CN109982703A

CN109982703A - 用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法

Info

Publication number: CN109982703A
Application number: CN201780065669.0A
Authority: CN
Inventors: M.K.班尼特; M.I.格罗斯; S.D.布罗姆利; K.奥尔福德
Original assignee: Calithera Biosciences Inc
Current assignee: Calithera Biosciences Inc
Priority date: 2016-08-25
Filing date: 2017-08-24
Publication date: 2019-07-05
Also published as: EP3503893A1; WO2018039441A1; JP2019524852A; US10195197B2; EP3503893A4; US20180055842A1

Abstract

本发明涉及新型杂环化合物及其药物制剂。本发明还涉及使用本发明的新型杂环化合物治疗或预防癌症的方法。

Description

用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法

相关申请

本申请要求2016年8月25日提交的美国临时专利申请号62/379,548的优先权权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。

背景

谷氨酰胺通过代谢和非代谢机制支持细胞存活，生长和增殖。在活跃增殖的细胞中，谷氨酰胺代谢为乳酸，也称为“谷氨酰胺分解”，是NADPH形式的主要能量来源。谷氨酰胺分解的第一步是谷氨酰胺脱氨基形成谷氨酸和氨，其由谷氨酰胺酶(GLS)催化。因此，通过谷氨酰胺酶的脱氨基作用是谷氨酰胺代谢的控制点。

自从Warburg观察到腹水肿瘤细胞在氧气存在下表现出高速葡萄糖消耗和乳酸分泌(Warburg，1956)以来，研究人员一直在探索癌细胞如何利用代谢途径能够继续活跃增殖。一些报道已经证明谷氨酰胺代谢如何支持细胞复制所必需的大分子合成(Curthoys,1995； DeBardinis, 2008)。

因此，理论上谷氨酰胺酶是治疗以活跃增殖细胞为特征的疾病如癌症的潜在治疗靶标。缺乏合适的谷氨酰胺酶抑制剂使得该目标无法验证。因此，特异性且能够配制用于体内使用的谷氨酰胺酶抑制剂的产生可以产生一类新的治疗剂。

发明简述

本发明提供治疗或预防受试者中的癌症(例如三阴性乳腺癌(TNBC))的方法，包括给予式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH=CH或，优选CH₂CH₂，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基，NH单元的任何氢可被替换为烷基，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被替换为羟基；

X每次出现独立地表示S、O或CH=CH，优选S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇每次出现独立地表示H或取代或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

R₃每次出现独立地表示取代或未取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基烷基、酰基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₆每次出现独立地表示取代或未取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；和

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₈、R₉和R₁₀的至少两个不是H；和

紫杉烷，如紫杉醇、蛋白结合的紫杉醇(nab-紫杉醇)、卡巴他赛或多西他赛；

其中所述受试者对至少一种先前的化学疗法治疗是难治的，优选对用紫杉烷的治疗是难治的。

在某些实施方案中，本发明提供了适用于在人患者中治疗或预防癌症例如三阴性乳腺癌的药物制剂，其包含有效量的任何本文所述的化合物(例如本发明的化合物，例如式I的化合物)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病况或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的热原活性以适合于人类患者的静脉内使用。

附图详述

图1显示TNBC细胞系中的GLS活性，其与对CB-839的敏感性相关。

图2显示CB-839在体内TNBC模型中增强紫杉醇的抗肿瘤活性。

图3显示TNBC患者留在用CB-839和紫杉醇治疗的临床研究中的时间。

图4显示在用CB-839和紫杉醇治疗的临床研究中TNBC患者对剂量的RECIST反应。

图5显示在用CB-839和紫杉醇治疗的临床研究中TNBC患者随时间的RECIST反应。

发明详述

本发明提供治疗或预防受试者中的癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法，包括给予式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

紫杉烷，如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛；

在其中烷基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，它们被选自以下的一个或多个取代基取代：取代或未取代的烷基例如全氟烷基(例如三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基例如全氟烷氧基(例如三氟甲氧基)、烷氧基烷氧基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基例如全氟酰氨基烷基(例如三氟甲基酰氨基烷基)、酰氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒基、亚胺基、氧代、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基包括全氟酰基(例如C(O)CF₃))、羰基烷基(例如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基，包括全氟酰基烷基(例如-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯基、氨基甲酸酯基烷基、脲基、脲烷基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、砜基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基或亚膦酸酯基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被替换为羟基。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不是CH₂SCH₂。

