ES2895257T3 - Inhibidores de biciclo[1.1.1]pentano de cremallera de leucina doble cinasa (DLK) para el tratamiento de una enfermedad - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural I: **(Ver fórmula)** o una de sus sales, en donde: X1 se selecciona de C y N; X2 se selecciona de C y N; exactamente uno de X1 y X2 es N; X3 es N; X4 y X5 son C; X1, X2, X3, X4 y X5 forman un heteroarilo de cinco miembros; R1 se selecciona de alquilo C1-8, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5; R2 es H o se selecciona de alquilo C1-8, amino, arilo, cicloalquilo C5-7, haloalquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, heteroarilo C5-7, heterocicloalquilo C3-7 y sulfonilalquilo C1-8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6; R3 se selecciona de H, alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo C1-8), (arilalcoxi)-(alquilo C1-8), (heteroarilalcoxi C5-7) alquilo C1-8, ciano, cicloalquilo C5-7, halo, haloalcoxi C1-8 y haloalquilo C1-8; R4 es N(R4a)2, en donde cada R4a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están ligados forman un anillo heteroarílico o heteroalquílico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, arilo, heteroarilo C5-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)- (alquilo C1-4), (heteroaril C5-7)-(alquilo C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1- 4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril C5-7)-(alcoxi C1-4), (cicloalquil C3-7)- (alcoxi C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquiltio C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo; y cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo, heteroarilo C5-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril C5-7)-(alquilo C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), halo, hidroxi, ciano y oxo.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de biciclo[1.1.1]pentano de cremallera de leucina doble cinasa (DLK) para el tratamiento de una enfermedad
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 62/431.504, presentada el 8 de diciembre de 2016, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria mediante referencia como si estuviera escrita en la presente en su totalidad.
Se divulgan en la presente memoria nuevos compuestos y composiciones de biciclo[1.1.1]pentano sustituido y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de una enfermedad. También se proporcionan métodos de inhibición de la actividad de cinasa de la cremallera de leucina doble en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades neurológicas que resultan de una lesión traumática a neuronas del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. El documento WO 2014/111496 A1 divulga 3-pirazol-3-piridinas como inhibidores de DLK (cremallera de leucina doble cinasa, por sus siglas en inglés) para tratar enfermedades y trastornos neurodegenerativos, afecciones neurodegenerativas, neuropatías resultantes de daño neurológico y tratamiento del dolor y trastornos cognitivos provocados por una intervención farmacológica.
La cremallera de leucina doble cinasa (DLK) es un miembro de la familia de cinasas de linaje mixto (MLK, por sus siglas en inglés) que se requiere para la activación neuronal inducida por estrés de cinasas N-terminales c-Jun (JNK, por sus siglas en inglés). A su vez, la JNK está implicada en rutas importantes para la regulación celular incluyendo la apoptosis y la proliferación celular. La JNK ha estado implicada tanto en la muerte celular que se produce naturalmente como en la muerte patológica de neuronas.
Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones, ciertos de los cuales se ha encontrado que inhiben la actividad de cinasa de DLK, junto con métodos para sintetizar y usar los compuestos incluyendo métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por DLK en un paciente al administrar los compuestos.
Descripción detallada
En ciertas realizaciones de la presente invención, los compuestos tienen la Fórmula estructural I:
o una de sus sales, en donde:
X1 se selecciona de C y N;
X2 se selecciona de C y N;
exactamente uno de X1 y X2 es N;
X3 es N;
X4 y X5 son C;
X1 , X2, X3, X4 y X5 forman un heteroarilo de cinco miembros;
R 1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5 ;
R2 es H o se selecciona de alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y sulfonilalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6;
R3 se selecciona de H, alquilo, (alcoxi)alquilo, (arilalcoxi)alquilo, (heteroarilalcoxi)alquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi y haloalquilo;
R4 es N(R4a)2, en donde cada R4a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo
o R3 y R4 junto con los átomos a los que están ligados forman un anillo heteroarílico o heteroalquílico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7 ;
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril)-(alcoxi C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alcoxi C 1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alquiltio C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquiltio C 1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo; y
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), halo, hidroxi, ciano y oxo.
En un aspecto amplio, ciertas realizaciones también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos divulgados en la presente junto con un portador farmacéuticamente aceptable, así como métodos para elaborar y usar los compuestos y las composiciones.
En ciertas realizaciones, X 1 es C y X2 es N.
En ciertas realizaciones, X 1 es N y X2 es C.
En ciertas realizaciones, R1 es metilo y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
En ciertas realizaciones, R1 es hidroximetilo y está opcionalmente sustituido con un grupo R5.
En ciertas realizaciones, R2 es H.
En ciertas realizaciones, R2 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En ciertas realizaciones, R2 se selecciona de morfolin-1 -ilo, piperidin-1-ilo y piperacin-1-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En ciertas realizaciones, R2 es morfolin-1 -ilo.
En ciertas realizaciones, R2 se selecciona de piperacin-1-ilo y 4-metilpiperacin-1 -ilo.
En ciertas realizaciones, R2 es H.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona de haloalcoxi y haloalquilo.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona de halometoxi y halometilo.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona de perhalometoxi y perhalometilo.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi, difluorometilo y trifluorometilo.
En ciertas realizaciones, R3 se selecciona de CF3 y OCF3.
En ciertas realizaciones, R4 es NH2.
En ciertas realizaciones, R4 se selecciona de NHCH3 y N(CH3)2.
En ciertas realizaciones, R4 se selecciona de NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2.
En ciertas realizaciones, R3 y R4 junto con los átomos a los que están ligados forman un anillo heteroarílico o heteroalquílico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7.
En ciertas realizaciones, R3 y R4 junto con los átomos a los que están ligados forman un anillo heteroarílico o heteroalquílico de 5 o 6 miembros.
En ciertas realizaciones, R3 y R4 junto con los átomos a los que están ligados forman un anillo heteroarílico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7.
En ciertas realizaciones, R5 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7. En ciertas realizaciones, R5 se selecciona de alcoxi C1-4, alquilo C1-4, heterocicloalcoxi C3-7 y cicloalquilo C3-7.
En ciertas realizaciones, R5 se selecciona de metilo, etilo, trifluorometilo, 2-propilo y ciclopropilo.
En ciertas realizaciones, R6 se selecciona de alcoxi C1-4, alquilo C1-4, heterocicloalcoxi C3-7 y cicloalquilo C3-7.
En ciertas realizaciones, R6 es alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R6 es haloalquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R6 es fluoroalquilo C1-4.
En ciertas realizaciones, R6 es metilo.
En ciertas realizaciones, R6 se selecciona de (etenil)-(alquilo C1-4) y (etinil)-(alquilo C1-4).
En ciertas realizaciones, R6 se selecciona de (etenil)metilo y (etinil)metilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos tiene la fórmula estructural II:
o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5 ;
R3 se selecciona de H, alquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi y haloalquilo;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (haloalcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4) y (haloalcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4), o R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquílico de 4-7 miembros, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6; y
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural II, representada anteriormente, o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de ciclopropilo, ciclopropilmetilo e isopropilo;
R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo de morfolina o piperacina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6; y
R6 se selecciona de alcoxi C1-4, alquilo C1-4, amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, hidroxi e hidroxialquilo. En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural III:
o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5;
R3 se selecciona de H, alquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi y haloalquilo;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (haloalcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4) y (haloalcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4),
o Rsa y Rsb, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquílico de 4-7 miembros, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6; y
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural III, representada anteriormente, o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de ciclopropilo, ciclopropilmetilo e isopropilo;
R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo de morfolina o piperacina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6 ; y;
R6 se selecciona de alcoxi C1-4, alquilo C1-4, amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, hidroxi e hidroxialquilo. En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural IV:
o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5 ;
R3 se selecciona de H, alquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi y haloalquilo;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (haloalcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4) y (haloalcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4), o R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquílico de 4-7 miembros, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6 ; y
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R1 se selecciona de ciclopropilo, ciclopropilmetilo e isopropilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman morfolinilo o piperidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6. En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R5 se selecciona de alcoxi C1-4, alquilo C1-4, amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, hidroxi e hidroxialquilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R6 se selecciona de alcoxi C1-4, alquilo C1-4, amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, hidroxi e hidroxialquilo.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R6 es alquilo C1-4.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las Fórmulas I-IV, R6 es metilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural Va:
o una de sus sales, en donde:
Ri se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5 ;
R2 es H o se selecciona de alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y sulfonilalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6 ;
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril)-(alcoxi C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alcoxi C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alquiltio C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo; y
R7 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 , heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (cicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), halo, hidroxi, ciano y oxo.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural Vb:
o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5 ;
R2 es H o se selecciona de alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y sulfonilalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6 ;
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril)-(alcoxi C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquiltio C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo; y
R7 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 , heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril)-(alquilo C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), halo, hidroxi, ciano y oxo.
En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula estructural VI:
o una de sus sales, en donde:
R2 es H o se selecciona de alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y sulfonilalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R6;
R3 se selecciona de haloalcoxi y haloalquilo; y
R5 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7.
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R2 es H.
En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R2 es heterocicloalquilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R2 se selecciona de morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo y piperacin-1-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6.
En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R2 se selecciona de y en donde R 6a se selecciona de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (etenil)-(alquilo C1-4) y (etinil)-(alquilo C1-4).
En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R5 se selecciona de alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.
En ciertas realizaciones de la Fórmula VI, R5 se selecciona de metilo y trifluorometilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos se seleccionan de
T ambién se proporcionan realizaciones en las que cualquier realización anterior se puede combinar con una cualquiera o más de estas realizaciones, con la condición de que la combinación no sea mutuamente exclusiva.
Según se usa en la presente, dos realizaciones son "mutuamente exclusivas" cuando se define que una es diferente de la otra. Por ejemplo, una realización en la que dos grupos se combinan para formar un cicloalquilo es mutuamente
exclusiva con una realización en la que un grupo sea etilo y el otro sea hidrógeno. De forma similar, una realización en la que un grupo es CH2 es mutuamente exclusiva con una realización en la que el mismo grupo sea NH
También se proporciona un compuesto elegido de los Ejemplos divulgados en la presente.
También se proporciona el uso de un compuesto como el divulgado en la presente como un medicamento.
También se proporciona el uso de un compuesto como el divulgado en la presente para el tratamiento de una enfermedad mediada por DLK en donde
la enfermedad mediada por DLK se elige de una enfermedad que resulta de una lesión traumática a neuronas del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico (p. ej. apoplejía, lesión cerebral traumática, lesión en la médula espinal), una enfermedad que resulta de una afección neurodegenerativa crónica (p. ej. enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia espinocerebelar, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedad de Kennedy y otras afecciones relacionadas), una enfermedad que resulta de neuropatía resultante de daño neurológico (neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuropatía diabética y afecciones relacionadas) y una enfermedad que resulta de trastornos cognitivos provocados por una intervención farmacológica (p. ej. trastorno cognitivo inducido por quimioterapia, también conocido como quimiocerebro).
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el divulgado en la presente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para la administración oral.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica oral se elige de un comprimido y una cápsula.
Definiciones
Según se usan en la presente memoria, los términos posteriores tienen los significados indicados.
Cuando se divulgan intervalos de valores y se usa la notación "de m ... a n2" o "entre m ... y n2", donde m y n2 son los números, entonces, a menos que se especifique otra cosa, esta notación está destinada a incluir los propios números y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre e incluyendo los valores extremos. A modo de ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" está destinado a incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, puesto que los carbonos entran en unidades enteras. Compárese, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 pM (micromolar)", que está destinado a incluir 1 pM, 3 pM y todo entre cualquier número de cifras significativas (p. ej., 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).
El término "aproximadamente”, según se usa en la presente memoria, está destinado a calificar los valores numéricos que modifica, indicando este valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se cita un margen de error particular, tal como una desviación estándar de un valor medio dado en un diagrama o una tabla de datos, se debe entender que el término "aproximadamente" significa aquel intervalo que abarcará el valor citado y el intervalo que también estaría incluido al redondear al alza o la baja a esa cifra, tendiendo en cuenta cifras significativas.
El término "acilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo ligado a un resto alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro en el que el átomo ligado al carbonilo sea carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo ligado al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de estos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoílo y aroílo.
El término "alquenilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono ligado en dos o más posiciones tal como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se especifique otra cosa, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi", según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquílico, en donde el término alquilo es como se define posteriormente. Ejemplos de radicales éter alquílico adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquilo comprenderá de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos según se define en la presente memoria. Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término "alquileno”, según se usa en la presente memoria, solo
o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada ligado en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo ligado al resto molecular original a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden estar monoo dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que está ligado el alquenilo.
El término "alquiltio”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical tioéter alquílico (R-S-) en el que el término alquilo es como se define anteriormente y en donde el azufre puede estar sencillamente o doblemente oxidado. Ejemplos de radicales tioéter alquílico adecuados incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo y similares.
El término "alquinilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono ligado en dos posiciones tales como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo y similares. A menos que se especifique otra cosa, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoílo”, según se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino según se describe posteriormente ligado al resto molecular original a través de un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido" según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(O)N(RR') con R y R' según se definen en la presente memoria o según se definen por los grupos "R" específicamente enumerados indicados. El término "N-amido", según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' según se definen en la presente memoria o según se definen por los grupos "R" específicamente enumerados indicados. El término "acilamino", según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, abarca un grupo acilo ligado al resto original a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término "amino”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR, en donde R y R se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar él mismo opcionalmente sustituido. Adicionalmente, R y R' se pueden combinar para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "arilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde estos sistemas anulares policíclicos están condensados entre sí. El término "arilo" abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado al resto molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado al resto molecular original a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo" o "aralquilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo” o "aralquinilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado al resto molecular original a través de un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoílo" o "aralcanoílo" o "aroílo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo, tal como benzoílo, naftoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo y similares.
