JP6798890B2 - グルタミナーゼ阻害剤との併用療法 - Google Patents
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Description
本願は、2014年6月13日に出願された米国仮特許出願第62/012,061号および2015年4月17日に出願された米国仮特許出願第62/149,487号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の内容は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、がん、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性(myelproliferative)疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤など)、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを共同して投与することを含む方法を提供する。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを共同して投与することを含む、方法。
(項目2)
前記グルタミナーゼ阻害剤と前記抗がん剤とを共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比較して、改善された効力を提供する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相加効果を提供する、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相乗効果を提供する、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とが同時に投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記抗がん剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、RTK阻害剤、ATM阻害剤、ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目8)
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびGSK1120212から選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではない、
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目10)
LがCH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目9に記載の方法。
(項目11)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目9に記載の方法。
(項目12)
YがHを表す、項目9から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目9から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ZがR 3 (CO)を表す、項目9から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
存在するR 3 の各々が同一ではない、項目9から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、項目9から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目9から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目9から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目9から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目9から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目9に記載の方法。
(項目22)
存在するR 3 の各々が同一である、項目9から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目9に記載の方法。
(項目24)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目9から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目9から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
R 8 が、置換または非置換のアリールを表す、項目9から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目9から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目9から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
存在するR 3 の各々が同一である、項目9から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目9から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
存在するR 3 の各々が同一である、項目9から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 とR 13 の両方ともHではなく、
R 14 は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
R 11 が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目34)
R 11 が、置換または非置換のベンジルを表す、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目32から34のいずれかに記載の方法。
(項目36)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目32から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
各YがHを表す、項目32から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
Xが、SまたはCH=CHを表す、項目32から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
XがSを表す、項目32から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
ZがR 3 (CO)を表す、項目32から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
R 3 およびR 11 が同一ではない、項目32から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、項目32から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
R 3 が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目32から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
R 3 が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目32から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
R 3 が、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目32から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目32から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目32から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 S、またはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目49)
R 3 が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目32から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 S、またはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表し、R 11 が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目51)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目32から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
R 8 がヘテロアリールを表す、項目32から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目32から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
R 3 が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目32から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目57)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式(II)の構造を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩である、項目32から44、48から49、または54から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目59)
胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、T細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成疾患(MDS)、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、結節性硬化症、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)から選択されるがんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目60)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記がんが、酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、項目58から60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、RTK阻害剤、ATM阻害剤、ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびGSK1120212から選択される、項目61に記載の方法。
(項目64)
慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記骨髄増殖性疾患が、酵素阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、RTK阻害剤、ATM阻害剤、ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびGSK1120212から選択される、項目65に記載の方法。
(項目68)
強直性脊椎炎、クローン病、らい性結節性紅斑(ENL)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV関連の消耗症候群、エリテマトーデス、臓器移植拒否反応、ポスト赤血球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、再発性アフタ性潰瘍、関節リウマチ(RA)、重症の再発性アフタ性口内炎、全身性硬化症、および結節性硬化症から選択される免疫関連疾患を処置または予防するための、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記免疫関連疾患が、酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤に耐性がある、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、RTK阻害剤、ATM阻害剤、ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびGSK1120212から選択される、項目69に記載の方法。
(項目72)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目73)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメットゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、項目72に記載の方法。
(項目74)
