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は上記の製造方法、後記実施例、並びに前記の特許文献１～５等を参考にして製造することもできる。
本発明の代表化合物例を次に示す。
（代表化合物例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｕ、Ｖ、Ｑ及びＲ４１は表１～３記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
（代表化合物例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030

（式中、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｕ、Ｖ、Ｑ及びＲ４１は表４及び５記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
（代表化合物例３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ａ０、Ｂ０、Ｕ０、Ｖ０、Ｑ０及びＲ５１は表６及び７記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
（代表化合物例４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ａ０、Ｂ０、Ｕ０、Ｖ０、Ｑ０及びＲ５１は表８及び９記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
（代表化合物例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｘ４０、Ｑ０及びＲ４１は表１０及び１１記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　次に薬理試験について述べる。
（薬理実験１）
ヒトＧＰＲ１１９を導入した細胞における被験化合物の細胞内ｃＡＭＰ量の上昇作用を測定することにより、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を検討した。以下に試験方法を示す。
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９　遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ　Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａ　ＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（フォワード側プライマー：ｔｃｃｔｇｇａｔｃｃａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ（配列番号１）、リバース側プライマー：ｔｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ（配列番号２））。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ　ポリメラーゼ（ＫＯＤ－Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ－２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ　にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０－２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ－ｉｎ　Ｔ－Ｒｅｘ－２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。
（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を２５００　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ　）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被験化合物を含むａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ　ＩＢＭＸ　ＰＢＳ（－））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ　ｃＡＭＰ　ＸＳ＋　Ａｓｓａｙ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ　Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被験化合物は１００％　ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
（３）試験結果
　後記実施例６１の表１２から明らかなように実施例９，２０，２１他記載の本発明化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
　また後記実施例６２（薬理実験２）の表１３から明らかなように実施例２８，３４，４２，５１他記載の本発明化合物も、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
（薬理実験３）
次に正常マウス経口糖負荷試験について記載する。
（１）試験方法
本試験において、正常マウスにおける被験化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討を行った。以下に試験方法を示す。
２週間予備飼育した９週齢の雄性ＩＣＲマウスを１８時間絶食し、被験動物として用いた。被験化合物、又は媒体（ポリエチレングリコール４００：エタノール：Ｔｗｅｅｎ８０＝８：１：１）を経口投与し、３０分後に３ｇ　／ｋｇのグルコースを経口負荷した。
被験化合物、又は媒体の投与直前（－３０分）、グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷２０分、４０分、６０分及び１２０分後に採血を行い、血漿中グルコースの量を測定した。
グルコース負荷後、０分から１２０分までの血糖濃度時間曲線下面積の媒体投与群に対する血糖低下率（％）を求めた。
（２）試験結果
　後記実施例６３の表１４から明らかなように実施例９記載の本発明化合物が、優れた血糖低下作用を示した。
従って、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用、並びに血糖低下作用を有することから、糖尿病治療薬として期待され、さらに肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、公知の糖尿病治療薬との併用で用いることもできる。
　上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の糖尿病治療剤と併用することも可能である。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１日約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ～２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。

　次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル)－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル
５－ブロモ－２－ヒドロキシメチルピリミジン（５０ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（１０３ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（１３ｍｇ，１５．９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２９ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩加熱攪拌後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ，収率４５％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．０６（９Ｈ，ｓ），
１．０－１．１（２Ｈ，ｍ），
２．５４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
３．６０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
４．１－４．３（４Ｈ，ｍ），
４．８４（２Ｈ，ｓ），
６．１８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．７２（２Ｈ，ｓ）．

（２）４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル)ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル
上記で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル)－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（４０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（４ｍｇ）を加え、室温１気圧で３時間接触水素添加した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（２５ｍｇ，収率６２％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．０６（９Ｈ，ｓ），
０．９－１．１（２Ｈ，ｍ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．６－３．０（３Ｈ，ｍ），
３．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
４．１－４．５（４Ｈ，ｍ），
４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
８．５９（２Ｈ，ｓ）．

（３）４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル
上記で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル)ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（２５ｍｇ，７４．１μｍｏｌ）、４－メタンスルホニルフェノール（１９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチルの２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（５１μＬ，０．１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール９８：２およびヘキサン：酢酸エチル＝２：３）により精製し、表題化合物（１７ｍｇ，収率４６％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．０５（９Ｈ，ｓ），
０．９－１．１（２Ｈ，ｍ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．６－３．０（３Ｈ，ｍ），
３．０２（３Ｈ，ｓ），
４．１－４．５（４Ｈ，ｍ），
５．３６（２Ｈ，ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．６３（２Ｈ，ｓ）．

（４）４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（１６ｍｇ，３２．５μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（４９μＬ，４８．８μｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）－水（０．１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、二炭酸ジｔ－ブチル（１１ｍｇ，４８．８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２）により精製し、表題化合物（１１ｍｇ，収率７７％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．９（３Ｈ，ｍ），
３．０２（３Ｈ，ｓ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．３６（２Ｈ，ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．６３（２Ｈ，ｓ）．
４－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン
４－メタンスルホニルフェノール（２１１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（４９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に、２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（２７３ｍｇ，収率７４％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．０４（３Ｈ，ｓ），
５．３０（２Ｈ，ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．５９（１Ｈ，ｓ），
８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．

