KR20160104729A - 암 또는 염증성 질환의 치료를 위한 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진 - Google Patents

암 또는 염증성 질환의 치료를 위한 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진 Download PDF

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에릭 존 제이콥슨
제임스 로버트 블린
존 로버트 스프링거
수잔 엘 호커만
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컨플루언스 라이프 사이언시스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는, 화학식 (I) 의 구조를 갖는, TAK 매개성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용한 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진 화합물 및 조성물이 개시되어 있다:
Figure pct00307

[식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 명세서에 상세화된 바와 같음]. 또한, 질환 병태, 특히 암을 앓는 대상체에게 치료적 유익을 제공하는, 인간 또는 동물 대상체에서의 TAK 활성 조절 방법이 제공된다.

Description

암 또는 염증성 질환의 치료를 위한 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진 {SUBSTITUTED PYROOLOPYRIDINES AND PYRROLOPYRAZINES FOR TREATING CANCER OR INFLAMMATORY DISEASES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014 년 1 월 24 자 제출된 미국 가출원 제 61/931,491 호, 및 2014 년 6 월 4 일자 제출된 제 62/007,481 호의 우선권 주장으로, 각각의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 개시는 신규한 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진 화합물 및 조성물, 및 질환의 치료를 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 암 또는 염증과 같은 질환의 치료를 위한, 인간 또는 동물 대상체에서의 TAK 활성 조절 방법이 제공된다.
형질전환 성장 인자 β-활성화 키나아제 1 (TAK1, 또한 MAP3K7 로서 공지됨) 은, 몇몇 질환 경로의 교차로에 존재하는 세포내 효소이다. TAK1 은 세린/트레오닌 키나아제 중 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAPKKK 또는 MAP3K) 부류의 일원이다.
암에서의 TAK1:
형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 는 세포 증식, 분화 및 생존 (세포자멸사와 관련됨) 의 조절에 관여하는 다관능성 분비 폴리펩티드이며, 이는 종양 발병기전의 여러 측면에 연루되어 있다. TGF-β 수용체는 표준 SMAD 경로 뿐 아니라 비(非)표준 Rho GTPase 및 TAK1 신호전달 경로를 포함하는, 몇몇의 세포내 신호전달 캐스캐이드를 통해 작용한다. TGF-β 는 혈관형성의 유도 및 림프구 및 대식세포 증식 및 분화의 억제 이외에, 종양 침입성 및 전이를 직접 촉진시킴으로써, 종양 발달의 면역 감시를 억제할 수 있다. 따라서, TGF-β 활성의 저하는, 종양 성장 제어를 위한 치료 전략 중 유망한 표적이 될 수 있다.
TGF-β 의 핵심 다운스트림 작동인자인, TAK1 은, 암 세포의 형질전환 및 전이 뿐 아니라 화학요법적 약물 및 이온화 방사선에 대한 내성의 발달에 관여하고 있다. TAK1 은, SMAD 신호전달과는 무관하지만, p38 및 c-Jun N-말단 키나아제 (JNK) 경로의 TAK1 유도성 활성화가 요구되는 과정인, 포유류 상피 세포의 TGF-β 개시성 R-Ras 매개성 형질전환에 요구된다. TAK1 활성화는, 유방암 세포에 의한 전이 및 골 파괴 뿐 아니라 결장암 세포의 전이 및 폐 침습에 관여하는 것으로 알려져 있다. p38, JNK 및 핵 인자 κB (NF-κB) 경로의 TAK1-의존성 활성화는, 이러한 암 표현형을 촉진하는데 집중되어 있다. 다발성 유전독성 항암 약물 및 이온화 방사선은 NF-κB 를 활성화시킴으로써, DNA 손상-유도성 세포자멸사로부터 암 세포를 보호하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 2 종의 항암 약물, 독소루비신 (doxorubicin) 및 에토포시드 (etoposide) 는, 다수의 암 세포주에서 시험된 경우, 화학물질내성을 부여하고 암 세포 생존을 촉진시키는, NF-κB, p38 및 MK2 의 다운스트림 활성화에 관여하는, TAK1-매개성 DNA-손상 반응-경로를 촉진시켰다. 췌장암에 의해 드러난 극심한 약물 내성의 잠재적인 매개체로서의 TAK1 의 역할은, TAK1 의 생체이용가능한 소분자 억제제인, LYTAK1 를 경구적으로 사용하여 연구되었다. 이의 결과는, 화학요법적 약물인 젬시타빈 (gemcitabine) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 에 대한 췌장암 세포의 증가된 민감성을 입증하였다 (Melisi, et al. J. Natl. Cancer Inst. 103, 1190-1204 (2011)).
염증 및 자가면역 질환에서의 TAK1:
TAK1 은 또한 전-염증성 (pro-inflammatory) 및 스트레스 신호의 핵심 매개체이다. TAK1 활성의 세포 활성화는, 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 인터루킨-1β (IL-1β) 과 같은 전-염증성 사이토카인 뿐 아니라 T 세포, B 세포 및 톨형 (toll-like) 수용체의 관여에 의해 촉진된다. TAK1 활성화는, 염증 및 면역 반응 뿐 아니라 T 세포 및 B 세포 발달, 활성화 및 생존을 유도하는데 집중되어 있는 JNK 및 p38 경로의 활성화 및 NF-κB 의 다운스트림 핵 변위를 유도한다.
TNF-α (ENBREL, HUMIRA, REMICADE, SIMPONI) 또는 IL-1β (KINERET) 신호전달을 차단하거나, T 세포 (ORENCIA, TYSABRI) 또는 B 세포 (RITUXAN) 기능을 제한하는 단백질-기반 (생물제제) 및 소분자 약물이, 다수의 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염 및 염증성 장질환 (IBD) 을 치료하는데 사용되어 왔다. TNF-α 및 IL-1β 신호전달, 및 T 세포 및 B 세포 기능 조절에서의 TAK1 의 핵심적인 역할은, 자가면역 질환에서 중요하다.
TAK1 은, 염증성 관절염에서의 관절 파괴 및 메탈로프로테이나아제 (MMP) 유전자 발현의 JNK-매개성 활성화에서 중추적인 역할을 수행한다. 자가면역 관절염의 동물 모델에서, 소 간섭 RNA (siRNA) 를 이용한 TAK1 의 표적화 녹다운 (knockdown) 은, 예방적으로 및 치료적으로 모두 질환-변경 이점을 제공한다. 분자 및 세포 수준에서, TAK1 녹다운은, JNK 및 NF-κB 신호전달, 전-염증성 매개체의 하향-조절된 발현을 심하게 악화시키고, 류마티스 관절염 및 기타 자가면역 질환의 발병기전의 원인이 되는 IL-17A 생성 T 세포의 확산을 통제한다. TAK1 결실의 면역억제 영향이 또한 전형적인 T 세포-매개성 면역 반응인, 접촉 과민증 (CHS) 의 동물 모델에서 연구되었다. 수지상 세포 (선천 면역) 및 T 세포 (적응 면역) 둘 모두 CHS 의 발병에 있어서 핵심적인 역할을 수행한다. 마우스 모델에서 수지상 세포의 TAK1 을 특이적으로 제거함으로써, TAK1 이 수지상 세포-매개성 T 세포 활성화 및 CHS 의 발달에 있에서 필수적이라는 것이 밝혀졌다 (Zhao, et al. (2011) Cell. Mol. Immunol. 8, 315-324).
증식성 질환 (예를 들어, 암) 의 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제로서 유용한 화합물은, WO 96/00226 (1996 년 1 월 4 일자 공개됨) 에 보고되어 있다. 여기에 기재된 화합물에는, 시아노알켄, 알콕시 및 아미도 치환기로 치환된 아조인돌릴리덴이 포함된다.
암의 치료를 위한 CDK 조절제로서 유용한 화합물은, WO 01/98299 (2001 년 12 월 27 일자 공개됨) 에 보고되어 있다. 여기에 기재된 화합물에는, 알켄 및 아미노 치환기로 치환된 아자인돌이 포함된다.
암의 치료를 위한 AKT 및 CDC7 키나아제 억제제로서 유용한 화합물은, EP 2070928 (2008 년 6 월 17 일자 공개됨) 에 보고되어 있다. 여기에 기재된 화합물에는, 아미노 치환기로 치환된 7-아자인돌-3-일아크릴아미드가 포함된다.
자가-면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 JAK 및 SYK 키나아제 억제제로서 유용한 화합물은, US 7902197 (2011 년 3 월 8 일자 공개됨) 에 보고되어 있다. 여기에 기재된 화합물에는, 아미노 치환기로 치환된 피롤로피라진이 포함된다.
요약
본 발명의 개시는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NH(CH2)nC3-7시클로알킬, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, OCF3, O-아릴, O-헤테로아릴, CH2아릴, CH2헤테로아릴, CH(OH)아릴, CH(OH)헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)CF3, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe, OEt, OCH2CH2CH2F, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고; Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 TAK 조절 활성을 보유할 수 있고, TAK 가 결정적인 역할을 수행하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 광범위한 측면에서, 특정 구현예는 또한 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물 뿐 아니라, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 특정 구현예는 TAK 조절 방법을 제공한다. 다른 구현예에서는, TAK-매개성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 TAK-매개성 장애의 치료 방법으로서, 본 발명의 개시에 따른 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또한, TAK 의 조절에 의해 완화되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는, 본원에 개시된 특정 화합물의 용도를 제공한다.
약어 및 정의
본 발명의 개시의 이해를 용이하게 하기 위하여, 본원에 사용된 다수의 용어 및 약어는 하기와 같이 정의된다:
본 발명의 개시의 요소 또는 이의 바람직한 구현예(들)을 소개할 때, 단수형의 관사 및 "상기" 는 하나 이상의 요소가 존재한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "포함되는" 및 "갖는" 은 포괄적인 것으로, 열거된 요소 이외에 부가적인 요소가 존재할 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바, 2 개의 구현예 중 하나가 다른 하나와 상이한 것으로 정의되는 경우, 2 개의 구현예는 "상호 배타적" 이다.　 예를 들어, R3 및 R4 가 조합되어 시클로알킬을 형성하는 구현예는, R3 이 에틸이고 R4 가 수소인 구현예와 상호 배타적이다. 유사하게, Y 가 CH2 인 구현예는, Y 가 NH 인 구현예와 상호 배타적이다. 하지만, R3 및 R4 가 조합되어 시클로알킬을 형성하는 구현예는, Y 가 CH2 인 구현예와 상호 배타적이다.
둘 이상의 항목의 열거에서 사용되는 경우, 용어 "및/또는" 은, 열거된 항목 중 어느 하나가 그 자체 단독으로 또는 열거된 항목 중 하나 이상과의 조합으로 이용될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 표현 "A 및/또는 B" 는, A 및 B 중 하나 또는 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독 또는 A 및 B 의 조합을 의미하는 것으로 의도된다. 표현 "A, B 및/또는 C" 는, A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 의 조합, A 및 C 의 조합, B 및 C 의 조합, 또는 A, B, 및 C 의 조합을 의미하는 것으로 의도된다.
수치의 범위가 개시되고, 표기 " n1... 에서 n2 까지" 또는 "n1 내지 n2" 가 사용되는 경우 (여기서, n1 및 n2 는 숫자임), 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표현은 표기된 수치들 그 자체 및 그 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 양끝 수치들을 포함하며 이들 사이에서 연속적이거나 포괄적일 수 있다. 예로서, 범위 "2 내지 6 개의 탄소" 는, 탄소가 정수 단위로 존재하기 때문에, 2, 3, 4, 5, 및 6 개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 비교예로서, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 은, 1 μM, 3 μM, 및 이들 사이의 임의의 유효 숫자의 모든 수치 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등) 를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바, 용어 "약" 은, 오차 내에서 가변적인 수치를 나타내는, 변경가능한 수치를 나타내는 것으로 의도된다. 오차, 예컨대 데이터의 차트 또는 표에 제시된 평균값에 대한 표준 편차가, 특정하게 나열되지 않는 경우, 용어 "약" 은, 나열된 수치 및 유효 숫자를 고려하여, 이러한 수치의 올림 또는 내림에 의해 포함될 수 있는 범위를 포괄할 수 있는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아실" 은, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클에 부착된 카르보닐, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 기타 모이어티를 나타낸다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 나타낸다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐기를 통해 모 (parent) 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 나타낸다. 상기와 같은 기의 예에는, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐이 포함된다. 아실기의 예에는, 포르밀, 알카노일 및 아로일이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알케닐" 은, 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 용어 "알케닐렌" 은, 둘 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)] 을 나타낸다. 적합한 알케닐 치환기의 예에는, 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐" 은 "알케닐렌" 을 포함할 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알콕시" 는, 알킬 에테르 치환기를 나타내며, 여기서 용어 알킬은 하기 정의되는 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 치환기의 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알킬" 은, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬 치환기의 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등이 포함된다. 단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알킬렌" 은, 둘 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소에서 유도된 포화 지방족기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-) 을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알킬아미노" 는, 아미노기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 나타낸다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화되어, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알킬리덴" 은, 탄소-탄소 이중 결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐기에 부착된 모이어티에 속하는 알케닐기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알킬티오" 는, 알킬 티오에테르 (R-S-) 치환기를 나타내며, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 치환기의 예에는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "알키닐" 은, 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌" 은, 2 개의 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-) 을 나타낸다. 알키닐 치환기의 예에는, 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐" 은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아미도" 및 "카르바모일" 은, 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하기 정의되는 바와 같은 아미노기, 또는 그 반대를 나타낸다. 단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "C-아미도" 는, -C(O)N(RR') 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같거나 또는 특히 지정되어 열거된 "R" 기와 같이 정의된다. 단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "N-아미도" 는, RC(O)N(R')- 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같거나 또는 특히 지정되어 열거된 "R" 기와 같이 정의된다. 단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아실아미노" 는, 아미노기를 통해 모 모이어티에 부착된 아실기를 나타낸다. "아실아미노" 기의 예는, 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-) 이다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아미노" 는, -NRR' 를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다. 또한, R 및 R' 는 조합되어, 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아릴" 은, 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 상기 폴리시클릭 고리 시스템은 함께 융합된다. 폴리시클릭 고리 시스템은 부분 포화된 고리를 특징으로 할 수 있다. 용어 "아릴" 은, 방향족기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트릴을 포함한다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐" 은, 알케닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시" 는, 알콕시기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은, 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐" 은, 알키닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일" 은, 아릴-치환 알칸카르복실산에서 유도된 아실 치환기, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등을 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 아릴옥시는, 옥시를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "벤조" 및 "벤즈" 는, 벤젠에서 유도된 2가 치환기 C6H4= 를 나타낸다. 이의 예에는, 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "카르바메이트" 는, 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 모이어티에 부착될 수 있는 카르밤산의 에스테르 (-NHCOO-) 를 나타내며, 이들은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "O-카르바밀" 은, -OC(O)NRR' 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "N-카르바밀" 은, ROC(O)NR'- 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바, 용어 "카르보닐" 은, 단독으로 사용되는 경우 포르밀 [-C(O)H] 을 포함하고, 조합으로 사용되는 경우 -C(O)- 기이다.