El término ariloxi según, se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado al resto molecular original a través de un oxi.
Los términos "benzo" y "benc”, según se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado de benceno. Ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar ligado al resto molecular original desde el extremo bien nitrógeno o bien ácido y que opcionalmente puede estar sustituido según se define en la presente memoria.
El término "O-carbamilo", según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(O)NRR' - con R y R' según se definen en la presente memoria.
El término "N-carbamilo", según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR'-, con R y R' según se definen en la presente memoria.
El término "carbonilo”, según se usa en la presente memoria, cuando está solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxi”, según se usa en la presente memoria, se refiere a -C(O)OH o el anión "carboxilato" correspondiente, tal como está en una sal de ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(O)O-, donde R es como se define en la presente memoria. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OR donde R es como se define en la presente memoria.
El término "ciano”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo” o, alternativamente, "carbociclo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en el que cada resto cíclico contiene de 3 a 12 miembros de anillo de átomo de carbono y que puede ser opcionalmente un sistema anular benzocondensado que opcionalmente está sustituido según se define en la presente memoria. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá un sistema anular espirocíclico. Ejemplos de estos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y similares. "Bicíclico" y "tricíclico" según se usan en la presente memoria están destinados a incluir tanto sistemas de anillos condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, como el tipo multicíclico (multicentrado) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero se ejemplifica en general mediante biciclo[1.1.1]pentano, alcanfor, adamantano y biciclo[3.2.1]octano.
El término "éster”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que sirve de puente entre dos restos conectados en átomos de carbono.
El término "éter”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que sirve de puente entre dos restos conectados en átomos de carbono.
El término "halo”, o "halógeno”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalcoxi”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo ligado al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado que se define anteriormente en donde uno o más hidrógenos son reemplazados por un halógeno. Específicamente, están abarcados radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, como un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo ligado en dos o más posiciones. Ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHC1-) y similares.
El término "heteroalquilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, o sus combinaciones, completamente saturada o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número de átomos de carbono indicado y de uno a tres heteroátomos elegidos de N, O y S y en donde los átomos de N y S pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo N puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o los heteroátomos pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros, o un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico condensado en el que al menos uno de los anillos condensados es aromático, que contiene al menos un átomo elegido de N, O y S. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, dicho heteroarilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos. El término también abarca grupos policíclicos condensados en donde los anillos heterocíclicos están condensados con anillos arílicos, en donde los anillos heteroarílicos están condensados con otros anillos heteroarílicos, en donde los anillos heteroarílicos están condensados con anillos heterocicloalquílicos o en donde los anillos heteroarílicos están condensados con anillos cicloalquílicos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo,
piracinilo, piridacinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridacinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluye carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Cada uno de los términos "heterocicloalquilo" y, intercambiablemente, "heterociclo”, según se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado (pero no aromático) que contiene al menos un heteroátomo como un miembro del anillo, en donde cada uno de dichos heteroátomos se puede elegir independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá un sistema anular espirocíclico. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros del anillo en cada anillo. En más realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros del anillo en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" están destinados a incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros del anillo de nitrógeno terciario y sistemas anulares carbociclocondensados y benzocondensados; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas en los que un anillo heterocíclico está condensado a un grupo arilo, según se define en la presente memoria, o un grupo heterociclo adicional. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen aciridinilo, acetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperacinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos a menos que esté específicamente prohibido.
El término "hidracinilo", según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino empalmados por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
El término "hidroxi”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi ligado al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "imino”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxi”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.
La expresión "en la cadena principal" se refiere a la cadena contigua o adyacente más larga de átomos de carbono empezando en el punto de ligación de un grupo a los compuestos de una cualquiera de las fórmulas divulgadas en la presente memoria.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La expresión "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena lineal más larga de átomos seleccionados independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior”, según se usa en la presente memoria, solo o en una combinación, cuando no se defina específicamente otra cosa, significa que contiene de 1 a e incluyendo 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6).
El término "arilo inferior”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido según se proporciona.
El término "heteroarilo inferior”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa bien 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros del anillo, de los que entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroátomos elegidos de N, O y S, o 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros del anillo, que comprenden entre ellos de uno a cuatro heteroátomos elegidos de N, O y S.
El término "cicloalquilo inferior”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo (es decir, cicloalquilo C3-C6). Los cicloalquilos inferiores pueden estar insaturados. Ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo inferior”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos elegidos de N, O y S (es decir, heterocicloalquilo C3-C6). Ejemplos de heterocicloalquilos inferiores
incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden estar insaturados.
El término "amino inferior”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "mercaptilo” según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define en la presente memoria.
El término "nitro”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" o "oxa”, según se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a -O-.
El término "oxo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquilo" según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "sistema anular espirocíclico" se refiere a un sistema anular policíclico que comprende dos anillos tal que un solo átomo sea común a ambos anillos.
Los términos "sulfonato”, "ácido sulfónico” y "sulfónico”, según se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión ya que el ácido sulfónico se usa en la formación de sal.
El término "sulfanilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.
El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=O)2NR'- con R y R' según se definen en la presente memoria. El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', con R y R' según se definen en la presente memoria. Los términos "tia" y "tio”, según se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter en el que el oxígeno está reemplazado por azufre. Loa derivados oxidados del grupo tio, a saber sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio.
El término "tiol”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo”, según se usa en la presente memoria, cuando está solo incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R' según se definen en la presente memoria. El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', con R y R' según se definen en la presente memoria. El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
El término "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(O)2NR- con X que es un halógeno y R según se define en la presente memoria.
El término "trihalometanosulfonilo” se refiere a un grupo X3CS(O)2- en el que X es un halógeno.
El término "trihalometoxi" se refiere a un grupo X3CO- en el que X es un halógeno.
El término "sililo trisustituido”, según se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos como los listados en la presente memoria bajo la definición de amino sustituido. Ejemplos incluyen trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.
Cualquier definición de la presente memoria se puede usar en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento final de cualquiera de estas definiciones es el que está ligado al resto original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo ligado a la molécula original a través de un grupo amido y el término alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi ligado a la molécula original a través de un grupo alquilo.
Cuando se define que un grupo es "nulo”, quiere decir que dicho grupo está ausente.
El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo antecedente puede estar sustituido o no sustituido. Cuando esté sustituido, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o conjunto de grupos indicados particulares, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Cuando sea estructuralmente factible, dos sustituyentes pueden estar empalmados entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco, seis o siete miembros condensado que consiste en de cero a tres heteroátomos, por ejemplo formando metilendioxi o etilendioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (p. ej., -CH2CH3), completamente sustituido (p. ej., -CF2CF3), monosustituido (p. ej., -CH2CH2F) o sustituido a un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (p. ej., -CH2CF3). Cuando los sustituyentes se citan sin calificación en cuanto a la sustitución, se abarcan las formas tanto sustituidas como no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como "sustituido”, se pretende específicamente la forma sustituida. Adicionalmente, se pueden definir según sea necesario diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular; en estos casos, la sustitución opcional se definirá a menudo inmediatamente después de la expresión, "opcionalmente sustituido con."
El término R o el término R', que aparecen por sí mismos y sin un número de indicación, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un resto elegido de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Se debe entender que tales grupos R y R' están opcionalmente sustituidos según se definen en la presente. Tenga un grupo R una indicación numérica o no, debe entenderse que cualquier grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n=(1, 2, 3, ...n), cualquier sustituyente y cualquier término son independientes mutuamente en cuanto a la selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o término (p. ej. arilo, heterociclo, R, etc.) se presenta más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada presencia es independiente de la definición en cualquier otra presencia. Los expertos en la especialidad identificarán adicionalmente que ciertos grupos pueden estar ligados a una molécula original o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquier extremo que se escriba. Por ejemplo, un grupo asimétrico tal como -C(O)N(R)- puede estar ligado al resto original bien en el carbono o bien en el nitrógeno.
Existen centros asimétricos en los compuestos divulgados en la presente. Estos centros se indican mediante los símbolos "R" o "S”, dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención abarca todas las formas isómeras estereoquímicas, incluyendo formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como isómeros d, isómeros l y sus mezclas. Estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materias primas disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantiómeros seguida por una separación tal como una conversión en una mezcla de diastereoisómeros seguida por separación y recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Compuestos de partida de estereoquímica particular bien están disponibles comercialmente o bien se elaboran y resuelven mediante técnicas conocidas en la especialidad. Adicionalmente, los compuestos divulgados en la presente memoria pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, opuestos (del alemán “entgegen”) (E) y juntos (del alemán “zusammen”) (Z) así como todas sus mezclas apropiadas. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautómeros son proporcionados por esta invención. Adicionalmente, los compuestos divulgados en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enlace" se refiere a una conexión covalente entre dos átomos o dos restos cuando se considera que los átomos empalmados por el enlace son parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple a menos que se especifique otra cosa. Una línea discontinua entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición.
El término "enfermedad" según se usa en la presente memoria está destinado generalmente a ser sinónimo y ser usado intercambiablemente con los términos "trastorno”, "síndrome” y "afección" (como en una afección médica), ya que todos reflejan una condición anormal del cuerpo del ser humano o el animal o de una de sus partes que impida el funcionamiento normal, se manifieste típicamente por signos y síntomas distintivos y haga que el ser humano o el animal tenga una reducción en la duración o calidad de vida.
Un "trastorno cognitivo”, según se usa en la presente memoria, se refiere a un trastorno de la salud mental en el que la pérdida de función cognitiva es el síntoma principal y que afecta principalmente al aprendizaje, la memoria, la percepción y/o la resolución de problemas. Los trastornos cognitivos incluyen amnesia, demencia y delirio. Las causas pueden incluir un daño a las porciones de memoria del cerebro, ya sea por traumatismo o quimioterapia.
El término "terapia combinada" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéuticos descritos en la presente divulgación. Esta administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de un modo sustancialmente simultáneo, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada ingrediente activo. Además, esta administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de un modo secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o los trastornos descritos en la presente.
"Aglutinante para DLK" se usa en la presente para referirse a un compuesto que exhibe una Kd con respecto a DLK de no más de aproximadamente 100 pM y más típicamente no más de aproximadamente 50 pM, según se mide en el ensayo de unión a DLK descrito generalmente en la presente memoria. El ensayo de unión a DLK mide la Kd (constante de disociación) para la unión de un compuesto con el centro activo de DLK. Se ha considerado que ciertos compuestos divulgados en la presente memoria se unen a DLK. En ciertas realizaciones, los compuestos exhibirán una Kd con respecto a DLK de no más de aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán una Kd con respecto a DLK de no más de aproximadamente 1 pM; en más realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán una Kd con respecto a DLK de no más de aproximadamente 0,1 pM; en más realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán una Kd con respecto a DLK de no más de aproximadamente 10 nM, según se mide en el ensayo de DLK descrito en la presente memoria.
La expresión "terapéuticamente eficaz" está destinada a calificar la cantidad de ingredientes activos usados en el tratamiento de una enfermedad o sobre el efecto de un criterio de valoración clínico.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas dipolares, etc.) que son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica excesivas, en concordancia con una relación razonable de beneficio/riesgo y son eficaces para el uso pretendido.
Según se usa en la presente memoria, la referencia al "tratamiento" de un paciente está destinada a incluir la profilaxis. El tratamiento puede ser de naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevención de la enfermedad. La prevención de una enfermedad puede implicar la protección completa de la enfermedad, por ejemplo como en el caso de la prevención de una infección con un patógeno, o puede implicar la prevención de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad puede no significar la exclusión completa de cualquier efecto relacionado con las enfermedades a cualquier nivel, sino que en cambio puede significar la prevención de los síntomas de una enfermedad hasta un nivel clínicamente significativo o detectable. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad hasta una fase posterior de la enfermedad.
El término "paciente" es generalmente sinónimo del término "sujeto" e incluye todos los mamíferos incluyendo seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, ganado tal como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos y animales de compañía tales como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos divulgados en la presente memoria también pueden existir como profármacos, según se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zúrich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son formas estructuralmente modificadas del compuesto que sufren fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en el compuesto mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados. A menudo, los profármacos son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco original. A modo de ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Se conoce en la especialidad una amplia variedad de derivados de profármaco, tales como los que se basan en la escisión hidrolítica o la activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero a continuación se hidroliza metabólicamente hasta el ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados peptidílicos de un compuesto.
Sales y polimorfos
Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye compuestos listados anteriormente en la forma de sales, incluyendo sales por adición de ácidos. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Estas sales por adición de ácidos serán normalmente farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y la purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales por adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables. Para un análisis más completo de la preparación y la selección de sales, se hace referencia a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zúrich, Suiza, 2002).
El término "sal terapéuticamente aceptable”, según se usa en la presente memoria, representa sales o formas dipolares de los compuestos divulgados en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables según se define en la presente memoria. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o separadamente al hacer reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con un ácido adecuado. Sales por adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Además, los grupos básicos en los compuestos divulgados en la presente memoria se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales por adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. También se pueden formar sales mediante la coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinotérreo. Se ahí que la presente invención contemple las sales sódicas, potásicas, magnésicas y cálcicas de los compuestos divulgados en la presente memoria y similares.
Las sales por adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos al hacer reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria atóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, W,W-dimetilanilina, W-metilpiperidina, W-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y W,W'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales por adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperacina.
