KR102498741B1 - 질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본원에는 화학식 (I)에 따른 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 대사성 장애 예컨대 비만, 암, 심혈관 질환, 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함한, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는데 있어서 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

질환 치료용 이-치환된 피라졸 화합물
정부 권리의 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여 된 약정 5R44HL112484-2 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
분야
본원에는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 대사성 장애 예컨대 비만, 암, 심혈관 질환, 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함한, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는데 있어서 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
대사 증후군은, 함께 발생하면, 심장병, 뇌졸증, 및 제2형 당뇨병과 같은 사람의 질환 위험을 증가시키는 많은 심혈관 위험 인자를 포함한다. 이들 위험 인자는 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 고혈당, 췌장 β-세포 기능 장애, 및 죽상동맥경화증을 포함한다. 게다가, 증가하는 증거는 대사 증후군과 유방암, 간암, 및 전립선암을 포함한 여러 가지의 암과의 강력한 연계성을 보여준다 (Gabitova et al. Clin　Cancer　Res.　2014, 20(1), 28). 선행 유전적 인자에 더하여 에너지 소비량과 식품 섭취량 사이의 균형을 교란시키면 병리학적 상태, 질환 또는 장애 예컨대 비만, 당뇨병, 및 심혈관 질환을 결과할 수 있다. 대사 경로, 특별히 지질 및 지방 대사와 관련된 경로를 표적화하는 것이, 이들 질환에 대항하는 약물을 개발하는데 사용되어 왔다 (Padwal et al. Lancet 2007, 369(9555), 71). 비록 대사 증후군과 연관된 개별적인 이상에 대항하는 약리학적 개입이 가능하긴 하지만, 당뇨병 환자에서 혈당을 제어하는 것에 더하여, 지질 (트리글리세리드 및 콜레스테롤)을 낮춤으로써 여러 대사 경로를 표적으로 하는 것이 크게 이로울 수 있을 것이다.
특히 대사 증후군과 비만의 주요 결과 중 하나는 NAFLD의 발병이다. NAFLD는 알콜 남용의 병력이 없는 환자의 간에서 과도한 지방 축적에 기인한 병태이다. NAFLD는 대사 증후군의 간 징후이며 비만, 제2형 당뇨병, 및 이상지질혈증의 급속한 증가에 따라 전 세계적으로 증가하고 있다 (Takahashi　Y,　Fukusato　T. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2014 Nov 14;20(42):15539-48). NAFLD는 드 노보(de novo) 지방산 대사에서 지방 분해로부터 순 지방 형성(net lipogenesis)으로의 이동으로 인한 단순 지방증 (간에 트리글리세리드 축적), 또는 보다 심각한 비알콜성 지방간염 (NASH)일 수 있다. NASH는 심각한 간 손상 예컨대 소엽간 염증, 간세포 풍선 확장 및 섬유증을 가진, 주요 만성 간 질환으로 간주되며 이는 간경화 및 간세포 암종을 야기할 수 있다 (Schreuder et al. World J Gastroenterol 2008, 14(16), 2474). 미국 성인 인구의 15%가 NAFLD를 갖고 있으며 약 3-4%가 NASH를 앓고 있는 것으로 추산된다 (Ekstedt et al. Hepatology 2006, 44(4), 865). 현재 NASH의 치료는 식이 요법 및 운동에 의한 라이프 스타일 수정에 더하여, 비만대사 수술과 같은 방법에 의한 상당한 체중 감량, 인슐린 감작제 및 비타민 E 보충제로 제한된다.
대사 증후군과 연관된 또 다른 위험 인자는 진성 당뇨병의 발병이며 여기서 LDL 콜레스테롤의 높은 수준을 포함한 이상지질혈증이 이들 환자에서 매우 흔하다. 이들 환자는 죽상동맥경화성 심혈관 질환이 발병할 위험이 매우 높다. 유전학 연구를 포함한 수많은 연구는 관상 동맥 질환에서 LDL의 높은 수준이 우연히 연루되고 LDL 콜레스테롤을 낮추면 심혈관 사건의 위험을 감소시킨다는 개념을 뒷받침한다 (Ajufo　et al. Lancet Diabetes Endocrinol.　2016 May;4(5):436-46). 유전적 수준에서, LDL-수용체 (LDLR) 경로에서 LDL 수용체 및 다른 유전자의 돌연변이에 기인한 유발되는 멘델 장애인 가족성 고콜레스테롤혈증은 LDL의 높은 수준과 심혈관 질환의 위험 증가와 연관이 있다 (Kolansky　et al. Am J Cardiol.　2008　Dec 1;102(11):1438-43). 가족성 고콜레스테롤혈증과 관련이 있는 공지된 유전자 중 하나는 간세포에 의해 분비되는 프로단백질 전환효소(proprotein convertase) 서브틸리신/켁신 9형 (PCSK 9)이다 (Urban　et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):1401-8). PCSK 9의 기능 증가가 LDL의 높은 수준을 야기하고 심혈관 사건을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다 (Abifadel　M et al. Nat Genet.　2003 Jun;34(2):154-6). 다른 한편으로 이 유전자의 돌연변이를 가진 환자는 LDL의 매우 낮은 수준을 가졌으며, 이는 PCSK9가 LDL 콜레스테롤을 줄이기 위한 잠재적 치료 표적임을 시사한다 (Cohen et al. Nat Genet.　2005 Feb;37(2):161-5).
인간을 포함한 동물은 그의 활동 필요성을 유지하는 데 필요한 주요 에너지 원으로서 지방 및 탄수화물에 의존한다. 지방 또는 탄수화물 함량이 다른 식이가 인간을 포함한 동물의 에너지 대사에 기여한다. 장쇄 지방산은 세포막을 포함하는 지질의 중요한 성분이며 중요한 에너지 원이다. 이들은 식품으로부터 유래하며 아세틸-CoA로부터 드 노보 합성된다. 따라서, 아세틸-CoA는 글루코스와 지방산 대사를 상호관련시키는 중간체이며, 속도 제한 효소인 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)에 의해 말로닐-CoA로 전환된다. 지방산 합성효소 (FAS)에 의한 지방산의 합성은 아세틸-CoA, 말로닐-CoA 및 NADPH를 필요로 한다. 말로닐-CoA는 장쇄 지방산 (C14-C18)과 초장쇄 지방산 (C20-C26)의 드 노보 합성에서 C2 공여자이다.
콜레스테롤은 식품으로부터 유래되며 아세틸-CoA로부터 합성된다. 드 노보 지방산 및 콜레스테롤 합성을 통해 탄수화물을 아실 글리세리드로 전환시키는 것은 적어도 12개 및 23개의 효소 반응을 각각 수반한다. 이들 효소를 코딩하는 유전자의 발현 수준은 세 가지 전사 인자, 즉 스테롤 조절 요소-결합 단백질(sterol regulatory element-binding protein) (SREBP), SREBP-1a, -1c, 및 SREBP-2에 의해 제어된다. SREBP는 막-결합 단백질이며 전사 인자의 기본 헬릭스-루프-헬릭스(basic helix-loop-helix) 류신 지퍼(zipper) 패밀리 부류의 구성원이다. 전사 인자의 다른 류신 지퍼 구성원과 달리, SREBP는 골지 막(Golgi membrane)에 결합된 두 가지 프로테아제인 사이트(Site)-1 및 사이트-2 프로테아제에 의해 단백질 분해적으로 방출될 필요가 있는 ER-막-결합 전구체로서 합성되어, 활성 형태인 nSREBP를 생성시키며, 이는 핵에서 표적 유전자의 전사를 활성화시킨다 (DeBose-Boyd et al. Cell 1999, 99 (7), 703; Sakai et al. Cell 1996, 85, 1037). SREBP의 단백질 분해 활성화는 SREBP 절단-활성화 단백질 (SCAP)과 ER 막-결합 인슐린-유도 유전자 (INSIG)의 상호작용을 유도함으로써 ER로부터 SREBP/SCAP 복합체의 배출을 억제하는 것으로 공지된 스테롤에 의해 엄격히 조절된다 (Yabe et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99(20), 12753; Yang et al., Cell 2002, 110, 489-500). 스테롤이 ER 막에 축적되는 경우, SCAP/SREBP 복합체는 ER에서 골지체로 배출되지 못하고 SREBP의 단백질 분해 프로세싱이 억제된다. 따라서, SREBP는 지방 대사의 항상성을 지배하는 핵심 지방 형성 전사 인자이다. 흥미롭게도, SREBP 이소형-1a 및 -1c는 표적 유전자에 약간의 중첩을 갖지만, 이들은 지질 대사에 있어서 구별되는 역할을 한다 (Eberle et al. Biochimie 2004, 86 (11), 839).
최근, 수많은 연구는 SREBP가 몇몇 세포 신호를 통합하여 질환 예컨대 제II형 당뇨병, 이상지질혈증, 암 및 면역 반응에 중요한 지방 형성 및 다른 경로를 조절한다는 것을 밝혀냈다 (Shao　W and　Espenshade PJ. Cell Metab. 2012, 16, 414). 게다가, 동물 모델 및 인간에서의 연구는 SREBP 및 특히 SREBP-1c의 상향조절과 이들 질환의 발병기전의 강한 상관관계 및 SREBP의 활성을 감소시키는 것이 이들 질환의 치료와 그의 합병증의 완화에 유익할 수 있음을 시사하였다 (Zhao et al. Diabetes 2014, (63) 2464). 라이프 스타일 치료에 더하여, 대사 증후군과 연관되는 이들 질환을 치료하기 위한 약물이 개발되었다. 지질의 조절에 있어서 SREBP의 중심 역할 및 몇몇 질환에서 주요 역할자로서의 그의 잠재적인 역할은 한 가지 약물로 여러 위험 인자를 치료하는 신규 접근법의 가능성을 제기하였다 (Soyal et al. Trends Pharmacol Sciences 2015 , 36, 406).
최근에, 몇몇 연구는 대사 증후군의 몇몇 구성요소를 치료하기 위해 전사 SREBP 활성을 표적으로 하는 소분자의 효능에 대한 개념 증명을 제공하였다. 자작 껍질에서 자연적으로 발생하는 펜타시클릭 트리테르펜인 베툴린은 인간 간 Huh-7 세포주에서 SREBP-1 및 2 둘 다의 성숙한 활성 형태의 수준을 감소시켜, 콜레스테롤 및 지방산 합성에 관여하는 유전자의 하향 조절을 결과하였다 (Tang et al. Cell Metabol. 2011, 13, 44). 이 저자들은 베툴린이 SCAP과 직접 상호작용한다는 증거를 제시하였다. 비만, 지방간 및 이상지질혈증을 유도하고 베툴린으로 처리한 서구식 식이를 공급받은 마우스는 체중 증가가 더 낮았으며, 식품 섭취량에 영향을 미치지 않으면서 지방 축적이 더 적었다 (Tang et al. Cell Metabol. 2011, 13, 44). 게다가, 처리된 마우스는 더 낮은 트리글리세리드, 콜레스테롤 혈장 글루코스 및 개선된 인슐린 감수성을 가졌다. 이들 대사 개선은 간 SREBP 및 그 표적 유전자의 감소된 수준에서 반영되었다.
종양 세포의 주요 특징은 과다 발현 및 증가된 대사 활성 예컨대 글루코스 소비, 단백질 및 핵산 합성 및 증가된 드 노보 지방산 합성 증가이다 (Menendez, J. A., and Lupu, R. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 763). 정상 세포와 달리, 다양한 종양 세포는 세포외 지질과 무관하게, 드 노보 지방산 생합성에서 매우 활성이며, 드 노보 지방산은 종양 세포에서 모든 지방산 에스테르화의 이유가 됨이 밝혀졌다 (Medes et al. Cancer Research 1953, 13, 27). ACC 및 FAS에 대항하는 약리학적 및 RNAi 녹다운 접근법이 보고되었다 (Brusselmans et al. Cancer Research 2005, 65, 6719-6725; Kuhajda et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000, 97, 3450-3454; Menendez, et al. Int J Cancer 2005, 115, 19-35). 이들 연구는 이들 효소를 억제하면 유방암과 전립선암 세포에 대항하는 성장 억제 및 아폽토시스 효과를 유도한다는 것을 밝혀냈다. 이와 관련하여, 지질 생합성의 마스터 조절자인 SREBP-1 및 2는 종양 성장에 주요한 역할을 한다. 암에서의 SREBP의 역할을 뒷받침하여, 몇몇 연구는 RNAi 및 소분자를 사용하는 SREBP 활성화의 억제가 상당한 성장 억제를 결과함을 밝혀냈다. 다른 한편으로는 SCAP의 글루코스-매개 N-글리코실화가 SREBP-1의 그의 안정화 및 활성화를 결과하여 교모세포종에서 종양 성장을 촉진시킨다는 것이 최근에 보고되었다 (Cheng et al. 2015). 이들 연구결과들은 SCAP/SREBP 복합체를 표적으로 하는 것이 암 및 대사성 질환을 치료하기 위한 유망한 접근법임을 시사한다.
파토스타틴은 디아릴티아졸 소분자 물질이며 ER에서 골지로의 SREBP의 전좌에 작용하는 최초의 비-콜레스테롤 분자이며, 이러한 이유로 트리글리세리드 (TG) 및 콜레스테롤을 포함한, 지질 대사에서 주요 역할자의 하향조절에 영향을 미친다 (Kamisuki et al. Chem. Biol. 2009, 16, 882-92; Kamisuki et al. J. Med. Chem. 2011 54, 4923). 파토스타틴 유도체 예컨대 FGH10019는 스테롤-결합 도메인으로부터 구별되는 부위에서 SCAP에 특이적으로 결합한다. FGH10019 작용의 결과로서, SREBP는 ER에서 유지되어, 골지체로의 그의 수송을 차단하며, 여기서 이들은 프로테아제에 의해 프로세싱되어 핵 활성 형태 bHLH를 생성한다. 최근 몇몇 연구는 파토스타틴 유도체가 유방암 및 전립선암에 대한 세포 및 동물 모델에서 세포 성장을 억제함을 밝혔으며, 따라서 이는 암을 치료하기 위한 이들 화합물의 잠재적인 사용을 입증하고 있다 (Li et al. Mol. Cancer. Ther. 2014, 13(4), 855; Li et al. Oncotarget. 2015, 6(38), 41018).
그러나, 파토스타틴은 대사성 질환을 퇴치하기 위한 신규한 약리학적 개입을위한 소분자를 제공하는 중요한 출발점을 제공할 수 있지만, 약물로서의 그의 사용을 배제할 수 있는 경향 (liability)을 갖는다. 따라서, 개선된 약물-유사 품질을 가진 소분자가 필요하다.
발명의 개요
본원에는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 대사성 장애 예컨대 비만, 암, 심혈관 질환, 및 NAFLD를 포함한, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는데 있어서 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112018116849901-pct00001
(I)
[상기 식에서,
R1은 페닐, 피리디노닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1, 2, 또는 3개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 할로, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R1b는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R2는
Figure 112018116849901-pct00002
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고;
R2a는 -NR5aS(O)2R5b 또는 -NR6aR6b이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
R3은 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R4는 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬; 할로알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로시클로알킬알킬이고;
여기서 각각의 시클로알킬은, 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 알킬, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 독립적으로 임의로 치환된다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공되되;
단, 상기 화합물은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; 또는 N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민이 아니다.
또 다른 측면에서, 화학식 (II)에 따른 화합물
Figure 112018116849901-pct00003
(II)
[상기 식에서,
R1은 페닐, 피리디노닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 상기 R1 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 하나의 R1a로 치환되고 제2의 R1a로 추가로 임의로 치환되고 제3의 R1a로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 할로, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R1b는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R20은
Figure 112018116849901-pct00004
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
R2c는 -NO2 또는 NH2이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬이고;
여기서 각각의 시클로알킬은, 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 알킬, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 독립적으로 임의로 치환된다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공되되;
단, 상기 화합물은 4-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린; 4-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린; 또는 4-(1-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린이 아니다.
또 다른 측면에서, 화학식 (III)에 따른 화합물
Figure 112018116849901-pct00005
(III)
[상기 식에서,
PG1은 질소 보호기이고;
R2는
Figure 112018116849901-pct00006
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고;
R2a는 -NR5aS(O)2R5b, 또는 -NR6aR6b이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
R3은 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬; 할로알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 헤테로시클로알킬; 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
여기서 각각의 시클로알킬은, 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 알킬, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 독립적으로 임의로 치환된다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다
Figure 112018116849901-pct00007
(IV)
상기 식에서, R10a는 에틸, n-프로필, 이소프로필, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 알콕시, 피롤리딘, 또는 모르폴린이고; R10은 H, 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 알콕시, -OC(O)R10d, 또는 -NR10bR10c이고; R10d는 C1-C3 알킬 또는 아릴이고; R10b는 H, C1-C3 알킬, -알킬-시클로프로판, 시클로헥실, 벤질, 또는 -SO2-R10e이고; R10c는 H, C1-C3 알킬, 또는 -SO2-R10e이고; R10e는 알킬 또는 시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), 및 (Ia-1)-(Im-1)의 실시양태의 일부 또는 임의의 것의 화합물 및 구체적 화합물 1-130, 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 장애를 치료하는데 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 및 키트가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에는 a) 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), 및 (Ia-1)-(Im-1)의 실시양태의 일부 또는 임의의 것의 화합물 및 구체적 화합물 1-130 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것 또는 b) 치료 유효량의, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), 및 (Ia-1)-(Im-1)의 실시양태의 일부 또는 임의의 것의 화합물 및 구체적 화합물 1-130 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
도 1은 화학식 I의 범위 내의 시험 화합물에 의한 성장 억제에 대해 시험된 몇몇 간 세포주에 대한 결과를 도시한다.
도 2는 화학식 I의 범위 내의 시험 화합물에 의한 성장 억제에 대해 시험된 전립선 암 세포주에 대한 결과를 도시한다.
도 3은 화학식 I의 범위 내의 시험 화합물에 의한 성장 억제에 대해 시험된 백혈병 세포주에 대한 결과를 도시한다.
도 4는 화학식 I의 범위를 가진 시험 화합물 내에서 10주 처리 후 지방 함량, 제지방(lean) 함량, 및 체중에 대한 결과를 도시한다.
도 5는 화학식 I의 범위 내의 시험 화합물 0.25 및 2.5 mg/kg으로 처리된 마우스의 혈당 수준에 대한 결과를 도시한다
도 6은 화학식 I의 범위 내의 시험 화합물로 처리된 마우스 중 트리글리세리드 수준, 총 콜레스테롤 수준, HDL 수준, 및 LDL 수준에 대한 결과를 도시한다 .
도 7은 화학식 I의 범위 내의 시험 화합물로 9주 처리 후 마우스의 혈청 중 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 수준에 대한 결과를 도시한다.
예시적 실시양태의 설명
정의
본원에 제공된 화합물을 언급할 때, 하기의 용어는 달리 명시되지 않는 한ㅎ하기의 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 과학기술용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서의 용어에 대해 복수개의 정의가 존재하는 경우 달리 서술되지 않는 한 이 섹션의 것들이 우선한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어가 치환되지 않거나 치환되는 것으로 정의되는 경우, 치환기의 목록에서의 기는 그 자체로 치환되지 않는다. 예를 들어, 치환된 알킬 기는, 예를 들어, 시클로알킬 기로 치환될 수 있고, 시클로알킬 기는 달리 특정되지 않는 한 추가로 치환되지 않는다.
"-O-C1-3 알콕시"는 -OR 기를 의미하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이, C1-3 알콕시로 치환된 C1-3 알킬이다.
"알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 일부 실시양태에서, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등을 포함한다. "저급 알케닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. "C0"알킬 (C0-C6-알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다. "C6-알킬"은, 예를 들어, n-헥실, iso-헥실 등을 지칭한다.
"디알킬아미노"는 -NHR 라디칼 (여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다), 또는 그의 N-옥시드 유도체를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, n- 또는 iso-프로필아미노, n-, iso-, 또는 tert-부틸아미노, 및 메틸아미노-N-옥시드 등을 포함한다.
"아미노"는 -NH2.를 의미한다
"아릴"은 1가 6-원 내지 14-원 모노- 또는 비-카르보시클릭 고리를 의미하고, 여기서 모노시클릭 고리는 방향족이며, 비시클릭 고리 내의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 인다닐 등이다.
"시클로알킬"은 3 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있으나, 방향족 고리를 함유할 수 없다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 융합된, 가교된, 및 스피로 고리 계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
"시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같이, 1 또는 2개의 시클로알킬 기(들)로 치환된 알킬 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬알킬은 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸-에틸 등을 포함한다.
"알킬아미노"는 -NRR' 라디칼 (여기서 R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같이 독립적으로 알킬이다), 및 그의 N-옥시드이다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 및 N,N-메틸에틸아미노 등을 포함한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로 원자로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로-1-플루오로에틸 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인 5 또는 6개의 고리 원자의 모노시클릭, 1가 방향족 라디칼을 의미한다. 달리 서술되지 않는 한, 부착 점은 원자가 규칙이 허용하면, 헤테로아릴 기의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 그의 N-옥시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 (그러나 방향족이 아닌) 1가 모노시클릭 기 또는 5 내지 12개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 (그러나 방향족이 아님) 1가 융합된 비시클릭 기를 의미하며 여기서 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 헤테로원자는, -O-, -S(O)n- (n은 0, 1, 또는 2이다), -N=, -N(Ry)- (여기서 Ry는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬술포닐이다)로부터 독립적으로 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기에 의해 대체될 수 있다. 융합된 비시클릭 라디칼은 가교된 고리 계를 포함한다. 달리 서술되지 않는 한, 기의 부착 점은 원자가 규칙이 허용하면, 라디칼 내의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 부착 점이 질소 원자 상에 위치하는 경우, Ry는 부재한다. 일부 실시양태에서, 용어 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 및 테트라히드로피라닐, 및 그의 N-옥시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소 상에서 Ry로 치환되며 여기서 Ry는 알킬이다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같이, 1 또는 2개의 헤테로시클로알킬 기(들)로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"환자" 또는 "대상체"는 인간 및 다른 동물들, 특히 포유동물, 및 다른 유기체들을 의미한다. 따라서 상기 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 둘 다에 적용 가능하다. 일부 실시양태에서 환자는 포유동물이고, 다른 실시양태에서 환자는 인간이다.
화합물의 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 무독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용 염에 대한 추가 정보는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985], 또는 본원에 참조로 또한 포함된 문헌 [S. M. Berge et al., pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977;66, 1-19]에서 찾을 수 있다. 또한, 화합물은 그와 연관된 하나 이상의 제약상 허용되는 염을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 뿐만 아니라 유기 산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 것들을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가 염의 예는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 염으로서 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 등에 의해 대체될 때 형성된 것들을 포함한다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라브아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
조성물에 대하여 용어 입체이성질체가 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부재 하에"는 조성물 내 화합물의 지정된 입체이성질체의 적어도 85 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%를 포함하는 조성물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 화합물은 입체이성질체가 실질적으로 없다.
유사하게, 조성물에 대하여 용어 "단리된"은 특정된 화합물을 적어도 85, 90 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 내지 100 중량% 포함하고, 나머지는 다른 화학 종 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물을 지칭한다.
용어 "용매화물"은, 본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 염을 지칭하며, 이는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 용매가 물인 경우, 용매화물을 수화물이다.
용어 "동위원소 조성"은, 본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 주어진 원자에 존재하는 동위원소의 양을 지칭하며, "자연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 존재비를 지칭한다. 그의 자연 동위원소 조성을 함유하는 원자는 본원에서 "비-강화된(non-enriched)" 원자라고도 지칭될 수 있다. 달리 지정되지 않는 한, 본원에 인용된 화합물의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 달리 서술되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로서 지정된 경우, 위치는 그의 자연 동위원소 조성에서 수소를 가진 것으로 이해된다.
용어 "동위원소 강화(isotopic enrichment)"는, 본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 그 원자의 자연 동위원소 존재비 대신에 분자 중 주어진 원자에서 특정한 동위원소의 양을 혼입시키는 백분율을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 주어진 위치에서 1%의 중수소 강화는 주어진 샘플에서 분자의 1%가 특정된 위치에서 중수소를 함유한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-강화 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 중 임의의 위치에서 중수소 강화는 약 0.0156%이다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 강화는 질량 분석법 및 핵 자기 공명 분광법을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "동위원소적으로 강화된"은, 본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 그 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소적으로 강화된"은 그 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 또한 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "시클로알킬", "아릴", "알콕시", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭", 및 "헤테로아릴" 기는 수소 원자가 존재하는 하나 이상의 위치에서 중수소를 임의로 포함하며, 여기서 원자 또는 원자들의 중수소 조성은 자연 동위원소 조성 이외의 것이다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "시클로알킬", "아릴", "알콕시", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭", 및 "헤테로아릴" 기는 자연 동위원소 조성 이외의 양으로 탄소-13을 임의포 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 서로 교대해서 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물, 예컨대 비-영장류를 포함한 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 예컨대 시노몰구스 원숭이, 침팬지, 및 인간)를 포함한 포유동물을 지칭하며, 특정 실시양태에서, 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 농장 동물 (예를 들어, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완 동물 (예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물을 "투여하는 것")은 화합물 또는 그의 전구 약물을 치료를 필요로 하는 동물의 계에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 전구 약물이 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들어, 일부 실시양태에서, 수술, 방사선, 및 화학요법 등)와 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 그의 변형은 화합물 또는 그의 전구 약물 및 다른 작용제의 공동 및 순차적 도입을 포함하는 것으로 각각 이해된다.
"치료 유효량"은 환자에게 투여될 때, 예를 들어, 질환의 증상을 개선하기 위해, 병태, 질환, 또는 장애에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한, 화합물 또는 조성물의 양이다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 그 중증도, 치료할 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 그들의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료제" 및 "치료제들"은 장애 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있는 임의의 작용제 (들)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료제는 장애 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용된 바 있거나 현재 사용되고 있는 작용제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환, 장애, 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환, 장애, 또는 증후군이 인간에서 발생하지 못하게 하는 것, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군에 노출되거나 그에 걸리기 쉬울 수 있으나, 질환, 장애, 또는 증후군의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 질환, 장애, 또는 증후군의 임상 증상이 발생하지 않게 하는 것; (ii) 질환, 장애, 또는 증후군을 억제하는 것, 즉, 그의 발달을 저지하는 것; (iii) 질환, 장애, 또는 증후군을 경감시키는 것, 예를 들어, 그의 증상을 경감시키거나 줄이는 것, 및/또는 질환, 장애, 또는 증후군의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 병태, 질환 또는 장애의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의한 통상적인 실험으로 확인할 수 있을 것이다. 임의의 병태, 질환, 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 특정 실시양태에서, 대상체에 존재하는 병태, 질환, 또는 장애를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 식별할 수 없는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로 (예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 신체적으로 및 생리학적으로 병태, 질환, 또는 장애를 조정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 병태, 질환, 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방제" 및 "예방제들"은 병태, 질환, 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 예방에서 사용될 수 있는 임의의 작용제 (들)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 지칭하지 않는다. 특정 실시양태에서, 예방제는 병태, 질환, 또는 장애의 발병, 발달, 진행, 및/또는 중증도를 방지하거나 방해하기 위해 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용된 바 있거나 현재 사용되고 있는 작용제일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "예방 유효량"은 병태, 질환, 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 발달, 재발 또는 발병을 예방 또는 감소시키기에, 또는 또 다른 요법 (예를 들어, 또 다른 예방제)의 예방 효과(들)를 증진 또는 향상시키기에 충분한 요법의 양 (예를 들어, 예방제)을 지칭한다.
화합물
본원에 기재된 실시양태는 인용된 화합물뿐만 아니라 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ib), 및 (Ih), 및 그의 임의의 실시양태의)은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; 또는 N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민이 아니다.
한 측면에서, 화학식 (100)의 화합물:
Figure 112018116849901-pct00008
(100)
[상기 식에서,
R1은 페닐, 피리디노닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 할로, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R1b는 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R2는
Figure 112018116849901-pct00009
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고;
R2a는 -NR5aS(O)2R5b 또는 -NR6aR6b이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
R3은 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R4는 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬; 할로알킬; 시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환된다); 시클로알킬알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로시클로알킬알킬이다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공되되;
단, 상기 화합물은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; 또는 N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민이 아니다.
또 다른 측면에서, 화학식 (200)에 따른 화합물
Figure 112018116849901-pct00010
(200)
[상기 식에서,
R1은 페닐, 피리디노닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 상기 R1 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 하나의 R1a로 치환되고 제2의 R1a로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1b는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R20은
Figure 112018116849901-pct00011
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
R2c는 -NO2 또는 NH2이고;
R3 은 수소 또는 알킬이고;
R4 은 수소 또는 알킬이고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬이다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공되되;
단, 상기 화합물은 4-(1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린; 4-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린; 또는 4-(1-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린이 아니다.
또 다른 측면에서, 화학식 (300)에 따른 화합물
Figure 112018116849901-pct00012
(300)
[상기 식에서,
PG1은 질소 보호기이고;
R2는
Figure 112018116849901-pct00013
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고;
R2a는 -NR5aS(O)2R5b, 또는 -NR6aR6b이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5a 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬; 할로알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬 (여기서 시클로알킬은 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환된다); 헤테로시클로알킬; 또는 헤테로시클로알킬알킬이다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112018116849901-pct00014
(I)
[상기 식에서,
R1은 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐, 피리디노닐, 및 피리디닐 고리는 1개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고;
R1a는 알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1b는 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고;
R2는
Figure 112018116849901-pct00015
, 또는
Figure 112018116849901-pct00016
이고;
R2a는 -NR5aS(O)2R5b 또는 -NR6aR6b이고;
R2b는 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 시아노이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5a 및 R6a는 수소이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬; 할로알킬; 시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 1 또는 2개의 알킬 기로 임의로 치환된다); 시클로알킬알킬; 또는 헤테로시클로알킬이이다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112018116849901-pct00017
(I)
[상기 식에서,
R1은 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐, 피리디노닐, 및 피리디닐 고리는 1개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b 로 치환되고;
R1a는 알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1b는 알킬이고;
R2는
Figure 112018116849901-pct00018
, 또는
Figure 112018116849901-pct00019
이고;
R2a는 -NR5aS(O)2R5b 또는 -NR6aR6b이고;
R2b는 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 시아노이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5a 및 R6a는 수소이고;
R5b 및 R6b는 독립적으로 알킬; 할로알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; 또는 헤테로시클로알킬이다]; 또는
그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ic), (Ie), (If), (Ia-1), (Ic-1), 및 (Ie-1), 및 그의 임의의 실시양태의)은
Figure 112018116849901-pct00020
Figure 112018116849901-pct00021
; 또는
Figure 112018116849901-pct00022
이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ic), (Ie), (If), (Ia-1), (Ic-1), 및 (Ie-1), 및 그의 임의의 실시양태의)은 본 단락의 구체적 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ih), (Ia-1), (Ic-1), 및 (Ie-1), 및 그의 임의의 실시양태의)은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; 또는 N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민이 아니고;
Figure 112018116849901-pct00023
Figure 112018116849901-pct00024
; 또는
Figure 112018116849901-pct00025
이 아니다.
일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ih), (Ia-1), (Ic-1), 및 (Ie-1), 및 그의 임의의 실시양태의)은 본 단락의 구체적 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염이 아니다.
화학식 (Ia)에 따른 화합물:
Figure 112018116849901-pct00026
(Ia);
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00027
Figure 112018116849901-pct00028
, 또는
Figure 112018116849901-pct00029
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib):
Figure 112018116849901-pct00030
(Ib);
[상기 식에서, R1a, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00031
Figure 112018116849901-pct00032
, 또는
Figure 112018116849901-pct00033
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic):
Figure 112018116849901-pct00034
(Ic);
[상기 식에서, R1a, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00035
Figure 112018116849901-pct00036
, 또는
Figure 112018116849901-pct00037
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id):
Figure 112018116849901-pct00038
(Id);
[상기 식에서, R1a, R1b, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00039
Figure 112018116849901-pct00040
, 또는
Figure 112018116849901-pct00041
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00042
, 또는
Figure 112018116849901-pct00043
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00044
Figure 112018116849901-pct00045
, 또는
Figure 112018116849901-pct00046
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00047
, 또는
Figure 112018116849901-pct00048
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00049
, 또는
Figure 112018116849901-pct00050
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ie):
Figure 112018116849901-pct00051
(Ie);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00052
, 또는
Figure 112018116849901-pct00053
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00054
, 또는
Figure 112018116849901-pct00055
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (If):
Figure 112018116849901-pct00056
(If);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00057
, 또는
Figure 112018116849901-pct00058
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00059
, 또는
Figure 112018116849901-pct00060
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ig):
Figure 112018116849901-pct00061
(Ig);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00062
, 또는
Figure 112018116849901-pct00063
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ih):
Figure 112018116849901-pct00064
(Ih);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ih)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00065
, 또는
Figure 112018116849901-pct00066
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ih)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ih)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ij):
Figure 112018116849901-pct00067
(Ij);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ij)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00068
, 또는
Figure 112018116849901-pct00069