본원에 사용된 바, 용어 "카르복실" 또는 "카르복시" 는, -C(O)OH 또는 예컨대 카르복실산 염에서의 해당 "카르복실레이트" 음이온을 나타낸다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기를 나타내며, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기를 나타내며, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "사아노" 는, -CN 을 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "시클로알킬" 또는, 대안적으로, "카르보사이클" 은, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 나타내며, 여기서 각각의 시클릭 모이어티는 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 함유하고, 이들은 임의로 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합된 고리 시스템일 수 있다. 특정 구현예에서, 시클로알킬은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기와 같은 시클로알킬기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 포함된다. 본원에 사용된 바, "바이시클릭" 및 "트리시클릭" 은, 융합된 고리 시스템, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 뿐 아니라 다중시클릭 (다중심화) 포화 또는 부분 불포화 유형을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 다중시클릭 유형의 이성질체는, 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캠퍼 (camphor), 아다만탄, 및 바이시클로[3,2,1]옥탄을 예로 들 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "에스테르" 는, 탄소 원자에 연결된 2 개의 모이어티를 브릿징하는 카르복시기를 나타낸다.
용어 "에테르" 는, 탄소 원자에 연결된 2 개의 모이어티를 브릿징하는 옥시기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 플루오린, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "할로알콕시" 는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "할로알킬" 은, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 의미를 갖는 알킬 치환기를 나타낸다. 특히 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 치환기가 포함된다. 일례로서, 모노할로알킬 치환기는, 치환기 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 치환기는 둘 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 치환기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 치환기의 예에는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. "할로알킬렌" 은 둘 이상의 위치에 부착된 할로알킬기를 나타낸다. 이의 예에는, 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2 -), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "헤테로알킬" 은, 완전 포화되거나 또는 1 내지 3 의 불포화도를 함유하고, 제시된 수의 탄소 원자 및 O, N, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 치환기, 또는 이들의 조합을 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 대체될 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 와 같이 연속으로 존재할 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "헤테로아릴" 은, 3 내지 15 원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리 시스템을 나타내며, 여기서 융합된 고리 중 하나 이상은 방향족이며, 이들은 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리와 융합된 융합 폴리시클릭기를 포함하며, 여기서 헤테로아릴 고리는 기타 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 고리와 융합된다. 또한, 헤테로아릴기는 피리돈기 중에 존재하는 옥소기와 같은 옥소기를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피리디논 등이 포함된다. 트리시클릭 헤테로시클릭기의 예에는, 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "헤테로시클로알킬" 및, 교환가능하게는, "헤테로사이클" 은, 각각 고리원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 각각의 고리에 3 내지 8 개의 고리원을 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 각각의 고리에 3 내지 7 개의 고리원을 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 각각의 고리에 5 내지 6 개의 고리원을 포함할 수 있다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클" 은, 술폰, 술폭시드, 3차 질소 고리원의 N-옥시드, 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도되고; 또한, 두 개의 용어는 또한 본원에 정의된 바와 같이 헤테로사이클 고리가 아릴기에 융합된 시스템, 또는 부가적인 헤테로사이클기를 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 헤테로사이클기는, 특히 금지되지 않는 한, 임의로 치환될 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "히드라지닐" 은, 단일 결합에 의해 연결된 2 개의 아미노기, 즉, -N-N 를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "히드록시" 는, -0H 를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "히드록시알킬" 은, 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "이미노" 는, =N- 을 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "이미노히드록시" 는, =N(OH) 및 =N-O- 를 나타낸다.
구절 "주쇄 내" 는, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물에의 기의 부착 지점에서 출발하는 가장 긴 근접 또는 인접한 탄소 원자의 쇄를 나타낸다.
용어 "이소시아나토" 는 -NCO 기를 나타낸다.
용어 "이소티오시아나토" 는 -NCS 기를 나타낸다.
구절 "원자의 선형 쇄" 는, 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 가장 긴 원자의 직쇄를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "저급" 은, 특히 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "저급 아릴" 은, 제시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "저급 헤테로아릴" 은, 1) 모노시클릭 헤테로아릴 (이는 5 또는 6 개의 고리원을 포함하고, 이 중 1 내지 4 개의 고리원은 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음), 또는 2) 바이시클릭 헤테로아릴 (이는 각각의 융합된 고리가 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하여, 5 또는 6 개의 고리원을 포함함) 을 의미한다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "저급 시클로알킬" 은, 3 내지 6 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화일 수 있다. 저급 시클로알킬의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은, 3 내지 6 개의 고리원을 갖고, 이 중 1 내지 4 개의 고리원이 O, S, 및 N 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는, 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예에는, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐이 포함된다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화일 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "저급 아미노" 는, -NRR' 를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다. 또한, 저급 아미노기 중 R 및 R' 는 조합되어, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "메르캅틸" 은, RS- 기를 나타내며, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "니트로" 는, -NO2 를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "옥시" 또는 "옥사" 는, -O- 를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "옥소" 는, =O 를 나타낸다.
용어 "퍼할로알콕시" 는, 수소 원자가 모두 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "퍼할로알킬" 은, 수소 원자가 모두 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술폰" 은, -SO3H 기, 및 술폰산이 염 형성에 사용되는 경우의 이의 음이온을 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "술파닐" 은, -S- 를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "술피닐" 은, -S(O)- 를 나타낸다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "술포닐" 은, -S(O)2- 를 나타낸다.
용어 "N-술폰아미도" 는, RS(=O)2NR' 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "S-술폰아미도" 는, -S(=O)2NRR' 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "티아" 및 "티오" 는, -S- 기, 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 나타낸다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은, 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "티올" 은, -SH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "티오카르보닐" 은, 단독으로 사용되는 경우 티오포르밀 -C(S)H 기를 포함하고, 조합으로 사용되는 경우 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀" 은 ROC(S)NR'- 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "O-티오카르바밀" 은 -OC(S)NRR' 기를 나타내며, 여기서 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "티오시아나토" 는 -CNS 기를 나타낸다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도" 는 X3CS(O)2NR- 기를 나타내며, 여기서 X 는 할로겐이고, R 은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "트리할로메탄술포닐" 은 X3CS(O)2- 기를 나타내며, 여기서 X 는 할로겐이다.
용어 "트리할로메톡시" 는 X3CO- 기를 나타내며, 여기서 X 는 할로겐이다.
단독 또는 조합으로, 본원에 사용된 바, 용어 "삼중치환 실릴" 은, 치환 아미노의 정의 하에서 본원에 열거된 기로 3 개의 자유 원자가에서 치환된 실리콘기를 나타낸다. 이의 예에는, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등이 포함된다.
본원의 임의의 정의는 복합 구조기를 기재하기 위하여, 임의의 기타 정의와 조합으로 사용될 수 있다. 통상적으로, 임의의 상기와 같은 정의에 후속되는 요소는, 이들이 모 모이어티에 부착된다는 것이다. 예를 들어, 복합기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모 분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 수 있다.
기가 "없는 것 (null)" 으로 정의되는 경우, 이러한 기가 존재하지 않는다는 것을 의미한다.
용어 "임의로 치환된" 은, 선행된 기가 치환 또는 미치환될 수 있다는 것을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된" 기의 치환기에는, 비제한적으로, 단독 또는 조합으로, 하기 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기 또는 특정하게 지정된 기들의 세트가 포함될 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 삼중치환 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트, 및 저급 우레아. 2 개의치환기가 함께 연결되어, 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어진 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는, 미치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 단일치환 (예를 들어, -CH2CH2F) 또는 완전 치환과 단일치환 사이의 임의의 수준으로의 치환 (예를 들어, -CH2CF3) 될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 조건 없이 언급되는 경우, 치환 및 미치환 형태 모두가 포함된다. 치환기가 "치환된" 으로서 조건화되는 경우, 치환된 형태가 특히 의도된다. 또한, 요구되는 경우, 특정 모이어티에 대한 임의적 치환기의 상이한 세트가 정의될 수 있으며; 이러한 경우, 임의적 치환은 정의된 바와 같이 존재할 수 있고, 종종 "~ 로 임의로 치환된" 의 구절이 뒤따른다.
그 자체대로 및 갯수의 지정 없이 제시되는 용어 R 또는 용어 R' 는, 달리 정의되지 않는 한, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 나타내고, 이들은 임의로 치환될 수 있다. 상기와 같은 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. R 기의 갯수가 지정되거나 지정되지 않는 경우, R, R' 및 Rn (여기서 n=(1, 2, 3,...n) 임)) 를 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기, 및 모든 용어는, 기의 선택의 관점에서 모든 기타의 것들과 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환기, 또는 용어 (예를 들어 아릴, 헤테로사이클, R 등) 가 화학식 또는 일반 구조에서 1 회 초과로 존재하는 경우, 각각의 경우 이의 정의는, 모든 기타의 경우의 정의와 독립적이다. 당업자는 추가로, 특정기가 모 분자에 부착될 수 있거나 또는 기재된 바와 같은 어느 말단으로부터의 원소들의 쇄에 위치할 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 단지 예로서, 비대칭기, 예컨대 -C(O)N(R)- 는 탄소 또는 질소 중 어느 하나에서 모 모이어티에 부착될 수 있다.
비대칭 중심이 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이러한 중심은 키랄 탄소 원자 주변 치환기의 배치에 따라, 기호 "R" 또는 "S" 로 표시된다. 본 개시는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태를 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태 뿐 아니라, d-이성질체 및 l-이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판용 출발 물질로부터 합성으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물 혼합물의 제조 후, 부분입체이성질체 혼합물로의 전환가 같은 분리 후, 분리 또는 재결정, 크로마토그래피 기법, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 기법에 의해 제조 및 분리될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 개시에는, 시스, 트랜스, 신 (syn), 안티 (anti), 엔트게겐 (entgegen) (E), 및 주삼멘 (zusammen) (Z) 이성질체 뿐 아니라 이들의 적합한 혼합물이 포함된다. 또한, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며; 모든 호변이성질체가 본 개시에 의해 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐 아니라, 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등물로서 간주된다.
결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위구조의 일부로서 간주되는 경우, 용어 "결합" 은 2 개의 원자 또는 2 개의 모이어티 사이의 공유 결합을 나타낸다. 결합은, 달리 명시되지 않는 한, 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자의 도식에서 2 개의 원자 사이의 점선은, 부가적인 결합이 그 위치에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "질환" 은, 일반적으로, 용어 "장애", "증후군" 및 "병태" (의학적 상태로서의) 와 동의어로서 이와 교환가능하게 사용되며, 상기 용어는 모두 인간 또는 동물 신체 또는 정상적인 기능이 손상된 이의 일부 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하는 것으로, 이는 통상적으로 징후 및 증상으로 구별되고, 인간 또는 동물의 삶의 질 또는 수명을 감소시킨다.
용어 "병용 요법" 은, 본 발명의 개시에 기재된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 상기와 같은 투여는, 동시적 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로, 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의 개별적인 캡슐로의, 이러한 치료제의 동시-투여를 포함한다. 나아가, 상기와 같은 투여는 또한 순차적 방식으로의 각각의 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우이던지, 치료법은 본원에 기재된 병태 또는 장애의 치료에 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 수 있다.
본원에서 TAK 조절제는, TAK 활성에 대한 IC50 가, 일반적으로 본원의 하기에 기재되는 TAK 효소 검정으로 측정시, 약 100 μM 이하, 보다 통상적으로는 약 50 μM 이하를 나타내는 화합물을 나타내는 것으로 사용된다. IC50 은, 효소 (예를 들어, TAK) 의 활성을 반-최고치 (half-maximal) 수준으로 감소시키는 조절제의 농도이다. 본원에 개시된 특정 화합물이 TAK 에 대한 조절을 나타내는 것으로 발견되었다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 TAK 결합 검정으로 측정시, 화합물은 약 10 μM 이하의 TAK 에 대한 IC50 을 나타낼 수 있고; 추가의 구현예에서, 화합물은 약 5 μM 이하의 TAK 에 대한 IC50 을 나타낼 수 있고; 다른 추가의 구현예에서, 화합물은 약 1 μM 이하의 TAK 에 대한 IC50 을 나타낼 수 있고; 또 다른 추가의 구현예에서, 화합물은 약 200 nM 이하의 TAK 에 대한 IC50 을 나타낼 수 있다.
구절 "치료적으로 유효한" 은, 질환 또는 장애의 치료 또는 임상적 종말점을 유도하는데 사용되는 활성 성분의 양을 규정하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 허용가능한" 은, 과도한 독성, 자극, 및 알레르기성 반응 없이 환자의 조직에의 접촉 사용에 적합하고, 타당한 유익/위험 비에 해당하고, 이의 의도된 용도에 효과적인, 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 양쪽이온성 형태 등) 을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 환자의 "치료" 에 대한 언급은, 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 치료는 또한 사실상 선행되는 것일 수 있으며, 즉, 이는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 질환의 예방은, 예를 들어 병원균에 의한 감염의 예방의 경우 같은 질환으로부터의 완전한 보호를 포함하거나, 또는 질환 진행의 방지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 예방은 질환과 관련된 임의의 영향을 임의의 수준으로 완전히 배제하는 것을 의미하는 것이 아니라, 임상적으로 유의한 또는 검출가능한 수준으로 질환의 증상을 예방하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환의 후속 단계로의 질환의 진행을 방지하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "환자" 는 일반적으로 용어 "대상체" 와 동의어이며, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예에는, 인간, 가축, 예컨대 소, 염소, 양, 돼지, 및 토끼, 및 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼, 및 말이 포함된다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "전구약물" 은, 생체내에서 보다 활성이 있는 화합물을 나타낸다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 또한 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)] 에 기재된 바와 같이, 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 화합물에 제공되는 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 일으키는, 화합물의 구조적으로 개질된 형태이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 경피 패치 저장소 내에 위치되어 있는 경우, 이는 적합한 효소 또는 화학적 시약을 이용하여 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은, 일부의 경우, 이들이 화합물, 또는 모 약물보다 투여하기에 용이할 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 모 약물과 달리 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약학적 조성물에서 개선된 용해성을 가질 수 있다. 매우 다양한 전구약물 유도체, 예컨대 전구약물의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 따른 유도체들이 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 예에는, 비제한적으로, 에스테르 ("전구약물") 로서 투여되지만, 이어서 활성이 있는 독립체인, 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물이 있을 수 있다. 부가적인 예에는 화합물의 펩티딜 유도체가 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 개시에는, 산 부가 염을 포함하는, 염 형태의 상기 열거된 화합물이 포함된다. 적합한 염에는 유기 및 무기 산 둘 모두를 이용하여 형성된 염이 포함된다. 상기와 같은 산 부가 염은 통상적으로 약학적으로 허용가능할 수 있다. 하지만, 비(非)약학적으로 허용가능한 염이 논의되는 화합물의 제조 및 정제에 이용될 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있고, 이는 약학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택의 보다 완전한 논의는, [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)] 에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료적으로 허용가능한 염" 은, 수- 또는 유-용해성 또는 분산성이며 본원에 정의된 바와 같이 치료적으로 허용가능한, 본원에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽이온성 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에, 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 본원에 개시된 화합물 중 염기성 기는, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4 차화될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 부가 염의 형성에 이용될 수 있는 산의 예에는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산, 및 시트르산이 포함된다. 염은 또한 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온의 배위결합에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 개시에는 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등이 고려된다.
