ES2794868T3 - Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

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Philip Jones
Alessia Petrocchi
Naphtali Reyna
Matthew Hamilton
Michael Soth
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Michelle Han
Jason Burke
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Abstract

Un compuesto de Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: n se elige a partir de 1 y 2; A1 se elige a partir de S y HC=CH; Z1 se elige a partir de S, CH y HC=CH; Z2 es N cuando Z1 es CH y Z2 es C cuando Z1 es S o HC=CH; R1 se elige a partir de NR3C(O)R3, NR3C(O)OR3, NR3C(O)N(R3)2, C(O)N(R3)2 y N(R3)2; cada R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx; R2 se elige a partir de NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)N(R4)2, C(O)N(R4)2 y N(R4)2; cada R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx; cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5; cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rz; y Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; en donde el compuesto no puede ser: N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2- il)acetamida; o 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
Antecedentes
La presente descripción se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones y a su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. Los métodos de inhibición de la actividad de GLS1 en un sujeto humano o animal también se proporcionan para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer. El documento US20130157998 describe compuestos que contienen azol sustituido como inhibidores de la glutaminasa para el tratamiento del cáncer.
La desregulación metabólica es una característica distintiva del cáncer ya que los tumores muestran una mayor demanda de nutrientes y macromoléculas para impulsar su rápida proliferación. La glutamina (Gln), el aminoácido más abundante en la circulación, tiene un papel esencial en el suministro de productos intermedios biosintéticos a las células cancerosas, requeridos para apoyar su proliferación y supervivencia. Específicamente, la glutaminólisis o la conversión enzimática de glutamina a glutamato, proporciona a las células cancerosas proliferantes una fuente de nitrógeno para la síntesis de aminoácidos y nucleótidos y un esqueleto carbonado para impulsar la síntesis de ATP y NADPH a través del ciclo TCA. Además de apoyar el crecimiento celular, el metabolismo de la glutamina tiene un papel decisivo en el mantenimiento de la homeostasis redox celular, ya que el glutamato puede convertirse en glutatión, el principal antioxidante intracelular.
La glutaminólisis está regulada por la glutaminasa mitocondrial (GLS), la enzima limitante de la velocidad que catali­ za la conversión de Gln a glutamato y amoniaco. Las células de mamíferos contienen 2 genes que codifican glutaminasa: las enzimas de tipo renal (GLS1) y de tipo hepático (GLS2). Cada una se ha detectado en múltiples tipos de tejidos, estando GLS1 ampliamente distribuida por todo el cuerpo. GLS1 es una enzima activada por fosfato que existe en los seres humanos como dos variantes de corte y empalme principales, una forma larga (denominada KGA) y una forma corta (GAC), que solo se diferencian en sus secuencias C-terminales. Se piensa que ambas for­ mas de GLS1 se unen a la membrana interna de la mitocondria en las células de mamífero, aunque al menos una publicación sugiere que la glutaminasa puede existir en el espacio intramembranal, disociada de la membrana. GLS se sobreexpresa frecuentemente en los tumores humanos y se ha mostrado que está regulada positivamente por oncogenes tales como Myc. De acuerdo con la dependencia observada de líneas celulares de cáncer del metabo­ lismo de la glutamina, una inhibición farmacológica de GLS ofrece el potencial de tomar como diana los tumores dependientes de Gln.
Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la glutaminasa que sean específicos y capaces de formularse para uso in vivo.
En consecuencia, en el presente documento se describen nuevas composiciones y métodos para inhibir la actividad glutaminasa.
Se proporciona un compuesto de Fórmula estructural I (que no forma parte de la invención):
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o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R1 se elige a partir de NR3C(O)R3, NR3C(O)OR3 , NR3C(O)N(R3)2, C(O)N(R3)2 y N(R3)2;
cada R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R3 junto con los átomos a los que es­ tán unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sus­ tituido con uno a tres grupos RX;
R2 se elige a partir de NR4C(O)R4 , NR4C(O)OR4 , NR4C(O)N(R4)2, C(O)N(R4)2 y N(R4)2;
cada R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede es­ tar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2 , NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2 , C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, el cual puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rz;
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;
A es un heteroarilo monocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rz;
y Z es un heteroarilo monocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rz.
Se proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula I y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona un método para inhibir la actividad de GLS1 en una muestra biológica que comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de Fórmula I.
Se proporciona un método para tratar un trastorno mediado por GLS1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I.
Se proporciona un método para tratar un trastorno mediado por GLS1 en un sujeto que lo necesita, que comprende una administración secuencial o conjunta de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente terapéutico.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de la Fórmula I para uso en terapia humana.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de la Fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por GLS1.
Se proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar una en­ fermedad mediada por GLS1.
Descripción detallada
Abreviaturas y definiciones
Para facilitar la comprensión de la descripción, a continuación, se definen varios términos y abreviaturas tal y como se usan en la presente memoria, como sigue:
Cuando introducen elementos de la presente descripción o de la o las realizaciones preferidas de la misma, los ar­ tículos "un", "una", "el/la" y "dicho" se entiende que significan que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" se pretende que sean inclusivos y signifiquen que puede haber ele­ mentos adicionales distintos de los elementos enumerados.
El término "y/o" cuando se usa en una lista de uno o más elementos, significa que uno cualquiera de los elementos listados puede emplearse por sí mismo o en combinación con uno cualquiera o más de los elementos listados. Por ejemplo, la expresión "A y/o B" se pretende que signifique bien uno de los dos o ambos A y B, es decir, A solo, B solo o A y B en combinación. La expresión "A, B y/o C" se pretende que signifique A solo, B solo, C solo, A y B en combinación, A y C en combinación, B y C en combinación o A, B y C en combinación.
Cuando se describen intervalos de valores y se usa la notación "de n1... a n2" o "entre m... y n2", en donde m y n2 son los números, entonces, a no ser que se especifique otra cosa, esta notación se entiende que incluye los núme­ ros en sí mismos y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre e incluyendo los valores de los extremos. Como ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" se entiende que incluye dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, ya que los carbonos se expresan en unidades enteras. Compárese, como ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 pM (micromolar)", que se entiende que incluye 1 pM, 3 pM y todo entre cualquier número de cantidades significa­ tivas (p. ej., 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).
El término "aproximadamente", tal y como se usa en la presente memoria, se pretende que cualifique los valores numéricos que modifica, indicando dicho valor como variable en un margen de error. Cuando no se indica un mar­ gen de error particular, tal como una desviación estándar de un valor medio dado en una gráfica o tabla de datos, el término "aproximadamente" debe entenderse que significa el intervalo que englobaría el valor recitado y también el intervalo que estaría incluido redondeando al alza o a la baja ese número, teniendo en cuenta números significati­ vos.
El término "acilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto en el que el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula original a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de di­ chos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoílo y aroílo. El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más enlaces dobles y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El tér­ mino "alquenileno" se refiere a un sistema de enlace doble carbono-carbono unido en dos o más posiciones tales como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y semejantes. A no ser que se especifique otra cosa, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical éter de alquilo, en donde el término alquilo es como se define más adelante. Los ejemplos de radicales éter de alquilo ade­ cuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y semejantes.
El término "alquilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, el alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente como se define en la presente me­ moria. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y semejantes. El término "alquileno", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o más posiciones, tales como metileno (-CH2-). A no ser que se especifique otra cosa, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula original a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden ser grupos formadores mono o dialquilados, tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino y semejantes.
El término "alquilideno", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del enlace doble carbono-carbono pertenece al resto al que está unido el grupo alquenilo.
El término "alquiltio", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical tioéter de alquilo (R-S-) en donde el término alquilo es como se ha definido anteriormente y en donde el azufre puede estar oxidado individualmente o doblemente. Los ejemplos de radicales tioéter de alquilo adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo y semejan­ tes.
El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más enlaces triples y que contiene de 2 a 20 áto­ mos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En realizacio­ nes adicionales, el alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un enlace triple carbono-carbono unido en dos posiciones tales como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo y semejantes. A no ser que se especifique otra cosa, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoílo", tal y como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refie­ ren a un grupo amino como se describe más adelante unido al resto de la molécula original a través de un grupo carbonilo o viceversa. El término "C-amido", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(O)N(RR') con R y R' como se definen en la presente memoria o como se definen por los gru­ pos "R" enumerados específicamente designados. El término "N-amido", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' como se define en la presente memoria o como se define por los grupos "R" enumerados específicamente designados. El término "acilamino", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, engloba un grupo acilo unido al resto original a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término "amino", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede en sí mismo estar sustituido opcional­ mente. Adicionalmente, R y R' pueden combinarse para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.
El término "arilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos sistemas de anillos policíclicos están fusionados conjuntamente. El término "arilo" engloba grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula original a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula original a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo" o "aralquilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula original a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo" o "aralquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula original a través de un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoílo" o "aralcanoílo" o "aroílo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoílo, naftoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo y semejantes. El término ariloxi, tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula original a través de un oxi.
Los términos "benzo" y "benc", tal y como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado de benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto de la molécula original bien del extremo nitrógeno o ácido y que puede estar sustituido opcionalmente como se define en la presente memoria.
El término "O-carbamilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(O)NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "N-carbamilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "carbonilo", tal y como se usa en la presente memoria, cuando está solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxi", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a -C(O)OH o al anión "carboxilato" correspondiente, tal como está en una sal de ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(O)O-, donde R es como se define en la presente memoria. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OR donde R es como se define en la presente memoria.
El término "ciano", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo", o, alternativamente, "carbociclo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en com­ binación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en donde cada resto cíclico contiene de 3 a 12 átomos de carbono como miembros del anillo y que puede ser opcionalmente un sistema de anillo fusionado benzo que está sustituido opcionalmente como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y semejantes. "Bicíclico" y "tricíclico", tal y como se usan en la presente memoria, se entiende que incluyen tanto sistemas de anillos fusionados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, así como el tipo multicíclico (multicéntrico) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero se ejemplifica en general por, biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor, adamantano y biciclo[3,2,1]octano.
El término "áster", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que hace de puente de dos restos unidos a átomos de carbono.
El término "éter", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que hace de puente de dos restos unidos a átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalcoxi", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto de la molécula original a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado como se ha definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos se reemplazan por un halógeno. Específicamente englobados están los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferen­ tes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y semejantes.
El término "heteroalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico o combinaciones de los mismos, totalmente satura­ dos o que contienen de 1 a 3 grados de insaturación, que consisten en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroátomos O, N y S pueden estar posicionados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros o a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico fusiona­ do en el que al menos uno de los anillos fusionados es aromático, que contiene al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N. En determinadas realizaciones, el heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también engloba grupos policíclicos fusionados en donde los anillos heterocíclicos están fusio­ nados con anillos arilo, en donde los anillos heteroarilo están fusionados con otros anillos heteroarilo, en donde los anillos heteroarilo están fusionados con anillos heterocicloalquilo o en donde los anillos heteroarilo están fusionados con anillos cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y semejantes. Los grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y semejantes. Los términos "heterocicloalquilo" e, indistintamente, "heterociclo", tal y como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcial­ mente insaturado o completamente insaturado que contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en donde cada uno de los heteroátomos puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros del anillo en cada anillo. En más realizaciones adicionales, el heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros del anillo en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" se entiende que incluyen sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros del anillo con nitrógeno terciario y sistemas de anillo carbocíclico fusionado y benzo fusionado; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo heterociclo está fusionado con un grupo arilo, como se define en la presente memoria o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y semejan­ tes. Los grupos heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente, a no ser que se prohíba específicamente.
El término "hidrazinilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
El término "hidroxi", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto de la molécula original a través de un grupo alquilo.
El término "imino", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxi", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.
La expresión "en la cadena principal" se refiere a la cadena contigua o adyacente más larga de átomos de carbono que empieza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La expresión "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena lineal más larga de átomos seleccionados indepen­ dientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en una combinación, cuando no se define específicamente de otra forma, significa que contiene de 1 a e incluyendo 6 átomos de carbono.
El término "arilo inferior", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente, según se proporcione.
El término "heteroarilo inferior", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa bien 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros en el anillo, de los cuales entre uno y cuatro de los miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N o 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos fusionados comprende cinco o seis miembros en el anillo, que comprende entre ellos uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N.
El término "cicloalquilo inferior", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insa­ turados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo inferior", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloal­ quilos inferiores pueden ser insaturados.
El término "amino inferior", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a - NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales pueden estar sustituido opcionalmente. Adicionalmente, el R y R' de un grupo amino inferior puede combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cua­ les puede estar sustituido opcionalmente.
El término "mercaptilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define en la presente memoria.
El término "nitro", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" u "oxa", tal y como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a -O-. El término "oxo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por áto­ mos de halógeno.
El término "perhaloalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
Los términos "sulfonato", "ácido sulfónico" y "sulfónico", tal y como se usan en la presente memoria, solos o en com­ binación, se refieren al grupo -SO3H y su anión como el ácido sulfónico se usa en la formación de sales.
El término "sulfanilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.
El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=O)2NR'- con R y R' como se definen en la presente memoria. El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria. Los términos "tia" y "tio", tal y como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo - S- o a un éter en donde el oxígeno se reemplaza por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio.
El término "tiol", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo", tal y como se usa en la presente memoria, cuando está solo incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria. El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria. El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
El término "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(O)2NR- con X es un halógeno y R como se define en la presente memoria.
El término "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(O)2-, en donde X es un halógeno.
El término "trihalometoxi" se refiere a un grupo X3CO-, en donde X es un halógeno.
El término "sililo trisustituido", tal y como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos como se enumera en la presente memoria bajo la definición de amino sustituido. Los ejemplos incluyen trimetisililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y semejantes.
Cualquier definición en la presente memoria puede usarse en combinación con cualquier otra definición para descri­ bir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento de cola de cualquiera de dichas definiciones es el que se une al resto original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo unido a la molécula original a través de un grupo amido y el término alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi unido a la mo­ lécula original a través de un grupo alquilo.
Cuando se define que un grupo es "nulo", lo que se quiere decir es que ese grupo está ausente.
El término "sustituido opcionalmente" significa que el grupo antecedente puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo "sustituido opcionalmente" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o un conjunto de grupos designado particular, solo o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes pueden estar unidos conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado de cinco., seis o siete miembros que consiste en cero a tres heteroátomos, por ejemplo, formando metilendioxi o etilendioxi. Un grupo sustituido opcionalmente puede no estar sustituido (p. ej., -CH2CH3), totalmente sustituido (p. ej., -CF2CF3), monosustituido (p. ej., -CH2CH2F) o sustitui­ do a un nivel entre totalmente sustituido y monosustituido (p. ej., -CH2CF3). Cuando los sustituyentes se indican sin cualificación respecto a la sustitución, se engloban las formas sustituidas y no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como "sustituido", la forma sustituida se pretende específicamente. Adicionalmente, pueden definirse diferen­ tes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular según sea necesario; en estos casos, la sustitu­ ción opcional será como se define, frecuentemente inmediatamente después de la expresión, "sustituido opcional­ mente con".
El término R o el término R', cuando aparecen solos y sin una designación de número, a no ser que se defina otra cosa, se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. Debe entender­ se que dichos grupos R y R' están sustituidos opcionalmente como se define en la presente memoria. Si un grupo R tiene una designación de número o no, debe entenderse que cada grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n= (1, 2, 3, ...n), cada sustituyente y cada término es independiente de cada uno de los otros términos de selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o término (p. ej., arilo, heterociclo, R, etc.) aparece más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada aparición es independiente de la definición en cada una de las demás apariciones. Los expertos en la técnica reconocerán además que determinados grupos pueden estar unidos a una molécula original o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquier extremo según se escriba. Así, solo como ejemplo, un grupo asimétrico tal como -C(O)N(R)- puede estar unido al resto original bien en el carbono o el nitrógeno.
En los compuestos descritos en la presente memoria existen centros asimétricos. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la descripción engloba todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como los isómeros d y los isómeros l y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de la separación tal como la conversión a una mezcla de diastereómeros seguido de la separa­ ción o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas de cromatografía quirales o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida con una estereoquí­ mica particular están bien disponibles comercialmente o pueden prepararse y resolverse por técnicas conocidas en la técnica. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como isómeros geomé­ tricos. La presente descripción incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautómeros; esta descripción proporciona todos los isómeros tautoméricos. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol y semejantes. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enlace" se refiere a una unión covalente entre dos átomos o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser simple, doble o triple, a no ser que se especifique otra cosa. Una línea discontinua entre dos átomos en el dibujo de una molécula indica que puede estar presente o ausente un enlace adicional en esa posición.
