KR102220175B1

KR102220175B1 - 헤테로사이클릭 글루타미나아제 억제제

Info

Publication number: KR102220175B1
Application number: KR1020157015874A
Authority: KR
Inventors: 짐 리; 리징 첸; 빈두 고얄; 가이 라이딕; 티모시 프랜드 스탠톤; 에릭 브라이언 쇼그렌
Original assignee: 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2013-11-15
Publication date: 2021-02-24
Also published as: KR20150085053A; SI2920168T1; US10793535B2; LT2920168T; EP2920168A4; SG11201503720SA; BR112015010955A2; DK2920168T3; ES2899461T3; US20140194421A1; EP2920168B1; US20210292289A1; IL238787A0; EA029707B1; EP3954686A1; EP2920168A1; WO2014078645A1; CY1125279T1; HK1215023A1; JP2016505526A

Abstract

본 발명은, 티아다이아졸 및/또는 피리다진 고리를 함유하는 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 약학적인 제제에 관한 것이다. 본원의 화합물은 또한, 암, 면역학적 및 신경학적 질환의 치료에 사용되는 잠재적인 용도를 갖는 글루타미나아제 억제제로서 유용한 것으로 공지된 것으로 제조된다.

Description

헤테로사이클릭 글루타미나아제 억제제{HETEROCYCLIC GLUTAMINASE INHIBITORS}

본 발명은 헤테로사이클릭 글루타미나아제 억제제에 관한 것이다.

관련 출원

본 출원은 2012년 11월 16일자로 출원된 미국 가출원 제 61/727,195 호, 및2013년 5월 17일자로 출원된 미국 가출원 제 61/824,434 호에 대한 우선권의 이점을 주장하며, 상기 출원들은 전체로 본원에 참고로 인용된다.

글루타민은 대사 및 비-대사 기작을 통해 세포 생존, 성장 및 증식을 촉진한다. 능동적으로 증식하는 세포에서, "글루타민분해(glutaminolysis)"로도 불리는 글루타민의 락테이트로의 대사가 NADPH 형태의 에너지의 주요 공급원이다. 글루타민분해에서의 제 1 단계는 글루타메이트와 암모니아를 생성하는 글루타민의 탈아민화이며, 이것은 글루타미나제 효소에 의해 촉진된다. 따라서, 글루타미나제에 의한 탈아민화가 글루타민 대사에 대한 조절 포인트이다.

복수(ascites) 종양 세포가 산소의 존재하에 높은 글루코스 소모율 및 락테이트 분비율을 나타내었다는 바르브루크(Warburg)의 관찰 이후(바르부르크, 1956), 연구자들은 암세포가 대사 경로를 어떻게 이용하여 능동적 증식을 지속할 수 있는지를 조사해 왔다. 여러 보고서들이 글루타민 대사가 어떻게 세포가 복제하는데 필수적인 거대분자 합성을 촉진하는지를 입증하였다[커토이스(Curthoys) (1995); 드바르디니스(DeBardinis) (2008)].

따라서, 글루타미나제는, 암과 같이 능동적으로 증식하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 표적인 것으로 이론화되었다. 적합한 글루타미나제 억제제의 결여는 상기 표적의 확인을 불가능하게 만들었다. 따라서, 특이적이고 생체내 사용을 위해 제형화될 수 있는 글루타미나제 억제제의 생성은 새로운 부류의 치료제를 제공할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂, CH₂NHCH₂, CH=CH, 또는

를 나타내고, 이때 CH 또는 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;

X는 각각의 경우 서로 독립적으로, S, O 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;

Y는 각각의 경우 서로 독립적으로, H 또는 CH₂O(CO)R₇로 대체될 수 있고;

R₇은 각각의 경우 서로 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;

Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로, H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;

R₃는, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀), N(R₄)(R₅) 또는 OR₆을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₄ 및 R₅는 각각의 경우 서로 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₆은, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각의 경우 서로 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R₈ 및 R₉는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₈, R₉ 및 R₁₀ 중 2개 이상은 H가 아니고;

R₁₁은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 -OCHF₂ 또는 -OCF₃로 치환되고 임의적으로 추가로 치환되거나, 또는 R₁₁은 C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄), N(R₄)(R₁₄) 또는 OR₁₄를 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록실 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₁₂ 및 R₁₃ 둘 모두가 H는 아니고;

R₁₄는 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 -OCHF₂ 또는 -OCF₃로 치환되고 임의적으로 추가로 치환된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 화합물(예컨대, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물)의 치료 효과량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인간 환자에게 사용하기 적절한 약학 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는 본원에 기술된 증상 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는 인간 환자에 정맥투여로 사용하기 적절하도록 충분히 낮은 발열 물질(pyrogen) 활성을 갖는다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기술된 암, 면역성 또는 신경성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

도 1은 암컷 CD-1 마우스로의 50 mg/kg의 경구 투여 후의 시간 경과에 따른 화합물 585 및 295의 혈장 농도를 보여준다.
도 2는 암컷 CD-1 마우스로의 50 mg/kg의 경구 투여 후의 시간 경과에 따른 화합물 447 및 318의 혈장 농도를 보여준다.
도 3은 암컷 SD 래트로의 500, 250, 80 및 25 mg/kg의 경구 투여 후의 시간 경과에 따른 화합물 670의 혈장 농도를 보여준다.
도 4는 화합물 670의 경구 투여가 H2122 폐 선암종 이종이식 모델에서 감소된 종양 크기를 유도하는 것을 보여준다.
도 5는 JIMT-1 3중 음성 유방암(TNBC) 이종이식 모델에서의 화합물 670 및 파클리탁셀(paclitaxel)의 조합 연구를 보여준다.
도 6은 화합물 670의 경구 투여가 RPMI-8226 다발성 골수종 이종이식 모델에서 감소된 종양 크기를 유도하는 것을 보여준다.
도 7은 화합물 670이 포말리도마이드 또는 덱사메타손과 상승효과를 내어 다발성 골수종 세포에 항-종양 효과를 제공하는 것을 보여준다.

상기 식에서,

X는 각각의 경우 서로 독립적으로, S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;

Y는 각각의 경우 서로 독립적으로, H 또는 CH₂O(CO)R₇을 나타낼 수 있고;

Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물이 아니다:

알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 특정 실시양태에서, 이들은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다: 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들면, 퍼플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 할로, 알콕시, 예를 들면, 퍼플루오로알콕시(예컨대, 트라이플루오로메틸알콕시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예를 들면, 퍼플루오로 아실아미노알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카보닐(예컨대, 카복시, 알콕시카보닐, 포밀, 또는 퍼플루오로아실을 포함하여 아실(예컨대, C(O)CF₃)), 카보닐알킬(예컨대, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 포밀알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬을 포함하여 아실알킬(예컨대, -알킬C(O)CF₃)), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트.

특정 실시양태에서, R₁₁은 아릴알킬, 예컨대 벤질을 나타내고, 이때 아릴 기는 -OCF₃로, 예컨대 -OCF₃로 메타-치환된다. 이러한 특정 실시양태에서, 아릴 고리는 추가로 치환되지 않는다. 특정 실시양태에서, R₁₁은 트라이플루오로메톡시벤질, 예컨대

을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂, 또는 CH₂NHCH₂를 나타내고, 이때, CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록실로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타낸다.특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂가 아니다.

특정 실시양태에서, Y는 H를 나타낸다.

특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X는 S를 나타낸다.

특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)이고, R₃ 및 R₁₁은 동일하지 않다(예컨대, 화학식 (I)의 화합물은 대칭이 아니다).

특정 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타낸다.

특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃는아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃는 헤테로아릴알킬, 예컨대 피리딜알킬(예컨대, 피리딜메틸)을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, Z는

를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃는 C(R₈)(R₉)(R₁₀)를 나타내고, 이때, R₈은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂, 예컨대 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 예컨대 헤테로아릴알킬(예컨대, 피리딜알킬)을 나타내고, R₁₁은 아릴알킬, 예컨대 트라이플루오로메톡시벤질(예컨대,

)을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃는피리딜메틸을 나타내고, 이때, Z는

를 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂, 예컨대 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, 각각의 R₃는 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 이때 R₈은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R₁₁은 아릴알킬, 예컨대 트라이플루오로메톡시벤질(예컨대,

)을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH, 예컨대 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 예컨대 헤테로아릴알킬(예컨대, 피리딜알킬)을 나타내고, R₁₁은 아릴알킬, 예컨대 트라이플루오로메톡시벤질(예컨대,

)을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃는피리딜메틸, 예컨대 Z는

를 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는각각 H를 나타내고, R₃ 는 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, R₈은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R₁₁은 아릴알킬, 예컨대 트라이플루오로메톡시벤질(예컨대,

)을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, R₈은 아릴을 나타내고, R₁₀은 하이드록시알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 447, 585, 586, 600, 614, 615, 629, 636, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 666, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 또는 730으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 666, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 또는 730으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 모 화합물에서 하이드록시가 에스테르 또는 카보네이트로서 존재하거나, 또는 모 화합물에 존재하는 카복시산이 에스테르로서 존재하는 화학식 (I) 화합물의 전구약물일 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 전구약물은 생체내에서 활성 모화합물로 대사된다(예를 들면, 에스테르는 상응하는 하이드록시 또는 카복시산으로 가수분해된다).

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세믹일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 30 % 초과의 ee, 40 % 초과의 ee, 50 % 초과의 ee, 60 % 초과의 ee, 70 % 초과의 ee, 80 % 초과의 ee, 90 % 초과의 ee, 또는 심지어 95 % 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나보다 많은 입체중심을 가질 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 30 % 초과의 de, 40 % 초과의 de, 50 % 초과의 de, 60 % 초과의 de, 70 % 초과의 de, 80 % 초과의 de, 90 % 초과의 de, 또는 심지어 95 % 이상의 de를 가질 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료 제제는 두드러지게 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의)의 하나의 거울상이성질체를 제공하도록 강화될 수 있다. 거울상이성질체가 강화된 혼합물은, 예를 들면, 60 몰 % 이상의 하나의 거울상이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰 %를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 강화된 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 이때 실질적으로 함유하지 않는다는 것은, 해당 물질이 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물 중에 다른 거울상이성질체의 양에 비해, 10 % 미만, 또는 5 % 미만, 또는 4 % 미만, 또는 3 % 미만, 또는 2 % 미만, 또는 1 % 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 g의 제 1 거울상이성질체 및 2 g의 제 2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 98 몰 %의 제 1 거울상이성질체 및 단지 2 %의 제 2 거울상이성질체를 함유한다고 한다.

특정 실시양태에서, 치료 제제는 두드러지게 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의)의 하나의 부분입체이성질체를 제공하도록 강화될 수 있다. 부분입체이성질체가 강화된 혼합물은, 예를 들면, 60 몰 % 이상의 하나의 부분입체이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰 %를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료 제제는 두드러지게 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의)의 하나의 거울상이성질체를 제공하도록 강화될 수 있다. 거울상이성질체가 강화된 혼합물은, 예를 들면, 60 몰 % 이상의 하나의 거울상이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰 %를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 강화된 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 이때 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 해당 물질이, 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물 중에 다른 거울상이성질체의 양에 비해, 10 % 미만, 또는 5 % 미만, 또는 4 % 미만, 또는 3 % 미만, 또는 2 % 미만, 또는 1 % 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 g의 제 1 거울상이성질체 및 2 g의 제 2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 98 몰 %의 제 1 거울상이성질체 및 단지 2 %의 제 2 거울상이성질체를 함유한다고 한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 상기에 나타낸 임의의 화합물(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 발명의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 인간 환자에 사용하기에 적합한 약학 제제를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는 본원에 기술된 바와 같은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는 인간 환자에 사용하기에 적합하도록 충분히 낮은 피로겐 활성을 갖는다.

임의의 상기 구조를 갖는 화합물은 본원에 개시된 임의의 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

효소 억제제의 용도

글루타민은 질소, 탄소 및 에너지의 운반체로서 중요한 역할을 한다. 글루타민은 간의 우레아 합성에, 신장의 암모니아생성(ammoniagenesis)에, 글루코스생성(glucogenesis)에, 및 많은 세포에서 호흡 연료로서 사용된다. 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 미토콘드리아 효소인 글루타미나제("GLS")에 의해 개시된다. 상기 효소의 2가지 주요 형태, K-형 및 L-형이 존재하며, 이들은 글루타민에 대한 그의 Km 값 및 글루타메이트에 대한 반응에 의해 구별되며, 이때 Km 값 또는 미카엘리스 상수(Michaelis constant)는 최대 속대의 절반에 도달하는데 필요한 기질의 농도이다. "간-형" 또는 GLS2로도 알려져 있는 L-형은 글루타민에 대한 높은 Km을 가지며, 글루타메이트 저항성이다. "신장-형" 또는 GLS1으로도 알려져 있는 K-형은 글루타민에 대한 낮은 Km을 가지며, 글루타메이트에 의해 억제된다. 글루타미나제 C 또는 "GAC"로 지칭되는 GLS1의 대안적인 스플라이스 형태가 최근에 확인되었으며, GLS1의 유사한 활성 특성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 GLS1, GLS2 및 GAC를 선택적으로 저해할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 GLS1 및 GAC를 선택적으로 저해한다.

단백질 합성의 기본 구성 블록으로 작용하는 것 이외에, 아미노산은 세포를 성장시키고 분열시키는데 중요한 많은 과정에 기여하는 것으로 밝혀졌으며, 이것은 암세포에 대해 특히 그러하다. 암의 거의 모든 정의는 조절이상(dysregulated) 증식에 관한 언급을 포함한다. 암에서 글루타민 대사에 관한 많은 연구들은 많은 종양이 활성적인 글루타민 소비체임을 시사하고 있다(문헌[Souba, Ann. Surg. (1993); Collins et al., J. Cell. Physiol. (1998); Medina, J. Nutr. (2001)]; [Shanware et al., J. Mol. Med. (2011)]). 본 발명의 한 실시양태는 암 치료를 위한, 본원에 기술된 화합물의 용도이다.