Aunque es posible que los compuestos de esta invención se administren como el producto en bruto, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. Según esto, se proporcionan en la presente formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos divulgados en la presente memoria, o una o más de sus sales, ésteres, profármacos, amidas o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más de sus portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, los portadores y los excipientes bien conocidos se pueden usar como adecuados y como se entiende en la técnica. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria se pueden fabricar de cualquier modo conocido en la técnica, p. ej., por medio de procedimientos convencionales de mezcladura, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Formulaciones
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la especialidad de la farmacia. Típicamente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de esta invención o una de sus sales, ésteres, amidas, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables ("ingrediente activo") con el portador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan al asociar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos divulgados en la presente memoria adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como una embolada, un electuario o una pasta.
Preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden elaborar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos formados por compresión se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden
elaborar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar revestidos o marcados y se pueden formular a fin de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para esta administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o poietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Los núcleos de grageas se proveen de revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o los revestimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, p. ej., mediante inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en un estado criosecado (liofilizado) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de modo convencional. Estas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma de acacia o tragacanto.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol, u otros glicéridos.
Ciertos compuestos divulgados en la presente memoria se pueden administrar tópicamente, esto es mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto divulgado en la presente externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de este compuesto al oído, el ojo y la nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente en el sistema sanguíneo. En contraste, administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta la zona de inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas y gotas adecuadas para la administración al ojo, el oído o la nariz. El ingrediente activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, de 0,001% a 10% p/p (en peso) de la formulación. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender hasta 10% p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos de 5% p/p. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender de 2% p/p a 5% p/p. En otras realizaciones, puede comprender de 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Para la administración mediante inhalación, los compuestos se pueden aportar convenientemente desde un insuflador, envases presurizados nebulizadores u otros medios convenientes para aportar una pulverización de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para aportar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración mediante inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden tomar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, en, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o blísteres desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una cantidad eficaz, según se cita en la presente memoria posteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Se debe entender que además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Administración y tratamiento
Los compuestos se pueden administrar oralmente o a través de inyección en una dosis de 0,1 a 500 mg/kg al día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 5 mg a 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que sea eficaz en esta dosificación o como un múltiplo de la misma, a modo de ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, habitualmente de alrededor de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación sencilla variará dependiendo del anfitrión tratado y el modo particular de administración.
Los compuestos se pueden administrar de diversos modos, p. ej. oralmente, tópicamente o mediante inyección. La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será la responsabilidad del médico a cargo. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, las dietas, el momento de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno preciso que se trate y la gravedad de la indicación o afección que se trate. Además, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) en combinación con otro agente terapéutico. Solamente a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras recibir uno de los compuestos es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, solamente a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente se puede mejorar mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante sólo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero, en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global al paciente). O, solamente a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente se puede incrementar al administrar uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente terapéutico (lo que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. Solamente a modo de ejemplo, en un tratamiento para la diabetes que implique la administración de uno de los compuestos descritos en la presente memoria, puede resultar un beneficio terapéutico incrementado al proporcionar además al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se trate, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Ejemplos no limitativos específicos de posibles terapias combinadas incluyen el uso de ciertos compuestos de la invención con: donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina. Ejemplos adicionales incluyen anticuerpos y vacunas antiamiloideos, anticuerpos y vacunas anti-Ab, anticuerpos y vacunas anti-tau, inhibidores de p-secretasa, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT6, antagonistas de 5-HT1a, agonistas del receptor nicotínico a7, antagonistas del receptor de 5-HT3, inhibidores de PDE4, inhibidores de O-glicanasa y otros medicamentos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos adicionales incluyen metformina, minociclina, activador del plasminógeno tisular y otras terapias que mejoran la supervivencia neuronal.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto divulgado en la presente memoria) se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si lo hacen simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una sola forma unificada o en múltiples formas (solamente a modo de ejemplo, bien como una sola píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede aportar en múltiples dosis, o ambos se pueden aportar como múltiples dosis. Si no lo hacen simultáneamente, la temporización entre las múltiples dosis puede ser cualquier duración de tiempo que varíe de unos pocos minutos a cuatro semanas.
En ciertas realizaciones, los compuestos, las composiciones y los métodos divulgados en la presente memoria pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas que resultan de una lesión traumática a neuronas del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico.
En ciertas realizaciones, los compuestos, las composiciones y los métodos divulgados en la presente memoria pueden ser útiles para el tratamiento de una lesión cerebral traumática.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es demencia frontotemporal.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es enfermedad de Huntington.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es esclerosis lateral amiotrófica.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es ataxia espinocerebelar.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es parálisis supranuclear progresiva.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es enfermedad por cuerpos de Lewy.
En ciertas realizaciones, la afección neurodegenerativa es enfermedad de Kennedy.
En ciertas realizaciones, los compuestos, las composiciones y los métodos divulgados en la presente memoria pueden ser útiles para el tratamiento de neuropatías resultantes de daño neural.
En ciertas realizaciones, la neuropatía es neuropatía inducida por quimioterapia.
En ciertas realizaciones, la neuropatía es neuropatía diabética.
En ciertas realizaciones, los compuestos, las composiciones y los métodos divulgados en la presente memoria pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos.
En ciertas realizaciones, el trastorno cognitivo está provocado por una intervención farmacológica.
En ciertas realizaciones, el trastorno cognitivo es un trastorno cognitivo inducido por quimioterapia.
En ciertas realizaciones, los compuestos, las composiciones y los métodos divulgados en la presente memoria se pueden coadministrar con otro agente terapéutico.
En ciertas realizaciones, los compuestos, las composiciones y los métodos divulgados en la presente memoria se pueden coadministrar con otro agente terapéutico para el tratamiento de trastornos cognitivos.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, ciertos compuestos y formulaciones divulgados en la presente memoria también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Lista de abreviaturas
Ac2O = anhídrido acético; AcCl = cloruro de acetilo; AcOH = ácido acético; AIBN = azobisisobutironitrilo; ac. = acuoso; BAST = trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre; Bu = butilo; Bu3SnH = hidruro de tributilestaño; CD3OD = metanol deuterado; CDCl3 = cloroformo deuterado; CDI = 1,1'-carbonildiimidazol; DAST = trifluoruro de (dietilamino)azufre; dba = dibencilidenacetona; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio; DIEA = DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = difenilfosforilazida; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC^HCl = EDCI^HCl = hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; Et = etilo; Et2O = éter dietílico; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; h = hora; HATU = hexafluorofosfatometanaminio de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; HMDS = hexametildisilazano; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; i-Pr = isopropilo = 2-propilo; i-PrOH = isopropanol; LAH = hidruro de litio y aluminio; LDA = diisopropilamida de litio; LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio; MeCN = acetonitrilo; MeI = yoduro de metilo; MeOH = metanol; resina de MP-carbonato = resina de carbonato de trimetilaminiometilpoliestireno macroporosa; MsCl = cloruro de mesilo; MTBE = metil-terc-butil-éter; n-BuLi = n-butil-litio; NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida sódica; NaOEt = etóxido sódico; NaOMe = metóxido sódico; NaOtBu = t-butóxido sódico; NBS = N-bromosuccinimida; NCS = N-clorosuccinimida; NIS = N-yodosuccinimida; NMP = N-metil-2-pirrolidona; Pd(Ph3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0); PdCl2(PPh3)2 = dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II); PG = grupo protector; Ph = fenilo; prep-HPLC = cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa; PMBCl = para-metoxibencilo; PMBCl = cloruro de para-metoxibencilo; PMBOH = alcohol parametoxibencílico; PyBop = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio; Pyr = piridina; TA = temperatura ambiente; RuPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo; sat. = saturado; ss = solución saturada; tBu = t-Bu = terc-butilo = 1, 1 -dimetiletilo; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio; TBDPS = t-butildifenilsililo; t-BuOH = terc-butanol; T3P = anhídrido propilfosfónico; TEA = Et3N = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TFAA = anhídrido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TIPS = triisopropilsililo; Tol = tolueno; TsCl = cloruro de tosilo = cloruro de p-toluenosulfonilo; TosMIC = isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo; Trt = tritilo = (trifenil)metilo; Xantphos = 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; XPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
Métodos sintéticos generales para preparar compuestos
Los siguientes esquemas se pueden usar para poner en práctica la presente invención.
Esquema I
El Ejemplo 1 y compuestos similares se pueden sintetizar al usar el procedimiento sintético general indicado en el Esquema I. El imidazol 103 se obtiene a partir de la reacción del aldehído 101, glioxal y la amina 102. La reacción con dos equivalentes de NIS da el compuesto diyodado en 4,5 104. La transmetalación con un reactivo de Grignard tiene lugar selectivamente en la posición 5 y la especie organometálica resultante se desactiva con H+ para dar el compuesto yodado en 4105. La retirada del grupo t-butoxicarbonilo (Boc) da la amina 106, que a continuación se hace reaccionar con un agente alquilante R102-X, dando 107. El uso de un reactivo difuncionalizado para alquilación, tal como un a,wdihaloalcano, proporcionará un producto de amina cíclica. Por ejemplo, el uso de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano proporcionará un producto con un resto morfolina. El compuesto buscado 108 se obtiene mediante la reacción de un éster arilborónico con el yodoimidazol usando técnicas de acoplamiento bien establecidas. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R1 , R3 y R102.
Esquema II
El procedimiento sintético general indicado en el Esquema II se puede usar para introducir grupos R4 alternos en el compuesto. El producto intermedio 106, preparado a través del Esquema I, u otro método aplicable, se hace reaccionar con un éster arilborónico usando técnicas de acoplamiento bien establecidas. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R1 , R3, R4 y R102.
Esquema III
El Ejemplo 5a/b y compuestos similares se pueden sintetizar al usar el procedimiento sintético general indicado en el Esquema III (Bn = bencilo = PhCH2-). La primera etapa del Esquema I se realiza con glicolaldehído protegido con bencilo 401 (obtenido a partir del Esquema I usando R1 = BnOCH2 y biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en lugar de la amina 102) para dar el compuesto de (bencil)oxi 402. El procedimiento del Esquema I se continúa hasta el producto intermedio de (bencil)oxi acoplado 403, que se desprotege bajo condiciones ácidas para dar el alcohol primario 404. El alcohol se oxida hasta el aldehído 405 correspondiente y a continuación se hace reaccionar con un reactivo organometálico adecuado para dar el alcohol secundario 406. Alternativamente, el aldehído 405 se hace reaccionar con TMSCF3 en presencia de F- para proporcionar 406 (R401 = CF3). Opcionalmente, los enantiómeros de 406 se pueden separar mediante métodos conocidos en el sector (no mostrados), tales como cromatografía. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R3 y R401.
Esquema IV
El Ejemplo 7a/b y compuestos similares se pueden sintetizar al usar el procedimiento sintético general indicado en el Esquema IV. La primera etapa del Esquema I se realiza usando R1 = BnOCH2 para dar Boc / compuesto de (bencil)oxi 501. La conversión del compuesto diyodado 502 es seguida por retirada de Boc y alquilación de amina para dar la amina terciaria 503. El compuesto monoyodado se obtiene mediante la reacción con reactivo de Grignard, seguido por desactivación con ácido, para dar 504. El procedimiento del Esquema IV se continúa para proporcionar el aldehído 505, que se transforma en el alcohol secundario 506. Opcionalmente, los enantiómeros de 506 se pueden separar mediante métodos conocidos en el sector (no mostrados), tales como cromatografía. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R3, R502 y R502.
Esquema V
El Ejemplo 12 y compuestos similares se pueden sintetizar al usar el procedimiento sintético general indicado en el Esquema V. El producto intermedio 105, preparado a través del Esquema I, u otro método aplicable, se hace reaccionar con un compuesto dibromado en a,w adecuadamente protegido, tal como el compuesto de N-tosilo mostrado, para dar una amina cíclica. La retirada del grupo tosilo se efectúa en ácido para dar 301. Este compuesto se puede llevar a la siguiente etapa, u opcionalmente se puede modificar bajo condiciones de alquilación o aminación reductiva con un agente alquilante apropiado o carboxaldehído, para dar 302. La síntesis se completa al acoplar 302 según se muestra en el Esquema I o el Esquema II. El grupo funcional R301 se puede modificar en este punto si se desea. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R1 , R3 y R301.
Esquema VI
El Ejemplo 11 y compuestos similares se pueden sintetizar al usar el procedimiento sintético general indicado en el Esquema VI. El aminobicicloéster protegido con Boc 601 se desprotege con ácido, a continuación se hace reaccionar con agente alquilante para dar la amina terciaria 602. El éster se hidroliza y el ácido carboxílico resultante se convierte en la benzotriazolamida 603. La reacción con acetilpiridina protegida con ftalimida da la dicetona 604, que se hace reaccionar con hidracina sustituida, lo que produce tanto formación de pirazol como escisión de ftalimida. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R1 , R3 y R601.
Esquema VII
v 6 606 ,
El Ejemplo 27 y compuestos similares se pueden sintetizar al usar el procedimiento sintético general indicado en el Esquema VII. El imidazol 602 se obtiene a partir de la reacción del aldehído 101, glioxal y la amina / el éster 601. La reacción con dos equivalentes de NIS da el compuesto diyodado en 4,5603. La transmetalación con un reactivo de Grignard tiene lugar selectivamente en la posición 5 y la especie organometálica resultante se desactiva con H+ para dar el compuesto yodado en 4604. El grupo éster se reduce hasta el aldehído con DIBAL-H para dar el carboxaldehído 605. La reacción con isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (TosMIC) forma el grupo oxazol de 606. El compuesto buscado 607 se obtiene mediante las técnicas de acoplamiento divulgadas anteriormente. Se entiende bien por un experto en la especialidad que se pueden prever muchas modificaciones obvias en la ruta general anterior para modificar los grupos R1 , R3 y R102.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
5-(2-ciclopropil-1 -(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1: (3-(2-Ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[ 1.1.1Jpentan-1 -il)carbamato de terc-butilo.