（２）４－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン（１００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１０３ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（４８ｍｇ，収率３２％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．６－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．０３（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．３０（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．６９（２Ｈ，ｓ）．
４－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　実施例２で得た４－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４４ｍｇ，９８．８μｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物（３６ｍｇ，収率８２％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
１．７－２．０（４Ｈ，ｍ），
２．７－３．０（３Ｈ，ｍ），
３．０４（３Ｈ，ｓ），
４．１－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．２８（２Ｈ，ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．７０（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－［２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル
実施例１（２）で得た４－［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（２６ｍｇ，７４．１μｍｏｌ）を塩化メチレン（０．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１５．５μＬ，０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（７μＬ，８８．９μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物の粗体（３１ｍｇ）を紅色油状物として得た。

（２）４－［２－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル
上記で得た４－［２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチルの粗体（３１ｍｇ）、５－メタンスルホニルインドール（１２ｍｇ，６２．２μｍｏｌ）、水酸化カリウム（３．５ｍｇ，６２．２μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５．５ｍｇ，９３．２μｍｏｌ）及び１８－クラウン－６－エーテル（１６ｍｇ，６２．２μｍｏｌ）をトルエン（０．６ｍＬ）に溶解した。８０℃で１５時間加熱撹拌した後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→０：１００）により精製し、表題化合物（３１ｍｇ，２工程収率８１％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．０４（９Ｈ，ｓ），
０．９－１．１（２Ｈ，ｍ），
１，５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．８（１Ｈ，ｍ），
２．８－２．９（２Ｈ，ｍ），
３．０５（３Ｈ，ｓ），
４．１－４．３（２Ｈ，ｍ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．５４（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．５３（２Ｈ，ｓ）．

（３）４－［２－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た４－［２－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（３１ｍｇ，６０．０μｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様にして表題化合物（２３ｍｇ，収率８１％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．７（１Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），
３．０５（３Ｈ，ｓ），
４．２－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．５４（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５３（２Ｈ，ｓ）．

４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル
実施例１（２）で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（２５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－ニトロフェノール（２０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物（３３ｍｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．０５（９Ｈ，ｓ），
１．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－２．８（１Ｈ，ｍ），
２．８－３．０（２Ｈ，ｍ），
４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．３－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．４５（２Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９－８．１（２Ｈ，ｍ），
８．６３（２Ｈ，ｓ）．

（２）４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸　２－トリメチルシリルエチル（３３ｍｇ，６９．２μｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率９４％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－２．８（１Ｈ，ｍ），
２．８－３．０（２Ｈ，ｍ），
４．３－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．４５（２Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９－８．１（２Ｈ，ｍ），
８．６３（２Ｈ，ｓ）．
４－［２－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　亜鉛粉末（１５４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を０．５Ｎ－塩酸水溶液（２ｍＬ）に懸濁し、室温で５分撹拌後、反応混合物をろ過し、ろ別した亜鉛粉末を水及びエタノールで洗浄した。得られた亜鉛粉末及び塩化カルシウム（７ｍｇ，６４．８μｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混液に懸濁した。９０℃に加熱した後、上記で得た４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２８ｍｇ，６４．８μｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。同温で１時間加熱撹拌した後、室温まで放冷し、ろ過して不溶物をろ別した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物（２２ｍｇ，収率８４％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４９（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．９（３Ｈ，ｍ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．２３（２Ｈ，ｓ），
６．３－６．４（１Ｈ，ｍ），
６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．６３（２Ｈ，ｓ）．
４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［２－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２２ｍｇ，５４．７μｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリエチル（５０μＬ，０．３０１ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１６ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃に加熱し、３時間撹拌後、室温まで放冷し、水及び飽和炭酸水素ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→０：１００）により精製して得られた結晶をヘキサン及び酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（７ｍｇ，収率２８％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．９（３Ｈ，ｍ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），
７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），
８．６４（２Ｈ，ｓ），
８．８９（１Ｈ，ｓ）．
４－[５－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル]－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　
（１）２－クロロ－５－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン
２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（１０５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び５－メタンスルホニルインドール（１２６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（８６ｍｇ，収率４２％）を淡黄色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．０６（３Ｈ，ｓ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．０－８．１（１Ｈ，ｍ），
８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５－８．６（１Ｈ，ｍ）．