El término "enfermedad" tal y como se usa en la presente memoria, se pretende que sea sinónimo, en general y se usa indistintamente con los términos "trastorno", "síndrome" y "afección" (como en afección médica), ya que todos reflejan una condición anormal del cuerpo humano o animal o de una sus partes que altera el funcionamiento nor­ mal, se manifiesta típicamente mediante signos y síntomas distintivos y causa que el ser humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección terapéutica o trastorno descrito en la presente descripción. Dicha administración engloba la coadministra­ ción de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada ingrediente activo. Ade­ más, dicha administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.
El inhibidor de GLS1 se usa en la presente memoria para hacer referencia a un compuesto que presenta una CI50 con respecto a la actividad de GLS1 no superior a aproximadamente 100 pM y más típicamente no superior a apro­ ximadamente 50 pM, según se mide en el ensayo enzimático de GLS1 descrito generalmente en la presente memo­ ria más adelante. La CI50 es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (p. ej., GLS1) al nivel mitad del máximo. Se ha descubierto que determinados compuestos descritos en la presente memoria presen­ tan inhibición frente a GLS1, En determinadas realizaciones, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a GLS1 no superior a aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a GLS1 no superior a aproximadamente 5 pM; en más realizaciones adicionales, los compuestos pre­ sentarán una CI50 con respecto a GLS1 no superior a aproximadamente 1 pM; en más realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a GLS1 no superior a aproximadamente 200 nM, según se mide en el ensayo de unión de GLS1 descrito en la presente memoria.
La expresión "terapéuticamente efectiva" se pretende que cualifique la cantidad de ingredientes activos usada en el tratamiento de una enfermedad o trastorno o para afectar un punto final clínico.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwiteriónicas, etc.) que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica excesivas, presentan una relación beneficio/riesgo razonable proporcionada y son efectivos para su uso pretendido.
Tal y como se usa en la presente memoria, la referencia al "tratamiento" de un paciente se entiende que incluye la profilaxis. El tratamiento también puede ser de naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevención de la enfermedad. La prevención de una enfermedad puede implicar la protección completa frente a la enfermedad, por ejemplo, como en el caso de la prevención de la infección con un patógeno o puede implicar la prevención de la progresión de una enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad puede no significar la ejecución completa de cualquier efecto relacionado con las enfermedades a cualquier nivel, sino que puede significar la pre­ vención de los síntomas de una enfermedad hasta un nivel clínicamente significativo o detectable. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad a un estadio tardío de la enfermedad.
El término "paciente" es sinónimo, en general, del término "sujeto" e incluye a todos los mamíferos, incluyendo a los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, ganado, tal como vacas, cabras, ovejas, cer­ dos y conejos y animales de compañía tales como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se convierte en más activo in vivo. Determinados compues­ tos descritos en la presente memoria también pueden existir como profármacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son formas estructuralmente modificadas del compuesto que experimentan fácilmente cambios químicos en las condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lenta­ mente en un compuesto cuando se ponen en un reservorio de un parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son útiles frecuentemente porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto o fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administra­ ción oral, mientras el fármaco original no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas respecto al fármaco original. En la técnica se conoce una amplia variedad de deriva­ dos profármaco, tales como los que se basan en la escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), que entonces se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados peptidilo de un compuesto.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La pre­ sente descripción incluye compuestos enumerados anteriormente en la forma de sales, incluyendo sales de adición a ácido. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición a ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Tam­ bién pueden formarse sales de adición básicas y pueden ser farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa sobre la preparación y selección de sales, se hace referencia a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich and Wermuth, Camile G. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
El término "sal terapéuticamente aceptable", tal y como se usa en la presente memoria, representa sales o formas zwiteriónicas de los compuestos descritos en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables como se define en la presente memoria. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición a ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenfosfosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. También, los grupos básicos en los compuestos des­ critos en la presente memoria pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y bu­ tilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéu­ ticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales también pueden formarse por coordinación de los compuestos con un metal alcalino o ion alcalinotérreo. Por lo tanto, la presente descripción contempla las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en la presente memoria y semejantes.
Las sales de adición básicas pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales tera­ péuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternarios no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición a base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Una sal de un compuesto puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con el ácido apropiado.
Compuestos
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula estructural I (que no forma parte de la invención):
Figure imgf000011_0001
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R1 se elige a partir de NR3C(O)R3, NR3C(O)OR3 , NR3C(O)N(R3)2, C(O)N(R3)2 y N(R3)2;
cada R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R3 junto con los átomos a los que es­ tán unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R2 se elige a partir de NR4C(O)R4 , NR4C(O)OR4 , NR4C(O)N(R4)2, C(O)N(R4)2 y N(R4)2;
cada R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede es­ tar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloal­ quilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5 ;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz;
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;
A es un heteroarilo monocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rz ; y Z es un heteroarilo monocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rz.
Las realizaciones de la invención se refieren a compuestos incluidos en la Fórmula estructural II:
Figure imgf000011_0002
o una sal de los mismos, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
A1 se elige a partir de S y HC=CH;
Z1 se elige a partir de S, CH y HC=CH;
Z2 es N cuando Z1 es CH y Z2 es C cuando Z1 es S o HC=CH;
R1 se elige a partir de NR3C(O)R3, NR3C(O)OR3, NR3C(O)N(R3)2, C(O)N(R3)2 y N(R3)2 ;
cada R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R3 junto con los átomos a los que es­ tán unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sus­ tituido con uno a tres grupos Rx;
R2 se elige a partir de NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)N(R4)2, C(O)N(R4)2 y N(R4)2 ;
cada R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede es­ tar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloal­ quilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2 , NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2 , C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, el cual puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rz; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo. En donde el compuesto no puede ser: N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazoI-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida; 2-(2-clorofenil)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; o 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi(fenil)acetamido))piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida.
En ciertas realizaciones A1 es S.
En ciertas realizaciones A1 es HC=CH.
En ciertas realizaciones Z1 es S; y Z2 es C.
En ciertas realizaciones Z1 es CH; y Z2 es N.
En ciertas realizaciones Z1 es HC=CH; y Z2 es C.
En ciertas realizaciones R1 se elige a partir de NR3C(O)R3 y C(O)N(R3)2.
En ciertas realizaciones R2 se elige a partir de NR4C(O)R4 y C(O)N(R4)2.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural III:
Figure imgf000013_0001
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloal­ quilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5 ;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, ha­ loalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula estructural IV:
Figure imgf000013_0002
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxici cloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, ha­ loalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz;
y Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, hete­ roarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo.
El compuesto en el que el compuesto tiene la Fórmula estructural V:
Figure imgf000014_0001
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloal­ quilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, ha­ loalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo.
El compuesto en el que el compuesto tiene la Fórmula estructural VI:
Figure imgf000014_0002
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilal­ quilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2 , NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2 , C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo.
En realizaciones particulares, el compuesto o una sal del mismo, se elige a partir de los Ejemplos 1 -53 tal y como se describe en este documento.
También se proporcionan realizaciones en las que cualquiera de las realizaciones anteriores en los párrafos [0006] y [00107] -[0120] anteriores se puede combinar con una o más de esas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente.
Composiciones farmacéuticas
Aunque puede ser posible administrar los compuestos de la descripción objeto como el producto químico crudo, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, en la presente memoria se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de determinados compuestos descritos en la presente memoria, o una o más sales, ésteres, profármacos, amidas, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, vehículos, y excipientes muy conocidos puede usarse como adecuado y como se entiende en la técnica; p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden fabricarse de cualquier mane­ ra conocida en la técnica, p. ej., mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, prepara­ ción de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Típicamente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la descripción objeto o una sal, éster, amida, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo que cons­ tituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse como sigue:
Administración oral
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, incluyendo tragando, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se absorbe en la corriente sanguínea directamente desde la boca, incluyendo administración sublingual o bucal.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, píldoras, sellos, pastillas para chupar y cápsulas duras o blandas, que pueden contener líquidos, geles, polvos, o gránulos.
En una forma de dosificación de comprimido o cápsula, la cantidad de fármaco presente puede ser de aproximada­ mente el 0,05% a aproximadamente el 95% en peso, más típicamente de aproximadamente el 2% a aproximada­ mente el 50% en peso de la forma de dosificación.
Además, los comprimidos o cápsulas pueden contener un disgregante, que comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 35% en peso, más típicamente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 25% de la forma de dosificación. Los ejemplos de disgregantes incluyen metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o calcio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, almidón y semejantes.
Los aglutinantes adecuados, para uso en un comprimido, incluyen gelatina, polietilen glicol, azúcares, gomas, almi­ dón, hidroxipropil celulosa y semejantes. Los diluyentes adecuados, para uso en un comprimido, incluyen manitol, xilitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol y almidón.
Los agentes tensioactivos y deslizantes adecuados, para uso en un comprimido o cápsula, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3% en peso, e incluyen polisorbato 80, dodecil sulfato de sodio, talco y dióxido de silicio.
Los lubricantes adecuados, para uso en un comprimido o cápsula, pueden estar presentes en cantidades de aproxi­ madamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en peso, e incluyen estearato de calcio, cinc, magnesio, estearil fumarato de sodio y semejantes.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxilia­ res. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente acti­ vo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mol­ deando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido. Pue­ den añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos para la identificación o para caracterizar diferentes combinacio­ nes de dosis del compuesto activo.
Las formulaciones líquidas pueden incluir emulsiones, disoluciones, jarabes, elixires y suspensiones, que pueden usarse en cápsulas blandas o duras. Dichas formulaciones pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol, polietilen glicol, celulosa, o un aceite. La formulación también puede incluir uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.
Las composiciones para administración oral pueden formularse de liberación inmediata o modificada, incluyendo liberación retardada o sostenida, opcionalmente con recubrimiento entérico.
En otra realización, una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un com­ puesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente acepta­ ble.
Administración parenteral
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, músculo, u órganos internos por inyección, p. ej., por inyección en bolo o infusión continua. Los medios adecuados para la ad­ ministración parenteral incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intra­ craneal, y semejantes. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores (incluyendo inyectores con aguja y sin aguja) y métodos de infusión. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis unitaria o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados.
La mayor parte de las formulaciones parenterales son disoluciones acuosas que contienen excipientes, incluyendo sales, agentes tamponadores, de suspensión, estabilización y/o dispersión, antioxidantes, bacteriostáticos, conser­ vantes, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido, y carbohidratos. Las formulaciones parenterales también pueden prepararse en una forma deshidratada (p. ej., por liofilización) o como disoluciones no acuosas estériles. Estas formulaciones pueden usarse con un vehículo adecuado, tal como agua estéril. También pueden usarse agentes que potencien la solubilidad en la preparación de disoluciones parenterales.
Las composiciones para administración parenteral pueden formularse como de liberación inmediata o modificada, incluyendo liberación retardada o sostenida. Los compuestos también pueden formularse como preparaciones de liberación lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, subcu­ táneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formu­ larse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Administración tópica
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, en la piel, membranas mucosas, oído, nariz, u ojo) o transdérmicamente. Las formulaciones para la administración tópica pueden incluir, pero no están limitadas a, lociones, disoluciones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, espumas, implantes, parches y semejantes. Los vehículos que son farmacéuticamente aceptables para las formulaciones de administración tópica pueden incluir agua, alcohol, aceite mineral, glicerina, polietilen glicol y semejantes. La administración tópica también puede realizarse, por ejemplo, por electroporación, iontoforesis, fonoforesis y semejantes.
Típicamente, el ingrediente activo para la administración tópica puede comprender del 0,001% al 10% p/p (en peso) de la formulación. En determinadas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender tanto como el 10% p/p; menos del 5% p/p; del 2% p/p al 5% p/p; o del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Las composiciones para la administración tópica pueden formularse como de liberación inmediata o modificada, incluyendo liberación retardada o sostenida.
Administración rectal, bucal, y sublingual
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención pueden prepararse mez­ clando el agente activo con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, mono, di o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos, o polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal, y que, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, o geles formulados de la manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el in­ grediente activo en una base con sabor tal como sacarosa y goma arábiga o de tragacanto.
Administración por inhalación
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse convenientemente a partir de un insuflador, envases presurizados de nebulizador u otro medio conveniente para administrar una pulverización o polvo en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la descripción pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosifi­ cación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, envases de gelatina o blíster a partir de los que puede adminis­ trarse el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
También pueden usarse otros materiales vehiculares y modos de administración conocidos en la técnica farmacéuti­ ca. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por cualquiera de las técnicas de farmacia muy conocidas, tales como procedimientos efectivos de formulación y administración. Las formulaciones de dosifica­ ción unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se indica en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será la responsabilidad del médico que le atiende. El nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dietas, tiempo de la administración, ruta de la administración, tasa de excreción, com­ binación de fármacos, el trastorno preciso que se está tratando, y la gravedad de la indicación o afección que se está tratando. Además, la ruta de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad. Las consideraciones anteriores que conciernen a formulaciones efectivas y procedimientos de administración son muy cono­ cidos en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. La formulación de fármacos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Métodos de tratamiento
La presente descripción proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiben la actividad glutaminasa, particularmente la actividad de GLS1 y son así útiles en el tratamiento o prevención de trastornos asociados con GLS1. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción modulan selectivamente GLS1 y son así útiles en el tratamiento o prevención de un intervalo de trastornos asociados con GLS1 e incluyen, pero no están limitados a, cáncer, enfermedades inmunológicas o neurológicas asociadas con GLS1.
Trastornos neurológicos
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades neurológicas.
El neurotransmisor más común es el glutamato, derivado de la conversión enzimática de glutamina mediante glutaminasa. Se ha mostrado que niveles altos de glutamato son neurotóxicos. Después de un daño traumático de las células neuronales, se produce una elevación de la liberación de neurotransmisores, particularmente glutamato. Por consiguiente, se ha propuesto la hipótesis de que la inhibición de la glutaminasa es un medio de tratamiento des­ pués de un daño isquémico, tal como ictus.
La enfermedad de Huntington es una afección neurológica progresiva mortal. En modelos genéticos en ratones de la enfermedad de Huntington, se observó que la manifestación temprana de la enfermedad se correlacionaba con la liberación desregulada de glutamato (Raymond et al., Neuroscience, 2011). En la demencia asociada al VIH, los macrófagos infectados con VIH presentan una actividad glutaminasa regulada al alza y una liberación incrementada de glutamato, dando lugar a daño neuronal (Huang et al., J. Neurosci., 2011). De forma similar, en otra enfermedad neurológica, la microglía activada en el síndrome de Rett libera glutamato causando daño neuronal. La liberación de glutamato en exceso se ha asociado con la regulación al alza de la glutaminasa (Maezawa et al., J. Neurosci, 2010). En ratones criados para tener niveles reducidos de glutaminasa, la sensibilidad a fármacos estimulantes psicóticos, tales como anfetaminas, se redujo dramáticamente, sugiriendo así que la inhibición de la glutaminasa puede ser beneficiosa en el tratamiento de la esquizofrenia (Gaisler-Salomon et al., Neuropsychopharmacology, 2009). El tras­ torno bipolar es una enfermedad devastadora que está marcada por episodios recurrentes de manía y depresión. Esta enfermedad se trata con estabilizadores del humor tales como litio y valproato; sin embargo, el uso crónico de estos fármacos parece incrementar la abundancia de los receptores de glutamato (Nanavati et al., J. Neurochem., 2011), lo que puede dar lugar a una disminución en la efectividad del fármaco con el tiempo. Así, un tratamiento alternativo puede ser reducir la cantidad de glutamato mediante la inhibición de la glutaminasa. Esto puede o no ser conjuntamente con los estabilizadores del humor. Mientras tanto, un antagonista parcial del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), es un compuesto terapéutico aprobado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Ac­ tualmente, se está investigando con la vista puesta en la memantina como un medio para tratar la demencia vascu­ lar y la enfermedad de Parkinson (Oliverares et al., Curr. Alzheimer Res., 2011). Como se ha mostrado que la me­ mantina también bloquea parcialmente el receptor de glutamato NMDA, no es poco razonable especular que la dis­ minución de los niveles de glutamato mediante la inhibición de la glutaminasa también podría tratar la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar, la demencia asociada a VIH, la enfermedad de Huntington, el daño isquémico, la enfermedad de Parkinson, la es­ quizofrenia, el ictus, el daño traumático y la demencia vascular son solo algunas de las enfermedades neurológicas que se han correlacionado con niveles incrementados de glutamato. Así, la inhibición de la glutaminasa con un com­ puesto descrito en la presente memoria puede reducir o prevenir las enfermedades neurológicas. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, los compuestos pueden usarse para el tratamiento o prevención de enfermedades neu­ rológicas.