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ij)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ij)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ik):
Figure 112018116849901-pct00070
(Ik);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ik)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00071
, 또는
Figure 112018116849901-pct00072
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ik)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ik)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Im):
Figure 112018116849901-pct00073
(Im);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00074
, 또는
Figure 112018116849901-pct00075
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im)의 화합물은 어떠한 R2b도 존재하지 않는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ib), 또는 (Ih)의 화합물은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; 또는 N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), 또는 (Ih)의 화합물은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; 또는 N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민이 아니고;
Figure 112018116849901-pct00076
Figure 112018116849901-pct00077
; 또는
Figure 112018116849901-pct00078
이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), 또는 (Ih), 및 그의 임의의 실시양태의)은 본 단락의 구체적 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고; R3 및 R4가 알킬이거나; R3 및 R4 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고; R3 및 R4가 메틸이고; R3이 수소이고 R4가 메틸이거나; R3이 메틸이고 R4가 수소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 및 피리디닐 고리가 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐이 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환된 피리디노닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환된 페닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환된 피리디닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환된 피리미디닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환된 피리다지닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환된 피라지닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00079
이고 여기서 X1-X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00080
이고 여기서 X1, X3, 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00081
이고 여기서 X2, X3, 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 질소이고 나머지는 탄소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00082
이고; 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00083
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00084
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00085
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00086
또는
Figure 112018116849901-pct00087
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00088
또는
Figure 112018116849901-pct00089
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00090
또는
Figure 112018116849901-pct00091
이고; 및 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00092
또는
Figure 112018116849901-pct00093
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00094
또는
Figure 112018116849901-pct00095
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00096
, 또는
Figure 112018116849901-pct00097
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00098
, 또는
Figure 112018116849901-pct00099
이고; 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00100
, 또는
Figure 112018116849901-pct00101
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00102
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00103
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00104
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00105
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00106
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00107
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00108
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00109
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00110
Figure 112018116849901-pct00111
, 또는
Figure 112018116849901-pct00112
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00113
Figure 112018116849901-pct00114
, 또는
Figure 112018116849901-pct00115
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00116
Figure 112018116849901-pct00117
, 또는
Figure 112018116849901-pct00118
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), 또는 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00119
Figure 112018116849901-pct00120
, 또는
Figure 112018116849901-pct00121
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R2a가 -NR5aS(O)2R5b이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R2a가 -NHS(O)2R5b이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R2a가 -NR6aR6b이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)-(Im), (100), 또는 (Ia-1)-(Im-1)의 화합물은 R2a가 -NHR6b이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 및 피리디닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; R3 및 R4가 수소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 및 피리디닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; R3 및 R4가 수소이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물은 R1이 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환된 피리디노닐이고; R1b가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고 여기서 헤테로시클로알킬은 Ry로 치환되고 여기서 Ry는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬술포닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, R1b 및 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; R1b가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고 여기서 헤테로시클로알킬은 Ry로 치환되고 여기서 Ry는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬술포닐이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, R1b 및 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; R1b가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고 여기서 헤테로시클로알킬은 알킬로 치환되고; 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), 또는 (Im-1)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (100), (Ia), 또는 (Ia-1)의 화합물은 R1이 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 및 피리디닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; R3 및 R4가 수소이고; R2가
Figure 112018116849901-pct00122
또는
Figure 112018116849901-pct00123
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같와 같은 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (I), (100), (Ia), 또는 (Ia-1)의 화합물은 R1이 페닐, 피리디노닐, 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 및 피리디닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고 1개의 R1a로 추가로 임의로 치환되고; R3 및 R4가 수소이고; R2가
Figure 112018116849901-pct00124
, 또는
Figure 112018116849901-pct00125
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다.
화학식 (Ia-1)에 따른 화합물:
Figure 112018116849901-pct00126
(Ia-1);
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ia-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00127
Figure 112018116849901-pct00128
, 또는
Figure 112018116849901-pct00129
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ia-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00130
Figure 112018116849901-pct00131
, 또는
Figure 112018116849901-pct00132
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ia-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-1):
Figure 112018116849901-pct00133
(Ib-1);
[상기 식에서, R1a, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ib-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00134
Figure 112018116849901-pct00135
, 또는
Figure 112018116849901-pct00136
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ib-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00137
Figure 112018116849901-pct00138
, 또는
Figure 112018116849901-pct00139
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ib-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-1):
Figure 112018116849901-pct00140
(Ic-1);
[상기 식에서, R1a, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ic-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00141
Figure 112018116849901-pct00142
, 또는
Figure 112018116849901-pct00143
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ic-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00144
Figure 112018116849901-pct00145
, 또는
Figure 112018116849901-pct00146
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ic-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Id-1):
Figure 112018116849901-pct00147
(Id-1);
[상기 식에서, R1a, R1b, R2, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00148
Figure 112018116849901-pct00149
, 또는
Figure 112018116849901-pct00150
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00151
, 또는
Figure 112018116849901-pct00152
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00153
Figure 112018116849901-pct00154
, 또는
Figure 112018116849901-pct00155
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00156
, 또는
Figure 112018116849901-pct00157
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00158
, 또는
Figure 112018116849901-pct00159
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R2가
Figure 112018116849901-pct00160
, 또는
Figure 112018116849901-pct00161
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Id-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ie-1):
Figure 112018116849901-pct00162
(Ie-1);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00163
, 또는
Figure 112018116849901-pct00164
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00165
, 또는
Figure 112018116849901-pct00166
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ie-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (If-1):
Figure 112018116849901-pct00167
(If-1);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00168
, 또는
Figure 112018116849901-pct00169
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00170
, 또는
Figure 112018116849901-pct00171
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (If-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ig-1):
Figure 112018116849901-pct00172
(Ig-1);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ig-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00173
, 또는
Figure 112018116849901-pct00174
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ig-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ig-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ih-1):
Figure 112018116849901-pct00175
(Ih-1);
[상기 식에서 R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ih-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00176
, 또는
Figure 112018116849901-pct00177
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ih-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ih-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ij-1):
Figure 112018116849901-pct00178
(Ij-1);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ij-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00179
, 또는
Figure 112018116849901-pct00180
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ij-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ij-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ik-1):
Figure 112018116849901-pct00181
(Ik-1);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ik-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00182
, 또는
Figure 112018116849901-pct00183
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ik-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Ik-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Im-1):
Figure 112018116849901-pct00184
(Im-1);
[상기 식에서, R1, R2a, R2b, R3, R4, 및 모든 다른 기는 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같다]; 또는 그의 제약상 허용되는 염에 따른다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im-1)의 화합물은 R1이
Figure 112018116849901-pct00185
, 또는
Figure 112018116849901-pct00186
이고; 모든 다른 기가 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im-1)의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im-1)의 화합물은 하나의 R2b가 존재하는 화합물이다. 일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (Im-1)의 화합물은 어떠한 R2b도 존재하지 않는 화합물이다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화학식 (II) 또는 (200)은
Figure 112018116849901-pct00187
Figure 112018116849901-pct00188
, 또는
Figure 112018116849901-pct00189
이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 (II) 및 (200), 및 그의 임의의 실시양태의)은 본 단락의 구체적 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염이 아니다.
일부 또는 임의의 실시양태에서, 하기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물이 제공된다:
Figure 112018116849901-pct00190
Figure 112018116849901-pct00191
Figure 112018116849901-pct00192
Figure 112018116849901-pct00193
Figure 112018116849901-pct00194
Figure 112018116849901-pct00195
Figure 112018116849901-pct00196
Figure 112018116849901-pct00197
Figure 112018116849901-pct00198
Figure 112018116849901-pct00199
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일부 실시양태에서, 본원에는 다음이 제공된다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(b) SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(c) 본원의 다른 부분에서 더 상세히 기재된 바와 같은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물의 제조 방법;
(d) 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어,화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물;
(e) 효과적인 치료량의, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체에서 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료 방법;
(f) 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 효과적인 작용제와 함께, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 제약 조성물; 또는
(g) 효과적인 치료량의, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 실시예 1-130 및 실시양태 A의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료를 위한 하나 이상의 작용제와 조합하여 및/또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료 방법.
광학 활성 화합물
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있음이 인식된다. 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는, 본원에 제공된 화합물의, 임의의 라세미, 광학 활성, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있음을 이해하여야 한다. 광학 활성 형태를 (예를 들어, 특정 실시양태에서, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 광학 활성 물질을 수득하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 적어도 다음을 포함한다.
i) 결정체의 물리적 분리 - 개개의 입체이성질체의 거시적 결정체를 수작업으로 분리하는 기술. 이 기술은 분리된 입체이성질체의 결정체가 존재하는 경우, 즉 물질이 집괴(conglomerate)이고, 결정체가 시각적으로 구별되는 경우에 사용될 수 있다;
ii) 동시 결정화 - 개개의 입체이성질체가 라세미체의 용액으로부터 분리되어 결정화되는 기술로서, 후자가 고체 상태의 집괴인 경우에만 가능한 기술;
iii) 효소 분해법 - 효소와 입체이성질체에 대한 반응 속도가 다르기 때문에 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계가 목적하는 입체이성체의 입체이성질체적으로 순수한 또는 강화된 합성 전구체를 수득하기 위해 효소 반응을 사용하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 목적하는 입체이성체가, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물에서 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에 비키랄(achiral) 전구체로부터 합성되는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시켜 개개의 거울상 이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 기술. 그 다음에, 생성된 부분입체이성질체는 그들의 이제 더 구별되는 구조적 차이로 인해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리되고, 키랄 보조제는 나중에 제거되어 목적하는 거울상 이성질체를 수득한다;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터의 부분입체이성질체가 평형화되어 목적하는 거울상 이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액에서의 우세를 산출하거나 목적하는 거울상 이성질체로부터의 부분입체이성체의 우선 결정화가 평형을 동요시켜 결국 원칙적으로 모든 물질은 목적하는 거울상 이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 하는 기술. 그 다음에, 목적하는 거울상 이성질체가 부분입체이성질체로부터 방출된다;
viii) 속도론적 분할(kinetic resolution) - 이 기술은 속도론적 조건 하에 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매와 입체이성질체의 불균등 반응 속도로 인해 라세미체의 부분적 또는 완전 분할의 (또는 부분 분할된 화합물의 추가 분할의) 달성을 지칭한다;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 입체특이적 합성 - 비-키랄 출발 물질로부터 목적하는 입체이성질체가 수득되고 입체화학적 완전성이 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 입체이성질체가 고정상과의 그의 상이한 상호작용으로 인해 액체 이동상에서 분리되는 기술. 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 이동상은 상이한 상호작용을 일으키기 위해 부가적인 키랄 물질을 함유할 수 있다;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과 기체 이동상에서 그의 상이한 상호작용으로 인해 입체이성질체가 분리되고 라세미체가 휘발되는 기술;
xii) 키랄 용매로 추출 - 하나의 입체이성질체를 특정 키랄 용매에 우선적으로 용해시킴으로써 입체이성질체가 분리되는 기술;
xiii) 키랄 막 관통 수송 - 라세미체가 박막 장벽과 접촉하여 배치되는 기술. 장벽은 전형적으로 하나는 라세미체를 함유하는 2개의 혼화성 유체를 분리하고, 구동력 예컨대 농도 또는 압력 차동이 막 장벽을 관통하는 우선적 수송을 야기한다. 분리는 라세미체의 단지 하나의 입체이성질체만 통과시키는 막의 비-라 세미 키랄 성질의 결과로서 발생한다.
동위원소적으로 강화된 화합물
또한, 동위원소적으로 강화된 이치환된 피라졸을 포함하나 이에 제한되지 않는 동위원소적으로 풍부한 화합물이 본원에 제공된다.
약물동태학 ("PK"), 약력학 ("PD"), 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 약제의 동위원소 강화 (특정 실시양태에서, 중수소화)는 일부 부류의 약물로 이전에 입증되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Lijinsky et al. Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al. J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al. Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al. Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al. Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al. J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)] 참조.
약물의 동위원소 강화를 사용하여, 특정 실시양태에서, (1) 원하지 않는 대사 물질을 줄이거나 제거할 수 있고, (2) 모 약물의 반감기를 증가시킬 수 있고, (3) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수를 감소시킬 수 있고, (4) 목적하는 효과를 달성하는데 필수적인 용량의 양을 감소시킬 수 있고, (5) 활성 대사산물의 형성을, 만약 형성된다면, 증가시킬 수 있고/거나, (6) 특정 조직에서 유해한 대사산물의 생성량을 감소시킬 수 있고/거나 조합 요법이 의도적이든 아니든간에 조합 요법을 위한 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물을 창출할 수 있다.
그 동위원소 중 하나에 대해 원자를 대체하면 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 결과할 것이다. 이 현상은 동적 동위원소 효과(Kinetic Isotope Effect) ("KIE")로서 공지되어 있다. 예를 들어, C-H 결합이 화학 반응에서 속도-결정 단계 (즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 가진 단계) 동안에 파단된다면, 그 수소에 대한 중수소의 치환은 반응 속도의 감소를 야기할 것이고, 공정은 둔화될 것이다. 이 현상은 중수소 동적 동위원소 효과(Deuterium Kinetic Isotope Effect) ("DKIE")로서 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster et al. Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al. Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)] 참조.
DKIE의 크기는 C-H 결합이 파단된 주어진 반응의 속도와 중수소가 수소 대신에 사용된 동일한 반응의 속도 간의 비로서 표시될 수 있다. DKIE는 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 즉 50 이상의 범위일 수 있는데, 이는 중수소가 수소 대신에 사용될 때 반응이 50배 이상 느려질 수 있음을 의미한다. 높은 DKIE 값은 부분적으로는 불확실성 원리의 결과인 터널링(tunneling)으로서 공지된 현상으로 인한 것일 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 질량에 기인하며, 요구되는 활성화 에너지의 부재 하에 양성자와 관련된 전이 상태가 때때로 형성될 수 있기 때문에 발생한다. 중수소는 수소보다 질량이 더 크기 때문에, 이는 통계적으로 이 현상을 겪을 확률이 훨씬 낮다.
삼중 수소 ("T")는 연구, 핵융합로, 중성자 발생기 및 방사성 의약품에 사용되는 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중 수소는 핵에 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 가장 일반적으로 T2O로서 나타나는, 매우 낮은 농도의 환경에서 자연적으로 발생한다. 삼중 수소는 서서히 붕괴되고 (반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외층을 관통할 수 없는 저에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이 동위원소와 연관된 주요 위험이지만, 이는 상당한 건강 위험을 제기하기 위해 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교하여, 위험한 수준에 도달하기 전에 더 적은 양의 삼중 수소가 소비되어야 한다. 하지만 수소 대신에 삼중 수소 ("T")의 사용은 중수소보다 더 강한 결합을 결과하고 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 초래한다. 유사하게, 탄소 대신에 13C 또는 14C, 황 대신에 33S, 34S, 또는 36S, 질소 대신에 15N, 및 산소 대신에 17O 또는 18O를 사용하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 원소 대신에 동위원소의 사용은 유사한 동적 동위원소 효과를 야기할 수 있다.
예를 들어, DKIE는 아마도 반응성 종 예컨대 트리플루오로아세틸 클로라이드의 생성을 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이 방법은 모든 약물 부류에 적용될 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 전환(metabolic switching)을 야기할 수 있다. 대사 전환의 개념은 상 I 효소에 의한 격리시 크세노겐이 화학 반응 (예를 들어, 산화) 이전에 여러 가지의 입체형태에서 일시적으로 결합하고 재결합할 수 있음을 주장한다. 이 가설은 많은 대사 반응의 무차별 성질 및 많은 상 I 효소에서 비교적 막대한 크기의 결합 포켓(pocket)에 의해 뒷받침된다. 대사 전환은 공지된 대사산물을 상이한 비율의 공지된 대산산물뿐만 아니라 전적으로 새로운 대사산물을 잠재적으로 야기할 수 있다. 이러한 새로운 대사 프로파일은 다소 독성을 부여할 수 있다.
동물의 몸은 그의 순환계에서 이물질, 예컨대 치료제를 제거하기 위해 여러 가지의 효소를 발현한다. 특정 실시양태에서, 이러한 효소는 시토크롬 P450 효소 ("CYP"), 에스테라제, 프로테아제, 환원 효소, 탈수소효소, 및 모노아민 옥시다제를 포함하여, 이들 이물질과 반응하고 신장 배설을 위해 이들 이물질을 더 극성의 중간체 또는 대사산물로 전환시킨다. 제약 화합물의 가장 일반적인 대사 반응의 일부는 탄소-수소 (C-H) 결합을 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) 파이-결합으로 산화시키는 것을 수반한다. 그 결과로 생긴 대사산물은 생리학적 조건 하에 안정하거나 불안정할 수 있으며, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약물동태학, 약력학, 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 많은 약물의 경우, 이러한 산화가 신속하다. 따라서 이들 약물은 종종 다수회 또는 높은 1일 용량의 투여를 필요로 한다.
따라서, 본원에 제공된 화합물의 특정 위치에서의 동위원소 강화는 자연 동위원소 조성을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 본원에 제공된 화합물의 약물동태학적, 약리학적 및/또는 독성학적 프로파일에 영향을 미칠 검출 가능한 KIE를 생산할 것이다.
화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 하기 제공된 예시적인 제조 반응식(Exemplary Preparation Scheme)에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 제조 반응식에 제공되지 않은 반응 조건, 단계 및 반응물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 이들에 의해 알게 될 것이다.
예시적인 제조 반응식에 제공되지 않은 추가 단계 및 시약은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 예시적인 제조 방법은 본원의 실시 예에 상세히 기재되어 있다.
제약 조성물 및 투여 방법
본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야에서 이용 가능한 방법 및 본원에 개시된 방법을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 중 어느 것이든 적절한 제약 조성물로 제공될 수 있고 적합한 투여 경로에 의해 투여 수 있다.
본원에 제공된 방법은 화학식 (I)-(Im) (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 1-130 및 실시양태 A의 화합물을 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을, 적절한 경우 염의 형태로, 단독으로 사용하여 또는 하나 이상의 상용성 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 희석제 또는 아주반트와의, 또는 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료를 위한 또 다른 작용제와의 조합물 형태로 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제2 작용제는 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화되거나 포장될 수 있다. 물론, 제2 작용제는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 판단에 따라, 이러한 공동-제제화가 투여 방법 또는 작용제의 활성을 방해해서는 안되는 경우에만 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 개별적으로 제제화된다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 편의상, 함께 포장되거나, 개별적으로 포장될 수 있다.
임상 실시에서 본원에 제공된 활성 작용제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경구로, 비경구로, 직장 내로 또는 흡입에 의해 (예를 들어 에어로졸의 형태로) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 경질 젤라틴 캡슐, 산제 또는 과립제를 사용할 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 생성물은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 아주반트, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 또는 제어 방출을 목적으로 한 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 제약상 허용되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 액체 파라핀을 함유하는 엘릭시르를 사용할 수있다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 특정 실시양태에서, 습윤제, 감미료 또는 향료 제품을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 에멀젼 또는 무균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사 가능한 유기 에스테르, 특정 실시양태에서, 에틸 올레에이트를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 아주반트, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 몇몇 방법으로, 특정 실시양태에서, 세균 여과기를 사용하거나, 방사선에 의해 또는 가열에 의해 수행할 수 있다. 이들은 또한 무균수 또는 임의의 다른 주사 가능한 무균 배지에서의 사용시 용해될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은, 유효 성분 이외에, 부형제 예컨대 코코아 버터, 반 합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌제 또는 직장 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸의 형태로 사용하기 위해, 조성물은 비발열성(apyrogenic) 무균수, 식염수 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 비히클 중에 사용시 용해되는 안정한 무균 용액 또는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입되도록 의도된 건조 에어로졸의 형태로 사용하기 위해, 유효 성분을 미분하고 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 특정 실시양태에서, 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 조합한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방 유효량 또는 치료 유효량의 하나 이상의 예방제 또는 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제), 및 전형적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 구체적 실시양태에서 및 이 맥락에서, 용어 "제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물에서, 더 특히 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 기재되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 이와 함께 치료제가 투여되는, 희석제, 아주반트 (예를 들어, 프로인트 아주반트(Freund's adjuvant) (완전 및 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 포함한다. “부형제”에 대해 기재된 임의의 실시양태. 이러한 제약 담체는 무균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함한 오일일 수 있다. 물은 제약 조성물이 정맥내 투여되는 경우 담체로서 사용될 수 있다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 담체로서, 특히 주사 가능한 용액에 사용될 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)]에 기재되어 있다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 특정 실시양태에서, 적합한 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악질, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로의 혼입에 적합한 지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식 및 투여 형태 중의 구체적 활성 성분을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 널리 공지된 여러 가지의 인자에 의존한다. 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본원에 제공된 락토스 미함유(free) 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 특정 실시양태에서, 미국 약전 (USP 36-NF 31 S2)에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 미함유 조성물은 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 포함한다. 예시적인 락토스 미함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물은 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 포함된다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5%)는 유효 기간 또는 시간 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 보관을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 업계에서 널리 용인되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80] 참조. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및/또는 습도가 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적, 및 사용 동안에 일반적으로 직면하게 되기 때문에 제제에 미치는 물의 영향은 매우 의미심장할 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 동안에 습분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수일 수 있다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성을 유지할 수 있도록 제조하고 보관하여야 한다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정된 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적합한 포장재는 용봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분이 분해되는 속도를 줄이는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공된다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 산제, 지속-방출형 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제는 표준 담체 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는 예방 유효량 또는 치료 유효량의 예방제 또는 치료제를, 특정 실시양태에서, 정제된 형태로, 적합한 양의 담체와 함께 함유하여 대상체에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합하여야 한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 무균이고 대상체, 특정 실시양태에서, 동물 대상체, 예컨대 포유동물 대상체, 특정 실시양태에서, 인간 대상체에게 투여하기 위한 적합한 형태이다.
제약 조성물은 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여 경로는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 협측, 설하, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 점막 경유, 종양내, 활막내 및 직장내 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 조성물은 인간에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 국소 투여용으로 적합화된 제약 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제제화된다. 일 실시양태에서, 제약 조성물은 인간에게 피하 투여를 위한 통상적인 절차에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여 용 조성물은 무균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 주입 부위에서 통증을 완화시키기 위해 국소 마취제 예컨대 리그노카인 및 가용화제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여 형태는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (찜질약); 페이스트; 산제; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비 수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르를 포함하는, 대상체에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 대상체에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 대상체에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 비정질 고체).
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상, 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 감염의 초기 치료에서 사용되는 투여 형태는 동일한 감염의 유지 치료에서 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 다량 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 소량 함유할 수 있다. 본원에 포함된 구체적 투여 형태가 서로 다를 수 있는 이들 및 다른 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)] 참조.
일반적으로, 조성물의 성분은 개별적으로 또는 함께 혼합되어 단위 투여 형태로, 특정 실시양태에서, 건조 동결건조된 분말 또는 물 미함유 농축물로서 용봉된 용기 예컨대 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰에 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 무균 제약 등급 수 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 무균수 또는 식염수의 앰플을 제공하여 투여 전에 성분을 혼합할 수 있도록 할 수 있다.
전형적인 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하며 이는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg/일 범위 내에 있으며, 아침에 단일 1일 1회 용량으로서 또는 음식과 함께 복용되어 하루 종일 분할된 용량으로서 주어진다. 특정한 투여 형태는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 화합물을 가질 수 있다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 이산 투여 형태, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 당의정, 캡슐, 및 액체 (예를 들어, 풍미 첨가된 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하며 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 약학의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)] 참조.
특정 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체이며 무수 조건 하에 무수 성분으로, 본원에 상세히 기재된 바와 같이 제조된다. 그러나, 본원에 제공된 조성물의 범위는 무수의 고체 경구 투여 형태를 넘어 연장된다. 따라서, 추가 형태가 본원에 기재된다.
전형적인 경구 투여 형태는 균질 혼합물 중의 활성 성분(들)을 통상적인 제약 배합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 원하는 제제의 형태에 따라 다종다양한 형태를 취할 수 있다. 특정 실시양태에서, 경구용 액제 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐, 및 당의정)에서 사용하기에 적합한 부형제는 전분, 당류, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
정제 및 캡슐은, 그들의 투여 용이성 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고체 부형제가 이용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학의 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 균질하게 혼합한 다음에 필요에 따라 생성물을 목적하는 외양으로 성형함으로써 제조된다.
