JP2019524852A - グルタミナーゼ阻害剤を用いる併用療法 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規のヘテロ環式化合物およびその薬学的調製物に関する。本発明は、本発明の新規のヘテロ環式化合物を使用してがんを処置または予防する方法にさらに関する。特定の実施形態では、本発明は、がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどの処置または予防において、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。

Description

関連出願
本願は、２０１６年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７９，５４８に対する優先権の利益を主張し、これらの出願は、それらの全体が、本明細書で参考として援用される。

背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、ＮＡＤＰＨの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第１ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素（ＧＬＳ）により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。

腹水症の腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというＷａｒｂｕｒｇの観察以来（Ｗａｒｂｕｒｇ、１９５６年）、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探究してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した（Ｃｕｒｔｈｏｙｓ、１９９５年；ＤｅＢａｒｄｉｎｉｓ、２００８年）。

したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えばがんなどの処置の潜在的治療ターゲットとするように理論化されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、このターゲットの検証は不可能であった。したがって、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能であるグルタミナーゼ阻害剤の創生は、新規のクラスの治療剤をもたらすことができる。

発明の要旨
本発明は、被験体におけるがん、例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）などを処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）と、
タキサン、例えばパクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、カバジタキセルまたはドセタキセルなどと
を投与することを含み、
ここで、被験体が、少なくとも１種の従前の化学療法処置に対して、好ましくはタキサンでの処置に対して不応性である、方法を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどの処置または予防において、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。

図１は、ＣＢ−８３９に対する感受性と相関する、ＴＮＢＣ細胞系におけるＧＬＳ活性を示している。

図２は、ＣＢ−８３９がインビボＴＮＢＣモデルにおいてパクリタキセルの抗腫瘍活性を強化することを示している。

図３は、ＴＮＢＣ患者がＣＢ−８３９およびパクリタキセルによる処置の臨床研究に留まった時間を示している。

図４は、ＣＢ−８３９およびパクリタキセルによる処置の臨床研究における、用量によるＴＮＢＣ患者のＲＥＣＩＳＴ応答を示している。

図５は、ＣＢ−８３９およびパクリタキセルによる処置の臨床研究における、経時的なＴＮＢＣ患者のＲＥＣＩＳＴ応答を示している。

発明の詳細な説明
本発明は、被験体におけるがん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）と、
タキサン、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどと
を投与することを含み、
ここで、被験体が、少なくとも１種の従前の化学療法処置に対して、好ましくはタキサンでの処置に対して不応性である、方法を提供する。

アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、またはＣＨ_２ＮＨＣＨ_２を表し、ＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＳＣＨ_２ではない。

特定の実施形態では、ＹはＨを表す。

特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、一方または両方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、各ＸはＳを表す。特定の実施形態では、一方のＸはＳを表し、他方のＸはＣＨ＝ＣＨを表す。

特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ_３（ＣＯ）である特定の実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。

特定の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表す。

特定の実施形態では、Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各ＸはＳを表す。他の実施形態では、存在するＸの一方または両方は、ＣＨ＝ＣＨを表し、例えば、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。前述の実施形態の他の実施形態では、存在するＸの一方はＳを表し、存在するＸの他方はＣＨ＝ＣＨを表し、存在するＲ_３の２つは同一ではない。

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、各Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_８はアリールを表し、Ｒ_１０はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するＲ_３の各々は同一である。

ＬがＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、アルキル（例えば、メチルなど）でもなく、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）（式中、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである）でもない。

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、フェニルでも、ヘテロアリール（例えば、２−フリルなど）でもない。

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＯを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（式中、Ｒ_４はアリール、例えばフェニルなどであり、Ｒ_５はＨである）ではない。

ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、アリール（例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど）でも、アラルキル（例えば、ベンジルなど）でも、ヘテロアリール（例えば、２−フリル、２−チエニルまたは１，２，４−トリゾールなど）でも、置換もしくは非置換のアルキル（例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはヘキシルなど）でも、ヘテロシクリル（例えば、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンなど）でも、アルコキシ（例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど）でもない。

ＬがＣＨ_２ＳＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（式中、Ｒ_４はアリール、例えば、置換もしくは非置換のフェニル（例えば、フェニル、３−トリル、４−トリル、４−ブロモフェニルまたは４−ニトロフェニル）などであり、Ｒ_５はＨである）ではない。

ＬがＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す特定の実施形態では、両方のＲ_３基ともが、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど）でも、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルなど）でも、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）（式中、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のいずれかは、これらが結合しているＣと一緒になって、前述のいずれかを形成する）でもない。
特定の実施形態では、化合物は、以下の

のうちの１つではない。

本発明は、被験体におけるがん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防する方法であって、式（Ｉａ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または

、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ_１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_１４）またはＯＲ_１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_１２およびＲ_１３の両方ともがＨではなく、
Ｒ_１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）と、
タキサン、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどと
を投与することを含み、
被験体が、少なくとも１種の従前の化学療法処置に対して、好ましくはタキサンでの処置に対して不応性である、方法をさらに提供する。

アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメチルアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ_３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ_１１は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、例えば、置換もしくは非置換のベンジルなどを表す。

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、またはＣＨ_２ＮＨＣＨ_２を表し、ＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＳＣＨ_２ではない。

特定の実施形態では、各ＹはＨを表す。他の実施形態では、少なくとも１つのＹはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７である。

特定の実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。

特定の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表す。

特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ_３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ_３およびＲ_１１は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。

特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Ｚは、Ｒ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_３はヘテロアリールアルキルを表す。

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、Ｒ_３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_３はヘテロアリールアルキルを表す。

特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールを表す。

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、Ｘは、ＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれＨを表し、Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_３はヘテロアリールアルキルを表す。

特定の実施形態では、ＬはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３はＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ_９はＨを表し、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ_１１はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ_８はアリールを表し、Ｒ_１０はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、Ｒ_８はヘテロアリールを表す。特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、２０１３年５月３０日に公開されたＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１３／０７８１２３の表３に開示されている化合物のいずれか１つから選択され、この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。

好ましくは、化合物は、化合物１、２、６、７、８、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３６、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４７、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５８、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９２、９３、９４、９５、９７、９９、１００、１０２、１０５、１０７、１１１、１１２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２６、１２７、１３３、１３５、１３６、１３８、１４０、１４１、１４３、１４６、１４７、１４８、１５２、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０８、２１０、２１１、２１３、２１４、２１６、２１７、２１９、２２０、２２６、２２７、２２８、２２９、２３１、２３２、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０２、３０４、１０３８、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２７、３２９、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、５２７、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３８、６３９、６４０、６４１、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０７、７０８、７０９、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、または７３０から選択される。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ−８３９としても公知の化合物３５４である。

特定の実施形態では、本発明は、被験体におけるがん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防する方法であって、式（ＩＩ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
それぞれのＷ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であるが、ただし、（１）Ｗ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが−ＣＨ＝ではないこと、ならびに（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合、同じ環のＺは−ＣＨ＝ではないことを条件とし、
それぞれのＲ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１〜６アルキレン−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４または−Ｎ（Ｒ^３ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４であり、
それぞれのＲ^３は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはアリールであり、
それぞれのＲ^４は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれが、存在するＲ^５の０〜３つで置換されているか、または２つの隣接するＲ^５部分が、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールを形成し、
それぞれのＲ^５は、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、
それぞれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、存在するＲ^７の０〜３つでさらに置換されており、
それぞれのＲ^６は、独立して、水素、フルオロ、ＯＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、
それぞれのＲ^７は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２またはＣ_１〜６アルコキシであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２または３であるが、ただし、Ｘが結合である場合、ｍおよびｎの合計が３から６であること、ならびにＸが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍおよびｎの合計が２から４であることを条件とし、
ｏは、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であるが、
ただし、
（１）Ｘが−Ｓ−であり、ｍおよびｎが両方とも２であり、それぞれのＲ^６がＨである場合、（ｉ）Ｒ^１およびＲ^２は両方とも−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、Ｒ^４のそれぞれのメンバーは存在するＲ^５の０〜３つで置換されている）ではなく、そして（ｉｉ）Ｒ^１およびＲ^２は両方とも、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨＣ（±）−６−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、任意選択で、メチル、ニトロおよびハロから選択される１つまたは２つの基で置換されている）ではないこと、
（２）Ｘが−Ｓ−であり、ｍおよびｎが両方とも１であり、それぞれのＲ^６がＨである場合、（ｉ）Ｒ^１およびＲ^２は両方とも、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−４−メトキシ−フェニルではないこと、
（３）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの合計が３であり、それぞれのＲ^６がＨである場合、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともＮＨＣ（Ｏ）−フェニルではないこと、
（４）Ｘが結合であり、ｍおよびｎが両方とも２であり、それぞれのＲ^６がＨである場合、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも、−ＮＨＣ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ｏ−メトキシ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたは−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、存在するＲ^５の０〜３つで置換されている）ではないこと、
（５）Ｘが結合であり、ｍおよびｎの合計が５であり、それぞれのＲ^６がＨである場合、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−フェニル（式中、−ＮＨ−フェニル部分の前記フェニルは、任意選択で、メチルで置換されている）ではないこと、
（６）Ｘが結合であり、ｍおよびｎが両方とも３であり、それぞれのＲ^６がＨである場合、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともＮＨ−フェニルではないこと
を条件とする）であって、
好ましくは、食事と共に投与される、式（ＩＩ）の化合物と、
タキサン、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどと
を投与することを含み、
ここで、被験体が、少なくとも１種の従前の化学療法処置に対して、好ましくはタキサンでの処置に対して不応性である、方法を提供する。