Trastornos inmunológicos
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades inmunológicas.
La activación de los linfocitos T induce el crecimiento, proliferación celular, y la producción de citoquinas, aumentan­ do de esta manera la demanda energética y biosintética de la célula. La glutamina funciona como un donante de grupos amina para la síntesis de nucleótidos, y el glutamato, el primer componente en el metabolismo de la glutami­ na, juega un papel directo en la síntesis de aminoácidos y glutatión, así como es capaz de entrar en el ciclo de Krebs para la producción de energía (Carr et al., J. Immunol., 2010). La proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas inducidas por mitógenos requieren altos niveles de metabolismo de la glutamina, así la inhibición de la glutaminasa puede servir como un medio para la modulación inmune. En la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune inflamatoria, la microglía activada presenta glutaminasa regulada al alza y niveles de liberación incre­ mentados de glutamato extracelular. Los niveles de glutamina disminuyen por la sepsis, daño, quemaduras, cirugía y ejercicio de resistencia (Calder et al., Amino Acids, 1999). Estas situaciones ponen al individuo en riesgo de inmunosupresión. De hecho, en general, la expresión génica y la actividad enzimática de la glutaminasa se incrementan durante la actividad de los linfocitos T. La administración de glutamina a los pacientes después del trasplante de médula ósea dio lugar a un nivel menor de infección y una reducción de la enfermedad injerto frente a huésped (Crowther, Proc. Nutr. Soc., 2009). La proliferación y activación de los linfocitos T están implicadas en muchas en­ fermedades inmunológicas, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, sepsis, psoria­ sis, artritis (incluyendo artritis reumatoide), esclerosis múltiple, enfermedad de injerto frente a huésped, infecciones, lupus y diabetes. En una realización de la invención, los compuestos descritos en la presente memoria pueden usar­ se para tratar o prevenir enfermedades inmunológicas.
Cáncer
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del cáncer.
Además de servir como los bloques de construcción básicos de la síntesis de proteínas, se ha mostrado que los aminoácidos contribuyen a muchos procesos críticos para el crecimiento y división de las células, y esto es particu­ larmente cierto para las células cancerosas. Casi todas las definiciones del cáncer incluyen la referencia a la prolife­ ración desregulada. Numerosos estudios sobre el metabolismo de la glutamina en el cáncer indican que muchos tumores son ávidos consumidores de glutamina (Souba, Ann. Surg., 1993; Collins et al., J. Cell. Physiol., 1998; Me­ dina, J. Nutr., 2001; Shanware et al., J. Mol. Med., 2011). Una realización de la invención es el uso de los compues­ tos descritos en esta memoria para el tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente descripción pueden usarse para prevenir o tratar el cáncer, en donde el cáncer es uno o una variante de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinoma Adrenocortical, Cánceres Relacionados con el SIDA (Sarcoma de Kaposi y Linfoma), Cancer Anal, Cán­ cer de Apéndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma de Células Basales, Cáncer del Conducto Biliar (incluyendo Extrahepático), Cáncer de Vejiga, Cáncer de Huesos (incluyendo Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno), Tumor Cerebral (tal como Astrocitomas, Tumores Cerebrales y de la Médula Espinal, Glioma del Tallo Cerebral, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico del Sistema Nervioso Central, Tumores Embrionarios del Sistema Ner­ vioso Central, Craneofaringioma, Ependimoblastoma, Ependimoma, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Tumores del Parénquina Pineal de Diferenciación Intermedia, Tumores Neuroectodérmicos Supratentoriales Primitivos y Pineoblastoma), Cáncer de Mama, Tumores Bronquiales, Linfoma de Burkitt, Carcinoma de Células Basales, Cáncer del Conducto Biliar (incluyendo Extrahepático), Cáncer de Vejiga, Cáncer de Huesos (incluyendo Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno), Tumor Carcinoide, Carcinoma de Sistema Nervioso Central Primario Desconocido (tal como Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Tumores Embrionarios y Linfoma), Cáncer de Cuello Uterino, Cánceres Infantiles, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crónica (CLL), Leucemia Mielógena Crónica (CML), Trastornos Mieloproliferativos Crónicos, Cáncer de Colon, Cáncer Colorrectal, Craneofaringioma, Linfoma de Linfocitos T Cutáneos (Mi­ cosis Fungoides y Síndrome de Sézary), Conducto Biliar (Extrahepático), Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embrionarios (Sistema Nervioso Central), Cáncer Endometrial, Ependimoblastoma, Ependimoma, Cáncer Esofágico, Estesioneuroblastoma, Familia de Tumores del Sarcoma de Ewing, Tumor de Células Germinales Extracraneal, Tumor de Células Germinales Extragonadal, Cáncer del Conducto Biliar Extrahepático, Cáncer de Ojos (como Melanoma Intraocular, Retinoblastoma), Histiocitoma Fibroso del Hueso (incluyendo Maligno y Osteosarcoma), Cáncer de la Vesícula Biliar, Cáncer Gástrico (Estómago), Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromales Gastroin­ testinales (GIST), Tumor de Células Germinales (Extracraneal, Extragonadal, Ovárico), Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Células Pilosas, Cáncer de Cabeza y Cuello, Cáncer de Corazón, Cáncer Hepatocelular (Hígado), Histiocitosis, Células de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Cáncer Hipofaríngeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células del Islote (Endocrino, Páncreas), Sarcoma de Kaposi, Riñón (incluyendo Células Renales), Histiocitosis de Células de Langerhans, Cáncer Laríngeo, Leucemia (incluyendo Linfoblástica Aguda (ALL), Mieloide Aguda (AML), Linfocítica Crónica (CLL), Mielógena Crónica (CML), Células Pilosas), Cáncer de Labio y de la Cavi­ dad Oral, Cáncer de Hígado (Primario), Carcinoma Lobular In Situ (LCIS), Cáncer de Pulmón (de Células no Peque­ ñas y de Células Pequeñas), Linfoma (Relacionado con SIDA, Burkitt, de Linfocitos T Cutáneos (Micosis Fungoides y Síndrome de Sézary), Hodgkin, No de Hodgkin, Sistema Nervioso Central (SNC) Primario, Macroglobulinemia de Waldenstrom, Cáncer de Mama Masculino, Histiocitoma Fibroso Maligno del Hueso y Osteosarcoma, Meduloblasto­ ma, Meduloepitelioma, Melanoma (incluyendo Intraocular (Ojo)), Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma (Maligno), Cáncer de Cuello Escamoso Metastásico con Primario Oculto, Carcinoma del Tracto de la Línea Media que Implica el Gen NUT, Cáncer de Boca, Síndromes de Neoplasia Endocrinos Múltiples, Mieloma Múltiple/Neoplasma de Células Plasmáticas, Micosis Fungoides, Síndromes Mielodisplásicos, Neoplasmas Mielodisplásicos/Mieloproliferativos, Mieloma y Mieloma Múltiple, Trastornos Mieloproliferativos (Crónicos), Cáncer de la Cavidad Nasal y del Seno Paranasal, Cáncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma no de Hodgkin, Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas, Cáncer Oral, Cáncer de la Cavidad Oral, Cáncer de Labio y Orofaríngeo, Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno del Hueso, Cáncer de Ovario (tal como Epitelial, Tumor de Células Germinales y Tumor con Bajo Potencial Maligno), Cáncer Pancreático (incluyendo Tumores de Células del Islote), Papilomatosis, Paraganglioma, Cáncer del Seno Paranasal y de la Cavidad Nasal, Cáncer Paratiroideo, Cáncer de Pene, Cáncer Farín­ geo, Feocromocitoma, Tumores del Parénquima Pineal de Diferenciación Intermedia, Pineoblastoma y Tumores Neuroectodérmicos Supraten 5 toriales Primitivos, Tumor de la Pituitaria, Neoplasma de Células Plasmáticas/Mieloma Múltiple, Blastoma Pleuropulmonar, Cáncer del Embarazo y de Mama, Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (SNC), Cáncer de Próstata, Cáncer Rectal, Cáncer de Células Renales (Riñón), Pelvis Renal y Uréter, Cáncer de Células Transicionales, Retinoblastoma, Rhabdomiosarcoma, Cáncer de las Glándulas Salivares, Sarcoma (como Familia de Tumores del Sarcoma de Ewing, Kaposi, Tejido Blando, Uterino), Síndrome de Sézary, Cáncer de Piel (tal como Melanoma, Carcinoma de Células de Merkel, No melanoma), Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, Cáncer del Intestino Delgado, Sarcoma de Tejido Blando, Carcinoma de Células Escamosas, Cáncer Escamoso de Cuello con Primario Oculto, Metastásico, Cáncer de Estómago (Gástrico), Tumores Neuroectodérmi­ cos Supratentoriales Primitivos, Linfoma de Linfocitos T (Cutáneo, Micosis Fungoide y Síndrome de Sézary), Cáncer Testicular, Cáncer de Garganta, Timoma y Carcinoma Tímico, Cáncer de Tiroides, Cáncer de Células T ransicionales de la Pelvis Renal y Uréter, Tumor Trofoblástico (Gestacional), Primario Desconocido, Cánceres no Habituales de la Infancia, Uréter y Pelvis Renal, Cáncer de Células Transicionales, Cáncer Uretral, Cáncer Uterino, Endometrial, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia de Waldenstrom o Tumor de Wilms.
En determinadas realizaciones, el cáncer que se va a tratar es uno específico de los linfocitos T tal como el linfoma de linfocitos T y la leucemia linfoblástica de linfocitos T.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria se usan para tratar una afección de enfer­ medad que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un com­ puesto de Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la afección es cáncer que ha desarro­ llado resistencia a los fármacos quimioterapéuticos y/o a la radiación ionizante.
Combinaciones y terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden usarse, solos o en combinación con otros compuestos farmacéuti­ camente activos, para tratar afecciones tales como las descritas previamente en la presente memoria anteriormente. El o los compuestos de la presente invención y otro u otros compuestos farmacéuticamente activos pueden adminis­ trarse simultáneamente (bien en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente. Por consiguiente, en una realización, la presente invención comprende métodos para tratar una afección mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales, y un vehículo farmacéuticamen­ te aceptable.
En otra realización, el uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos anticancerosos, fármacos antiproliferativos, y fármacos antiinflamatorios.
Las composiciones del inhibidor de GLS1 descritas en la presente memoria también se usan opcionalmente en combinación con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para la afección que se va a tratar. En general, los compuestos descritos en la presente memoria y, en realizaciones donde se emplea la tera­ pia de combinación, no tienen que administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica y, debido a las diferentes características físicas y químicas, se administran opcionalmente por diferentes rutas. La administra­ ción inicial se hace generalmente según los protocolos establecidos y después, sobre la base de los efectos obser­ vados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración se modifican posteriormente. En deter­ minados casos, es apropiado administrar un compuesto inhibidor de GLS1, como se describe en la presente memo­ ria, en combinación con otro agente terapéutico. Solo como ejemplo, la efectividad terapéutica de un inhibidor de GLS1 se potencia por la administración de otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. Independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, el beneficio global experimentado por el paciente es bien simplemente aditivo de los dos agentes terapéuti­ cos o el paciente experimenta un beneficio potenciado (es decir, sinérgico). Alternativamente, si un compuesto des­ crito en la presente memoria tiene un efecto secundario, puede ser apropiado administrar un agente para reducir el efecto secundario; o la efectividad terapéutica de un compuesto descrito en la presente memoria puede potenciarse por la administración de un adyuvante.
Las dosificaciones terapéuticamente efectivas varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamien­ tos. Los métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para uso en regímenes de tratamiento de combinación son metodologías documentadas. El tratamien­ to de combinación incluye además tratamientos periódicos que empiezan y paran a diversos tiempos para asistir a la gestión clínica del paciente. En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un inhibidor de GLS1 como se describe en la presente memoria) pueden administrarse en cualquier orden, o simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan opcionalmente en una única forma unifi­ cada, o en múltiples formas (solo como ejemplo, bien como una única píldora o como dos píldoras separadas). En algunas realizaciones, uno de los agentes terapéuticos se proporciona en múltiples dosis, o ambos se proporcio­ nan como múltiples dosis. Si no son simultáneos, el tiempo entre las múltiples dosis varía opcionalmente de más de cero semanas a menos de doce semanas.
Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no deben estar limitados al uso de solo dos agentes, también se considera el uso de múltiples combinaciones terapéuticas. Se entiende que el régimen de dosi­ ficación para tratar, prevenir, o mejorar la o las afecciones para las que se busca alivio, se modifica opcionalmente según una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, así como la edad, peso, sexo, dieta, y condición médica del sujeto. Así, el régimen de dosificación empleado realmente varía ampliamente, en algunas realizaciones, y por lo tanto se desvía de los regímenes de dosificación mostrados en la presente memo­ ria.
Los agentes farmacéuticos que constituyen la terapia de combinación descrita en la presente memoria están opcio­ nalmente en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas a una adminis­ tración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que constituyen la terapia de combinación se admi­ nistran también opcionalmente secuencialmente, con cualquier agente que se está administrando por un régimen denominado administración en dos etapas. El régimen de administración en dos etapas requiere opcionalmente la administración secuencial de los agentes activos o la administración espaciada de los agentes activos separados. El tiempo entre las múltiples etapas de administración varía de unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico.
En otra realización, un inhibidor de GLS1 se usa opcionalmente en combinación con procedimientos que proporcio­ nan un beneficio adicional al paciente. Un inhibidor de GLS1 y cualesquiera terapias adicionales se administran opcionalmente antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el tiempo de la administra­ ción de la composición que contiene un inhibidor de GLS1 varía en algunas realizaciones. Así, por ejemplo, un inhi­ bidor de GLS1 se usa como un profiláctico y se administra de forma continua a sujetos con una propensión a desa­ rrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. Un inhibidor de GLS1 y las composiciones se administran opcionalmente a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. Aunque las realizaciones de la presente invención se han mostrado y descrito en la pre­ sente memoria, será obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan solo como ejemplo. Los expertos en la técnica sabrán de numerosas variaciones, cambios, y sustituciones sin apartarse de la invención. Debe entenderse que en algunas realizaciones de la invención se emplean diversas alternativas a las realizaciones descritas en la presente memoria en la práctica de la invención.
Un inhibidor de GLS1 puede usarse en combinación con fármacos anticancerosos, incluyendo, pero no limitado a, las siguientes clases: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas y terpenoides, inhibidores de topoisomerasa, antibióticos citotóxicos, inhibidores de la angiogénesis e inhibidores de tirosina quinasa.
Para uso en el cáncer y en enfermedades neoplásicas, un inhibidor de GLS1 puede usarse óptimamente conjunta­ mente con uno o más de los siguientes ejemplos no limitantes de agentes anticancerosos: (1) agentes alquilantes, incluyendo pero no limitado a, cisplatino (PLATIN), carboplatino (PARAPLATIN), oxaliplatino (ELOXATIN), estreptozocina (ZANOSAR), busulfán (MYLERa N) y ciclofosfamida (ENDOXAN); (2) antimetabolitos, incluyendo pero no limitado a, mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), arabinósido de citosina (ARA-C), gemcitabina (GeMzAR), fluorouracilo (CArAc ), leucovorina (FUSILEV) y metotrexato (RHEUMATREX); (3) alcaloi­ des de plantas y terpenoides, incluyendo pero no limitado a, vincristina (ONCOVIN), vinblastina y paclitaxel (TA-XOL); (4) inhibidores de topoisomerasa, incluyendo pero no limitado a, irinotecán (CAMPTOSAR), topotecán (HYCAMTIN) y etopósido (EPOSIN); (5) antibióticos citotóxicos, incluyendo pero no limitado a, actinomicina D (COSMEGEN), doxorrubicina (ADRiAm YCIN), bleomicina (BLEnOx An E) y mitomicina (MITOSOL); (6) inhibidores de la angiogénesis, incluyendo pero no limitado a, sunitinib (SUTENT) y bevacizumab (AVASTIN); y (7) inhibidores de tirosina quinasa, incluyendo pero no limitado a, imatinib (GLEEVEC), erlotinib (TARCEVA), lapatininb (TYKERB) y axitinib (INLYTA).