Se añadió (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo (1,98 g, 10 mmol) gota a gota seguido por la adición de NH4OAc (0,77 g, 10 mmol) a una solución de ciclopropanocarbaldehído (0,70 g, 10 mmol) en MeOH (10 ml) a 25°C. A continuación, se añadió glioxal (1,45 g, 10 mmol) gota a gota y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 24 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 8% en CH2G 2) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso amarillo claro (1,75 g, 60% de rendimiento). MS (ES+) C16H23N3O2 requiere: 289, encontrado: 290 [M+H]+.
Etapa 2: (3-(2-Ciclopropil-4,5-diyodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo.
Se añadió NIS (4,08 g, 18,1 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (1,75 g, 6,05 mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h. Se añadieron a continuación Na2S2O3 ac. sat. (10 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de SÍO2 (EtOAc del 0% al 30% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso blanco (1,94 g, 59%). MS (ES+) C16H21I2N3O2 requiere: 541, encontrado: 542 [M+H]+.
Etapa 3: (3-(2-Ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de tero-butilo.
Se añadió solución de iPrMgCl 2,0 M en THF (2,69 ml, 5,38 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (1,94 g, 3,58 mmol) en THF (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a -15°C durante 1 h. Se añadió NH4G ac. sat. (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 40% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso blanco (1,27 g, 85%). MS (ES+) C16H22IN3O2 requiere: 415, encontrado: 416 [M+H]+.
Etapa 4: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina.
Una solución del producto procedente de la etapa previa (1,27 g, 3,06 mmol) en TFA (10 ml) y CH2G 2 (10 ml) se agitó a 20°C durante 2 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se liofilizó para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido blanco (asumiendo un rendimiento cuantitativo), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) C11H14IN3 requiere: 315, encontrado: 316 [M+h ]+.
Etapa 5 :4-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina.
Se añadieron K2CO3 (1,527 g, 11,05 mmol) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,54 g, 6,63 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (1,2 g, 2,2 mmol) en MeCN (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 4% en CH2Cl2) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (630 mg, 74%). MS (ES+) C15H20IN3O requiere: 385, encontrado: 386 [M+H]+.
Etapa 6 :5-(2-ciclopropil-1 -(3-morfolinobiciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina.
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (630 mg, 1,64 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametill , 3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (597 mg, 1,96 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (66,8 mg, 0,082 mmol) y K2CO3 (2,45 ml, 4,91 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 90°C durante 1 h. Se añadieron agua (50 ml) y HCl ac. 1 M (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH ac. al 10% hasta pH 5 y a continuación con NaHCO3 ac. sat. hasta pH 8. A continuación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 8% en CH2G 2) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (560 mg, 79%). MS (ES+) C21H24F3N5O2 requiere: 435, encontrado: 436 [M+H]+.1H NMR (MeOD) 5: 8,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,73 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,56 (t, 4H, J= 4,4 Hz), 2,44 (s, 6H), 2,05 - 1,99 (m, 1 H), 1,03 - 0,96 (m, 4H).
Ejemplo 2
El Ejemplo 2 se realizó de un modo similar al ejemplo 1, usando isobutiraldehído en la Etapa 1 y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina en la Etapa 6. MS (ES+) C21H26F3N5O requiere: 421, encontrado: 422 [M+H]+. 1H NMR (MeOD) 5: 8,52 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,8 (s, 1H), 3,77 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 3,65-3,59 (m, 1H), 2,68 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,59 (s, 6H), 1,46 (d, 6H, J= 7,0 Hz).
Ejemplo 3
5-(2-isopropil-1-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1 H-im idazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1: (3-(2-Isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo (40 g, 200 mmol), NH4OAC (15,55 g, 201,7 mmol) y glioxal ac. al 40% (29,3 g, 202 mmol) a una solución de isobutiraldehído (14,55 g, 201,8 mmol) en MeOH (500 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h, a continuación se concentró bajo presión reducida. Se añadió NaHCO3 ac. sat. (500 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en bruto (52,5 g, 89%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) C16H25N3O2 requiere: 291, encontrado: 292 [M+H]+.
Etapa 2: (3-(4,5-Diyodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de tero-butilo
Se añadió NIS (122 g, 541 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (52,5 g, 180 mmol) en DMF (200 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 h. Se añadieron agua (1000 ml) y Na2S2O3 ac. sat. (100 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0 al 40% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso blanco (29,8 g, 30%). MS (ES+) C16H23I2N3O2 requiere: 543, encontrado: 544 [M+H]+.
Etapa 3: (3-(4-Yodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de tero-butilo
Se añadió una solución de iPrMgCl 2,0 M en THF (35,7 ml, 71,3 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (29,8 g, 54,9 mmol) en THF (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h y a continuación se trató con NH4Cl ac. sat. (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, y se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0 al 50% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (21,4 g, 93%). MS (ES+) C16H24IN3O2 requiere: 417, encontrado: 418 [M+H]+.
Etapa 4: Dihidrocloruro de 3-(4-yodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina
Se añadió gota a gota AcCl (72,9 ml, 1030 mmol) a MeOH (300 ml). La solución resultante se dejó enfriar hasta TA y a continuación se añadió a un matraz que contenía el producto procedente de la etapa previa (21,4 g, 51,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h y a continuación se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido blanco (22,3 g, 111%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) C11H16IN3 requiere: 317, encontrado: 318 [M+H]+.
Etapa 5 :4-(3-(4-yodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina
Se añadieron 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (35,7 g, 154 mmol) y K2CO3 (28,4 g, 205 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (20 g, 51 mmol) en MeCN (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta TA, a continuación se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0 al 4% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (16,1 g, 81 %). MS (ES+) C15H22IN3O requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Etapa 6 :5-(2-isopropil-1 -(3-morfolinobiciclo-[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (16,1 g, 41,6 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (12,6 g, 41,6 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,698 g, 2,079 mmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (41,6 ml, 83 mmol) en DMF (100 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta TA y a continuación se añadieron agua (1000 ml) y HCl ac. 1 M (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH 8-9 usando NaOH ac. al 10% y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). El segundo grupo de capas orgánicas combinadas se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0 a 10% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (14,2 g, 78%). MS (ES+) C21H26F3N5O2 requiere: 437, encontrado: 438 [M+H]+.1H NMR (CD3OD) 58,28 (d, 1 H, J= 2,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 3,78 (t, 4H, J= 4,7 Hz), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,71 (t, 4H, J= 4,7 Hz), 2,60 (s, 6H), 1,46 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 4
El Ejemplo 4 se realizó de un modo similar al ejemplo 1, usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina en la Etapa 6. MS (eS+) C21H24F3N5O requiere: 419, encontrado: 420 [M+H]+. 1H NMR
(MeOD) 5: 8,48 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,82 (s, 1 H), 3,80 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,79 (t, 4H, J= 4,4 Hz), 2,66 (s, 6 H), 2,34 - 2,29 (m, 1 H), 1,39 - 1,23 (m, 4H).
Ejemplo 5a/b
(S)-(4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)(ciclopropil)metanol y (R)-(4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)(ciclopropil)metanol
Etapa 1: (4-(6-amino-5-(thfluorometil)pihdin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)(ciclopropil)metanol Una mezcla de 4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-carbaldehído (180 mg, 0,559 mmol) y cloruro de ciclopropilmagnesio (56,3 mg, 0,559 mmol) en THF (2793 pl) se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. La capa orgánica se filtró a través de algodón y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 30% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe racémico (90 mg, 44%). MS (ES+): C18H19F3N4O requiere: 364, encontrado: 365 [M+H]+. El compuesto del epígrafe racémico se separó mediante HPLC quiral (Columna: Enantiopak AD (100 x 4,6 mm 5 um); eluyente: amoníaco al 0,2% en MeOH) para obtener dos enantiómeros. Los enantiómeros fueron asignados por analogía a los ejemplos 7a y 7b.
5a: (Tiempo de retención = 1,62 min) se aisló como un sólido blanco (12,7 mg, 14%). MS (ES+): C18H19F3N4O requiere: 364, encontrado: 365 [M+H] . 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5: 8,56 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,67 - 4,49 (m, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,66 (s, 1 H), 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,32 - 1,15 (m, 1 H), 0,71 - 0,29 (m, 4H). 5b: (Tiempo de retención = 2,24 min) se aisló como un sólido blanco (15,7 mg, 17%). MS (ES+): C18H19F3N4O requiere: 364, encontrado: 365 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,56 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,03 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,67 -4,49 (m, 1H), 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,66 (s, 1 H), 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,32 - 1,15 (m, 1H), 0,71 - 0,29 (m, 4H). Ejemplo 6a/b
(S)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1 H-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol y (R)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
Etapa 1:2-((benciloxi)metil)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4,5-diyodo-1H-imidazol
Se añadieron biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (831 mg, 10,0 mmol), NH4OAc (771 mg, 10,0 mmol) y glioxal ac. al 40% (1451 mg, 10,00 mmol) a una solución de 2-(benciloxi)acetaldehído (600 mg, 4,00 mmol) en MeOH (3,3 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(benciloximetil)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol en bruto (MS (ES+) C16H18N2O requiere: 254, encontrado: 255 [M+H]+), que se disolvió en DMF (3,3 ml) y a continuación se trató con NIS (6750 mg, 30,0 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 30 min, se dejó enfriar hasta TA y a continuación se trató con Na2S2O3 ac. sat. La mezcla se agitó rápidamente a TA durante 30 min y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 100% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido pardo (1200 mg, 24%). MS (ES+) C16H16I2N2O requiere: 506, encontrado: 507 [M+H]+.
Etapa 2 :2-(benciloximetil)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-yodo-1H-imidazol
Se añadió una solución de EtMgBr 3,0 M en Et2O (1 ml, 3 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (0,5 g, 1 mmol) en THF (10 ml) a -60°C y la mezcla se agitó durante 30 min y a continuación se trató con NH4Cl ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del
epígrafe como un aceite amarillo (0,35 g, 92%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) C16H17IN2O requiere: 380, encontrado: 381 [M+H]+.
Etapa 3 :5-(2-(benciloximetil)-1 -(biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 H-imidazoi-4-ii)-3-(trifiuorometii)piridin-2-amina
Una mezcla del producto procedente de la etapa previa (230 mg, 0,60 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina (208 mg, 0,722 mmol), K2CO3 ac. 2 M (2 ml, 4 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0,065 mmol) en DMF (6 ml) se desgasificó y se purgó con N2 y a continuación de agitó a 90°C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta TA, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc/éter de petróleo 1 :1) para dar el compuesto del epígrafe (180 mg, 72%). MS (ES+): C22H21F3N4O requiere: 414, encontrado: 415 [M+H]+.
Etapa 4: (4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)metanol
Se añadió complejo de BF3-SMe2 (0,8 ml) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (180 mg, 0,43 mmol) en DCM (40 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche, dejando calentar hasta TA, y a continuación se trató con NaOH ac. 1 M hasta que la fase acuosa tenía pH=11. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (35 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (DCM/MeOH 10:1) para dar el compuesto del epígrafe (100 mg, 71%). MS (ES+): C15H15F3N4O requiere: 324, encontrado : 325 [M+H]+.
Etapa 5 :4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-carbaldehído
Se añadió MnO2 (254 mg, 2,92 mmol) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe (100 mg, 100%). MS (ES+): C15H13F3N4O requiere: 322, encontrado: 323 [M+H]+.
Etapa 6: 1-(4-(6-amino-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol Se añadió TMSCF3 (0,11 ml, 0,75 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (50 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 5 min y a continuación se añadió gota a gota una solución 1 M de TBAF en THF (0,75 ml, 0,75 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, dejando calentar hasta TA, a continuación se trató con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (35 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = bicarbonato amónico 10 mM/agua, B = MeCN; Gradiente: B = de 5% a 95% en 18 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe racémico como un sólido blanco (30 mg, 50%). MS (ES+): C16H14F6N4O requiere: 392, encontrado: 393 [M+H]+. El compuesto del epígrafe racémico se separó mediante HPLC quiral (Columna: Enantiopak AD (100 x 4,6 mm 5 um); eluyente: DEA al 0,1% en IPA) para obtener dos enantiómeros. Los enantiómeros fueron asignados por analogía a los ejemplos 7a y 7b.
6a: (Tiempo de retención = 1,38 min) se aisló como un sólido blanco (9 mg, 30%). MS (ES+): C16H14F6N4O requiere: 392, encontrado: 393 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, CDCh) 5: 8,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,14 (s, 1H), 5,19-5,09 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4,35-4,15 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,40-2,35 (m, 6H).
6b: (Tiempo de retención = 2,47 min) se aisló como un sólido blanco (11 mg, 36%). MS (ES+): C16H14F6N4O requiere: 392, encontrado: 393 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,19-5,09 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4,35-4,15 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,40-2,35 (m, 6H).
Ejemplos 7a / 7b
(S)-1-(4-(6-ammo-5-(tnfluorometoxi)pindm-3-M)-1-(3-morfoNnobidclo[1.1.1]pentan-1-N)-1H-imidazol-2-N)-2-metilpropan-1 -ol y (R)-1 -(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1 -(3-m orfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
Etapa 1: N-[3-[2-(Benciloximetil)imidazol-1-il]-1-biciclo[1.1.1]pentanil]carbamato de terc-butilo
Se añadieron (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo (2,0 g, 10 mmol), NH4OAc (3,14 g, 40,4 mmol) y glioxal ac. al 40% (1,65 ml, 14,4 mmol) a una mezcla de benciloxiacetaldehído (1,90 ml, 13,1 mmol) en MeOH (60
ml). La mezcla se agitó a TA durante la noche, a continuación se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un aceite amarillo (1,74 g; 47%), que se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ES+): C21H27N3O3 requiere: 369, encontrado: 370 [M+H]+
Etapa 2 :3-(2-(Benciloximetil)-4,5-diyodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió NIS (5,30 g, 23,6 mmol) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (1,74 g, 4,71 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 h y a continuación se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (4 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 40% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (2,4 g, 82%). MS (ES+): C21H25I2N3O3 requiere: 621, encontrado: 622 [M+H]+.