特定の実施形態では、Ｗは−Ｓ−であり、それぞれのＹは−Ｎ＝であり、それぞれのＺは−Ｎ＝である。

特定の実施形態では、Ｗは−ＣＨ＝であり、それぞれのＺは−Ｏ−であり、それぞれのＹは−Ｎ＝である。

特定の実施形態では、ｏは１であり、ｐは１である。

特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４である。

特定の実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有する。

特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は同じである。

特定の実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物である。

特定の実施形態では、本発明は、被験体におけるがん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、
ＸはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキレンであり、
それぞれのＷ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であるが、ただし、Ｗ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが−ＣＨ＝ではないことを条件とし、
それぞれのＲ^１およびＲ^２は、独立して、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３）−Ｒ^４または−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ^４であり、
それぞれのＲ^３は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはアリールであり、
それぞれのＲ^４は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、存在するＲ^５の０〜３つで置換されており、
それぞれのＲ^５は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレンＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６チオアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_１〜２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）_２であり、前記アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレンＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６チオアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_１〜２−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）_２もしくは−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）_２は、任意選択で、存在するＲ^８の０〜３つで置換されているか、または２つの隣接するＲ^５部分が、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲ^６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＣ_１〜６アルコキシであり、
それぞれのＲ^７は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
それぞれのＲ^８は、独立して、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^７）_２、またはＣ_１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレンＣ_１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｃ_１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３であるが、ただし、（１）Ｘが非置換のシクロプロピルである場合、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともＮＨ−フェニルではないこと、および（２）Ｘは、置換シクロブチルまたは置換シクロペンチル以外であることを条件とする）であって、
好ましくは、食事と共に投与される、式（ＩＩＩ）の化合物と、
タキサン、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどと
を投与することを含み、
被験体が、少なくとも１種の従前の化学療法処置に対して、好ましくはタキサンでの処置に対して不応性である、方法を提供する。

特定の実施形態では、Ｗは−Ｓ−であり、それぞれのＹは−Ｎ＝であり、それぞれのＺは−Ｎ＝である。

特定の実施形態では、ｏは１であり、ｐは１である。

特定の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。代わりに、ｍおよびｎはそれぞれ１であってもよい。

特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は異なる。代わりに、Ｒ^１およびＲ^２は同じであってもよい。

特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４であり、それぞれのＲ^３は水素であり、それぞれのＲ^４はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれが、存在するＲ^５の０〜３つで置換されている。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する化合物である。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造を有する化合物である。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩＩｃ）の構造を有する。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、

式中、ｑは、０、１、２、３または４である。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の構造を有し、

式中、ｑは、０、１、２、３または４である。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の構造を有し、

式中、ｑは、０、１、２、３または４である。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｃ）の構造を有し、

式中、ｑは、０、１、２、３または４である。

式（ＩＩ）から（ＩＶ）のいずれかの化合物は、本明細書では、代わりに「グルタミナーゼ阻害剤」とも呼ばれる。

タキサンは、複合官能化二環式環系を共有する化学療法薬のクラスである。タキサンは、いくつかのがん、例えば膀胱がん、乳がん、食道がん、胃のがん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、黒色腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫および胸腺癌などの処置において使用されてきた。さらなるがんとしては、胆管細胞癌、胆道がん、胆嚢がん、子宮がん、子宮頸がん、および潜在性原発または原発不明がんが挙げられる。代表的なタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、ＢＭＳ−１８４４７６およびＮＢＴ−２８７が挙げられる。特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。特定の実施形態では、タキサンはカバジタキセルである。特定の実施形態では、タキサンはｎａｂ−パクリタキセルである。特定の好ましい実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。最も好ましい実施形態では、方法は、被験体が不応性であるタキサンを投与することを含む。