특정 실시양태에서, 암은 다음 중 하나 또는 그의 변형일 수 있다: 급성 림프모구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML), 부신피질암(Adrenocortical Carcinoma), 에이즈-관련 암(AIDS-Related Cancer)(카포시 육종(Kaposi Sarcoma) 및 림프종(Lymphoma)), 항문암(Anal Cancer), 충수암(Appendix Cancer), 비정형 기형/횡문근양 종양(Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor), 기저세포암(Basal Cell Carcinoma), 담도암(Bile Duct Cancer)(간외(Extrahepatic) 포함), 방광암(Bladder Cancer), 뼈암(Bone Cancer)(골육종(Osteosarcoma) 및 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma) 포함), 뇌종양(Brain Tumor)[예를 들면, 성상세포종(Astrocytoma), 뇌 및 척수 종양(Brain and Spinal Cord Tumor), 뇌간 신경교종(Brain Stem Glioma), 중추 신경계 비정형 기형/횡문근양 종양, 중추 신경계 배아성 종양(Central Nervous System Embryonal Tumor), 두개인두종(Craniopharyngioma), 상의모세포종(Ependymoblastoma), 상의세포종(Ependymoma), 수모세포종(Medulloblastoma), 수질상피종(Medulloepithelioma), 중간 분화도의 송과체 종양(Pineal Parenchymal Tumors of Intermediate Differentiation), 천막상부 원시 신경외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor) 및 송과체아세포종(Pineoblastoma)], 유방암(Breast Cancer), 기관지 종양(Bronchial Tumor), 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 기저세포암, 담도암(간외 포함), 방광암, 뼈암(골육종 및 악성 섬유성 조직구종 포함), 유암종(Carcinoid Tumor), 원발부위 불명암(Carcinoma of Unknown Primary), 중추 신경계(예를 들면, 비정형 기형/횡문근양 종양, 배아성 종양 및 림프종), 자궁경부암(Cervical Cancer), 소아암(Childhood Cancer), 척색종(Chordoma), 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL), 만성 골수구성 백혈병(Chronic Myelogenous Leukemia, CML), 만성 골수증식성 질환(Chronic Myeloproliferative Disorder), 결장암(Colon Cancer), 대장암(Colorectal Cancer), 두개인두종, 피부 T-세포 림프종(Cutaneous T-Cell Lymphoma)(균상 식육종(Mycosis Fungoides) 및 시자리 증후군(Sezary Syndrome)), 담도암(간외), 유관 상피내암(Ductal Carcinoma In Situ, DCIS), 배아성 종양(중추 신경계), 자궁내막암(Endometrial Cancer), 상의모세포종, 상의세포종, 식도암(Esophageal Cancer), 후신경모세포종(Esthesioneuroblastoma), 종양의 유잉 육종 집단(Ewing Sarcoma Family of Tumor), 두개외 생식세포 종양(Extracranial Germ Cell Tumor), 성선외 생식세포 종양(Extragonadal Germ Cell Tumor), 간외 담도암, 안암(Eye Cancer)(예를 들면, 안내 흑색종(Intraocular Melanoma), 망막모세포종(Retinoblastoma)), 뼈의 섬유성 조직구종(악성 및 골육종 포함), 담낭암(Gallbladder Cancer), 위암(Gastric(Stomach) Cancer), 위장관 유암종(Gastrointestinal Carcinoid Tumor), 위장관 기질 종양(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST), 생식세포 종양(두개외, 성선외, 난소), 임신 융모 종양(Gestational Trophoblastic Tumor), 신경교종(Glioma), 모양 세포성 백혈병(Hairy Cell Leukemia), 두경부암(Head and Neck Cancer), 심장암(Heart Cancer), 간세포(간)암(Hepatocellular(Liver) Cancer), 조직구증(Histiocytosis), 랑게르한스 세포(Langerhans Cell), 호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma), 하인두암(Hypopharyngeal Cancer), 안내 흑색종, 섬세포 종양(Islet Cell Tumor)(내분비, 췌장), 카포시 육종, 신장(신세포 포함), 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암(Laryngeal Cancer), 백혈병(급성 림프모구성(ALL), 급성 골수성(AML), 만성 림프구성(CLL), 만성 골수구성(CML), 모양 세포성 포함), 구순 및 구강암(Lip and Oral Cavity Cancer), 간암(원발성), 소엽 상피내암(Lobular Carcinoma In Situ, LCIS), 폐암(Lung Cancer)(비-소세포(Non-Small Cell) 및 소세포성(Small Cell)), 림프종(에이즈-관련, 버킷, 피부 T-세포(균상 식육종 및 시자리 증후군), 호지킨, 비-호지킨, 원발성 중추신경계(CNS), 마크로글로불린혈증(Macroglobulinemia), 발덴스트롬(Waldenstrom), 남성 유방암(Male Breast Cancer), 뼈의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종(안내(눈) 포함), 메켈세포암(Merkel Cell Carcinoma), 중피종(Mesothelioma)(악성), 원발 불명 전이성 편평상피 경부암(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary), NUT 유전자 수반 정중관암(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene), 구강암(Mouth Cancer), 다발성 내분비 종양 증후군(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 다발성 골수종(Multiple Myeloma)/형질 세포 종양(Plasma Cell Neoplasm), 균상 식육종, 골수이형성 증후군(Myelodysplastic Syndrome), 골수이형성/골수증식성 종양(Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasm), 만성 골수구성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종 및 다발성 골수종, 골수증식성 질환(만성), 비강 및 부비강암(Nasal Cavity and Paranasal Sinus Cancer), 비인두암(Nasophayngeal Cancer), 신경모세포종(Neuroblastoma), 비-호지킨 림프종(B-세포 및 T-세포 하위 유형), 비-소세포 폐암, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral Cavity Cancer), 구순 및 구인두암(Lip and Oropharyngeal Cancer), 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암(Ovarian Cancer)(예를 들면, 상피성, 생식세포 종양 및 낮은 악성도의 종양(Low Malignant Potential Tumor)), 췌장암(Pancreatic Cancer)(섬세포 종양 포함), 유두종증(Papilomatosis), 부신경절종(Paraganglioma), 부비강 및 비강암, 부갑상선암(Parathyroid Cancer), 음경암(Penile Cancer), 인두암(Pharyngeal Cancer), 갈색세포종(Pheochromocytoma), 중간 분화도의 송과체 종양, 송과체아세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양(Pituitary Tumor), 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종(Pleuropulmonary Blastoma), 임신 및 유방암(Pregnancy and Breast Cancer), 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암(Prostate Cancer), 직장암(Rectal Cancer), 신세포(신장)암(RCC), 신우 및 수뇨관(Renal Pelvis and Ureter), 이행세포암(Transitional Cell Cancer), 망막모세포종(Retinoblastoma), 횡문근육종(Rhabdomysarcoma), 침샘암(Salivary Gland Cancer), 육종(예를 들면, 종양의 유잉 육종 집단, 카포시, 연조직, 자궁), 시자리 증후군, 피부암(Skin Cancer)(예를 들면, 흑색종, 메켈 세포암, 비-흑색종), 소세포 폐암, 소장암(Small Intestine Cancer), 연조직 육종(Soft Tissue Sarcoma), 편평상피세포암(Squamous Cell Carcinoma), 두경부 편평상피세포암(HNSCC), 원발 불명 편평상피 경부암, 전이성 위암, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종(피부, 균상 식육종 및 시자리 증후군), 고환암(Testicular Cancer), 인후암(Throat Cancer), 흉선종(Thymoma) 및흉선암(Thymic Carcinoma), 갑상선암(Thyroid Cancer), 신우 및 수뇨관의 이행세포암, 삼중 음성 유방암(TNBC), 융모 종양(Trophoblastic Tumor)(임신성), 소아의 원발 불명 특이암(Unknown Primary Unusual Cancer of Childhood), 수뇨관 및 신우, 이행세포암, 요도암(Urethral Cancer), 자궁암(Uterine Cancer), 자궁내막, 자궁 육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 빌림스 종양(Wilms Tumor). 도 4, 5 및 6은 본 발명의 화합물이 폐선암종, 유방암 및 다발성 골수종의 이종이식 모델에서 종양 크기를 감소한다는 것을 보여주고, 이는 본원에 기술된 화합물이 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다는 것을 입증한다.

일부 경우에서, 종양유발 돌연변이는 글루타민 대사를 촉진한다. 종양유발 K-Ras를 발현하는 세포는 증가된 글루타민 사용을 나타낸다(문헌[Weinberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2010)]; [Gaglio et al., Mol. Syst. Biol. (2011)]). 특정 실시양태에서, 암세포는 돌연변이된 K-Ras 유전자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 암은 방광, 골수, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 또는 갑상선의 조직과 연관된다. c-Myc 유전자는 많은 암에서 변형되는 것으로 알려져 있다(문헌[Zeller et al., Genome biology, 2003]). 증가된 Myc 단백질 발현은 글루타미나제의 증가된 발현과 상관되어, 글루타민 대사의 상향조절을 야기하였다(문헌[Dang et al., Clin. Cancer Res. (2009)]; [Gao et al., Nature (2009)]). 특정 실시양태에서, 암세포는 종양유발 c-Myc 유전자 또는 증대된 Myc 단백질 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 방광, 뼈, 장, 유방, 중추 신경계(예를 들면, 뇌), 결장, 소화기계(예를 들면, 위 및 장), 간, 폐, 난소, 전립선, 근육 및 피부의 조직과 연관된다.

많은 암세포가 생존을 위해 외인성 글루타민에 의존하지만, 종양 세포 아형 중에서 글루타민 의존성 정도는 세포 집단을 글루타민의 감소에 더 민감하게 만들 수 있다. 한 예로서, 유방암의 유전자 발현 분석은 5개의 고유한 아형(루미날 A, 루미날 B, 기저세포, HER2+ 및 정상-유사 세포)을 확인하였다(문헌[Sorlie et al., Proc Natl Acad Sci USA (2001)]). 글루타민 결핍이 세포 성장 및 생존력에 영향을 미치긴 하지만, 기저양(basal-like) 세포는 외인성 글루타민의 감소에 더 민감성일 것으로 생각된다(문헌[Kung et al., PLoS Genetics (2011)]). 이것은 글루타민이 기저양 유방암 세포주에서 매우 중요한 에너지원이라는 개념을 뒷받침하며, 글루타미나제 효소의 억제가 기저양 세포로 이루어진 유방암의 치료에 유리할 것임을 시사한다. 삼중-음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 인간 상피세포 성장인자 수용체 2 발현의 결여를 특징으로 한다. 상기 유방암은 화학치료후 더 높은 재발률, 및 다른 유방암 아형보다 불량한 예후를 갖는다(문헌[Dent et al., Clin Cancer res (2007)]). 흥미롭게, TNBC 세포와 기저양 유방암 세포 사이의 대사 프로파일링에 상당한 유사성이 존재하는 것으로 보인다(미공개 데이터). 도 5는 본원에 기술된 화합물이 TNBC 이종이식 종양을 감소시키는 것을 보여준다. 파클리탁셀과 조합시 상기 화합물은 종양 크기를 더욱 감소시킨다. 그러므로, 본 발명은 TNBC 및 기저(basal)-형 유방암의 치료를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도를 고려한다.

근육량의 대량 소실인 악액질은 종종 암 환자의 불량한 전신 활동도(performance status) 및 높은 사망률과 연관된다. 상기 과정을 뒷받침하는 이론은 종양이 식사에 의해 정상적으로 공급되는 것보다 많은 글루타민을 요하므로, 글루타민의 주 공급원인 근육이 종양에 충분한 영양분을 공급하기 위해 파괴되기 시작한다는 것이다. 따라서, 글루타미나제의 억제는 근육을 파괴할 필요를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 한 실시양태는 악액질을 예방하거나, 억제하거나 또는 감소시키기 위한 본 발명 화합물의 용도이다.

가장 일반적인 신경전달물질은 글루타미나제에 의해 글루타민의 효소적 전환으로부터 유도된 글루타메이트이다. 높은 수준의 글루타메이트는 신경독성인 것으로 밝혀졌다. 뉴런 세포에 외상성 손상 후에, 신경전달물질, 특히 글루타메이트 방출에 증가가 일어난다. 따라서, 글루타미나제의 억제는 뇌졸중과 같은 허혈성 손상 후의 치료 수단으로서 가설화되었다(문헌[Newcomb, PCT WO 99/09825 호, Kostandy, Neurol. Sci. (2011)]). 헌팅턴병(Huntington's disease)은 점진적인 치명적 신경학적 질병이다. 헌팅턴병의 유전자 마우스 모델에서, 상기 질환의 초기 징후가 조절이상 글루타메이트 방출과 상관됨이 관찰되었다(문헌[Raymond et al., Neuroscience (2011)]). HIV-연관 치매에서, HIV 감염된 대식세포는 상향조절된 글루타미나제 활성 및 증가된 글루타메이트 방출을 나타내어, 신경 손상을 유발한다(문헌[Huang et al. J Neurosci. (2011)]). 유사하게, 또 다른 신경학적 질환에서, 레트 증후군(Rett Syndrome)에서 활성화된 미세아교세포(microglia)는 글루타메이트를 방출시켜 신경 손상을 야기한다. 과량의 글루타메이트 방출은 글루타미나제의 상향조절과 관련되었다(문헌[Maezawa et al., J. Neurosci (2010)]). 감소된 글루타미나제 수준을 갖도록 사육된 마우스에서, 암페타민과 같은 정신병-자극 약물에 대한 민감성이 현저하게 감소되어, 글루타미나제 억제가 정신분열증의 치료에 유리할 수 있음을 시사하였다(문헌[Gaisler-Salomon et al., Neuropsychopharmacology (2009)]). 조울증(Bipolar disorder)은 조증과 우울증의 반복적 증상발현을 특징으로 하는 매우 파괴적인 병이다. 상기 질환은 리튬 및 발프로에이트와 같은 기분 안정제로 치료되지만; 상기 약물들의 만성적 사용은 글루타메이트 수용체의 풍부함을 증가시켜(문헌[Nanavati et al., J. Neurochem. (2011)]), 시간 경과에 따라 약물 효과의 감소를 야기할 수 있다. 따라서, 대안적 치료는 글루타미나제를 억제함으로써 글루타메이트의 양을 감소시키는 것일 수 있다. 이것은 기분 안정제와 병용되거나 병용되지않을 수 있다. N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR)의 부분적 길항물질인 메만틴(memantine)은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료에 승인된 치료제이다. 현재, 메만틴을 혈관성 치매 및 파킨슨병(Parkinson's disease)을 치료하는 수단으로 검토하는 연구가 수행되고 있다(문헌[Oliverares et al., Curr. Alzheimer Res. (2011)]). 메만틴은 NMDA 글루타메이트 수용체를 또한 부분적으로 차단하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 글루타미나제를 억제함으로써 글루타메이트 수준을 감소시키는 것이 또한 알츠하이머병, 혈관성 치매 및 파킨슨병을 치료할 수 있다고 추측하는 것이 지나치지 않다. 알츠하이머병, 조울증, HIV-연관 치매, 헌팅턴병, 허혈성 손상, 파킨슨병, 정신분열증, 뇌졸중, 외상성 손상 및 혈관성 치매는 글루타메이트의 증가된 수준과 상관된 신경학적 질환들 중 극히 일부이다. 따라서, 본원에 기술된 화합물로 글루타미나제를 억제하는 것은 신경학적 질환을 경감시키거나 예방할 수 있다. 그러므로, 한 실시양태에서, 상기 화합물은 신경학적 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

T-림프구의 활성화는 세포 성장, 증식 및 사이토카인 생성을 유도함으로써, 세포에 에너지 및 생합성을 요구하게 된다. 글루타민은 뉴클레오티드 합성에 아민 기 공여체로서 작용하며, 글루타민 대사에서 첫 번째 성분인 글루타메이트는 아미노산 및 글루타티온 합성에서 직접적인 역할을 할 뿐 아니라, 에너지 생성을 위한 크렙스 회로(Krebs cycle)에 참여할 수 있다(문헌[Carr et al., J. Immunol. (2010)]). 미토겐-유도성 T 세포 증식 및 사이토카인 생성은 높은 수준의 글루타민 대사를 요하므로, 글루타미나제를 억제하는 것은 면역 조절의 수단으로 작용할 수 있다. 염증성 자가면역 질환인 다발성 경화증에서, 활성화된 미세아교세포는 상향조절된 글루타미나제를 나타내며, 증가된 수준의 세포외 글루타메이트를 방출한다. 글루타민 수준은 패혈증, 부상, 화상, 수술 및 지구력 운동에 의해 저하된다(문헌[Calder et al., Amino Acids (1999)]). 상기 상황들은 개인들을 면역억제 위험에 처하게 한다. 사실상, 일반적으로, 글루타미나제 유전자 발현 및 효소 활성은 둘 다 T 세포 활성시에 증가된다. 골수 이식후 글루타민이 투여된 환자는 보다 낮은 수준의 감염을 야기하였으며 이식편 대 숙주 질환이 경감되었다(문헌[Crowther, Proc. Nutr. Soc. (2009)]). T 세포 증식 및 활성화는 많은 면역학적 질환, 예를 들면, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 패혈증, 건선, 관절염(류마티스성 관절염 포함), 다발성 경화증, 이식편 대 숙주 질환, 감염, 루푸스 및 당뇨병에 수반된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 면역학적 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다.