（２）４－[５－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル]－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た、２－クロロ－５－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（８６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（４０ｍｇ，収率３２％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．０６（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．０－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．１－８．２（１Ｈ，ｍ），
８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６－８．７（１Ｈ，ｍ）．
４－[５－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル]－ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例８で得た、４－[５－（５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル]－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２８ｍｇ，６０μｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（８ｍｇ，収率２８％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（３Ｈ，ｍ），
３．０６（３Ｈ，ｓ），
４．１－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．４９（２Ｈ，ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．１－８．２（１Ｈ，ｍ），
８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．４－８．５（１Ｈ，ｍ）．
３－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボン酸ｔ－ブチル
　２－クロロ－５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン（１００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）および３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－アザビシクロ[３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボン酸ｔ－ブチル（１１２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（３６ｍｇ，収率２２％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（１Ｈ，ｍ），
１．９－２．１（２Ｈ，ｍ），
２．２－２．４（１Ｈ，ｍ），
２．３－２．５（１Ｈ，ｍ），
２．８－３．３（１Ｈ，ｍ），
３．０３（３Ｈ，ｓ），
４．４－４．７（２Ｈ，ｍ），
５．２９（２Ｈ，ｓ），
７．０７（１Ｈ，ｂｒ　ｄ），
７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．６６（２Ｈ，ｓ）．
３－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル
　実施例１０で得た３－［５－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－８－カルボン酸ｔ－ブチル（２５ｍｇ，５３．０μｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物（１５ｍｇ，収率５９％，ジアステレオマー比＝３：７）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４９（６．３Ｈ，ｓ），
１．５１（２．７Ｈ，ｓ），
１．４－２．１（７．３Ｈ，ｍ），
２．３－２．６（０．７Ｈ，ｍ），
３．０４（３Ｈ，ｓ），
３．０－３．２（０．３Ｈ，ｍ），
３．２－３．４（０．７Ｈ，ｍ），
４．２－４．５（２Ｈ，ｍ），
５．２７（１．４Ｈ，ｓ），
５．２８（０．６Ｈ，ｓ），
７．１－７．２（２Ｈ，ｍ），
７．８－８．０（２Ｈ，ｍ），
８．４６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．５７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．６－８．７（１Ｈ，ｍ）．
４－［５－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン
２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール（１００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液（１．２ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗体の２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール　カリウム塩を得た。得られたカリウム塩をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し、２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（１０１ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製し、表題化合物（１３４ｍｇ，収率７９％）を淡褐色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
５．３７（２Ｈ，ｓ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．４－７．５（１Ｈ，ｍ），
７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），
８．６１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．９２（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［５－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た２－クロロ－５－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン（５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（１９ｍｇ，収率２５％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），
３．６－３．８（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．３７（２Ｈ，ｓ），
６．７３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３－７．５（１Ｈ，ｍ），
７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），
８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．７６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．９２（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン
４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール（１００ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（１）と同様にして表題化合物（１４４ｍｇ，収率８１％）を淡褐色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝
５．３０（２Ｈ，ｓ），
７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．１７（１Ｈ，ｓ），
８．７０（１Ｈ，ｓ），
８．８３（１Ｈ，ｓ），
９．１７（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［５－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン（７０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（５４ｍｇ，収率５１％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）
ｍ．ｐ．１５２－１５４℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），
３．６－３．８（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．２８（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ，ｓ），
８．４５（１Ｈ，ｓ），
８．６９（１Ｈ，ｓ），
８．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３１２２，２９７６，２９２９，１６８５，１６５１，１５２５，１４８３，１４４８，１４１０，１３９４，１３６３，１３００，１２７７，１２５５，１２３６，１２７３，１１５５，１１１７，１０６６，１０３０，９８２，９５８，９０３，８５８，８２９，６７４，５２１．
４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン
２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（１２２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及び５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１３５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（１４２ｍｇ，収率６４％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．１２（３Ｈ，ｓ），
５．６７（２Ｈ，ｓ），
６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．３５（１Ｈ，ｓ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン（３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（３８ｍｇ，収率８７％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．１２（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．０－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．６７（２Ｈ，ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．４６（１Ｈ，ｓ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６２（１Ｈ，ｓ），
８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例１４（１）で得た２－クロロ－５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン（３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（１４ｍｇ，収率３１％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４８（９Ｈ，ｓ），
３．０－３．２（２Ｈ，ｍ），
３．１２（３Ｈ，ｓ），
３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．３－４．７（１Ｈ，ｍ），
５．６８（２Ｈ，ｓ），
６．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．４６（１Ｈ，ｓ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６３（１Ｈ，ｓ），
８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン
２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（１０６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率１２％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．２９（３Ｈ，ｓ），
５．４１（２Ｈ，ｓ），
６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ，ｓ），
８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．

（２）４－［５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（２８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（８ｍｇ，収率２０％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．２９（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
３－メチル－４－［５－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例１３（１）で得た２－クロロ－５－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピラジン（７２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（２．３ｍｇ，収率２％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．５０（９Ｈ，ｓ），
３．０－３．３（２Ｈ，ｍ），
３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．２－４．７（１Ｈ，ｍ），
５．２８（２Ｈ，ｓ），
６．５４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ，ｓ），
８．４６（１Ｈ，ｓ），
８．７０（１Ｈ，ｓ），
８．７３（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン
２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１５０ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２（１）と同様にして表題化合物（１６５ｍｇ，収率６８％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．２１（３Ｈ，ｓ），
５．３７（２Ｈ，ｓ），
６．９－７．１（１Ｈ，ｍ），
７．６－７．８（１Ｈ，ｍ），
８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．６２（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［５－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン（５０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４６ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（４４ｍｇ，収率６１％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）
ｍ．ｐ．１７６－１７９℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），
３．２１（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．８（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．３７（２Ｈ，ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．９－７．１（１Ｈ，ｍ），
７．６－７．８（１Ｈ，ｍ），
８．６９（１Ｈ，ｓ），
８．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３００８，２９７６，２９２９，１６８９，１６１８，１５１２，１４６４，１４１２，１３９６，１３６５，１３０６，１２３８，１１６９，１１３０，１０９５，１０２６，９９３，８９７，８６６，８１２，７７１，５２８，４９０．
４－［５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　実施例１６（１）で得た２－クロロ－５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（９ｍｇ，収率２４％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４９（９Ｈ，ｓ），
３．０－３．２（２Ｈ，ｍ），
３．３０（３Ｈ，ｓ），
３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．３－４．６（１Ｈ，ｍ），
５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．５２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン
２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（５７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール（８２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（８９ｍｇ，収率７１％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．２３（３Ｈ，ｓ），
５．６１（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．２０（１Ｈ，ｓ），
８．５２（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（２６ｍｇ，収率６１％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．２３（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．６０（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．３１（１Ｈ，ｓ），
８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２０（１）で得た２－クロロ－５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（３．７ｍｇ，収率１３％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４９（９Ｈ，ｓ），
３．０－３．２（２Ｈ，ｍ），
３．２３（３Ｈ，ｓ），
３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．３－４．６（１Ｈ，ｍ），
５．６０（２Ｈ，ｓ），
６．５０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．３２（１Ｈ，ｓ），
８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－[５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル]ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－[５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル]ピラジン