本明細書で使用する場合、「不応性」という用語は、被験体の疾患（例えば、腫瘍）が特定の療法に対して無応答性である被験体について説明する。不応性の被験体は、典型的な応答性の患者における処置の効力よりも少ない応答を有し得るか、処置に対する応答の初期期間の後に減衰もしくは停止する応答を有し得るか、または処置に対する何の応答も有し得ない（例えば、腫瘍が成長し続ける）。処置の方法に対する「応答」には、とりわけ、負の症状の減少または寛解、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状または臨床転帰の増加、副作用の緩和、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療が含まれ得る。がんの処置では、応答は、典型的には、腫瘍の成長速度の低減、腫瘍成長の停止、または腫瘍の収縮を示す。同様に、応答は、新しい腫瘍（転移）の欠如も示し得る。他方では、不応性の被験体は、治療的処置を受けているにもかかわらず、腫瘍成長または追加の腫瘍（転移）の出現を経験し得る。ある処置に対して不応性である被験体は、最初は応答していたが、その後時間の経過と共に、処置に耐性をもつようになった可能性がある。他の被験体は、処置に対して、決して有意に応答しない。

特定の実施形態では、被験体は、上および本明細書中に開示しているような、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルの単独療法を含めた、任意の公知の化学療法処置に対して不応性であり得る。本明細書中に記載しているような被験体は、式（Ｉ）の化合物ではない１種または複数種の化学療法剤を既に投薬されており、被験体は、それらの作用剤のうち１種または複数種に対して不応性である。従前の化学療法処置は、一部の実施形態では式（Ｉ）の化合物およびタキサンと共投与される追加の化学療法剤のうち１種または複数種から選択することができる。これらの追加の化学療法剤およびそれらの投与については、本明細書中および下でさらに論じる。特定の実施形態では、従前の化学療法処置は、ＰＡＲＰ阻害剤、カルボプラチン、タモキシフェン、パクリタキセル、シクロホスファミド（cyclophosphanamide）およびドキソルビシンから選択される１種または複数種の化学療法剤の投与であり得る。特定の実施形態では、従前の化学療法処置は、単一の化学療法剤としての、または１種もしくは複数種の他の化学療法剤と組み合わせた、パクリタキセルの投与を含んだ。

本明細書中に記載されている方法は、膀胱がん、乳がん、食道がん、胃のがん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、黒色腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫および胸腺癌を含めた様々ながんの処置に対して有用である。特定の実施形態では、被験体は、トリプルネガティブ乳がんなどの、局所進行性である乳がんを有する。他の実施形態では、被験体は、転移性トリプルネガティブ乳がんなどの転移性乳がんを有する。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩまたはＩａの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして与えられる。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる）。

特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％を上回るｅｅ、約４０％を上回るｅｅ、約５０％を上回るｅｅ、約６０％を上回るｅｅ、約７０％を上回るｅｅ、約８０％を上回るｅｅ、もしくは約９０％を上回るｅｅを有してよく、または、約９５％もしくは９５％を上回るｅｅさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％を上回るｄｅ、約４０％を上回るｄｅ、約５０％を上回るｄｅ、約６０％を上回るｄｅ、約７０％を上回るｄｅ、約８０％を上回るｄｅ、もしくは約９０％を上回るｄｅを有してよく、または、約９５％もしくは９５％を上回るｄｅさえ有していてもよい。

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、およびタキサン、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどで、がん、例えばトリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防する方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式ＩまたはＩａのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、もしくは約９５モルパーセントの、または約９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が約９８グラムの第１のエナンチオマーおよび約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび約２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。

特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式ＩまたはＩａのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、もしくは約９５モルパーセントの、または約９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。

特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式ＩまたはＩａの化合物など）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。

開示されている化合物のいずれかを、本明細書中に開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。

酵素阻害剤の使用
特定の実施形態では、がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防する方法は、本発明の化合物を１種または複数種の他の化学療法剤と共投与することを含み得る。

本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として以下が挙げられる：ＡＢＴ−２６３、アファチニブマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イキサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド（pemexetred）、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、ＡＢＴ−２６３、デキサメタゾン、５−フルオロウラシル、ＰＦ−０４６９１５０２、ロミデプシンおよびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物と共投与される化学療法剤は、タキサン化学療法剤、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどである。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物と共投与される化学療法剤は、ドキソルビシンである。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物は、タキサン化学療法剤（例えば、パクリタキセル）およびドキソルビシンと共投与される。