Cuando un sujeto que padece o está en riesgo de padecer una afección inflamatoria, un compuesto inhibidor de GLS1 descrito en la presente memoria se usa opcionalmente conjuntamente con uno o más agentes o métodos para tratar una afección inflamatoria en cualquier combinación. Los agentes/tratamientos terapéuticos para tratar una afección autoinmune y/o inflamatoria incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de los siguientes ejemplos: (1) corticosteroides, incluyendo pero no limitado a, cortisona, dexametasona, y metilprednisolona; (2) fármacos antiin­ flamatorios no esteroideos (NSAID), incluyendo pero no limitado a, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON), flurbiprofeno (AnSa ID), ketoprofeno, oxaprozina (DAYPrO), diclofenac sodio (VOLTAREN), diclofenac potasio (cAtAFLAM), etodolac (lOd In E), indometacina (INDOCIN), ketorolac (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetina (TOLEcT iN), meclofenamato (MECLOMEN), ácido mefenámico (PONSTEL), nabumetona (RELAFEN) y piroxicam (FELDENE); (3) inmunosupresores, incluyendo pero no limitado a, metotrexato (RHEUMA-TREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURa N), ciclosporina (NEo Ra L, SANDIMMUNE), tacrolimus y ciclofos­ famida (CYTOXAN); (4) bloqueantes de CD20, incluyendo pero no limitado a, rituximab (RITUXAN); (5) bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (TNF), incluyendo pero no limitado a, etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE) y adalimumab (HUMIRA); (6) antagonistas del receptor de interleuquina-1, incluyendo pero no limitado a, anakinra (KINERET); (7) inhibidores de la interleuquina-6, incluyendo pero no limitado a, tocilizumab (ACTEMRA); (8) inhibi­ dores de la interleuquina-17, incluyendo pero no limitado a, AIN457; (9) inhibidores de la quinasa Janus, incluyendo pero no limitado a, tasocitinib; e (10) inhibidores de syk, incluyendo pero no limitado a, fostamatinib.
Síntesis de los compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando los métodos ilustrados en los esquemas sinté­ ticos generales y en los procedimientos experimentales detallados más adelante. Los esquemas sintéticos generales y los procedimientos experimentales se presentan para fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles comercial­ mente o pueden prepararse usando métodos rutinarios conocidos en la técnica.
Lista de abreviaturas
AC2O = anhídrido acético; AcCl = cloruro de acetilo; AcOH = ácido acético; AIBN = azobisisobutironitrilo; ac. = acuo­ so; BusSnH = hidruro de tributilestaño; CD3OD = metanol deuterado; CDCl3 = cloroformo deuterado; CDI = 1,1'-Carbonildiimidazol; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; DIBAL-H = hidruro de di-iso-butil aluminio; DIEA = DIPEA = N,N-diisopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO-d6 = sulfóxido de dimetilo deuterado; DMSO = sulfóxido de dimetilo; DPPA = difenilfosforil azide; EDC.HCl = EDCI.HCl = hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; Et2O = dietil éter; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; h = hora; HATU= hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio metanaminio; HMDS = hexametildisilazano; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; i-PrOH = isopropanol; LAH = hidruro de litio y aluminio; LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio; MeCN = acetonitrilo; MeOH = metanol; resina de MP-carbonato = resina de carbonato de trietilamonio metilpoliestireno macroporosa; MsCl = cloruro de mesilo; MTBE = metil terc-butil éter; n-BuLi = nbutil litio; NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida de sodio; NaOMe = metóxido de sodio; NaOtBu = t-butóxido de sodio; NBS = N-bromosuccinimida; NCS = N-clorosuccinimida; NMP = N-Metil-2-pirrolidona; Pd(Ph3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); PdCl2(PPh3)2 = dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II); PG = grupo protector; prep-HPLC = cromatografía líquida de alta resolución preparativa; PyBop = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio; Pir = piridina; RT = temperatura ambiente; RuPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo; sat. = saturado; ss = disolución saturada; t-BuOH = tercbutanol; T3P = Anhídrido Propilfosfónico; t Ea = Et3N = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TFAA = anhídrido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; Tol = tolueno; TsCl = cloruro de tosilo; X-Phos = 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
Métodos generales para preparar compuestos
Los siguientes esquemas se pueden usar para poner en práctica la presente invención.
EJEMPLO 1: N-(6-(3-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-fenilacetamida
Figure imgf000022_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 13. MS (ES+) C19H21N7OS re­ querido: 395, encontrado: 396 [M+H]+.
EJEMPLO 2: 2-Fenil-N-(6-(3-(5-(2-fenilacetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1 -il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000022_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14. MS (ES+) C27H27N7O2S requerido: 513, encontrado: 514 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, MeOD-d4) 5: 8,28 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,30-7,37 (m, 8H), 7,22-7,29 (m, 2H), 4,30-4,37 (m, 1 H), 4,01 (m, 1H), 3,75-3,83 (m, 5H), 3,47-3,57 (m, 2H), 2,26-2,35 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 1H).
EJEMPLO 3: 2-Fenil-N-(6-(3-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1 -il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000022_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14. MS (ES+) C26H26N8O2S requerido: 514, encontrado: 515 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5: 12,80 (br s, 1H), 11,03 (br s, 1H), 8,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,93 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,20-7,28 (m, 1H), 4,41 (br d, 1H), 3,99-4,13 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,25 (br t, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,76-1,93 (m, 2H), 1,58-1,72 (m, 1H).
EJEMPLO 4: N-(6-(3-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-fenilacetamida
Figure imgf000023_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14. MS (ES+) C21H23N7O2S requerido: 437, encontrado: 438 [M+H]+.
EJEMPLO 6: N-Metil-1 -(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000023_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, etapa 9. MS (ES+) C21H21F3N8O3 requerido: 490, encontrado: 491 [M+H]+.
EJEMPLO 7: N-(Piridin-2-ilmetil)-1 -(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000023_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, etapa 9. MS (ES+) C27H26F3N9O3 requerido: 581, encontrado: 582 [M+H]+.
EJEMPLO 8: N-(piridin-2-ilmetil)-1 -(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000023_0004
Etapas 1 -9
Figure imgf000024_0001
A una mezcla de 6-yodopiridazin-3-amina (3 g, 13,57 mmol) y DIEA (2,85 ml, 16,29 mmol) en cloroformo (8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo, se añadió un cloroformiato de bencilo (2,78 g, 16,29 mmol) gota a gota y la reacción se agitó en el baño de hielo durante 10 minutos, luego la mezcla se dejó calentar a temperatura am­ biente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se lavó con DCM mínimo. Se formó más sólido en el material filtrado y se recuperó por filtración. El sólido blanquecino se lavó con DCM mínimo para proporcionar el producto (2,46 g). El producto adicional se aisló a partir del material filtrado después de una purifica­ ción mediante cromatografía en gel de sílice (0-60% de hexanos en EtOAc; 0,5 g como un sólido blanco) para pro­ porcionar el compuesto del título (total combinado, 3 g, 62%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C12H10IN3O2 requerido: 355, encontrado: 356 [M+H]+.
Etapa 2: (6-(3-Hidroxipirrolidin-1-il)piridazin-3-il)carbamato de bencilo
A un vial que contenía (6-yodopiridazin-3-il)carbamato de bencilo (1 g, 2,82 mmol), pirrolidin-3-ol (0,294 g, 3,38 mmol), L-prolina (65 mg, 0,563 mmol), K3PO4 (1,793 g, 8,45 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,054 g, 0,282 mmol), se añadió DMSO (5 ml) (previamente desgasificado con nitrógeno) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 20 horas. A la mezcla se añadió yoduro de cobre (I) (0,108 g, 0,564 mmol) y K3PO4 (0,161 g, 1,69 mmol) y ácido 2-(dimetilamino)acético (0,058 g, 0,563 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 2 días. La reacción se vertió en agua (200 ml) y se diluyó con DCM (100 ml) y la mezcla resultante se filtró y el sólido negro resultante se lavó con DCM. La mezcla de material filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgáni­ cas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de un embudo de vidrio sinterizado, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-30% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (225 mg, 25%) como un sólido blanco. MS (ES+) C16H18N4O3 requerido: 314, encontrado: 315 [M+H]+.
Etapa 3: Metanosulfonato de 1 -(6-(((benciloxi)carbonil)amino)piridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo
Una suspensión de (6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridazin-3-il)carbamato de bencilo (61 mg, 0,194 mmol) y DIEA (0,051 ml, 0,291 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió bajo atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml, 0,291 mmol) y la mezcla resultante se agitó en el baño de hielo durante 3 minutos, luego se retiró y se calentó a temperatura ambiente. A la reacción se añadió DIEA (47 pl, 0,269 mmol), se enfrió en el baño de hielo, se añadió cloruro de metanosulfonilo (14 pL, 0,180 mmol) y la reacción se agitó y se dejó calentar a tempe­ ratura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió DIEA (47 pL, 0,269 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (14 pL, 0,180 mmol) y la reacción se agitó y se dejó calentar durante más de 1 hora. La reacción finalizada se diluyó con DCM, se lavó con agua y NaCl saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se con­ centró para proporcionar el compuesto del título (79 mg, 88%). MS (ES+) C17H20N4O4S requerido: 392, encontrado: 393 [M+H]+.
Etapa 4: (6-(3-Azidopirrolidin-1-il)piridazin-3-il)carbamato de bencilo
A una solución de metanosulfonato de 1-(6-(((benciloxi)carbonil)amino)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il (76 mg, 0,194 mmol) en DMF (1 ml), se añadió azida de sodio (25,2 mg, 0,387 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C duran­ te 60 h. La reacción se concentró, se diluyó con DCM, se lavó con agua y NaCI saturado, se secó sobre MgSÜ4 , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (43,9 mg, 66%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C16H17N7O2 requerido: 339, encontrado: 340 [M+H]+.
Etapa 5: 1 -(1 -(6-(((Benciloxi)carbonil)amino)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (6-(3-azidopirrolidin-1-il)piridazin-3-il)carbamato de bencilo (41 mg, 0,121 mmol), DIEA (2,110 pl, 0,012 mmol), AcÜH (0,692 pl, 0,012 mmol) en DCM (1 ml), se añadió propiolato de terc-butilo (18,29 mg, 0,145 mmol) y Cul (1,150 mg, 6,04 pmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reac­ ción se diluyó con DCM y se lavó con NH4OH acuoso diluido y NaCl saturado, se secó sobre MgSÜ4 , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (45,6 mg, 81%) como un sólido marrón claro. MS (ES+) C23H27N7O4 requerido: 465, encontrado: 466 [M+H]+.
Etapa 6: Ácido 1 -(1 -(6-(((benciloxi)carbonil)amino)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
A una suspensión de 1-(1-(6-(((benciloxi)carbonil)amino)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de terc-butilo (41 mg, 0,088 mmol) en DCM (0,5 ml), se añadió TFA (0,339 ml, 4,40 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se secó varias veces desde DCM/tolueno y DCM/hexanos para proporcionar el compuesto del título como una sal de TFA (1:1) (46 mg, 100%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C19H19N7O4 requerido: 409, encontrado: 410 [M+H]+.
Etapa 7: Ejemplo 5: (6-(3-(4-((Piridin-2-ilmetil)carbamoil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000025_0001
A una solución del compuesto de ácido 1 -(1 -(6-(((benciloxi)carbonil)amino)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico con ácido 2,2,2-trifluoroacético (1:1) (23 mg, 0,044 mmol) en DMF (1 ml), se añadió piridin-2-ilmetanamina (14,26 mg, 0,132 mmol), DIEA (46 pl, 0,264 mmol) y HATU (50 mg, 0,132 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta su finalización. La reacción se concentró, se soportó en Celita y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (11,7 mg, 53%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C25H25N9O3 requerido: 499, encontrado: 500 [M+H]+.
Etapa 8: 1 -(1 -(6-Aminopiridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Una solución de (6-(3-(4-((piridin-2-ilmetil)carbamoil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)carbamato de bencilo (9 mg, 0,018 mmol) en MeOH (1 ml) se purgó con nitrógeno y luego se añadió paladio sobre carbono al 10% (2 mg, 1,8 pm). La mezcla resultante se expuso a hidrógeno (1 atm) durante 4 h. La reacción se filtró a través de Celita, se lavó con DCM/MeOH y el material filtrado se concentró. El residuo se aplicó al mismo procedimiento de hidrogenación durante 2 horas con paladio sobre carbono al 10% (3 mg, 2,8 pm) pero con la adición de HCl concen­ trado (10 pl). La reacción se filtró a través de Celita, la torta del filtro se lavó con DCM/MeOH y el material filtrado se concentró y se secó a partir de DCM/hexanos para proporcionar el compuesto del título que se usó tal cual en la siguiente etapa. MS (ES+) C21H21F3N8O3 requerido: 365, encontrado: 366 [M+H]+.
Etapa 9: N-(Piridin-2-ilmetil)-1 -(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una solución de 1-(1-(6-aminopiridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (9 mg, 0,025 mmol) en DMF (100 pl) se añadió ácido 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acético (10,84 mg, 0,049 mmol) y piridina (11,95 pl, 0,148 mmol), seguida de T3P (solución al 50% en EtOAc, 62 pL, 0,099 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 h. A la reacción se añadió ácido 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acético (33 mg, 0,15 mmol), piridina (36 pl, 0,45 mmol), seguida de T3P (solución al 50% en EtOAc, 186 pl, 0,30 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante la noche. La reacción se concentró, se soportó en Celita y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-60% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el producto. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 10-60%; 12 min; Columna: Y) para proporcionar el compuesto del título (2,3 mg, 16%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C26H24F3N9O3 requerido: 567, encontrado: 568 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5: 11,02 (br s, 1 H), 9,10 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,20-7,28 (m, 2H), 5,55-5,57 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99-4,10 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 1 H), 2,54-2,61 (m, 1 H).
EJEMPLO 9: 2-(Piridin-2-il)-N-(6-(3-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: 1-(6-Aminopiridazin-3-il)pirrolidin-3-carbonitrilo
A un vial que contenía 6-yodopiridazin-3-amina, clorhidrato de pirrolidin-3-carbonitrilo, L-prolina (ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico) (20,84 mg, 0,181 mmol), K3PO4 (768 mg, 3,62 mmol) y yoduro de cobre (I) (17,24 mg, 0,090 mmol), se añadió DMSO (2 ml) (previamente desgasificado con nitrógeno) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 20 horas. La reacción se diluyó con MeOH y se acidificó con AcOH. La mezcla se cargó sobre resina SCX y el producto se aisló mediante un procedimiento similar al descrito en Tetrahedron Letters, 55 (2014), 5186-5190, para proporcio­ nar un producto crudo (80 mg). El producto crudo se soportó en Celita y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en dCm ) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 19%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C9H11N5 requerido: 189, encontrado: 190 [M+H]+.
Etapa 2: N-(6-(3-Cianopirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida
En un matraz de fondo redondo que contenía 1-(6-aminopiridazin-3-il)pirrolidin-3-carbonitrilo (55 mg, 0,180 mmol), se añadió DMF (1 ml), clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (101 mg, 0,582 mmol) y DIEA (0,203 ml, 1,161 mmol), la solución se enfrió en un baño de hielo bajo N2 y a esto se añadió T3P (solución al 50% en EtOAc, 0,370 ml, 0,581 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se le añadió NaHCO3 saturado (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y el material precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y hexanos. El sólido amarillo se disolvió en DCM/MeOH, se adsorbió sobre Celita y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 46,8%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C16H16N6O reque­ rido: 308, encontrado: 309 [M+H]+.
Etapa 3: N-(6-(3-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida
A una solución de N-(6-(3-cianopirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida (23 mg, 0,075 mmol) en TFA (200 pl, 2,60 mmol) se añadió hidrazincarbotioamida (7,48 mg, 0,082 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C duran­ te 17 horas y a 80°C durante 2 horas. La reacción se concentró y se formó un azeótropo a partir de DCM/EtOH, DCM/MeOH/NH4OH y DCM/hexanos. El residuo se adsorbió sobre Celita y se purificó mediante cromatografía ins­ tantánea (0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 88%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C17H18N8OS requerido: 382, encontrado: 383 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(Piridin-2-il)-N-(6-(3-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida
A una suspensión de N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida (20 mg, 0,052 mmol) en DMF (0,2 ml) se añadió clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (18,16 mg, 0,105 mmol) y DIEA (0,037 ml, 0,209 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos hasta que se for­ mó una solución amarilla clara. La reacción se colocó bajo atmósfera de N2 y se enfrió en un baño de hielo. A esto se añadió T3P (solución al 50% en EtOAc, 0,067 ml, 0,105 mmol) gota a gota y la reacción se dejó calentar a tempe­ ratura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se mezcló con NaHCO3 acuoso saturado, se filtró y el filtro se enjuagó con agua y DCM. La mezcla de material filtrado que contenía el producto se separó y la capa acuo­ sa se extrajo dos veces con DCM. Las capas de DCM se combinaron y se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, se concentraron y el residuo se adsorbió sobre Celita y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-20% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (2,5 mg, 9%) como un sólido blanco. MS (ES+) C24H23N9O2S requerido: 501, encontrado: 502 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, MeOD-d4) 5: 8,50-8,56 (m, 2H), 8,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,00-4,09 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,81 -3,86 (m, 1 H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 1 H), 2,36-2,40 (m, 1H).