Etapa 3 :3-(2-(Benciloximetil)-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió una solución de EtMgBr 3,0 M en Et2O (2,58 ml, 7,74 mmol) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (2,4 g, 3,9 mmol) en THF (45 ml) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 h y a continuación se trató con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (45 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 10% al 60% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,2 g, 63%). m S (ES+): C21H26IN3O3 requiere: 495, encontrado: 496 [M+H]+
Etapa 4 :4-(3-(2-(benciloximetil)-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina
Se añadió TFA (5 ml) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (1,2 g, 2,4 mmol) en DCM (25 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h y a continuación se concentró bajo presión reducida para dar trifluoroacetato de 3-(2-(benciloximetil)-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en bruto como un aceite pardo (MS (ES+): C16H18IN3O requiere: 395, encontrado: 396 [M+H]+). El aceite se trató con MeCN (25 ml) y se añadieron K2CO3 (1,59 g, 11,5 mmol) y bis(2-bromoetil)éter (1,08 ml, 6,91 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 h, a continuación se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 4% en CH2CL) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (841 mg, 75%). MS (ES+): C20H24IN3O2 , requiere: 465, encontrado: 466 [M+H]+.
Etapa 5: 5-(2-(benciloximetil)-1 -(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una mezcla del producto procedente de la etapa previa (445 mg, 956 pmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (436 mg, 1,43 mmol), K2CO3 ac. 2 M (2,39 ml, 4,78 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (119,54 mg, 143,45 gmol) en DMF (5 ml) se desgasificó y se purgó con N2 y a continuación se agitó a 90°C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta TA, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 10% al 80% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (400 mg; 81%). MS (ES+): C26H28F3N5O3 requiere: 515, encontrado: 516 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,86-3,67 (m, 4H), 2,53-2,44 (m, 4H), 2,31 (s, 6H).
Etapa 6: (4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1 -(3-morfolinobiciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)- 1H-imidazol-2-il)metanol
Una mezcla del producto procedente de la etapa previa (436 mg; 846 gmol) en TFA (15 ml) se agitó a reflujo durante la noche y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre NaHCO3 ac. sat. y DCM y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (324 mg, 90%). MS (ES+): C19H22F3N5O3 requiere: 425, encontrado: 426 [m H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58,32 (s ancho apar., 1H), 7,77 (s ancho apar., 1H), 7,05 (s, 1H), 4,81 (s ancho apar., 2H), 4,73 (s, 2H), 3,77 (s ancho apar., 4H), 2,53 (s ancho apar., 4H), 2,36 (s, 6H).
Etapa 7 :4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-carbaldehído
Se añadió MnO2 (639 mg, 6,98 mmol) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (297 mg; 698 gmol) en CHCl3 (75 ml) y la mezcla se agitó a TA durante la noche, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 25% al 60% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (204 mg, 69%). MS (ES+): C19H20F3N5O3 requiere: 423, encontrado: 424 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCls) 59,81 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,80-3,68 (m, 4H), 2,62-2,50 (m, 4H), 2,45 (s, 6H).
Etapa 8: (S)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol y (R)-1 -(4-( 6-amino-5-( trifluorometoxi)piridin-3-il)-1 -(3-morfolinobiciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1 -ol
Se añadió una solución de iPrMgCl / LiCl 1,3 M en THF (5,07 ml, 6,59 mmol) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (186 mg, 439 pmol) en THF (5 ml) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 h, se dejó calentar hasta TA durante la noche, a continuación se trató con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (45 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe racémico como un sólido amarillo (50,5 mg, 25%). MS (ES+): C22H28F3N5O3 requiere: 467, encontrado : 468 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOD) 58,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95-3,73 (m, 4H), 2,98-2,89 (m, 4H), 2,70 (q, J = 9,3 Hz, 6H), 2,19 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1 h ), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H). El compuesto del epígrafe racémico se separó mediante HPLC quiral (Columna: OZ-H (100 x 4,6 mm 5 um); eluyente: amoníaco al 0,2% en MeOH) para obtener dos enantiómeros. Los enantiómeros fueron asignados basándose en una estructura cristalina del ejemplo 7a unida a una construcción de proteína de DLK.
7a: (Tiempo de retención=1,74 min) se aisló como un sólido blanco (9,8 mg, 39%). MS (ES+): C22H28F3N5O3 requiere: 467, encontrado: 468 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,49 (s ancho, 1H), 3,79-3,71 (m, 4H), 2,96 (s ancho, 1H), 2,59-2,44 (m, 4H), 2,40-2,29 (m, 6H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
7b: (Tiempo de retención=2,37 min) se aisló como un sólido blanco (9,6 mg, 38%). MS (ES+): C22H28F3N5O3 requiere: 467, encontrado: 468 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,49 (s ancho, 1H), 3,80-3,68 (m, 4H), 3,02 (s ancho, 1H), 2,62-2,44 (m, 4H), 2,38-2,26 (m, 6H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplos 8a/8b
(S)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol y (R)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
Etapa 1: 1 -(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1 -(3-morfolinobiciclo[ 1.1.1 ]pentan-l-il)-1 H-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
Se añadió TMSCF3 (1,6 ml, 12 mmol) a una mezcla de 4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-carbaldehído (340 mg, 0,802 mmol) en THF (25 ml) a 0°C, la mezcla se agitó durante 5 min y a continuación se añadió a esto gota a gota una solución de TBAF 1 M en THF (4 ml, 4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, dejando calentar hasta TA, a continuación se trató con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (45 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = bicarbonato amónico 10 mM/agua, B = MeCN; Gradiente: B = de 5% a 95% en 18 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe racémico como un sólido blanco. MS (ES+): C20H21F6N5O3 requiere: 477, encontrado: 478 [M+H]+. El compuesto del epígrafe racémico se separó mediante HPLC quiral (Columna: Enantiopak AD (100 x 4,6 mm 5 um); eluyente: DEA al 0,1% en IPA) para obtener dos enantiómeros. Los enantiómeros fueron asignados por analogía a los ejemplos 7a y 7b.
8a: (Tiempo de retención = 1,34 min) se aisló como un sólido blanco (25 mg, 17%). MS (ES+): C20H21F6N5O3 requiere: 493, encontrado: 494 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,13 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,81 (s, 2H), 4,56 (s, 1 H), 3,93 - 3,56 (m, 4H), 2,63 - 2,44 (m, 4H), 2,36 (q, J = 9,4 Hz, 6H).
8b: (Tiempo de retención = 1,82 min) se aisló como un sólido blanco (26 mg, 17%). MS (ES+): C20H21F6N5O3 requiere: 493, encontrado: 494 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,13 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,81 (s, 2H), 4,56 (s, 1 H), 3,93 - 3,56 (m, 4H), 2,63 - 2,44 (m, 4H), 2,36 (q, J = 9,4 Hz, 6H).
Ejemplos 9a/9b
(S)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(prop-2-inil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1-ol y (R)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(prop-2-inil)piperacin-1 -il)b iciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1 -ol
Etapa 1: 1-(3-(2-(1-(benciloxi)-2-metilpropil)-4-yodo-1H-imidazol-1-il) biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-tosilpiperacina
Se añadió TFA (5 ml) a una solución de 3-(2-(1-(benciloxi)-2-metilpropil)-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de terc-butilo (1,00 g, 1,86 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h y a continuación se concentró bajo presión reducida para dar trifluoroacetato de 3-(2-(1-(benciloxi)-2-metilpropil)-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina en bruto (MS (ES+) C19H24IN3O requiere: 437, encontrado: 438 [M+H]+). Este residuo se trató con MeCN (15 ml) y se añadieron W,W-bis(2-bromoetil)-4-metilbencenosulfonamida (2,15 g, 5,58 mmol) y K2CO3 (1,28 g, 9,26 mmol) a la mezcla resultante. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante la noche, a continuación se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 90% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (680 mg, 55%). MS (ES+): C30H37IN4O3S requiere: 660, encontrado: 661 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(4-yodo-1-(3-(piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
Se añadieron una solución de HBr al 40% en AcOH (5 ml) y ácido 4-hidroxibenzoico (427 mg, 3,09 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (680 mg, 1,03 mmol) en AcOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, a continuación se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (3 x 20 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH=11 usando NaOH y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). El segundo grupo de capas orgánicas combinadas se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un aceite incoloro (360 mg, 84%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+): C16H25IN4O requiere: 416, encontrado: 417 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(4-yodo-1 -(3-(4-(prop-2-inil)piperacin-1 -il)biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1 -ol
Se añadieron 3-bromoprop-1-ino (153 mg, 1,29 mmol) y DIEA (333 mg, 2,58 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (360 mg, 0,86 mmol) en CHCh (8 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 6 h y a continuación se concentró para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido blanco (340 mg, 64%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) C19H27IN4O requiere: 454, encontrado: 455 [M+H]+.
Etapa 4: 1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(prop-2-inil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
Se añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (456 mg, 1,50 mmol), Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0,11 mmol) y K2CO3 ac.2 M (1,875 ml, 3,75 mmol) a una solución del producto en bruto procedente de la etapa previa (340 mg, 0,75 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con N2 y a continuación se agitó a 90°C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta TA, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = NH4HCO3 10 M/agua, B = MeCN; Gradiente: B = de 30% a 60% en 9,5 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe racémico como un sólido blanco (58 mg, 15%). MS (ES+) C25H31F3N6O2 requiere: 504, encontrado: 505 [M+H]+. El compuesto del epígrafe racémico se separó mediante HPLC quiral Columna: OZ-H (100 x 4,6 mm 5 um); eluyente: NH3 al 0,1% en MeOH) para obtener dos enantiómeros. Los enantiómeros fueron asignados por analogía a los ejemplos 7a y 7b.
9a: (Tiempo de retención = 1,29 min) (25 mg, 43%). MS (ES+) C25H31F3N6O2 requiere: 504, encontrado: 505 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,49 (s, 1 H), 3,34 (d, J= 2,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,64 (d, J = 27,8 Hz, 8H), 2,35 (q, J= 9,4 Hz, 6H), 2,27 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 2,14 (dd, J= 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 0,99 (dd, J= 28,1,6,7 Hz, 6H).
9b: (Tiempo de retención = 1,99 min) (19 mg, 32%). MS (ES+) C25H31F3N6O2 requiere: 504, encontrado: 505 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,50 (s, 1 H), 3,34 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,64 (d, J = 29,2 Hz, 8H), 2,35 (q, J= 9,4 Hz, 6H), 2,27 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 2,13 (dd, J= 13,1, 6,6 Hz, 1 H), 0,99 (dd, J= 21,7, 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 10
(S)-1-(4-(6-ammo-5-(tnfluorometoxi)pindm-3-M)-1-(3-(4-(propM)piperacm-1-N)bicido[1.1.1]pentan-1-N)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
Etapa 1: (S)-1-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(propil) piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-1 -ol
Se añadió Pd al 10%/C (10 mg) a una solución de compuesto 9a (12 mg, 0,024 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h bajo una atmósfera de H2, a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = bicarbonato amónico 10 mM/agua, B = MeCN; Gradiente: B = de 40% a 70% en 9,7 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,2 mg, 9%). MS (ES+) C25H35F3N6O2 requiere: 508, encontrado: 509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,25 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1H), 6,92 (s, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,41 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 2,52 (s ancho, 5H), 2,27 (q, J= 9,1 Hz, 8H), 2,06 (dd, J= 13,3, 6,6 Hz, 1 H), 1,50-1,42 (m, 6H), 0,95 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,89-0,82 (m, 6H).
Ejemplo 11
5-(1-isopropil-5-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-pirazol-3-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina
Preparación de 2-(5-acetil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino- 1,3-diona
Una mezcla de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-amina (1500 mg, 6,22 mmol), dicloruro de ftaloílo (1516 mg, 7,467 mmol), 4-dimetilaminopiridina (152 mg, 1,24 mmol) y t Ea (2588 pl, 18,67 mmol) en DCM (24,9 ml) se agitó a TA durante 1 h, a continuación se trató con HCl ac. 1 M (30 ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con NH4Cl ac. sat. (30 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 100% en hexanos) para dar 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona (600 mg, 26%). MS (ES+) C14H6BrF3N2O2 requiere: 370, encontrado: 371 [M+H]+.
Una mezcla del producto procedente de la etapa previa (630 mg, 1,70 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (179 mg, 0,255 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estannano (644 mg, 1,78 mmol) en 1,4-dioxano (6790 pl) se agitó a 100°C durante 7 h, a continuación se dejó enfriar hasta TA y se trató con KF ac. 10 M (3 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h, a continuación se filtró para retirar sólido blanco, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NH4Cl ac. sat. (50 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml), se trató con HCl ac. 1 M (50 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida y a continuación se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO3 ac. sat. (50 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 20% al 100% en hexanos) para dar 2-(5-acetil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona como un sólido blanco (480 mg, 85%). MS (ES+) C16H9F3N2O3 requiere: 334, encontrado: 335 [M+H]+.
Etapa 1 :3-Morfolinobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (200 mg, 0,829 mmol) en DCM (2072 pl) y TFA (2072 pl) se agitó durante 2 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con MeCN (4150 pl) y se añadieron K2CO3 (574 mg, 4,15 mmol) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (577 mg, 2,49 mmol) a la solución resultante. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 2 h, a continuación se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 4% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (110 mg, 63%). MS (ES+) C11H17NO3 requiere: 211, encontrado: 212 [M+H]+.