多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共投与することができる。本発明の化合物と共投与することができる併用療法の例が、表１に挙げられている。

本発明の化合物と共投与することができる併用療法の例として、シスプラチンおよびフルオロウラシル、ならびにイホスファミド、メスナおよびシスプラチンが挙げられる。

特定の実施形態では、本発明の同席療法は、他のタイプの化学療法剤、例えばがん免疫療法剤（immuno-oncology agent）などとの共投与をさらに含む。がん細胞は、免疫系によって認識され得る特異的な細胞表面抗原を有することが多い。したがって、モノクローナル抗体などのがん免疫療法剤は、がん細胞抗原に対して選択的に結合し、細胞死をもたらすことができる。他のがん免疫療法剤は、腫瘍によって媒介される先天免疫応答の阻害を抑制したり、または別様に免疫応答を活性化させることで、免疫系による腫瘍の認識を促進したりすることができる。例示的がん免疫療法剤として、これらに限定されないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス（anatumomab mafenatox）、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ（pidilizumab）、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブおよびトレメリムマブが挙げられる。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、１種または複数種のがん免疫療法剤、例えば上述されている作用剤などの共投与をさらに含む。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置の非化学的方法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、または温熱切除と、または集中的な超音波治療と、または凍結治療と、またはこれらの任意の組合せと共投与することができる。

特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、１種または複数種の他の本発明の化合物と共投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の作用剤など（例えば、上で特定された作用剤など）と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物と、１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することは、相乗効果をもたらす。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することは、相加効果をもたらす。

特定の実施形態では、本発明は、ａ）グルタミナーゼ阻害剤の、１種または複数種の単一剤形と、ｂ）上述されているタキサン、例えばパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルなどの、１種または複数種の単一の剤形と、ｃ）がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどの処置のためのグルタミナーゼ阻害剤およびタキサンの投与についての指示とを含むキットを提供する。

本発明は、
ａ）グルタミナーゼ阻害剤およびタキサンを含む薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形）と、
ｂ）例えば、がん、例えばトリプルネガティブ乳がんなどを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。

特定の実施形態では、キットは、グルタミナーゼ阻害剤を、上述されているタキサンと共に含む薬学的製剤の投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第２の薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形として）をさらに含む。

定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。

「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。

「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。

「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。

「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。

さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ_３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ_３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。

「Ｃ_ｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ_ｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ_０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ_２〜ｙアルケニル」および「Ｃ_２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。

「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。

「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。

「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基

（式中、各Ｒ^１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。

「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、

（式中、各Ｒ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ^１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。

「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。

「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。

「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環
を完成する）を指す。

「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。

「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。

「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。

「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。

「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ_２Ｈで表される基を指す。

「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。

「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。

「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。

「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。

「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。

「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。

「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。

「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。

「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。

「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ_３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。

「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。

「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す）を指す。

「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ_３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。

「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す）を指す。

「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。

「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はヒドロカルビルを表す）を指す。

「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。

「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式

（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ^９のいずれかは、Ｒ^１０および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。

「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。

「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、看護師、ナースプラクティショナー、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー（continuing care retirement communities）、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、ＨＭＯ、およびＰＰＯが挙げられる。

投与が想定される「被験体」という用語には、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児被験体（例えば、幼児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年の成人または年長の成人））および／もしくは他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／もしくはイヌなどを含めた哺乳動物、ならびに／または商業的に関連する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラおよび／もしくはシチメンチョウなどを含めた鳥類が含まれる。好ましい被験体はヒトである。

本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。

「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の開示された組成物の被験体への投与を含む。望ましくない状態（例えば、被験体の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から被験体を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。

「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、被験体の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Ｉの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。

薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする被験体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。被験体、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。

薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。

「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、被験体の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。

「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、被験体に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。

薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。

製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている被験体、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。

経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。

錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。

薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。

経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。

不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。

直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。

口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。

代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。

経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。

局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。

散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。

経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。

眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与）である。

「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。

非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。

本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。

場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。

注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。

本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。

導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。

薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。

選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている被験体の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。

当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、被験体の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。