２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（１５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）及び５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール（１３３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（８０ｍｇ，収率３２％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
５．４８（２Ｈ，ｓ），
６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９７（１Ｈ，ｓ），
８．１０（１Ｈ，ｓ），
８．５０（１Ｈ，ｓ），
８．５５（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［５－[５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル]ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　上記で得た２－クロロ－５－[５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル]ピラジン（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（２６ｍｇ，収率７１％）を黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．６７（２Ｈ，ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｓ），
８．１５（１Ｈ，ｓ），
８．５０（１Ｈ，ｓ），
８．６６（１Ｈ，ｓ）．
３－メチル－４－［５－[５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル]ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２２（１）で得た２－クロロ－[５－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル]ピラジン（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（９ｍｇ，収率２４％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４８（９Ｈ，ｓ），
３．０－３．２（２Ｈ，ｍ），
３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．６（１Ｈ，ｍ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），
６．４９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｓ），
８．１５（１Ｈ，ｓ），
８．５０（１Ｈ，ｓ），
８．６６（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン
５－ブロモ－２－ヒドロキシメチルピリミジン（３０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）及び及び２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（３３ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様の手法で表題化合物（３４ｍｇ，収率５６％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．２０（３Ｈ，ｓ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），
６．８－７．０（１Ｈ，ｍ），
７．５－７．７（１Ｈ，ｍ），
８．８２（２Ｈ，ｓ）．

（２）４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリミジン（３４ｍｇ，８９．７μｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，８９．７μｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（８ｍｇ，収率１８％）を黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），
３．２０（３Ｈ，ｓ），
３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），
３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），
３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），
４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），
５．４６（２Ｈ，ｓ），
６．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．９－７．０（１Ｈ，ｍ），
７．５－７．７（１Ｈ，ｍ），
８．７２（２Ｈ，ｓ）．
３－メチル－４－［２－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリミジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
５－ブロモ－２－ヒドロキシメチルピリミジン（１７５ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）及び及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３００ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物（４６ｍｇ，収率１６％）を黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），
３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），
３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），
３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），
４．１－４．５（２Ｈ，ｍ），
４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
６．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．６９（２Ｈ，ｓ）．

（２）３－メチル－４－［２－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリミジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４６ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（１４μＬ，０．１８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。同温度で２時間、室温で１時間撹拌後、減圧下で溶媒を留去し、４－［２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの粗体を得た。
得られた粗体、４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール（１２ｍｇ，７７．２μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１４ｍｇ，８４．９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３．４ｍｇ，８４．９μｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。室温まで放冷後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ，収率３７％）を黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），
３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），
３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），
３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），
４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），
５．３６（２Ｈ，ｓ），
６．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０７（１Ｈ，ｓ），
８．４４（１Ｈ，ｓ），
８．７４（２Ｈ，ｓ）．
５－エチル－２－［４－［５－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン
実施例１８で得た４－［５－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５ｍｇ，５１．９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３６ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－エチルピリミジン（１２．４μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（８．２ｍｇ，収率３２％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．４９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７－２．８（２Ｈ，ｍ），
３．２０（３Ｈ，ｓ），
４．０－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．４－４．５（２Ｈ，ｍ），
５．３８（２Ｈ，ｓ），
６．８－７．０（１Ｈ，ｍ），
６．９－７．１（１Ｈ，ｍ），
７．６－７．８（１Ｈ，ｍ），
８．２２（２Ｈ，ｓ），
８．７３（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３０１０，２９６０，２９２９，１６０４，１５３９，１５１２，１４８９，１４６４，１３９６，１３６５，１３０９，１２３８，１１６９，１１３０，１０９７，９９３，９７０，９３３，８９７，８１２，７７１，６５２，６１５，５２６，４９０，４０９．
４－［５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン
２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（３４ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）及び７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール（４０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（５０ｍｇ，収率７８％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．０７（３Ｈ，ｓ），
５．６４（２Ｈ，ｓ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
８．０７（１Ｈ，ｓ），
８．１６（１Ｈ，ｓ），
８．５２（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た２－クロロ－５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（５０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（５９ｍｇ，収率８２％）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．０６（３Ｈ，ｓ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．６４（２Ｈ，ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．２９（１Ｈ，ｓ），
８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２７で得た４－［５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５９ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（４３ｍｇ，収率７３％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－３．０（３Ｈ，ｍ），
３．０６（３Ｈ，ｓ），
４．１－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．６２（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．２９（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例２０（１）で得た２－クロロ－５－（６，７－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（３７ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（３２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（５．２ｍｇ，収率１０％）を無色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．２－１．３（６Ｈ，ｍ），
３．１－３．２（２Ｈ，ｍ），
３．２３（３Ｈ，ｓ），
３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．３－４．６（１Ｈ，ｍ），
４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），
５．６０（２Ｈ，ｓ），
６．５０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．３２（１Ｈ，ｓ），
８．６４（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
　実施例１６（１）で得た２－クロロ－５－（４，６－ジフルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン（２７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（２３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（８．９ｍｇ，収率２３％）を無色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．２－１．３（６Ｈ，ｍ），
３．０－３．３（２Ｈ，ｍ），
３．３０（３Ｈ，ｓ），
３．７－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．３－４．７（１Ｈ，ｍ），
４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），
５．４０（２Ｈ，ｓ），
６．５２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．２７（１Ｈ，ｓ），
８．６６（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－クロロ－５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン
２－クロロ－５－クロロメチルピラジン（１０９ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）及び７－フルオロ－５－ニトロインドール（１２０ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（２）と同様の手法で表題化合物（１６５ｍｇ，収率６８％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
８．１９（１Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．