염기성 부가 염은, 카르복시기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써, 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 제조될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 염의 양이온에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 뿐 아니라, 비독성 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민에는, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진이 포함된다.
화합물의 염은 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
개시 대상의 화합물은 원재료 화학물질로서 투여될 수 있으나, 이는 또한 약학적 제형으로서 존재할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 본원에 개시된 특정 화합물, 또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 아미드, 또는 용매화물을, 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 기타 치료 성분과 함께 포함하는 약학적 제형이 본원에서 제공된다. 담체(들)은 제형의 기타 성분과 상용성이 있고, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서, "허용가능한" 것이어야 한다. 적합한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 널리 공지된 임의의 기법, 담체, 부형제가 적합하게 및 당업계, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의제 (dragee)-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡술화, 포괄 또는 압축법에 의해 제조될 수 있다.
제형에는 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들이 포함되지만, 가장 적합한 경로는, 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 방법에는, 개시 대상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분") 을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 철저하게 조합하고, 이어서, 요구되는 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제형은, 개별 단위, 예컨대 각각 선결된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에 (cachet) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제에는, 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 (push-fit) 캡슐 뿐 아니라, 젤라틴 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 피복 캡슐이 포함된다. 정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링 (scoring) 될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 지효성 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이와 같은 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다. 푸시-핏 캡슐은, 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 락커 (lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별 또는 상이한 조합의 활성 화합물 투여를 특징화하기 위하여, 염료 또는 안료가 정제 또는 당의제 코팅에 첨가될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 지속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여량 형태로, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다-용량 용기 내에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형용 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제형은 단일-용량 또는 다-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만이 요구되는 동결-건조된 (냉동건조된) 상태 또는 분말 형태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형에는, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는, 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하도록 화합물의 용해성을 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 화합물은 또한 데포 (depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이와 같은 지속성 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여, 또는 난용성 (sparingly soluble) 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 (lozenge), 패스틸 (pastille), 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 상기와 같은 조성물은 향미 베이스, 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은, 예를 들어 통상의 좌약용 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 기타 글리세리드를 함유하는, 좌약 또는 관장약과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 비(非)전신 투여인, 국소적으로 투여될 수 있다. 이에는, 표피 또는 구강으로의 본원에 개시된 화합물의 외부적 적용, 및 화합물이 혈류로 유의하게 들어가지 않도록 하면서 화합물의 귀, 눈 및 코 내로의 점적이 포함된다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 나타낸다.
국소 투여용으로 적합한 제형에는, 피부를 통한 염증 부위로의 투과에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대, 겔, 리니먼트제 (liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 점적액이 포함된다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들어, 0.001% w/w 내지 10% w/w (중량에 의한) 의 제형을 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 5% w/w 미만을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w 를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 0.1% 내지 1% w/w 의 제형을 포함할 수 있다.
국소 또는 경피 투여용 겔은, 일반적으로, 휘발성 용매, 비(非)휘발성 용매, 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 완충 용매 시스템의 휘발성 용매 성분에는, 저급 (C1-C6) 알킬 알코올, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 중합체가 포함될 수 있다. 추가의 구현예에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 투과 촉진제로서 작용하는 동시에, 이의 증발 시 피부 상에 냉각 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 완충 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 프로필렌 글리콜이 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 저속화하고, 완충 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 이러한 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매와 마찬가지로, 사용되는 약학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 시스템 중 비휘발성 용매가 너무 적으면, 약학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 결정화될 수 있고, 반면 과도하게 되면, 용매 혼합물로부터 약물의 불량한 방출로 인해 생체이용률이 부족하게 될 수 있다. 완충 용매 시스템의 완충제 성분은 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 완충제로부터 선택될 수 있고; 특정 구현예에서, 물이 사용된다. 성분들의 통상의 비율은, 약 20% 의 비휘발성 용매, 약 40% 의 휘발성 용매, 및 약 40% 의 물이다. 몇몇의 임의적 성분이 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 이에는, 비제한적으로, 킬레이트제 및 겔화제가 포함된다. 적절한 겔화제에는, 비제한적으로, 반합성 셀룰로오스 유도체 (예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 합성 중합체, 및 미용 제제가 포함될 수 있다.
로션에는 피부 또는 눈에의 적용에 적합한 것들이 포함된다. 점안액 (eye lotion) 은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있고, 점적액의 제조와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에의 적용을 위한 로션 또는 리니먼트제에는 또한 건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키는 제제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자 오일 또는 땅콩 오일이 포함될 수 있다.
크림, 연고 또는 페이스트는 외용제용 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이는 미분된 또는 분말화된 형태로, 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액으로의 활성 성분을, 적합한 기계를 사용하여, 지성 (greasy) 또는 비지성 (non-gresy) 베이스와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 베이스는, 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 천연 기원의 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자 또는 올리브 오일; 양모지 (wool fat) 또는 이의 유도체 또는 지방산, 예컨대 알코올을 포함하는 스테아르산 또는 올레산, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔을 포함할 수 있다. 제형은 임의의 적합한 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁제, 예컨대 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 규질 실리카 및 기타 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
점적액은 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 이는 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 기타 적합한 보존제, 및, 특정 구현예에서, 표면 활성제의 적합한 수성 용액 중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 수득된 용액은 여과에 의해 클래리파잉 (clarifying) 되고, 적합한 용기로 옮겨지고, 밀봉되고, 98-100℃ 에서 30 분 동안 오토클레이빙 또는 유지시킴에 의해 살균될 수 있다. 대안적으로, 용액은 여과에 의해 살균되고, 무균법에 따라 용기로 옮겨질 수 있다. 점적액에 포함되는 것으로 적합한 살균제 및 살진균제의 예는, 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01%) 및 크로르헥시딘 아세테이트 (0.01%) 이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매에는, 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
입 안, 예를 들어 구강으로 또는 설하로의 국소 투여용 제형에는, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸이 포함된다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 편리하게는 취입기, 분무기 가압 팩 (pressurized pack) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 기타 편리한 수단에 의해 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 구비함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 본 개시에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은, 분말이 흡입기 또는 취입기를 이용하여 투여될 수 있는, 단위 투여량 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 존재할 수 있다.
바람직한 단위 투여량 제형은 하기 언급되는 바와 같은 유효 용량, 또는 활성 성분 중 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 상기 기재된 제형은 논의되는 유형의 제형에 대하여 당업계에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다고 이해되어야 한다.
화합물은 경구로 또는 주사를 통해, 1 일 0.1 내지 500 mg/kg 의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 1 일 5 mg 내지 2 g 이다. 정제 또는 개별 단위로 제공되는 기타 형태는, 편리하게는 그 자체의 투여량으로 또는 다수의 동일한 투여량 단위로서 유효한 하나 이상의 화합물의 양, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 약 10 mg 내지 200 mg 을 함유할 수 있다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 호스트 및 투여의 특정 방식에 따라 달라질 수 있다.
화합물은 각종 방식, 예를 들어 경구로, 국소적으로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 재량일 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 정확한 용량 수준은, 이용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 조합, 치료하고자 하는 정확한 장애, 및 치료하고자 하는 증상 또는 병태의 중증도를 포함하는 각종 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 투여 경로는 병태 및 이의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
특정 예에서, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물) 을 또 다른 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 경험하게 되는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 항고혈압제를 초기 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 대안적으로, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 아쥬반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 아쥬반트 그 자체는 단지 최소의 치료적 유익을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 조합되는 경우, 이는 종합적으로 환자에 대한 치료적 유익을 증진시킴). 대안적으로, 단지 예로서, 환자가 경험하게 되는 유익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료적 유익을 갖는 또 다른 치료제 (이에는 또한 치료법이 포함됨) 와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 당뇨병의 치료에서, 당뇨병을 위한 또 다른 치료제를 또한 환자에게 제공함으로써 치료적 유익을 증가시킬 수 있다. 임의의 경우, 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하게 되는 종합적인 유익은 단순히 2 종의 치료제의 부가 효과일 수 있거나, 또는 환자는 시너지적 유익을 경험할 수 있다.
TAK1 억제제는, 비제한적으로, 하기 부류를 포함하는 항암 약물과 조합으로 사용될 수 있다: 알킬화제, 항대사물질, 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 토포이소머라아제 억제제, 세포독성 항생제, 혈관형성 억제제 및 티로신 키나아제 억제제.
암 및 종양 질환에서 사용되는 경우, TAK1 억제제는 최적으로는 하기 비제한적인 예의 항암제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: (1) 알킬화제, 비제한적으로, 시스플라틴 (cisplatin) (PLATIN), 카르보플라틴 (carboplatin) (PARAPLATIN), 옥살리플라틴 (oxaliplatin) (ELOXATIN), 스트렙토조신 (streptozocin) (ZANOSAR), 부설판 (busulfan) (MYLERAN) 및 시클로포스파미드 (cyclophosphamide) (ENDOXAN); (2) 항대사물질, 비제한적으로, 메르캅토퓨린 (PURINETHOL), 티오구아닌 (thioguanine), 펜토스타틴 (pentostatin) (NIPENT), 시토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside) (ARA-C), 젬시타빈 (gencitabine) (GEMZAR), 플루오로우라실 (fluorouracil) (CARAC), 류코보린 (leucovorin) (FUSILEV) 및 메토트렉세이트 (methotrexate) (RHEUMATREX); (3) 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 비제한적으로, 빈크리스틴 (vincristine) (ONCOVIN), 빈블라스틴 (vinblastine) 및 파클리탁셀 (paclitaxel) (TAXOL); (4) 토포이소머라아제 억제제, 비제한적으로, 이리노테칸 (irinotecan) (CAMPTOSAR), 토포테칸 (topotecan) (HYCAMTIN) 및 에토포시드 (EPOSIN); (5) 세포독성 항생제, 비제한적으로, 악티노마이신 D (actinomycin D) (COSMEGEN), 독소루비신 (ADRIAMYCIN), 블레오마이신 (bleomycin) (BLENOXANE) 및 미토마이신 (mitomycin) (MITOSOL); (6) 혈관형성 억제제, 비제한적으로, 수니티닙 (sunitinib) (SUTENT) 및 베바시주맙 (bevacizumab) (AVASTIN); 및 (7) 티로신 키나아제 억제제, 비제한적으로, 이마티닙 (imatinib) (GLEEVEC), 엘로티닙 (erlotinib) (TARCEVA), 라파티닙 (lapatininb) (TYKERB) 및 악시티닙 (axitinib) (INLYTA).
대상체가 염증성 병태를 앓고 있거나 이를 앓게 될 위험이 있는 경우, 본원에 기재된 TAK1 억제제 화합물은 임의로 염증성 병태의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 임의의 조합으로 함께 사용된다. 자가면역 및/또는 염증성 병태의 치료를 위한 치료제/치료에는, 비제한적으로, 하기 예 중 임의의 것이 포함된다: (1) 코르티코스테로이드, 비제한적으로, 코르티손 (cortisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 및 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone); (2) 비(非)스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 비제한적으로, 이부프로펜 (ibuprofen), 나프록센 (naproxen), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 아스피린 (aspirin), 페노프로펜 (fenoprofen) (NALFON), 플루르비프로펜 (flurbiprofen) (ANSAID), 케토프로펜 (ketoprofen), 옥사프로진 (oxaprozin) (DAYPRO), 디클로페낙 (diclofenac) 나트륨 (VOLTAREN), 디클로페낙 칼륨 (CATAFLAM), 에토돌락 (etodolac) (LODINE), 인도메타신 (indomethacin) (INDOCIN), 케토롤락 (ketorolac) (TORADOL), 술린닥 (sulindac) (CLINORIL), 톨메틴 (tolmetin) (TOLECTIN), 메클로페나메이트 (meclofenamate) (MECLOMEN), 메페남산 (mefenamic acid) (PONSTEL), 나부메톤 (nabumetone) (RELAFEN) 및 피록시캄 (piroxicam) (FELDENE); (3) 면역억제제, 비제한적으로, 메토트렉세이트 (RHEUMATREX), 레플루노미드 (leflunomide) (ARAVA), 아자티오프린 (azathioprine) (IMURAN), 시클로스포린 (cyclosporine) (NEORAL, SANDIMMUNE), 타크롤리무스 (tacrolimus) 및 시클로포스파미드 (CYTOXAN); (4) CD20 차단제, 비제한적으로, 리툭시맙 (rituximab) (RITUXAN); (5) 종양 괴사 인자 (TNF) 차단제, 비제한적으로, 에타네르셉트 (etanercept) (ENBREL), 인플릭시맙 (infliximab) (REMICADE) 및 아달리무맙 (adalimumab) (HUMIRA); (6) 인터루킨-1 수용체 길항제, 비제한적으로, 아나킨라 (anakinra) (KINERET); (7) 인터루킨-6 억제제, 비제한적으로, 토클리주맙 (tocilizumab) (ACTEMRA); (8) 인터루킨-17 억제제, 비제한적으로, AIN457; (9) 야누스 (Janus) 키나아제 억제제, 비제한적으로, 타소시티닙 (tasocitinib); 및 (10) syk 억제제, 비제한적으로, 포스타마티닙 (fostamatinib).