특정 실시양태에서, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 임의로 부형제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 실리콘 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알긴산 염, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비 젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 중 결합제 또는 충전제는 전형적으로, 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
특정 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL) PH 101, 아비셀 PH 103, 아비셀 RC 581, 아비셀 PH 105 (FMC 코포레이션(Corporation), 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales) (펜실베니아주 마르쿠스 훅 소재)로부터 입수 용이함)로서 판매되는 물질, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 결합제는 아비셀 RC 581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스와 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 낮은 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀 PH 103™ 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출시 분해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관 중에 붕해될 수 있으며, 한편 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시키지 않을 정도로 너무 많지도 적지도 않은 충분한 양의 붕해제가 고체 경구 투여 형태를 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 다르며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 식별 가능하다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 특별히는약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium), 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 기타의 전분, 점토, 기타의 알긴, 기타의 셀룰로스, 검, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타의 글리콜, 스테아린산, 소듐 라우릴 술페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 징크 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적 윤활제는, 특정 실시양태에서, 실로이드 실리카겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 메릴렌드주 발티모어 소재의 더블유. 알, 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.)에 의해 판매), CAB O SIL (발열성 이산화규소 제품, 메사추세츠주 보스톤의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)에 의해 판매), 및 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제를 어쨋든 사용한다면, 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
지연 방출 투여 형태
활성 성분 예컨대 본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제어 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 그러나, 이에 제한되지 않는, 미국 특허 번호: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기재된 것들; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 특정 실시양태에서, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세 입자, 리포솜, 미세 구, 또는 그의 조합 을 사용하여, 하나 이상의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 제어 방출에 적합화된 예컨대 정제, 캡슐, 겔 캡, 및 당의정을 포함하나 이에 제한되지 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태가 본원에 포함된다.
모든 제어 방출 의약품은 비-제어 대응물에 의해 달성된 것에 비해 약물 요법을 개선시키는 공통의 목표를 갖는다. 이상적으로는, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 사용은 최소량의 시간 내에 병태, 질환, 또는 장애를 치유하거나 제어하기 위해 최소의 약물 물질을 이용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소, 및 대상체 순응도 증가를 포함한다. 게다가, 제어 방출 제제는 사용되어 작용의 개시 시간 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈중 수준에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 신속하게 원하는 치료 효과를 생성하는 약물 (활성 성분)의 양을 초기에 방출하도록, 그리고 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 다른 양의 약물을 점차적으로 그리고 지속적으로 방출하도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정 수준의 약물을 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사되고 배출되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 투여 형태에서 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리 학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물은 정맥 내 주입, 이식 가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포솜, 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 통상의 기술자에 의해 결정된 적절한 부위에서 대상체에게 배치될 수 있고, 즉 전신 용량의 분획만을 필요로 한다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 기타의 제어 방출 시스템은 문헌 [Langer (Science 249:1527-1533 (1990)]의 검토에서 논의된다. 활성 성분은 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산될 수 있으며, 이는 외부 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소처리된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸여 있으며, 이는 체액에서 불용성이다. 그 다음에 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에서 활성 성분의 백분율은 그의 특정 성질, 뿐만 아니라 대상체의 필요성에 크게 의존한다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 그의 투여가 전형적으로 오염 물질에 대항하는 대상체의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로 대상체에게 투여하기 전에 무균이거나 멸균될 수 있다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여 형태는 즉시 주사 가능한 용액, 주사용으로 제약상 허용되는 비히클에 즉시 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 제품, 즉시 주사 가능한 현탁액, 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 적합한 비히클은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 주사용 수 USP; 수성 비히클 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여 형태로 혼입될 수 있다.
경피, 국소 및 점막 투여 형태
또한, 경피, 국소 및 점막 투여 형태가 제공된다. 경피, 국소 및 점막 투여 형태는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타의 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012); 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태 는 구강 세정제 또는 구강 겔로서 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투여 형태는 원하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하기 위해 피부에 적용될 수 있고 특정 기간 동안 착용될 수 있는 "저장소 형" 또는 "매트릭스 형" 패치를 포함한다.
본원에 포함된 경피, 국소 및 점막 투여를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타의 물질은 약학 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 의존한다. 그 사실을 염두에 두고, 전형적인 부형제는 무독성이고 제약상 허용되는, 로션, 팅크, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하기 위해 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보습제 또는 습윤제를 또한 원하는 경우 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수 있다. 이러한 성분의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)] 참조.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분은 제공된 활성 성분으로 처리하기 전에, 함께, 또는 이후에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 경피흡수 촉진제는 활성 성분을 조직에 전달하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 적합한 경피흡수 촉진제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세톤; 다양한 알콜 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트).
제약 조성물 또는 투여 형태의, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 또한 조정하여 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시킬 수 있다. 유사하게, 용매 담체의의 극성, 그의 이온 강도, 또는 긴장도를 조정하여 전달을 향상시킬 수 있다. 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하여 전달을 개선시키기 위해 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 또한 첨가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제용 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 강화 또는 경피흡수 촉진제로서 역할을 할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
투여 및 단위 투여 형태
인간 치료법에서, 의사는 예방적 또는 치유적 치료에 따라, 그리고 치료할 대상에 특이적인 연령, 체중, 감염 단계 및 기타 요인에 따라 가장 적절하다고 생각되는 약량학을 결정할 것이다. 특정 실시양태에서, 용량은 성인의 경우 약 1 내지 약 1000 mg/일, 또는 성인의 경우 약 5 내지 약 250 mg/일 또는 약 10 내지 50 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 용량은 약 5 내지 약 400 mg/일 또는 25 내지 200 mg/일/성인이다. 특정 실시양태에서, 약 50 내지 약 500 mg/일의 용량률이 또한 고려된다.
추가 측면에서, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 장애 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에서 효과적일 화합물 또는 조성물의 양은 병태, 질환, 또는 장애의 성질 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 빈도 및 투여량은 투여되는 구체적 요법 (예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환, 또는 병태의 중증도, 투여 경로, 뿐만 아니라 대상체의 연령, 신체, 체중, 반응, 및 과거 병력에 따라 각각의 대상체에 특이한 요인에 따라 또한 달라질 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 예시적인 용량은 대상체 또는 샘플 중량의 킬로그램당 활성 화합물의 밀리그램 또는 마이크로그램 양 (예를 들어, 약 10 μg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 100 μg/kg 내지 약 10 mg/kg)을 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 경우, 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여, 0.140 mg/kg 내지 3 mg/kg의 대상체의 체중이다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 0.20 mg/kg 내지 2.00 mg/kg, 또는 0.30 mg/kg 내지 1.50 mg/kg의 대상체의 체중이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 병태, 질환, 또는 장애를 위한 본원에 제공된 조성물의 권장된 일일 용량 범위는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg/일 범위 내에 있으며, 단일 1일 1회 용량으로서 또는 하루 종일 분할된 용량으로서 주어진다. 특정 실시양태에서, 일일 용량은 1일 2회 동일하게 분할된 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 일일 용량 범위는 약 10 mg 내지 약 200 mg/일, 다른 실시양태에서, 약 10 mg 내지 약 150 mg/일, 추가 실시양태에서, 약 25 내지 약 100 mg/일이어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에는 본원에 개시된 범위 외의 활성 성분의 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 더욱이, 임상의 또는 치료 의사는 환자 반응과 함께 요법을 중단, 조정, 또는 종료하는 방법 및 시기를 알 것이라는 점을 주목한다.
상이한 치료 유효량이 관련 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 알 수 있을 바와 같이, 상이한 병태, 질환, 또는 장애에 적용될 수 있다. 유사하게, 상기 장애를 예방, 관리, 치료 또는 개선하기에 충분한 양이지만, 본원에 제공된 조성물과 연관된 유해 효과를 야기하기에는 불충분하거나, 연관된 유해 효과를 줄이기에는 충분한 양은 또한 본원에 기재된 투여 양 및 용량 빈도 일정에 의해 포함된다. 추가로, 대상체에게 본원에 제공된 조성물의 다수회 투여량을 투여하는 때, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방적 또는 치료적 효과를 개선시키기 위해 증가시킬 수 있거나 특정한 대상체가 경험하고 있는 하나 이상의 부작용을 줄이기 위해 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 병태, 장애, 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 개선하기 위해 투여되는, 활성 화합물의 중량을 기준으로 한, 본원에 제공된 조성물의 일일 투여량은 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 225 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 275 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 325 mg/kg, 약 350 mg/kg, 약 375 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 425 mg/kg, 약 450 mg/kg, 약 475 mg/kg, 약 500 mg/kg, 또는 약 600 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 병태, 장애, 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 개선하기 위해 투여되는, 활성 화합물의 중량을 기준으로 한, 본원에 제공된 조성물의 일일 투여량은 사이 (포함) 약 1-10 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25-50 mg/kg, 약 50-100 mg/kg, 약 50-150 mg/kg, 약 100-150 mg/kg, 약 100-200 mg/kg, 약 150-200 mg/kg, 약 150-250 mg/kg, 약 250-300 mg/kg, 약 300-350 mg/kg, 약 300-400 mg/kg, 약 200-400 mg/kg, 약 100-300 mg/kg, 또는 약 400-500 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 병태, 장애, 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 개선하기 위해 투여되는, 활성 화합물의 중량을 기준으로 한, 본원에 제공된 조성물의 1일 2회 투여량은 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 225 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 275 mg/kg, 또는 약 300 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 병태, 장애, 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 개선하기 위해 투여되는, 활성 화합물의 중량을 기준으로 한, 본원에 제공된 조성물의 1일 2회 투여량은 사이 (포함) 약 1-10 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25-50 mg/kg, 약 50-100 mg/kg, 약 50-150 mg/kg, 약 100-150 mg/kg, 약 100-200 mg/kg, 약 150-200 mg/kg, 또는 약 150-250 mg/kg이다
특정 실시양태에서, 동일한 조성물의 투여가 반복될 수 있고 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 만큼 분리될 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여가 반복될 수 있고 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 만큼 분리될 수 있다.
특정 측면에서, 투여에 적합한 형태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단위 투여량이 본원에 제공된다. 이러한 형태는 본원에 상세히 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여량은 1 내지 1000 mg, 5 내지 250 mg 또는 10 내지 50 mg 활성 성분을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000 mg 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법에서 사용되는 제2 작용제의 투여량이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하기 위해 사용되었거나 현재 사용되고 있는 것들보다 더 낮은 투여량이 본원에 제공된 조합 요법에서 사용된다. 제2 작용제의 권장 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식을 통해 수득될 수 있다. 임상 사용이 승인 된 그러한 제2 작용제의 경우, 권장 용량은, 예를 들어, 문헌 [Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에 기재되어 있고; 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제)는 5분 미만 각격을 두고, 30분 미만 각격을 두고, 1시간 간격을 두고, 약 1시간 간격을 두고, 약 1 내지 약 2시간 간격을 두고, 약 2시간 내지 약 3시간 간격을 두고, 약 3시간 내지 약 4시간 간격을 두고, 약 4시간 내지 약 5시간 간격을 두고, 약 5시간 내지 약 6시간 간격을 두고, 약 6시간 내지 약 7시간 간격을 두고, 약 7시간 내지 약 8시간 간격을 두고, 약 8시간 내지 약 9시간 간격을 두고, 약 9시간 내지 약 10시간 간격을 두고, 약 10시간 내지 약 11시간 간격을 두고, 약 11시간 내지 약 12시간 간격을 두고, 약 12시간 내지 18시간 간격을 두고, 18시간 내지 24시간 간격을 두고, 24시간 내지 36시간 간격을 두고, 36시간 내지 48시간 간격을 두고, 48시간 내지 52시간 간격을 두고, 52시간 내지 60시간 간격을 두고, 60시간 내지 72시간 간격을 두고, 72시간 내지 84시간 간격을 두고, 84시간 내지 96시간 간격을 두고, 또는 96시간 내지 120시간 간격을 두고 투여한다. 다양한 실시양태에서, 치료제는 24시간 이상 간격을 두고 또는 48시간 간격을 두고 투여한다. 특정 실시양태에서, 동일한 환자 방문 내에 2개 이상의 치료제를 투여한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제를 공동으로 투여한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 약 2 내지 4일 간격을 두고, 약 4 내지 6일 간격을 두고, 약 1주 간격을 두고, 약 1 내지 2주 간격을 두고, 또는 2주 초과 간격을 두고 투여한다.
특정 실시양태에서, 동일한 작용제의 투여가 반복될 수 있고 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 만큼 분리될 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 작용제의 투여가 반복될 수 있고 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월, 또는 6개월 만큼 분리될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 본원에 제공된 화합물이 다른 작용제와 함께 작용하여 이들이 달리 투여된 경우보다 증가된 이점을 제공할 수 있도록 하는 시간 간격 내로 그리고 순서로 환자, 특정 실시양태에서, 포유동물, 예컨대 인간에게 투여된다. 특정 실시 양태에서, 제2 작용제는 상이한 시점에서 임의의 순서로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으나; 동시에 투여되지 않는다면, 원하는 치료 또는 예방 효과를 제공하기 위해 이들은 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 중첩되는 시간에 그들의 효과를 발휘한다. 각각의 제2 작용제는 임의의 적합한 형태로 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 활성제의 투여 전에, 투여와 공동으로 또는 투여 후에 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 주기적으로 환자에게 투여된다. 사이클링 요법(Cycling therapy)은 일정 기간 동안 제1 작용제 (예를 들어, 제1 예방제 또는 치료제)를 투여한 후에, 제2 작용제 및/또는 제3 작용제 (예를 들어, 제2 및 제3 예방제 또는 치료제)를 투여하는 것을 수반한다. 사이클링 요법은 일정 기간의 투여와 이 순차적 투여를 반복하는 것을 수반한다. 사이클링 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성 발달을 줄이고, 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 줄이고/거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성제는 약 3주 미만, 2주마다 약 1회, 10일마다 약 1회 또는 매주 약 1회의 사이클로 투여된다. 한 사이클은 매 사이클마다 약 90분, 매 사이클마다 약 1시간, 매 사이클마다 약 45분에 걸친 주입에 의해 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 각각의 사이클은 적어도 1주의 휴식, 적어도 2주의 휴식, 적어도 3주의 휴식을 포함할 수 있다. 투여되는 사이클의 횟수는 약 1 내지 약 12 사이클, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 10 사이클, 보다 전형적으로 약 2 내지 약 8 사이클이다.
다른 실시양태에서, 치료 과정은 환자에게 공동으로 투여되며, 즉, 제2 작용제의 개개의 용량이 본원에 제공된 화합물이 제2 활성제와 함께 작용할 수 있도록 하는 시간 간격 내에서 또한 개별적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나의 구성요소를 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여될 수 있는 다른 하나의 구성요소와 함께 주당 1회 투여될 수 있다. 환원하면, 투여 요법은 비록 치료제가 동시에 또는 같은 날 동안에 투여되지 않더라도 공동으로 수행된다.
제2 작용제는 본원에 제공된 화합물와 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 동일 제약 조성물 중에 하나 이상의 제2 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 개별 제약 조성물 중에 하나 이상의 제2 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 작용제의 투여 전에 또는 후에 투여된다. 또한, 동일한 또는 상이한 투여 경로, 예를 들어, 경구 및 비경구에 의한 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제의 투여가 고려된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물을 독성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유해한 부작용을 잠재적으로 생성하는 제2 작용제와 공동으로 투여하는 경우, 제2 활성제는 유리하게는, 유해한 부작용이 도출되는 임계 값 미만에 해당하는 용량으로 투여될 수 있다.
키트
또한, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 제2 작용제 또는 조성물, 및 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 이용에 관해 의료인에게 정보를 제공하는 지침을 포함할 수 있다. 지침은 인쇄 된 형태로 또는 플로피 디스크, CD 또는 DVD와 같은 전자 매체의 형태로, 또는 이러한 지침을 얻을 수 있는 웹사이트 주소의 형태로 제공될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 제2 작용제 또는 조성물의 단위 용량은 대상체에게 투여될 때 화합물 또는 조성물의 치료적 또는 예방적 유효 혈장 수준이 적어도 1일 동안 유지될 수 있도록 투여량을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 무균 수성 제약 조성물 또는 건조 분말 (예를 들어, 동결건조됨) 조성물로서 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적절한 포장재가 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "포장재"는 대상체에게 투여하기에 적합한 본원에 제공된 화합물 및/또는 제2 작용제를 고정된 한계 내에서 유지할 수 있으며 시스템에서 통상적으로 사용되는 고체 매트릭스 또는 물질을 포함한다. 이러한 물질은 유리 및 플라스틱 (예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 폴리카르보네이트) 병, 바이알, 종이, 플라스틱, 및 플라스틱-호일 적층화된 봉투 등을 포함한다. e-빔 멸균 기술이 이용되는 경우, 포장재는 내용물을 멸균할 수 있을 정도로 충분히 낮은 밀도를 가져야 한다.
사용 방법
본원에는 대상체를 치료 유효량의 본원에 개시된 이치환된 피라졸, 예를 들어, 화학식 (I)-(Im) (100), (200), (I)-(Im), 및 (Ia-1)-(Im-1) 및 1-130 및 실시양태 A의 이치환된 피라졸 (그의 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 쌍의 혼합물, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 개개의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체 형태 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구 약물, 포스페이트, 또는 활성 대사산물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 대상체에서 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방버은 이를 필요로 하는 대상체에게 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료에 효과적인 화합물의 양을 제1 작용제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 임의의 화합물일 수 있고, 제2 작용제는 관련 기술분야에 또는 본원에 기재된 임의의 제2 작용제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원의 다른 부분에서 기재된 바와 같이, 제약 조성물 또는 투여 형태의 형태이다.
화합물 1-130 및 실시양태 A를 포함하여, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물로 치료될 수 있는 질환은, 대사 증후군, 고혈압, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 췌장 B 세포 기능 장애, 죽상동맥경화증, 세포 증식성 질환, 체중 감소, 열발생 증가, 대사성 질환, 고지질혈증, 지질단백질 관련 질환, 복합 고지질혈증 (상승된 콜레스테롤 및 트리글리세리드), 제IIb형 프레드릭슨(Frederickson Type IIb), 가족성 복합 고지질혈증 (복합 고지질혈증의 유전 형태), 가족성 고트리글리세리드혈증, 제IV형 프레드릭슨, 제V형 고지질단백혈증, 혼합형 고지질혈증, 후천성 고지질혈증, 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 중성 지방 축적병(Neutral Lipid Storage Disease), 차나린-도르프만 증후군(Chanarin-Dorfman Syndrome), 조직 염증 예컨대 피부 건선 (대사 증후군과 연관됨), 관상 동맥 질환 (죽상동맥경화증), 심근 경색 후 관리, 말초 혈관 질환, 뇌 혈관 질환 - 혈전증, 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 암, 간세포 암종 - 외과적 또는 국소영역 요법으로 다루기 쉽지 않음, 다형성 교모세포종, 전립선암, 유방암, 폐경 후 유방 암종, 췌장 선암종, 난소암, 및 B 세포 림프종을 포함한다.
화합물 1-130 및 실시양태 A를 포함하여, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물로 치료될 수 있는 질환은, 고지질혈증, 지질단백질 관련 질환, 복합 고지질혈증 (상승된 콜레스테롤 및 트리글리세리드), 제IIb형 프레드릭슨, 가족성 복합 고지질혈증 (복합 고지질혈증의 유전 형태), 가족성 고트리글리세리드혈증, 제IV형 프레드릭슨, 제V형 고지질단백혈증, 혼합형 고지질혈증, 후천성 고지질혈증, 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 중성 지방 축적병, 차나린-도르프만 증후군, 조직 염증 예컨대 피부 건선 (대사 증후군과 연관됨), 관상 동맥 질환 (죽상동맥경화증), 심근 경색 후 관리, 말초 혈관 질환, 뇌혈관 질환 - 혈전증, 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 암, 간세포 암종 - 외과적 또는 국소영역 요법으로 다루기 쉽지 않음, 다형성 교모세포종, 전립선암, 유방암, 폐경 후 유방 암종, 췌장 선암종, 난소암, 및 B 세포 림프종을 포함한다.
화합물 1-130 및 실시양태 A를 포함하여, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물로 치료될 수 있는 추가의 암은, 폐암, a 소화기 및 위장 암, 위장 간질 종양, 위장 카르시노이드 종양, 결장암, 직장암, 항문암, 담관암, 소장암, 위암(stomach (gastric) cancer), 식도암, 담낭암, 간암, 췌장암, 맹장암, 유방암, 난소암, 신장암, 중추신경계의 암, 피부암, 림프종, 융모막암종, 두경부암, 골육종, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 포함한다.
검정 방법
화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 검정에 따라 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는데 있어서 효능을 검정할 수 있다. 예시적인 검정 방법은 본원의 다른 부분에 제공되어 ㅇ있다.
제2 치료제
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 제2 작용제를 추가로 투여하는 것을 포함하는, SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료 방법에서 유용하다. 제2 작용제는 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료에 효과적인 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 작용제일 수 있으며, 미국 식품의약국 또는 미국에 대한 외국의 다른 유사한 기관에 의해 현재 승인된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환은 암이고 제2 작용제는 암 치료제이다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이고 제2 작용제는 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 메클로르에타민, 클로람부실, 멜팔란, 다카르바진 (DTIC), 니트로소우레아, 테모졸로미드 (경구 다카르바진); 안트라사이클린 (예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 리포소말 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 및 발루비신); 세포골격 교란물질(cytoskeletal disruptor) (탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀 및 도세탁셀); 에포틸론; 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어 보리노스타트 및 로미뎁신); 토포이소머라제 I의 억제제 (예를 들어 이리노테칸 및 토포테칸); 토포이소머라제 II의 억제제 (예를 들어 에토포시드, 테니포시드, 및 타플루포시드); 키나제 억제제 (예를 들어 소라페닙, 코비메티닙, 카보잔타닙, 라파티닙, 보르테조밉, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 베무라페닙, 및 비스도데깁); 뉴클레오티드 유사체 및 전구체 유사체 (예를 들어 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 시타라빈, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 및 티오구아닌); 펩티드 항생제 (예를 들어 블레오마이신 및 악티노마이신); 백금 작용제 (예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴); 레티노이드 (예를 들어 트레티노인, 알리트레티노인, 및 벡사로텐); 빈카 알칼로이드 또는 유도체 (예를 들어 카페시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈); 에리불린; 익사베필론; 방사선; 베박시주맙; 올라파립; 아로마타제 억제제 (예를 들어 레트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄); 리툭시맙; 이비투모맙; 프레드니손; 및 엔잘루타미드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환은 암이고 제2 작용제는 키나제 억제제 예를 들어 소라페닙, 코비메티닙, 카보잔타닙, 라파티닙, 보르테조밉, 에를로티닙, 게피티닙 이마티닙, 베무라페닙, 및 비스모데깁이다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이고 제2 작용제는 키나제 억제제 예컨대 소라페닙 또는 에를로티닙이다.
일부 실시양태에서, 질환은 유방암 (예를 들어 폐경 후 유방 암종)이고 제2 작용제는 방사선, 도세탁셀, 파클리탁셀, 백금 작용제 (시스플라틴, 카르보플라틴), 비노렐빈, 카페시타빈, 리포소말 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, 알부민-결합 파클리탁셀, 에리불린, 트라스투주맙, 페르투지맙, 아도-트라스투주맙, 라파티닙, 베박시주맙, 올라파립, 방사선, 아로마타제 억제제 (예를 들어 테트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄), 또는 타목시펜이다.
일부 실시양태에서, 질환은 간암 (예를 들어 간세포 암종, 간세포 암종 외과적 또는 국소영역 요법으로 다루기 쉽지 않음)이고 제2 작용제는 소라페닙이다.
일부 실시양태에서, 질환은 전립선암이고 제2 작용제는 방사선, 아비라테론, 또는 엔잘루타미드이다.
일부 실시양태에서, 질환은 췌장 선암종이고 제2 작용제는 방사선이다.
일부 실시양태에서, 질환은 난소암이고 제2 작용제는 베박시주맙, 올라파립, 방사선, 아로마타제 억제제 (예를 들어 레트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄), 또는 타목시펜이다.
일부 실시양태에서, 질환은 B 세포 림프종이고 제2 작용제는 리툭시맙, 방사선, 이브리투모맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 또는 프레드니손이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나의 제2 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 2종의 제2 작용제와 조합하여 투여된다. 또한 추가 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 2종 이상의 제2 작용제와 조합하여 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합하여"는 하나 초과의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 용어 "조합하여"의 사용은 장애를 가진 대상체에게 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)을 투여하는 순서를 제한하지 않는다. 제1 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제 예컨대 본원에 제공된 화합물)은 장애를 가진 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 투여에 부수적으로, 또는 투여 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상승작용적"은 요법의 상가적 효과보다 더 효과적인, 장애를 예방, 관리 또는 치료하기 위해 사용되었거나 현재 사용되고 있는 본원에 제공된 화합물 및 또 다른 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 조합을 포함한다. 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용적 효과는 하나 이상의 요법의 더 낮은 투여량의 사용 및/또는 장애를 가진 대상체에게 상기 치료법의 덜 빈번한 투여를 허용한다. 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 더 낮은 투여량을 이용하고/거나 상기 요법을 덜 빈번하게 하는 능력은 장애의 예방 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에 대해 상기 요법의 투여와 연관된 독성을 감소시킨다. 게다가, 상승작용적 효과는 장애의 예방 또는 치료에서 작용제의 개선된 효능을 결과할 수 있다. 마지막으로, 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용적 효과는 두 요법 단독 사용과 연관련된 유해 효과 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 줄일 수 있다.
본원에 제공된 활성 화합물은 또 다른 치료제, 특히 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료에 효과적인 작용제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 조합 요법에서는, 유효 투여량의 2종 이상의 작용제를 함께 투여하며, 한편 교대 또는 순차적-단계 요법에서는, 유효 투여량의 2종 이상의 작용제를 연속적으로 또는 순차적으로 투여한다. 주어진 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배설률뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타의 요인에 의존할 것이다. 투여량 값은 치료될 SREBP 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 중증도에 따라 또한 달라질 것이라는 점을 주목하여야 한다. 임의의 특정한 대상체의 경우, 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적 판단 및 개인의 필요에 따라 구체적 투여 요법 및 일정을 시간에 따라 조정하여야 한다는 점을 더 이해하여야 한다.
<반응식 1>
방향족 및 헤테로방향족 아민의 술포닐화 또는 환원적 아미노화에 대한 일반적인 반응식
Figure 112018116849901-pct00201
반응식 1은 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고; 각각의 X가 독립적으로 이탈기 예컨대 할로 (일부 실시양태에서, 브로모)이고; 각각의 R이 수소이고, 각각의 R이 선형 알킬이거나, 2개의 R이 알킬이고 이들이 부착된 원자와 함께 시클릭 보론산 또는 에스테르를 형성하고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 2>
방향족 및 헤테로방향족 아민 중간체에 대한 일반적인 반응식
Figure 112018116849901-pct00202
반응식 2는 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고; R6b가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 1 또는 2개의 R2b로 추가로 임의로 치환되고; R"가 H 또는 알킬이고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 3>
Figure 112018116849901-pct00203
반응식 3은 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고; X가 이탈기 예컨대 할로 (일부 실시양태에서, 브로모)이고; 각각의 R이 수소이고, 각각의 R이 선형 알킬이거나, 2개의 R이 알킬이고 이들이 부착된 원자와 함께 시클릭 보론산 또는 에스테르를 형성하고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고; 여기서 -NH2가 반응식 1의 단계 D에 따라 또는 반응식 2에 따라 추가로 유도체화되는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 4>
Figure 112018116849901-pct00204
반응식 4는 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고; 각각의 X가 독립적으로 이탈기 예컨대 할로 (일부 실시양태에서, 브로모)이고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고; 여기서 -NH2가 반응식 1의 단계 D에 따라 또는 반응식 2에 따라 추가로 유도체화되는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 5>
Figure 112018116849901-pct00205
반응식 5는 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고; X가 이탈기 예컨대 할로 (일부 실시양태에서, 브로모)이고; 각각의 R이 수소이고, 각각의 R이 선형 알킬이거나, 2개의 R이 알킬이고 이들이 부착된 원자와 함께 시클릭 보론산 또는 에스테르를 형성하고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고; 여기서 -NH2가 반응식 1의 단계 D에 따라 또는 반응식 2에 따라 추가로 유도체화되는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 6>
Figure 112018116849901-pct00206
반응식 6은 R1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; 여기서 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐 고리는 1 또는 2개의 R1a로 임의로 치환되고; X가 이탈기 예컨대 할로 (일부 실시양태에서, 브로모)이고; 각각의 R이 수소이고, 각각의 R이 선형 알킬이거나, 2개의 R이 알킬이고 이들이 부착된 원자와 함께 시클릭 보론산 또는 에스테르를 형성하고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고; 여기서 -NH2가 반응식 1의 단계 D에 따라 또는 반응식 2에 따라 추가로 유도체화되는 것인 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 7>
Figure 112018116849901-pct00207
반응식 7은 R6b가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; R"가 H 또는 알킬이고; R2'가
Figure 112018116849901-pct00208
이고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 8>
Figure 112018116849901-pct00209
반응식 8은 R5b가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; R2'가
Figure 112018116849901-pct00210
이고; 모든 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
<반응식 9>
Figure 112018116849901-pct00211
반응식 9는 R1이 1개의 R1b로 임의로 치환되고 1개의 R1a로 임의로 치환된 피리디노닐이고; 다른 기가 본 발명의 개요에서 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제법을 기재한다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 특정한 약어가 구체적으로 정의되어 있는지 여부와 관계없이, 이들 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 표기법은 현대 과학 문헌, 예를 들어, 문헌 [the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 구체적으로, 하기의 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); μL (마이크로리터); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mmol (밀리몰); hr 또는 hrs (시간); min (분); MS (질량 분석법); ESI (전자분무 이온화); TLC (박층 크로마토그래피); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); THF (테트라히드로푸란); CDCl3 (중수소화된 클로로포름); AcOH (아세트산); DCM (디클로로메탄); DMSO (디메틸술폭시드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸술폭시드); EtOAc (에틸 아세테이트); MeOH (메탄올); Tces (2,2,2-트리클로로에톡시술포닐); -Si(tert-Bu)(Ph)2 및 -SitBuPh2 (tert-부틸-디페닐실릴); 및 BOC (t-부틸옥시카르보닐).
모든 하기 실시예에 대해, 관련 기술분야에 통상의 기술자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법을 이용할 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 온도는℃ (섭씨)로 표시된다. 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에서 설명된 합성 방법은 구체적 실시예를 사용하여 적용 가능한 화학을 예시하기 위한 것이며, 본 개시의 범위를 나타내는 것은 아니다.
실시예 1 : N-(4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00212
단계 1: 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
아르곤 하에 무수 톨루엔 (40 mL) 중 4-브로모-2-(n-프로필)피리딘 (4.00 g, 20.0 mmol),　3-브로모피라졸 (3.526 g, 24.0 mmol), 탄산칼륨 (5.526 g, 40.0 mmol)의 교반된 용액에　트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.63 mL, 4.0 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.190 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 (80 g, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 로딩하였다. 표제 화합물을 농후한 오일 (2.89 g, 54.3%)로서 수득하였다. LC/MS: 268.1 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,　J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.84 (t,　J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 2: 4-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
DMF (20 mL) 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (2.370 g, 8.9 mmol), 4-니트로페닐보론산 (1.858 g, 11.1 mmol), 탄산칼륨 (13.36 mL의 2.0 몰 수용액, 26.7 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 팔라듐 디아세테이트 (300 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0-45% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (1.2 g, 43.7%)로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 -8.36 (m, 2H), 8.28 - 8.25 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
단계 3: 4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
에탄올 (70 mL) 중 4-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (1.2 g, 3.9 mmol)의 현탁액에, 염화주석(II) (2.435 g, 12.8 mmol)에 뒤이어 염화수소 (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 5시간 동안 가열하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 후, 이를 100 mL의 물 중 10.0 g의 수산화칼륨의 빙-냉 용액에 붓고 75 mL의 에틸 아세테이트에 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.64 g, 59.1%)로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d,　J　= 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 4: N-(4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중　4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.09 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (78 μL, 1.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (99 μL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 투명한 적갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 이를 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 /헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.056 g, 43.8%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 383.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.38 (brs, 1H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 4H).　