Etapa 2: (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanona
Se añadió L iO H ^ O (570 mg, 13,6 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (1,00 g, 4,73 mmol) en THF/MeOH/agua 1:1:1 (12 ml) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La solución resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (15 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl ac. 1 M hasta pH=5-6 y a continuación se concentró bajo presión reducida para
obtener 1,2 g de un residuo (que se suponía era ácido 3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico). El residuo se trató con SOCl2 (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h y a continuación se concentró bajo presión reducida hasta un residuo, que se disolvió en 20 ml de DCM y se añadió gota a gota a una solución de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol (720 mg, 6,05 mmol) en DCM (10 ml) y Et3N (2,48 ml, 17,8 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante 4 h, a continuación se trató con NH4Cl ac. sat. (10 ml) a 0°C y a continuación se extrajo con DCM (20 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido gris (700 mg, 50%), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI+) C16H18N4O2 requiere: 298, encontrado: 299 [M+H]+.
Etapa 3 :2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(5-(3-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-3-oxopropanoil)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino- 1,3-diona
Se añadió gota a gota una solución de 2-(5-acetil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona (56,0 mg, 0,168 mmol) en DCM (419 pl) a una suspensión de MgBr2 • OEt2 (87 mg, 0,34 mmol), TEA (93 pl, 0,670 mmol) y el producto procedente de la etapa previa (50,0 mg, 0,168 mmol) en DCM (419 pl). La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación se diluyó con EtOAc (30 ml), se filtró para retirar sólidos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 30% a 70% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (67,0 mg, 64%). MS (ES+) C26H22F3N3O5 requiere: 513, encontrado: 514 [M+H]+.
Etapa 4 :5-(1-isopropil-5-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-pirazol-3-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina
Una solución de hidrocloruro de isopropilhidracina (35,5 mg, 0,321 mmol) y el producto procedente de la etapa previa (67,0 mg, 0,107 mmol) en EtOH (536 pl) se agitó a 70°C durante 2 h y a continuación se dejó enfriar hasta TA. Se añadió NH2NH2^ O (107 mg, 2,14 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a TA durante 20 min y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 20% a 50% en 12 min; Columna: C18) para dar dos productos como una mezcla de sales de TFA, que se separaron mediante HPLC preparativa en fase inversa básica (Fase móvil: A = NH3 al 0,1%/agua, B = NH3 al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 90% en 20 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4 mg, 9%). MS (ES+) C21H26F3N5O requiere: 421, encontrado: 422 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) 58,51 (d, J= 1,95 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 1,95 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,66 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 2,21 (s, 6H), 1,48 (d, J= 6,9 Hz, 6H). Otro isómero, 5-(1 -isopropil-3-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina, también se aisló como un sólido blanco (10 mg, 22%). MS (ES+) C21H26F3N5O requiere: 421, encontrado: 422 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCh) 58,21 (d, J= 1,95 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 1,95 Hz, 1 H), 6,07 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,36 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 4H), 2,53 (s, 4H), 2,11 (s, 6H), 1,45 (d, J= 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 12
5-(2-ciclopropil-1 -(3-(4-metilpiperacin-1 -il)b iciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 H-im idazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-tosilpiperacina
Se añadieron W,W-bis(2-bromoetil)-4-metilbencenosulfonamida (1,29 g, 3,36 mmol) y K2CO3 (774 mg, 5,60 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (600 mg, 1,4 mmol) en MeCN (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante la noche, a continuación se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 90% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe (200 mg, 26%). MS (ES+): C22H27IN4O2S requiere: 538, encontrado: 539 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)piperacina
Se añadió una solución de HBr al 40% en AcOH (0,5 ml) a una solución del producto procedente de la etapa previa (200 mg, 0,37 mmol) en AcOH (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió con 0,5 ml de MeOH y el sólido se recogió para dar el compuesto del epígrafe (100 mg, 71%). MS (ES+): C15H21IN4 requiere: 384, encontrado: 385 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-metilpiperacina
Se añadió una solución ac. de formaldehído al 38% (2,0 ml) a una mezcla del producto procedente de la etapa previa (100 mg, 0,26 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h, a continuación se trató con NaBH3CN (20 mg, 0,31 mmol) y se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = bicarbonato amónico 10 mM/agua, B = MeCN; Gradiente: B = de 60% a 95% en 18 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (40,0 mg; 40%). MS (ES+): C16H23IN4 requiere: 398, encontrado: 399 [M+H]+.
Etapa 4: 5-(2-ciclopropil-1-(3-(4-metilpiperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una mezcla del producto procedente de la etapa previa (40 mg, 0,1 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (36 mg, 0,12 mmol), K2CO3 ac. 2 M (0,19 ml, 0,38 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (13,54 mg, 16,25 pmol) en DMF (1 ml) se desgasificó y se purgó con N2 y a continuación se agitó a 90°C durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta TA, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = NH4HCO310 mM / H2O, B = MeCN; Gradiente: B = de 0% a 45% en 18 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (5,5 mg; 12%). MS (ES+): C22H27F3N6O requiere: 448, encontrado: 449 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,97 (s, 1 H), 4,67 (s, 2H), 2,48-2,40 (m, 17H), 1,89 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,13 - 0,83 (m, 4H).
Ejemplo 13
l , 1-Dióxido de 4-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)b ic ic lo [1.1.1 ]pentan-1 -il)tiom orfolina
Etapa 1 :1,1-dióxido de 4-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tiomorfolina
Se añadieron DIEA (0,241 ml, 1,38 mmol) y (vinilsulfonil)eteno (65,3 mg, 0,552 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (150 mg, 0,276 mmol) en EtOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 h. El precipitado que se formaba se recogió mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (95 mg, 79%). MS (ES+) C15H20IN3O2S requiere: 433, encontrado: 434 [M+H]+.
Etapa 2: 1,1-dióxido de 4-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-]H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)tiomorfolina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (94 mg, 0,22 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (79 mg, 0,26 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (17,7 mg, 0,022 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,325 ml, 0,650 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 90°C durante 1 h. Se añadieron HCl ac. 1 M (1 ml) y agua (10 ml) a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH=5 con NaOH ac. al 10% y a continuación hasta pH=8-9 con NaHCO3 ac. sat. A continuación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (62 mg, 59%). MS (ES+) C21H24F3N5O3S requiere: 483, encontrado: 484 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 58,21 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,17 3,07 (m, 8H), 2,48 (s, 6H), 2,05-1,98 (m, 1 H), 1,03-0,96 (m, 4H).
Ejemplo 14
5-(1-(3-(1,4-Oxacepan-4-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1 :4-metilbencenosulfonato de 3-(2-(tosiloxi)etoxi)propilo
Se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (800 mg, 4,19 mmol) a una solución de 3-(2-hidroxietoxi)propan-1-ol (240 mg, 2,00 mmol) en piridina (2 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua de hielo y el precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (658 mg, 77%). MS (ES+) C19H24O7S2 requiere: 428, encontrado: 429 [M+H]+.
Etapa 2 :4-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1,4-oxacepano
Se añadió K2CO3 (63,6 mg, 0,460 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (50 mg, 0,092 mmol) en MeCN (1 ml) y el producto procedente de la etapa previa (79 mg, 0,18 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 8 h. La mezcla se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 8% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (15 mg, 41%). MS (ES+) C16H22IN3O requiere: 399, encontrado: 400 [M+H]+.
Etapa 3: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 5-(1-(3-(1,4-oxacepan-4-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (15 mg, 0,038 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (13,7 mg, 0,045 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,07 mg, 3,76 pmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,056 ml, 0,112 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 30% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (5 mg, 20%). MS (ES+) C22H26F3N5O2 requiere: 449, encontrado: 450 [M+H]+. 1H NMR (MeOD) 58,25 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,95 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, 6,1 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,46 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 2,92 (s, 6H), 2,29 2,18 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 4H).
Ejemplo 15
5-(2-ciclopropil-1-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)piperacina Se añadió una solución de HBr al 30% en AcOH (0,336 ml) a una solución de 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1 H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-tosilpiperacina (100 mg, 0,186 mmol) en AcOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 30% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (66 mg, 58%). MS (ES+) C15H21IN4 requiere: 384, encontrado: 385 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperacina
Se añadieron DIEA (0,021 ml, 0,122 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (11,4 mg, 0,049 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (15 mg, 0,024 mmol) en MeCN (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1 %/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (7 mg, 41%). MS (ES+) C17H22F3IN4 requiere: 466, encontrado: 467 [M+H]+.
Etapa 3: 5-(2-ciclopropil-1-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (7 mg, 10 pmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (3,68 mg, 0,012 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,823 mg, 1,01 pmol) y K2CO3 ac. 3,0 M (10 pl, 0,030 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 1 h. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4 mg, 46%). MS (ES+)
C23H26F6N6O requiere: 516, encontrado: 517 [M+H]+.1H NMR (CD3OD) 58,25 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1 H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 4H), 3,07-2,98 (m, 4H), 2,81 (s, 6H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 4H). Ejemplo 16
5-(2-ciclopropil-1-(3-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(metilsulfonil)piperacina
Se añadieron DIEA (0,021 ml, 0,122 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (3,82 pl, 0,049 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1 -(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)piperacina (15 mg, 0.024 mmol) en MeCN (0.5 ml). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (9 mg, 53%). MS (ES+) C16H23IN4O2S requiere: 462, encontrado: 463 [M+H]+.
Etapa 2: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 5-(2-ciclopropil-1-(3-(4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1.]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (9,0 mg, 0,013 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (4,76 mg, 0,016 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,065 mg, 1,304 pmol) y K2CO3 ac. 3 M (0,013 ml, 0,039 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 1 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 30% en 12 min; Columna: C18 ) para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (5 mg, 52%). MS (ES+) C22H27F3N6O3S requiere: 512, encontrado: 513 [M+H]+. 1H NMR (MeOD) 58,26 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1 H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,78 2,73 (m, 4H), 2,60 (s, 6H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 4H).
Ejemplo 17
5-(2-ciclopropil-1 -(3-(4-(2-fluoroetil)piperacin-1 -il)b iciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1 :1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-(2-fluoroetil)piperacina
Se añadieron K2CO3 (33,9 mg, 0,245 mmol) y 1 -fluoro-2-yodoetano (17,0 mg, 0,098 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1 -(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)piperacina (30 mg, 0,049 mmol) en MeCN (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (9,0 mg, 42%). MS (ES+) C17H24F1N4 requiere: 430, encontrado: 431 [M+H]+.
Etapa 2: tris(2,2,2-trifluoroacetato) de 5-(2-ciclopropil-1-(3-(4-(2-fluoroetil)piperacin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (6,22 mg, 0,020 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,518 mg, 1,859 pmol) y K2CO3 (7,71 mg, 0,056 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 90°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de
CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (10 mg, 65% de rendimiento). MS (ES+) C23H28F4N6O requiere: 480, encontrado: 481 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 58,27 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,91 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 3,61 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 3,57 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 3,21 -2,90 (m, 8H), 2,59 (s, 6H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,36-1,23 (m,4H).
Ejemplo 18
4-(3-(2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-imidazol-1 -il)b ic ic lo[1.1.1]pentan-1 -il)morfolina
Etapa 1: bis(2, 2, 2-trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[ 1.1.1]pentan-1 -il)morfolina
Una solución desgasificada de 4-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina (Ejemplo 1, Etapa 5, 30 mg, 0,078 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (41,3 mg, 0,093 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,36 mg, 7,79 pmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,117 ml, 0,234 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 20% a 60% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (23 mg, 37%). MS (ES+) C29H38F3N5O2Si requiere: 573, encontrado: 574 [M+H]+.
Etapa 2: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)morfolina (22 mg, 0,027 mmol) en TFA (0,5 ml) y DCM (0,5 ml) se agitó a TA durante 6 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y a continuación se añadió etilendiamina (18,5 pl, 0,274 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (13 mg, 71 %). MS (ES+) C23H24F3N5O requiere: 443, encontrado: 444 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 58,27 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,91 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 4,83 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,61 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 3,57 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,21 -2,90 (m, 8H), 2,59 (s, 6H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,36-1,23 (m,4H).
Ejemplo 19
5-(2-ciclopropil-1 -(3-(piperidin-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1 :1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)piperidina
Se añadieron K2CO3 (63,6 mg, 0,460 mmol) y 1,5-dibromopentano (63,5 mg, 0,276 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (50 mg, 0,092 mmol) en MeCN (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 8 h. La mezcla se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 4% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (26 mg, 74%). MS (ES+) C16H22IN3 requiere: 383, encontrado: 384 [M+H]+.
Etapa 2: 5-(2-ciclopropil-1 -(3-(piperidin-1 -il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (20 mg, 0,052 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (26 mg, 0,086 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,82 mg, 7,13 pmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,107 ml, 0,214 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como una sal de bistrifluoroacetato. La sal se disolvió en agua (2 ml) y la mezcla se ajustó hasta pH=9 usando NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (16 mg, 52%). MS (ES+) C22H26F3N5O requiere: 433, encontrado: 434 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 58,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,10-2,69 (m, 4H), 2,65 (s, 6H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,90-1,48 (m, 6H), 1,16-1,03 (m, 4H).
Ejemplo 20
4-(3-(2-ciclopropil-4-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 H-imidazol-1 -il)b iciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)morfolina
Etapa 1: 6-bromo-]-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Se añadió 6-bromo-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina (394 mg, 2,00 mmol) a una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (120 mg, 3,0 mmol) en DMF (5 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 min. La mezcla se trató con cloruro de trimetilsililetoximetilo (0,532 ml, 3,00 mmol) y a continuación se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se trató con NH4Cl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 10% al 60% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido amarillo (455 mg, 70%). MS (ES+) C13H19BrN2OSi requiere: 326, encontrado: 327 [M+H]+.