임의의 경우, 다수의 치료제 (이 중 하나 이상은 본원에 개시된 화합물임) 가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 하나의 통합된 형태 또는 다중 형태로 (단지 예로서, 단일 필 (pill) 로서 또는 2 개의 개별적인 필로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 용량으로, 또는 두 가지 모두 다중 용량으로서 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다중 용량 사이의 타이밍은 수 분 내지 4 주 범위의 임의의 기간일 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 특정 구현예는 TAK-매개성 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서의 TAK-매개성 장애의 치료 방법으로서, 대상체의 장애를 감소 또는 예방하는데 효과적인 본원에 개시된 화합물의 양을, 당업계에 공지된 상기 장애의 치료를 위한 하나 이상의 부가적인 제제와 조합으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 관련 측면에서, 특정 구현예는 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 TAK 매개성 장애의 치료를 위한 하나 이상의 부가적인 제제와 조합으로 포함하는 치료용 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법으로 치료하고자 하는 특정 질환에는, 비제한적으로, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가-염증성 장애, 통증, 암, 종양 형성, 췌장암, 유방암, 폐암, 대장암, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가면역 장애 등이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 췌장암, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, T-세포 백혈병 및 두경부, 유방, 결장, 전립선, 폐, 피부, 간 및 난소의 종양을 앓고 있어 이의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 병태의 치료에 사용되며, 여기서 병태는 화학요법적 약물 및/또는 이온화 방사선에 대한 내성이 발달되어 있는 암이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 조절이상 (dysregulated) TAK1 분자 또는 TAK1 또는 관련 신호전달 형질도입 분자의 조절이상 활성화에서 유래된 장애를 갖는 환자의 치료에 사용된다. TAK1 신호전달 분자의 예에는, TAB1, TAB2, IRAK1, IRAK4, TRAF-6 및 IL-6 이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 p38, JNK 또는 NF-κB 신호전달 경로의 활성화에서 유래된 장애를 갖는 환자의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가염증성 장애 및 자가면역 장애를 앓고 있어 이의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 사용된다. 장애의 예에는, 비제한적으로, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 제 2형 당뇨병, 베체트 (Bechet) 질환, 만성 통풍, 크리오피린 (cryopyrin) 관련 주기적 증후군, 가족성 지중해열 (familial Mediterranean fever), 신생아 발병 다발성 염증성 질환, 강직성 척추염, 접촉 과민증, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증 및 염증성 장질환이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 종양을 앓고 있어 이의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 사용된다. 이러한 병태의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
용어 환자는, 상기 언급된 병태를 갖는 인간 및 비(非)인간 동물 모두를 나타낸다. 비인간 동물은, 반려 동물, 예컨대, 비제한적으로, 개 및 고양이과 종일 수 있다. 인간 치료에 유용한 것 이외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제형은 또한 반려 동물, 외래 동물 및 포유류, 설치류 등을 포함하는 가축의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물에는, 말, 개 및 고양이가 포함된다.
화합물
본 발명의 개시는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00004
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NH(CH2)nC3-7시클로알킬, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, OCF3, O-아릴, O-헤테로아릴, CH2아릴, CH2헤테로아릴, CH(OH)아릴, CH(OH)헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)CF3, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe, OEt, OCH2CH2CH2F, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고; Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
일부 구현예에서, R1 은 OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NH(CH2)nC3-7시클로알킬, C(O)N(R4)2, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CH2헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, O-아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(R4)2, NHC(O)알킬, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)CF3, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, S(O)2Me, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OMe, OEt, OCH2CH2CH2F, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, 및 시아노로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고; Y 는 결합, CH2, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R1 은 N(R4)2, C(O)N(R4)2, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(R4)2, NHC(O)알킬, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)CF3, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, S(O)2Me, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OMe, OEt, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소이고; X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고; Y 는 결합, CH2, 및 C(O) 로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (II) 로 이루어진다:
Figure pct00005
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (III) 으로 이루어진다:
Figure pct00006
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
특정 구현예에서, R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및 n 은 0 및 1 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IV) 로 이루어진다:
Figure pct00007
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
특정 구현예에서, R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및 n 은 0 및 1 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (V) 로 이루어진다:
Figure pct00008
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VI) 으로 이루어진다:
Figure pct00009
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
특정 구현예에서, R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및 n 은 0 및 1 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (VII) 으로 이루어진다:
Figure pct00010
[식 중,
R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
특정 구현예에서, R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및 n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고; R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고; 각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고; 각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및 n 은 0 및 1 로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 화합물은 예 1-18 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 "화합물" 섹션의 단락에서의 임의의 상기 구현예는 이러한 구현예 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있으며, 단 상기 조합은 상호 배타적이지 않은 것이다.
약학적 조성물
상기 언급된 병태의 치료를 위하여, 본원에 기재된 화합물은 하기와 같이 투여될 수 있다:
경구 투여
본 발명의 화합물은, 화합물이 위장관으로 들어가도록 경구로 (연하 포함), 또는 입으로부터 혈류로 직접 흡수되도록 (설하 또는 구강 투여 포함) 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물에는, 액체, 겔, 또는 분말을 함유할 수 있는, 고체 제형, 예컨대 정제, 필, 카시에, 로젠지 및 경질 또는 연질 캡슐이 포함된다.
정제 투여량 형태에서, 약물의 양은 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 보다 통상적으로 약 2 중량% 내지 약 50 중량% 의 투여량 형태로 존재할 수 있다.
또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 보다 통상적으로 약 2 중량% 내지 약 25% 의 투여량 형태로, 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예에는, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분 등이 포함된다.
정제에 사용되는 적합한 결합제에는, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 당류, 검, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다. 정제에 사용되는 적합한 희석제에는, 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨 및 전분이 포함된다.
정제에 사용되는 적합한 표면 활성제 및 활택제는, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 의 양으로 존재할 수 있고, 이에는 폴리소르베이트 80, 나트륨 도데실 술페이트, 탈크 및 이산화규소가 포함된다.
정제에 사용되는 적합한 윤활제는, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 의 양으로 존재할 수 있고, 이에는 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등이 포함된다.
액체 제형에는 연질 또는 경질 캡슐 내에 사용될 수 있는 에멀젼, 용액, 시럽, 엘릭시르 및 현탁액이 포함될 수 있다. 상기와 같은 제형은 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일을 포함할 수 있다. 제형은 또한 하나 이상의 에멀젼화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 임의로 장용성 코팅을 이용하여, 즉각적인 또는 변형된 방출 (지연된 또는 지속된 방출 포함) 로서 제형화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단에는, 정맥내, 근육내, 피하 동맥내, 복강내, 척수강내, 두개내 등이 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치에는, 주사기 (바늘 및 무(無)바늘 주사기 포함) 및 수액법이 포함된다.
대부분의 비경구 제형은 염, 완충제 및 탄수화물을 비롯한 부형제를 함유하는 수성 용액이다.
비경구 제형은 또한 탈수된 형태로 (예를 들어, 동결건조에 의한) 또는 멸균 비수성 용액으로서 제조될 수 있다. 이러한 제형에는 적합한 비히클, 예컨대 멸균수가 사용될 수 있다. 용해도 증진제가 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 즉각적인 또는 변형된 방출 (지연된 또는 지속된 방출 포함) 로서 제형화될 수 있다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 피부에 국소적으로 또는 경피로 투여될 수 있다. 국소 투여용 제형에는, 비제한적으로, 로션, 용액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 발포체, 임플란트, 패치 등이 포함될 수 있다. 국소 투여 제형용으로 약학적으로 허용가능한 담체에는, 물, 알코올, 광유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함될 수 있다. 국소 투여는 또한, 예를 들어, 전기천공법, 이온도입법, 음파영동법 등에 의해 수행될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 즉각적인 또는 변형된 방출 (지연된 또는 지속된 방출 포함) 로서 제형화될 수 있다.
직장 투여
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌제는, 활성제를, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 지방산, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 이는 직장에서 용해되어 약물을 방출할 수 있다.
약학 분야에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 기법, 예컨대 유효한 제형 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 유효한 제형 및 투여 절차에 관한 상기 고려사항은 당업계에 널리 공지되어 있고, 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제형은, 예를 들어, [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975]; [Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999] 에 논의되어 있다.
치료 방법
본 발명의 개시는 키나아제 활성, 특히 TAK 활성을 조절함으로써, TAK 와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 개시의 화합물 및 약학적 조성물은 TAK 를 선택적으로 조절함으로써, 비제한적으로, 하기를 포함하는, TAK 의 활성화와 관련된 범위의 장애의 치료 또는 예방에 유용하다: 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가-염증성 장애, 통증, 암, 종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 대장암, 염증성 장애, 알레르기성 장애 및 TAK 와 관련된 기타 질환 및 장애.
특히, 본 발명의 개시의 화합물은 췌장암, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, T-세포 백혈병 및 두경부, 유방, 결장, 전립선, 폐, 피부, 간 및 난소의 종양을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 질환 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 병태의 치료에 사용되며, 여기서 병태는 췌장암이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 질환 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 병태의 치료에 사용되며, 여기서 병태는 화학요법적 약물 및/또는 이온화 방사선에 대한 내성이 발달된 암이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 조절이상 TAK1 분자 또는 TAK1 또는 관련 신호전달 형질도입 분자의 조절이상 활성화에서 유래된 장애를 갖는 환자의 치료에 사용된다. TAK1 신호전달 분자의 예에는, TAB1, TAB2, IRAK1, IRAK4, TRAF-6 및 IL-6 이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 p38, JNK 또는 NF-κB 신호전달 경로의 활성화에서 유래된 장애를 갖는 환자의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 염증성 장애, 알레르기성 장애, 자가염증성 장애 및 자가면역 장애를 앓고 있어 이의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 사용된다. 장애의 예에는, 비제한적으로, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 제 2형 당뇨병, 베체트 (Bechet) 질환, 만성 통풍, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 가족성 지중해열, 신생아 발병 다발성 염증성 질환, 강직성 척추염, 접촉 과민증, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증 및 염증성 장질환이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 종양을 앓고 있어 이의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 사용된다. 이러한 병태의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
조합물 및 병용 요법
본 발명의 화합물은, 상기 이미 기재된 바와 같은 병태를 치료하기 위하여, 단독 또는 기타 약학적 활성 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성 화합물(들)은 동시에 (동일한 투여량 형태 또는 개별적인 투여량 형태로) 또는 연속으로 투여될 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 약학적 활성 화합물을 대상체에게 투여하는 병태의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 하나 이상의 부가적인 약학적 활성 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예, 하나 이상의 부가적인 약학적 활성 화합물은 항암 약물, 항증식성 약물, 및 항염증성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 TAK1 억제제 조성물은 또한 임의로 치료하고자 하는 병태의 치료적 가치에 따라 선택되는 기타 치료제와 조합으로 사용된다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물, 및 병용 치료가 이용되는 구현예에서의 기타 제제는, 동일한 약학적 조성물로 및, 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인해, 임의로 상이한 경로로 투여된다. 초기 투여는 일반적으로 확립된 프로토콜에 따라 이루어지기 때문에, 관찰된 효과를 기반으로, 투여량, 투여 방식 및 투여 기간이 이후에 변경될 수 있다. 특정 구현예에서, TAK1 억제제 화합물은, 본원에 기재된 바와 같이, 또 다른 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, TAK1 억제제의 치료적 유효성은 또한 치료적 유익을 갖는 또 다른 치료제 (이에는 또한 치료법이 포함됨) 의 투여에 의해 증진된다. 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하게 되는 종합적인 유익은 단순히 2 종의 치료제의 부가 효과일 수 있거나, 또는 환자는 증진된 유익을 경험한다.
치료적으로 유효한 투여량은, 약물이 병용 치료에 사용되는 경우, 가변적이다. 병용 치료에 사용되는 약물 및 기타 제제의 치료적으로 유효한 투여량을 실험적으로 측정하는 방법은, 문서화된 방법론이다. 병용 치료에는 나아가 환자의 임상 관리를 돕기 위한, 각종 시점에서 시작 및 중단되는 주기적 치료가 포함된다. 임의의 경우, 다수의 치료제 (이 중 하나는 본원에 기재된 바와 같은 TAK1 억제제임) 는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 하나의 통합된 형태 또는 다중 형태 (단지 예로서, 단일 필로서 또는 2 개의 개별적인 필로서) 로 제공된다.
일부 구현예에서, 치료제 중 하나가 다중 용량으로 제공되거나, 또는 두 가지 모두 다중 용량으로서 제공된다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다중 용량 사이의 타이밍은 임의로 0 주 초과 내지 12 주 미만으로 가변적이다.
또한, 병용 치료법에서, 조성물 및 제형은 단지 2 종의 제제의 사용에 제한되지 않으며, 다수의 치료 조합의 사용이 또한 고려된다. 경감시키고자 하는 병태(들)을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 투여 방법은, 임의로 각종 인자에 따라 변경된다고 이해된다. 이러한 인자에는, 대상체가 앓고 있는 장애 뿐 아니라, 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이, 및 의학적 병태가 포함된다. 따라서, 실질적으로 이용되는 투여법은 광범위하게 가변적이기 때문에, 일부 구현예에서, 이는 본원에 설정된 투여법에서 벗어난 것일 수 있다.
본원에 개시된 병용 요법을 구성하는 약학적 제제는, 임의로 조합된 투여량 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위하여 의도된 개별 투여량 형태이다. 병용 요법을 구성하는 약학적 제제는 임의로 또한 연속으로 투여되며, 여기서 각각의 제제는 2-단계 투여로 지칭되는 방법에 의해 투여된다. 2-단계 투여법은 임의로 활성제의 순차적 투여 또는 간격이 있는 개별적인 활성제의 투여를 의미한다. 다수의 투여 단계 사이의 시간은, 각각의 약학적 제제의 특성, 예컨대 약학적 제제의 효능, 용해도, 생체이용률, 플라즈마 반감기, 및 역학적 프로파일에 따라, 수 분 내지 수 시간 범위로 달라진다.
또 다른 구현예에서, TAK1 억제제는 임의로 환자에게 부가적인 유익을 제공하는 절차와 조합으로 사용된다. TAK1 억제제 및 임의의 부가적인 요법은 임의로 질환 또는 병태의 발병 전, 중 또는 후에 투여되며, 일부 구현예에서 TAK1 억제제를 함유하는 조성물의 투여 시기는 가변적이다. 따라서, 예를 들어, TAK1 억제제는 예방으로서 사용되며, 질환 또는 병태의 발병을 예방하기 위하여 병태 또는 질환이 발전될 가능성을 가진 대상체에게 지속적으로 투여된다. TAK1 억제제 및 조성물은 임의로 증상의 발병 중 또는 가능하게는 발병 직후 대상체에게 투여된다. 본 발명의 구현예가 본원에 제시 및 기재되는 경우, 상기와 같은 구현예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 각종 변경, 변형, 및 치환이 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 구현예에 대한 각종 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다고 이해되어야 한다.
TAK1 억제제는, 비제한적으로, 하기 부류를 포함하는 항암 약물과 조합으로 사용될 수 있다: 알킬화제, 항대사물질, 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 토포이소머라아제 억제제, 세포독성 항생제, 혈관형성 억제제 및 티로신 키나아제 억제제.
암 및 종양 질환에서 사용되는 경우, TAK1 억제제는 최적으로는 하기 비제한적인 예의 항암제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: (1) 알킬화제, 비제한적으로, 시스플라틴 (PLATIN), 카르보플라틴 (PARAPLATIN), 옥살리플라틴 (ELOXATIN), 스트렙토조신 (ZANOSAR), 부설판 (MYLERAN) 및 시클로포스파미드 (ENDOXAN); (2) 항대사물질, 비제한적으로, 메르캅토퓨린 (PURINETHOL), 티오구아닌, 펜토스타틴 (NIPENT), 시토신 아라비노시드 (ARA-C), 젬시타빈 (GEMZAR), 플루오로우라실 (CARAC), 류코보린 (FUSILEV) 및 메토트렉세이트 (RHEUMATREX); (3) 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 비제한적으로, 빈크리스틴 (ONCOVIN), 빈블라스틴 및 파클리탁셀 (TAXOL); (4) 토포이소머라아제 억제제, 비제한적으로, 이리노테칸 (CAMPTOSAR), 토포테칸 (HYCAMTIN) 및 에토포시드 (EPOSIN); (5) 세포독성 항생제, 비제한적으로, 악티노마이신 D (COSMEGEN), 독소루비신 (ADRIAMYCIN), 블레오마이신 (BLENOXANE) 및 미토마이신 (MITOSOL); (6) 혈관형성 억제제, 비제한적으로, 수니티닙 (SUTENT) 및 베바시주맙 (AVASTIN); 및 (7) 티로신 키나아제 억제제, 비제한적으로, 이마티닙 (GLEEVEC), 엘로티닙 (TARCEVA), 라파티닙 (TYKERB) 및 악시티닙 (INLYTA).