실시예 2 : 1-시클로프로필-N-(4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00213
디클로로메탄 (5 mL) 중　4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.090 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (78 μL, 1.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (150 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 투명한 적갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 이를 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 /헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.089 g, 67.9%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 397.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.78 (brs, 1H), 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H)
실시예 3 : N-이소부틸-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure 112018116849901-pct00214
디클로로에탄 (5 mL) 중　4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.10 g, 0.4 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (0.039 mL, 0.4 mmol),　아세트산 (0.031 mL, 0.5 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.152 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 /헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일 (0.097g, 79.5%)로서 수득하였다.　 LC-MS: 335.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (brs, 1H), 2.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H).
실시예 4 : N-(4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로판-2-술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00215
4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.080 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (70 μL, 0.9 mmol) 디클로로메탄 (5 mL) 중의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 프로판-2-술포닐 클로라이드 (97 μL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 투명한 적갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 이를 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 /헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.038 g, 33.4%)로서 수득하였다. LC/MS: 385.1 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d,　J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.31 (s, 2H), 6.40 (brs, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.86 (t,　J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 (t,　J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 5 : N-(5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00216
단계 1: 5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
DMF (10 mL) 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (0.510 g, 1.9 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.485 g, 2.2 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (2.9 mL, 5.7 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (50 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (25 g, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연한 황색 고체 (0.35 g, 65.4%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,　J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d,　J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (brs, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.04 (t,　J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2: N-(5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드
디클로로메탄 (6 mL) 중　5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.080 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (69 μL, 0.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (88 μL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 투명한 적갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 이를 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 을 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.019 g, 16.9%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 384.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 4H).　
실시예 6 : N-이소프로필-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure 112018116849901-pct00217
디클로로에탄 (5 mL) 중 4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에　아세톤 (106 μL, 1.4 mmol),　아세트산 (25 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.182 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.074 g, 79.1%)로서 수득하였다. LC/MS: 321.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d,　J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,　J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 2.85 (t,　J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.01 (t,　J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 7 : N-이소프로필-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00218
디클로로에탄 (40 mL) 중 5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.47 g, 1.7 mmol)의 용액에 아세톤 (618 μL, 8.4 mmol),　아세트산 (144 μL, 2.5 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (1.065 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트 /헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (87 mg, 16.0%)로서 수득하였다. LC/MS: 322.1 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,　J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d,　J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (d,　J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.01 (t,　J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 8 : N-이소부틸-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00219
디클로로에탄 (10 mL) 중　5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.200 g, 0.7 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (79 μL, 0.9 mmol),　아세트산 (61 μL, 1.1 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.302 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (77 mg, 32.5%)로서 수득하였다. LC/MS: 336.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,　J =5.4 Hz, 1H), 8.31 (d,　J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 6.46 (d,　J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (brs, 1H), 3.13 (t,　J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H).
실시예 9 : N-(3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00220
단계 1: 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘
DMSO (35 mL) 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (2.100 g, 7.9 mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.006 g, 11.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.323 g, 23.7 mmol)에 뒤이어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (190 mg)을 첨가하고 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 70℃에서 밤새 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 황색 오일 (3.0 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS: [M+1]+, 314.2.
단계 2: 4-(4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
DMF (30 mL) 중 조 생성물 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (3.0 g, 6.7 mmol), 1-브로모-2-클로로-4-니트로벤젠 (2.378 g, 10.1 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (10.06 mL, 20.1 mmol)의 혼합물 을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (160 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연한 황색 고체 (1.14 g, 49%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 343.2; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
단계 3: 3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
에탄올 (70 mL) 중 4-(4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (1.100 g, 3.2 mmol)의 현탁액에, 염화주석(II) (2.008 g, 10.6 mmol)에 뒤이어 농축 염화수소 (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 8시간 동안 가열하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 후, 이를 100 mL의 물 중 10.0 g의 수산화칼륨의 빙-냉 용액에 붓고 75 mL의 에틸 아세테이트에 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.84 g, 84%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 313.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d,　J　= 8.1Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 4: N-(3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
환저 플라스크를 3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.08 g, 0.26 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (0.0310 mL, 0.38 mmol)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.38 mmol)를 질소 하에 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (0.049 g, 47%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 391.0;　1HNMR (300 MHz, CDCl3),　δ 8.61 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d,　J　= 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d,　J　= 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd,　J　= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (brs, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t,　J　= 7.7 Hz,　3H).
실시예 10 : N-(3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00221
디클로로메탄 (5 mL) 중　3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.076 g, 0.2 mmol) 및 피리딘 (58 μL, 0.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (73 μL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 투명한 적갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 이를 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (0.072 g, 72%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 417.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d,　J　= 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7,42 (d,　J　= 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 6.60 (brs, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 5H).　
실시예 11 : N-(3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00222
피리딘 (0.078 mL, 1.0 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (5 mL) 중 질소 하에 0℃에서 트리플산 무수물 (0.11 mL, 0.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중　3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.100 g, 0.3 mmol)의 용액을 을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 얼음물을 첨가하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성물을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.036 g, 24.9%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 445.0;　1HNMR (300 MHz, CDCl3),　δ 8.61 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H),　8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),　7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.31 - 7.30 (m, 1H),　2.86 (t,　J　= 7.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.01 (t,　J　= 7.2 Hz,　3H).
실시예 12 : 1,1,1-트리플루오로-N-(5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00223
피리딘 (0.078 mL, 1.0 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (5 mL) 중 질소 하에 0℃에서 트리플산 무수물 (0.108 mL, 0.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중　5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.090 g, 0.3 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 얼음물을 첨가하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g, 0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (0.015 g, 11.3%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 412.0;　1HNMR (300 MHz, CDCl3):　δ 8.65 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H),　8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18- 7.96 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H),　2.89 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.03　(t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 13 : 3-클로로-N-이소프로필-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure 112018116849901-pct00224
디클로로에탄 (5 mL) 중　3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.150 g, 0.5 mmol)의 용액에 아세톤 (176 μL, 2.4 mmol),　아세트산 (41 μL, 0.7 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.303 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일 (91 mg, 53%)로서 수득하였다. LC/MS: 355.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (d,　J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.69 (d,　J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7 및 2.4 Hz, 1H), 3.67- 3.62 (m, 1H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.01 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 14 : 3-클로로-N-이소부틸-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure 112018116849901-pct00225
디클로로에탄 (5 mL) 중　3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.075 g, 0.2 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (26 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (21 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.101 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일 (0.076 g, 83.2%)로서 수득하였다. LC/MS: 369.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J =6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d,　J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (d,　J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (brs, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.03 - 0.99 (m, 9H).
실시예 15 : N-이소부틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00226
단계 1: 4-(4-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
DMF (30 mL) 중 조 생성물 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (3.00 g, 5.3 mmol), 2-브로모-5-니트로피리딘 (2.182 g, 10.5 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (7.902 mL, 15.8 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (130 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연한 황색 고체 (1.38 g)로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.1 및 2.1 Hz, 1H), , 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
단계 2: 6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
에탄올 (100 mL) 중 4-(4-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (1.380 g, 4.5 mmol)의 현탁액에, 염화주석(II) (2.791 g, 14.7 mmol)에 뒤이어 농축 염화수소 (6 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 6시간 동안 가열하여 황색 용액을 수득하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 후, 이를 100 mL의 물 중 10.0 g의 수산화칼륨의 빙-냉 용액에 붓고 75 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-15% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4 및 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d,　J　= 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: 4-(4-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
디클로로에탄 (5 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (31 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (25 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.181 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (59 mg, 61.4%)로서 수득하였다. LC/MS: 336.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J =5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d,　J =2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0 및 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d,　J =8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0 및 3.0 Hz, 1H), 3.86 (brs, 1H), 3.00 (t,　J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 9H).
실시예 16 : N-(시클로프로필메틸)-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00227
디클로로에탄 (5 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에 95.0% 시클로프로판카르브알데히드 (27 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (25 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.181 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고체 (39 mg, 40.8%)로서 수득하였다. LC/MS: 334.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J =6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d,　J =2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (d,　J =8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0 및 3.0 Hz, 1H), 3.86 (brs, 1H), 3.02 (d,　J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H).
실시예 17 : 3-클로로-N-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure 112018116849901-pct00228
디클로로에탄 (5 mL) 중　3-클로로-4-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린 (0.088 g, 0.3 mmol)의 용액에 95.0% 시클로프로판카르브알데히드 (26 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (24 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.178 g, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg, 38.5%)로서 수득하였다. LC/MS: 367.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J =6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d,　J =8.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (brs, 1H), 2.99 (d,　J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.30 - 0.25 (m, 2H).
실시예 18 : N-(6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00229
디클로로메탄 (5 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.075 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (65 μL, 0.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (82 μL, 0.8 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고체 (51 mg, 49.5%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 384.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 6.38 (brs, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 5H).　
실시예 19 : 1-시클로프로필-N-(6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00230
디클로로메탄 (5 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.075 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (65 μL, 0.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (91 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 적갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (29 mg, 27.1%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 398.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d,　J　= 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 6.51 (brs, 1H), 3.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.20 - 1.18 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75 - 0.72 (m, 2H), 0.37 - 0.35 (m, 2H).　
실시예 20 : N-(6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00231
환저 플라스크를 6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.100 g, 0.4 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (0.087 mL, 1.1 mmol)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.083 mL, 1.1 mmol)를 질소 하에 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (56 mg, 43.8%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 358.1;　1HNMR (300 MHz, CDCl3),　δ 8.61 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd,　J　= 9.0 및 3.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 6.46 (brs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 21 : N-이소프로필-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00232
디클로로에탄 (10 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에 아세톤 (105 μL, 1.4 mmol),　아세트산 (25 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.181 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (30 mg, 32.1%)로서 수득하였다. LC/MS: 322.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d,　J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.0, 1H), 7.39 (d, J = 8.1, 1H), 6.94 - 6.91(m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 2.84 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.01 (t,　J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 22 : 1,1,1-트리플루오로-N-(6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00233
피리딘 (0.087 mL, 1.1 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (5 mL) 중 질소 하에 0℃에서 트리플산 무수물 (0.181 mL, 1.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.100 g, 0.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 얼음물을 첨가하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성물을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (55 mg, 36.3%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 412.0;　1HNMR (300 MHz, DMSO-d6):　δ 9.31 (s, 1H), 8.67 (d,　J　= 6.0 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03- 7.96 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H),　2.85 (t,　J　= 7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.94 (t,　J　= 7.2 Hz,　3H).
실시예 23 : N-시클로펜틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00234
디클로로에탄 (5 mL) 중　6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.075 g, 0.3 mmol)의 용액에 시클로펜탄온 (0.112 mL, 1.3 mmol),　아세트산 (0.022 mL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.160 g, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (40 mg, 42.9%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 348.2;　1HNMR (300 MHz, CDCl3):　δ 8.57 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d,　J　= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d,　J　= 7.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.84 (t,　J　= 7.7Hz, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.86- 1.50 (m, 8H), 1.01 (t,　J　= 7.2 Hz,　3H).
실시예 24 : 5-클로로-N-이소프로필-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00235
단계 1: 3-클로로-5-니트로-2-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
DMF (8 mL) 중 조 생성물 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (1.400 g, 2.5 mmol), 2-브로모-3-클로로-5-니트로피리딘 (1.191 g, 4.9 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (3.7 mL, 7.4 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (60 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.63 g)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 344.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
단계 2: 5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
에탄올 (50 mL) 중 3-클로로-5-니트로-2-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (0.630 g, 1.8 mmol)의 황색 현탁액에, 염화주석(II) (1.147 g, 6.0 mmol)에 뒤이어 농축 염화수소 (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 6시간 동안 가열하여 황색 용액을 수득하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 후, 이를 100 mL의 물 중 10.0 g의 수산화칼륨의 빙-냉 용액에 붓고 75 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.53 g, 92%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 314.2; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d,　J　= 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: 5-클로로-N-이소프로필-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
디클로로에탄 (10 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.065 g, 0.2 mmol)의 용액에 아세톤 (76 μL, 1.0 mmol),　아세트산 (24 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.144 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 층을　MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (49 mg, 66.5%)로서 수득하였다. LC/MS: 356.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J =5.4 및 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.01 (t,　J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 25 : 5-클로로-N-시클로펜틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00236
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.065 g, 0.2 mmol)의 용액에 시클로펜탄온 (0.092 mL, 1.0 mmol),　아세트산 (0.024 mL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.144 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (22 mg, 27.8%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 382.2;　1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J =5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 2.85 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.87- 1.50 (m, 8H), 1.02 (t,　J　= 7.5 Hz,　3H).
실시예 26 : 5-클로로-N-이소부틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00237
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.065 g, 0.2 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (23 μL, 0.2 mmol),　아세트산 (24 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.144 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (41 mg, 53.3%)로서 수득하였다. LC/MS: 370.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (d,　J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J =5.7 및 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H),　3.99 - 3.95 (m, 1H), 2.98 (t,　J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H).
실시예 27 : 5-클로로-N-(시클로프로필메틸)-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00238
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.065 g, 0.2 mmol)의 용액에 95.0% 시클로프로판카르브알데히드 (20 μL, 0.2 mmol),　아세트산 (24 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.144 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (62 mg, 81%)로서 수득하였다. LC/MS: 368.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J =5.1 및 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.15- 1.11 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 2H).
실시예 28 : N-(5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00239
디클로로메탄 (7 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.065 g, 0.2 mmol) 및 피리딘 (50 μL, 0.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (63 μL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (38 mg, 42.7%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 418.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d,　J　= 4.8 Hz, 1H), 6.50 (brs, 1H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 5H).
실시예 29 : N-(5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1-시클로프로필메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00240
디클로로메탄 (7 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.065 g, 0.2 mmol) 및 피리딘 (50 μL, 0.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (67 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 적갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (35 mg, 38.2%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 431.9; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd,　J　= 5.4 및 1.8 Hz, 1H), 6.71 (brs, 1H), 3.13(d,　J　= 6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.27- 1.16 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H).　
실시예 30 : N-(5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00241
환저 플라스크를 5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.080 g, 0.3 mmol), 디클로로메탄 (7 mL) 및 피리딘 (0.062 mL, 0.8 mmol)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.059 mL, 0.8 mmol)를 질소 하에 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (75 mg, 75.1%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 392.0;　1HNMR (300 MHz, CDCl3):　δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d,　J　= 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d,　J　= 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d,　J　= 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d,　J　= 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,　J　= 5.7 및 2.1 Hz, 1H), 6.60 (brs, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.87 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 31 : N-(5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00242
피리딘 (0.054 mL, 0.7 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (5 mL) 중 질소 하에 0℃에서 트리플산 무수물 (0.113 mL, 0.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중　5-클로로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.070 g, 0.2 mmol)의 용액 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 얼음물을 첨가하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성물을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-15% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (17 mg, 16.9%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 445.9;　1HNMR (300 MHz, DMSO-d6):　δ 8.80 (s, 1H), 8.62 (d,　J　= 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d,　J　= 5.1 Hz, 1H), 2.87 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 32 : N-시클로펜틸-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00243
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에 시클로펜탄온 (0.152 mL, 1.7 mmol),　아세트산 (0.033 mL, 0.6 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.181 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 오일 (12 mg, 11.5%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 348.1;　1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.02 - 4.01 (m, 1H), 2.85 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.87- 1.50 (m, 8H), 1.01 (t,　J　= 7.5 Hz,　3H).
실시예 33 : N-시클로부틸-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00244
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에 시클로부탄온 (0.111 mL, 1.7 mmol),　아세트산 (0.033 mL, 0.6 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.181 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고체 (26 mg, 26.9%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 334.1;　1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (brs, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 2.85 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.02 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 34 : 5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-이소부틸피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00245
단계 1: 4-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