EJEMPLO 10: 2,2,2-Trifluoroacetato de N-(piridin-2-ilmetil)-5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: 5-Bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
A una suspensión de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (483 mg, 2,037 mmol) se añadió piridin-2-ilmetanamina (0,210 ml, 2,037 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25-100% de EtOAc en hexanos, Rf = 0,7 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 49%) como un sólido blanco. MS (ES+) C9H7BrN4OS requerido: 299, encontrado: 299, 301 [M+H]+.
Etapa 2: 3-(5-((Piridin-2-ilmetil)carbamoil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
Una suspensión de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de terc-butilo (296 mg, 1,003 mmol), 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (300 mg, 1,003 mmol) y carbonato de sodio 2 M en agua (1,5 ml, 3,01 mmol), bajo N2 se trató con PdCl2(dppf)-DCM (82 mg, 0,100 mmol) y se calentó a 90°C y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (262 mg, 67%) como un material amorfo amarillo. MS (ES+) C18H21N5O3S requerido: 387 encontrado: 388 [M+H]+.
Etapa 3: N-(Piridin-2-ilmetil)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
A una solución de 3-(5-((piridin-2-ilmetil)carbamoil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de tercbutilo (55 mg, 0,142 mmol) en etanol (1,5 ml), se añadió paladio sobre carbono (10%, 7,5 mg, 0,071 mmol) (después de someterla a 3 iteraciones de vacío y nitrógeno) y la mezcla resultante se sometió a 3 iteraciones de vacío y nitró­ geno agitado seguido de hidrógeno (3,10 bar (45 psi)) en un agitador Parr durante 6 h. El catalizador se separó por filtración y a la solución se añadió paladio sobre carbono (10%, 50 mg) y ácido acético (0,033 ml, 0,568 mmol). La mezcla de reacción se sometió a hidrógeno (2,75 bar (40 psi)) en el agitador Parr durante 48 h. La reacción se filtró a través de Celita y el material filtrado se evaporó. El residuo se disolvió directamente en 1,6 ml de DCM y 0,4 ml de TFA y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La reacción se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se neutra­ lizó mediante elución con lavados con MeOH a través de un cartucho de MP-HCO3 (Agilent PL3540-C603, PL-HCO3 MP SPE 500 mg/6 ml). El eluyente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ES+) C13H15N5OS requerido: 289 encontrado: 290 [M+H]+.
Etapa 4: 2,2,2-Trifluoroacetato de N-(piridin-2-ilmetil)-5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
A una solución de N-(piridin-2-ilmetil)-5-(pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (7,05 mg, 0,024 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se añadió N-(6-bromopiridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (11 mg, 0,029 mmol) y TEA (3,40 pl, 0,024 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un microondas a 160°C°C durante 2 h. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 12 min; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (0,94 mg, 1,346 pmol, 5%) como un sólido marrón. MS (ES+) C26H23F3N8O3S requerido: 584 encontrado: 585 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5: 11,10 (s, 1H), 9,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57-8,52 (m, 1H), 8,21-8,15 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,58 -7,18 (m, 6H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1 H), 3,82 (s, 2H), 3,75-3,61 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H).
EJEMPLO 11: N-(6-(3-(4-Acetamido-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: 3-((Metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Una solución agitada de 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2 g, 10,68 mmol) en DCM (93 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió DIEA (3,73 ml, 21,36 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,835 g, 16,02 mmol) bajo at­ mósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con DCM (3 veces), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcio­ nar el compuesto del título (2,8 g, 99%) como un aceite ámbar espeso. MS (ES+) C10H19NO5S requerido: 265, encon­ trado: 288 [M+Na]+.
Etapa 2: 3-Azidopirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución en agitación de 3-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,417 g, 5,34 mmol) en DMF (25 ml), se añadió azida de sodio (0,694 g, 10,68 mmol) y la reacción se agitó a 40°C durante 19 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato de sodio saturado y DCM (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo (1,8 g, rendimiento del 98%). MS (ES+) C9H16N4O2 requerido: 212, encontrado: 235 [M+Na]+.
Etapa 3: 3-(4-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-azidopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,356 mmol) en DCM (4,7 ml) se añadió 2-etinilisoindolin-1,3-diona (484 mg, 2,83 mmol), DIEA (0,041 ml, 0,236 mmol), ácido acético (0,013 ml, 0,236 mmol) y yoduro de cobre (I) (31,4 mg, 0,165 mmol) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (823 mg, 91%) como un sólido blanco. MS (ES+) C19H21N5O4 requerido: 383, encontrado: 384 [M+H]+.
Etapa 4: 3-(4-Amino-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 3-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (617,7 mg, 1,611 mmol) en MeOH (16 ml), se añadió hidrato de hidrazina (0,157 ml, 3,22 mmol) y la reacción se calentó a 80°C hasta su finalización. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MeOH y se acidificó con TFA añadido gota a gota. El sólido blanco resultante se separó por filtración y el material filtrado se diluyó con agua y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 73%) como un semisólido blanquecino. MS (ES+) C11H19N5O2 requerido: 253, encontrado: 254 [M+H]+.
Etapa 5: 3-(4-Acetamido-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 3-(4-amino-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,395 mmol) en DMF (2 ml), se añadió piridina (0,064 ml, 0,790 mmol) y la reacción se enfrió en un baño con hielo. A la reacción se añadió cloruro de acetilo (0,056 ml, 0,790 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con agua (3x), bicarbonato de sodio saturado (3x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (54,5 mg, 46,7%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C13H21N5O3 requerido: 295, encontra­ do: 318 [M+Na]+.
Etapa 6: N-(1 -(Pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)acetamida
A una solución agitada de 3-(4-acetamido-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (54,5 mg, 0,185 mmol) en DCM (0,923 ml), se añadió TFA (0,284 ml, 3,69 mmol) gota a gota y la reacción se dejó agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 90%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C8H13N5O requerido: 195, encontrado: 196 [M+H]+.
Etapa 7: N-(6-(3-(4-Acetamido-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida Un vial que contenía N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (20 mg, 0,060 mmol), N-(1-(pirrolidin-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)acetamida (11,77 mg, 0,060 mmol) y TEA (84 pl, 0,603 mmol), se agitó y se calen­ tó a 100°C durante 48 h. La reacción se diluyó con MeOH/DMSO, se acidificó con TFA y se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 20-50%; 12 min; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo. MS (ES+) C21H21F3N8O3 requerido: 490 encontrado: 491 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5: 10,97 (br s, 1H), 10,86 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,06 (br s, 1 H), 7,40-7,49 (m, 1 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,18-7,30 (m, 2 H), 5,42 (br s, 1 H), 3,89-4,05 (m, 2H), 3,80 (s, 2 H), 3,61-3,70 (m, 2 H), 2,57-2,65 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H).
EJEMPLO 12: N-(6-(3-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 14. MS (ES+) C19H20N8O2S requerido: 424, encontrado: 425 [M+H]+.
EJEMPLO 14: 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000029_0002
Etapas 1 -4
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: N-(6-Cloropiridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
A un matraz de fondo redondo que contenía ácido 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acético (13,59 g, 61,8 mmol) se añadió cloruro de tionilo (9,01 ml, 124 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y luego se formó un azeótropo con mezclas de DCM/tolueno y luego DCM/hexanos. En un matraz de fondo redondo que contenía 6-cloropiridazin-3-amina (4 g, 30,9 mmol) mezclada con NMP (50 ml), se añadió gota a gota, a través de un embudo de adición, cloruro de 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetilo (7,37 g, 30,9 mmol) disuelto en NMP (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó luego a 50°C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se dejó gotear en una solución de NaHCÜ3 saturado (200 ml) y hielo. La mezcla se transfirió a un matraz más grande, se diluyó con más NaHCÜ3 saturado y agua y se agitó hasta que todo el hielo se derritió y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración y se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua y hexanos, para proporcionar el compuesto del título (6,24 g, 61%) como un sólido blan­ quecino. MS (ES+) C13H9CF3N3O2 requerido: 331, encontrado: 332 [M+H]+.
Etapa 2: N-(6-(3-Cianopiperidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
En un vial se añadió N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-fenilacetamida (2 g, 6,03 mmol), piperidin-3-carbonitrilo (0,731 g, 6,63 mmol) y TEA (1 ml, 7,24 mmol) y la reacción se agitó y se calentó en un baño de arena a 100°C durante la noche. La reacción se calentó luego en un reactor de microondas durante 2,5 horas a 150°C. A la reacción se añadió piperidin-3-carbonitrilo (0,44 g, 4,0 mmol) y TEA (0,5 ml, 3,6 mmol) y se calentó en un bloque de secado a 120°C durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y NaHCÜ3 saturado, las fases se separaron y la capa de DCM se lavó con agua y salmuera. Cada capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se seca­ ron sobre MgSÜ4 , se filtraron, se concentraron y el residuo se disolvió en DCM mínimo y se purificó mediante croma­ tografía sobre gel de sílice (0-100% de EtÜAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (397 mg, 16%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C19H18F3N5Ü2 requerido: 405, encontrado: 406 [M+H]+.
Etapa 3: Ejemplo 13: N-(6-(3-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000030_0002
En un matraz de fondo redondo que contenía N-(6-(3-cianopiperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (396 mg, 0,977 mmol), se añadió TFA (2 ml, 26 mmol) e hidrazincarbotioamida (116 mg, 1,28 mmol). La reacción se calentó en un bloque de secado a 80°C durante 30 min (se enfrió a temperatura ambiente durante la noche) y 60°C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtÜH y se concentró. El aceite espeso se concentró a partir de DCM/hexanos y el residuo se adsorbió sobre Celita y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeÜH/NH4ÜH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (381 mg, 81%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C20H20F3N7Ü2S requerido: 479, encontrado: 480 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Un vial que contenía N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida, DIEA (146 pl, 0,834 mmol) y clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (72,4 mg, 0,417 mmol) disuelto en DMF (2 ml), se colocó bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió un baño de hielo. A esta mezcla se añadió T3P (solución al 50% en DMF, 131 pl, 0,417 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4,5 h. La reacción se diluyó con MeÜH y agua y la solución amarilla se concentró hasta obtener un aceite espeso. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ins­ tantánea (hexanos, luego 0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeÜH/NH4ÜH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (64,9 mg, 52,0%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C27H25F3N8Ü3S requerido: 598, encontra do: 599 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5: 12,73 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,33-7,44 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 2H), 4,43 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,97-4,08 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,11-3,21 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,74-1,89 (m, 2H), 1,54-1,69 (m, 1 H).
EJEMPLO 15: N-(6-(3-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14. MS (ES+) C22H22F3N7O3S requerido: 521, encontrado: 522 [M+H]+.
EJEMPLO 17: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000031_0002
Etapas 1 -3
Figure imgf000031_0003
Etapa 1: N-(6-(3-Cianopirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Se cargó un vial de microondas con N-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (1000 mg, 3,01 mmol), clorhidrato de pirrolidin-3-carbonitrilo (600 mg, 4,52 mmol), fluoruro de cesio (458 mg, 3,01 mmol) y se añadió DMSO (4 ml). El vial se selló y la mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 6 horas (conversión del 60%). La mezcla se evaporó y se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100% de EtOAc en DCM para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 20%) como un sólido verde. MS (ES+) C18H16F3N5O2 reque­ rido: 391, encontrado: 392 [M+H]+.
Etapa 2: Ejemplo 19: N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000031_0004
A una solución de N-(6-(3-cianopirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (240 mg, 0,613 mmol) en TFA (1 ml) se añadió hidrazincarbotioamida (61,5 mg, 0,675 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 6 h. La mezcla se evaporó y se disolvió en DCM que contenía metanol (10-15%) y luego se lavó con una mezcla 1:1 de NaHCO3 saturado:H2O. La fase acuosa se lavó luego con DCM y todas las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-7% en DCM y luego al 7% isocrático de metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título (182 mg, 64%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C18H16F3N5O2S requerido: 465, encontrado: 466 [M+H]+.
Etapa 3: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
A una solución de N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (40 mg, 0,086 mmol) en DMF (0,5 ml), se añadió clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (44,8 mg, 0,258 mmol) y DIEA (0,090 ml, 0,516 mmol) a 0°C, luego T3P (DMF al 50%, 0,149 ml, 0,258 mmol) y se dejó que la mezcla alcan­ zara la temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM/MeOH (10-15%). La fase orgánica se evaporó, se disolvió de nuevo en DMSO, se acidificó con HCl acuoso (6 N, pocas gotas) y se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 20-60%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 0,033 mmol, 38% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. m S (ES+) C26H23F3N8O3S requerido: 584, encontrado: 585 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) 5: 12,82 (s, 1H), 11,13 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,21 (br d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H).
EJEMPLO 18: IACS-005992 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 20, 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(2-fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 20-60%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 26%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C25H24F3N9O3S requerido: 587, encontrado: 588 [M+H]+.
EJEMPLO 20: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(2-fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000032_0002
A una solución de N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (15 mg, 0,032 mmol) en DMF (0,5 ml), se añadió ácido 2-(2-fluorofenil)acético (14,90 mg, 0,097 mmol) y DIEA (0,034 ml, 0,193 mmol) a 0°C, luego T3P (DMF al 50%, 0,056 ml, 0,097 mmol) y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 43%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C27H23F4N7O3S requerido: 601, encontrado: 602 [M+H] +1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5: 12,79 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,24-7,03 (m, 3H), 4,07-4,01 (m, 1 H), 3,98­ 3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1H).
EJEMPLO 21: 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000032_0003
Etapas 1 -2
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: N-(6-(1-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
El compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 22, Etapa 5. La mezcla se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (usado directamente en la siguiente etapa). MS (ES+) C19H18F3N7O2S requerido: 465, encontrado: 466 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
A una solución de N-(6-(1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (20 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,5 ml), se añadió clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (22,38 mg, 0,129 mmol) y DIEA (0,045 ml, 0,258 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. A la reacción se añadió T3P (solución al 50% en DMF, 0,075 ml, 0,129 mmol) y la mezcla se dejó alcanzar la RT. Al finalizar, los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 40-60%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (2,4 mg, 9%). MS (ES+) C26H23F3N8O3S requerido: 584, encontrado: 585 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 12,44 (br s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,93­ 3,80 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,65-3,58, (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H).
EJEMPLO 22: N-(Piridin-2-ilmetil)-5-(3-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000033_0002
Una suspensión de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,694 mmol), 6-bromopiridazin-3-amina (246 mg, 1,412 mmol) y carbonato de sodio 2 M (2,117 ml, 4,23 mmol) se trató con un aducto de PdCl2(dppf)-DCM (115 mg, 0,141 mmol), se agitó y se calentó a 90°C durante 2,5 horas. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (263 mg, 71%). MS (ES+) C13H18N4O2 requerido: 262, encontrado: 263 [M+H]+.
Etapa 2: 3-(6-Aminopiridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se cargó un recipiente de reacción con 3-(6-aminopiridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (263 mg, 1,003 mmol), ácido acético (0,115 ml, 2,005 mmol) y etanol (3,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La sus­ pensión se desgasificó con nitrógeno y se purgó con hidrógeno (3x). La mezcla de reacción se sometió a hidrógeno a 2,75 bar (40 psi) durante 48 h en un agitador Parr. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se filtró a tra­ vés de Celita. El material filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 52%) como un material amorfo blanquecino. MS (ES+) C13H20N4O2 requerido: 264, encontrado: 265 [M+H]+.
Etapa 3: 3-(6-(2-(3-(Trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-(6-aminopiridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,265 mmol) en DMF (1 ml), se añadió ácido 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acético (117 mg, 0,530 mmol), HATU (151 mg, 0,397 mmol) y DIEA (0,185 ml, 1,059 mmol) y la mezcla resultante se agitó a RT durante la noche. Los elementos volátiles se eliminaron a pre­ sión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0­ 20% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja que se usó tal cual en la siguiente etapa. MS (ES+) C22H25F3N4O4 requerido: 466, encontrado: 467 [M+H]+.
Etapa 4: N-(6-(Pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Una solución de 3-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (0,8 ml) se trató con TFA (0,2 ml) y se agitó durante 1 hora. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se neutralizó usando un cartucho de MP-HCO3. El eluyente se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 100%). MS (ES+) C17H17F3N4O2 requerido: 366, encontrado: 367 [M+H]+.