대상체가 염증성 병태를 앓고 있거나 이를 앓게 될 위험이 있는 경우, 본원에 기재된 TAK1 억제제 화합물은 임의로 염증성 병태의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 임의의 조합으로 함께 사용된다. 자가면역 및/또는 염증성 병태의 치료용 치료제/치료에는, 비제한적으로, 하기 예 중 임의의 것이 포함된다: (1) 코르티코스테로이드, 비제한적으로, 코르티손, 덱사메타손, 및 메틸프레드니솔론; (2) 비(非)스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 비제한적으로, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 아스피린, 페노프로펜 (NALFON), 플루르비프로펜 (ANSAID), 케토프로펜, 옥사프로진 (DAYPRO), 디클로페낙 나트륨 (VOLTAREN), 디클로페낙 칼륨 (CATAFLAM), 에토돌락 (LODINE), 인도메타신 (INDOCIN), 케토롤락 (TORADOL), 술린닥 (CLINORIL), 톨메틴 (TOLECTIN), 메클로페나메이트 (MECLOMEN), 메페남산 (PONSTEL), 나부메톤 (RELAFEN) 및 피록시캄 (FELDENE); (3) 면역억제제, 비제한적으로, 메토트렉세이트 (RHEUMATREX), 레플루노미드 (ARAVA), 아자티오프린 (IMURAN), 시클로스포린 (NEORAL, SANDIMMUNE), 타크롤리무스 및 시클로포스파미드 (CYTOXAN); (4) CD20 차단제, 비제한적으로, 리툭시맙 (RITUXAN); (5) 종양 괴사 인자 (TNF) 차단제, 비제한적으로, 에타네르셉트 (ENBREL), 인플릭시맙 (REMICADE) 및 아달리무맙 (HUMIRA); (6) 인터루킨-1 수용체 길항제, 비제한적으로, 아나킨라 (KINERET); (7) 인터루킨-6 억제제, 비제한적으로, 토클리주맙 (ACTEMRA); (8) 인터루킨-17 억제제, 비제한적으로, AIN457; (9) 야누스 키나아제 억제제, 비제한적으로, 타소시티닙; 및 (10) syk 억제제, 비제한적으로, 포스타마티닙.
화합물의 제조를 위한 일반 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 상세화되는 일반 합성 반응식 및 실험 절차에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반 합성 반응식 및 실험 절차는 예시의 목적으로 제시되며, 제한하고자 하는 의도가 아니다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 절차는 하기 반응식 1-7 에 개괄되어 있다. 합성 제조가 기재되지 않은 용매 및 시약은, Sigma-Aldrich 또는 Fisher Scientific 에서 입수할 수 있다.
반응식 1 은 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 비닐 치환기를 갖는 5-치환 피롤로피리딘 또는 5-치환 피롤로피라진의 합성을 나타낸 것이다. 할로 1a 를 DMSO 중에서 KOH 와 같은 염기 존재 하에서 아민 또는 알코올 R1 치환기와 반응시켜, 1b 를 제공한다. 대안적으로, 1b 의 형성은, 시판용 1c ( Z = OH 또는 NH2) 를 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에서 R100 의 목적하는 술포네이트 또는 할라이드와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 중간체 1b 는 또한 친핵성 첨가를 가능하게 하는 토실 보호기를 사용하여 제조할 수 있다. 1a 를 THF 중에서 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 톨루엔 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 목적하는 토실레이트로서의 시판용 1a 를 보호하여, 1d 를 수득한다. 1d 를 디옥산 중에서 팔라듐-촉매화 커플링 조건 하에서 Pd2(dba)3 또는 기타 유사한 촉매 및 BINAP 또는 기타 킬레이트 리간드를 사용하여 목적하는 알코올 또는 아민과 반응시켜, 1e 를 제공한다. THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수산화리튬 또는 탄산세슘을 사용하여 탈보호함으로써, 1b 를 제공한다. 1b (R100 = 아릴) 의 아릴 유사체는, 1a 를 스즈키 (Suzuki) 조건 하에서 팔라듐 촉매를 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 1b 를 NIS 와 같은 할로겐화제로 요오드화하여, 1f 를 제공한다. 1f 상의 인돌 질소를 THF 또는 DMF 와 같은 용매 중에서 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용하여 보호함으로써, 1g 를 제공한다. 1g 를 DMF 중에서 팔라듐 촉매 존재 하에서 목적하는 아크릴레이트를 헥 (Heck) 커플링시켜, 1h 를 제공한다. 이어서, 1h 를 물 중에서 수산화리튬과 같은 염기를 사용하여 탈보호함으로써 1i 를 제공하여, 목적하는 최종 화합물을 수득할 수 있다. 특정한 경우, R8 을 당업자에게 통상적인 방법에 따라 상이한 치환기로 조작할 수 있다. 이는 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해, 및 최종 탈보호 전, 후속되는 아미드 형성일 수 있다.
반응식 1. 알케닐 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00013
반응식 2 는 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 알릴 치환기를 갖는 5-치환 피롤로피리딘 또는 피롤로피라진의 합성을 나타낸 것이다. 1g 를 톨루엔 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 과 같은 팔라듐 촉매 존재 하에서 헥 (Heck) 조건 하에서 알릴트리부틸 주석과 반응시켜, 2a 를 제공한다. 알릴 2a 를 디클로로메탄 중에서 그럽스 (Grubbs) 촉매 존재 하에서 목적하는 알켄과 반응시켜, 2b 를 제공한다. 이어서, 2b 를 물 중에서 수산화리튬과 같은 염기를 사용하여 탈보호함으로써 2c 를 제공하여, 목적하는 최종 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2. 알릴 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00014
반응식 3 은 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 비닐 치환기를 갖는 4-치환 피롤로피리딘의 합성을 나타낸 것이다. 할로 3a 를 DMSO 중에서 KOH 와 같은 염기 존재 하에서 아민 또는 알코올 R7 치환기와 반응시켜, 3b 를 제공한다. 대안적으로, 3b 의 형성은, 시판용 3c (Z = OH 또는 NH2) 를 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에서 R100 의 목적하는 술포네이트 또는 할라이드와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 3b (R700 = 아릴) 의 아릴 유사체는, 3a 를 스즈키 (Suzuki) 조건 하에서 팔라듐 촉매를 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 3b 를 NIS 와 같은 할로겐화제로 요오드화시켜, 3d 를 제공한다. 3d 상의 인돌 질소를 THF 또는 DMF 와 같은 용매 중에서 토실 클로라이드 및 수소화나트륨을 사용하여 보호함으로써, 3e 를 제공한다. 3e 를 DMF 중에서 팔라듐 촉매 존재 하에서 목적하는 아크릴레이트와 헥 (Heck) 커플링시켜, 3f 를 수득한다. 이어서, 3f 를 물 중에서 수산화리튬과 같은 염기로 탈보호함으로써 3g 를 제공하여, 목적하는 최종 화합물을 수득할 수 있다. 3f 의 토실기를 또한 THF 중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 또는 산성 조건 하에서 제거하여, 3g 를 수득한다. 특정한 경우, R8 를 당업자에게 통상적인 방법에 따라 상이한 치환기로 조작할 수 있다. 이는 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해, 및 최종 탈보호 전, 후속되는 아미드 형성일 수 있다.
반응식 3. 알케닐 치환 피롤로피리딘의 제조
Figure pct00015
반응식 4 는 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 알릴 치환기를 갖는 4-치환 피롤로피리딘의 합성을 나타낸 것이다. 3e 를 톨루엔 중에서 팔라듐 촉매 존재 하에서 헥 (Heck) 조건 하에서 알릴트리부틸 주석과 반응시켜, 4a 를 제공한다. 알릴 4a 를 디클로로메탄 중에서 그럽스 (Grubbs) 촉매 존재 하에서 목적하는 알켄과 반응시켜, 4b 를 제공한다. 이어서, 4b 를 물 중에서 수산화리튬과 같은 염기로 탈보호함으로써 4c 를 제공하여, 목적하는 최종 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 4. 알릴 치환 피롤로피리딘의 제조
Figure pct00016
반응식 5 는 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 불포화 카르보닐 치환기를 갖는 치환 피롤로피리딘 또는 피롤로피라진의 합성을 나타낸 것이다. 1a 를 디클로로메탄 중에서 염화알루미늄과 같은 루이스 (Lewis) 산 촉매 존재 하에서 목적하는 카르복실산 할라이드와 반응시키고, 후처리한 후, 5a 를 제공한다.
반응식 5. 카르보닐 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00017
반응식 6 은 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 아미드 치환기를 갖는 치환 피롤로피리딘 또는 피롤로피라진의 합성을 나타낸 것이다. 시판용 6a 를 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 목적하는 산 할라이드와 반응시켜, 6b 를 제공한다. 대안적으로, 적절한 카르복실산을 DMF 중에서 HATU 와 같은 표준 아미드 커플링 조건 하에서 6a 와 반응시켜, 6b 를 수득할 수 있다.
반응식 6. 3-아미도 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00018
반응식 7 은 3-위치에서 헤테로사이클에 직접 부착된 불포화 니트릴 치환기를 갖는 치환 피롤로피리딘 또는 피롤로피라진의 합성을 나타낸 것이다. 시판용 7a 를 THF 중에서 피페리딘과 같은 염기 존재 하에서 목적하는 말로닐니트릴 시약과 반응시켜, 7b 를 제공한다.
반응식 7. 3-비닐니트릴 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진의 제조
Figure pct00019
실시예
본 발명을 추가로 하기 실시예로서 예시한다.
실시예 1: 3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아크릴아미드
Figure pct00020
단계 1: 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00021
디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (196 mg, 1.0 mmol) 의 용액에, 페닐보론산 (146 mg, 1.2 mmol), 탄산칼륨 (414 mg, 3.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (36 mg, 0.05 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 방사선으로 120 ℃ 에서 30 분 동안 처리하였다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액 층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 (normal) 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용하여 정제하여, 목적하는 물질을 백색 고체로서 수득하였다 (125 mg, 64% 수율): MS (ES) m/z 195 (M+H).
단계 2: 3-요오도-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00022
디클로로메탄 (3 mL) 중의 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (단계 1, 125 mg, 0.64 mmol) 화합물의 용액에, N-요오도숙신이미드 (145 mg, 0.64 mmol) 를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜, 요오도 화합물을 적색 반고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES) m/z 321 (M+H).
단계 3: 3-요오도-5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00023
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 3-요오도-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (단계 2, 0.64 mmol) 의 냉각된 용액에, 수소화나트륨 60% (23 mg, 0.96 mmol) 및 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (122 mg, 0.64 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용하여 정제하여, 토실화 화합물을 황갈색 (tan) 고체로서 수득하였다 (191 mg, 63% 수율): MS (ES) m/z 475 (M+H).
단계 4: 3-[5-피리딘-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드
Figure pct00024
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 3-요오도-5-페닐-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (단계 3, 191 mg, 0.40 mmol), 아크릴아미드 (142 mg, 2.0 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (49 mg, 0.16 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol) 의 용액을 마이크로파 방사선으로 150 ℃ 에서 30 분 동안 처리하였다. 반응액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용하여 정제하여, 아크릴아미드를 무색 오일로서 수득하였다 (96 mg, 57%): MS (ES) m/z 418 (M+H).
단계 5: 3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아크릴아미드
Figure pct00025
디옥산 (1 mL) 중의 3-[5-피리딘-2-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드 (단계 4, 96 mg, 0.23 mmol) 의 용액에, 1.5M LiOH (1 mL) 를 첨가하고, 슬러리를 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄) 를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 30% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 15.65 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 6.90 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 16.04 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 264 (M+H).
실시예 2: (E )-3-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00026
단계 1 에서 페닐보론산을 2,4-디플루오로페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 6.43 (d, J = 16.04 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 300 (M+H).
실시예 3: ( E )-3-(5-(1-페닐-1 H -피라졸-3-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00027
단계 1 에서 페닐보론산을 1-페닐-1H-피라졸-3-보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.29 (br s, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 6.69 (d, J = 16.04 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 330 (M+H).
실시예 4: ( E )-3-(2-페닐-5 H -피롤로[2,3- b ]피라진-7-일)아크릴아미드
Figure pct00028
단계 1 에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피라진으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 3 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 6.93 (br s, 1 H); MS (ES) m/z 265 (M+H).
실시예 5: ( E )-3-(5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00029
단계 1 에서 페닐보론산을 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.86 (m 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.2 (br s, 1 H), 6.9 (br s, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 3.9 (s, 3 H); MS (ES) m/z 268 (M+H).
실시예 6: ( E )-3-(2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-5 H -피롤로[2,3- b ]피라진-7-일)아크릴아미드
Figure pct00030
단계 1 에서 페닐보론산을 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산으로 및 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피라진으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 15.6 Hz, 1 H) 6.89 (br s, 1 H), 3.93 (s, 3 H); MS (ES) m/z 269 (M+H).
실시예 7: ( E )-3-(4-이소프로폭시-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00031
단계 1: 4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00032
아세토니트릴:디메틸포름아미드 (2:1, 150 mL) 의 혼합물 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (5.0 g, 37 mmol), 이소프로필 메탄술포네이트 (6.1 g, 45 mmol) 및 K2CO3 (10.3 g, 74.6 mmol) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 150 mL). 유기층을 얼음물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (3.5 g, 53%), 이를 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (br s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H) 6.62 (m, 1 H), 6.36 (m 1 H), 4.85 (m, 1 H), 1.36 (s, 6 H); MS (ES) m/z 177 (M+H).
단계 2: 3-요오도-4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00033
DCM (100 mL) 중의 4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (단계 1, 3.5 g, 20 mmol) 의 용액에, NIS (4.93 g, 21.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다 (5.15 g, 85 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 1.35 (s, 6 H); MS (ES) m/z 303 (M+H).
단계 3: 3-요오도-4-이소프로폭시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00034
THF (100 mL) 중의 3-요오도-4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (단계 2, 5.0 g, 17 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 NaH (0.79 g, 20 mmol) 를 첨가하고, 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 토실 클로라이드 (3.46 g, 18.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 150 mL), 유기층을 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 (100-200 메시 (mesh)) 컬럼 크로마토그래피 (10% - 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 5 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (m, 1 H), 7.99 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.35 (s, 6 H); MS (ES) m/z 457 (M+H).