마이크로파 바이알(microwave vial)을 4-브로모-2-(n-프로필)피리딘 (2.030 g, 10.1 mmol), 4-브로모-3,5-디메틸피라졸 (1.776 g, 10.1 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.386 g, 2.0 mmol), 탄산세슘 (9.917 g, 30.4 mmol) 및 DMA (5 mL)로 가득 채우고 반응 혼합물을 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2X100 mL)로 추출하였다. 유기 용매를 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 그 결과로 생긴 잔류물을 섬광 크로마토그래피　(헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 건조 증발시켜　생성물을 무색 오일 (1.25 g, 42%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+2]+, 296.0 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (dd, J=5.4 및 1.8Hz, 1H), 2.82 (t, 7.5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 2: 5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
DMF (10 mL) 중 4-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (0.400 g, 1.4 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.299 g, 1.4 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (2.039 mL, 4.1 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고,　테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.032 g, 0.03 mmol)을 첨가하고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 이 공정을 3회 반복하고 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올 중 0-20% 디클로로메탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.38 g, 73%)을 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 308.1 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.71-7.31 (m, 4H), 6.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.53 (bs, 2H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J=6.3 Hz, 3H).
단계 3: 5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-이소부틸피리딘-2-아민
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.095 g, 0.2 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (27 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (21 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.156 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 오일 (29 mg, 31.6%)로서 수득하였다. LC/MS: 364.0 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d,　J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 3.14 (t,　J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 9H).
실시예 35 : N-(시클로프로필메틸)-5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00246
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.095 g, 0.2 mmol)의 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (23 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (21 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.156 g, 0.7 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (54 mg, 59.2%)로서 수득하였다. LC/MS: 362.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d,　J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.36 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.19 (t,　J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.60 - 0.56 (m, 2H), 0.32 - 0.29 (m, 2H).
실시예 36 : 5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-이소프로필피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00247
디클로로에탄 (10 mL) 중 5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (NMR에 의하면 80% 순수, 0.095 g, 0.2 mmol)의 용액에 아세톤 (91 μL, 1.2 mmol),　아세트산 (21 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.156 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 오일 (26 mg, 28.9%)로서 수득하였다. LC/MS: 350.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.29 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86- 1.78 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.01 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 37 : N-(5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00248
환저 플라스크를 5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.060 g, 0.2 mmol), 디클로로메탄 (7 mL) 및 피리딘 (0.047 mL, 0.6 mmol)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.045 mL, 0.6 mmol)를 질소 하에 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (14 mg, 17.7%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 386.1;　1HNMR (300 MHz, CDCl3):　δ 8.63 (d,　J　= 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (dd,　J　= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86- 1.78 (m, 2H), 1.01 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 38 : N-시클로부틸-5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00249
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.070 g, 0.2 mmol)의 용액에 시클로부탄온 (0.172 mL, 2.3 mmol),　아세트산 (0.039 mL, 0.7 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.288 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고체 (35 mg, 41%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 362.3;　1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d,　J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 - 7.37(m, 3H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 2.84 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 6H), 1.01 (t,　J　= 7.2 Hz,　3H).
실시예 39 : N-(5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00250
피리딘 (0.062 mL, 0.8 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (5 mL) 중 질소 하에 0℃에서 트리플산 무수물 (0.129 mL, 0.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중　5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 얼음물을 첨가하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성물을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-15% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (53 mg, 44.1%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 440.2;　1HNMR (300 MHz, CDCl3):　δ 8.66 (d,　J　= 5.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 2.88 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 40 : N-시클로펜틸-5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00251
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(3,5-디메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.080 g, 0.2 mmol)의 용액에 시클로펜탄온 (0.184 mL, 2.1 mmol),　아세트산 (0.036 mL, 0.6 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.264 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 경질 원유(light oil) (17 mg, 21.2%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 376.3;　1HNMR (300 MHz, CDCl3):　δ 8.59 (d,　J　= 5.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.50 (d,　J　= 8.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 2.85 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.86- 1.65 (m, 8H), 1.01 (t,　J　= 7.2 Hz,　3H).
실시예 41 : N-(tert-부틸)-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00252
DMF (6 mL) 중 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (LC/MS에 의하면 80% 순수, 0.100 g, 0.3 mmol), 5-브로모-N-(tert-부틸)피리미딘-2-아민 (0.090 g, 0.4 mmol) 및 탄산나트륨 (0.383 mL, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (10 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 2회 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (16 mg, 18.5%)로서 수득하였다. LC/MS: 337.3 [M+1]+;　1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d,　J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.4 및 1.8 Hz, 1H), 5.24 (brs, 1H), 2.86 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 42 : N-이소프로필-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00253
DMF (6 mL) 중 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (LC/MS에 의하면 80% 순수, 0.100 g, 0.3 mmol), 5-브로모-N-이소프로필피리미딘-2-아민 (0.084 g, 0.4 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (0.383 mL, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (10 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 2회 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (32 mg, 38.1%)로서 수득하였다. LC/MS: 323.3 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 2H), 5.05 (bs, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 2.86 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.02 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 43 : N-시클로펜틸-5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00254
DMF (6 mL) 중 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (LC/MS에 의하면 80% 순수, 0.100 g, 0.3 mmol), 5-브로모-N-시클로펜틸피리미딘-2-아민 (0.090 g, 0.4 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (0.383 mL, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (10 mg)을 첨가한 다음에 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 110℃에서 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 2회 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (73 mg, 79.6%)로서 수득하였다. LC/MS: 349.3 [M+1]+;　1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d,　J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 2H), 5.19 (bs, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 2.86 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 6H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.02 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44 : 5-(4-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00255
단계 1: 5-브로모-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 2-히드록시-5-브로모피리딘 (1.000 g, 5.7 mmol), 1-아이오도프로판 (2.81 mL, 28.7), 탄산칼륨 (3.972 g, 28.7 mmol) 및 트윈 80 (물 중 2% w/w, 10 mL)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하고 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 증발 건조시켜 상기 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS: [M+] 및 [M+2]+ 216.1 및 218.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
아르곤 하에 무수 DMA (3 mL) 중 5-브로모-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (1.029 g, 4.8 mmol), 탄산세슘 (4.655 g, 14.3 mmol), 3-브로모피라졸 (0.700 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에, 아이오딘화구리(I) (0.181 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3X20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 건조 증발시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 건조시켜 생성물을 액체 (320 mg, 24%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 282.1;　1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.66 (dd, J=9.9 및 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.7 및 2.4 Hz, 1H) 6.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).
　단계 3: 5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.300 g, 1.1 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.278 g, 1.3 mmol),　탄산칼륨 (0.525 g, 3.8 mmol), 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.104 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 45분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 상에서 건조시켰다 MgSO4. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일 (220 mg, 70%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 296.2 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 7.57 (8.7 및 2.4 HZ, 1H), 6.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3H).
　단계 4: 5-(4-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.140 g, 0.5 mmol), 아세톤 (0.171 mL, 2.4 mmol.),　아세트산 (0.040 mL, 0.7 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.500 g, 2.4 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)으로 가득 채웠다. 반응물을 40℃에서 아르곤 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X50 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 색상의 고체 (19 mg, 12%)로서 수득하였다. LC/MS: 338.2 [M+1]+.; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.66 (dd, J=9.9 & 3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7 & 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J-8.1 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 45 : N-(4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00256
단계 1: 5-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.300 g, 1.1 mmol),4-니트로페닐보론산 (0.177 g, 1.1 mmol),　탄산칼륨 (0.441 g, 3.2 mmol), 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.104 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 45분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 고체 (320 mg, 93%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 325.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28-8.25 (m, 2H), 8.03 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 6.70 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.980 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.345 g, 1.2 mmol), 에탄올 (20 mL)으로 가득 채우고 염화주석(II) (0.666 g, 3.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 50 mL의 2M KOH에 부었다. 이를 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 담갈색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다 (290 mg, 93%). LC/MS: 295.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 3H), 3.96 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 0.99 9t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 3: N-(4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
환저 플라스크를 5-(4-(4-아미노페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.120 g, 0.4 mmol), 디클로로메탄 (4 mL) 및 피리딘 (0.148 mL, 1.8 mmol)으로 가득 채우고 메탄술포닐 클로라이드 (0.142 mL, 1.8 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X50 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 색상의 고체 (26 mg, 19%)로서 수득하였다. LC/MS: 373.1 [M+1]+.; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.9 & 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (1H), 6.71 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 46 : N-(4-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00257
단계 1: 4-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
아르곤 하에　무수 톨루엔 (3 mL) 중 m-브로모벤조트리플루오라이드 (0.500 g, 2.2 mmol),　3-브로모피라졸 (0.327 g, 2.2 mmol), 탄산칼륨 (0.921 g, 6.7 mmol)의 교반된 혼합물에 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.035 mL, 0.2 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.021 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X25 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (0.13 g, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H).
단계 2: N-(4-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
마이크로파 바이알을 4-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.130 g, 0.4 mmol), N-4-메탄술폰아미드페닐보론산 (0.096 g, 0.4 mmol), 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.04 mmol.)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (125 mg, 73%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 382.0 ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J-8.1 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.40 (s, 1H)m 3.04 (s, 3H).
실시예 46의 절차 및 실시예 46의 단계 1의 경우의 m-브로모벤조트리플루오라이드 대신에 시판중인 아릴 브로마이드를 사용하여, 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00258
Figure 112018116849901-pct00259
실시예 52 : 5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00260
디클로로에탄 (5 mL) 중　5-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.080 g, 0.3 mmol)의 용액에 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.159 mL, 1.7 mmol),　아세트산 (0.033 mL, 0.6 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.181 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고체 (15 mg, 14.3%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 364.3;　1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,　J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.57 (t,　J　=11.1 Hz, 2H), 2.85 (t,　J　= 7.7 Hz, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.87- 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.02 (t,　J　= 7.4 Hz,　3H).
실시예 53 : N-이소부틸-5-(3-메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112018116849901-pct00261
단계 1: 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
마이크로파 바이알을 4-브로모-2-(n-프로필)피리딘 (2.030 g, 10.1 mmol), 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (1.776 g, 11.0 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.386 g, 2.0 mmol), 탄산세슘 (9.917 g, 30.4 mmol) 및 DMA (5 mL)으로 가득 채우고 밀봉된 반응 혼합물을 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (2X100 mL)로 추출하였다. 유기 용매를 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 그 결과로 생긴 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 건조 증발시켜　무색 오일 (1.4 g, 49%)로서, 그의 위치 이성질체인 4-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘을 1H NMR에 의해 대략 20% 함유한 생성물을 수득하였다. LC/MS: [M+2]+ 282.1;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=5.7 및 2.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 5-(3-메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
DMF (10 mL) 중 4-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (0.600 g, 2.1 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.471 g, 2.1 mmol), 및 2.0 M 탄산나트륨 (3.212 mL, 6.4 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고,　테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.050 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 이 공정을 3회 반복하고 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (210 mg,　33%)을 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 294.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.52 (bs, 2H), 2.83 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.01 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 3
디클로로에탄 (5 mL) 중 5-(3-메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.070 g, 0.2 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드 (26 μL, 0.3 mmol),　아세트산 (20 μL, 0.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.148 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 오일 (30 mg, 36.7%)로서 수득하였다. LC/MS: 350.3 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (brs, 1H), 3.14 (t,　J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 9H).
실시예 53의 절차 및 실시예 53의 단계 3의 경우의 m-이소부티르알데히드 대신에 시판중인 알데히드 또는 케톤을 사용하여, 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112018116849901-pct00262
Figure 112018116849901-pct00263
실시예 58 : 1,1,1-트리플루오로-N-(5-(3-메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00264
피리딘 (0.046 mL, 0.6 mmol)을 10분에 걸쳐 디클로로메탄 (5 mL) 중 질소 하에 0℃에서 트리플산 무수물 (0.097 mL, 0.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중　5-(3-메틸-1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.060 g, 0.2 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 얼음물을 첨가하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성물을 디클로로메탄 (2x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고체 (15 mg, 17.2%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 426.1;　1HNMR (300 MHz, DMSO-d6):　δ　8.60 (d,　J　= 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (dd,　J　= 6.0 및 1.8 Hz, 1H), 2.87 (t,　J　= 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t,　J　= 7.7 Hz,　3H).
실시예 59: N-(3-클로로-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00265
단계 1: 5-(4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.250 g, 0.9 mmol), (2-클로로-4-니트로페닐)보론산 (0.196 g, 1.0 mmol), 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.073 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (170 mg, 54%)로서 수득하였다. LC/MS : [M+1]+, 359.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.70 (d, J=9.3 Hz, 1 1H), 3.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.170 g, 0.5 mmol), 에탄올 (20 mL)로 가득 채우고 염화주석(II) (0.328 g, 1.7 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 50 mL의 2M KOH에 부었다. 이를 IPA/CHCl3(1:3, 3X50 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다 (110 mg, 70%). LC/MS: [M+1]+, 329.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.2 및 3.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.1 및 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.8 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 3: N-(3-클로로-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
환저 플라스크를 5-(4-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.110 g, 0.3 mmol), 디클로로메탄 (20 mL)으로 가득 채우고 플라스크를 0℃로 냉각하고 피리딘 (81 μL, 1.0 mmol)에 뒤이어 시클로프로판술포닐 클로라이드 (102 μL, 1.0 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 또 다른 분량의 시클로프로판술포닐 클로라이드 (102 μL, 1.0 mmol)를 첨가한 후 DMAP (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축 건조시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (35 mg, 24%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+: 433.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4 및 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.47 (bs, 1H), 3.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 5H).
실시예 60: N-(3-플루오로-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00266
단계 1: 5-(4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.200 g, 0.7 mmol), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.168 g, 0.7 mmol), 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.058 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 오일 (100 mg, 45%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+: 313.1;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92-7.90 (m, 2H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J+9.9 Hz, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 1.86-1.78 (m., 2H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 2: N-(3-플루오로-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
환저 플라스크를 5-(4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.100 g, 0.3 mmol), 디클로로메탄 (20 mL)으로 가득 채우고 플라스크를 0℃로 냉각하고 피리딘 (74 μL, 0.9 mmol)에 뒤이어 시클로프로판술포닐 클로라이드 (93 μL, 0.9 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 또 다른 분량의 시클로프로판술포닐 클로라이드 (93 μL, 0.9 mmol)를 첨가한 후 DMAP (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM (3X25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축 건조시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체 (35 mg, 23%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+: 417.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.43 (s, 1H),8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (dd, J=9.3 및 3.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.11-0.94 (m, 7H).
실시예 61: N-(3-시아노-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00267
단계 1: 1-프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.800 g, 2.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.440 g, 5.7 mmol), 아세트산칼륨 (0.835 g, 8.5 mmol) 및 DMSO (5 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.116 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 70℃로 밤새 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 담갈색 오일 (600 mg, 64.3%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+:330.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.96 (t, J=7.8 Hz, 3H).
단계 2: 5-니트로-2-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
마이크로파 바이알을 1-프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.200 g, 0.6 mmol), 2-브로모-5-니트로벤조니트릴 (0.180 g, 0.8 mmol), 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.058 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (170 mg, 80%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 350.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J=2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.71 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 3: 5-아미노-2-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
환저 플라스크를 5-니트로-2-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (0.170 g, 0.5 mmol), 에탄올 (20 mL)로 가득 채우고 염화주석(II) (0.328 g, 1.7 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 50 mL의 2M KOH에 부었다. 이를 IPA/CHCl3(1:3, 3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다 (120 mg, 77%). LC/MS: [M+1]+, 320.2; 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.7 및 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 4: N-(3-시아노-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드
환저 플라스크를 5-아미노-2-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (0.120 g, 0.4 mmol), 디클로로메탄 (20 mL)으로 가득 채우고 플라스크를 0℃로 냉각하고 피리딘 (89 μL, 1.1 mmol)에 뒤이어 메탄술포닐 클로라이드 (112 μL, 1.3 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물로부터 생성물을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 밤새 진공 하에 건조시켜 생성물을　황갈색 색상의 고체 (53 mg, 35%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+: 398.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H0, 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J=9.6 및 3.0 Hz, 1H, 7.73 (d, J=8.7 HZ, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7 및 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 62: N-(4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00268
단계 1: 5-(4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 1-프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.200 g, 0.6 mmol), 2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드 (0.180 g, 0.8 mmol), 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.050 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (170 mg, 71%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 393.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=9.0 및 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 6.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.170 g, 0.4 mmol), 에탄올 (20 mL)로 가득 채우고 염화주석(II) (0.328 g, 1.7 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 50 mL의 2M KOH에 부었다. 이를 IPA/CHCl3(1:3, 3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다 (120 mg, 76%). LC/MS: [M+1]+, 363.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=9.3 및 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.4 및 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.92 (bs, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.0 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 3: N-(4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드
환저 플라스크를 5-(4-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.120 g, 0.3 mmol), DCM (20 mL)으로 가득 채우고 플라스크를 0℃로 냉각하고 피리딘 (89 μL, 1.1 mmol)에 뒤이어 메탄술포닐 클로라이드 (112 μL, 1.3 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다.　 건조시켜유기 추출물로부터의 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 생성물을 황색 고체 (43mg, 29%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+: 441.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 6.53 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 0.872(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 63: N-(3-클로로-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00269
단계 1: 5-(4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.400 g, 1.4 mmol), (2-클로로-4-니트로페닐)보론산 (0.29 g, 1.4 mmol), 탄산칼륨 (0.59 g, 4.3 mmol) 및 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.116 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (160 mg, 32%)로서 수득하였다.　 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 7.83 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 6.72 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.99 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.160 g, 0.4 mmol), 에탄올 (20 mL)로 가득 채우고 염화주석(II) (0.423 g, 2.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 20 mL의 2 M KOH에 부었다. 이를 이소프로판올/클로로포름 (1:3, 3X50 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다 . LC/MS:[M+1]+ 329.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.2 및 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 3.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).　
단계 3: N-(3-클로로-4-(1-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄술폰아미드
환저 플라스크를 5-(4-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.09 g, 0.2 mmol), 디클로로메탄 (15 mL)으로 가득 채우고 플라스크를 0℃로 냉각하고 피리딘 (60 μL, 0.7 mmol)에 뒤이어 에탄술포닐 클로라이드 (125 μL, 1.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물을　황갈색 색상의 고체 (67 mg, 65%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+: 421.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.9 및 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 63의 일반 절차를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00270
Figure 112018116849901-pct00271
Figure 112018116849901-pct00272
실시예 76: N-(3-클로로-4-(1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00273
단계 1: 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 아르곤 하에 아세토니트릴 (30 mL) 중 2-히드록시-5-브로모피리딘 (3.00 g, 17.2 mmol), 아이오도에탄 (6.93 mL, 86.2 mmol), 탄산칼륨 (11.92 g, 86.2 mmol)으로 가득 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 물에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40 g 실리카, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 베이지색 고체 (1.8 g)를 수득하였다. LC/MS: [M+] 및 [M+2] 202.2, 204.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.48 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 2 H), 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-에틸피리딘-2(1H)-온
아르곤 하에 무수 디메틸 아세트아미드 (16 mL) 중 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온 (1.08 g, 5.3 mmol.), 4-브로모피라졸 (0.78 g, 5.3 mmol) 및 탄산세슘 (5.22 g, 16.0 mmol.)의 교반된 용액에 아이오딘화구리(I) (0.10 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40 g 실리카, 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연한 황색 고체 (340 mg, 24%)를 수득하였다. LC/MS: [M+], [M+2] 268.3, 270.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.50 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.4, 3H).
단계 3: 1-에틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 DMSO (4.5 mL) 중 5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-에틸피리딘-2(1H)-온 (0.34 g, 1.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.64 g, 2.5 mmol), 아세트산칼륨 (0.37 g, 3.8 mmol)으로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.05 g, 0.1 mmol)을 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 70℃로 밤새 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (24 g, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 연한 황색 고체 (130 mg, 32.5%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+], [M+2] 316.1, 318.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 15H).
단계 4: N-(3-클로로-4-(1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