Etapa 5: N-(Piridin-2-ilmetil)-5-(3-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Se cargó un vial de microondas con N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (15 mg, 0,041 mmol), 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (12,25 mg, 0,041 mmol) (sintetizada me­ diante un procedimiento similar al de 5-bromo-N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida), CsF (6,22 mg, 0,041 mmol) y DMSO (0,25 ml). El vial se selló y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el com­ puesto del título (2,6 mg, 10%) como un material amorfo amarillo pálido. MS (ES+) C26H23F3N8O3S requerido: 584, encontrado: 585 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 511,38 (s, 1H), 9,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,09 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,82-3,77 (m, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1 H), 2,35 -2,27 (m, 1 H).
EJEMPLO 23: 2-(2-Fluorofenil)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14. MS (ES+) C28H25F4N7O3S requerido: 615, encontrado: 616 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5: 12,75 (br s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 4,43 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,73-1,90 (m, 2H), 1,57-1,69 (m, 1H).
EJEMPLO 24: 2-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14. MS (ES+) C26H26F3N9O3S requerido: 601, encontrado: 602 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5: 12,59 (br s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1 H), 7,25 (br d, 1 H), 4,42 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 4,03 (br d, 1H), 3,75-3,83 (m, 6H), 3,61 (s, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 1H), 2,11­ 2,20 (m, 1H), 1,74-1,90 (m, 2H), 1,57-1,68 (m, 1 H).
EJEMPLO 25: N-(5-(3-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 26, etapa 4 (3,6 mg, 23%). MS (ES+) C20H20F3N7O3S2 requerido: 527, encontrado: 528 [M+H]+.
EJEMPLO 26: 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1 -(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000035_0003
Etapa 1: 1-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-3-carbonitrilo
A un vial de microondas que contenía 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 1,111 mmol), piperidin-3-carbonitrilo (245 mg, 2,222 mmol) y K2CO3 (307 mg, 2,222 mmol), se añadió DMF (1 ml). El vial se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbo­ nato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un semisólido verde oscuro. El producto que contenía la capa acuosa se diluyó con MeOH y el material precipitado resultante se separó por filtración. El material filtrado se concentró y se trituró con DCM para proporcionar un pro­ ducto crudo adicional. Los dos lotes de producto crudo se combinaron para proporcionar un semisólido marrón claro. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en (0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un semisólido gris claro. MS (ES+) C8H11N5S requerido: 209, encontrado: 210 [M+H]+.
Etapa 2: N-(5-(3-Cianopiperidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
A una solución de ácido 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acético (245 mg, 1,112 mmol) en acetonitrilo (2 ml), se añadió CDI (180 mg, 1,112 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la reacción se añadió 1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-3-carbonitrilo (194 mg, 0,927 mmol) y la reacción se agitó y se calentó a 60°C durante 1 hora y después a 40°C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un semisólido amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-25% de una solu­ ción 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el producto deseado. Las fracciones impuras aisla­ das se purificaron de nuevo mediante el mismo procedimiento y se combinaron con el primer material aislado para proporcionar el compuesto del título (74 mg, 19%) como un sólido blanco. MS (ES+) C17H16F3N5O2S requerido: 411, encontrado: 412 [M+H]+.
Etapa 3: Ejemplo 16: N-(5-(3-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000036_0001
A un vial que contenía N-(5-(3-cianopiperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (49,1 mg, 0,119 mmol), se añadió TFA (211 pl, 2,75 mmol) e hidrazincarbotioamida (15,23 mg, 0,167 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante 1 hora y luego se dejó enfriar a RT durante la noche. La reacción se calentó luego a 80°C du­ rante 21 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 68%). MS (ES+) C18H18F3N7O2S2 requerido: 485, encontrado: 486 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1 -(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
A una solución agitada de N-(5-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (19,4 mg, 0,040 mmol) en DMF (0,200 ml) enfriada en un baño de hielo, se añadió clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (24,97 mg, 0,144 mmol), seguido de T3P (solución al 50% en DMF, 0,105 ml, 0,180 mmol) añadido gota a gota y luego TEA (0,050 ml, 0,360 mmol) añadido gota a gota y la reacción se calen­ tó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM, se lavó con bicarbonato de sodio (2 x), salmuera y se concentró para dar lugar a un sólido amarillo brillante. El producto crudo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% de una solución 80/20/1 de DCM/MeOH/NH4OH en dCm ) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 51%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C25H23F3N8O3S2 requerido: 604, encontrado: 605 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5: 12,74 (br s, 1H), 12,34 (br s, 1H), 8,49 (d, J = 4,53 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 7,55 Hz, 1 H); 7,43-7,49 (m, 1 H); 7,39 (d, J = 7,93 Hz, 1 H); 7,31-7,35 (m, 2 H); 7,24-7,30 (m, 2 H); 4,02-4,06 (m, 1 H); 4,01 (s, 2 H); 3,82 (s, 2 H); 3,57-3,67 (m, 1 H); 3,2-3,5 (m, 3 H), 2,06-2,17 (m, 1 H), 1,64-1,87 (m, 3 H).
EJEMPLO 27: N-(6-(1-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000036_0002
Una solución de N-(6-(1-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida (20 mg, 0,043 mmol) en piridina (0,5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió anhídrido acético (4,46 pl, 0,047 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los elemen tos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (2,6 mg, 12%) como un sólido de espuma amarillo pálido. MS (ES+) C21H20F3N7O3S requerido: 507, encontrado: 508 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, TFA+DMSO-de) ó 12,81 (br s, 1H), 11,46 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,41 -7,35 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,81-3,72 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).
EJEMPLO 28: [Este ejemplo se deja en blanco intencionadamente]
EJEMPLO 29: N-(6-(3-(5-Acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida
Figure imgf000037_0001
El compuesto se preparó por el mismo procedimiento que el Ejemplo 27. El residuo se purificó mediante HPLC pre­ parativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 10,84 pmol, 16,8% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C21H20F3N7O3S requerido: 507, encontrado: 508 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) ó 12,49 (s, 1H), 11,13 (br s, 1H), 8,20 (br d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1 H), 2,34-2,25 (m, 1 H), 2,17 (s, 3H).
EJEMPLO 30: 2-(2-Feniltiazol-4-il)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000037_0002
El compuesto se preparó por el mismo procedimiento que el Ejemplo 21, Etapa 2. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30­ 70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (6,8 mg, 24%). MS (ES+) C30H25F3N8O3S2 requerido: 666, encontrado: 667 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) ó 12,79 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (br s, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,61 -3,55 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1 H), 2,31 -2,24 (m, 1 H).
EJEMPLO 31: 2-(Tiazol-4-il)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000037_0003
El compuesto se preparó por el mismo procedimiento que el Ejemplo 21, Etapa 2. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 40­ 60%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (3,9 mg, 15%) MS (ES+) C24H21F3N8O3S2 requerido: 590, encontrado: 591 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 512,80 (br s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,63 (br d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,71 -3,64 (m, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H).
EJEMPLO 32: IACS-006086 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1 -(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-i)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 26. MS (ES+) C24H21F3N8O3S2 requerido: 590, encontrado: 591 [M+H]+.
EJEMPLO 33: 2-(2,4-Difluorofenil)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000038_0002
El compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 20. 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(2-fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (2 mg, 6%). MS (ES+) C27H22F5N7O3S requerido: 619, encontrado: 620 [M+H]+
EJEMPLO 34: 2-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000038_0003
El compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 20. 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(2-fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 16%) como un sólido blanco. MS (ES+) C26H28F3N7O4S requerido: 591, encontrado: 592 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, de-DMSO) 5: 12,46 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,08 (m, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 2H), 2,62-2,49 (m, 3H), 2,32-2,23 (m, 1H), 1,79 -1,72 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 3H), 1,27-1,17 (m, 1H).
EJEMPLO 36: 2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000038_0004
El compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 20. MS (ES+) C28H23F3N8O4S requerido: 624, encontrado: 625 [M+H]+.
EJEMPLO 37: N-((1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000039_0001
Etapas 1 -3
Figure imgf000039_0002
Etapa 1: 3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-(6-aminopiridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,681 mmol), clorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (236 mg, 1,362 mmol) y DIEA (0,476 ml, 2,72 mmol) en DMF (2 ml), enfriada en un baño de hielo, se añadió T3P (solución al 50% en DMF, 0,867 ml, 1,362 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos, se dejó alcanzar la RT y se agitó durante 2 h. La mezcla se recogió en DCM/MeOH (10%) y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM/MeOH (10%). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar el com­ puesto del título (244 mg, 93%). MS (ES+) C20H25N5O3 requerido: 383, encontrado: 384 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(Piridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida
A una solución de 3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (244 mg, 0,636 mmol) en DCM (1,5 ml), se añadió TFA (0,75 ml) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 1 hora. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtO-Ac/MeOH (10%). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó tal cual. MS (ES+) C15H17N5O requerido: 283, encontrado: 284 [M+H]+.
Etapa 3: N-((1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)-piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
El compuesto se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 22, Etapa 5. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 10-40%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (13,4 mg, 37%) como un material amorfo ama­ rillo pálido. MS (ES+) C23H24N10O2S requerido: 504, encontrado: 505 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 511,50 (s, 1 H), 9,06 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29-8,16 (m, 2H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 6,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73-3,58 (m, 2H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H)
EJEMPLO 38: 5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000039_0003
El compuesto se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 37, etapa 3. N-((1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il))acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida se preparó a partir de 5-bromo-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (sintetizada mediante un procedimiento similar al de 5-bromo-N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida). El residuo se purificó mediante HPLC prepa­ rativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 10-30%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (9,5 mg, 24%) como un polvo blanco. MS (ES+) C25H22F3N9O2S requerido: 569, encontrado: 570 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 511,45 (s, 1H), 9,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,66 (brd, J = 4,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,54 (br s, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 1 H), 3,74-3,59 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1 H).
EJEMPLO 39: 5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000040_0001
El compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 37, etapa 3, a partir de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (sintetizada mediante un procedimiento similar al de 5-bromo-N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida). MS (ES+) C18H18F3N8O2S requerido: 410, encontrado: 411 [M+H]+.
EJEMPLO 40: N-Metil-5-(3-(6-(2-(1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-imidazol-4-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000040_0002
Etapa 1: 2-(1-(3-(Trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)acetato de metilo
A una solución de 1-bromo-3-(trifluorometoxi)benceno (2,6 g, 10,8 mmol), se añadió 2-(1H-imidazol-4-il)acetato de metilo (1,5 g, 10,8 mmol), CuI (205 mg, 1,08 mmol), ácido picolínico (133 mg, 1,08 mmol), Cs2CO3 (10,5 g, 32,4 mmol) en DMSO (50 ml), se aclaró con argón, se agitó a 120°C durante la noche. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y la solución se lavó con EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se concentraron y se purificaron me­ diante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc en hexanos del 30% al 70%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (980 mg, 25%). MS (ES+) C13H11F3N2O3 requerido: 300, encontrado: 301 [M+H]+.
Etapa 2: Ácido 2-(1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-imidazol-4-il)acético (MDA3462)
Una mezcla de 2-(1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)acetato de metilo (980 mg, 3,27 mmol) en HCl (4 N, 10 ml) se agitó a 75°C durante la noche y se controló mediante LCMS. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (900 mg, 90%). MS (ES+) C12H9F3N2O3 requerido: 286, encontrado: 287 [M+H]+.
Etapas 3-4: N-(6-(Pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)-2-(1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-imidazol-4-il)acetamida
El compuesto se sintetizó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 37, etapa 1.
Etapa 5: N-Metil-5-(3-(6-(2-(1 -(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-imidazol-4-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
El compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 8, Etapa 5, a partir de 5-bromo-N-metil-1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida (sintetizada por un procedimiento similar al de 5-bromo-N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 10-40%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (2,5 mg, 12%) como un sólido naranja. MS (ES+) C24H22F3N9O3S requerido: 573, encontrado: 574 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 511,35 (s, 1H), 8,98 (br-s, 1H), 8,75-8,69 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,01-3,89 (m, 4H), 3,78 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,72-3,60 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H).
EJEMPLO 41: N-Metil-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000041_0001
El compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 37, etapa 3. MS (ES+) C19H20F3N8O2S requerido: 424, encontrado: 425 [M+H]+.
EJEMPLO 42: 2-(Piridin-2-il)-N-(6-(3-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-1 -il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000041_0002
El compuesto se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 17 para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) C26H23F3N8O3S requerido: 584, encontrado: 585 [M+H]+.
EJEMPLO 43: 5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000041_0003
Etapa 1
El compuesto se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 22, Etapa 5. La mezcla se purificó me­ diante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (1,6 mg, 3%) como un sólido blanco. MS (ES+) C26H23F3N8O3S requerido: 584, encontrado: 585 [M+H]+.
EJEMPLO 44: (R)-5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000042_0001
Etapas 1-10
Figure imgf000043_0001
A una solución agitada de bis(trimetilsilil)amida de sodio (2 M en THF, 27,5 ml, 55 mmol) en THF (200 ml), se añadió gota a gota una solución de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9,25 g, 50 mmol)) en THF (100 ml) a -78°C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (17,8 g, 50 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78°C y luego a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20-25% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (14,5 g, 92%) como un aceite amarillo. MS (ES+) C10H14F3NO5S requerido: 317, encontrado: 262 [M-56+H]+.
Etapa 2: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-2,3-dihidropirrol-1 -carboxilato de terc-butilo (14,5 g, 45,7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (12,8 g, 50,3 mmol), KOAc (13,4 g, 137 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,67 g, 2,3 mmol) en dioxano (200 ml) se calentó a 80°C durante 16 h bajo Ar. La mezcla de reacción se enfrió a RT y la mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20-25% de EtOAc en éter de petróleo) para pro­ porcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (12,5 g, 93%). MS (ES+) C15H26BNO4 requerido: 295, en­ contrado: 240 [M-56+H]+.
Etapa 3: 5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000044_0002
A una solución de ácido bromhídrico acuoso (48%, 17 ml) a 5°C se añadió 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (5,71 g, 33 mmol) seguido de bromo (12,8 ml, 0,24 mol) a una velocidad tal que la mezcla de reacción se man­ tuvo a una temperatura < 11°C. Se añadió una solución de nitrito de sodio (6,0 g, 85 mmol) en agua (8,5 ml) a una velocidad tal que la mezcla de reacción se mantuvo a ~5°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 2 h. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 saturado y salmuera, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20-25% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 41%) como un sólido blanco. MS (ES+) C5H5BrN2O2S requerido: 236, encontrado: 237 [M+H]+.
Etapa 4: 5-Bromo-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000044_0003
Una mezcla de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 8,4 mmol), diclorhidrato de (4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanamina (2,1 g, 8,4 mmol) y Et3N (2,13 g, 21,1 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a RT durante la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20-35% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (2,0 g, 65%). MS (ES+) C10H6BrF3N4OS requerido: 366, encontrado: 367 [M+H]+.
Etapa 5: N-(6-Bromopiridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000044_0004
Una mezcla de diclorhidrato de ácido 2-(piridin-2-il)acético (28 g, 160 mmol), 6-bromopiridazin-3-amina (23,3 g, 134 mmol), T3P (102 g, 161 mmol, 50% en peso en DMF) y DIPEA (26 g, 200 mmol) en DMF (400 ml) se agitó a RT durante la noche. La reacción se añadió lentamente a una mezcla de NaHCO3 saturado (300 ml) y hielo (300 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (29 g, 74%) como un sólido ma­ rrón. MS (ES+) Cn H9BrN4O requerido: 292, encontrado: 293 [M+H]+.
Etapa 6: 3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de N-(6-bromopiridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida (25,6 g, 87,4 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidropirrol-1-carboxilato de terc-butilo (38,6 g, 131 mmol), Na2CO3 (37 g, 350 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6,0 g, 8,2 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) y H2O (25 ml), se calentó a 110°C durante la noche bajo Ar. La reacción se enfrió a RT, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (2-5% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (17,2 g, 52%). MS (ES+) C20H23N5O3 requerido: 381, encontrado: 382 [M+H]+.
Etapa 7: 3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000045_0002
Una mezcla de 3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato de terc-butilo (7,0 g, 18 mmol) y Pd/C (3 g) en MeOH (1400 ml) se agitó a RT durante la noche bajo H2. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (6,5 g, 93%). MS (ES+) C20H25N5O3 requerido: 383, encontrado: 384 [M+H]+.