（２）４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た２－クロロ－５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン（４７５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５７５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（４３１ｍｇ，収率６１％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．５－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ＝３Ｈｚ），
７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
８．３２（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例３１で得た４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（６６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（３８ｍｇ，収率６１％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
３．５－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），
６．３－６．４（２Ｈ，ｍ），
６．６２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ，ｓ），
８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例３２で得た４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３８ｍｇ，８９．７μｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率８１％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．５－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
５．６４（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．６４（１Ｈ，ｓ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例３３で得た４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３４ｍｇ，７１．４μｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（２４ｍｇ，収率７０％）を淡茶色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－３．０（３Ｈ，ｍ），
４．１－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例３１で得た４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）－水（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にクロロギ酸イソプロピル（３０μＬ，０．２６５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→３：２）により精製し、表題化合物（７６ｍｇ，収率９８％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．６－３．８（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．８－５．０（１Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．６６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ＝３Ｈｚ），
７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
８．３２（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例３５で得た４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（７５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（４２ｍｇ，収率６０％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
３．５－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．９－５．０（１Ｈ，ｍ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），
６．３－６．４（２Ｈ，ｍ），
６．６２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ，ｓ），
８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例３６で得た４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（４２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（３６ｍｇ，収率７６％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５－２．７（２Ｈ，ｍ），
３．５－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．８－５．０（１Ｈ，ｍ），
５．６５（２Ｈ，ｓ），
６．６－６．８（２Ｈ，ｍ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｓ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．６４（１Ｈ，ｓ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例３７で得た４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（３６ｍｇ，７７．８μｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（２８ｍｇ，収率７８％）を微褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．７－３．０（３Ｈ，ｍ），
４．１－４．４（２Ｈ，ｍ），
４．８－５．０（１Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．６－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｓ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
５－エチル－２－［４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン
実施例３１で得た４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１２０ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（６８ｍｇ，収率５６％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），
４．０－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．４－４．５（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．７－６．９（２Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ＝３Ｈｚ），
７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
８．２１（２Ｈ，ｓ），
８．３３（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－５－エチルピリミジン
実施例３９で得た５－エチル－２－［４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン（６７ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（１７ｍｇ，収率２７％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．０－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．４－４．５（２Ｈ，ｍ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），
６．３－６．４（２Ｈ，ｍ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ，ｓ），
８．２１（２Ｈ，ｓ），
８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
５－エチル－２－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン
実施例４０で得た２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－５－エチルピリミジン（１７ｍｇ，３９．６μｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（１４ｍｇ，収率７３％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．６－２．８（２Ｈ，ｍ），
４．０－４．１（２Ｈ，ｍ），
４．４－４．５（２Ｈ，ｍ），
５．６４（２Ｈ，ｓ），
６．６－６．９（２Ｈ，ｍ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．２１（２Ｈ，ｓ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．６７（１Ｈ，ｓ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
５－エチル－２－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン
実施例４１で得た５－エチル－２－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン（１４ｍｇ，７７．８μｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率９２％）を微褐色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
４．７－５．０（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．６－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．１７（２Ｈ，ｓ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｓ），
８．９３（１Ｈ，ｓ）．
４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例１４で得た４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５３ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（４８ｍｇ，収率９０％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（３Ｈ，ｍ），
３．１２（３Ｈ，ｓ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．６６（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．４５（１Ｈ，ｓ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例４３で得た４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２０ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１６ｍｇ，０．０８４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５と同様の手法で表題化合物（１８ｍｇ，収率９３％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．８－３．０（３Ｈ，ｍ），
３．１２（３Ｈ，ｓ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
４．８－５．０（１Ｈ，ｍ），
５．６６（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．４５（１Ｈ，ｓ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
５－ブロモ－２－［４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン
実施例４３で得た４－［５－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２０ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（１３ｍｇ，収率５８％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
３．１２（３Ｈ，ｓ），
４．８－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．６６（２Ｈ，ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．２８（２Ｈ，ｓ），
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン
窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－ヒドロキシメチルピリミジン（１７７ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（９．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→４：１）により精製し、表題化合物（２１５ｍｇ，収率７６％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．１３（６Ｈ，ｓ），
０．９４（９Ｈ，ｓ），
４．８８（２Ｈ，ｓ），
８．７７（２Ｈ，ｓ）．