간성 뇌병증(hepatic encephalopathy, HE)은 간 질환 또는 문맥대정맥 단락증(portosystemic shunting)을 갖는 환자에서 일련의 일시적이고 가역적인 신경학적 및 정신의학적 기능장애를 나타낸다. HE는 단일한 임상적 단위가 아니며, 가역적인 대사성 뇌병증, 뇌위축, 뇌부종 또는 이들 요인들의 조합을 반영할 수 있으나; 현재의 가설은 주로 장으로부터 유래된 암모니아의 축적이 병리생리학에서 핵심 역할을 한다는 것이다(문헌[Khunger et al., Clin Liver Dis (2012)]). 소장, 신장 및 근육 합성에서 글루타민의 탈아민화는 모두 암모니아 생성에 기여한다. 간세포 청소 또는 문맥대정맥 단락증에 의해 야기된 손상된 간 청소율은 암모니아의 증가된 축적을 야기한다. 암모니아 독성은, 암모니아를 대사시켜 증가된 글루타민을 생성하는 글루타민 합성효소에 의해 뇌에서 성상교세포(astrocyte)에 영향을 미친다. 이어서, 글루타민은 성상교세포 내로 물을 유인하여, 미토콘드리아의 팽윤 및 산화성 기능장애를 야기한다. 야기된 뇌부종은 HE에서 보인 신경학적 기능장애에 기여하는 것으로 생각된다(문헌[Kavitt et al., Clin Gastroenterol Hepatol (2008)]). 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 HE를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

후근신경절(dorsal root ganglion)에서 1차 감각 뉴런은 염증후에 그의 글루타미나제 효소 활성을 상승시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Miller et al., Pain Research and Treatment (2012)]). 야기된 증가된 글루타메이트 생성은 통증으로 확인되는 중추 및 말초 감각 둘 다에 원인이 되는 것으로 생각된다. 본 발명의 한 양태는 통증의 치료 또는 감소를 위한 본 발명 화합물의 용도이다. 특정 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증, 화학치료-유도성 통증 또는 염증성 통증일 수 있다.

고혈당 수준, 고인슐린 수준 및 인슐린 저항성은 당뇨병을 발생시키는데 있어 위험 인자이다. 유사하게, 고혈압은 심혈관 질환을 발생시키는 위험 인자이다. 대규모 인간 코호트(cohort) 연구로부터의 최근의 보고에서, 상기 4가지 위험 인자들은 혈류에서 글루타민-대-글루타메이트 비와 역상관되었다(문헌[Chen et al., Circulation (2012)]). 또한, 혈장 글루타민-대-글루타메이트 비는 12년 동안 당뇨병의 최종 발생률과 역상관되었다(문헌[Cheng et al., Circulation (2012)]). 동물 모델에 의한 실험은 상기 결과와 일치하였다. 글루타민-풍부 먹이를 공급받은 마우스는 6시간의 금식 후에 당부하 검사에서 더 낮은 혈당 수준을 나타내었으며, 마우스내로의 글루타민의 복강내 주사는 그의 혈압을 신속히 저하시켰다(문헌[Cheng et al., Circulation (2012)]). 그러므로, 증가된 글루타민 수준을 야기하고 글루타메이트 수준을 감소시키는 글루타미나제 억제제가 당뇨병 및 심혈관 질환의 발생률을 감소시킬 것임은 타당하다. 특히, 간 및 소장은 당뇨병 동물에서 글루타민 활용의 주요 부위이고, 글루타미나제 활성은 스트렙토조토신-유도성 당뇨병 래트에서 상기 장기들에서 정상보다 높다(문헌[Watford et al., Biochem J (1984)]; [Mithieux et al., Am J Physiol Endrocrinol Metab (2004)]). 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 고혈압을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 암, 면역학적 및 신경학적 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 화학치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함게 투여될 수 있는 화학치료제는 다음을 포함한다: 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 아스파라기나제(asparaginase), bcg, 바이칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 부세렐린(buserelin), 부설판(busulfan), 캄포테신(campothecin), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 카르필조밉(carfilzomib), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 클로로퀸(chloroquine), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로드로네이트(clodronate), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시프로테론(cyproterone), 시타라빈(cytarabine), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데메톡시비리딘(demethoxyviridin), 덱사메타손(dexamethasone), 다이클로로아세테이트(dichloroacetate), 디에네스트롤(dienestrol), 다이에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에스트라디올(estradiol), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포시드(etoposide), 에베롤리무스(everolimus), 엑스메스탄(exemestane), 필그라스팀(filgrastim), 플루다라빈(fludarabine), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루오로우라실(fluorouracil), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루타미드(flutamide), 겜시타빈(gemcitabine), 제니스테인(genistein), 고세렐린(goserelin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이마티닙(imatinib), 인터페론(interferon), 이리노테칸(irinotecan), 이로노테칸(ironotecan), 레날리도마이드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 류프롤리드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 로니다민(lonidamine), 메클로레타민(mechlorethamine), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스트롤(megestrol), 멜팔란(melphalan), 머캅토푸린(mercaptopurine), 메스나(mesna), 메트포민(metformin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 미토테인(mitotane), 미토잔트론(mitoxantrone), 닐루타미드(nilutamide), 노코다졸(nocodazole), 옥트레오티드(octreotide), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파미드로네이트(pamidronate), 펜토스타틴(pentostatin), 페리포신(perifosine), 플리카마이신(plicamycin), 포말리도마이드(pomalidomide), 포르피머(porfimer), 프로카바진(procarbazine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 리툭시맙(rituximab), 소라페닙(sorafenib), 스트렙토조신(streptozocin), 수니티닙(sunitinib), 슈라민(suramin), 타목시펜(tamoxifen), 테모졸로미드(temosolomide), 템시롤리무스(temsirolimus), 테니포시드(teniposide), 테스토스테론(testosterone), 탈리도마이드(thalidomide), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티타노센 다이클로라이드(titanocene dichloride), 토포테칸(topotecan), 트라스투주맙(trastuzumab), 트레티노인(tretinoin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine).

많은 병용 요법이 암 치료를 위해 개발되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 병용 요법의 예가 표 1에 포함되어 있다.

[표 1]

암 치료를 위한 예시적 병용 요법

암세포의 증식은 지질 합성을 요한다. 정상적으로, 지질 합성에 사용되는 아세틸-coA는 당분해(glycolysis)로부터 유도되는 피루베이트의 미토콘드리아 풀로부터 생성된다. 하지만, 종양 환경에서 통상적으로 발견되는 바와 같은 저산소 조건하에서, 미토콘드리아내에서 피루베이트의 아세틸-coA로의 전환은 하향조절된다. 최근의 연구(Metallo et al. (2011) and Mullen et al. (2011))는 상기 저산소 조건하에서 세포는 대신 지질 합성을 위해 아세틸-coA를 제조하기 위해 알파-케토글루타레이트의 환원성 카복시화를 포함하는 경로를 이용하는 것으로 주로 전환됨을 밝혔다. 상기 경로에서 제 1 단계는 글루타미나제 효소에 의해 글루타민을 글루타메이트로 전환시키는 것을 포함한다. 이어서, 글루타메이트는 알파-케토글루타레이트로 전환되고, 생성된 알파-케토글루타레이트는 이소시트레이트 데하이드로게나제 효소에 의해 매개되는 환원성 카복시화 단계에서 이소시트레이트로 전환된다. 상기 환원성 카복시화 경로로의 전환은 또한 손상된 미토콘드리아, 또는 당분해성 피루베이트를 아세틸 coA로 전환시키는 효소의 유도를 위한 손상된 신호를 함유하는 일부 신장암 세포주에서도 일어난다(Mullen et al. (2011)). 유사한 전환이 메트포민, 로테논 및 안티마이신과 같은 미토콘드리아 호흡 연쇄 억제제에 노출된 세포에서도 일어난다(Mullen et al. (2011)). 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 지질 합성을 위한 글루타미나제-의존성 경로에 대한 암세포의 의존성을 증가시키는 동시에 상기 경로를 억제하기 위해 미토콘드리아 호흡 연쇄 억제제 및 글루타미나제 억제제의 조합을 이용하는 것을 제안한다.

종양 세포에서 당분해에 대한 증가된 의존성은 저산소성 종양 환경이 미토콘드리아 호흡을 손상시키기 때문인듯 하다. 또한, 글루코스의 고갈은 MYC 발암유전자로 형질전환된 세포에서 세포자멸(apoptosis)을 유도한다. 상기 결과들은 당분해를 억제하는 것이 암세포 증식을 방지하는데 치료 가치를 가질 것임을 시사한다. 현재 많은 입증된 당분해 억제제들이 있다(Pelicano et al. (2006)). 그러나, 자오(Zhao) 등(2012)이 지적한 바와 같이, "이용가능한 당분해 억제제는 일반적으로 별로 유효하지 않으며, 고용량이 필요하여, 고수준의 전신 독성을 야기할 수 있다". 암세포는 전형적으로 정상 세포보다 높은 수준으로 글루코스 및 글루타민을 둘 다 이용하여, 상기 대사물 각각의 사용을 손상시키는 것이 상승 효과를 가질듯 하다. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 당분해 경로 억제제 및 글루타미나제 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다. 상기 당분해 억제제로는 2-데옥시글루코스, 로니다민, 3-브로모피루베이트, 이마티닙, 옥시티아민, 라파마이신 및 그의 약리학적 등가물이 포함된다. 당분해는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제에 의해 활성화된 경로를 통해 DNA 알킬화제에 의해 유도된 DNA 손상에 의해 NAD+를 고갈시킴으로써 간접적으로 억제될 수 있다(Zong et al. (2004)). 그러므로, 본 발명의 한 실시양태에서, DNA 알킬화제와 글루타미나제 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다. 암세포는 당분해 경로와 함께 펜토스 포스페이트 경로를 이용하여 글루코스로부터 유도된 대사 중간체를 생성한다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명자들은 글루타미나제 억제제와 함께 6-아미노니코틴아미드와 같은 펜토스 포스페이트 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비-화학적 암 치료 방법과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 치료와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 수술과 함께, 열소작(thermoablation)과 함께, 집속 초음파 치료와 함께, 냉동요법(cryotherapy)과 함께, 또는 이들의 임의의 조합과 함께 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 상이한 화합물들은 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물들과 함께 투여될 수 있다. 또한, 상기 조합들은 암, 면역학적 또는 신경학적 질환의 치료에 적합한 다른 약제, 예를 들면, 상기에 확인된 약제들과 같은 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 추가의 화학치료제를 투여하는 것은 표 7에 도시된 바와 같은 상승 효과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 화학치료제를 함께 투여하는 것은 부가(additive) 효과를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 a) 하나 이상의 단일 투여형의 본 발명의 화합물; b) 하나 이상의 단일 투여형의 전술한 바와 같은 화학치료제; 및 c) 본 발명의 화합물 및 화학치료제의 투여를 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:

a) 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형(예를 들면, 하나 이상의 단일 투여형); 및

b) 예를 들면, 상기 논의한 임의의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제형의 투여를 위한 설명서.

특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한 상기 언급한 바와 같은 화학치료제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한 상기 언급한 바와 같은 화학치료제를 포함하는 제 2의 약학 제형(예를 들면, 하나 이상의 단일 투여형으로서)을 포함한다.

정의

용어 "아실"은 당분야에 공지되어 있으며, 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 나타내는 기를 말한다.

용어 "아실아미노"는 당분야에 공지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 말하며, 예를 들면, 식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.

용어 "아실옥시"는 당분야에 공지되어 있으며, 일반식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 나타내는 기를 말한다.

용어 "알콕시"는 그에 결합된 산소를 갖는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기를 말한다. 대표적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3급-부톡시 등이 포함된다.

용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 말하며, 일반식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.

용어 "알켄일"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하며, "비치환된 알켄일" 및 "치환된 알켄일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알켄일은 알켄일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알켄일 잔기를 말한다. 상기 치환체는 하나 이상의 2중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환체는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 하기에서 논의하는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 치환체를 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알켄일 기의 치환이 고려된다.

"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지된 알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는다. 직쇄 및 분지된 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기도 또한 "저급 알킬" 기로 지칭된다.

또한, 명세서, 실시예 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것이며, 상기 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 말한다. 상기 치환체는, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 카보닐(예를 들면, 카복시, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예를 들면, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당분야에 숙련된 자라면 탄화수소쇄 상에서 치환된 잔기가 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 치환된 알킬의 치환체는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함) 및 실릴 기, 및 에테르, 알킬티오, 카보닐(케톤, 알데하이드, 카복시레이트 및 에스테르), -CF₃, -CN 등의 치환 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기술한다. 사이클로알킬은 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF₃, -CN 등으로 더 치환될 수 있다.