마이크로파 바이알을 디옥산 (4 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 1-에틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.12 g, 0.4 mmol), N-(4-브로모-3-클로로페닐)시클로프로판술폰아미드 (0.12 g, 0.4 mmol.), 탄산칼륨 (0.16 g, 1.2 mmol)으로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.05 g, 0.1 mmol)을 첨가하고 반응 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 다시 플러싱하였다. 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (24 g 실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 연한 갈색 고체 (42.5 mg, 26%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1] 419.4; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.68 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J=8.1 Hz, 2H).
실시예 76의 일반 절차를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00274
Figure 112018116849901-pct00275
실시예 81: N-(3-클로로-4-(1-(1-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00276
Figure 112018116849901-pct00277
단계 1: tert-부틸 3-((5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
환저 플라스크를 2-히드록시-5-브로모피리딘 (1.0 g, 5.7 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (30 mL)으로 가득 채우고 포타슘 tert-부톡시드 (0.65 g, 5.7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 탄산칼륨 (0.56 g, 4.0 mmol) 및 1-Boc-3-브로모메틸아제티딘 (2.88 g, 11.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40 g 실리카, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (1.65 g, 84%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+] 343.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.34 (m, 2H), 6.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 1.44 (s, 9H),
단계 2: tert-부틸 3-((5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에 무수 디메틸 아세트아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 3-((5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.65 g, 4.8 mmol),　4-브로모피라졸 (1.1 g, 7.6 mmol) 및 탄산세슘 (7.47 g, 22.9 mmol)의 교반된 용액에 아이오딘화구리(I) (0.07 g, 0.4 mmol)첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. LC/MS: [M+], [M+2]+ 409 및 411; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H) , 4.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.74 (dt, J=6.0 및 3.6 Hz, 2H), 3.11-3.09 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-((5-(4-(2-클로로-4-(시클로프로판술폰아미도)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
환저 플라스크를 tert-부틸 3-((5-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.5 mmol), N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판술폰아미드 (0.18 g, 0.5 mmol), 및 디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 이소프로판올/디클로로메탄 (1:3, 3X30 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (12 g 실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 분획을 증발시켜 생성물을 담갈색 오일 (150 mg, 55%)로서 수득하였다 . LC/MS:[M+1]+ 560.1; 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=10.2 및 3.0 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.71 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.21 (bs, 2H), 4.05 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.8-3.75 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 11H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H).
단계 4: N-(4-(1-(1-(아제티딘-3-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로페닐)시클로프로판술폰아미드
환저 플라스크를 tert-부틸 3-((5-(4-(2-클로로-4-(시클로프로판술폰아미도)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.3 mmol), 디클로로메탄 (15 mL)으으로 가득 채우고 트리플루오로 아세트산 (0.06 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: [M+1]+ 460.7
단계 5: N-(3-클로로-4-(1-(1-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로판술폰아미드
마이크로파 바이알을 N-(4-(1-(1-(아제티딘-3-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로페닐)시클로프로판술폰아미드 (0.10 g, 0.2 mmol), 아이오도메탄 (0.06 mL, 0.9 mmol),　N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.2 mmol), DMSO (2 mL)으로 가득 채우고 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 이소프로판올:클로로포름 (1:3, 3X50 mL)으로 추출하였다. 합해진 용매를 물, 염수로 세척하고 MgSO4. 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (4 g, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 474.5: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.3 및 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.4 및 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.9 Hz, 1H),4.53-4.48 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 4H), 2.66-2.47 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 4H).
실시예 82: 5-(4-(2-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00278
단계 1: 5-(4-(2-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 1-프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.15 g, 0.5 mmol), 5-브로모-N-시클로펜틸피리미딘-2-아민 (0.12 g, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (0.19 g, 1.4 mmol) 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (52 mg, 27%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 365.3; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 2H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.6 및 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.28 (m 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.02 (t, J =7.4 Hz, 3H).
실시예 83: 5-(4-(2-(tert-부틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00279
표제 화합물을 실시예 82와 유사하게 제조하였다 .
LC/MS: [M+1]+ 353.2;　1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.6 및 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H),　1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.02 (t, J =7.4 Hz, 3H).
실시예 84: 5-(4-(6-(tert-부틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00280
단계 1: 5-브로모-N-(tert-부틸)피리딘-2-아민
마이크로파 바이알을 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.0 g, 5.7 mmol) 및　무수 디메틸 아세트아미드 (10 mL)로 가득 채우고 tert-부틸아민 (3.00 mL, 28.7 mmol.)을 첨가하고 반응 혼합물을 140℃에서 64시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (200 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트 in 헥산)에 의해 정제하여 생성물을 무색 액체 (400 mg, 30%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+] 229.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.7 및 3.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 5-(4-(6-(tert-부틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 8 2에 대해 주어진 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS: [M+1]+ 352.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.3 및 3.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (dd, J=9.0 및 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.00 9t. J=7.5 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 85: 5-(4-(6-(시클로부틸아미노)-4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00281
Figure 112018116849901-pct00282
단계 1: 5-(4-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 1-프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.20 g, 0.6 mmol), 2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 (0.18 g, 0.8 mmol), 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.05 g, 0.05 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여　생성물을 황색 고체 (160 mg, 80%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 310.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.0 (t, J=7.5 Hz, 3H) .
단계 2: 5-(4-(6-(시클로부틸아미노)-4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
바이알을 5-(4-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.07 g, 0.2 mmol), 시클로부탄온 (0.07 mL, 0.9 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.12 g, 0.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 역상 HPLC (중성)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (10 mg, 12%)로서 수득하였다 . LC/MS: [M+1]+ 364.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (dd, J=9.9 및 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),6.67 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.03 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.74 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H).
하기 하합물을 실시예 85에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00283
Figure 112018116849901-pct00284
실시예 93: 5-(4-(6-(시클로펜틸아미노)-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00285
단계 1: 5-브로모-N-시클로펜틸-6-메틸피리딘-2-아민
바이알을 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민 (2.00 g, 10.7 mmol), 시클로펜탄온 (4.03 mL, 53.5 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (60 mL)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (11.28 g, 53.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40 g 실리카, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 257.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.99 - 1.48 (m, 8H).
단계 2: 5-(4-(6-(시클로펜틸아미노)-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(시클로프로필메틸)피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 디옥산 (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 1-(시클로프로필메틸)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.13 g, 0.4 mmol.), 5-브로모-N-시클로펜틸-6-메틸피리딘-2-아민 (0.1 g, 0.4 mmol.) 및 탄산칼륨 (0.16 g, 1.1 mmol.)으로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.931 g, 0.01 mmol)을 첨가하고 반응 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 다시 플러싱하였다. 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (24 g 실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (중성, 30-95% 아세토니트릴/물)에 의해 다시 정제하여 황색 오일 (38.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.91 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 1H), 0.59 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.47 (d, J=3.9 Hz, 2H).
하기 하합물을 실시예 93에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00286
Figure 112018116849901-pct00287
Figure 112018116849901-pct00288
Figure 112018116849901-pct00289
실시예 106: N-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
Figure 112018116849901-pct00290
단계 1: 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘
아르곤 하에 무수 톨루엔 (40 mL) 중 4-브로모-2-(n-프로필)피리딘 (4.0 g, 20.0 mmol),　3-브로모피라졸 (3.5 g, 24.0 mmol), 탄산칼륨 (5.526 g, 40.0 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에　트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.6 mL, 4.0 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.19 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (80 g, 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 농후한 오일 (2.89 g, 54.3%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 268.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd,　J = 5.7 및 2.4 Hz, 1H), 2.84 (t,　J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 2: 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘
DMSO (35 mL) 중 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-프로필피리딘 (2.1 g, 7.9 mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.0 g, 11.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.3 g, 23.7 mmol)에 뒤이어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물, (190 mg)을 첨가하 및 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 황색 오일 (3.0 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS: [M+1]+ 314.2.
단계 3: 2-메틸-3-니트로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘
디메틸 포름아미드 (14 mL) 중 2-프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘 (2.00 g, 5.1 mmol), 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (1.70 g, 7.7 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 (7.6 mL, 15.3 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (120 mg, 0.1 mmol)를 첨가한 다음에 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하고 110℃ 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40 g, 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
단계 4: 2-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
에탄올 (50 mL) 중 2-메틸-3-니트로-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘 (1.25 g, 3.9 mmol)의 황색 현탁액에, 염화주석(II) (2.4 g, 12.8 mmol)에 뒤이어 염화수소 (0.13 mL, 3.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 후, 이를 100 mL의 물 중 10.0 g 수산화나트륨의 빙-냉 용액에 부었다. 염기성 혼합물을 75 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 (d,　J　= 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6 및 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d,　J　= 8.1 Hz, 1H), 3.67 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 5: N-(시클로프로필메틸)-2-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
디클로로에탄 (5 mL) 중 2-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.07 g, 0.2 mmol)의 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (22 μmmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.15 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (4 g, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (21 mg, 26%)로서 수득하였다. LC/MS: 348.2 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d,　J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d,　J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t,　J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H).
하기 하합물을 실시예 106에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00291
Figure 112018116849901-pct00292
Figure 112018116849901-pct00293
실시예 116: N-(5-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00294
디클로로메탄 (5 mL) 중　5-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민 (0.08 g, 0.3 mmol) 및 피리딘 (62 μL, 0.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 다음에, 메탄술포닐 클로라이드 (78 μL, 0.9 mmol)를 ㅊ처첨ti가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (4 g, 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (54 mg, 57%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 372.2; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.02 (t, J =7.4 Hz, 3H).
실시예 117: N-(2-메틸-6-(1-(2-프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
Figure 112018116849901-pct00295
표제 화합물을 106에 대해 주어진 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
LC/MS: [M+1]+ 372.2; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d,　J　= 5.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).　
실시예 118: 5-(4-(3-클로로-5-(시클로부틸아미노)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112018116849901-pct00296
단계 1: 5-(4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
마이크로파 바이알을 1-프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (0.55 g, 1.7 mmol), 2-브로모-3-클로로-5-니트로피리딘 (0.4 g, 1.7 mmol), 탄산칼륨 (0.7 g, 5.0 mmol) 및 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)로 가득 채우고 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. PdCl2(dppf) (0.14 g, 0.2 mmol)를 첨가하고 반응 플라스크를 다시 탈기하고 아르곤으로 플러싱하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 100℃로 마이크로파에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (25 g 실리카겔, 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+, 360.2; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.9 및 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: 5-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
환저 플라스크를 5-(4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.7 mmol), 에탄올 (20 mL)로 가득 채우고 염화주석(II) (0.65 g, 3.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 20 mL의 2M KOH에 부었다. 이를 이소프로판올/클로로포름 (1:3, 3X50 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS: [M+1]+ 330.2; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2 및 3.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J =9.3Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 3: 5-(4-(3-클로로-5-(시클로부틸아미노)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온
바이알을 5-(4-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-프로필피리딘-2(1H)-온 (0.07 g, 0.2 mmol), 시클로부탄온 (0.08 mL, 1.1 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)으로 가득 채우고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.14 g, 0.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 (3X25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체 (71 mg, 85%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 384.5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.9 및 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 하합물을 실시예 118에 대해 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112018116849901-pct00297
Figure 112018116849901-pct00298
Figure 112018116849901-pct00299
본원에 개시되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 본 발명의 추가 화합물 (표 A)은, 다음을 포함한다
실시양태 A
Figure 112018116849901-pct00300
Figure 112018116849901-pct00301
Figure 112018116849901-pct00302
Figure 112018116849901-pct00303
Figure 112018116849901-pct00304
Figure 112018116849901-pct00305
생물학적 실시예 1
억제 검정
정량적 PCR (qPCR)
HepG2 세포를 5% CO2로 37℃에서 가습된 인큐베이터에서 5% FBS 및 항생제-항진균제를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) (DMEM)에서 성장시켰다. 모든 세 성분은 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific) (카탈로그 번호는 각각 11995073, 26140079, 및 15240062이다)으로부터 구매하였다. 처리는 각각의 화합물의 각각의 용량에 대해 이중으로 수행하였다. 대조군 및 처리된 각각의 처리에 대해, 400,000 HepG2 세포를 24-웰 프레이트의 1 웰에 시딩하였다. 배양 1일 후, 세포를 5% FBS를 가진 DMEM에서 24시간 동안 시험 화합물 (표 1에서 하기 명시된 바와 같이 1 μM 및/또는 10 μM)로 처리하였다. 화합물을 DMSO를 사용하여 20 mM 스톡을 사용하여 희석하였다. RNA 추출 키트 (카탈로그 번호: 45001163, 피셔 사이언티픽) 또는 트리졸(Trizol)을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 트리아졸을 사용한다면, RNA를 qPCR 전에 DNase I (카탈로그 번호: 18068015, 써모피셔 사이언티픽)로 처리하였다. RNA 농도를 나노드롭(Nanodrop) 상에서 측정하였다. 원-스텝 qPCR을 SYBR 그린 원 스텝(Green One Step) qPCR 키트 (카탈로그 번호: B25002, 바이오툴(Biotool))를 사용하여 수행하였다. 10 ng RNA를 각각의 10-ul 반응에서 사용하였다. 각각의 RNA 샘플에 대해 삼중 반응을 행하였다. qPCR을 ABI 스텝원플러스(StepOnePlus) 상에서 하기 프로그램을 사용하여 수행하였다: 유지 단계(Holding stage) 단계 1, 50℃ 3분, 단계 2, 95℃ 5분; 사이클링 단계(Cycling stage) (40 사이클) 단계 1, 95℃ 10초, 단계 2, 60℃ 30초. 프라이머 서열은 다음과 같았다: SCD1, 5'-cctggtatttctggggtgaa-3'/ 5'-gggggctaatgttcttgtca-3'.
모든 데이터를 HepG2 세포에서 측정하였다. SCD1 발현의 % 억제 데이터를 표 1에 제공하였다. 10 μM에서의 % 억제는 다음과 같이 제공되었다: A ≥ 75%; 75% > B ≥ 50%; 50% > C ≥ 10%. 1 μM에서의 % 억제는 다음과 같이 제공되었다: A1 ≥ 30%; 30% > B1 ≥ 2%. NI는 시험된 화합물의 명시된 농도에서의 검정에서 어떠한 억제도 없음을 의미한다. NT는 시험하지 않음을 의미한다.
Figure 112018116849901-pct00306
Figure 112018116849901-pct00307
생물학적 실시예 2
유전자 발현 검정
정량적 PCR (qPCR)
HepG2 세포를 ATCC로부터 입수하고 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 성장시켰다. 본 검정을 위해, 세포를 5% FBS를 가진 DMEM에서 75,000개 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물을 DMSO에서 30 내지 0.1 mM로 연속 희석한 다음에, 성장 배지에서 1:1000으로 희석하였다. 플레이팅 후 24시간에 배지를 세포에 이중으로 첨가하였다. 배양 24시간 후, RNA를 RNAqueous®-96 총 RNA 단리 키트 (앰비온(Ambion))를 사용하여 세포로부터 단리하였다. 용리된 RNA를 셀-투-Ct(Cells-to-Ct) 키트 역전사 효소 (앰비온)를 사용하여 역전사시켰다. 정량적 PCR의 경우, cDNA를 파우어(Power) SYBR® 그린(Green) PCR 매스터 믹스(Master Mix) (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)) 및 유전자 특이적 프라이머를 사용하여 분석하였다. 반응은 ABI7300 써모사이클러(thermocycler) 상에서 시행하고, 계측기 소프트웨어를 사용하여 Ct 값을 결정하였다. 비히클 대조군에 대한 mRNA 발현의 배수 변화는 리바크(Livak)에 의한 방법을 사용하여 계산하였다. 프라이머 서열은 다음과 같았다: SCD1, 5′-cctggtatttctggggtgaa-3'/ 5'-gggggctaatgttcttgtca-3'. FBS: 히클론(Hyclone), 로트 번호 FRG26939.
모든 데이터를 HepG2 세포에서 측정하였다. SCD1 발현의 % 억제 데이터를 표 2에 제공하였다. 10 μM에서의 % 억제는 다음과 같이 제공되었다: A ≥ 75%; 75% > B ≥ 50%; 50% > C > 25%; 및 25% > D > 1%. NI는 시험된 화합물의 명시된 농도에서의 검정에서 어떠한 억제도 없음을 의미한다. NT는 시험하지 않음을 의미한다.
Figure 112018116849901-pct00308
Figure 112018116849901-pct00309
Figure 112018116849901-pct00310
생물학적 실시예 3
세포 생존력 검정
HepG2, Huh7, Hep3B2.1-7, SK-HEP-1, MDA-MB-231, T47D, MCF7, DU145 세포를 5% FBS 및 항생제-항진균제를 함유하는 DMEM에서 배양하였다. MOLT4, RPMI8226, 및 LNCaP 세포를 5% FBS 및 항생제-항진균제를 함유하는 RPMI1640 (카탈로그 번호: A1049101, 피셔 사이언티픽)에서 배양하였다. HepaRG 세포를 5% FBS, 글루타맥스(glutaMAX) (카탈로그 번호: 35050061, 피셔 사이언티픽), 및 항생제-항진균제를 함유하는 윌리엄 이 배지(William E medium) (카탈로그 번호: A1217601, 피셔 사이언티픽)에서 배양하였다. 모든 세포를 5% CO2로 37℃에서 가습된 인큐베이터에서 성장하였다. 본 검정을 위해, 2,000개의 HepG2, MDA-MB-231, T47D, MCF7 및 DU145 세포, 3,000개의 Huh7, Hep3B2.1-7 및 SK-HEP-1 세포 및 10,000개 세포의 MOLT4, RPMI8226 및 LNCaP 세포를 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 시딩하였다. 배양 1일 후, 세포를 48 및 72 시간 동안 시험 화합물 (0, 1, 10, 32, 100, 320, 1000, 3200, 10000, 및 20000 nM)로 처리하였다. 세포 생존력을 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 검정을 사용하여 평가하였다. 시험 화합물로 48시간 및 72시간 처리 후, 5 mg/mL MTT를 배양 배지 부피의 10%와 동일한 양으로 첨가하였다. HepG2, Huh7, Hep3B2.1-7, SK-HEP-1, MDA-MB-231, T47D, MCF7, DU145 HepaRG의 경우 플레이트를 3.5시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고 포르마잔 결정체를 100 μL에 용해시켰다. 흡광도는 550 nm 및 690 nm의 파장에서 BCM 통합 현미경검사(Integrated Microscopy) 코어에서 시테이션(Cytation) 5 에피-형광 현미경(epi-fluorescence microscope) 상에서 측정하였다. 690 nm에서의 흡광도를 뺀 550 nm에서의 흡광도를 그래프 작성에 사용하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램을 사용하여 곡선을 플로팅하였다. MOLT4, RPMI8226, 및 LNCaP의 경우 배지를 제거하지 않고 0.01 HCl을 가진 동일 부피의 10% SDS를 첨가하고 37 C에서 밤새 인큐베이션하였다. 690 nm에서의 흡광도를 뺀 570 nm에서의 흡광도를 그래프 작성에 사용하였다. 그래프패드 프리즘 프로그램을 사용하여 곡선을 플로팅하였다.
결과
간암 세포주의 성장에 미치는 시험 화합물의 영향: 48시간 및 72시간 처리 후 시험 화합물에 의한 몇몇 간암 세포주를 성장 억제에 대해 시험하였다. 48시간 처리 후, 시험 화합물은 간 세포주 HepG2, Huh7, Hep3B2.1-7, SK-HEP-1 및 최종 분화된 간 줄기 세포 HepaRG 각각에서 0.37, 1.2, 4.4, 6.6 및 1.2 μM의 IC50으로 성장을 억제하였다 (도 1A). 이들 세포를 72시간 동안 처리하였을 때, IC50은 각각 0.12, 2.1, 5.4, 1.2 및 0.79 μM로 현저히 더 낮았다 (도 1B).
전립선암 세포주의 생존력에 미치는 시험 화합물의 영향: 인간 전립선암 세포 LNCap를 5% FBS를 가진 RPMI1640에서 배양하고 48시간 및 72시간 동안 처리하였다. MTT 분석을 사용하여 세포 생존력을 결정하였다; N=3). 그래프패드 프리즘 프로그램을 사용하여 곡선을 플로팅하였다. 상기 기재한 조건 하에 IC50을 결정하였다. 이 세포주의 억제는 용량 의존적이었고, IC50은 각각 48시간 및 72시간 후에 0.86 μM 및 0.25 μM이었다. 도 2A 및 도 2B 참조.
백혈병 세포의 생존력에 미치는 시험 화합물의 영향 : 백혈병 세포주 MOLT4 및 RPMI8226을 5% FBS를 가진 RPMI1640에서 배양하고 0.1% DMSO (대조군) 및 상기에 기재한 시험 화합물의 상이한 용량으로 48시간 또는 72시간 동안 처리하였다. MTT 분석을 사용하여 세포 생존력을 결정하였다; N=3). 그래프패드 프리즘 프로그램을 사용하여 곡선을 플로팅하였다. 도 3A에 도시된 바와 같이, MOLT4 및 RPMI8226 세포의 세포 생존력은 48시간 처리 후 각각 1.9 및 2.8 μM이었다. 세포 생존력은 72시간 처리 후 유의하게 더 낮았으며 IC50은 각각 0.43 및 0.62 μM이었다 (도 3B).
생물학적 실시예 4
면역블로팅 검정
실험을 위해, 3*105개 세포를 24시간 동안 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 5% 태아 소 혈청을 가진 완전 배지에서 배양한 6개의 웰 플레이트에 시딩한 다음에, 또 다른 6, 24 또는 48시간 동안 상이한 투여량의 시험 화합물 (0, 5, 10 또는 20 μM)로 처리하였다. 처리 후, 세포를 빙-냉 PBS로 1회 세척하고 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일을 첨가하여, 방사성면역침전 검정(radioimmunoprecipitation assay) (RIPA) 용해 완충제 내로 스크레이프하였다. 추출물을 초음파 처리 (3*10 초)하고 12,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 각각의 총 세포 추출물의 단백질 농도는 BCA 키트 (바이오-레드(Bio-re) 단백질 검정)에 의해 측정하였다. 동등한 양의 단백질 추출물을 구배 4% 내지 12% 비스-트리스 SDS-PAGE 겔 (바이오-레드) 상에서 분리한 다음에 PVDF 막으로 옮겼다. 0.1% 트윈 20 및 5% 무지방 우유를 함유한 PBS 중에서 1시간 동안 블로킹한 후, 막을 명시된 항체에 뒤이어, IRDye 800CW에 접합된 2차 항체를 사용한 다음에 오디세이(ODYSSEY) 영상화 시스템을 사용하여 MVD, SCD1, SREBP1, SREBP2, 및/또는 PCSK9 단백질 발현을 검출하였다.
생물학적 실시예 5
생체내 모델
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (100-200 gm)를 찰스 리버 브리딩 래보러토리즈(Charles River Breeding Laboratories) (매사추세츠주 윌밍턴)로부터 입수하였다. 시판되는 실험실용 사료(chow) 및 물은 무제한으로 제공하였다. ob/ob 마우스 (군당 10 마리)에 통상적인 사료 (대조군 식이) 또는 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg 또는 400 mg/kg의 시험 화합물을 함유하는 사료를 공급하였다. 시험 화합물은 8주의 기간에 걸쳐 매일 ob/ob 마우스에게 경구 투여하였다. 일일 식품 섭취량 및 물 소비량을 주의하여 모니터링하였다. 마우스의 체중을 매일 측정하고, 지방 및 제지방 신체 함량은 이중 에너지 X선 흡수계측법(dual-energy X-ray absorptiometry) (DEXA)으로 결정하였다. % 지방은 지방 중량/지방+ 제지방 중량으로서 계산하였다. 혈액 성분은 표준 절차를 사용하여 결정하였다. 글루코스 내성은 대조군 동물에 비해 처리된 마우스가 혈당을 청소하는 능력을 조사하기 위해 측정하였다. 세 군 (군당 10 마리)의 마우스를 밤새 금식시키고 글루코스 (2 g/kg 체중) 주사 후 0, 30, 60 및 120 분에 혈당치를 측정하였다.
생물학적 실시예 6
생체내 모델
스프라그-돌리 래트를 사용하여 서구식 식이 (WD) (고지방, 고탄수화물 식이)에 의해 유도된 인간 비만을 연구하였다. 20 마리의 5주 내지 6주령 수컷 래트에게 3주 동안 WD를 무제한으로 공급하였다. 식품 섭취량 및 체중을 3일마다 측정하였다. 비만 및 체중 증가는 이 식이의 2주 후에 처음 나타나고 4-5 주 후에 가장 분명해졌다. 이 식이는 약 2주 내에 인슐린 저항성을 유발하였다. WD 공급 3주 후에, 시험 화합물을 경구 위관 영양법에 의해 실험군 (20 마리의 래트)에게 10 mg/kg으로 매일 투여하였다. 대조군 (n=20)에게는 동시에 비히클만 제공하였다. 동물을 2개월 동안 처리하였다.
식품 섭취량, 물 소비량 및 체중을 측정하고 실험 지속시간 동안 3일마다 기록하였다. 래트에게 WD 식이를 총 2개월 및 3주 동안 공급하였다. 처음 3주는 WD 단독이었다. 처음 3주 후에, 실험군은 매일 시험 화합물을 받았다.
시험 화합물을 사용한 투여 시작하기 전에, 기준선 혈액 구성성분을 결정하였다. 동물을 8시간 동안 금식시키고, 표준 방법을 사용하여 TG, HDL, LDL, VLDL, 콜레스테롤, 글루코스 및 인슐린 수준을 결정하였다. 글루코스 내성 검사 (GTT)를 표준 방법을 사용하여 수행하였다. 신체 조성 (제지방 및 체지방)을 표준 방법을 사용하여 살아있는 동물에 대한 이중 에너지 X선 흡수계측법을 사용하여 결정하였다. 체중 및 식품 섭취량을 매주 측정하고, 처리 시작 1개월 후에 혈액 구성성분을 결정하여 간 효소인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)에 더하여 글루코스, TG, HDL, LDL 및 VLDL을 측정하였다. 처리 시작 후 4주 및 8주에 인슐린 저항성 상태를 평가하기 위해 GTT를 또한 수행하였다. 지방 및 제지방 체질량은 4주 치료 전후의 1H 자기 공명 분광학 (브루커 바이오스핀(Bruker BioSpin), 미국 매사추세츠주 빌레리카)에 의해 평가하였다. 포괄적인 동물 대사 모니터링 시스템 (CLAMS: 콜럼버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments), 미국 오하이오주 콜럼버스)을 사용하여 4주 처리 전후의 활동, 식품 소비량 및 에너지 소비량을 평가하였다. 에너지 소비량 및 식품 섭취량 데이터는 체중에 대해서 정규화하였다. 에너지 소비량 및 호흡 지수 (RQ)는 가스 교환 데이터로부터 계산하였다. 에너지 소비량 = (3.815 + 1.232 * RQ) * VO2. RQ는 VO2에 대한 VCO2의 비이며, 이는 동물이 사용 중인 에너지 원에 따라 변화한다. 탄수화물이 산화되는 유일한 기질인 경우, RQ는 1.0이고, 지방산만 산화되는 경우 이는 0.7이다. 활동은 적외선 빔을 사용하여 x 축 및 z 축에서 측정되어 특정된 측정 기간 동안에 빔 파단(break)의 양을 계산한다. 급식은 한 시점에서 또 다른 시점으로 센터-피더(Center-Feeder)의 스케일 측정(scale measurement)의 차이를 기록함으로써 측정하였다.
처리 2개월 후, 래트를 희생시켜 간, 근육, 심장 및 지방 조직에 미치는 시험 화합물의 생화학적 및 조직병리학적 영향을 결정하였다. 조직을 수집하고, 중량을 재고, 다음과 같이, 추가 분석을 위해 -80℃에서 유지하였다:
지질, 글리코겐 및 일반 조직 구조에 대한 조직학적 염색.
생화학적 방법을 사용한 TG 및 콜레스테롤 수준.
지방형성 효소, 예컨대, 그 중에서도, 지방산 합성 효소 (FAS), 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC1 및 ACC2), 스테아로일-CoA 불포화 효소 (SCD1), 및 콜레스테롤 합성의 효소, 3-히드록시 3-메틸 글루타릴-CoA 신타제 및 환원 효소에 대한 검정.
RNA 수준에 대한 실시간 PCR 및 단백질에 대한 웨스턴 블롯 검정을 사용하여 행한 SREBP1 및 -2를 포함한, 세포 배양 및 마우스 연구 둘 다에서 파토스타틴에 의해 조정되는 것으로 이전에 밝혀진 유전자의 발현 수준.
통계 분석을 시판 중인 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 데이터는 평균± SD로 표시하였다. 대조군과 처리 동물 간의 변화에 대한 통계적 비교를 일원 분산 분석(one-way ANOVA)에 의해 분석하였다. 비쌍체 스튜던트 t-검정(Unpaired Student t-test)을 사용하여 처리된 동물과 대조군을 비교하였다. P < 0.05의 값은 통계적으로 유의하다고 간주된다.
생물학적 실시예 6
생체내 모델
동물: ob/ob 마우스를 이들이 약 5-6 주령의 수컷과 일치하며 약 28-31 그램 체중일 때 잭슨 실험실(Jackson's Laboratory)로부터 구매하였다. 마우스를 케이지당 4-5 마리의 마우스 군으로서 수용하였다. 마우스를 받은 후, 이들을 온도 및 주야간 주기의 제어된 조건 하에 동물 시설에 수용하였다. 새로운 시설에 적응 1주 기간 후 마우스 중량을 실험 시작 전에 기록하고 신체 조성 (지방 및 제지방)을 에코(Echo) MRI에 의해 결정하였다 (참고문헌: Galgani JE, Smith SR & Ravussin E (2011) Assessment of EchoMRI-AH versus dual-energy X-ray absorptiometry to measure human body composition. Int J Obes 35, 1241-1246).
시험 화합물 제제: 화합물의 중량을 재고 40% (V/V) PEG400, 18% 솔루톨, 및 42% 물을 함유하는 용액과 혼합하였다. 시험 화합물의 중량을 재고 각각의 처리 전에 비히클을 화합물과 혼합한 후 30초 동안 단시간 초음파 처리함으로써 새로이 제조하고 투여량을 체중에 따라 계산하였다. 위약 이외에, 두 가지 용량, 0.25 및 2.5 mg/kg을 사용하였다.
식품 섭취량: 매일 약 오후 3시에 식품 섭취량 및 체중을 측정하였다. 식품 소비량은 케이지에 매일 부가된 식품에서 케이지에 남은 식품의 중량을 재어 측정하였다.
체중 및 조성: 마우스 체중을 매일 오후 3-4시에 측정하고, 용량을 체중에 따라 전달하고 계산하였다. Ob/ob 마우스 체중은 매일 증가하였다. 유병율, 운동, 식품 섭취량의 극단적인 감소 등과 같은 임의의 뚜렷한 건강 문제를 포함하여 생쥐의 건강 상태(well-being)를 면밀히 모니터링하였다. 총 체지방 감소에 미치는 시험 화합물의 영향을 결정하기 위해 2주마다 ECHOMRI 방법을 사용하여 신체 조성을 결정하였다.
혈액 구성성분: 혈액 구성성분을 결정하기 위해, 마우스를 6시간 동안 금식시키고 혈액을 채취하여 글루코스 및 다른 혈액 구성성분 예컨대 TG, LDL, HDL, VLDL 및 간 효소를 측정하였다.
총 체지방 감소에 미치는 시험 화합물의 영향을 결정하기 위해 2주마다 ECHOMRI 방법을 사용하여 신체 조성을 측정하였다.
결과
식품 섭취량: 매일 약 오전 10에 식품 섭취량 및 체중을 측정하였다. 식품 소비량은 케이지에 매일 부가된 식품에서 케이지에 남은 식품의 중량을 재어 측정하였다. 케이지에서 어떠한 엎지름(spillage)도 나타나지 않았다. 식품 소비량은, 모든 군에서 11주 후 263, 267 및 273 그램/마우스로 매우 유사하였는데, 이는 0 mg/kg, 0.25 mg/kg, 및 2.5 mg/kg의 용량에서의 시험 화합물이 식품 섭취량 (식욕)에 영향을 미치지 않음을 시사하는 것이다.
시험 화합물로 10주 처리 후의 지방, 제지방 및 체중. 도착 직후 마우스의 초기 중량은 약 28-30 그램이었고, 마우스를 각각의 케이지에 다섯 마리의 3개의 군으로 나누었다. 마우스 중량을 약 오전 10시에 매일 측정하였다. 도 4A는 각각의 실험군 (n=7)의 체중 증가를 나타낸다. 흥미롭게도, 처리군은 대조군보다 약 15-20% 더 적은 체중으로, 체중이 유사하게 증가하였다 (대조군, 0.25 및 2.5 mg/kg 군 각각의 경우, 19.4 + 0.9, 15.7 + 1.6 및 16.6 + 0.9 그램/마우스). 상기 세 군 사이에 제지방 함량의 어떠한 유의한 변화도 없었다 (도 4B). 매 2-3주마다 에코 MRI로 지방 함량을 측정한 경우, 두 처리군의 지방량은 유사하였다 (도 4C). 지방량은 대조군과 비교하여 일관되게 더 낮았으며 10주 후에 지방 중량은 대조군, 0.25 및 2.5 mg 용량 각각의, 32.6 + 0.7, 29.4 + 1.0 및 30.1 + 1.1 -그램 지방/마우스이었다. 이들 결과는 처리군에서의 감소된 체중 증가는 주로 지방 축적 감소로 인한 것임을 시사한다. 도면에서, 값은 평균 + SE (n = 7)이다.
9주 처리 후 혈액 분석. 혈당 및 혈청 지질 수준에 미치는 시험 화합물의 영향을 9주 처리 후에 결정하였다. 혈액을 6시간의 금식 조건 후에 마우스의 턱밑 정맥으로부터 채취하였다. 맥케슨(McKesson) 혈당 측정기를 사용하여 글루코스 수준을 측정하고 혈청을 분리하여 지질, 및 간 효소를 측정하였다. 지질 및 간 효소는 마우스 대사 코어(Mouse Metabolism Core) (베일러 의과 대학(Baylor College of Medicine))에 의해 측정하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 처리된 0.25 및 2.5 mg/kg 군의 혈당 수준은 각각 대조군보다 22% 및 30% 더 낮았다 (0.25 mg/kg: 130.9 + 12.2; 2.5 mg/kg: 116.9 + 10.1, 대조군: 167.9 + 15.5 mg/dl).
트리글리세리드 수준은 대조군과 비교하여 0.25 mg/kg 및 2.5 mg/kg의 혈청에서 약 10 및 17% 감소하였다 (각각 73.91 + 2.37, 67.47 + 3.50 및 81.17 + 3.81 mg/dl) (도 6A). 총 콜레스테롤은 대조군과 비교하여 0.25 mg/kg 및 2.5 mg/kg에서 약 10 및 15% 더 낮았다 (각각 235.03 + 6.02, 224.77 + 6.68 및 262.86 + 9.34 mg/dl) (도 6B). 세 군 간에 HDL의 수준에서 어떠한 유의한 차이도 없었다 (도 6C). 그러나 화합물-처리군의 혈액 중 LDL의 수준은 더 낮았으며 이는 대조군과 비교하여 0.25 및 2.5 mg/kg 각각의 경우 약 27 및 40% 더 낮았다 (각각 73.6 + 5.90, 60.14 +8.39, 및 99.69 + 3.75 mg/dl) (도 6D). 값은 평균 + SE이다. *P < 0.05).
마우스의 혈청 중 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 수준을 9주 처리 후에 측정하였다. 도 7A 및 도 7B에 도시된 바와 같이, 두 효소 모두의 수준은 대조군 동물보다 더 낮았으며, 이는 시험 화합물이 간 독성을 야기하지 않았으며 더 낮은 AST 및 ALT 값에 의해 분명한 바와 같이 간 상태를 실제로 개선할 수 있음을 시사한다. AST는 대조군과 비교하여 0.25 및 2.5 mg/kg에서 약 35% 더 낮았다 (각각 158 + 14.92, 157 + 13.18 및 225 + 14.60 IU/L). ALT는 대조군과 비교하여 22% 및 35% 만큼 더 낮았다 (각각 78 +6.63, 65 + 6.37, 및 99 + 7.15 IU/L). 값은 평균 + SE이다. *P < 0.05
본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 청구된 주제가 다양한 실시양태의 면에서 설명되어 있지만, 통상의 기술자는 다양한 수정, 대체, 생략 및 변경이 그 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 청구된 주제의 범위는 그의 균등물을 포함하여, 다음의 청구범위의 범주에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022032712621-pct00361