（２）４－［２－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン（２１５ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２１９ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様の手法で表題化合物（２９３ｍｇ，収率１００％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．１４（６Ｈ，ｓ），
０．９４（９Ｈ，ｓ），
１．４９（９Ｈ，ｓ），
２．４－２．６（２Ｈ，ｍ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．０－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．９２（２Ｈ，ｓ），
６．１５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．７２（２Ｈ，ｓ）．

（３）４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［２－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４３５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（１．３ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で３時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→０：１００）により精製し、表題化合物（２９６ｍｇ，収率８６％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．５－２．６（２Ｈ，ｍ），
３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），
４．１－４．２（２Ｈ，ｍ），
４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
６．１７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．７２（２Ｈ，ｓ）．

（４）４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２９６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様の手法で表題化合物（１３３ｍｇ，収率４７％）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４９（９Ｈ，ｓ），
１．５－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．８（１Ｈ，ｍ），
２．８－２．９（２Ｈ，ｍ），
３．５８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
４．８２（２Ｈ，ｓ），
８．５９（２Ｈ，ｓ）．

（５）４－［２－（５－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（１）および（２）と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率６９％）を黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．７（１Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），
３．１１（３Ｈ，ｓ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．７８（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５２（２Ｈ，ｓ），
８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４６（４）で得た４－（２－ヒドロキシメチルピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（９３ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）及び７－フルオロ－５－ニトロインドール（６３ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４（１）および（２）と同様の手法で表題化合物（１１１ｍｇ，収率７０％）を黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．７（１Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．７１（２Ｈ，ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５１（２Ｈ，ｓ）．
４－［２－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４７で得た４－［２－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１１１ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（９７ｍｇ，収率９４％）を褐色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．５－２．７（１Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（２Ｈ，ｍ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
５．５９（２Ｈ，ｓ），
６．２－６．４（２Ｈ，ｍ），
６．６６（１Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．５１（２Ｈ，ｓ）．
４－［２－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４８で得た４－［２－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（９７ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（５７ｍｇ，収率５２％）を褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．９（３Ｈ，ｍ），
４．２－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．７３（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５３（２Ｈ，ｓ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例４９で得た４－［２－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピリミジン－５－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４５ｍｇ，０．０９４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５と同様の手法で表題化合物（３４ｍｇ，収率７８％）を褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
１．５－１．７（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．６－２．９（３Ｈ，ｍ），
４．２－４．４（２Ｈ，ｍ），
４．９－５．０（１Ｈ，ｍ），
５．７３（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５３（２Ｈ，ｓ），
８．９３（１Ｈ，ｓ）．
５－ブロモ－２－［４－［５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン
実施例２８で得た４－［５－（７－フルオロ－５－メタンスルホニルインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３３ｍｇ，０．０６７５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１６ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（２６ｍｇ，収率７１％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
３．０６（３Ｈ，ｓ），
４．８－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．６２（２Ｈ，ｓ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
８．２８（２Ｈ，ｓ），
８．２９（１Ｈ，ｓ），
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例３１で得た４－［５－（７－フルオロ－５－ニトロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１５０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．６ｍＬ）－テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）混液に溶解し、５％パラジウム－炭素（水分５２％含有、ＢＮＡ－５Ｄ（エヌ・イー　ケムキャット社））（１５ｍｇ）を加え、室温１気圧で３時間接触水素添加した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（１２５ｍｇ，収率８９％）を黄色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６－１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８－１．９（２Ｈ，ｍ），
２．７－２．９（３Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．１－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．４９（２Ｈ，ｓ），
６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１６（１Ｈ，ｓ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－ブロモピリミジン
実施例５２で得た４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１６ｍｇ，０．０８１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（１９ｍｇ，収率６７％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
３．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．８－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．４８（２Ｈ，ｓ），
６．３－６．４（１Ｈ，ｍ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１６（１Ｈ，ｓ），
８．２７（２Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｓ）．
５－ブロモ－２－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン
実施例５３で得た２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－ブロモピリミジン（１９ｍｇ，０．０３９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（１７ｍｇ，収率８１％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
４．８－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），
７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．２８（２Ｈ，ｓ），
８．２－８．４（１Ｈ，ｍ），
８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．９３（１Ｈ，ｓ）．
２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－トリフルオロメチルピリミジン
実施例５２で得た４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４１ｍｇ，０．０９６４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－トリフルオロメチルピリミジン（１９ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（２３ｍｇ，収率５１％）を褐色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．１（２Ｈ，ｍ），
３．０－３．１（３Ｈ，ｍ），
３．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．９－５．１（２Ｈ，ｍ），
５．４９（２Ｈ，ｓ），
６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１６（２Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．４７（１Ｈ，ｓ）．
２－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－トリフルオロメチルピリミジン
実施例５５で得た２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－トリフルオロメチルピリミジン（２３ｍｇ，０．０４８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（２２ｍｇ，収率８６％）を微褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．１（２Ｈ，ｍ），
３．０－３．２（３Ｈ，ｍ），
４．９－５．１（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．４７（２Ｈ，ｓ），
８．９３（１Ｈ，ｓ）．
２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－クロロピリミジン
実施例５２で得た４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４１ｍｇ，０．０９６４ｍｍｏｌ）及び２，５－ジクロロピリミジン（１６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（１．９ｍｇ，収率４．５％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
３．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．８－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．４８（２Ｈ，ｓ），
６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．１６（１Ｈ，ｓ），
８．２１（２Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－フルオロピリミジン
実施例５２で得た４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４１ｍｇ，０．０９６４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリミジン（１４ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の手法で表題化合物（６．２ｍｇ，収率１５％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
３．４０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），
４．７－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．４８（２Ｈ，ｓ），
６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．１－８．２（１Ｈ，ｍ），
８．１８（２Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
２－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－フルオロピリミジン
実施例５８で得た２－［４－［５－（５－アミノ－７－フルオロインドール－１－イルメチル）ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－５－フルオロピリミジン（６ｍｇ，０．０１４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の手法で表題化合物（６ｍｇ，収率８９％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．７－１．９（２Ｈ，ｍ），
１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），
２．９－３．１（３Ｈ，ｍ），
４．７－４．９（２Ｈ，ｍ），
５．６３（２Ｈ，ｓ），
６．６－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．１９（２Ｈ，ｓ），
８．３０（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．９３（１Ｈ，ｓ）．
５－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール

（１）４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル
実施例３４で得た４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。窒素雰囲気下、得られた残渣をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で３．０Ｍ臭化シアン－ジクロロメタン溶液（０．０７ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３０分、室温で１６時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→６：１）により精製し、表題化合物（７２ｍｇ，収率１００％）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．９－２．１（４Ｈ，ｍ），
２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），
３．１－３．３（２Ｈ，ｍ），
３．５－３．６（２Ｈ，ｍ），
５．６５（２Ｈ，ｓ），
６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），
７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．３２（１Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｓ），
８．９７（１Ｈ，ｓ）．

（２）５－［４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－イル］－３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール
上記で得た４－［５－［７－フルオロ－５－（テトラゾール－１－イル）インドール－１－イルメチル］ピラジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル（７２ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ヒドロキシイソブチルイミダミド（２７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液及び塩化亜鉛（３７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１，ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→０：１００）により精製し、表題化合物（１９ｍｇ，収率２２％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８－２．０（４Ｈ，ｍ），
２．８－３．１（２Ｈ，ｍ），
３．１－３．３（２Ｈ，ｍ），
４．２－４．３（２Ｈ，ｍ），
５．６４（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．３１（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．９４（１Ｈ，ｓ）．
薬理実験１
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９　遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ　Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（フォワード側プライマー：ＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ、リバース側プライマー：ＴＣＣＴＧＧＧＣＣＣｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ）。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ　ポリメラーゼ（ＫＯＤ－Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ－２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ　にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０－２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ－ｉｎ　Ｔ－Ｒｅｘ－２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。

（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を２５００　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ　）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被験化合物を含むａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ　ＩＢＭＸ　ＰＢＳ（－））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ　ｃＡＭＰ　ＸＳ＋　Ａｓｓａｙ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ　Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被験化合物は１００％　ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
（３）実験結果
　試験結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　表１２から明らかなように実施例記載の化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
薬理実験２
　実施例６１と同様にして、細胞内ｃＡＭＰ測定し、その結果を表１３に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
薬理実験３
正常マウス経口糖負荷試験
（試験方法）
本試験において、正常マウスにおける被験化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討を行った。以下に試験方法を示す。
２週間予備飼育した９週齢の雄性ＩＣＲマウスを１８時間絶食し、被験動物として用いた。被験化合物、又は媒体（ポリエチレングリコール４００：エタノール：Ｔｗｅｅｎ８０＝８：１：１）を経口投与し、３０分後に３ｇ／ｋｇのグルコースを経口負荷した。
被験化合物、又は媒体の投与直前（－３０分）、グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷２０分、４０分、６０分及び１２０分後に採血を行い、血漿中グルコースの量を測定した。
グルコース負荷後、０分から１２０分までの血糖濃度時間曲線下面積の媒体投与群に対する血糖低下率（％）を求めた。

（試験結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　表１４から明らかなように実施例記載の化合物が、優れた血糖低下作用を示した。

Claims (38)