Etapa 2: 6-(4, 4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla desgasificada del producto procedente de la etapa previa (200 mg, 0,611 mmol), bis(pinacolato)diboro (233 mg, 0,917 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (49,9 mg, 0,061 mmol) y KOAc (180 mg, 1,83 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. Se añadió agua (10 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un aceite pardo (229 mg, 100 %), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) C19H31BN2O3Si requiere: 374, encontrado: 293 [M-82+H]+.
Etapa 3: 4-(3-(2-ciclopropil-4-( 1-( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)morfolina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (58,3 mg, 0,156 mmol), 4-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina (Ejemplo 1, Etapa 5, 60 mg, 0,16 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (12,7 mg, 0,016 mmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,234 ml, 0,467 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. Se añadió agua (10 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 8% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso color canela (45 mg, 57%). MS (ES+) C28H39N5O2Si requiere: 505, encontrado: 506 [M+H]+.
Etapa 4: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)morfolina
Una solución del producto procedente de la etapa previa (43 mg, 0,085 mmol) en TFA (1 ml) y DCM (1 ml) se agitó a TA durante 3 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml), se añadió etilendiamina (0,115 ml, 1,70 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 30% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (39 mg, 76%). MS (ES+) C22H25N5O requiere: 375, encontrado: 376 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de) 512,49 (s, ancho, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,73-3,64 (m, 4H), 2,66-2,55 (m, 4H), 2,46 (s, 6H), 2,20-2,12 (m, 1 H), 1,09-0,97 (m, 4H).
Ejemplo 21
4-(3-(2-ciclopropil-4-(1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 H-imidazol-1 -il)b iciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)morfolina
Etapa 1: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)morfolina
Se añadieron K2CO3 (10,3 mg, 0,075 mmol) y 1-fluoro-2-yodoetano (6,49 mg, 0,037 mmol) a una solución de bis(2 ,2 ,2 -trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina (15 mg, 0,025 mmol) en MeCN (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (8 mg, 50%). MS (ES+) C24H28FN5O requiere: 421, encontrado: 422 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 58,87 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,83 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,85 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,79-4,74 (m, 2H), 4,73-4,70 (m, 1H), 3,81 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,80 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,63 (s, 6 H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,22-1,13 (m, 4H).
Ejemplo 22
4-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)b iciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-1 -metilpiperacin-2 -ona
Etapa 1: (3-(2-ciclopropil-4-yodo-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1 -il)glicinato de metilo
Se añadieron K2CO3 (254 mg, 1,84 mmol) y 2-bromoacetato de metilo (84 mg, 0,55 mmol) a una solución de bis(2 ,2 ,2 -trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (200 mg, 0,368 mmol) en MeCN (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (126 mg, 88 %). MS (ES+) C14H18IN3O2 requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Etapa 2: (3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)glicina
Se añadió LiOH (23,2 mg, 0,968 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (125 mg, 0,323 mmol) en THF (1 ml) y agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 30% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (152 mg, 78% de rendimiento). MS (ES+) C13H16IN3O2 requiere: 373, encontrado: 374 [M+H]+. Etapa 3 :4-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1-metilpiperacin-2-ona
Se añadieron hidrobromuro de 2-bromo-W-metiletanamina (65,5 mg, 0,299 mmol), HATU (114 mg, 0,299 mmol) y DIEA (0,218 ml, 1,25 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (150 mg, 0,249 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (52 mg, 51%). MS (ES+) C16H21IN4O requiere: 412, encontrado: 413 [M+H]+.
Etapa 4: 4-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1-il)-1-metilpiperacin-2-ona
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (50 mg, 0,12 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (44,3 mg, 0,146 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,90 mg, 0,012 mmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,182 ml, 0,364 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó hasta pH=8 con NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (25 mg, 45% de rendimiento). MS (ES+) C22H25F3N6O2 requiere: 462, encontrado: 463 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de) 58,28 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,46 (s, 1 H), 6,29 (s, 2H), 3,33-3,30 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,06 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,73-2,70 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,35 (s, 6H), 2,04-1,98 (m, 1H), 0,93-0,85 (m, 4H).
Ejemplo 23
1 -(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)b iciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-4-metilpiperacin-2-ona
Etapa 1:2-bromo-N-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
Se añadieron ácido 2-bromoacético (83 mg, 0,60 mmol), HATU (228 mg, 0,600 mmol) y DIEA (0,437 ml, 2,50 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (272 mg, 0,500 mmol) en DMF (1 ml) a 0°C). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y a continuación se trató con NH4Cl ac. sat. (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (212 mg, 97%). MS (ES+) C13H15BNN3O requiere: 435 y 437, encontrado: 436 y 438 [m H]+.
Etapa 2 :2-((2-bromoetil)(metil)amino)-N-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida
Se añadieron K2CO3 (333 mg, 2,41 mmol) y 2-bromo-N-metiletanamina (199 mg, 1,44 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (210 mg, 0,482 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (155 mg, 65%). MS (e S+) C16H22BNN4O requiere: 492, encontrado: 493 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-4-metilpiperacin-2-ona
Se añadió K2CO3 (126 mg, 0,912 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (150 mg, 0,304 mmol) en MeCN (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (25 mg, 20%). MS (ES+) C16H21IN4O requiere: 412, encontrado: 413 [m H]+.
Etapa 4: 1-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1-il)-4-metilpiperacin-2-ona
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (23 mg, 0,056 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (13,1 mg, 0,043 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,93 mg, 3,59 pmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,090 ml, 0,180 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó hasta pH=8 con NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (9 mg, 54%). MS (ES+) C22H25F3N6O2 requiere: 462, encontrado: 463 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) 5 8,22 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,78 (s, 1 H), 7,33 (s, 1H), 3,45 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,09 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,73 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 1 H), 1,03-0,97 (m, 4H).
Ejemplo 24
5-(2-ciclopropil-1 -(3-((2-metoxietil)(metil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1 :3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)-N-(2-metoxietil)biciclo[ 1.1.1]pentan-1 -amina
Se añadieron K2CO3 (50,9 mg, 0,368 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (154 mg, 1,10 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (200 mg, 0,368 mmol) en MeCN (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (30 mg, 22%). MS (ES+) C14H20IN3O requiere: 373, encontrado: 374 [M+H]+.
También se aisló de esta mezcla de reacción el producto dialquilado, 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (56 mg, 35%). MS (ES+) C17H26IN3O2 requiere: 431, encontrado: 432 [M+H]+. Este compuesto se usó en la síntesis del compuesto del Ejemplo 25, posteriormente.
Etapa 2 :3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-amina
Se añadió formalina (0,015 ml, 0,201 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (20 mg, 0,054 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 10 min. Se añadió NaBH(OAC)3 (114 mg, 0,536 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió NaHCO3 ac. sat. (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (16 mg, 77%). MS (ES+) C15H22IN3O requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Etapa 3: 5-(2-ciclopropil-l-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)biciclo[ 1.1.11 ]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (15 mg. 0,039 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (14 mg, 0,046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,16 mg, 3,87 pmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,058 ml, 0,116 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó hasta pH=8 con NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (8 mg, 47%). MS (ES+) C21H26F3N5O2 requiere: 437, encontrado: 438 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) ó 8,28 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,45 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, 6,0 Hz), 3,25 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,31 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,04-1,99 (m, 1 H), 0,93-0,84 (m, 4H).
Ejemplo 25
5-(1-(3-(bis(2-metoxietil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-ciclopropil-1 H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1 :3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[1.1.1]-pentan-1-amina
Este compuesto se obtuvo en la Etapa 1 de la síntesis del compuesto del Ejemplo 24, según se describe anteriormente.
Etapa 2: 5-(1-(3-(bis(2-metoxietil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Una solución desgasificada de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (40 mg, 0,093 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (33,8 mg, 0,111 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,57 mg, 9,27 pmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,139 ml, 0,278 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó hasta pH=8 con NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (22 mg, 49%). MS (ES+) C23H30F3N5O3 requiere: 481, encontrado: 482 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de) ó 8,28 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,37 (t, 4H, J= 6,3 Hz), 3,25 (s, 6H), 2,74 (t, 4H, J= 6,3 Hz), 2,34 (s, 6H), 2,05-2,00 (m, 1H), 0,93-0,84 (m, 4H).
Ejemplo 26
1-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-4-ol
Etapa 1: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-4-ona
Se añadieron K2CO3 (254 mg, 1,84 mmol) y 1,5-dibromopentan-3-ona (135 mg, 0,552 mmol) a una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (200 mg, 0,368 mmol) en MeCN (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un embudo de Büchner y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (82 mg, 56%). MS (ES+) C16H20IN3O requiere: 397, encontrado: 398 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1-il)piperidin-4-ol
Se añadió NaBH4, (86 mg, 2,3 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (300 mg, 0,755 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 0,5 h. Se añadió NaHCO3 ac. sat. (1 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 10% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso blanco (212 mg, 70%). MS (ES+) C16H22IN3O. requiere: 399, encontrado: 400 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(3-(4-(6-amino-5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)piperidin-4-ol
Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (40 mg, 0,10 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (36,6 mg, 0,120 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,18 mg, 10,0 pmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,150 ml, 0,301 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 0% a 30% en 12 min; Columna: C18) para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó hasta pH=8 con NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (31 mg, 69%). MS (ES+) C22H26F3N5O2 requiere: 449, encontrado: 450 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) ó 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,60 (s, 1 H), 3,50-3,42 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,18-2,10 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 1 H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,94-0,83 (m, 4H).
Ejemplo 27
5-(2-ciclopropil-1-(3-(oxazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina
Etapa 1 :3-(2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo
Se añadieron 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (141 mg, 0,999 mmol), NH4OAC (77 mg, 0,10 mmol) y glioxal ac. al 40% (145 mg, 0,999 mmol) a una solución de ciclopropanocarbaldehído (70,0 mg, 0,999 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (93 mg, 40%). MS (ES+) C13H16N2O2 requiere: 232, encontrado: 233 [M+H]+.
Etapa 2 :3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo
Se añadió NIS (267 mg, 1,19 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (92 mg, 0,40 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 h. Se añadieron Na2S2O3 ac. sat. (1 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 40% en hexanos) para dar un líquido amarillo claro, que se disolvió en THF (2 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió una solución de iPrMgCl 2,0 M en THF (200 pl, 0,400 mmol) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió NH4Cl ac. sat. (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 50% en hexanos) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (58 mg, 41%). MS (ES+) C13H15IN2O2 requiere: 358, encontrado: 359 [M+H]+.
Etapa 3 :5-(3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)oxazol
Se añadió DIBAL-H (46,1 mg, 0,324 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (58 mg, 0,16 mmol) en DCM (2 ml) a -78°C y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió NH4Cl ac. sat. (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 3-(2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído en bruto (MS (ES+) C12H13IN2O requiere: 328, encontrado: 329 [M+H]+), que se disolvió en MeOH (2 ml). Se añadieron K2CO3 (67,0 mg, 0,485 mmol) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo (37,8 mg, 0,194 mmol) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 16 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (26 mg, 44%). MS (ES+) C14H14IN3O requiere: 367, encontrado: 368 [M+H]+.
Etapa 4 :5-(2-ciclopropil-1-(3-(oxazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-imidazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina Una solución desgasificada del producto procedente de la etapa previa (25 mg, 0,068 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometoxi)piridin-2-amina (24,8 mg, 0,082 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,56 mg, 6,81 pmol) y K2CO3 ac. 2,0 M (0,102 ml, 0,204 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = TFA al 0,1%/agua, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = de 10% a 40% en 12 min; Columna: C18) para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua y la mezcla se ajustó hasta pH=8 con NaHCO3 ac. sat. El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (15 mg, 53%). MS (ES+) C20H18F3N5O2 requiere: 417, encontrado: 418 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) 5 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,09 (s, 1 H), 6,33 (s, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,10-2,04 (m, 1H), 0,95-0,87 (m, 4H).
Ejemplo 28
4-(3-(2-isopropil-4-(1 -(1 -(piridin-2-il)etil)-1 H-pirrolo[3,2-b[piridin-6-il)-1 H-imidazol-1 -il)b ic ic lo[1.1.1]pentan-1 -il)morfolina
Etapa 1 :3-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de tero-butilo
Se añadieron NH4OAC (777 mg, 10,1 mmol) y glioxal ac. al 40% (1,46 g, 10,1 mmol) a una solución de 3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de terc-butilo (2,0 g, 10 mmol) e isobutiraldehído (727 mg, 10,1 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante la noche, a continuación se concentró y se diluyó con DCM. La mezcla resultante se lavó secuencialmente con NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del epígrafe como un aceite pardo (2,1 g, 72%), que se usó sin purificación adicional. MS (ES+) C16H25N3O2 requiere: 291, encontrado: 292 [M+H]+.
Etapa 2 :3-(4,5-diyodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió NIS (4,64 g, 20,6 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (2,0 g, 6,6 mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 45 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (4 x 25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 25% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (1,81 g, 50%). MS (ES+) C16H23I2N3O2 requiere: 543, encontrado: 544 [M+H]+.
Etapa 3 :3-(4-yodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió una solución de EtMgCl 2,0 M en Et2O (3,33 ml, 6,66 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (1,81 g, 3,33 mmol) en THF (20 ml) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió NH4G ac. sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat. (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (900 mg, 65%). MS (ES+) C16H24IN3O2 requiere: 417, encontrado: 418 [M+H]+. Etapa 4 :3-(4-yodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina
Se añadió TFA (2 ml) a una solución del producto procedente de la etapa previa (400 mg, 0,959 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante la noche y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (200 mg, 65%). MS (ES+) C11H16IN3 requiere: 317, encontrado: 318 [M+H]+.