단계 4: 3-[4-이소프로폭시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드
Figure pct00035
DMF (15 mL) 중의 3-요오도-4-이소프로폭시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (단계 3, 1.0 g, 2.2 mmol) 의 용액에, 아크릴아미드 (230 mg, 3.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.78 mL, 5.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 탈기하였다. 이때, Pd(OAc)2 (42 mg, 0.19 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (33 mg, 0.19 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 ml). 미정제 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200, 70-80 % 에틸 아세테이트/석유 에테르) 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (410 mg, 46 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 7.71-7.67 (m, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.36 (br s 1 H), 7.03 (br s 1 H), 6.96-6.94 (d, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.33 (s, 6 H); MS (ES) m/z 400 (M+H).
단계 5: 3-(4-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아크릴아미드
Figure pct00036
THF (15 mL) 중의 3-[4-이소프로폭시-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드 (단계 4, 300 mg, 0.75 mmol) 의 용액에, TBAF (THF 중 1M, 3.75 mL) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC 로 정제하여, 20 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (11%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.19 (br s 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 6.51-6.47 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 1.33 (s, 6 H); MS (ES) m/z 246 (M+H).
실시예 8: 3-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아크릴아미드
Figure pct00037
단계 1 에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 7 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 6.51-6.47 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 1.33 (s, 6 H); MS (ES) m/z 246 (M+H).
실시예 9: 3-(5-이소프로필아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아크릴아미드
Figure pct00038
단계 1: 이소프로필-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민
Figure pct00039
THF (100 mL) 중의 5-브로모-7-아자인다졸 (20.0 g, 102 mmol), 이소프로필아민 (30.27 g, 512.2 mmol) 및 LiHMDS (256 mL, 256 mmol) 의 탈기된 용액에, Pd2(dba)3 (4.96 g, 5.12 mmol) 및 X-Phos (2.40 g, 5.12 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (70-80% 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 3.05 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (16%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.18 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 1.10 (s, 6 H); MS (ES) m/z 176 (M+H).
단계 2: (3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프로필-아민
Figure pct00040
DCM (50 mL) 중의 이소프로필-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (단계 1, 2.00 g, 11.4 mmol) 의 용액에, NIS (2.82 g, 12.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2.42 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 1.15 (s, 6 H); MS (ES) m/z 456 (M+H).
단계 3: [3-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-이소프로필-아민
Figure pct00041
THF (50 mL) 중의 (3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프로필-아민 (단계 2, 2.0 g, 6.6 mmol) 의 냉각된 용액에, NaH (0.318 g, 7.97 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 토실 클로라이드 (1.39 g, 7.03 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 150 mL). 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 미정제된 목적하는 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (20-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 2.05 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (68%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.92 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H) 7.81 (m, 2 H), 7.42-7.31 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.75-5.73 (d, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.13 (s, 6 H); MS (ES) m/z 456 (M+H).
단계 4: 3-[5-이소프로필아미노-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드
Figure pct00042
DMF (15 mL) 중의 [3-요오도-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-이소프로필-아민 (800 mg, 1.75 mmol), 아크릴아미드 (195 mg, 2.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.37 mmol) 의 탈기된 용액에, Pd(OAc)2 (19 mg, 0.08 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (26 mg, 0.08 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 100-200 메시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (70-80 % 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (404 mg, 57 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1 H), 7.94-7.92 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.50-7.49 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.62-6.58 (m, 1 H), 5.68-5.66, 1H ), 3.55 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.51 (s, 6 H); MS (ES) m/z 399 (M+H).
단계 5: 3-[5-이소프로필아미노-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드
Figure pct00043
THF, MeOH 및 H2O (3:1:1, 25 mL) 의 혼합물 중의 3-[5-이소프로필아미노-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드 (400 mg, 1.00 mmol) 의 용액에, LiOH·H2O (63 mg, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상-분취용 HPLC 로 정제하여, 60 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (25%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58-7.53 (d, 1 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 1.26 (s, 6 H); MS (ES) m/z 245 (M+H).
실시예 10: 3-(2-이소프로필아미노-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아크릴아미드
Figure pct00044
단계 1: 5-브로모-3-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-일아민
Figure pct00045
DMF (500 mL) 및 DIPEA (76.6 g, 595 mmol) 중의 3,5-디브로모-피라진-2-일아민 (50.0 g, 198 mmol) 의 교반된 용액에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (6.81 g, 0.0490 mmol), CuI (3.76 g, 19.7 mmol) 및 TMS 아세틸렌 (23.33 g, 238.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (200 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 250 mL). 유기층을 분리하고, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 100-200 메시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25.0 g, 46.4%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1 H), 5.06 (br s, 2 H), 0.29 (s, 9 H); MS (ES) m/z 271 (M+H).
단계 2: 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00046
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP, 20 mL) 중의 5-브로모-3-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-일아민 (단계 1, 8.0 g, 30 mmol) 의 용액을, 80 ℃ 에서 NMP (30 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (6.6 g, 59 mmol) 의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음 냉수 (50 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 x 100 mL), 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 정제하여, 순수한 표제 화합물을 수득하였다 (3.2 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 199 (M+H).
단계 3: 2-브로모-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00047
수소화나트륨 (0.909 g, 28.7 mmol) 을, 0 ℃ 에서 THF (100 mL) 중의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (단계 2, 3.0 g, 15 mmol) 의 용액에 분할하여 첨가하였다. 토실 클로라이드 (5.46 g, 28.7 mmol) 를 0 ℃ 에서 혼합물에 첨가하고, 이를 실온까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 100-200 메시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (15-10 % 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.5 g, 65 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H); MS (ES) m/z 353 (M+H).
단계 4: 이소프로필-[5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-아민
Figure pct00048
디옥산 (20 mL) 중의 2-브로모-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (단계 3, 2.0 g, 6.6 mmol) 의 용액에, 실온에서 이소프로필아민 (3.88 g, 65.8 mmol) 및 탄산세슘 (3.17 g, 9.70 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물에 아르곤 기체를 퍼징하여 산소제거한 후, Pd2(dba3) (0.595 g, 0.650 mmol) 및 BINAP (0.040 g, 0.65 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 90 ℃ 까지 가열하고, 16 시간 동안 유지시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 100-200 메시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (20- 25 % 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.700 g, 32 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.92 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 331 (M+H).
단계 5: 이소프로필-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-아민
Figure pct00049
에탄올 (3.0 mL) 및 THF (2.0 mL) 중의 이소프로필-[5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-아민 (단계 4, 0.700 g, 2.11 mmol) 의 용액에, 탄산세슘 (3.44 g, 10.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 100-200 메시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (40-50 % 에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.330 g, 88 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 6.23-6.20 (m, 2 H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 177 (M+H).
단계 6: (7-요오도-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-이소프로필-아민
Figure pct00050
DMF (4 mL) 중의 이소프로필-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-아민 (단계 5, 0.330 g, 1.87 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 N-요오도 숙신이미드 (379 mg, 1.69 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (20 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 25 mL). 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 430 mg (75%) 의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1 H), 7.58-7.57 (m, 2 H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.08-4.03 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 303 (M+H).
단계 7: [7-요오도-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-이소프로필-아민
Figure pct00051
수소화나트륨 (84.6 mg, 2.12 mmol) 을, 0 ℃ 에서 THF (15 mL) 중의 (7-요오도-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-이소프로필-아민 (단계 6, 430 mg, 1.41 mmol) 의 용액에 분할하여 첨가하였다. 토실 클로라이드 (403 mg, 2.12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.430 g, 66 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 457 (M+H).
단계 8: 3-[2-이소프로필아미노-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-아크릴아미드
Figure pct00052
DMF (10 mL) 및 TEA (110 mg, 1.10 mmol) 중의 [7-요오도-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-이소프로필-아민 (단계 7, 200 mg, 0.439 mmol) 의 용액에, 실온에서 아크릴아미드 (46.1 mg, 0.659 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물에 아르곤 기체를 퍼징하여 산소제거한 후, 트리-o-톨릴 포스핀 (6.6 mg, 0.021 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (4.7 mg, 0.021 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120 ℃ 까지 가열하고, 30 분 동안 유지시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 100-200 메시 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM) 로 정제하여, 정제된 표제 화합물을 수득하였다 (0.120 g, 68 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.55 (br s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.04-7.00 (m, 2 H), 4.16-4.11 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 400 (M+H).
단계 9: 3-(2-이소프로필아미노-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아크릴아미드
Figure pct00053
메탄올 (1.0 mL) 및 THF (5.0 mL) 중의 3-[2-이소프로필아미노-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-아크릴아미드 (120 mg, 0.300 mmol) 의 용액에, 수산화리튬 (14.4 mg, 0.601 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 mL). 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC 로 정제하여, 44 mg 의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1 H) 7.35 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.74 (br s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21-4.16 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 246 (M+H).
실시예 11: ( E )-3-(5-(3-메톡시페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00054
단계 1 에서 페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ DATA ; MS (ES) m/z DATA (M+H).
실시예 12: ( E )-3-(5-(4-메톡시페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00055
단계 1 에서 페닐보론산을 4-메톡시페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ DATA; MS (ES) m/z DATA (M+H).
실시예 13: 3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아크릴아미드
Figure pct00056
단계 1 에서 페닐보론산을 3-피리딜보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.05 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 16.04, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 6.94 (br s, 1 H), 6.73 (d, J = 15.65 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 265 (M+H).
실시예 14: 1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-부트-2-엔-1-온
Figure pct00057
DCM (2 mL) 중의 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 1, 단계 1, 50.0 mg, 0.256 mmol) 의 용액에, 염화알루미늄 (170 mg, 1.28 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 부트-2-에노일 클로라이드 (56 mg, 0.64 mmol) 를 분할하여 첨가하고, 수득한 용액을 실온까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비될 때, 반응 혼합물을 5 ℃ 까지 냉각시키고, 기체 발생이 중단될 때까지 MeOH 를 적가하였다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 얼음물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 (100-200 메시) 컬럼 크로마토그래피 (0 - 5% MeOH/메틸렌 클로라이드) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 15 %): 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 2 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H); MS (ES) m/z 263 (M+H).
실시예 15: 2-메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-부트-2-엔-1-온
Figure pct00058
2-메틸-부트-2-에노일 클로라이드를 부트-2-에노일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 14 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 40 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1 H), 8.62 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 1.88 (t, J = 5 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 277 (M+H).
실시예 16: 3-메틸-1-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-부트-2-엔-1-온
Figure pct00059
2-메틸-부트-2-에노일 클로라이드를 3-메틸-부트-2-에노일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 14 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 55%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br s, 1 H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H); MS (ES) m/z 277 (M+H).
실시예 17: 3-[5-(4-시아노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드
Figure pct00060
단계 1 에서 페닐보론산을 4-시아노페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 5 H), 7.60 (d, J = 16.04 Hz, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 6.92 (br s, 1 H), 6.72 (d, J = 16.04 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 289 (M+H).
실시예 18: 3-[5-(3-시아노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아크릴아미드
Figure pct00061
단계 1 에서 페닐보론산을 3-시아노페닐보론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.61 (d, J = 16.05 Hz, 1 H), 7.33 (br s, 1 H), 6.93 (br s, 1 H), 6.72 (d, J =16.04 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 289 (M+H).
실시예 226: ( E )-2-시아노-3-(5-페닐-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00062
단계 1: 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00063
페닐보론산을 3-피리딜보론산으로 및 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 1 에 따라 제조하고, 정제한 후, 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아미드를 백색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 223 (M+H).
단계 2: ( E )-2-시아노-3-(5-페닐-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00064
THF (2 mL) 중의 5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아미드 (50 mg, 0.253 mmol) 의 용액에, 2-시아노아세트아미드 (25.5 mg, 0.304 mmol) 및 피페리딘 (27 ㎕, 0.27 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 2 x 5 mL 의 냉각된 THF 로 세정하고, 진공 하 여과지 상에서 건조시켜, 32 mg (43.7% 수율) 의 (E)-2-시아노-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아미드를 연황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 12.63 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.42 Hz, 1 H), 7.76 - 7.58 (m, 5 H), 7.34 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H); MS (ES) m/z 289 (M+H).
하기 화합물들을 일반적으로 상기 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있었다. 이러한 화합물들은 상기 실시예에서 제조된 화합물들과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
하기 화합물들을 일반적으로 상기 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있었다. 이러한 화합물들은 제조되었던 화합물들과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다. 하기 화합물들을 Simplified Molecular Input Line Entry System, 또는 SMILES 를 사용하여 표시하였다. SMILES 는 모든 주요 상업용 화학 구조 도식화 소프트웨어 패키지를 구축한, David Weininger and Daylight Chemical Information Systems, Inc. 사에서 개발된, 현대적인 화학적 표기 시스템이다. 소프트웨어는 SMILES 텍스트 스트링을 해석할 필요가 없고, SMILES 를 구조로 번역하는 방법에 대한 설명은 [Weininger, D., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1988, 28, 31-36] 에서 확인할 수 있다. 본원에 사용된 모든 SMILES 스트링 뿐 아니라, 다수의 IUPAC 명칭은, CambridgeSoft's ChemDraw 10.0 를 사용하여 생성하였다.
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생물학적 활성 검정
하기 검정으로 시험되는 본원에 개시된 화합물들은, 검정에서 효과가 있을 것으로 예상된다.
TGF-β 의 핵심 다운스트림 작동인자인 TAK1 은, 암 세포의 형질전환 및 전이 뿐 아니라, 화학요법적 약물 및 이온화 방사선에 대한 내성의 발달에 관여하고 있다. 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 7-상호작용 단백질 1 (TAB1) 은, TAK1 신호전달 분자이다.
TAK1-TAB1 결합 억제 능력:
TAK1-TAB1 와 상호작용하는 후보 화합물의 능력을 Life Technologies 사에서 개발된 LanthaScreen 기법을 사용하여 경쟁적 결합 검정으로 정량화하였다. 이러한 검정은 유로퓸-공액된 항체 존재 하에서, 상표 등록된, Alexa Fluor®647-라벨된, ATP-경쟁적 키나아제 억제제 (키나아제 추적자 (tracer)-236) 의 TAK1-TAB1 구조체에의 결합에 의한, FRET (fluorescence resonance energy transfer) 신호 유도를 기반으로 한다. 화합물에 의한 키나아제 추적자의 변위는 유로퓸 킬레이트의 여기시 보다 낮은 방출비를 유도한다. 후보 화합물은, 활성 부위 시스테인 잔기에의 결찰 능력이 있는, TAK1-TAB1 의 잠재적인 비가역 억제제로서 고안된 것이다. 비가역 억제의 시간 의존적 성질을, 화합물과 TAK1-TAB1 의 사전-인큐베이션 유무 하에서의 결합 검정을 수행하여 조사하였다. 사전-인큐베이션된 검정에서의 효능의 증가는, 후보 화합물이 TAK-TAB 를 비가역적으로 변경시키거나 또는 서서히 가역적 메카니즘을 가질 수 있다는 것을 시사한다.