がんの処置の一つまたは複数の非化学的方法を施行することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目75)
前記一つまたは複数の非化学的方法が放射線療法を含む、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記一つまたは複数の非化学的方法が、手術、温熱切除、集中的な超音波治療、凍結療法、または前述の任意の組合せを含む、項目74に記載の方法。
(項目77)
前記抗がん剤がPARP阻害剤である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記PARP阻害剤が、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブから選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記PARP阻害剤がオラパリブである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗がん剤がエベロリムスであり、前記グルタミナーゼ阻害剤が式IIの化合物
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記がんが腎細胞癌である、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記がんがエルロチニブに耐性がある、項目61に記載の方法。
(項目83)
前記抗がん剤がエルロチニブであり、前記グルタミナーゼ阻害剤が、式IIの化合物
または薬学的に許容されるその塩である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記がんが非小細胞肺がんである、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記抗がん剤がシチジン類似体である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを含む、薬学的組成物。
(項目87)
前記抗がん剤が、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、RTK阻害剤、ATM阻害剤、ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体から選択される、項目86に記載の薬学的組成物。
(項目88)
前記抗がん剤が、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、およびGSK1120212から選択される、項目86に記載の薬学的組成物。
(項目89)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではない、
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目86から88のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目90)
前記化合物が、項目9から57のいずれか一項に記載の化合物である、項目89に記載の薬学的組成物。
(項目91)
酵素阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と、
グルタミナーゼ阻害剤と、
必要に応じて、前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤をどのように投与するかについての指示
とを含む、薬学的キット。
本発明は、がん、骨髄増殖性疾患、免疫疾患、または神経疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、酵素阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤など)、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤とを共同して投与することを含む、方法を提供する。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
式Iaの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)を含む。
併用療法は、がんなどの多くの疾患環境における重要な処置モダリティーである。最近の科学の進歩により、これらおよび他の複雑な疾患の根底にある病態生理学的プロセスについての我々の理解は深まった。この理解の深まりは、治療応答を改善するか、耐性の発生を最小限に抑えるか、または有害事象を最小限に抑えるための複数の治療ターゲットを対象とする薬物の組合せを使用する新規の治療アプローチを開発する起動力をもたらした。併用療法が顕著な治療的利点をもたらす環境において、グルタミナーゼ阻害剤などの新規研究用薬物との組合せの開発に増々関心が高まっている。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、グルタミナーゼ阻害剤化合物を以下のとおりアッセイした。例示的化合物およびIC50結果が下記表2において、ならびにその内容が本明細書に参考として援用されている、2013年5月30日に公開されたPCT出願公開番号WO2013/078123の表3においても提供されている。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。50μLの酵素溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。酵素/化合物ミックスを密閉ホイル(USA Scientific)で密閉し、20℃で60分間軽く撹拌しながらインキュベートした。50μLの基質溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
P493−6(myc「on」)細胞を、成長培地(RPMI−1640、10%FBS、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン)内で、37℃で、5%のCO2と共に維持した。化合物アッセイについては、200,000細胞/ml(10,000細胞/ウェル)の細胞密度で、50μlの成長培地内の化合物を添加した日に、P493−6細胞を96−ウェルV底プレート内にプレーティングした。化合物を、100%DMSOで段階的に最終濃度の200倍に希釈した。化合物を成長培地内で100倍に希釈し、次いで50μlのこの混合物を細胞プレートに加え、DMSOの最終濃度を0.5%にした。細胞を化合物と共に、5%のCO2を用いて、37℃で72時間インキュベートし、Guava装置上でViacount(Millipore)キットを使用して、Cell Titer Glo(Promega)またはFACS分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
Glu(グルタミナーゼにより遊離)の生産物をGDHにカップリングさせて、NADP+のNADPHへの還元による蛍光の増加を測定する生化学的アッセイを使用して、組換え型形態のグルタミナーゼの酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。
グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤の同時投与
細胞は、CB−839、抗がん剤、またはこれらの混合物の用量漸増法で、成長培地内で72時間処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従い、Cell Titer Gloを使用して細胞生存度を測定した。すべての化合物処置に対する細胞増殖を、発光出力である相対的照明単位(RLU)が生存細胞数と相関する棒グラフとして表す。Calcusynプログラム(biosoft.com)を使用して組合せ指数を計算し、CB−839と各剤の個々の混合物について報告した。
CB−839、エルロチニブ、およびCB−839とエルロチニブの組合せを用いた異種移植片の研究。
雌のscid/beigeマウス(週齢7〜9週)に、マトリゲルと1:1混合した1×107のH1650肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍は、毎週3回キャリパで測定し、式、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3回の連続した測定において増加した場合(平均腫瘍容積は約450mm3)、マウスを、1グループ当たりn=10であるマウスの以下の4つの処置グループへと無作為抽出した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)をBID経口投与;2)CB−839(化合物670)を、200mg/kg(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)でBID経口投与;3)エルロチニブを、1mg/kg(0.5%CMC/0.1%PS80で製剤化)でQD経口投与;および4)CB−839を、200mg/kgでBID経口投与し、エルロチニブを、1mg/kgで1日1回経口投与。**P値<0.01(両側t検定)。結果は図26に示されている。
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (16)
- がんを処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、グルタミナーゼ阻害剤を含み、前記組成物は、抗がん剤と共同して投与するためのものであることを特徴とし、
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式(II)の構造を有する化合物
(a)前記がんが多発性骨髄腫であり、そして、前記抗がん剤が、ビンクリスチン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブおよびソラフェニブから選択される;
(b)前記がんが乳がんであり、そして、前記抗がん剤がエベロリムスである;
(c)前記がんが肺がんであり、そして、前記抗がん剤が、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、BEZ235、エルロチニブおよびテムシロリムスから選択される;または
(d)前記がんが腎臓がんであり、そして、前記抗がん剤が、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブおよびテムシロリムスから選択される、組成物。 - 前記抗がん剤が、エベロリムスである、請求項1に記載の組成物。
- 前記がんが腎細胞がんである、請求項2に記載の組成物。
- 前記がんが、エルロチニブに耐性がある、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗がん剤が、エルロチニブである、請求項4に記載の組成物。
- 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項4に記載の組成物。
- グルタミナーゼ阻害剤と、抗がん剤とを含む、がんを処置または予防するための薬学的組成物であって、
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式(II)の構造を有する化合物
(a)前記がんが多発性骨髄腫であり、そして、前記抗がん剤が、ビンクリスチン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブおよびソラフェニブから選択される;
(b)前記がんが乳がんであり、そして、前記抗がん剤がエベロリムスである;
(c)前記がんが肺がんであり、そして、前記抗がん剤が、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、BEZ235、エルロチニブおよびテムシロリムスから選択される;または
(d)前記がんが腎臓がんであり、そして、前記抗がん剤が、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブおよびテムシロリムスから選択される、薬学的組成物。 - 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項2に記載の組成物。
- 前記がんが乳がんである、請求項2に記載の組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項2に記載の組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫であり、そして、前記抗がん剤が、ビンクリスチン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブおよびソラフェニブから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記がんが乳がんであり、そして、前記抗がん剤がエベロリムスである、請求項1に記載の組成物。
- 前記がんが肺がんであり、そして、前記抗がん剤が、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、BEZ235、エルロチニブおよびテムシロリムスから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗がん剤がエベロリムスである、請求項12に記載の組成物。
- 前記がんが腎臓がんであり、そして、前記抗がん剤が、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブおよびテムシロリムスから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗がん剤がエベロリムスである、請求項15に記載の使用のための組成物。
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