Etapa 5 :4-(3-(4-yodo-2-isopropil-1H-imidazol-1-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)morfolina
Se añadieron 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (291 mg, 1,26 mmol) y K2CO3 (434 mg, 3,15 mmol) a una solución del producto procedente de la etapa previa (200 mg, 0,63 mmol) en MeCN (10 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de SiO2 (EtOAc del 0% al 100% en éter de petróleo) para dar el compuesto del epígrafe (100 mg, 41%). MS (ES+) C15H22IN3O requiere: 387, encontrado: 388 [M+H]+.
Etapa 6: 4-(3-(2-isopropil-4-(1-( 1 -(piridin-2-il)etil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1 H-imidazol-1 -il)biciclo[ 1.1.1 ]pentan-1-il)morfolina
Una mezcla del producto procedente de la etapa previa, 1 -(1 -(piridin-2-il)etil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina (80 mg, 0,23 mmol), K2CO3 ac. 2,0 M (1 ,0 ml, 2,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0 ,02 mmol) en DMF (2 ml) se desgasificó y se purgó con N2 , se agitó a 90°C durante 30 min. y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (Fase móvil: A = bicarbonato amónico 10 mM/agua, B = MeCN; Gradiente: B = de 60% a 95% en 18 min; Columna: C18) para dar el compuesto del epígrafe (15 mg, 19%). MS (ES+) C29H34N6O requiere: 482, encontrado: 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (ddd, J = 27,6, 19,1, 11,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,79-6,77 (m, 2H), 5,84 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,94 - 3,56 (m, 4H), 3,23 - 2,99 (m, 1 H), 2,75 - 2,41 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,00 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos descritos generalmente anteriormente. (Proc n° = el procedimiento del Ejemplo n° se seguía para la preparación)
Tabla 1. Ejemplos Adicionales
El siguiente compuesto se puede elaborar generalmente usando los métodos descritos anteriormente. Se espera que este compuesto cuando se elabora tenga una actividad similar a los que se han elaborado en los ejemplos divulgados en la presente memoria.
La actividad de los compuestos en los Ejemplos 1-76 como inhibidores de DLK se ilustra en los siguientes ensayos.
Ensayos de actividad biológica
Se ha mostrado que los compuestos descritos en la presente memoria se unen a DLK in vitro e inhiben la fosforilación de una diana molecular aguas abajo en un ensayo celular.
Determinaciones de la Kd de DLK
Las constantes de disociación (Kd) de DLK se han determinado en el Servicio KINOMEscan KdELECT en DiscoveRx.
Una proteína de fusión de longitud completa de DLK humana (aminoácidos 1 - 859) y el dominio de unión a ADN de NFkB se expresó en células HEK293 transfectadas transitoriamente. A partir de estas células HEK 293, se prepararon extractos en tampón de extracción M-PER (Pierce) en presencia de Protease Inhibitor Cocktail Complete (Roche) y Fosfatase Inhibitor Cocktail Set II (Merck) según las instrucciones del fabricante. La proteína de fusión de DLK se marcó con un marcador de ADN de doble hebra quimérico que contenía el sitio de unión a NFkB (5'-GGGAATTCCC-3') fusionado a un amplicón para la lectura por qPCR, que se añadió directamente al extracto de expresión (la concentración final de marcador de ADN en la reacción de unión es 0,1 nM).
Cuentas magnéticas revestidas con estreptavidina (Dynal M280) se trataron con un ligando de molécula pequeña biotinilado durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad los ensayos de unión. Las cuentas con ligando se bloquearon con biotina en exceso y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1%, Tween 20 al 0,05%, DTT 1 mM) para retirar ligando no unido y para reducir la unión inespecífica.
La reacción de unión se montó al combinar 16 gl de extracto de cinasa marcada con ADN, 3,8 gl de cuentas de afinidad con ligando y 0,18 gl de compuesto de prueba (PBS/Tween 20 al 0,05%/ DTT 10 mM/BSA al 0,1%/2 gg/ml de ADN de esperma de salmón tratado con ultrasonidos)]. Los extractos se usaron directamente en los ensayos de unión sin etapas de purificación de enzimas a una dilución de la solución madre global de >10.000 veces (concentración de la enzima marcada con ADN final <0,1 nM). Los extractos se cargaron con marcador de ADN y se diluyeron en la reacción de unión en un procedimiento en dos etapas. Los primeros extractos se diluyeron 1:100 en 1x tampón de unión (PBS/Tween 20 al 0,05%/DTT 10 mM/BSA al 0,1 %/2 gg/ml de ADN de esperma de salmón tratado con ultrasonidos) que contiene marcador de ADN 10 nM. Se dejó que esta dilución se equilibrara a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se diluyó posteriormente 1:100 en 1x tampón de unión. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones madre 111x en DMSO al 100%. Las Kds se determinaron usando una serie de dilución triple del compuesto de 11 puntos con tres puntos de control de DMSO. Todos los compuestos para las medidas de Kd se distribuyen mediante transferencia acústica (reparto sin contacto) en DMSO al 100%. A continuación, los compuestos se diluyeron directamente en los ensayos de modo que la concentración final de DMSO fuera 0,9%. T odas las reacciones se realizaron sobre placas de polipropileno de 384 pocillos. Cada una tenía un volumen final de 0,02 ml. Los ensayos se incubaron con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las cuentas se nodulizaron y se lavaron con tampón de lavado (1x PBS, Tween 20 al 0,05%) para retirar cinasa desplazada y compuesto de prueba. Las bases lavadas se resuspendieron en tampón de elución (1x PBS, Tween 20 al 0,05%, ligando de afinidad no biotinilado 0,5 gM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de cinasa en los eluatos se midió mediante qPCR. Las reacciones de qPCR se montaron al añadir 2,5 gl de eluato de cinasa hasta 7,5 gl de mezcla madre de qPCR que contenía cebadores de amplicón 0,15 gM y sonda de amplicón 0,15 gM. El protocolo de qPCR consistía en un inicio en caliente de 10 minutos a 95°C, seguido por 35 ciclos de 95°C durante 15 segundos, 60°C durante 1 minuto.
Manejo de los compuestos de prueba. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones de reserva de 111x en DMSO al 100%. Las Kds se determinaron usando una serie de dilución triple de compuesto de 11 puntos con tres puntos de control de DMSO. Todos los compuestos para las medidas de Kd se distribuyen mediante transferencia acústica (reparto sin contacto) en DMSO al 100%. A continuación, los compuestos se diluyeron directamente en los ensayos de modo que la concentración final de DMSO fuera 0,9%. Las Kds se determinaron usando una concentración superior de compuesto de 30.000 nM. Las medidas de Kd se realizaron por duplicado.
Cálculo de las constantes de unión (Kd). Las constantes de unión (Kds) se calcularon con una curva de respuesta a la dosis estándar usando la ecuación de Hill:
(Señal - Fondo)
Respuesta = Fondo + p endiente de mu
(1 + (floSíspendiente de HUI)
La pendiente de Hill se fijó hasta -1. Las curvas se ajustaron usando un ajuste minimocuadrático no lineal con el algoritmo de Levenberg-Marquardt (Levenberg, K., A method for the solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)). Véase además Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005); Wodicka, L.M. et al. Activation state-dependent binding of small molecule kinase inhibitors: structural insights from biochemistry. Chem Biol. 17, 1241-9 (2010).
Los compuestos con constantes de disociación inferiores se unen con más afinidad a la diana. Se puede esperar que los compuestos divulgados en la presente memoria, particularmente (pero no exclusivamente) aquellos con constantes de disociación inferiores, inhiban la actividad buscada y sean útiles en el tratamiento de una enfermedad mediada por DLK. Los resultados se presentan posteriormente en las Tablas 2a y 2b en nM.
Ensayo celular de fosfo-cJun
Células HEK293 transfectadas establemente con una DLK humana inducible por Dox se sembraron en una placa de 384 pocillos en 20 gl (40.000 células/pocillo) de medio DMEM (sin rojo fenol) que contenía 10% de suero bovino fetal, 1,5 gg/ml de doxiciclina y 1 gg/ml de puromicina. Las células como control negativo se hicieron crecer en ausencia de doxiciclina. La placa se incubó a 37°C, CO2 al 5% durante 20 h, antes de que se añadieran DMSO (control) o compuestos diluidos en medio. Las células se incubaron a 37°C durante 5 h adicionales, seguido por lisis y los anticuerpos de detección de la adición procedentes del estuche de ensayo celular de p-cJun (Ser63) (Cisbio) según el protocolo del fabricante. Las curvas de respuesta a la dosis estándar se ajustaron mediante el programa Genedata Screener usando el modelo de la pendiente variable: Señal =Control negativo de señal (Señal control de dmso - Señal control negativo)/(1+(IC5ü/Dosis)APendiente de Hill). Solo la señal y la dosis en la ecuación se trataban como valores conocidos. Los resultados se presentan posteriormente en las Tablas 2a y 2b en nM. Los valores de la tabla 2b reflejan rondas de ensayo adicionales sobre múltiples lotes de compuesto e incluyen datos procedentes de la Tabla 2a en el promedio.
Tabla 2a. Actividad de DLK
Tabla 2b. Actividad de DLK (global)
A partir de la descripción precedente, un experto en la especialidad puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención.
Claims (16)
1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:
o una de sus sales, en donde:
X1 se selecciona de C y N;
X2 se selecciona de C y N;
exactamente uno de X1 y X2 es N;
X3 es N;
X4 y X5 son C;
X1 , X2, X3, X4 y X5 forman un heteroarilo de cinco miembros;
R1 se selecciona de alquilo C1-8, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-7 , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5 ;
R2 es H o se selecciona de alquilo C1-8, amino, arilo, cicloalquilo C5-7 , haloalquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, heteroarilo C5-7, heterocicloalquilo C3-7 y sulfonilalquilo C1-8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6;
R3 se selecciona de H, alquilo C1-8, (alcoxi C1-s)-(alquilo C1-8), (arilalcoxi)-(alquilo C1-8), (heteroarilalcoxi C5-7) alquilo C1-8, ciano, cicloalquilo C5-7 , halo, haloalcoxi C1-8 y haloalquilo C1-8;
R4 es N(R4a)2, en donde cada R4a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4 ;
o R3 y R4 junto con los átomos a los que están ligados forman un anillo heteroarílico o heteroalquílico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7 ;
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , haloalcoxi C1-4 , alquiltio C1-4 , haloalquiltio C1-4 , arilo, heteroarilo C5-7 , cicloalquilo C3-7 , heterocicloalquilo C3-7 , (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril C5-7)-(alquilo C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril C5-7)-(alcoxi C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril)-(alquiltio C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquiltio C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo; y
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , haloalcoxi C1-4 , arilo, heteroarilo C5-7 , cicloalquilo C3-7 , heterocicloalquilo C3-7 , (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril C5-7)-(alquilo C1-4), (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-4), (heterocicloalquilo C3-7)-(alquilo C1-4), halo, hidroxi, ciano y oxo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es metilo o hidroximetilo y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R5 se selecciona de alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde
R3 se selecciona de CF3 y OCF3; y
R4 es NH2.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es H o se selecciona de alquilo C1-8, cicloalquilo C5-7 , heteroalquilo C1-8 y heterocicloalquilo C3-7 , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6; en donde R6 se selecciona de alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), hidroxi y oxo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural II:
o una de sus sales, en donde:
R1 se selecciona de alquilo C1-8, cicloalquilo y heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R5;
R3 se selecciona de H, alquilo C1-8, ciano, cicloalquilo C5-7, halo, haloalcoxi C1-8 y haloalquilo C1-8;
R8a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (haloalcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4) y (haloalcoxi C1-4)-(haloalquilo C1-4), o R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquílico de 4-7 miembros, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6; y
cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, (aril)-(alquilo C1-4), (heteroaril C5-7)-(alquilo C1-4), (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), (aril)-(alcoxi C1-4), (heteroaril C5-7)-(alcoxi C1-4), (aril)-(alquiltio C1-4), (heteroaril C5-7)-(alquiltio C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde:
R8a y R8b se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4) y (haloalcoxi C1 -4)-(alquilo C1-4); o en donde R8a y R8b, en combinación con los átomos intermedios, forman un anillo heterocicloalquílico de 4-7 miembros, que está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R6; R1 se selecciona de ciclopropilo, ciclopropilmetilo e isopropilo; y
R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
8. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural VI:
o una de sus sales, en donde:
R2 es H o se selecciona de alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y sulfonilalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R6;
R3 se selecciona de haloalcoxi C1-8 y haloalquilo C1-8; y
R5 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7; y
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (etenil)-(alquilo C1-4), (etinil)-(alquilo C1-4), amino, halo, hidroxi, ciano y oxo.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R3 se selecciona de difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; y en donde R5 se selecciona de metilo y trifluorometilo.
10. El compuesto según la reivindicación 8 o 9, en donde:
R2 se selecciona
R6a se selecciona de H, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, (etenil)-(alquilo C1-4) y (etinil)-(alquilo C1-4).
11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural elegida de:
12. Un compuesto según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en:
déficits cognitivos inducidos por quimioterapia (CICD),
deterioro cognitivo inducido por quimioterapia (CIO),
neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN),
neuropatía diabética,
enfermedad de Alzheimer,
esclerosis lateral amiotrófica,
demencia frontotemporal,
enfermedad de Huntington,
enfermedad de Kennedy,
enfermedad por cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson,
parálisis supranuclear progresiva,
ataxia espinocerebelar,
lesión cerebral traumática (TBI), y
lesión traumática a las neuronas del sistema nervioso central o el sistema nervioso periférico.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN).
14. Un compuesto según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de deterioro cognitivo inducido por quimioterapia (CICI).
15. Un compuesto según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de déficits cognitivos inducidos por quimioterapia (CICD).
16. Un compuesto según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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