후보 화합물의 억제 능력을 384-웰 플레이트 포맷을 사용하여, 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.0005% Tween-20, 및 2% DMSO 중에서, 10 nM TAK1-TAB1, 2 nM Eu-anti-his 항체, 및 100 nM 키나아제 추적자-236 존재 하에서 측정하였다. 배경 신호를 TAK1-TAB1 부재 하에서 정의하였고, 비(非)억제 신호를 비히클 (2% DMSO) 단독 존재 하에서 정의하였다. 화합물을 20 μM 내지 0.34 nM 범위의 11 포인트 용량-반응으로 평가하였다. 억제의 시간 의존성을 평가하기 위하여 결합 검정을 2 가지 조건 하에서 수행하였다. 사전-인큐베이션 검정을 위하여, TAK1-TAB1 및 Eu-anti-his 항체를 화합물 또는 비히클과 함께 키나아제 추적자의 첨가 전 2 시간 동안 사전-인큐베이션하였다. 비(非)-사전-인큐베이션된 검정은, TAK1-TAB1 및 Eu-anti-his 항체를 화합물 및 키나아제 추적자의 혼합물에 첨가하여 수행하였다. 화합물의 농도의 함수로서 방출비의 4 매개변수 로지스틱 곡선 (4 parameter logistical fit) 을 사용하여, 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
화합물을 사전-인큐베이션 없이, 상기 기재된 검정에 따라 시험하여, 하기 기재된 값을 수득하였다:
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TAK1 은 또한 전-염증성 및 스트레스 신호의 핵심 매개체이다. TAK1 의 세포 활성화 활성은 전-염증성 사이토카인, 예컨대 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 인터루킨-1β (IL-1β) 뿐 아니라, T 세포, B 세포 및 톨형 수용체의 관여에 의해 촉진된다.
PBMC 세포 내에서의 LPS 유도성 IL-6 생성:
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 에서의 지질다당류 (LPS) 유도성 IL-6 생성: 화합물 후보의 세포 효능을, [Burnette et al. (2009) Pharmacology, 84:42-60] 의 방법을 기반으로, 인간 전혈로부터 정제된 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 측정하였다. PBMC 는 LPS 를 이용한 자극에 반응하여 다수의 사이토카인 (IL6, IL8, IL1β 및 TNFα) 을 생성한다. 염증성 매개체의 생성을 유도하기 위하여, PBMC 를 10% 소태아 혈청, 100 유닛/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지 (Gibco BRL Life Technologies) 중에서, 96 웰 평면 바닥 플레이트 내에, 최종 농도 2 x 105 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 억제제 유무 하에서 1-3 시간 동안 처리한 후, 37℃ 및 5% CO2 에서 100 ng/ml LPS (혈청형 011:B4, Sigma) 로 추가로 3 시간 동안 자극하였다. 상청액을 제거하고, 이를 검정할 때까지, -20℃ 에서 보관하였다. 염증성 매개체의 수준을 시판용 MSD 사이토카인 키트 (Meso Scale Discovery) 를 사용하여 제조자의 지침에 따라 측정하였다. 표준 곡선은 10000 pg/ml 내지 2.4 pg/ml 의 폭넓은 범위를 갖는, 7 단계의 4x 연속 희석액, 및 블랭크 (blank) 를 기준으로 하였다. 검출의 하한 (LLOD) 을 통상적으로 사용되는 3x 블랭크의 표준 편차로 산출하였다.
인간 전혈에서의 LPS 유도성 IL6 생성:
전혈은 세포, 예컨대 대식세포 및 단핵구를 생성하는 사이토카인을 함유한다. LPS 에 반응하여 인간 전혈에서 생성되는 사이토카인에는, IL6, IL8 및 TNFα 가 포함된다. 염증성 매개체의 생성을 유도하기 위하여, 96 웰 둥근 바닥 플레이트의 웰 당 200 ㎕ 의 신선한 인간 전혈을 플레이팅하였다. 혈액을 억제제 유무 하에서 (모든 경우에 최종 DMSO 농도 0.1%) 1-3 시간 동안 처리한 후, 37℃ 및 5% CO2 에서 100 ng/ml LPS (혈청형 011:B4, Sigma) 로 추가로 18 시간 동안 자극하였다. 1200 x g 에서 적혈구를 펠렛화하고, 혈장을 제거하여, 혈장 샘플을 생성하였다. 혈장 샘플을, 검정할 때까지, -20℃ 에서 보관하였다. 염증성 매개체의 수준을 상기 기재된 바와 같이 시판용 MSD 사이토카인 키트 (Meso Scale Discovery) 를 사용하여 측정하였다.
HCT-116 세포에서의 TNFα 유도성 JNK 인산화:
JNK 는 HCT-116 세포에서 TNFα 에 반응하여 인산화되며, 이는 TAK 의존적이다. JNK 인산화 억제에 대한 화합물 효능을 측정하기 위하여, HCT-116 세포를 10% 소태아 혈청, 100 유닛/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 McCoy's 5a (ATCC) (Gibco BRL Life Technologies) 중에서, 96 웰 평면 바닥 플레이트 내에, 3 x 104 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 에서 18 시간 동안 휴지시킨 후, 배지를 1% 소태아 혈청, 100 유닛/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 McCoy's 5a 로 변경하였다. 세포를 추가로 2 시간 동안 휴지시킨 후, 억제제 유무 하에서 (0.1% 최종 DMSO 농도) 1 시간 동안 처리하고, 이어서 37℃ 및 5% CO2 에서 10 ng/ml TNFα (R & D Systems) 로 20 분 동안 자극하였다. 배지를 제거하고, 세포를 냉각된 PBS 로 1 회 세정하였다. 세포를 MSD 용해 완충액 중에서 용해시키고, 인산화된 및 총 JNK 의 수준을 시판용 MSD 사이토카인 키트 (Meso Scale Discovery) 를 사용하여 제조자의 지침에 따라 측정하였다. 데이터를 총 JNK 에 대한 인산화된 JNK 의 비로서 제시하였다.
화학적-내성의 감소:
표준 화학요법제에 의해 유도된 세포독성에 대한 췌장암 내성을 감소시키는 후보 화합물의 가능성을, 생체외 세포-기반 검정으로 평가하였다. 각각의 후보 화합물에 대한 세포 증식 IC50 값을 젬시타빈 내성 인간 췌장 세포주 PANC-1 에서 측정하였다. 2 개의 용량 반응 곡선, 즉 젬시타빈 단독에 대한 하나의 곡선, 및 후보 화합물의 (이의 IC50 에서) 일정한 존재 하에서의 젬시타빈에 대한 다른 하나의 곡선을 생성할 수 있었다. 젬시타빈 내성 감소에 성공적인 것으로 간주되는 후보의 경우, 세포 생존률의 감소는 2 종의 화합물의 단순한 부가 효과를 초과하는 것이어야 한다. 성공적인 후보를 추가로 기타 화학요법제, 예컨대 시스플라틴 대하여 평가하고, 또한 민감도의 증가가 일반 독성 또는 증가된 세포자멸사의 유도에 의한 것인지에 대하여 측정하였다.
누드 마우스 이종이식 모델:
TAK1 억제제의 생체내 효능에 대한 증거를 인간 췌장 종양 성장의 마우스 이종이식 모델을 사용하여 평가하였다. 암컷 무(無)흉선 누드 마우스 (6- 내지 8-주령) 를 특정 병원체-미포함 (specific pathogen-free) 조건에서 유지시켰다. 췌장 종양을 생성하기 위하여, 췌장암 세포를 0.05% 트립신 및 0.02% EDTA 에의 단기간 노출에 의해 서브-컨플루언트 (sub-confluent) 배양액으로부터 수확하였다. 트립신 활성을 10% 소태아 혈청 함유 배지를 이용하여 중단시키고, 세포를 무(無)혈청 배지 중에서 1 회 세정하고, 무(無)혈청 행크스 (Hanks) 평형 염 용액 중에 재현탁시켰다. 세포를 투여하기 위하여, 마우스를 마취시키고, 종양 세포 현탁액을 좌측 복부 측면에 주입하였다. 화합물을 다양한 용량 수준으로 (용량 군 당 6 마리 마우스) 4 주 기간에 걸쳐 매일 경구로 투여하였다. 마우스의 무게를 매주 측정하고, 종양 성장을 관찰하였다. 종양의 부피가 2000 mm3 초과에 도달하면, 마우스를 안락사시키고, 이미지 분석을 통해 종양 부피를 정량화하였다.
MTT 기반 세포 증식 검정에 의한 시험 화합물의 항암 활성 평가:
시험 화합물의 항종양 성장 가능성을, American Type Culture Collection (ATCC) 에서 입수가능한 각종 인간 종양 세포, 예컨대 A549 폐 종양 세포, DU145 전립선 종양 세포, HT29 결장암 세포, MIA PaCa-2 췌장암 세포, MCF-7 (ER+) 유방 종양 세포 및 대조군으로서 BEAS-2B 세포 (불멸성 정상 폐 상피 세포) 를 사용하여, 생체외 평가하였다 [Hida, et al., Clin. Cancer Res. 6, 2006-2011 (2000)]. 세포 증식에 대한 시험 화합물의 효과를 MTT 기반 세포 증식 검정을 사용하여 측정하였다. MTT 기반 세포 증식 검정은 US 8,143,237 에 기재되어 있다.
MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 결합 기반 세포 증식 검정을, MTT 세포 증식 검정 키트 (Roche Applied Sciences, Germany) 를 사용하여 수행하였다. 판매자에 의해 제공된 지침에 따라 검정을 수행하였다. 간략하게, 동일한 수의 세포를 96-웰 평면 바닥 플레이트 내에 플레이팅하고, 다양한 농도로의 시험 화합물과 함께 3 일 동안 인큐베이션하였다. 비히클 대조군 배양액 웰에는 동일 부피의 비히클 용액을 주입하였다. 이후, 0.5 mg/ml 의 MTT 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트를 5% CO2 존재 하 37℃ 에서 4 시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 이어서, 가용화 용액을 첨가하여 세포를 용해시키고, 37℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다. 포르마잔 (formazan) 결정이 완전히 용해된 후, 마이크로플레이트 판독기 (BioRad, USA) 로에서 540 nm 에서 흡광도를 판독하였다. 4x (quadruplicate) 웰로부터 수득한 결과 (평균 광학 밀도 (OD) ± 표준 편차 (SD)) 를, 시험 화합물의 세포 증식 억제 (50% 억제 농도, IC50) 를 산출하는데 사용하였다.
폐암 세포 이동의 억제:
전이 모델인, 폐암 세포 이동에 대한 시험 화합물 억제를 평가하기 위한 효능 시험을 수행하였다. 폐암 세포 이동의 평가 방법은 [Park, et al. Mol. Med. Reports 3, 1007-1013 (2010)] 에 기재되어 있다.
세포 배양액:
인간 폐암 세포 A549 를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) 사에서 입수하였다. 세포를 10% 소태아 혈청 (FBS) 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지 (GibcoBRL, Grand Island, NY, USA) 중에서 인큐베이션하였다.
단층 (monolayer) 상처 치유 검정:
미토마이신 C (3 μg/ml) 존재 하에서 30 분 사전-인큐베이션하여, 컨플루언트 A549 단층에서의 세포 증식을 차단하였다. 세포 배양액 완충액 중의 시험 세포를, 상처 유도 30 분 전 컨플루언트 단층에 첨가하였다. 이어서, A549 단층을 피펫 끝으로 긁었다. 상처 영역을 도립 현미경 상에서 위상차 현미경 관찰법으로 평가하였다. 동일한 영역의 이미지를 0 내지 96 시간의 간격에서 수득하였다. 상처 치유에 따른 세포 이동 속도를, Paint.Net v.3.10 소프트웨어를 사용하여 이미지로 평가하였다. 세포 이동을, 동일한 시간 주기에서의 비처리 대조군 세포와 비교하여, 이동 영역에서의 배수 변화 (fold change) 로서 표현하였다.
정맥내 (IV), 경구 위관영양법 (PO) 또는 복강내 (IP) 투여용 화합물 제형:
1 mg/ml 로의 25% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린-PBS 완충액 (HBCD-PBS) 을 사용하여, 화합물을 투여용으로 제형화하였다. HBCD-PBS 는 화합물 투여용으로 바람직한 제형 매질이다. 식염수 중 2% Tween 80 및, 물 중의 0.9% 염화나트륨 중 20% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-300) 을 포함하는 부가적인 제형 비히클이 또한 사용될 수 있다.
래트에서의 시험 화합물의 최대 허용 용량 (MTD) 측정:
암의 동물 모델에서의 효능 시험에 사용되는 시험 화합물의 용량을 추정하기 위하여, 얼마의 용량에서 반대 효과가 나타나는지를 측정하였다. 래트에서의 MTD 의 측정 방법은 [Rao, et al., Mol. Cancer Ther. 5, 1530-1538 (2006)] 에 기재되어 있다.
효능 연구를 위한 용량을 측정하기 위하여, 최대 허용 용량 (MTD) 을 측정하였다. 수컷 F344 래트에 다양한 농도의 시험 화합물을 6 주 동안 주입하였다. 사망 또는 독성의 징후 없이 체중의 10% 감소를 야기하는 가장 높은 용량을 기준으로, MTD 를 측정하였다. 체중을 주 2 회 기록하였다. 동물을 독성의 징후에 대하여 매일 검사하였다. 종결 시, 동물을 안락사시키고, 장기를 절개하여 검사하였다.
항염증성 효능 - 래트 카라기난 (carrageenan) 발바닥 부종:
본 발명의 화합물을 염증 모델에서 생체내 효능에 대하여 평가하였다. 래트 카라기난 발바닥 부종에서의 효능 측정 방법은 US 5,760,068 에 기재되어 있다.
수컷 Sprague Dawley 래트를 군 당 동일한 평균 체중을 갖도록 선별하였다. 시험 전 6 시간 동안 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 단식시킨 후, 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.025% 계면활성제 함유 비히클 중의 시험 화합물을 동물에게 경구로 (1 mL) 투여하였다. 대조군에는 비히클만 단독으로 투여하였다.
투여 1 시간 후, 멸균 0.9% 식염수 중 카라기난 1% 용액 0.1 mL 의 족저 (subplantar) 주사를 한쪽 발에, 모든 동물에 대하여 투여하였다. 주사한 발의 부피를 부종 측정기를 사용하여 측정하였다. 발의 부피를 카라기난 주사 3 시간 후에 재측정하였다. 3 시간 후 발 부피 측정치를 처리군 및 대조군 간에 비교하고; 부종의 억제% 를 산출하였다.