    (Ia)
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 피리디노닐 또는 피리디닐이고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 1개의 R1a로 임의로 치환되고, 여기서 피리디노닐은 질소 상에서 R1b로 치환되고;
    각각의 R1a는 독립적으로 C1-8알킬, C1-8할로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 당해 헤테로시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 원자를 포함하고 1개의 헤테로원자를 포함하며 이 헤테로원자는 N이고;
    R1b는 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-13시클로알킬, C3-13시클로알킬-C1-8알킬, 또는 헤테로시클로알킬-C1-8알킬이고, 당해 헤테로시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 원자를 포함하고 1개의 헤테로원자를 포함하며 이 헤테로원자는 N이고;
    R2는
    Figure 112022032712621-pct00362
    ,
    Figure 112022032712621-pct00363
    ,
    Figure 112022032712621-pct00364
    , 또는
    Figure 112022032712621-pct00365
    이고;
    R2a는 -NR5aS(O)2R5b 또는 -NR6aR6b이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 할로, C1-8알킬, C1-8할로알킬, -NO2, 또는 시아노이고;
    R3은 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R5a 및 R6a는 수소이고;
    R5b 및 R6b는 독립적으로 C1-8알킬; C1-8할로알킬; C3-13시클로알킬; C3-13시클로알킬-C1-8알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로시클로알킬-C1-8알킬이고, 당해 헤테로시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 원자를 포함하고 1개의 헤테로원자를 포함하며 이 헤테로원자는 O이고;
    여기서 R5b 또는 R6b 내 각각의 C3-13시클로알킬은, 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 1개의 C1-8알킬로 독립적으로 임의로 치환되며;
    단, 상기 화합물은 N-메틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-에틸-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민; N-프로필-6-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-아민;
    Figure 112022032712621-pct00366