용어 "C_x _-y"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "C_x _-y 알킬"은 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하여, 치환되거나 비치환된 포화 탄화수소 기를 말한다. C₀ 알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소를, 내부인 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C₂ _-y 알켄일" 및 "C₂ _-y 알킨일"은 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어 유사하지만 각각 하나 이상의 2중 또는 3중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 불포화 지방족 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 말하며, 일반식 알킬S-로 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하고, "비치환된 알킨일" 및 "치환된 알킨일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알킨일은 알킨일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알킨일 잔기를 말한다. 상기 치환체는 하나 이상의 3중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환체는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 상기에서 논의한 바와 같이, 알킬 기에 대해 고려된 모든 치환체를 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알킨일 기의 치환이 고려된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미드"는 하기 기를 말한다:

상기 식에서, R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 또는 2개의 R¹⁰은 그들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 완성한다.

용어 "아민" 및 "아미노"는 당분야에 공지되어 있으며, 비치환 및 치환된 아민 둘 다 및 그의 염, 예를 들면, 하기 식으로 나타낼 수 있는 잔기를 말한다:

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게, 상기 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들면, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.

용어 "카바메이트"는 당분야에 공지되어 있으며, 하기의 기를 말한다:

상기 식에서, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들면, 알킬 기를 나타내거나, 또는 R⁹ 및 R¹⁰은 사이에 있는 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 말한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비-방향족 카보사이클 둘 다를 포함한다. 비-방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리, 및 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 둘 다 포함한다. "카보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 말한다. 융합 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들면, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은, 원자가가 허용될 때, 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"로는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄이 포함된다. 예시적인 융합 카보사이클로는 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔이 포함된다. "카보사이클"은 수소 원자를 가질 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 포화될 수 있다.

"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 10개의 탄소원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 말한다. 융합 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알켄일" 기는 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

용어 "카보네이트"는 당분야에 공지되어 있으며, 기 -0CO₂-R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 식 -CO₂H로 나타내는 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 기 -C(O)0R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카빌 기에 연결된 하이드로카빌 기를 말한다. 따라서, 하이드로카빌 기의 에테르 치환체는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에테르의 예로는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤트아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 탄소원자 및 하나 이상의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 쇄를 말하며, 여기서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.

용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들면, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 다른 임의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.

용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 말하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로사이클릭이고, 예를 들면, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들면, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클리알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환체를 갖지 않는 탄소원자를 통해 결합된 기를 말하며, 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 주쇄를 갖지만, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트라이플루오로메틸과 같은 기는 본 출원에서 하이드로카빌인 것으로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환체를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환체는 아니다. 하이드로카빌 기로는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 그의 조합이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 치환체 중에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 기를 말한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시 치환체는, 하이드릭시알킬 및 아르알킬의 설명에서와 같이 단독으로 존재하든지 또는 다른 치환체와 함께 존재하든지, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일 또는 저급 알콕시이다(이 경우, 예를 들면, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환체중 탄소원자를 계수할 때 계수되지 않는다).

용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접 고리에 공통적인 2개 이상의 고리(예를 들면, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 말한다, 예를 들면, 상기 고리는 "융합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.

용어 "실릴"은 그에 결합된 3개의 하이드로카빌 잔기를 갖는 실리콘 잔기를 말한다.

용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상에 수소를 치환하는 치환체를 갖는 잔기를 말한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 예를 들면, 재배열, 환화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변환되지 않는 화합물을 제공한다는 잠재적 단서를 포함하는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 같거나 다를 수 있다. 본 발명에 있어서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환제, 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 치환체로는 본원에 기술된 임의의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 카보닐(예컨대, 카복시, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 살파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 당분야에 숙련된 자라면 치환체는 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된" 것으로 명백히 언급되지 않는 한, 본원에서 화학 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, "아릴" 기 또는 잔기에 대한 언급은 치환 및 비치환 변이체 둘 다를 잠재적으로 포함한다.

용어 "설페이트"는 당분야에 공지되어 있으며, 기 -OSO₃H, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.

용어 "설폰아미드"는 당분야에 공지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타내는 기를 말한다:

용어 "설폭사이드"는 당분야에 공지되어 있으며, 기 -S(0)-R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

용어 "설포네이트"는 당분야에 공지되어 있으며, 기 SO₃H, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.

용어 "설폰"은 당분야에 공지되어 있으며, 기 -S(O)₂-R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR¹⁰ 또는 -SC(O)R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 치환된 에테르에 대한 등가물이다.

용어 "우레아"는 당분야에 공지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타낼 수 있다:

상기 식에서, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들면, 알킬 기를 나타내거나, 또는 R⁹는 R¹⁰ 및 사이에 있는 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.

"보호기"는 분자중의 반응성 작용기에 결합될 때 작용기의 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 방지하는 원자들의 기를 말한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정동안 바람직한 대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley & Sons, NY (1999)] 및 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley & Sons, NY (1971-1996)]에서 확인할 수 있다. 대표적인 질소 보호기로는 포밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), 3급-부톡시카보닐("Boc"), 트라이메틸실릴("TMS"), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 하이드록시 기가 아실화(에스테르화)되거나 알킬화된 기, 예를 들면, 벤질 및 트리틀 에테르 뿐 아니라, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트라이알킬실릴 에테르(예를 들면, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

용어 "의료인(healthcare provider)"은 개인, 공동체 등에 의료 서비스를 제공하는 개인 또는 단체를 말한다. "의료인"의 예로는 의사, 병원, 연속 보호 노인 주거시설(continuing care retierment communities), 전문 요양 시설, 아급성 치료 시설(subacute care facility), 클리닉, 다분야 클리닉, 자립 보행 센터, 가정 간호 기관 및 HMO가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 질병을 "예방하는" 치료제는, 통계학적 샘플에서, 미치료 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 질환 또는 질병의 발생을 감소시키거나, 또는 미치료 대조군 샘플에 비해 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 그 중증도를 경감시키는 화합물을 말한다.

용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료적 처치를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 당분야에 공지되어 있으며, 하나 이상의 대상 조성물의 숙주에게의 투여를 포함한다. 원치않는 질병(예를 들면, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상적 징후 전에 투여되는 경우, 상기 처치는 예방적(즉, 원치않는 질병의 발생에 대해 숙주를 보호하는)인 반면, 원치않는 질병의 징후 이후에 투여되는 경우, 상기 처치는 치료적(즉, 기존의 원치않는 질병 또는 그의 부작용을 경감시키거나 개선하거나 또는 안정화시키기 위한)이다.

용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 본 발명의 치료적으로 활성인 약제(예를 들면, 화학식 (I)의 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하는 것이다. 전구약물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 목적하는 분자를 제공하는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함시키는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들면, 에스테르 또는 카보네이트(예를 들면, 알콜 또는 카복시산의 에스테르 또는 카보네이트)가 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 상기에 나타낸 제형중 화학식 (I) 화합물의 일부 또는 전부는, 예를 들면, 모 화합물에서 하이드록시가 에스테르로서 존재하거나, 또는 모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카복시산이 에스테르로서 존재하는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있다.

약학 조성물

본 발명의 조성물 및 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예를 들면, 인간에게 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 물 또는 생리학적 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예를 들면, 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 약학 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 이동 또는 확산을 배제하는 주사 또는 피하주입과 같은 경로)용인 경우, 수용액은 피로겐을 함유하지 않거나, 또는 실질적으로 피로겐을 함유하지 않는다. 부형제는, 예를 들면, 약제의 지연된 방출을 수행하도록, 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 장기를 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 단위 투여형일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들면, 피부 패치로 존재할 수 있다. 조성물은 또한 국소 투여에 적합한 용액, 예를 들면, 점안제로서 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나 또는 그 흡수를 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용되는 약제를 함유할 수 있다. 상기 생리학적으로 허용되는 약제로는, 예를 들면, 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 슈크로스 또는 덱스트란, 산화방지제, 예를 들어, 아스콜브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제가 포함된다. 생리학적으로 허용되는 약제를 포함하여 약학적으로 허용되는 담체의 선택은, 예를 들면, 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 제제 또는 약학 조성물은 자가유화 약물 전달 시스템 또는 자가미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학 조성물(제제)는 또한 그 안에, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 혼입될 수 있는 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있다. 예를 들면, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여하기에 비교적 간단한, 무독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가능한 담체이다.

"약학적으로 허용되는"이란 어구는 본원에서, 타당한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적정한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 담체"란 어구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 환자에게 해롭지 않은 면에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 다음이 포함된다: (1) 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예를 들면, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐-비함유수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.

약학 조성물(제제)는, 예를 들면, 경구(예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서의 물약(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(bolus), 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들면, 설하로); 항문, 직장 또는 질내(예를 들면, 페서리(pessary), 크림 또는 포움(foam)으로서); 비경구(예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척추강내 포함); 코내; 복강내; 피하; 경피(예를 들면, 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소(예를 들면, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안제로서)를 포함한 많은 투여 경로 중 임의의 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 그에 적합한 조성물에 대한 세부사항은, 예를 들면, 미국 특허 제 6,110,973 호, 제 5,763,493 호, 제 5,731,000 호, 제 5,541,231 호, 제 5,427,798 호, 제 5,358,970 호 및 제 4,172,896 호, 및 그에 인용된 특허들에서 확인할 수 있다.

제형은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 상기 양은 약 1 내지 약 99 %의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30 %의 범위일 것이다.

상기 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 담체, 및 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분들과 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 균질하게 배합한 후, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 활성 성분으로서 미리결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제(cachet), 환제(pill), 정제, 로젠지(lozenge)(착향된 주성분, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 액체 유화액으로서, 또는 엘릭시르제(elixir) 또는 시럽으로서, 또는 향정(pastille)(불활성 베이스, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 사용)으로서, 및/또는 구강청정제 등으로 존재할 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 고체 투여형[캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정(dragee), 분말, 과립 등]을 제조하기 위해, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘, 및/또는 다음중 임의 성분과 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 완염제, 예를 들면, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 그의 혼합물; (10) 착화제, 예를 들면, 개질 및 비개질 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 주형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정(molded tablet)은 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 주형시킴으로써 제조될 수 있다.

정제, 및 약학 조성물의 기타 고체 투여형, 예를 들면, 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 선택적으로 코팅 및 쉘, 예를 들면, 약학-제형 분야에 공지된 장용 코팅 및 기타 코팅을 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들면, 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 사용하여 그 안에 활성 성분의 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 사용 직전에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 상기 조성물들은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 위장관의 특정 부위에서, 선택적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분만을, 또는 이들을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 경우에 따라 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태로 존재할 수 있다.

경구 투여에 유용한 액체 투여형으로는 약학적으로 허용되는 유화액, 재구성되기 위한 동결건조물, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 성분 이외에, 액체 투여형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올르비유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장, 질 또는 요도 투여용의 약학 조성물 제형은 좌약으로 제공될 수 있으며, 상기 좌약은 하나 이상의 활성 화합물을, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적당한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있으며, 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.

구강에 투여하기 위한 약학 조성물의 제형은 구강청정제, 또는 구강 스프레이, 또는 구강 연고로서 제공될 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 관강내(intraluminal) 장치를 통해 전달하기 위해 제형화될 수 있다. 상기 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 수뇨관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.

질내 투여에 적합한 제형은 또한 당분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형을 포함한다.

국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체와, 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 활석 및 산화 아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토스, 활성, 실릭산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 상기 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 또한 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

경피용 패치는 신체에 본 발명 화합물의 조절된 전달을 제공하는 부가 이점을 갖는다. 상기 투여형은 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 개선제도 또한 피부를 거쳐 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 플럭스의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

안과용 제형, 안 연고, 분말, 용액 등도 또한 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 미국 공개공보 2005/0080056 호, 2005/0059744 호, 2005/0031697 호 및 2005/004074 호 및 미국 특허 제 6,583,124 호에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 인용된다. 필요한 경우, 액체 안과 제형은 누액(lacrimal fluid), 방수(aqueous humor) 또는 유리액(vitreous humor)과 유사한 성질을 가지거나, 또는 상기 유체들과 상용가능하다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여(예를 들면, 점안제와 같은 국소 투여, 또는 주입물을 통한 투여)이다.

본원에서 사용된 바와 같이 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"이란 어구는 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하며, 제한하지 않고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내, 피내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하, 각피하(subcuticular), 관절내, 피막하(subcapsular), 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 산화방지제, 완충제, 세균발육억제제(bacteriostat), 제형을 의도한 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

또한, 상기 조성물들은 보조제, 예를 들면, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔브산 등의 혼입에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제의 혼입에 의해 달성될 수 있다.

일부 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 해리 속도에 따라 달라지고, 상기 해리 속도는 결정 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 대상 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오쏘에테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 주사가능한 데포 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액에 약물을 봉입시킴으로써 제조된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로, 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 예를 들면, 0.1 내지 99.5 %(보다 바람직하게는 0.5 내지 90 %)의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.

도입 방법은 또한 재충전가능하거나 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 단백질성 생물약제를 포함하여 약물의 제어된 전달을 위해 최근 수년간 다양한 서방형 중합체 장치가 개발되고 생체내에서 시험되었다. 특정 표적 부위에서 화합물의 지속적 방출을 위한 주입물을 제조하기 위해 생분해성 및 비-분해성 중합체를 둘 다 포함하여, 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)를 사용할 수 있다.

약학 조성물중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.

선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물들의 혼합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 질병, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의료 분야에 공지되어 있는 유사 요인들을 포함하여 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.

당분야에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 치료 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학 조성물 또는 화합물의 용량을 출발할 수 있다. "치료 효과량"이란 목적하는 치료 효과를 야기하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 화합물의 효과량은 대상의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것으로 이해된다. 효과량에 영향을 미치는 다른 요인들로는 환자 질병의 중증도, 치료되는 질환, 화합물의 안정성, 및 경우에 따라, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 약제의 다중 투여에 의해 더 많은 전체 용량이 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다(본원에 참고로 인용된 문헌[Isselbacher et al., Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882 (1996)] 참조).

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 제공하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 상기 효과적인 용량은 일반적으로 전술한 요인들에 따라 달라질 것이다.

필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 선택적으로 단위 투여형으로, 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 1회 투여될 수 있다.

상기 치료를 받은 환자는 영장류, 특히 인간, 및 기타 포유동물, 예를 들면, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 포함하여, 어려움에 처한 임의의 동물이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "공동 투여"란 어구는 미리 투여된 치료 화합물이 신체에서 여전히 효과적인 동안 두번째 화합물이 투여되는 2개 이상의 상이한 치료 화합물들의 임의의 투여 형태를 말한다(예를 들면, 두 화합물은 환자에서 동시에 효과적이며, 이것은 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를 들면, 상이한 치료 화합물이 동일 제형으로 또는 별도의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료 화합물들은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 1 주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 상기 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물들의 복합적 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.