항염증성 효능 - 래트 카라기난-유도성 무통증 시험:
본 발명의 화합물을 염증성 무통증 모델에서 생체내 효능에 대하여 평가하였다. 래트 카라기난-유도성 무통증 시험에서의 효능 측정 방법은 US 5,760,068 에 기재되어 있다.
수컷 Sprague Dawley 래트를 군 당 동일한 평균 체중을 갖도록 선별하였다. 시험 전 6 시간 동안 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 단식시킨 후, 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.025% 계면활성제 함유 비히클 중의 시험 화합물을 동물에게 경구로 (1 mL) 투여하였다. 대조군에는 비히클만 단독으로 투여하였다.
투여 1 시간 후, 멸균 0.9% 식염수 중 카라기난 1% 용액 0.1 mL 의 족저 주사를 한쪽 발에, 모든 동물에 대하여 투여하였다. 카라기난 주사 3 시간 후, 래트를 바닥 아래 고강도 램프가 장착된 플렉시글라스 (plexiglass) 용기 내에 위치시켰다. 20 분 후, 주사한 또는 주사하지 않은 발에 열 자극을 개시하였다. 발 움츠림을 광전지로 측정하였다. 발 움츠림이 나타날때 까지의 시간을 측정하고, 처리군과 대조군 간에 비교하였다. 통각과민성 발 움츠림의 억제% 를 산출하였다.
콜라겐-유도성 관절염에서의 효능:
본 발명의 화합물을 류마티스 관절염의 마우스 자가면역 모델에서 평가하였다. 마우스에서의 콜라겐-유도성 관절염의 효능 측정 방법은 [Grimstein, et al. (2011) J. Tranlational Med. 9, 1-13] 에 기재되어 있다.
6-주령 수컷 DBA/1J 마우스를 The Jackson Laboratory 로부터 입수하였다. 8 주령에서, 마우스에 시험 화합물을 매일 경구 투여하였다. 12 주령에서, 마우스에 100 μg 의 우형 II 콜라겐 (bCII) 함유 에멀젼 0.1 ml 를 피내 주사하여 면역화시켰다. 면역화 후 21 일차에, 마우스를 동일 부피의 불완전 프로인드 애쥬번트 (incomplete Freund's Adjuvant) (IFA) (Difco, Detroit, MI) 중에 에멀젼화된 0.1 ml 의 bCII (100 μg) 로 부스팅하였다. 모든 마우스를 관절염의 발병률에 대하여 3 회 모니터링하고, 0 - 4 범위의 임상 스코어로 평가하였다 (0: 종창 또는 발적 없음; 1: 홍반을 동반한 검출가능한 관절염; 2: 유의한 종창 및 발적; 3: 관절에서 발가락에 이르는 심각한 종창 및 발적; 4: 관절유착증을 동반한 관절 강직 또는 변형). 4 개의 모든 발가락의 평균 누적값으로부터 스코어를 산출하였다. 중증 관절염은 스코어 > 3 으로 정의하였다.
관절염의 평가를 종료하기 위하여, 마우스를 초기 면역화 28 일 후에 안락사시켰다. 2 개의 뒷다리를 제거하고, 포르말린으로 고정시키고, 조직 크기에 따라 10-20 분 동안 RDO 용액 (Apex Engineering, Aurora, IL) 중에서 칼슘제거하고, 유연성을 검사하였다. 절편을 절단하고 (4 μm 두께), 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 각각의 발에 대하여 면역 세포의 침윤, 과형성증, 판누스 (pannus) 형성 및 골 변형을, 병리학적 변화의 중증도에 따라, 0-3 범위의 스케일을 사용하여 (0: 정상, 1: 경도, 2: 중간정도, 3: 중도) 평가함으로써, 조직학적 평가를 수행하였다.
비(非)-소세포 폐암 (NSCLC) 의 이종이식 마우스 모델에서의 종양 성장 억제:
암 종양의 동물 모델에서 효능 시험을 수행하였다. 이종이식 마우스 모델에서의 NSCLC 의 종양 성장 억제 측정 방법은 [Williams, et al., Clin. Cancer Res. 7, 724-733 (2001)] 에 기재되어 있다.
암컷 HRLN nu/nu 마우스에 0.1 ml 의 포스페이트-완충 식염수 중의 1 x 107 MV-522 세포를 피하로 주사하였다. 종양이 5x5 mm 로 측정되면, 처리를 개시하였다. 마우스의 무게를 측정하고, 캘리퍼로 주 2 회 종양을 측정하였다. 67 일 후 또는 동물이 사망하면, 동물을 안락사시키고, 종양을 수집하여 측정하였다. 약물 효능을 동물 생존 및 종양 성장을 기준으로 측정하였다.
결장암의 이종이식 마우스 모델에서의 종양 성장 억제:
암 종양의 동물 모델에서 효능 시험을 수행하였다. 결장암의 이종이식 마우스 모델에서의 종양 성장 억제 측정 방법은 [Carie, et al., J. Drug Delivery 2011, 1-9 (Article ID 869027)] 에 기재되어 있다.
암컷 HRLN nu/nu 마우스에 0.1 ml 의 포스페이트-완충 식염수 중의 5 x 107 HT-29 세포를 피하로 주사하였다. 종양이 5x5 mm 로 측정되면, 처리를 개시하였다. 마우스의 무게를 측정하고, 캘리퍼로 주 2 회 종양을 측정하였다. 67 일 후 또는 동물이 사망하면, 동물을 안락사시키고, 종양을 수집하여 측정하였다. 약물 효능을 동물 생존 및 종양 성장을 기준으로 측정하였다.
형질전환 마우스에서의 담낭 선암종 성장 억제:
암 종양의 동물 모델에서 효능 시험을 수행하였다. 형질전환 마우스에서의 담낭 선암종은 [Kiguchi, et al., Mol. Cancer Ther. 6, 1709-1717 (2007)] 에 기재되어 있다.
래트 ErbB-2 를 과발현하는 동형접합 BK5.ErbB-2 형질전환 마우스, 및 비(非)형질전환 한배 새끼 (littermate) 에게, 대조군 AIN76A 식이 또는 시험 화합물함유 실험용 식이를 1 개월 동안 제공하였다. 형질전환 마우스는 90% 발병률로 담낭에 선암종이 발병하였다. 초음파 이미지 분석 및 조직학적 평가를 사용하여, 보다 경도의 표현형으로의 담낭 종양 회귀 및 종양 진행의 억제에 대한 화합물 효과를 측정하였다.
아조메탄-처리된 래트에서의 결장암 억제:
암 종양의 동물 모델에서 효능 시험을 수행하였다. 아조메탄-처리된 래트에서의 결장암은 [Rao, et al., Mol. Cancer Ther. 5, 1530-1538 (2006)] 에 기재되어 있다.
수컷 F344 래트 (Charles River Breeding Laboratories) 에게, 식이에 혼합된 시험 화합물을 제공하였다. 아족시메탄-유도성 결장암의 발병 후, 시험 화합물의 효능을 측정하였다. 래트를 중량에 따라 다양한 군으로 무작위 분류하고, 케이지 내에서 사육하였다. 아조메탄 처리 동물 군에 체중 kg 당 15 mg 으로, 주 2 회, 피하 (s.c.) 주사하였다. 비히클-처리군에는 통상의 식염수를 주사하였다. 아조메탄 또는 식염수의 2차 주사 2 주 후, 래트에게 대조군 식이 또는 시험 화합물 함유 식이를 제공하였다. 마지막 아족시메탄 처리 52 주 후인, 시험 종결 시까지, 체중을 매 2 주에 1 회 측정하였다. 기관을 절개하고, 해부 현미경을 사용하여 검사하였다.
>0.4 cm 의 직경을 갖는 결장 종양을 조직학적 평가를 위하여 10% 중성 완충 포르말린 중에 고정시켰다. 콜로노사이트 (colonocyte) 증식에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다. 증식성 세포 핵 항원 (PCNA) 발현을 면역조직화학적 분석으로 측정하였다. 파라핀-내장된 결장을 절개하고, 슬라이드 상에 부착시켰다. 1:200 희석액으로의 PCNA 항체 (PharMingen, San Diego, CA) 를, 1 시간 동안 첨가하였다. 절편을 세정한 후, 2차 항-토끼 IgG 와 함께 인큐베이션하였다 (30 분). 세정 후, 아비딘 비오틴-복합체 시약 (Vector Laboratories, Burlingame, CA) 을 첨가하였다. 절편을 세정하고, 3,3"-디아미노벤지딘을 첨가하고, 절편을 헤마톡실린으로 대비염색하였다. 소낭선 (crypt) 당 양성 세포 (갈색 핵) 의 수를 기준으로 증식 지수를 산출하였다.
기타 구현예
상기 개시된 상세화된 설명은 본 발명의 개시를 실시하는데 있어 당업자에게 도움을 주기 위하여 제공되는 것이다. 하지만, 본원의 개시 및 청구된 개시내용은 본원에 개시된 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되지 않는데, 이는 이러한 구현예가 개시의 일부 측면의 예시로서 의도되기 때문이다. 임의의 동등한 구현예는 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 사실, 본원에 제시 및 기재된 것 이외의 각종 개시의 변형은, 본 발명의 독창적 발견의 목적 또는 범위에서 벗어나지 않는 한, 상기 상세화된 설명에 의해 당업자에게 명백할 것이다. 이와 같은 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본원의 참고문헌의 논의는 이의 저자에 의해 제시된 주장을 단지 요약하는 것으로, 임의의 참고문헌이 특허성에 관련된 선행 기술을 구성하고 있다는 것에 대해서는 입장을 취하지 않는다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성 및 적절성에 대한 기피권이 있다.

Claims (35)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00300

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NH(CH2)nC3-7시클로알킬, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, OCF3, O-아릴, O-헤테로아릴, CH2아릴, CH2헤테로아릴, CH(OH)아릴, CH(OH)헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)CF3, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe, OEt, OCH2CH2CH2F, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고;
    Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NH(CH2)nC3-7시클로알킬, C(O)N(R4)2, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CH2헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, O-아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(R4)2, NHC(O)알킬, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)CF3, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, S(O)2Me, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OMe, OEt, OCH2CH2CH2F, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, 및 시아노로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고 ;
    Y 는 결합, CH2, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 N(R4)2, C(O)N(R4)2, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 알킬, (CH2)nC3-7시클로알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(R4)2, NHC(O)알킬, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, C(O)CF3, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, S(O)2Me, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OMe, OEt, O(CH2)nCF3, 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소이고;
    X 는 CR7 및 N 으로부터 선택되고;
    Y 는 결합, CH2, 및 C(O) 로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 (II) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00301

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  5. 제 4 항에 있어서, 화합물이 화학식 (III) 을 갖는 화합물:
    Figure pct00302

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R1 중 각각의 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, C1-6 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)C1-6 알킬N(R4)2, 및 C(O)C1-6 알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  6. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나, 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및
    n 은 0 및 1 로부터 선택됨.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 (IV) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00303

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  9. 제 8 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨.
  10. 제 8 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    R7 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 및
    n 은 0 및 1 로부터 선택됨.
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00304

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고;
    Y 는 결합, CH2, CHF, C(O), 및 NHC(O) 로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  12. 제 11 항에 있어서, 화합물이 화학식 (VI) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00305

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  13. 제 12 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, CH2아릴, CHF아릴, CH2헤테로아릴, CHF헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, CH2아릴, CH2헤테로아릴, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, N(R4)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, C(O)OC1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C3-7 시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클, 트리플루오로메틸, 할로, CN, S(O)2Me, S(O)Me, SMe, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R5 중 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, CF3, OH, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및
    n 은 0 및 1 로부터 선택됨.
  15. 제 11 항에 있어서, 화합물이 화학식 (VII) 를 갖는 화합물:
    Figure pct00306

    [식 중,
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨].
  16. 제 15 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, N(C1-4 알킬)2, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)NHMe, C(O)알킬, C(O)알킬N(R4)2, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NH2, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, N(C1-4 알킬)2, NHC(O)알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및
    n 은 0, 1, 및 2 로부터 선택됨.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소, OC1-6 알킬, OC3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R1 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 는 수소, F, 알킬, C(O)R4, CN, C(O)NH2, 및 C(O)NHMe 로부터 선택되고;
    R3 은 C(O)R4, CN, C(O)NH2, C(O)알킬, C(O)알킬OR4 로부터 선택되거나; 또는 R2 가 C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHMe, 또는 CN 인 경우, R3 은 수소, F 및 Me 로부터 선택되고;
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4 는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 (이는 하나 이상의 R5 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    각각의 R5 는 독립적으로 C1-4 알킬, OH, OC1-6 알킬, O(CH2)nC3-6 시클로알킬, C1-4 알킬아미노, NHC1-6 알킬, NHC3-7 시클로알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R5 중 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 R6 으로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OMe 및 CN 으로부터 선택되고; 및
    n 은 0 및 1 로부터 선택됨.
  18. 제 1 항에 있어서, 예 1-365 로부터 선택된 화합물인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 예 1-18, 20, 23, 32, 39, 226, 232-242, 및 244-365 로부터 선택된 화합물인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 예 272, 327, 336, 362, 및 364 로부터 선택된 화합물인 화합물.
  21. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
  22. 생체 시료에서의 TAK 활성 조절 방법으로서, 생체 시료를 제 1 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  23. TAK-매개성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 TAK-매개성 장애의 치료 방법으로서, 제 1 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 대상체가 반려 동물, 외래 동물 또는 가축인 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, TAK-매개성 장애가 암, 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 자가-염증성 장애, 통증, 염증성 장애, 및 알레르기성 장애로부터 선택되는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, TAK-매개성 장애가 천식, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 접촉 과민증 및 염증성 장질환으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 23 항에 있어서, TAK-매개성 장애가 T-세포 림프종 및 림프모구성 T-세포 백혈병으로부터 선택되는 방법.
  29. TAK-매개성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 TAK-매개성 장애의 치료 방법으로서, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 치료제의 순차적 또는 동시적-투여를 포함하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 치료제가 탁산, bcr-abl 억제제, EGFR 억제제, DNA 손상 물질, 및 항대사물질로부터 선택되는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 치료제가 파클리탁셀 (Paclitaxel), 글리벡 (Gleevec), 다사티닙 (dasatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 타르세바 (Tarceva), 이레사 (Iressa), 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 안트라시클린 (anthracycline), AraC 및 5-FU 로부터 선택되는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서, 치료제가 캄프토테신 (camptothecin), 독소루비신 (doxorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 시스플라틴, 탁솔 (taxol), 타소테레 (taxotere), 빈크리스틴 (vincristine), 타르세바, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 보리노스타트 (vorinostat), 글리벡, 다사티닙, 및 닐로티닙으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 19 중 어느 한 항에 있어서, 인간의 치료에 사용되는 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 19 중 어느 한 항에 있어서, TAK-매개성 질환의 치료에 사용되는 화합물.
  35. TAK-매개성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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