一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。

所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。

特定の実施形態では、投与は３＋３デザインに従う。従来の３＋３デザインでは、用量と共に毒性が増加する細胞傷害性薬物に対する古典的な仮定を上回る用量−毒性曲線のモデリングは必要とされない。このルールベースデザインは、３名の患者のコホートで進められる。第１のコホートは、動物の毒物学データからの外挿に基づき安全であるとみなされる開始用量で処置され、後続のコホートは、前もって定められた、増加する用量レベルで処置される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、経口で約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば約４００ｍｇから約７００ｍｇ、例えば約１００ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約５００ｍｇから約１０００ｍｇ、さらには例えば約５００ｍｇから約６００ｍｇの範囲である。投与は、食物を伴わずに摂取される場合は１日に３回であってもよく、または食物と共に摂取される場合は１日に２回であってもよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、１日に２回、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば約４００ｍｇから約７００ｍｇ、例えば約５００ｍｇから約８００ｍｇ、さらには例えば約５００ｍｇから約６００ｍｇの範囲である。特定の好ましい実施形態では、約６００ｍｇを上回る用量が、１日に２回投与される。

コホートの３名の患者のうち誰も用量制限毒性を経験しなかった場合、別の３名の患者が、次のより高い用量レベルで処置されることになる。しかしながら、最初の３名の患者のうち１人が用量制限毒性を経験した場合、さらに３名の患者が、同じ用量レベルで処置されることになる。この用量漸増は、３名から６名の患者のコホートのうち少なくとも２名の患者が用量制限毒性を経験する（すなわち、約３３％以上の患者がその用量レベルで用量制限毒性を有する）まで続けられる。第ＩＩ相試験の推奨用量は、従来、この毒性用量レベルのすぐ下の用量レベルとして定義される。

特定の実施形態では、投与スケジュールは、４週サイクルの３週間、静脈内投与による、約４０ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２、例えば約５０ｍｇ／ｍ^２から約８０ｍｇ／ｍ^２、さらには例えば約７０ｍｇ／ｍ^２から約９０ｍｇ／ｍ^２であり得る。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は被験体の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける被験体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。

特定の実施形態では、本発明の化合物の、１種または複数種の追加の治療剤（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤）との共投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１種もしくは複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比べて、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共投与は相加効果を提供し、相加効果は、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。

本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。

薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。

薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。

特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを製造し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤またはキットを使用する利益を保健医療プロバイダーに売り込むことにより、医薬品事業を行うための方法に関する。

特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを販売するための流通機構を提供し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤を使用するための指示資料を患者または医師に提供することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を判定し、動物における効力および毒性に対して特定された製剤の治療用プロファイリングを行い、許容される治療用プロファイルを有するものとして特定された調製物を販売するための流通機構を提供することにより、医薬品事業を行うための方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、保健医療プロバイダーに調製物を売り込むための販売グループを提供することをさらに含む。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を判定し、製剤のさらなる開発および販売のための権利を第三者にライセンス供与することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。

（実施例１）
ＣＢ−８３９：２−フェニル−Ｎ−（６−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）アセトアミドの合成

ＣＢ−８３９の合成は、国際公開第２０１４／０８９０４８号の化合物３５４について記載されている通りであり、この国際公開は、その全体が参考として本明細書に援用される。

（実施例２）
ＴＮＢＣ細胞系におけるＧＬＣ活性
グルタミナーゼ活性は、Grossら、（２０１４年）Mol Cancer Ther １３巻：８９０頁に記載されているように、カップルアッセイを使用して、腫瘍細胞系から調製したホモジネートにおいて測定した。

ホモジネートにおけるグルタミナーゼ活性を測定する際、グルタミナーゼとは無関係なバックグラウンド活性は、グルタミンを欠いた反応から測定した。バックグラウンド活性を、グルタミンの存在下での活性から減じた。グルタミナーゼの特異的活性を、バックグラウンドを減じたグルタミナーゼ活性を、反応中に存在する総タンパク質量で除することによって計算した。細胞成長または細胞消失（cell loss）（すなわち、化合物を添加した時間と比べた場合の細胞数における減少）の程度を、１μＭのＣＢ−８３９で７２時間処理した後に判定した。

図１では、ｘ軸上にプロットされている、ＣＢ−８３９による処理後に測定した細胞増殖または消失と、ｙ軸上にプロットされているグルタミナーゼ特異的活性との間の相関関係が示されている。