본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 다이알킬, 트라이알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데놀(deanol), 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 기타 금속염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

약학적으로 허용되는 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 다이메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물도 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 수득되거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재하거나, 또는 상기 용매에 외부적으로 부가될 수 있다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제도 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 산화방지제의 예로는 다음이 포함된다: (1) 수용해성 산화방지제, 예를 들면, 아스콜브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들면, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화제, 예를 들면, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명 화합물의 제형 또는 본원에 기술된 바와 같은 키트를 제조하고, 본원에 기술된 바와 같은 임의의 질환 또는 질병을 치료 또는 예방히기 위해 상기 제형 또는 키트를 사용하는 이점을 의료인에게 판매함으로서 제약 사업을 수행하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명 화합물의 제형 또는 본원에 기술된 바와 같은 키트를 판매하기 위한 유통망을 제공하고 본원에 기술된 바와 같은 임의의 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위해 상기 제형을 사용하기 위한 지시 자료를 환자 또는 의사에게 제공함으로써 제약 사업을 수행하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 임의의 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명 화합물의 적절한 제형 및 투여량을 결정하고, 동물에서 효능 및 독성에 대해 확인된 제형의 치료 프로파일링을 수행하고, 허용되는 치료 프로필을 갖는 것으로 확인된 제제를 판매하기 위한 유통망을 제공함으로써 제약 사업을 수행하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 또한 의료인에서 상기 제제를 판매하기 위한 판매 집단을 제공하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 임의의 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명 화합물의 적절한 제형 및 투여량을 결정하고, 상기 제형의 추가 개발 및 판매를 위한 권리를 제 3 자에게 허가함으로써 제약 사업을 수행하는 방법에 관한 것이다.

실시예

실시예 1: 합성 프로토콜

CH₂Cl₂(15 mL) 중의 1019(1.5 g, 6.8 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 Et₃N(1.9 ml, 13.6 mmol), 이어서 페닐 아세틸 클로라이드(1.07 ml, 8.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 교반시키고, 이어서 2일 동안 천천히 실온으로 가온시켰다. 조질 물질을 헥산 중의 0 내지 25% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1020을 제공하였다.

DMSO(30 ml) 중의 4-브로모-1-부틴(7 g, 53 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaI(7.94 g, 53 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이를 0 ℃로 냉각시킨 후, NaCN(5.2 g, 106 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc로 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜서 1021을 제공하였다.

Et₃N(3 ml) 및 THF(6 ml) 중의 1020(400 mg, 1.18 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(41 mg, 0.059 mmol) 및 CuI(11 mg, 0.059 mmol)의 혼합물에 아르곤 기체 하에서 1021(187 mg, 2.36 mmol)을 가하고, 이어서 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 헥산 중의 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1022를 제공하였다.

EtOAc(60 ml) 및 EtOH(15 ml)의 혼합물 중의 1022(118 mg, 0.406 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂/C(50 mg, 0.356 mmol)를 가하였다. 수소를 생성된 혼합물에 버블링시키고, 1시간 동안 교반시켰다. Pd 촉매를 여과해내고, 여액을 농축시켜서 1023을 제공하였다.

TFA(3 mL) 중의 1023(127 mg, 0.431 mmol) 및 티오세미카바자이드(51 mg, 0.561 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물의 혼합물에 부었다. 혼합물을 NaOH 펠렛으로 염기성화시켰다(pH 10). 조질 물질을 CH₂Cl₂ 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1024를 제공하였다.

NMP(1 mL) 중의 1024(38.4 mg, 0.104 mmol)의 용액에 0 ℃에서 페닐 아세틸 클로라이드(0.017 mL, 0.125 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 물(약 10 mL)을 가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물과 EtOAc로 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 CH₂Cl₂ 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 295를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 10H), 3.81-3.78 (d, J = 8.43 Hz, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

화합물 1024는 또한 하기 절차에 따라 제조될 수 있다:

NMP(279 mL) 중의 3-아미노-6-클로로피리다진(11.14 g, 86.0 mmol)의 용액에 19℃에서 페닐아세틸 클로라이드(18.2 mL, 137.6 mmol)를 용액의 내부 온도를 T _i = 28℃로 유지하면서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 19℃에서 90분 동안 교반시키고, 얼음물(557 mL) 내로 부었다. 백색 침전물을 흡인 여과(suction filtration)로 수집하고, 물(2x110 mL)로 헹구고, 다이에틸 에터(110 mL)로 세척하였다. 생성물을 밤새 고 진공 하에 건조시켜서 N-(6-클로로피리다진-3-일)-2-페닐아세트아마이드(xxx, 18.8 g)를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57(s, 1H), 8.40(d, J=9.636 Hz, 1H), 7.90(d, J=9.516 Hz, 1H), 7.36(m, 5H) 3.82(s, 2H)

내부 온도계 및 첨가 펀넬이 장착된 1000 mL 3구 플라스크를 Ar_(g)으로 플러슁하였다. 양성 아르곤 압력 하에서 4-시아노부틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5M, 500mL, 250 mmol)를 첨가 펀넬 내로 충전한 후, 이어서 실온에서 반응 용기로 가하였다. 고체 N-(6-클로로피리다진-3-일)-2-페닐아세트아마이드(20.6 g, 83.3 mmol)를 실온에서 Ar_(g) 흐름 하에 교반된 용액에 가하고, 이어서 NiCl₂(dppp) (4.52 g, 8.33 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 19℃에서 240분 동안 교반시키고, 이어서 에탄올(120 mL)로 켄칭하였다. 물(380mL)을 교반된 용액에 가하여, 진한 침전물을 제공하였다. 에틸 아세테이트(760 mL)를 가하고, 30분 동안 고르게 교반시켰다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 모액을 이어서 분별 깔때기로 옮기고, 유기 층을 H₂O(380mL), 0.5% 에틸렌다이아민트라아세트산 용액(380 mL)으로 세척하고, 다시 H₂O(380mL)로 세척하였다. 유기 층을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 적색 오일을 EtOAc(200 mL) 중에 재용해시키고, 1M HCl(380 mL)을 고르게 교반된 플라스크에 가하였다. 30 분 후, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층을 수집하였다. 유기 층을 1M HCl(2x380mL)로 추출하였다. 수성 층의 pH를 7.5% 나트륨 바이카보네이트 용액을 사용하여 약 7로 조절하고, 연한 황색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물(200 mL) 및 다이에틸 에터(2x200mL)로 헹구었다. 고체를 밤새 고 진공 하에 건조시켜서 N-(6-(4-시아노부틸)피리다진-3-일)-2-페닐아세트아마이드(1023, 14.76 g)를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.29(s, 1H), 8.23(d, J=9.036 Hz, 1H), 7.59(d, J=9.246 Hz, 1H), 7.32(m, 5H), 3.79(s, 2H), 2.90(t, J= 7.357 Hz, 2H), 2.56(t, J= 7.038 Hz, 2H), 1.79(t, J= 7.311 Hz, 2H), 1.63(t, J= 7.01 Hz, 2H)

N-(6-(4-시아노부틸)피리다진-3-일)-2-페닐아세트아마이드(14.7 g, 50.2 mmol)를 개방(open top) 환류 응축기가 장착된 250 mL 환저 플라스크 내로 충전하였다. 플라스크에 티오세미카바자이드(5.03 g, 55.2 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(88 mL)을 가하였다. 반응 슬러리를 65℃의 배쓰에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H₂O(150 mL)를 가하고, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서 0℃ 배쓰에서 냉각된 교반된 7.5% 나트륨 바이카보네이트 용액(1400mL)으로 천천히 이동시켰다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물(2x200 mL) 및 다이에틸 에터(2x200mL)로 헹구고, 고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 회백색 고체를 DMSO(200 mL) 중에서 슬러리화시키고, 내부 온도가 65℃에 도달할 때까지 80℃ 배쓰 내에서 가열하였다. DMSO(105 mL)를 사용하여 플라스크의 벽을 헹구었다. H₂O(120 mL)를 용액이 약간 흐려질때까지 천천히 첨가하고, 이어서 혼합물을 열 배쓰로부터 제거하고, 교반시키는 동안 주변 온도로 냉각시켰다. 연한 녹색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물(200 mL) 및 다이에틸 에터(2x200mL)로 헹구었다. 고체를 밤새 고 진공 하에 건조시켜서, N-(6-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)부틸)피리다진-3-일)-2-페닐아세트아마이드(1024, 15.01 g)를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.28(s, 1H), 8.23(d, J=8.916 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.826 Hz, 1H), 7.36(m, 5H), 7.07(s, 2H), 3.78(s, 2H), 2.87(t, J= 6.799 Hz, 4H), 1.69(bm, 4H).

플라스크를 1024(500 mg, 1.36 mmol)로 충전하고, DMF(10 ml) 중의 DL-만델산(248 mg, 1.63 mmol)을 0 ℃에서 가하고, HOBT(441 mg, 3.26 mmol), 이어서 EDCI(781 mg, 4.08 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반시킨 후, 물(약 50 mL)을 0 ℃에서 가하여 켄칭하였다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구고, 건조시켜서 315를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 8H), 6.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

DMF(10 ml) 중의 3-모폴린-4-일-프로피온산 하이드로클로라이드(209 mg, 1.07 mmol)의 현탁액에 EDCI(308 mg, 1.61 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 315(447 mg, 0.889 mmol) 및 4-DMAP(261 mg, 2.14 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 내지 실온으로 6시간 동안 교반시키고, 이어서 이를 얼음물(약 50mL)을 가하여 켄칭하였다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구었다. 조질 물질을 EtOAc 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 334를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.45 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 11H), 6.14 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (bs, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.63 (bs, 4H), 2.38 (bs, 4H), 1.73 (bs, 4H).

플라스크를 1024(50 mg, 0.135 mmol)로 충전하고, DMF(1 ml) 중의 3-클로로페닐아세트산(28 mg, 0.163 mmol)에 0 ℃에서 HOBT(44 mg, 0.326 mmol), 이어서 EDCI(78 mg, 0.408 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 물(약 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물 및 에터로 헹군 후, 건조시켜서 335를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 9H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

화합물 413을 화합물 315의 제조를 위한 절차에 따라 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (bs, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 10H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.02 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.74 (bs, 4H).

MeOH(2 ml) 중의 295(30 mg, 0.0617 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 2N NaOH(2 ml) 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시키고, 혼합물을 1N HCl로 pH 6으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구고 건조시켜서 348을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32-7.24 (m, 5H), 7.15-7.12 (d, J = 9.57 Hz, 1H), 6.72-6.69 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.99-2.96 (bs, 2H), 2.76-2.70 (bs, 2H), 1.70 (bs, 4H).

MeOH(25 mL) 중의 413(1.62 g), THF(10 mL) 및 H₂O(10 mL)의 혼합물에 실온에서 1N 수성 NaOH(8 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 후, 유기 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 1N 수성 HCl 용액으로 pH 7로 중성화시키고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 조질을 다이클로로메탄(DCM) 중의 1 내지 15% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 아민 1116을 제공하였다. 생성된 아민 1116을 335의 제조로 기술된 바와 같이 660으로 전환하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.21 (m, 8H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

3000 mL 3구 환저 플라스크 내의 3-아미노-6-클로로피리다진(55.5 g, 0.428 mol) 및 3-(트라이플루오로메톡시)페닐아세트산(1.1 당량, 0.471 mol, 104 g)을 DMF(30.0 vol., 1.66 L) 중에 용해시켰다. DIEA(1.1 당량, 0.471 mol, 82 mL)를 5분 동안 첨가 펀넬을 통해 가하였다. 프로필포스폰 무수물 용액(300 mL의 DMF 중의 50% 용액, 1.1 당량, 0.471 mol)을 500 mL 첨가 펀넬 내로 충전하고, 반응 용액으로 적가하였다(반응 온도를 +30 ℃ 이하로 유지). 반응은 보통 3 시간 후 완료된다(TLC: 6:4 헥산-에틸 아세테이트). 반응 혼합물을 이어서 7.5% 나트륨 바이카보네이트(80.0 vol., 4.4 L) 내로 붓고, 이를 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 회백색 결정 분말을 부흐너(Buchner) 펀넬을 통해 여과시키고, 물(20.0 vol., 1.1 L)로 헹구었다. 50 ℃ 진공에서 일정한 중량으로 건조시켜서 N-(6-클로로피리다진-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트아마이드 1117을 119.6 g(77%)로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.63 (s, 1H), 8.38(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.52-7.27(m, 4H), 3.90(s, 2H).

4-시아노부틸아연 브로마이드 용액(3.0 당량, 0.50 mol, 1.0 L)을 아르곤 가스 퍼지된 5000 mL 3 구 환저 플라스크 내로 충전하였다. 아르곤_(g)을 5분 동안 퍼지시키고, 이어서 1117(1.0 당량, 0.167 mol, 55.3 g) 및 NiCl₂(dppp)(0.15 당량, 0.0251 mol, 13.6 g)를 아르곤_(g)의 블랭킷 하에서 가하였다. 반응은 보통 4 시간 후 완료된다(TLC: 1:1 헥산-에틸 아세테이트). EtOAc(15 vol., 832 mL)를 진한 적색 용액에 가하였다. 물(15 vol., 832 mL)을 가하고, 진한 슬러리가 형성되었다. 슬러리가 분쇄되어 연한 청색 층을 형성할 때까지(약 6 vol., 333 mL) 1N HCl을 가하였다. 분별 깔때기로 이동시키고, 유기 층을 1N HCl(2x500 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 회전 증발기(배쓰 = 30 ℃)로 농축시켜서 적색 오일을 수득하였다. 오일을 다이클로로메탄(15 vol., 832 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔(100g)을 적색 용액 내로 슬러리화시키고, 회전 증발기(배쓰 = 30 ℃)로 농축시켜서 수득하였다. 실리카 겔 베드(5 cm x 11 cm) 상에 부하시키고, 에틸 아세테이트(3 L) 중의 25% 헥산 중에 플러슁하고, 합친 유기 층을 회전 증발기(배쓰 = 30 ℃)로 농축시켰다. 고 진공 하에서 일정한 중량으로 건조시켜서 N-(6-(4-시아노부틸)피리다진-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트아마이드 1118을 58.2 g(92%)의 수율로 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.41 (s, 1H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52-7.27(m, 4H), 3.89(s, 2H), 2.92(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.56(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).