在某些实施方案中，Y表示H。

在某些实施方案中，X表示S或CH=CH。在某些实施方案中，一个或两个X表示CH=CH。在某些实施方案中，每个X表示S。在某些实施方案中，一个X表示S，另一个X表示CH=CH。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在Z为R₃(CO)的某些实施方案中，R₃的每次出现不相同(例如式I的化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，例如CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些这样的实施方案中，R₃的每次出现是相同的。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基。在某些这样的实施方案中，R₃的每次出现是相同的。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些这样的实施方案中，每个X表示S。在其它实施方案中，X的一次或两次出现表示CH=CH，例如X的一次出现表示S，X的另一次出现表示CH=CH。在前述某些实施方案中，R₃的每次出现是相同的。在其中X的一次出现表示S和X的另一次出现表示CH=CH的前述其它实施方案中，R₃的两次出现不相同。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。在某些这样的实施方案中，R₈表示芳基，R₁₀表示羟基烷基。在某些这样的实施方案中，R₃的每次出现是相同的。

在其中L表示CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂CH₂，X表示O，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是烷基例如甲基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈、R₉和R₁₀各自独立地为氢或烷基。

在其中L表示CH₂CH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是苯基或杂芳基，例如2-呋喃基。

在其中L表示CH₂CH₂，X表示O，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是N(R₄)(R₅)，其中R₄为芳基，例如苯基，R₅为H。

在其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是芳基，例如任选取代的苯基、芳烷基例如苄基、杂芳基例如2-呋喃基、2-噻吩基或1,2,4-三唑基、取代或未取代的烷基例如甲基、氯甲基、二氯甲基、正丙基、正丁基、叔丁基或己基、杂环基例如嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或烷氧基例如甲氧基、戊氧基或乙氧基。

在其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是N(R₄)(R₅)，其中R₄为芳基，例如取代或未取代的苯基(例如苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、4-溴苯基或4-硝基苯基)，R₅为H。

在其中L表示CH₂CH₂CH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是烷基例如甲基、乙基或丙基、环烷基例如环己基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈、R₉和R₁₀的任一个与它们连接的C一起形成前述任一种。

在某些实施方案中，该化合物不是以下之一：

或

。

本发明进一步提供了治疗或预防受试者中的癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法，包括给予式(Ia)化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X表示S、O或CH=CH，优选S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基，优选H；

R₃表示取代或未取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₈、R₉和R₁₀的至少两个不是H；

R₁₁表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基或C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄)、N(R₄)(R₁₄)或OR₁₄，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₁₂和R₁₃各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₁₂和R₁₃不全是H；和

R₁₄表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基；和

紫杉烷，如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛；

在其中烷基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，它们被选自以下的一个或多个取代基取代：取代或未取代的烷基例如全氟烷基(例如三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基例如全氟烷氧基(例如三氟甲基烷氧基)、烷氧基烷氧基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基例如全氟酰氨基烷基(例如三氟甲基酰氨基烷基)、酰氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒基、亚胺基、氧代、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基，包括全氟酰基(例如C(O)CF₃))、羰基烷基(例如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基包括全氟酰基烷基(例如-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯基、氨基甲酸酯基烷基、脲基、脲烷基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、砜基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基或亚膦酸酯基。

在某些实施方案中，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基，例如取代或未取代的苄基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基置换，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基置换。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，优选CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不是CH₂SCH₂。

在某些实施方案中，各个Y表示H。在其它实施方案中，至少一个Y为CH₂O(CO)R₇。

在某些实施方案中，X表示S或CH=CH。在某些实施方案中，X表示S。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在其中Z为R₃(CO)的某些实施方案中，R₃和R₁₁不相同(例如式I的化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)和R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，例如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，例如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₈表示杂芳基。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH=CH，例如S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₈表示芳基，且R₁₀表示羟基烷基。在某些这样的实施方案中，R₈表示杂芳基。在某些实施方案中，所述谷氨酰胺酶抑制剂选自公开于2013年5月30日公开的PCT申请公开号WO 2013/078123的表3中所公开的任一种化合物，其内容通过引用整体并入本文。

优选地，所述化合物选自化合物1、2、6、7、8、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、38、39、40、41、43、44、47、48、50、51、52、54、55、58、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、92、93、94、95、97、99、100、102、105、107、111、112、114、115、116、117、118、120、121、122、123、126、127、133、135、136、138、140、141、143、146、147、148、152、153、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189、190、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、210、211、213、214、216、217、219、220、226、227、228、229、231、232、234、235、236、237、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、274、275、276、278、279、280、281、282、283、285、286、287、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、304、1038、306、307、308、309、310、311、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、327、329、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、527、347、348、349、350、351、352、353、354、355、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、638、639、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、707、708、709、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729或730。