（実施例３）
ＣＢ−８３９は、インビボＴＮＢＣモデルにおいてパクリタキセルの抗腫瘍活性を強化する
ＪＩＭＴ−１異種移植片モデルにおいて、単剤としてのＣＢ−８３９、およびＴＮＢＣを処置するための標準治療の化学療法剤であるパクリタキセルと組み合わせたＣＢ−８３９を両方用いて、確立された腫瘍（投与開始時に１２５ｍｍ^３）を処置することによって抗腫瘍効力を評価した。パクリタキセルのレジメン（研究の開始から隔日で、５回の用量を１０ｍｇ／ｋｇで送達）は、組合せ処置の潜在的影響を評価するためのウィンドウを確保するために、最適以下の効力を提供するように選択した。図２に示されているように、ＣＢ−８３９単独の経口投与（２００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）は、研究の最後に、ビヒクル対照と比べて５４％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）をもたらした（Ｐ＝０．００４）。単剤のパクリタキセルは、ＪＩＭＴ−１腫瘍を最初は退行させたが、その後急速に再成長し、研究の最後に、ビヒクル対照と比べて７３％のＴＧＩをもたらした（Ｐ＝０．０００２）。ＣＢ−８３９のパクリタキセルとの組合せは、腫瘍の再成長を大きく抑制し、研究の最後に、ビヒクル対照と比べて１００％のＴＧＩをもたらした（対ビヒクルでＰ＜０．０００１および対パクリタキセル単独でＰ＝０．００２５）。

（実施例４）
ＴＮＢＣ患者の、ＣＢ−８３９＋パクリタキセルによる処置の臨床研究
進行した固形腫瘍（ＣＸ−８３９−００１）におけるＣＢ−８３９の第Ｉ相試験を、単独療法として、および標準治療薬剤と組み合わせた「３＋３」用量漸増を使用して開始した。ＴＮＢＣコホートに関して、重要な適格基準は、難治性疾患である局所進行性／転移性のＴＮＢＣであり、従前のパクリタキセル療法は許可された。図３に与えられているのは、ＣＢ−８３９を毎週パクリタキセルと組み合わせて受けている（８０ｍｇ／ｍ２、４週サイクルの３週間、静脈内投与）患者が研究に留まった時間の長さである。応答状態は、ＲＥＣＩＳＴ判定基準（Eisenhauerら、（２００９年）EJC ４５巻：２２８頁）を使用して判定した。

（実施例５）
ＣＢ−８３９＋パクリタキセルによる処置の臨床研究における、ＴＮＢＣ患者のＲＥＣＩＳＴ応答
ＣＢ−８３９をパクリタキセルと組み合わせて受けたそれぞれのＴＮＢＣ患者のＲＥＣＩＳＴ応答は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、（２００９年）に記載されているように、標的腫瘍の変化パーセントにしたがって判定した。その後、この変化パーセントを、受けたＣＢ−８３９の用量に対して（図４）、または患者が研究に留まった時間の長さに対して（図５）相関させた。

参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。２０１２年１１月１９日に出願された、米国出願第１３／６８０，５８２号の化合物、合成方法、ならびに実験プロトコルおよび結果は、ここに参考として援用される。

同等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。

Claims (70)

1. 被験体におけるがんを処置または予防する方法であって、前記被験体にグルタミナーゼ阻害剤およびタキサンを投与することを含み、ここで、前記被験体が、少なくとも１種の従前の化学療法処置に対して不応性である、方法。
2. 前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または
   

   

   、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
   Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
   Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
   Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
   Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
   Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
   Ｒ_３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
   Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
   Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
   Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない）
   の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
3. Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、請求項２に記載の方法。
4. ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、請求項３に記載の方法。
5. ＹがＨを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
6. Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する請求項に記載の方法。
7. ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
8. 存在するＲ_３の各々が同一ではない、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
10. Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
11. Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
12. Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項７に記載の方法。
13. Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項１１または１２に記載の方法。
14. Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２に記載の方法。
15. 存在するＲ_３の各々が同一である、請求項１４に記載の方法。
16. Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項２に記載の方法。
17. ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、請求項１６に記載の方法。
18. Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項１６または１７に記載の方法。
19. Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリールを表す、請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
21. Ｒ_１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項２０に記載の方法。
22. 存在するＲ_３の各々が同一である、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２に記載の方法。
24. 存在するＲ_３の各々が同一である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（Ｉａ）
    

    

    （式中、
    Ｌは、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、または
    

    