1118(1.0 당량, 0.154 mol, 58.2 g)을 500 mL 환저 플라스크 내로 티오세미카바자이드(1.2 당량, 0.184 mol, 16.8 g)와 함께 충전하였다. TFA(5 vol., 291 mL)를 반응 용기에 교반시키면서 천천히 가하였다. 반응 슬러리를 개방 환류 응축기가 장착된 65℃ 배쓰 내에서 가열하였다. 반응은 보통 5 시간 후 완료된다(LC/MS로 측정). 톨루엔(10 vol., 582 mL)을 진한 적색 용액에 가하고, 회전 증발기(배쓰 = 30 ℃)로 공비혼합하여 적색 오일을 제공하였다. 0℃ 배쓰에서 냉각된 7.5% 나트륨 바이카보네이트 용액(69 vol., 4.0 L)을 포함하는 고르게 교반된 적색 6000 mL 삼각 플라스크 내에 오일을 천천히 이동시켰다. 결정을 부흐너 펀넬로 여과시키고, 다이에틸 에터로 2회 헹구었다(5 vol., 2×1250 mL). 고 진공 하에서 일정한 중량으로 농축시켜 N-(6-(4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)부틸)피리다진-3-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트아마이드 657을 55.7 g (80%)의 수율로 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.33 (s, 1H), 8.21(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.58(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51-7.26(m, 4H), 6.99(s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.87(m, 4H), 1.71 (m, 4H).

DMF(3 mL) 중의 657(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0 ℃에서 4-플루오로페닐 아세트산(22 mg, 0.14 mmol), HOBt(30 mg, 0.22 mmol) 및 EDCI(42 mg, 0.22 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 이를 0 ℃로 냉각시키고, H₂O로 켄칭하였다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, DCM 중의 1 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 661을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49-7.14 (m, 8H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

662를 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51-7.07 (m, 7H), 3.89 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

663을 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.74 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.19 (m, 7H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

1,4-다이옥산(30 ml) 중의 1-브로모-3-(다이플루오로메톡시) 벤젠(1 g, 4.5 mmol), 비스(트라이-3급-부틸포스핀) 팔라듐(0)(460 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 아르곤 기체 하에서 에터(22.5 ml) 중의 중의 0.5 M의 2-3급-부톡시-2-옥소에틸 아연 클로라이드를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 헥산 중의 0 내지 10% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1119를 제공하였다.

DCM(5 ml) 중의 1119(300 mg, 1.16 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(3 ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 증발 건고시켜서 잔사를 에터로 마쇄하여 1120을 제공하였다.

플라스크를 348(50 mg, 0.135 mmol)로 충전하고, DMF(1 ml) 중의 1120(28 mg, 0.142 mmol)를 0 ℃에서 HOBT(39 mg, 0.285 mmol)로 가하고, EDCI(68 mg, 0.356 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시키고, 이를 얼음물(약 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구었다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 666을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.48-6.98 (m, 10H), 3.81 (bs, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

668을 화합물 675에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.58-6.99 (m, 10H), 3.87-3.84 (d, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

669를 화합물 675에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 7.48-7.28 (m, 6H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.77-4.74 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

플라스크를 657(50 mg, 0.111 mmol)로 충전하고, DMF(1 ml) 중의 2-피리딘 아세트산 하이드로클로라이드(20 mg, 0.116 mmol)를 0 ℃에서 프로필포스폰 무수물 용액(91 μl), 이어서 트라이에틸아민(40 μl, 0.29 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 얼음물(약 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 황색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구었다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 6% MeOH의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 670을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.78-7.76 (t, 1H), 7.58-7.26 (m, 7H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

671을 화합물 670에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.76-7.26 (m, 7H), 3.87 (s, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

672를 화합물 670에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.53-8.52 (bs, 2H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 7H), 3.87 (s, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

673을 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.69 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51-7.21 (m, 8H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

674를 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (bs, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.33-7.09 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.06-3.86 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 4H).

플라스크를 657(70 mg, 0.155 mmol)로 충전하고, DMF(1 ml) 중의 5-피리미딘아세트산(22 mg, 0.162 mmol)에 0 ℃에서 HOBT(44 mg, 0.326 mmol) 이어서 EDCI(78 mg, 0.408 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시키고, 이를 얼음물(약 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구었다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 675를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

676을 화합물 675에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61-8.57 (m, 2H), 8.22-8.19 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

677을 화합물 675에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

678을 화합물 675에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 6H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

679를 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.29-7.12 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

680을 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.28 (m, 8H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

DCM 중의 674(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 m-CPBA(60 mg, 0.24 mmol)를 4 번에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 이를 -10 ℃로 천천히 가온시키고, 25% 수성 Na₂S₂O₃ 용액으로 켄칭하였다. 반응을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃(3×10 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축시켰다. 조질을 HPLC로 정제하여 682를 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.72 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60-7.26 (m, 8H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 4H).

681을 화합물 661에 대해 기술된 절차에 의해 657 및 3-메틸설폰일페닐 아세트산으로부터 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.72 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.70-7.26 (m, 7H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

683을 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.84-7.80 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 6H), 3.90-3.87 (d, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

684를 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.79-7.75 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 6H), 4.07 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.73 (bs, 4H).

685를 화합물 661에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.52 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61-7.25 (m, 7H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.06-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

686을 화합물 661에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.53 (bs, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.26 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.06-2.86 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 4H).

687을 화합물 661에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.56 (bs, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61-7.38 (m, 6H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.03-3.90 (m, 4H), 1.7 -1.72 (m, 4H).

688을 화합물 661에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 (bs, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.07-2.86 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H).

DMF(4 mL) 중의 657(200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 0 ℃에서 만델산(124 mg, 0.66 mmol), HOBt(119 mg, 0.88 mmol) 및 EDCI(170 mg, 0.88 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 이를 0 ℃로 냉각시키고, H₂O로 켄칭하였다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 추가로 DCM 중의 1 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 690 및 더 극성의 689를 제공하였다. 689: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.42 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.27 (m, 10H), 6.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.03-2.89 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 4H). 690: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 15H), 6.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.03-2.88 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 4H).

447을 657 및 3-클로로만델산으로부터 화합물 689에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.48 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 9H), 6.53 (m, 1H), 5.36 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.03-2.90 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 4H).

692를 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.80-7.26 (m, 9H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

693을 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.26 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

694를 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.18 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (bs, 4H), 1.57 (s, 9H).

DCM(2 ml) 중의 694(50 mg, 0.081 mmol)의 용액에 TFA (2 ml)를 0 ℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 진공 하에서 증발 건조시켰다. 에터를 가하고, 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 에터로 헹구어 695를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.60-7.57 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 7.51-7.28 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.73 (bs, 4H).

696을 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.48-7.28 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.59 (s, 9H).

697을 화합물 675에 대해 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14.22 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.59-7.26 (m, 6H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

DMF(8 mL) 중의 3-모폴린-4-일-프로피온산 하이드로클로라이드(113 mg, 0.58 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(130 mg, 0.67 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 40분 동안 교반시키고, 이어서 689(300 mg, 0.48 mmol) 및 4-DMAP(165 mg, 1.35 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로부터 실온으로 3.5시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 EtOAc 및 차가운 물로 희석시켰다. 상기 유기 층을 분리시키고, 물(3×15 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 조질 생성물을 CH₂Cl₂ 중의 0 내지 15% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 711(297 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.75 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.26 (m, 7H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.80-2.72 (m, 4H), 3.88-2.81 (m, 8H), 2.75-2.71 (m, 5H), 1.89 (m, 4H).

DMF(18 mL) 중의 1117(4.00 g, 12.06 mmol), 4-펜틴나이트릴(2.11 mL, 24.12 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(847 mg, 1.21 mmol), CuI(184 mg, 0.96 mmol) 및 Et₃N(13.44 mL, 96.48 mmoL)의 혼합물을 55 ℃에서 5시간에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 중의 혼합물에 부었다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 건조시켰다. 조질 생성물을 i-PrOH-H₂O 의 혼합물로 먼저, 이어서 i-PrOH로부터 재결정화하여 알킨 1131을 제공하였다.

EtOAc(150 mL), THF(75 mL) 및 MeOH(75 mL)의 혼합물 중의 알킨 1131(6.00 g) 및 Pd(OH)₂/C(1.00 g)의 혼합물을 1 atm의 D₂ 하에서 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 촉매를 짧은 플러그의 SiO₂로 여과해내고, EtOAc로 헹구었다. 여액을 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 EtOAc 및 에터의 혼합물로부터 추가로 재결정화하여 바람직한 알칸 1132를 회백색 고체(6.01 g)로서 수득하였다.

TFA(75 mL) 중의 나이트릴 1132(5.20 g, 13.61 mmol) 및 티오세미카바자이드(1.61 g, 17.69 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 중의 혼합물에 부었다. 혼합물을 NaOH 펠릿으로 염기성화하였다(pH 14). 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물로 헹구고, 건조시켜서 726(5.87 g)을 제공하였다.

DMF(20 mL) 중의 726(1.40 g, 3.07 mmol) 및 2-피리딜아세트산 HCl 염(1.49 g, 8.59 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Et₃N(1.50 mL, 10.73 mmol) 및 이어서 1-프로판포스폰산 무수물(2.73 mL, DMF 중의 50%, 4.29 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 이를 0 ℃로 다시 냉각시키고, 얼음물로 켄칭하였다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 건조시켰다. 이 조질 생성물을 추가로 DCM 중의 0 내지 15% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 727(0.97 g)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 6H), 4.02 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H).

화합물 710을 화합물 447로부터 화합물 711의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.62-7.26 (m, 9H), 6.16 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.52-3.50 (d, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.80-2.71(m, 11H), 1.73 (bs, 4H).

화합물 712를 화합물 447로부터 화합물 711의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.62-7.26 (m, 9H), 6.16 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38-3.36 (d, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.73 (bs, 4H).

화합물 713을 화합물 447로부터 화합물 711의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.11 (bs, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.62-7.26 (m, 9H), 6.16 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.44-3.42 (d, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 1.73 (bs, 4H).

화합물 714를 화합물 447로부터 화합물 711의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.62-7.26 (m, 9H), 6.16 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38-3.31 (d, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.49-2.47 (m, 4H), 1.93 (bs, 4H), 1.73 (bs, 4H), 1.72 (bs, 2H).

MeOH(50 ml) 중의 670(3 g, 5.24 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 2N NaOH(20 ml) 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시키고, 혼합물을 1N HCl로 pH 6으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구고 건조시켜서 1121a를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.16-7.13 (d, 1H), 6.73-6.70 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.71 (bs, 2H), 1.70 (bs, 4H).

DMF(1 ml) 중의 1121a(20 mg, 0.054 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트라이에틸아민(11 μl, 0.081 mmol)을 적가하고, 이어서 o-아세틸만델산 클로라이드(15 μl, 0.065 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 물(약 3 mL)을 첨가하여 0 ℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1122를 제공하였다.

플라스크를 1122(20 mg, 0.037 mmol) 및 MeOH(5 ml) 중의 2N 암모니아로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시키고, 혼합물을 에터로 마쇄하였다. 백색 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 에터로 헹구로, 건조시켜서 715를 제공하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.49-6.47 (d, 1H), 5.30-5.28 (d, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.02 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.75 (bs, 4H).

화합물 719를 화합물 670의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.59-7.30 (m, 6H), 4.0 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.75 (bs, 4H).

화합물 720을 화합물 670의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.19-8.16 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.59-7.30 (m, 6H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

화합물 721을 화합물 670의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.21-8.16 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.28 (m, 7H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

화합물 717을 화합물 670의 제조에 사용제조에 사용한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.19-8.16 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.42-7.09 (m, 4H), 7.08-7.06 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

DCM(3 ml) 중의 717(10 mg, 0.017 mmol)의 용액에 0℃에서 보론 트라이브로마이드 용액 (DCM 중의 1N)(2 ml)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 4.5시간 동안 교반시키고, 이를 물(약 3 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 이어서 1N NaOH로 pH 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 718을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.51-7.09 (m, 4H), 6.88-6.85 (d, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

화합물 1128을 4-브로모-2-트라이플루오로메톡시아니솔로부터 하기 화합물 1124에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

화합물 722를 화합물 1128을 사용하여 화합물 670에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.42-7.19 (m, 5H), 4.0 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

화합물 723을 화합물 722 로부터 상기 화합물 718의 제조에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.42-7.19 (m, 4H), 6.99-6.96 (d, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

화합물 1129를 3-브로모-5-트라이플루오로메톡시아니솔로부터 하기 화합물 1126으로 제조된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

화합물 729를 화합물 1129를 사용하여 화합물 670에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.80 (m, 5H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

화합물 730을 화합물 729로부터 상기 화합물 718의 제조로 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.66 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.21-8.18 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.91 (bs, 2H), 1.76 (bs, 4H).

1,4-다이옥산(30 ml) 중의 6-(다이-Boc-아미노)-2-브로모피리딘(1 g, 2.9 mmol), 비스(트라이-3급-부틸포스핀) 팔라듐(0)(300 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 아르곤 기체 하에서 에터(15 ml) 중의 0.5 M의 2-3급-부톡시-2-옥소에틸 아연 클로라이드를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 및 EtOAc 로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1123을 제공하였다.

MeOH(6 ml) 및 물(2 ml) 중의 1123(150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(100 mg, 2.38 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 후, 이를 증발 건고시켰다. 혼합물을 이어서 1N HCl(pH 4)로 산성화시키고, 이를 물과 EtOAc로 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜서 1124를 제공하였다.

DMF(1 ml) 중의 657(105 mg, 0.232 mmol), 1124(90 mg, 0.255 mmol)로 충전된 플라스크에 0 ℃에서 프로필포스폰 무수물 용액(300 μl) 이어서 트라이에틸아민(89 μl, 0.64 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시키고, 이를 얼음물(약 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구었다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 724를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.72-7.01 (m, 8H), 3.91-3.87 (d, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.75 (bs, 4H) 1.47 (s, 9H).

DCM(3 ml) 중의 724(50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(3 ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간에 걸쳐 교반시킨 후, 이를 증발 건조시키고, 이어서 잔사를 에터로 마쇄하여 725를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.59-7.26 (m, 5H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.75 (bs, 4H).

톨루엔(10 ml) 중의 3급-부틸 아세테이트(789 μl, 5.88 mmol), 2-클로로-6-메틸피리딘(428 μl, 3.92 mmol), 클로로(2-다이-t-부틸포스피노-2'4'6'-트라이-1-프로필-1,1'-바이-페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(27 mg, 0.039 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에서　LHMDS(톨루엔 중의 1M)(12 ml, 12 mmol)의 용액을 가하고, 0 ℃로 예비 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 헥산 중의 0 내지 15% EtOAc 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1125를 제공하였다.

DCM(3 ml) 중의 1125(267 mg, 1.29 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(1.5 ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 증발 건조시키고, 이어서 잔사를 에터로 마쇄하여 1126을 제공하였다.

DMF(1 ml) 중의 657(50 mg, 0.111 mmol), 1126(35 mg, 0.133 mmol) 플라스크를 0 ℃에서 프로필포스폰 무수물 용액(155 μl), 이어서 트라이에틸아민(57 μl, 0.4 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시키고, 이를 얼음물(약 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 더 많은 물로 헹구었다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 6% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 728을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.69-7.15 (m, 8H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.75 (bs, 4H).