Etapa 8: (S)-3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y (R)-3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000045_0003
3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,0 g) se separó mediante SFC quiral (Thar/Waters SFC-80, columna: OJ 4,6 x 250 mm, 80:20 de CO2/MeOH con 0,2% de NH3, caudal de 80 g/min) para proporcionar los compuestos del título como sólidos blanquecinos (primer eluyente: 270 mg, 27%; segundo eluyente: 230 mg, 23%).
Etapa 9: (R)-2-(Piridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000045_0004
Una mezcla de 3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,60 mmol, primer producto de la elución de la etapa 8) y TFA (1 ml) en DCM (1 ml), se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (238 mg, 100%, sal de TFA) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (ES+) C15H17N5O requerido: 283, encontrado: 284 [M+H]+.
Para determinar la estereoquímica absoluta de los dos enantiómeros, se siguió el protocolo de Mosher para amida de acuerdo con Hoye, T. R. y Renner, M. K., J. Org. Chem 1996, 61, 2056-2064 y J. Org. Chem 1996, 61, 8489­ 8495.
Etapa 9a: 2-(Piridin-2-il)-N-(6-((R)-1-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil)pirrolidin-3-i)piridazin-3-il)acetamida (amida S-Mosher)
Figure imgf000046_0001
A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(piridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida (25 mg, 0,063 mmol) y DIEA (38 pl, 0,22 mmol) en CH2Cl2 (629 pl) a RT, se añadió cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (29,4 pl, 0,157 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30-70%; 12 min; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (sal de TFA, pureza ~90%). El producto se purificó de nuevo mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% (con MeOH al 10%) en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 73%) como un material amorfo incoloro. MS (ES+) C25H24F3N5O3 requerido: 499, encontrado: 500 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d, mezcla ~1:1 de rotámeros syn/anti) 5 11,12 (br s, 0,5H), 11,07 (br s, 0,5H), 8,67 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 9,2 Hz, 0,5H, anti), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 0,5 H, syn), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2,5H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 0,5H, syn), 4,13 (dd, J = 12,6, 7,9 Hz, 0,5H, anti), 3,97 (s, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 11,9, 6,9 Hz, 0,5H, syn), 3,73 - 3,60 (m, 4H), 3,57 - 3,51 (m, 0,5H, syn), 3,48 - 3,41 (m, 0,5 H, anti), 2,92 (dd, J = 11,8, 6,3 Hz, 0,5H, syn), 2,64 (dt, J = 11,5, 7,3 Hz, 0,5H, anti), 2,28 - 2,14 (m, 1,5H), 2,08 (dtd, J = 12,5, 7,0, 5,6 Hz, 0,5H, anti).
Etapa 9b: 2-(Piridin-2-il)-N-(6-((R)-1-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil)pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida (amida R-Mosher)
Figure imgf000046_0002
Usando el procedimiento para la amida S-Mosher anterior, partiendo de cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (39,7 mg, 0,157 mmol), se obtuvo el compuesto del título como un material amorfo incoloro (8,0 mg, 26%). MS (ES+) C25H24F3N5O3 requerido: 499, encontrado: 500 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo- d, mezcla ~1:1 de rotámeros syn/antí) 511,12 (br s, 0,5H, syn), 11,08 (br s, 0,5H, anti), 8,70 - 8,64 (m, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 0,5H, anti), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 0,5 H, syn), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,31 - 7,24 (m, 1,5H), 7,17 (d, J = 9,2 Hz, 0,5H, syn), 4,12 (dd, J = 12,5, 8,0 Hz, 0,5H, anti), 3,96 (s, 1H, anti), 3,94 (s, 1H, syn), 3,93 - 3,89 (m, 0,5H, syn), 3,86 (dd, J = 12,5, 8,9 Hz, 0,5H, anti), 3,76- 3,69 (m, 1,5H), 3,65 - 3,60 (m, 1,5H), 3,59 -3,52 (m, 0,5H, anti), 3,39 (ddd, J = 11,6, 9,6, 6,6 Hz, 0,5H, anti), 3,29 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 0,5 H, syn), 3,20 (tt, J = 9,5, 6,9 Hz, 0,5H, syn), 3,02 (ddd, J = 11,4, 7,8, 3,3 Hz, 0,5H, anti), 2,30 - 2,09 (m, 1,5H), 2,01 - 1,90 (m, 0,5H, anti).
Se realizaron asignaciones de protones para H1-H8 utilizando los espectros DEPT, COSY, NOESY y HSQC en com­ binación con las predicciones esperadas de cambio químico (ChemDraw Professional, v15.0). Los rotámeros syn/anti se agruparon utilizando estos datos y la suposición de que el anillo de fenil amida de Mosher desplazaría los protones adyacentes hacia arriba, específicamente, para la amida (S)-Mosher: syn = H2(abajo) protegido y anti = H5(arriba) protegido para la amida (R)-Mosher: syn = H2(arriba) protegido y anti = H5(abajo) protegido.
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000047_0003
Usando el protocolo de amida de Mosher, los valores calculados de 5(S-R) eran mayores en los rotámeros syn en H2 , H3 y H7/8 , mientras que con el rotámero anti solo H5 estaba afectado significativamente. Estos valores están de acuerdo con la estereoquímica en H3 siendo (R) como se ha descrito.
Etapa 10: (R)-5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Una mezcla de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-2-(piridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida (240 mg, 0,60 mmol), 5-bromo-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (184 mg, 0,500 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2,00 mmol) en DMF (3 ml), se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El producto crudo se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (230 mg, 81%). m S (ES+) C25H22F3N9O2S requerido: 569, encontrado: 570 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO) 511,37 (s, 1 H), 9,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,9, 5,4 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 - 3,87 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 1 H). Análisis mediante HPLC quiral (50:50 de EtOH/Hexanos con dietilamina al 0,1%, columna: ChiralPak IA, 4,6x250 mm, 5 uM, 1,0 ml/min, temperatura: 40°C): >99% de ee, Rt = 18,2 min.
EJEMPLO 45: (S)-5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000047_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 44, etapas 9 y 10, partiendo de (S)-3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,60 mmol, segundo producto de la elución del Ejemplo 44, etapa 8), el compuesto del título se obtuvo como un sólido beige (250 mg, 73%). MS (ES+) C25H22F3N9O2S requerido: 569, encontrado: 570 [M+H]+. Análisis de HPLC quiral (50:50 de EtOH/Hexanos con dietilamina al 0,1%, columna: Chiral-Pak IA, 4,6x250 mm, 5 uM, 1,0 ml/min, temperatura: 40°C): >99% de ee, Rt = 14,3 min.
EJEMPLO 46: (R)-5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Etapa 1: 5-Bromo-W-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0001
A una solución de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,633 mmol) y clorhidrato de piridin-2-ilmetanamina (91 mg, 0,63 mmol) en MeOH (2,5 ml), se añadió iPr2NEt (276 pl, 1,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% (con MeOH al 10%) en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (169 mg, 89%) como un sólido blanco. MS (ES+) C9H7BrN4Os requerido: 298, encontrado: 299 [M+H]+.
Etapa 2: (R)-5-(3-(6-(2-(Piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0002
A una suspensión de diclorhidrato de (R)-2-(piridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida (50 mg, 0,14 mmol) en DMF (638 pl), se añadió 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (38 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3 ml) y se lavó con agua (3 ml) y salmuera (3 ml) antes de secar sobre MgSO4. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de MeOH en DCM con 0,5% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 39%) como un sólido amarillo. MS (ES+) C24H23N9O2S requerido: 501, encontrado: 502 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 511,36 (s, 1H), 9,31 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,56- 8,47 (m, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 - 3,98 (m, 3H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 9,8, 7,7 Hz, 1 H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H).
EJEMPLO 47: (R)-N-((4-Ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0003
Etapa 1: (4-Ciclopropilpiridin-2-il)metanamina
Figure imgf000048_0004
Una solución desgasificada de (4-bromopiridin-2-il)metanamina (200 mg, 1,07 mmol), bromuro de ciclopropilzinc (II) (10,7 ml, 5,35 mmol, 0,5 M en THF) y un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (44 mg, 0,054 mmol) se agitó a 65°C durante 3 h. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa activada por masa (fase móvil: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 0-30%; 20 minutos; Columna: C18) para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 35%, sal de TFA) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C9H12N2 requerido: 148, encontrado: 149 [M+H]+.
Etapa 2: 5-Bromo-N-((4-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (101 mg, 78%). MS (ES+) C12HnBrN4OS requerido: 338, encontrado: 339 [M+H]+.
Etapa 3: (R)-N-((4-Ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000049_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (7 mg, 9%). MS (ES+) C27H27N9O2S requerido: 541, encontrado: 542 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 511,36 (s, 1 H), 9,22 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 - 3,98 (m, 3H), 3,98 - 3,90 (m, 1 H), 3,80 (dd, J = 9,8, 7,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1 H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1 H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,09 - 1,01 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H).
EJEMPLO 48: (R)-N-((6-Metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000049_0003
Etapa 1: ((6-Metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000049_0004
A una solución de 6-metil-4-(trifluorometil)picolinonitrilo (100 mg, 0,537 mmol, preparado de acuerdo con el docu­ mento EP 1362850 A1, 2003, pág. 38), dicarbonato de di-terc-butilo (176 mg, 0,806 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidrato (31,9 mg, 0,134 mmol) en MeOH (2,7 ml) a 0°C, se añadió NaBH4 (81 mg, 2,1 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y se dejó calentar a RT. Luego se añadió N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (58 pl, 0,54 mmol), se agitó a RT durante 30 minutos y se concentró. El residuo se re­ partió entre EtOAc (6 ml) y agua (6 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 acuoso (6 ml), salmuera (6 ml) y se secó sobre MgSO4. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó me­ diante cromatografía sobre gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (138 mg, 88%) como un líquido amarillo pálido. MS (ES+) C13H17F3N2O2 requerido: 290, encontrado: 235 [M-tBu+H]+.
Etapa 2: Clorhidrato de (6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanamina
Figure imgf000049_0005
Se añadió HCl en dioxano (538 pl, 2,15 mmol, 4 M en dioxano) a ((6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (125 mg, 0,431 mmol) a RT y la solución resultante se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reac­ ción se concentró y el residuo se trituró con Et2O (2 x 4 ml) para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 100%) como un sólido blanquecino. MS (ES+) C8H9 F3N2 requerido: 190, encontrado: 191 [M+H]+.
Etapa 3: 5-Bromo-N-((6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (106 mg, 67%). MS (ES+) CuH8BrF3N4OS requerido: 380, encontrado: 381 [M+H]+.
Etapa 4: (R)-N-((6-Metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (24 mg, 32%). MS (ES+) C26H24F3N9O2S requerido: 583, encontrado: 584 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 511,36 (s, 1H), 9,43 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 3H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,56 - 2,51 (m, 1 H), 2,35 - 2,27 (m, 1H).
EJEMPLO 49: 5-(3-(6-(2-(6-Metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0003
Etapas 1 -5
Figure imgf000050_0004
Etapa 1: W-(6-Cloropiridazin-3-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)acetamida
Figure imgf000051_0001
Se cargó un vial (20 ml, tabiques de teflón) con 2-(6-metilpiridin-2-il)acetamida (200 mg, 1,33 mmol), 3-cloro-6-yodopiridazina (352 mg, 1,46 mmol), carbonato de cesio ( 86 8 mg, 2,66 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (24 mg, 0,067 mmol), Xantphos (154 mg, 0,266 mmol) y dioxano (6 , 6 ml). La mezcla se desgasificó burbujeando N2 a través de la suspensión durante 5 minutos y luego se calentó a 50°C con agitación durante 12 horas. La reacción se filtró y los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% (con MeOH al 10%) en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (283 mg, 81%) como un material amorfo marrón. MS (ES+) C12H11CW4O requerido: 262, encontrado: 285 [M+Na]+.
Etapa 2: 3-(6-(2-(6-Metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0002
A un vial (20 ml, tabiques de teflón) que contenía W-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)acetamida (200 mg, 0,761 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (337 mg, 1,14 mmol), Cs2CO3 (248 mg, 0,761 mmol) y un aducto de PdCl2(dppf)-CH2 Cl (62 mg, 0,076 mmol), se añadió dio­ xano (3,8 ml) y agua (69 pl, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min y se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con dCm (10 ml) y se filtró. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-100% (con MeOH al 10%) en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (151 mg, 50%) como un sólido marrón. MS (ES+) C21H25N5O3 requerido: 395, encontrado: 396 [M+H]+.
Etapa 3: 3-(6-(2-(6-Metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0003
Un recipiente de reacción se cargó con Pd-C al 10% (81 mg, 0,076 mmol), 3-(6-(2-(6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,379 mmol) y etanol (3,8 ml) bajo una atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó con N2 durante 5 minutos y se purgó con H2 durante 5 mi­ nutos. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a 1 atm durante 2 horas a 40°C. La mezcla de reacción se purgó con N2, se filtró a través de Celita y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de DCM en MeOH con 0,5% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (126 mg, 84%) como un material naranja amorfo. MS (ES+) C21H27N5O3 requerido: 397, encontrado: 398 [M+H]+.
Etapa 4: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(6-metilpiridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000051_0004
A una solución de 3-(6-(2-(6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,302 mmol) en CH2Cl2 (604 pL), se añadió ácido trifluoroacético (581 pL, 7,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 30 min. Los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 100%) como un aceite marrón. MS (ES+) C16H19N5O requerido: 297, encontrado: 298 [M+h]+.
Etapa 5: 5-(3-(6-(2-(6-Metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (42 mg, 71%). MS (ES+) C26H24F3N9O2S requerido: 583, encontrado: 584 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) ó 11,38 (s, 1 H), 9,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,63 (m, 3H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 3H), 3,85 - 3,78 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1 H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 2,36 - 2,26 (m, 1H). EJEMPLO 50: 5-(3-(6-(2-(6-Metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2 -carboxamida
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: 5-Bromo-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000052_0003
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un líquido amarillo (117 mg, 59%). MS (ES+) C10H9BrN4OS requerido: 312, encontrado: 313 [M+H]+.
Etapa 2: 5-(3-(6-(2-(6-Metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2 -carboxamida
Figure imgf000052_0004
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un material amorfo amari­ llo pálido (22 mg, 41%). MS (ES+) C26H27N9O2S requerido: 529, encontrado: 530 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 511,38 (s, 1H), 9,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 3H), 3,80 (dd, J = 9,8, 7,7 Hz, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1 H), 3,67 - 3,60 (m, 1H)), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,35 - 2,27 (m, 1 H).
EJEMPLO 51: 5-(3-(6-(2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000052_0005
Etapas 1 -4
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: 2,6-Dicloro-4-(3,3-difluorociclobutoxi)piridina
A una suspensión de NaH (8,88 g, 60% en aceite mineral, 222 mmol) en THF (800 ml) a 0°C, se añadió 3,3-difluorociclobutanol (20 g, 19 mmol) gota a gota durante un período de 10 min. Después de completar la adición, se añadió en porciones 2,6-dicloro-4-nitropiridina (35,7 g, 185 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió NH4Cl saturado acuoso (200 ml) y agua (800 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extra­ jo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado acuoso, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-8% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (45,0 g, 96%). MS (ES+) C9H7G 2 F2NO requerido: 253, encontrado: 254 [M+H]+.
Etapa 2: 2-Cloro-4-(3,3-difluorociclobutoxi)-6-metilpiridina
A una solución de 2,6-dicloro-4-(3,3-difluorociclobutoxi)piridina (45 g, 177 mmol), THF (800 ml), NMP (200 ml) y acetilacetonato férrico (1,87 g, 5,31 mmol) a 0°C, se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 77 ml, 230 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La reacción se desactivó con NH4G saturado acuoso (100 ml) a 0°C, se añadió agua (900 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado acuoso, se secaron sobre MgSO4 , se filtra­ ron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (36,5 g, 8 8 %). m S (ES+) C10H10GF2NO requerido: 233, encontrado: 234 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetato de etilo
Una solución desgasificada de 2-cloro-4-(3,3-difluorociclobutoxi)-6-metilpiridina (33,0 g, 141 mmol), bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)zinc (II) (0,5 M en THF, 706 ml, 350 mmol), Pd2(dba)3 (6,47 g, 7,06 mmol) y XPhos (3,37 g, 7,06 mmol), se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a RT y se añadió NH4Cl saturado acuoso (100 ml) y agua (900 ml). El material precipitado se eliminó por filtración y las capas del material filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado acuoso, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (27,8 g, 69%). m S (ES+) C14H17F2NO3 requerido: 285, encontrado: 286 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamida.