    、好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＣＨまたはＣＨ_２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２のＣＨ_２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ_７を表し、
    Ｒ_７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ_３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
    Ｒ_３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）またはＯＲ_６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
    Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
    Ｒ_６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
    Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
    Ｒ_１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_１４）またはＯＲ_１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、
    Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７を形成してもよく、Ｒ_１２およびＲ_１３の両方ともがＨではなく、
    Ｒ_１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩である、任意の先行する請求項に記載の方法。
26. Ｒ_１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項２５に記載の方法。
27. Ｒ_１１が、置換もしくは非置換のベンジルを表す、請求項２６に記載の方法。
28. Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表す、請求項２５から２７のいずれかに記載の方法。
29. ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、請求項２８に記載の方法。
30. それぞれのＹがＨを表す、請求項２５から２９のいずれかに記載の方法。
31. Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、請求項２５から３０のいずれかに記載の方法。
32. ＸがＳを表す、請求項３１に記載の方法。
33. ＺがＲ_３（ＣＯ）を表す、請求項２５から３２のいずれかに記載の方法。
34. Ｒ_３およびＲ_１１が同一ではない、請求項３３に記載の方法。
35. Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表す、請求項２５から３４のいずれかに記載の方法。
36. Ｒ_３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項３３に記載の方法。
37. Ｒ_３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項３６に記載の方法。
38. Ｒ_３がＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項３３に記載の方法。
39. Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項３８に記載の方法。
40. Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項３８または３９に記載の方法。
41. Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項２５に記載の方法。
42. Ｒ_３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項４１に記載の方法。
43. Ｌが、ＣＨ_２ＳＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＳまたはＳＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３がＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、Ｒ_１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項２５に記載の方法。
44. Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項４３に記載の方法。
45. Ｒ_８がヘテロアリールを表す、請求項４４に記載の方法。
46. Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項４３から４５のいずれかに記載の方法。
47. ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項２５に記載の方法。
48. Ｒ_３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項４７に記載の方法。
49. ＬがＣＨ_２ＣＨ_２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ_３（ＣＯ）を表し、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれＨを表し、Ｒ_３がＣ（Ｒ_８）（Ｒ_９）（Ｒ_１０）を表し、Ｒ_８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ_９がＨを表し、Ｒ_１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ_１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項２５に記載の方法。
50. 前記タキサンが、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、カバジタキセルまたはドセタキセルである、任意の先行する請求項に記載の方法。
51. 前記被験体が、前記タキサンに対して不応性である、任意の先行する請求項に記載の方法。
52. 前記がんが、胆道がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、胆管細胞癌、食道がん、胃のがん、胆嚢がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、潜在性原発または原発不明がん、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫、胸腺癌および子宮がんである、任意の先行する請求項に記載の方法。
53. 前記がんが乳がんである、任意の先行する請求項に記載の方法。
54. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項５３に記載の方法。
55. 前記タキサンがパクリタキセルである、任意の先行する請求項に記載の方法。
56. 前記タキサンがドセタキセルである、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記従前の化学療法処置が、単一の化学療法剤としての、または１種もしくは複数種の他の化学療法剤と組み合わせた、タキサンの投与を含んだ、任意の先行する請求項に記載の方法。
58. 前記タキサンが、単一の化学療法剤として投与されたものである、請求項５７に記載の方法。
59. 前記タキサンが、１種または複数種の追加の化学療法剤と組み合わせて投与されたものである、請求項５７に記載の方法。
60. 前記従前の化学療法処置が、ＰＡＲＰ阻害剤、カルボプラチン、タモキシフェン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミドおよびドキソルビシンから選択される１種または複数種の化学療法剤の投与を含んだ、任意の先行する請求項に記載の方法。
61. １種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の方法。
62. １種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することが、前記式Ｉの化合物または前記１種もしくは複数種の追加の化学療法剤のそれぞれ個々の投与と比べて、改善された効力を提供する、請求項６１に記載の方法。
63. １種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することが、相乗効果をもたらす、請求項６２に記載の方法。
64. １種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することが、相加効果をもたらす、請求項６２に記載の方法。
65. 前記式Ｉの化合物および前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、同時に投与される、請求項６１から６４のいずれかに記載の方法。
66. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、前記式Ｉの化合物の投与前または投与後約５分以内から約１６８時間以内に投与される、請求項６１から６４のいずれかに記載の方法。
67. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ＡＢＴ−２６３、アファチニブマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イキサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、請求項６１から６６のいずれかに記載の方法。
68. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イキサベピロン、レナリドミド、メトトレキサート、ミトキサントロン、ムタマイシン、リツキシマブ、チオテパ、ビンクリスチン、およびビノレルビンから選択される、請求項６７に記載の方法。
69. 前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、レナリドミド、およびリツキシマブから選択される、請求項６８に記載の方法。
70. 前記追加の化学療法剤が、がん免疫療法剤である、請求項６１から６６のいずれか一項に記載の方法。

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