DCM(20 ml) 중의 에틸 2-피리딜 아세테이트(1 g, 6.05 mmol)의 용액에 0 ℃에서 MCPBA(77% 최대)(1.77 g, 10.2 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 3시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 이를 포화 나트륨 바이카보네이트 및 DCM로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 EtOAc 중의 0 내지 12% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1127을 제공하였다.

톨루엔 중의 657(331 mg, 0.73 mmol)의 현탁액에 1127(278 mg, 1.53 mmol), 이어서 트라이메틸암모늄(톨루엔 중의 2M)(732 μl, 1.46 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 DCM으로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 물질을 DCM 중의 0 내지 5% MeOH, 이어서 DCM 중의 0 내지 15% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 716을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.21-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.61-7.26 (m, 8H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.75 (bs, 4H).

실시예 2: 화합물 분석

화합물들을 다음과 같이 시험관내 생화학 분석 및 세포 증식 분석 둘 다에서 분석하였다. IC50 결과는 표 2에 나타내었다.

재조합 효소 분석

화합물을, 글루타메이트(GAC에 의해 유리된)의 생성을 글루타메이트 데하이드로게나제(GDH)와 연결시키는 생화학 분석을 이용하고 NAD⁺의 NADH로의 환원에 대해 흡광도 변화를 측정하여 글루타미나제 1(GAC)의 재조합 형태의 효소 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 기질 용액을 제조하고(50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mM K₂HPO₄, 0.1 mg/mL BSA, 1 mM DTT, 20 mM L-글루타민, 2 mM NAD⁺ 및 10 ppm 소포제), 50 μL를 96-웰 절반 면적 투명 플레이트(코닝(Corning) #3695)에 가하였다. 화합물(2 μL)을 가하여 화합물의 목적하는 농도의 2배에서 2 %의 최종 DMSO 농도를 제공하였다. 50 μL의 효소 용액(50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mM K₂HPO₄, 0.1 mg/mL BSA, 1 mM DTT, 10 ppm 소포제, 4 유니트/mL GDH, 4 mM 아데노신 다이포스페이트 및 4 nM GAC)을 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 20 ℃에서 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) M5 플레이트 판독기에서 판독하였다. 플레이트 판독기는 15분 동안 동적 모드에서 흡광도(λ=340 nm)를 판독하도록 구성되었다. 데이터는 분당 밀리-흡광도 단위로 기록되었으며, 기울기를 동일 플레이트 상에서 대조군 화합물 및 DMSO-단독 대조군과 비교하였다. DMSO 대조군보다 작은 기울기를 갖는 화합물을 억제제로 간주하였으며, 플레이트 가변성은 대조군 화합물을 사용하여 평가하였다.

본 발명의 여러 화합물에 대한 상기 분석의 결과는 표 2에 IC50 또는 절반 최대 억제 농도로 나타내었으며, 이때 IC50은 주어진 생물학적 활성을 절반만큼 억제하는데 얼마나 많은 화합물이 필요한지를 나타내는 정량적 척도이다.

재조합 효소 분석 - 시간 의존성

화합물을, 글루타메이트(GAC에 의해 유리된)의 생성을 글루타메이트 데하이드로게나제(GDH)와 연결시키는 생화학 분석을 이용하고 NAD⁺의 NADH로의 환원에 대해 흡광도 변화를 측정하여 글루타미나제 1(GAC)의 재조합 형태의 효소 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 효소 용액을 제조하고(50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mM K₂HPO₄, 0.1 mg/mL BSA, 1 mM DTT, 10 ppm 소포제, 4 유니트/mL GDH, 4 mM 아데노신 다이포스페이트 및 4 nM GAC), 50 μL를 96-웰 절반 면적 투명 플레이트(코닝 #3695)에 가하였다. 화합물(2 μL)을 가하여 화합물의 목적하는 농도의 2배에서 2 %의 최종 DMSO 농도를 제공하였다. 효소/화합물 혼합물을 밀봉 호일(USA 사이언티픽)로 밀봉하고 20 ℃에서 60분 동안 약하게 교반하면서 배양시켰다. 50 μL의 기질 용액(50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mM K₂HPO₄, 0.1 mg/mL BSA, 1 mM DTT, 20 mM L-글루타민, 2 mM NAD⁺ 및 10 ppm 소포제)을 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 20 ℃에서 몰레큘라 디바이시즈 M5 플레이트 판독기에서 판독하였다. 플레이트 판독기는 15분 동안 동적 모드에서 흡광도(λ=340 nm)를 판독하도록 구성되었다. 데이터는 분당 밀리-흡광도 단위로 기록되었으며, 기울기를 동일 플레이트 상에서 대조군 화합물 및 DMSO-단독 대조군과 비교하였다. DMSO 대조군보다 작은 기울기를 갖는 화합물을 억제제로 간주하였으며, 플레이트 가변성은 대조군 화합물을 사용하여 평가하였다.

본 발명의 여러 화합물에 대한 상기 분석의 결과는 표 3에 IC50 또는 절반 최대 억제 농도로 나타내었으며, 이때 IC50은 주어진 생물학적 활성을 절반만큼 억제하는데 얼마나 많은 화합물이 필요한지를 나타내는 정량적 척도이다.

세포 증식 분석

P493-6(myc "온(on)") 세포를 37 ℃에서 5 % CO₂ 하에 성장 배지(RPMI-1640, 10 % FBS, 2 mM 글루타민, 100 유니트/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신)에서 유지시켰다. 화합물 분석을 위해, P493-6 세포를 200,000 세포/mL(10,000 세포/웰)의 세포 밀도로 50 μL의 성장 배지중에 화합물 첨가일에 96-웰 V-자 바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물을 최종 농도의 200배에서 100 % DMSO에 연속 희석시켰다. 화합물을 성장 배지중에 100배로 희석한 다음 50 μL의 상기 혼합물을 세포 플레이트에 첨가하여 DMSO 0.5 %의 최종 농도를 이루었다. 세포를 37 ℃에서 5 % CO₂ 하에 72시간 동안 화합물과 함께 배양하고, 구아바(Guava) 기기 상에서 비아카운트(Viacount)(밀리포어(Millipore)) 키트를 사용하여 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)(프로메가(Promega)) 또는 FACS 분석에 의해 증식억제 효과에 대해 분석하였다.

변형된 재조합 효소 분석 - 시간 의존성

화합물을, Glu(글루타미나아제에 의해 유리된)의 생성을 글루타메이트 데하이드로게나제(GDH)와 연결시키고 NAD⁺의 NADPH로의 환원에 의한 형광도 증가를 측정하는 생화학 분석을 이용하여 글루타미나제의 재조합 형태의 효소 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다.

분석 셋업: 글루타미나아제 반응 완충액을 제조하고[50 mM 트리스-HCl pH 8.8, 150 mM K2HPO4, 0.25 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA(칼바이오켐(Calbiochem) 번호 2960), 1 mM DTT, 2 mM NADP+(시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 번호 N5755), 및 0.01% TX-100], 3x-효소-함유 용액, 3x-기질-함유 용액, 및 3x-억제제-함유 용액을 제조하는데 사용하였다(하기 참조). 억제제-함유 용액은, 화합물의 DMSO 저장액을 글루타미나아제 반응 완충액으로 희석하여 6% DMSO를 함유하는 3x 억제제 용액을 생성함으로써 제조하였다. 3x-효소-함유 용액은, 프로테우스 종(Proteus species)(시그마 알드리치 번호 G4387)으로부터의 GDH 및 재조합 글루타미나아제를 글루타미나아제 완충액 내로 희석시켜 6 nM 글루타미나아제 + 18 단위/mL의 GDH 용액을 제조함으로써 제조하였다. Gln(시그마 알드리치 번호 49419), Glu(시그마 알드리치 번호 49449), 또는 NADPH(시그마 알드리치 번호 N1630)의 저장액을 글루타미나아제 반응 완충액 내로 희석시켜 3x-기질 용액을 제조함으로써, Gln, Glu, 또는 NADPH를 함유하는 3x 기질 용액을 제조하였다. 5μL의 억제제-함유 용액을 5 μL의 기질-함유 용액과 혼합하고, 이어서, 예비배양이 필요하지 않은 경우, 5 μL의 효소-함유 용액과 혼합시켜서, 384-웰 저 부피 블랙 마이크로타이터 플레이트(몰레큘라 디바이시즈 번호 0200-5202) 중에 반응을 어셈블리하였다. 화합물 억제의 시간-의존성 효과를 시험하는 경우, 효소-함유 용액을 기재된 시간 동안 억제제-함유 용액으로 처리한 다음 기질-함유 용액을 첨가하였다.

글루타미나아제 활성의 측정: 모든 3개의 성분의 혼합 후에, 형광도 증가(Ex: 340 nM, Em:460 nm)를 15분 동안 실온에서 스펙트로맥스(Spectromax) M5e(몰레큘라 디바이시즈)를 사용하여 측정하였다.

IC50 측정: 직선 식(Y=Y절편 + (기울기) * X)을 사용하여 각각의 진행 커브의 초기 속도를 측정하였다. 초기 속도 값을 화합물 농도에 대해 플로팅하고, 4 변수 반응식(% 활성 =아래+ (위-아래)/(1+10^((LogIC50-X)*힐기울기(HillSlope))))로 피팅하여 IC50 값을 계산하였다.

몇몇의 화합물에 대한 이러한 분석으로부터의 결과를 표 2에 IC50 또는 절반 최대 억제 농도로서 나타내었으며, 이때, IC50은 주어진 생물학적 활성을 절반만큼 억제하는데 얼마나 많은 화합물의 양이 필요한 지를 나타내는 정량적 척도이다.

[표 2]

실시예 3: Caco -2 투과도 분석

Caco-2 세포는 통상적으로 세포 배양물 삽입 필터 상의 융합 단층으로 사용된다. 상기 포맷으로 특정 조건하에서 배양될 때, 세포는 그의 표현형이 형태학적으로 및 기능적으로 소장의 막을 형성하는 장세포와 유사하도록 분화되고 극성화된다. 상기 세포 단층은 소분자의 통과에 물리적 및 생화학적 장벽을 제공하며, 경구 투여된 약물의 흡수를 예측하기 위한 인간 소장 점막의 시험관내 모델로서 제약 산업 전반에 걸쳐 널리 사용된다(문헌[Hidalgo et al., Gastroenterology (1989)]; [Artursson, J. Pharm. Sci. (1990)]). Caco-2 단층을 가로지르는 시험관내 겉보기 투과도(P-app)와 생체내 흡수 사이의 상관관계는 잘 확립되어 있다(문헌[Artursson et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. (1991)]).

본 분석을 이용하여 Caco-2 세포 단층을 통과하는 본 발명 화합물의 양방향 투과도를 측정하였다. Caco-2 세포를 융합 단층으로 성장시켰으며, 이때 정점(A) 및 기저측면(B) 쪽 둘 다의 배지는 pH 7.4였다. 평가를 위해 정점쪽(A→B) 또는 기저측면쪽(B→A) 상에서, 이중으로, 200 μM 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)의 존재하에 1 μM로 화합물을 투약하였다. 120분의 노출 후에 A 및 B 쪽 둘 다로부터 샘플을 취하고, 최소 4-점 보정 곡선하에 일반 LC-MS/MS 방법을 이용하여 화합물 농도(회수율 %로 보고)를 측정하였다.

화합물의 흡수 잠재력은 저(P-app<1 × 10^-6 cm/s) 또는 고(P-app>1 × 10^-6 cm/s)로 분류되었다. 유출비는 (Papp B→A)/(Papp A→B)로서 산출하되, 유출비는 Papp (B→)가 1 × 10^-6 cm/s 이상이었을 때 3 이상이면 의미있는 것이다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

Caco-2 투과도 결과

실시예 4: 용해도

약 1 mg 분량의 시험 제품을 96 × 2 mL 폴리프로필렌 플레이트의 웰에서 120 μL 용매와 혼합하였다. 플레이트를 실온(약 20 ℃)에서 18시간 동안 격렬하게 볼텍스 혼합하고 각 웰을 미용해된 고체에 대해 육안으로 검사하였다; 눈에 보이는 고체를 함유하지 않은 웰에 추가의 고체 시험 제품을 채우고 실온에서 6시간 동안 볼텍스 혼합한 후 모든 웰은 뚜렷한 고체를 나타내었다. 이어서, 모든 웰의 내용물을 0.45 μm GHP 필터 플레이트를 통해 여과시켜 투명 여액을 수득하였다. 5 μL의 각 여액을 100 μL DMF중에 희석하고 볼텍스 혼합하여 HPLC 샘플을 수득하였다. 측정된 부피의 DMF에 계량된 분량의 고체 시험 제품을 희석시켜 각 시험 제품에 대해 이중의 정량화 표준물을 제조하였다. 2 μL의 각 HPLC 샘플 및 정량화 표준물을 표 4에 개략된 방법을 이용하여 HPLC로 분석하였다. 용해된 시험 제품 농도는 적절한 정량화 표준물에 대한 피크 면적비에 의해 산출하였다. 용해도 결과는 표 5에 나타내었다.

[표 4]

HPLC 방법의 개요

[표 5]

측정된 용해도

실시예 5: 약동학적 연구

마우스에서 수행된 PK 연구를 위해, 5 내지 8 주령된 암컷 CD-1 마우스에, 시험 화합물을 튜브로 경구 투여하였다(10 mL/kg 부피).　 미리-결정된 시점(예컨대, 1, 3, 및 6 시간) 후 투여에서, 3마리의 마우스의 그룹에 CO₂를 흡입시켜 숨을 끊고, 심장천자(cardiac puncture)를 통해 혈액을 수집하였다.　 혈액 샘플을 K2 EDTA 코팅된 튜브에 넣고 얼음 위에 유지시켰다.　 샘플을 2000 × g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, 혈장을 분리시켰다.　 생물 분석학적 분석이 될때까지 혈장을 -70℃에서 저장하였다. 도 1 및 2는, 암컷 CD-1 마우스에 50 mg/kg의 경구 투여 후의 화합물 585, 295, 447 및 318의 혈장 농도를 보여준다.

래트에서 수행되는 PK 연구를 위해, 경부 정맥 캐뉼러(jugular vein cannulae)를 갖는 7 내지 10 주령된 3마리의 암컷 SD(Sprague-Dawley) 래트의 군에, 시험 화합물을 튜브로 경구 투여하였다(5 내지 10 mL/kg).　 여러 시간 대에서 투여 전후에 경부 정맥 캐뉼러를 통해 일련의 혈액 샘플을 수집하였다.　 혈액 샘플을 얼음에서 유지된 K2 EDTA 코팅된 튜브 내에 두었다.　 샘플을 2500 × g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, 혈장을 분리시켰다.　 생물학적 분석이 수행될때까지 혈장을 -70℃에서 저장하였다. 도 3은 암컷 SD 래트에게 25% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD 제형) 중의 500, 250, 80 및 25 mg/kg 투여량의 경구 투여 후의 화합물 670의 혈장 농도를 보여준다.