Una solución de 2-(4-(3,3-difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetato de etilo (27,8 g, 97,0 mmol) y NH3 en MeOH (7 M, 557 ml, 390 mmol) en una botella a presión, se agitó a 85°C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó en­ friar a RT, luego se concentró a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter y se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (22,4 g, 90%). MS (ES+) C12H14F2N2O2 requerido: 256, encontrado: 257 [M+H]+.
Etapa 5: W-(6-Cloropiridazin-3-il)-2-(4-(3,3-difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamida
Usando el procedimiento del Ejemplo 49, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como un líquido marrón (278 mg, 77%). MS (ES+) C16H15CF2N4O2 requerido: 368, encontrado: 369 [M+H]+.
Etapa 6: 3-(6-(2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000054_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 49, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (243 mg, 72%). MS (ES+) C25H29F2N5O4 requerido: 501, encontrado: 502 [M+H]+.
Etapa 7: 3-(6-(2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000054_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 49, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (210 mg, 87%). MS (ES+) C25H31F2N5O4 requerido: 503, encontrado: 504 [M+H]+.
Etapa 8: 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(4-(3,3-difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)-N-(6-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000054_0003
Usando el procedimiento del Ejemplo 49, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (206 mg, 100%). MS (ES+) C20H23F2N5O2 requerido: 403, encontrado: 404 [M+H]+.
Etapa 9: 5-(3-(6-(2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000054_0004
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (19 mg, 32%). MS (ES+) C29H29F2N9O3S requerido: 621, encontrado: 622 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 511,36 (s, 1H), 9,31 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 6,4, 4,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,88 - 4,77 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1 H), 3,94 (dt, J = 15,2, 7,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2H), 3,80 (dd, J = 9,8, 7,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,35 - 2,26 (m, 1H).
EJEMPLO 52: 5-(3-(6-(2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000055_0001
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (20 mg, 30%). MS (ES+) C30H28F5N9O3S requerido: 689, encontrado: 690 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 5 11,36 (s, 1H), 9,43 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,88 - 4,78 (m, 1H), 4,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,80 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,68 -3,61 (m, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,36 - 2,27 (m, 1H).
EJEMPLO 53: 5-(3-(6-(2-(4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000055_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (23 mg, 32%). MS (ES+) C30H31F2N9O3S requerido: 635, encontrado: 636 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 5 11,43 (s, 1H), 9,30 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,81 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,04 - 3,90 (m, 4H), 3,80 (dd, J = 9,8, 7,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 1 H), 2,48 - 2,44 (m, 6H), 2,35 - 2,27 (m, 1 H).
Tabla 1: Compuestos sintetizados
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La Tabla 2 a continuación indica el ion molecular observado (ES+) (Espectrometría de masas) [M+H]+ de cada Ejem­ plo, así como el método por el cual cada compuesto puede prepararse haciendo referencia a cada Ejemplo cuya síntesis es sustancialmente similar, de modo que un experto en la materia podría producir el compuesto usando, si es necesario, variaciones conocidas en la técnica.
Tabla 2: Peso molecular observado y síntesis para los Ejemplos
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Compuestos Adicionales
Los siguientes compuestos, que puede que aún no se hayan preparado o sometido a ensayo, se pueden preparar como se describe en el presente documento y se espera que tengan una actividad similar a los producidos o someti­ dos a ensayo.
EJEMPLO 54: (R)-N-((4-(3,3-Difluorociclobutoxi)-6-metilpiridin-2-il)metil)-5-(3-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
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Ensayos de la actividad biológica
Los siguientes son ensayos que pueden usarse para evaluar la eficacia biológica de los compuestos de Fórmula (I). Ensayo de la actividad enzimática de GLS1
La inhibición de GAC recombinante humana purificada mediante concentraciones variadas de inhibidores, se evalúa mediante un ensayo enzimático de acoplamiento doble. El glutamato producido por la reacción de la glutaminasa es utilizado por la glutamato oxidasa para producir a-cetoglutarato, amoniaco y peróxido de hidrógeno, usando ese peróxido de hidrógeno posteriormente la peroxidasa de rábano picante para producir resorufina en presencia de Amplex UltraRed. El tampón del ensayo consistió en Hepes 50 mM (pH 7,4), e Dt A 0,25 mM y Tritón X-1000,1 mM. Se incubó GAC con fosfato de potasio (10 minutos a temperatura ambiente) antes de la incubación con un inhibidor (10 minutos a temperatura ambiente). Las condiciones finales de la reacción eran las siguientes: GAC 2 nM, fosfato de potasio 50 mM, 100 mU/mL de glutamato oxidasa (Sigma), glutamina 1 mM (Sigma), 100 mU/mL de peroxidasa de rábano picante (Sigma), Amplex UltraRed 75 pM (Life Technologies) y DMSO al 1% (v/v). La producción de resorufina se controló en un lector de placas de Perkin Elmer Envision (excitación 530 nm, emisión 590 nm) bien en modo cinético o de punto final (a los 20 minutos). Los valores de CI50 se calcularon usando un ajuste de curva logístico de cuatro parámetros.
Ensayo de proliferación
Las células A549 se mantuvieron rutinariamente en medio RPMI 1640 (Gibco, número de catálogo 11875-093) complementado con suero bovino fetal dializado al 10%, usando una incubadora humidificada (37°C, 5% de CO2 y O2 ambiental). En la preparación del ensayo de viabilidad, las células se inocularon en placas CulturPlates negras de 384 pocillos (Perkin Elmer) a una densidad de 1000 células/pocillo en un volumen de 40 pl. Después de una incuba­ ción de 24 horas a 37°C, 5% de CO2 y O2 ambiental, las células se trataron con un compuesto (10 pl) en una con­ centración final de DMSO del 0,5% (v/v). Las microplacas se incubaron después durante 72 horas (37°C, 5% de CO2 y O2 ambiental). Se añadió posteriormente Cell Titer Fluor (Promega) (10 pl de reactivo 6x) y se mezcló durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron después durante 30 minutos (37°C, 5% de CO2 y O2 am biental) y posteriormente se leyó la fluorescencia en el lector de placas de Perkin Elmer Envision. Los valores de CE50 se calcularon usando un ajuste de curva logístico de cuatro parámetros.
La Tabla 3 a continuación indica la CI50 frente a GLS1 y la CE50 frente a la proliferación de las células A549, ambas en nanomolar, y ambas en donde A = < 100 nM, B = 100-500 nM y C = 500 - 5000 nM
Tabla 3: Datos de CI50 de GLS1 y datos de CE50 de A549
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Otras realizaciones
La descripción detallada expuesta anteriormente se proporciona para ayudar a los expertos en la técnica a poner en práctica la presente descripción. Sin embargo, la descripción descrita y reivindicada en este documento no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas en este documento ya que estas realizaciones se entiende que son una ilustración de varios aspectos de la descripción. Esas modificaciones también se entiende que están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula II:
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o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
A1 se elige a partir de S y HC=CH;
Z1 se elige a partir de S, CH y HC=CH;
Z2 es N cuando Z1 es CH y Z2 es C cuando Z1 es S o HC=CH;
R1 se elige a partir de NR3C(O)R3, NR3C(O)OR3, NR3C(O)N(R3)2, C(O)N(R3)2 y N(R3)2;
cada R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R3 junto con los átomos a los que es­ tán unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sus­ tituido con uno a tres grupos Rx;
R2 se elige a partir de NR4C(O)R4, NR4C(O)OR4, NR4C(O)N(R4)2, C(O)N(R4)2 y N(R%
cada R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede es­ tar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx, en donde dos grupos R4 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, el cual puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rz ; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroa­ rilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;
en donde el compuesto no puede ser:
N-(6-(3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida;
2-(2-clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; o
2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2 il)acetamida.
2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:
A1 es S.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:
Z1 es HC=CH; y
Z2 es C.
4. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:
R1 se elige a partir de NR3C(O)R3 y C(O)N(R3)2.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde:
R2 se elige a partir de NR4C(O)R4 y C(O)N(R4)2.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural IV:
Figure imgf000065_0001
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloal­ quilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5 ;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, ha­ loalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la Fórmula estructural V:
Figure imgf000066_0001
o una sal del mismo, en donde:
n se elige a partir de 1 y 2;
R3 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R3 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
R4 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada R4 puede estar opcio­ nalmente sustituido con uno a tres grupos Rx;
cada grupo Rx se elige independientemente a partir de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, alcoxihaloalquilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiheteroarilalquilo, alcoxiheterocicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilalquilo, alquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilheteroarilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilhaloalquilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilhaloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalcoxiarilo, haloalcoxiarilalquilo, haloalcoxicicloalquilo, haloalcoxicicloalquilalquilo, haloalcoxiheteroarilo, haloalcoxiheteroarilalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilo, haloalcoxiheterocicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilarilo, haloalquilarilalquilo, haloalquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, haloalquilheteroarilo, haloalquilheteroarilalquilo, haloalquilheterocicloalquilo, haloalquilheterocicloalquilalquilo, haloarilo, haloarilalquilo, haloarilalquiloxi, haloariloxi, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halocicloalquilalquiloxi, halocicloalquiloxi, haloheteroarilo, haloheteroarilalquilo, haloheteroarilalquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicloalquilo, haloheterocicloalquilalquilo, haloheterocicloalquilalquiloxi, haloheterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilhaloalquilo, heteroariloxi, heterocicloal­ quilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquiloxi, heterocicloalquilhaloalquilo, heterocicloalquiloxi, hidroxilo, oxo, N(R5)2, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)N(R5)2 y C(O)R5;
cada R5 se elige independientemente a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, ha­ loalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo, que puede estar opcional­ mente sustituido con uno a tres grupos Rz ; y
Rz se elige a partir de alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, H, halo, haloalquilo, heteroa­ rilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo.
8. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde el compuesto se elige a partir de los Ejem­ plos 1 -27, 29-34 y 36-53 como se describe en la tabla 1.
9. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un soporte, un adyuvante o un vehícu­ lo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por GLS1 en un ser humano que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto según la reivindicación 1.
11. El compuesto para uso según la reivindicación 10, en donde el trastorno mediado por GLS1 es cáncer.
12. El compuesto para uso según la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona a partir de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinoma Adrenocortical, Cánceres Relacionados con el SIDA (Sarcoma de Kaposi y Linfoma), Cancer Anal, Cáncer de Apéndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carci­ noma de Células Basales, Cáncer del Conducto Biliar (incluyendo Extrahepático), Cáncer de Vejiga, Cáncer de Hue­ sos (incluyendo Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno), Tumor Cerebral (tal como Astrocitomas, Tumores Cerebrales y de la Médula Espinal, Glioma del Tallo Cerebral, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico del Sistema Ner­ vioso Central, Tumores Embrionarios del Sistema Nervioso Central, Craneofaringioma, Ependimoblastoma, Ependimoma, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Tumores del Parénquina Pineal de Diferenciación Intermedia, Tumores Neuroectodérmicos Supratentoriales Primitivos y Pineoblastoma), Cáncer de Mama, Tumores Bronquiales, Linfoma de Burkitt, Carcinoma de Células Basales, Cáncer del Conducto Biliar (incluyendo Extrahepático), Cáncer de Vejiga, Cáncer de Huesos (incluyendo Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno), Tumor Carcinoide, Carcinoma del Sistema Nervioso Central Primario Desconocido (tal como Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Tumores Embriona­ rios y Linfoma), Cáncer de Cuello Uterino, Cánceres Infantiles, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crónica (CLL), Leu­ cemia Mielógena Crónica (CML), Trastornos Mieloproliferativos Crónicos, Cáncer de Colon, Cáncer Colorrectal, Craneofaringioma, Linfoma de Linfocitos T Cutáneos (Micosis Fungoides y Síndrome de Sézary), Conducto Biliar (Extrahepático), Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embrionarios (Sistema Nervioso Central), Cáncer Endometrial, Ependimoblastoma, Ependimoma, Cáncer Esofágico, Estesioneuroblastoma, Familia de Tumores del Sar­ coma de Ewing, Tumor de Células Germinales Extracraneal, Tumor de Células Germinales Extragonadal, Cáncer del Conducto Biliar Extrahepático, Cáncer de Ojos (como Melanoma Intraocular, Retinoblastoma), Histiocitoma Fi­ broso de Hueso (incluyendo Maligno y Osteosarcoma), Cáncer de la Vesícula Biliar, Cáncer Gástrico (Estómago), Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromales Gastrointestinales (GIST), Tumor de Células Germinales (Extracraneal, Extragonadal, Ovárico), Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Células Pilosas, Cán­ cer de Cabeza y Cuello, Cáncer de Corazón, Cáncer Hepatocelular (Hígado), Histiocitosis, Células de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Cáncer Hipofaríngeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células del Islote (Endocrino, Pán­ creas), Sarcoma de Kaposi, Riñón (incluyendo Células Renales), Histiocitosis de Células de Langerhans, Cáncer Laríngeo, Leucemia (incluyendo Linfoblástica Aguda (ALL), Mieloide Aguda (AML), Linfocítica Crónica (CLL), Mielógena Crónica (CML), Células Pilosas), Cáncer de Labio y de la Cavidad Oral, Cáncer de Hígado (Primario), Carci­ noma Lobular In Situ (LCIS), Cáncer de Pulmón (de Células no Pequeñas y de Células Pequeñas), Linfoma (Rela­ cionado con SIDA, Burkitt, de Linfocitos T Cutáneos (Micosis Fungoides y Síndrome de Sézary), Hodgkin, No de Hodgkin, Sistema Nervioso Central (SNC) Primario, Macroglobulinemia de Waldenstrom, Cáncer de Mama Mascu­ lino, Histiocitoma Fibroso Maligno del Hueso y Osteosarcoma, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma (in­ cluyendo Intraocular (Ojo)), Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma (Maligno), Cáncer de Cuello Escamoso Metastásico con Primario Oculto, Carcinoma del Tracto de la Línea Media que Implica el Gen NUT, Cáncer de Boca, Síndromes de Neoplasia Endocrina Múltiples, Mieloma Múltiple/Neoplasma de Células Plasmáticas, Micosis Fungoi­ des, Síndromes Mielodisplásicos, Neoplasmas Mielodisplásicos/Mieloproliferativos, Mieloma y Mieloma Múltiple, Trastornos Mieloproliferativos (Crónicos), Cáncer de la Cavidad Nasal y del Seno Paranasal, Cáncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma no de Hodgkin, Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas, Cáncer Oral, Cáncer de la Cavidad Oral, Cáncer de Labio y Orofaríngeo, Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno de1Hueso, Cáncer de Ovario (tal como Epitelial, Tumor de Células Germinales y Tumor con Bajo Potencial Maligno), Cáncer Pancreático (incluyendo Tumores de Células del Islote), Papilomatosis, Paraganglioma, Cáncer del Seno Paranasal y de la Cavi­ dad Nasal, Cáncer Paratiroideo, Cáncer de Pene, Cáncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumores del Parénquima Pineal de Diferenciación Intermedia, Pineoblastoma y Tumores Neuroectodérmicos Supratentoriales Primitivos, Tumor de la Pituitaria, Neoplasma de Células Plasmáticas/Mieloma Múltiple, Blastoma Pleuropulmonar, Cáncer del Embarazo y de Mama, Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (SNC), Cáncer de Próstata, Cáncer Rectal, Cáncer de Células Renales (Riñón), Pelvis Renal y Uréter, Cáncer de Células Transicionales, Retinoblastoma, Rhabdomiosarcoma, Cáncer de las Glándulas Salivares, Sarcoma (como Familia de Tumores del Sarcoma de Ewing, Kaposi, Tejido Blando, Uterino), Síndrome de Sézary, Cáncer de Piel (tal como Melanoma, Carcinoma de Células de Merkel, No melanoma), Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, Cáncer del Intestino Delgado, Sarcoma de Tejido Blando, Carcinoma de Células Escamosas, Cáncer Escamoso de Cuello con Primario Oculto, Metastásico, Cáncer de Estómago (Gástrico), Tumores Neuroectodérmicos Supratentoriales Primitivos, Linfoma de Linfocitos T (Cutáneo, Micosis Fungoide y Síndrome de Sézary), Cáncer Testicular, Cáncer de Garganta, Timoma y Carcinoma Tímico, Cáncer de Tiroides, Cáncer de Células Transicionales de la Pelvis Renal y Uréter, Tumor Trofoblástico (Ges­ tacional), Primario Desconocido, Cánceres no Habituales de la Infancia, Uréter y Pelvis Renal, Cáncer de Células Transicionales, Cáncer Uretral, Cáncer Uterino, Endometrial, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia de Waldenstrom y Tumor de Wilms, o una variante de los mismos.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por GLS1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente terapéutico.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en terapia humana.
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