  1. 次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は何れか１つがＮで、残り３つが同一又は異なりＣＲ４を表すか、又は４つ全てが同一又は異なりＣＲ４を表し、
    ここで、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、３～６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ２及びＲ３は同一又は異なり、水素原子又はＣ１－８アルキル基を表し、
    実線と破線からなる２重線は、単結合又は２重結合を表し、
    Ａは（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）又は結合手を表し、
    ここで、ｍは１～３の整数を表し、
    Ｂは（Ｃ（Ｒ５）Ｈ）ｎ、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６又は結合手を表し、
    ここで、ｎは１～３の整数を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子、Ｃ１－８アルキル基又は３～６員環のシクロアルキル基を表す。
    但し、Ａが結合手のとき、ＢはＳ、Ｏ又はＮＲ６ではない。
    Ｕ、Ｖの何れか一つはＮで、他方はＣＲ７であり、
    ここで、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    ＷはＣ又はＣＲ８を表し、
    ここでＲ８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
    ここで、ＸはＷがＣのとき、Ｗと二重結合を形成しても良い。
    Ｙはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
    ここで、ＸとＹの置換基はいっしょになって、Ｃ１－８アルキル基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンであっても良く、
    ＺはＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３若しくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）を表し、
    ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル基、３～６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基を表す。）
  2. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の全てが同一又は異なりＣＲ４である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｔ１がＮで、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が同一又は異なりＣＲ４である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である請求項１～３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（Ｃ１－８アルキルスルホニル）である請求項１～３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（Ｃ１－８アルキルスルホニル）で、残りのＣＲ４がＣＨ、Ｃ－（Ｃ１－８アルキル）、又はＣ－（ハロゲノ）から選択されるものである請求項１～３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（１－テトラゾリル）又はＣ－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）である請求項１～３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３及びＴ４のＣＲ４の何れか１つがＣ－（１－テトラゾリル）又はＣ－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）で、残りのＣＲ４がＣＨ、Ｃ－（Ｃ１－８アルキル）又はＣ－（ハロゲノ）から選択されるものである請求項１～３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２及びＲ３が水素原子である請求項１～８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. ＡがＣＨ２で、Ｂが結合手である請求項１～９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. ＵがＣＨで、ＶがＮである請求項１～１０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. ＵがＮで、ＶがＣＨである請求項１～１０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ及びＹが共にエチレンである請求項１～１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. ＷがＣで、ＷとＸで２重結合を形成する請求項１～１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ９である請求項１～１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ９がＣ１－８アルキルである請求項１５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｚが３－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は５－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である請求項１～１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｚが５－Ｃ１－８アルキルピリミジン－２－イル基である請求項１～１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１及びＲ７が水素原子である請求項１～１８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 　次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、３～６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基を表し、
    ＱはＮ又はＣＨを表し、
    Ａ０は（ＣＨ２）ｐ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２４又は結合手を表し、
    ここで、ｐは１～３の整数を表し、Ｒ２４は水素原子、Ｃ１－８アルキル基又は３～６員環のシクロアルキル基を表し、
    Ｂ０は（Ｃ（Ｒ２５）Ｈ）ｑ、Ｏ、ＮＲ２６又は結合手を表し、
    ここで、ｑは１～３の整数を表し、Ｒ２５及びＲ２６は水素原子、Ｃ１－８アルキル基又は３～６員環のシクロアルキル基を表す。
    但し、Ａ０がＳ、Ｏ又はＮＲ２４のとき、Ｂ０はＯ又はＮＲ２６ではなく、またＡ０及びＢ０が同時に結合手の場合を除く。
    Ｕ０、Ｖ０の何れか一つはＮで、他方はＣＲ２７であり、
    ここで、Ｒ２７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    Ｒ２０は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    Ｗ０はＣ又はＣＲ２８を表し、
    ここでＲ２８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    Ｘ０はハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
    ここで、Ｘ０はＷ０がＣのとき、Ｗ０と二重結合を形成しても良い。
    Ｙ０はハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンを表し、
    ここで、Ｘ０とＹ０の置換基はいっしょになって、Ｃ１－８アルキル基で置換されていても良い炭素原子数１～３のアルキレンであっても良く、
    Ｚ０はＣ（Ｏ）ＯＲ２９、Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３若しくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して環状アミンの窒素原子と結合している）を表し、
    ここで、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５はＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル基、３～６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基を表す。）
  21. ＱがＣＨである請求項２０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５若しくは６員環のヘテロアリール基である請求項２０又は２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つがＣ１－８アルキルスルホニル基である請求項２０又は２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つがＣ１－８アルキルスルホニル基で、残りが水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はハロゲン原子から選択されるものである請求項２０又は２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つが１－テトラゾリル基又は１，２，４－トリアゾール－１－イル基である請求項２０又は２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の何れか１つが１－テトラゾリル基又は１，２，４－トリアゾール－１－イル基で、残りが水素原子、Ｃ１－８アルキル基又はハロゲン原子から選択されるものである請求項２０又は２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ａ０がＯで、Ｂ０がＣＨ２である請求項２０～２６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｕ０がＣＨで、Ｖ０がＮである請求項２０～２７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｕ０がＮで、ＶがＣＨである請求項２０～２７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｘ０及びＹ０が共にエチレンである請求項２０～２９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｗ０がＣで、Ｗ０とＸ０で２重結合を形成する請求項２０～２９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｚ０がＣ（Ｏ）ＯＲ２９である請求項２０～３１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ２９がＣ１－８アルキルである請求項３２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｚ０が３－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基又は５－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である請求項２０～３１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｚ０が５－Ｃ１－８アルキルピリミジン－２－イル基である請求項２０～３１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ２０及びＲ２７が水素原子である請求項２０～３５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. 　請求項１～３６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
  38. 　請求項１～３６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬。
PCT/JP2011/051972 2010-02-01 2011-02-01 Ｇｐｒ１１９作動薬 WO2011093501A1 (ja)

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