몇몇 연구로부터의 결과는　표 6에 나와있다. 액상 크로마토그래피 결합된 질량 분석(LC/MS/MS) 방법을 사용하여 상기 혈장 샘플을 분석하였다. 냉동된 혈장 샘플을 얼음 또는 실온에서 해동시켰다. 연구 혈장 샘플 및 연구 샘플과 동일한 매트릭스에서 제조된 보정 샘플의 표본을 내부 기준물을 함유하는 유기 용매(메탄올, 아세토나이트릴 또는 DMF) 중에서 켄칭하였다. 이 혼합물을 이어서 원심분리시키고, 여과시키고, 여액을 LC/MS/MS 시스템에 주입하여 시험 화합물의 농도를 측정하였다.

[표 6]

약동학적 연구 및 결과

실시예 6: 폐 선암종 이종이식 효능 연구

PBS 중 현탁된 마우스 당 1 × 10⁷ H2122 폐 선암종 세포를 6 내지 8 주령의 암컷 SCID/베이지(beige) 마우스(n=20)의 피하에 주입하였다. 마우스를 n=10의 군으로 무작위로 하기 2개의 그룹에 넣었다: 1) 비히클 대조군(25% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린) 및 2) 200 mg/kg으로 BID 경구투여된 화합물 670(25% HP-β-CD 중에서 20 mg/mL에서 제형화됨). 두 군 모두에, 24 시간 후-삽입 투여를 시작하고, 23일 동안 BID 경구투여하였다. 칼리퍼스(calipers)를 사용하여 주당 3회 종양을 측정하고, 다음 식을 사용하여 종양 부피를 측정하였다: 종양 부피 (mm³) = (a × b²/2)(이때, 'b'는 최소 지름이고, 'a'는 최장 수직 지름임). ^**P-값 < 0.01 (2면 T-시험). 결과는 도 4에 나와있다.

실시예 7: 삼중 음성 유방 암 이종이식 연구

8 내지 12 주령의 암컷 CB.17 SCID 마우스(n=40)에, 마트리겔(Matrigel)과 1:1 혼합된 마우스 당 1 × 10⁷ JIMT-1 3배 음성 유방 암 세포를 피하에 주입하였다. 암 부피가 100 내지 150mm³에 도달하는 경우, 마우스를 n=10의 군으로 무작위로 하기 4개의 그룹에 넣었다: 1) 35일 동안 BID 경구투여된 비히클 대조군(25% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린); 2) 35일 동안 200 mg/kg BID 경구투여된 화합물 670(25% HP-β-CD 중에서 20 mg/mL로 제형화됨); 3) 이틀에 한번 10 mg/kg로 총 5 번의 투여로 정맥투여된 파클리탁셀(Paclitaxel); 및 4) 화합물 670(35일 동안 200 mg/kg BID 경구투여함) 및 파클리탁셀(10 mg/kg IV qod × 5). 칼리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양을 측정하고, 다음 식을 사용하여 종양 부피를 측정하였다: 종양 부피 (mm³) = (a × b²/2)(이때, 'b'는 최소 지름이고, 'a'는 최장 수직 지름임). ^**P-값 < 0.01 (1방향 ANOVA 대 비히클). ^##P-값 < 0.01 (2면 T-시험 대 파클리탁셀 단독). 결과는 도 5에 나와있다.

실시예 8: 다발성 골수종 이종이식 연구

8 내지 12 주령된 암컷 CB.17 SCID 마우스(n=20)에 마트리겔과 1:1 혼합된 마우스 당 1 × 10⁷ RPMI-8226 골수종 세포를 피하에 주입하였다. 마우스를 n=10의 군으로 무작위로 하기 2개의 그룹에 넣었다: 1) 비히클 대조군(25% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린) 및 2) 200 mg/kg로 경구투여되는 화합물 670(25% HP-β-CD 중의 20 mg/mL에서 제형화됨). 두 군 모두에, 종양이 100 내지 150mm³의 부피에 다다를 때 투여를 시작하고, 28일 동안 BID 경구투여를 지속하였다. 칼리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양을 측정하고, 다음 식을 사용하여 종양 부피를 측정하였다: 종양 부피 (mm³) = (a × b²/2)(이때, 'b'는 최소 지름이고, 'a'는 최장 수직 지름임). ^**P-값 < 0.01 (2면 T-시험 대 파클리탁셀 단독). 결과는 도 6에 나와있다.

실시예 9: 약물 조합에 의한 다발성 골수종 세포의 치료

도 7에서 도시된 바와 같이, MM1S 세포(패널 A & B) 및 RPMI-8226 세포(패널 C & D)을 72시간 동안 성장 매질 중에서, 화합물 670, 포말리도마이드 또는 이들의 혼합물(패널 A & C), 또는 화합물 670, 덱사메타존 또는 이들의 혼합물(패널 B & D)의 투여 적정으로 처리하였다. 배양이 끝난 후, 제조자의 프로토콜 당 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)(미국 위스콘신 주 매디슨 소재의 프로메가)를 사용하여 세포 활성도를 측정하였다. 화합물-처리된 세포에 대한 측정 값을 DMSO-처리된 세포에 대해 정규화시키고, 세포 생존비로서 보고하며, 이때 1의 수치는 최대 세포 생존에 해당되고 0의 수치는 세포 생존이 없는 것에 해당된다. 모든 화합물 치료에 대한 세포 생존비는 막대 그래프로서 표시된다. 조합 지수를 칼쿠신(Calcusyn) 프로그램(biosoft.com)을 사용하여 계산하고, 화합물 670 및 포마리도마이드 [POM]의 개개의 혼합물(패널 A & C) 및 화합물 670 및 덱사메타손[DEX]의 개개의 혼합물(패널B & D)에 대해 보고한다. 상승작용 항암 활성을 나타내는 화합물 혼합물이 주목된다.

참조 문헌 인용

본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는, 각각의 개별적 출판물 또는 특허가 참고로 인용된 것으로 특별히 개별적으로 기재된 바와 같이, 본원에 전체로 참고로 인용된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 제어할 것이다.

균등물

본 발명의 특정 태양들을 논의하였지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것이 아니다. 상기 명세서 및 하기의 특허청구범위를 검토할 때 본 발명의 많은 변형들이 당분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 특허청구범위(균등물의 전체 범위와 함께), 및 명세서(상기 변형들과 함께)를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

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하기 표에 기재된 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

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제81항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

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제81항 또는 제82항의 화합물을 포함하는, 암 또는 면역학적 또는 신경학적 질환 치료용 약학 조성물.
제83항에 있어서,
암 치료용 약학 조성물.
제84항에 있어서,
상기 암이 하기 암들로부터 선택되는, 약학 조성물:
급성 림프모구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML), 부신피질암(Adrenocortical Carcinoma), 항문암(Anal Cancer), 충수암(Appendix Cancer), 비정형 기형/횡문근양 종양(Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor), 기저세포암(Basal Cell Carcinoma), 담도암(Bile Duct Cancer), 방광암(Bladder Cancer), 뼈암(Bone Cancer), 뇌종양(Brain Tumor), 성상세포종(Astrocytoma), 뇌 및 척수 종양(Brain and Spinal Cord Tumor), 뇌간 신경교종(Brain Stem Glioma), 중추 신경계 배아성 종양(Central Nervous System Embryonal Tumor), 유방암(Breast Cancer), 기관지 종양(Bronchial Tumor), 버킷 림프종(Burkitt Lymphoma), 유암종 (Carcinoid Tumor), 자궁경부암(Cervical Cancer), 소아암(Childhood Cancer), 척색종(Chordoma), 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL), 만성 골수구성 백혈병(Chronic Myelogenous Leukemia, CML), 만성 골수증식성 질환(Chronic Myeloproliferative Disorder), 결장암(Colon Cancer), 대장암(Colorectal Cancer), 두개인두종, 피부 T-세포 림프종(Cutaneous T-Cell Lymphoma), 유관 상피내암(Ductal Carcinoma In Situ, DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암(Endometrial Cancer), 상의모세포종, 상의세포종, 식도암(Esophageal Cancer), 후신경모세포종(Esthesioneuroblastoma), 유잉 육종(Ewing Sarcoma), 두개외 생식세포 종양(Extracranial Germ Cell Tumor), 성선외 생식세포 종양(Extragonadal Germ Cell Tumor), 간외 담도암, 안암(Eye Cancer), 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암(Gallbladder Cancer), 위암(Gastric Cancer), 위장관 유암종(Gastrointestinal Carcinoid Tumor), 위장관 기질 종양(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST), 난소 생식세포 종양, 임신 융모 종양(Gestational Trophoblastic Tumor), 신경교종(Glioma), 모양 세포성 백혈병(Hairy Cell Leukemia), 두경부암(Head and Neck Cancer), 심장암(Heart Cancer), 간세포암(Hepatocellular Cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma), 하인두암(Hypopharyngeal Cancer), 안내 흑색종, 섬세포 종양(Islet Cell Tumor), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암(Laryngeal Cancer), 간암, 소엽 상피내암(Lobular Carcinoma In Situ, LCIS), 폐암(Lung Cancer), 림프종, 에이즈-관련 림프종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 메켈세포암(Merkel Cell Carcinoma), 악성 중피종(Mesothelioma), 원발 불명 전이성 편평상피 경부암(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary), NUT 유전자 수반 정중관암(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene), 구강암(Mouth Cancer), 다발성 내분비 종양 증후군(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 다발성 골수종(Multiple Myeloma)/형질 세포 종양(Plasma Cell Neoplasm), 균상 식육종, 골수이형성 증후군(Myelodysplastic Syndrome), 골수이형성/골수증식성 종양(Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasm), 다발성 골수종, 비강암(Nasal Cavity Cancer), 부비강암(Paranasal Sinus Cancer), 비인두암(Nasophayngeal Cancer), 신경모세포종(Neuroblastoma), 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral Cavity Cancer), 구순암(Lip Cancer), 구인두암(Oropharyngeal Cancer), 골육종, 난소암(Ovarian Cancer), 췌장암(Pancreatic Cancer), 유두종증(Papilomatosis), 부신경절종(Paraganglioma), 부갑상선암(Parathyroid Cancer), 음경암(Penile Cancer), 인두암(Pharyngeal Cancer), 갈색세포종(Pheochromocytoma), 중간 분화도의 송과체 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양(Pituitary Tumor), 형질 세포 종양, 흉막폐아세포종(Pleuropulmonary Blastoma), 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암(Prostate Cancer), 직장암(Rectal Cancer), 신세포암, 신우암(Renal Pelvis Cancer), 수뇨관암(Ureter Cancer), 망막모세포종(Retinoblastoma), 횡문근육종(Rhabdomysarcoma), 침샘암(Salivary Gland Cancer), 시자리(Sezary) 증후군, 피부암(Skin Cancer), 소세포 폐암, 소장암(Small Intestine Cancer), 연조직 육종(Soft Tissue Sarcoma), 편평상피세포암(Squamous Cell Carcinoma), 천막상부 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암(Testicular Cancer), 인후암(Throat Cancer), 흉선종(Thymoma), 흉선암(Thymic Carcinoma), 갑상선암(Thyroid Cancer), 신우 및 수뇨관의 이행 세포암, 요도암(Urethral Cancer), 자궁암(Uterine Cancer), 자궁 육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 빌림스 종양(Wilms Tumor).
제84항에 있어서,
상기 조성물이 하나 이상의 화학치료제와 병용하여 암을 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
제86항에 있어서,
상기 하나 이상의 화학치료제가 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 아스파라기나제(asparaginase), 바실루스 칼메트-게링(Bacillus Calmette-Guerin) 백신(bcg), 바이칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 부세렐린(buserelin), 부설판(busulfan), 캄포테신(campothecin), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 카르필조밉(carfilzomib), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 클로로퀸(chloroquine), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로드로네이트(clodronate), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시프로테론(cyproterone), 시타라빈(cytarabine), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데메톡시비리딘(demethoxyviridin), 덱사메타손(dexamethasone), 다이클로로아세테이트(dichloroacetate), 디에네스트롤(dienestrol), 다이에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에스트라디올(estradiol), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포시드(etoposide), 에베롤리무스(everolimus), 엑스메스탄(exemestane), 필그라스팀(filgrastim), 플루다라빈(fludarabine), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루오로우라실(fluorouracil), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루타미드(flutamide), 겜시타빈(gemcitabine), 제니스테인(genistein), 고세렐린(goserelin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이마티닙(imatinib), 인터페론(interferon), 이리노테칸(irinotecan), 레날리도마이드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 류프롤리드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 로니다민(lonidamine), 메클로레타민(mechlorethamine), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스트롤(megestrol), 멜팔란(melphalan), 머캅토푸린(mercaptopurine), 메스나(mesna), 메트포민(metformin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 미토테인(mitotane), 미토잔트론(mitoxantrone), 닐루타미드(nilutamide), 노코다졸(nocodazole), 옥트레오티드(octreotide), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파미드로네이트(pamidronate), 펜토스타틴(pentostatin), 페리포신(perifosine), 플리카마이신(plicamycin), 포말리도마이드(pomalidomide), 포르피머(porfimer), 프로카바진(procarbazine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 리툭시맙(rituximab), 소라페닙(sorafenib), 스트렙토조신(streptozocin), 수니티닙(sunitinib), 슈라민(suramin), 타목시펜(tamoxifen), 테모졸로미드(temosolomide), 템시롤리무스(temsirolimus), 테니포시드(teniposide), 테스토스테론(testosterone), 탈리도마이드(thalidomide), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티타노센 다이클로라이드(titanocene dichloride), 토포테칸(topotecan), 트라스투주맙(trastuzumab), 트레티노인(tretinoin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine) 또는 비노렐빈(vinorelbine)을 포함하는, 약학 조성물.
제84항에 있어서,
상기 조성물이 방사선 치료와 병용하여 암을 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
제84항에 있어서,
상기 조성물이 수술, 열소작(thermoablation), 집속 초음파 치료, 냉동요법(cryotherapy) 또는 이들의 임의의 조합과 병용하여 암을 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
제84항에 있어서,
상기 암이 유방암, 신세포암, 폐암, 흑색종, 대장암, 급성 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 급성 림프모구성 백혈병, 난소암, 두경부암, 방광암, 췌장암, 육종 및 전립선 암에서 선택되는 약학 조성물.
제90항에 있어서,
상기 암이 유방암, 신세포암, 폐암, 흑색종, 대장암, 난소암, 두경부암, 방광암 및 전립선 암에서 선택되는 약학 조성물.