    Figure 112022032712621-pct00314
    ; 또는
    Figure 112022032712621-pct00315
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 피리디노닐이고; 여기서 피리디노닐이 질소 상에서 R1b로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ic)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022032712621-pct00317

    (Ic).
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022032712621-pct00318

    (Ib).
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Id)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022032712621-pct00319

    (Id).
  6. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R3이 수소이고 R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R3이 메틸이고 R4가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112022032712621-pct00320
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112022032712621-pct00321
    , 또는
    Figure 112022032712621-pct00322
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112022032712621-pct00326
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R2 고리가 제1의 R2b로 치환되고; R2 고리가 페닐 또는 피리디닐인 경우, R2는 제2의 R2b로 추가로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 제1의 R2b가 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 제1의 R2b가 클로로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 제1의 R2b가 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 제1의 R2b가 -CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 제1의 R2b가 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 제1의 R2b가 -CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, R2가 제2의 R2b로 치환되지 않은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, R2a가 -NR5aS(O)2R5b인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, R5b가 C1-8알킬, C3-13시클로알킬, 또는 C3-13시클로알킬-C1-8알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, R2a가 -NHS(O)2R5b인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, R2a가 -NR6aR6b인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, R2a가 -NHR6b인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, R6b가 C1-8알킬, C3-13시클로알킬, 또는 C3-13시클로알킬-C1-8알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, R1이 하나의 R1a로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R1a가 C1-8알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, R1b가 C1-8알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, R1b가 C1-8알킬 또는 C3-13시클로알킬-C1-8알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, R5b 및 R6b 내 C3-13시클로알킬은, 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 1개의 C1-8알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112022032712621-pct00327

    Figure 112022032712621-pct00328

    Figure 112022032712621-pct00329

    Figure 112022032712621-pct00330

    Figure 112022032712621-pct00331


    Figure 112022032712621-pct00332

    Figure 112022032712621-pct00333

    Figure 112022032712621-pct00334


    Figure 112022032712621-pct00335

    Figure 112022032712621-pct00336

    Figure 112022032712621-pct00337

    Figure 112022032712621-pct00338

    Figure 112022032712621-pct00339

    Figure 112022032712621-pct00340

    Figure 112022032712621-pct00341

    Figure 112022032712621-pct00342

    Figure 112022032712621-pct00343
    또는
    Figure 112022032712621-pct00344
    .
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 스테롤 조절 요소-결합 단백질(SREBP) 경로의 비정상적인 활성화와 연관된 병태, 질환, 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물로서, 상기 병태, 질환, 또는 장애가 대사 증후군, 고혈압, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 췌장 B 세포 기능 장애, 죽상동맥경화증, 세포 증식성 질환, 대사성 질환, 고지질혈증, 복합 고지질혈증, 제IIb형 프레드릭슨, 가족성 복합 고지질혈증, 가족성 고트리글리세리드혈증, 제IV형 프레드릭슨, 제V형 고지질단백혈증, 혼합형 고지질혈증, 후천성 고지질혈증, 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 중성 지방 축적병, 차나린-도르프만 증후군, 조직 염증, 대사 증후군과 연관된 피부 건선, 관상 동맥 질환, 심근 경색 후 관리, 말초 혈관 질환, 뇌혈관 질환 - 혈전증, 제II형 진성 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 암, 간세포 암종, 다형성 교모세포종, 전립선암, 폐경 후 유방 암종, 췌장 선암종, 난소암, B 세포 림프종, 폐암, 소화기 및 위장 암, 위장 간질 종양, 위장 카르시노이드 종양, 결장암, 직장암, 항문암, 담관암, 소장암, 위암(stomach(gastric) cancer), 식도암, 담낭암, 맹장암, 신장암, 중추신경계의 암, 피부암, 림프종, 융모막암종, 두경부암, 골육종, 및 혈액암으로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 병태, 질환, 또는 장애가 대사 증후군, 고혈압, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 췌장 B 세포 기능 장애, 죽상동맥경화증, 간세포 암종, 다형성 교모세포종, 전립선암, 폐경 후 유방 암종, 췌장 선암종, 난소암, B 세포 림프종, 폐암, 소화기 및 위장 암, 위장 간질 종양, 위장 카르시노이드 종양, 결장암, 직장암, 항문암, 담관암, 소장암, 위암(stomach(gastric) cancer), 식도암, 담낭암, 맹장암, 신장암, 중추신경계의 암, 피부암, 림프종, 융모막암종, 두경부암, 골육종, 및 혈액암으로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
  35. 삭제
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