在某些实施方案中，式(I)化合物为化合物354，也称为CB-839：

。

在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防受试者中的癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法，其包括给予式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X是键、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-CH=CH-或-C(O)-；

每个W、Y和Z独立地为-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-，

条件是(1)W、Y和Z中的至少一个不是-CH=和(2)当W中的一个是-S-并且同一环中的Y是N时，则同一环中的Z不是-CH=；

每个R¹和R²独立地是C_1-6亚烷基-R⁴、-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-O-R⁴、-N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴、-O-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-C_1-6亚烷基-C(O)-R⁴、-N(R³)-C(O)-C_1-6亚烷基-N(R³)-C(O)-R⁴或-N(R^3a)-C(O)-CH₂-N(R³)-C(O)-R⁴；

每个R³独立地为氢、C_1-6烷基或芳基；

每个R⁴独立地是C_1-6烷基、C_1-6烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、环烷基或环烷基烷基，其各自被0-3次出现的R⁵取代，或两个相邻的R⁵部分与它们连接的原子一起形成杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；

每个R⁵独立地为氧代(=O)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、-OH、-SH、-OCF₃、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R⁶)₂、-O-C(O)-C_1-6烷基、C_3-7环烷基、(C_3-7环烷基)烷基、芳基、芳氧基、-C(O)-芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基或杂环基，其中每个芳基、杂芳基或杂环基进一步被0-3次出现的R⁷取代；

每个R⁶独立地为氢、氟、OH或C_1-6烷基；

每个R⁷独立地为氢、C_1-6烷基、-OH、-SH、氰基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-N(R⁶)₂或C_1-6烷氧基；

m是1、2或3；

n是1、2或3；条件是当X是键时，m和n的总和为3至6，当X为-S-、-S(O)-、-SO₂-、-CH=CH-或-C(O)-时，m和n的总和是2至4；

o是1、2或3；和

p是1、2或3；

条件是：

(1)当X为-S-，m和n均为2，每个R⁶为H时，则(i)R¹和R²不全是-NHC(O)-R⁴，其中R⁴是C_1-6烷基、单环芳基、单环杂芳基、单环芳烷基、单环杂芳烷基，R⁴的各个成员被0-3次出现的R⁵取代；和(ii)R¹和R²不全是-NHC(O)O-甲基、-NHC(O)O-乙基、-NHC(±)-6-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基或-NHC(O)NH-苯基，其中所述-NHC(O)NH-苯基部分的所述苯基任选被1或2个选自甲基、硝基和卤素的基团取代；

(2)当X是-S-，m和n均为1，每个R⁶是H时，则(i)R¹和R²不全是-NH-苯基或-NH-4-甲氧基-苯基；

(3)当X是键，m和n的总和为3，每个R⁶为H时，则R¹和R²不全是NHC(O)-苯基；

(4)当X是键，m和n均为2，每个R⁶是H时，则R¹和R²不全是-NHC(O)-呋喃基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-o-甲氧基-苯基、-NHC(O)-C_1-6烷基、-NH-苄基或-NH-苯基，其中所述-NH-苯基部分的所述苯基被0-3次出现的R⁵取代；

(5)当X是键，m和n的总和为5，每个R⁶为H时，则R¹和R²不全是-NHC(O)-C_1-6烷基、-NHC(O)-环己基或-NH-苯基，其中所述-NH-苯基部分的所述苯基任选被甲基取代；和

(6)当X是键，m和n均为3，每个R⁶是H时，则R¹和R²不全是NH-苯基；

优选地，其中式(II)化合物与膳食一起给予；和

紫杉烷，如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛；

在某些实施方案中，W是-S-，每个Y是-N=，并且每个Z是-N=。

在某些实施方案中，W是-CH=，每个Z是-O-，并且每个Y是-N=。

在某些实施方案中，o为1且p为1。

在某些实施方案中，R¹和R²各自为-N(R³)-C(O)-O-R⁴。

在某些实施方案中，具有式(II)结构的化合物具有式(IIa)的结构：

。

在某些实施方案中，R¹和R²是相同的。

在某些实施方案中，具有式(II)结构的化合物是具有式(IIb)结构的化合物：

。

在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防受试者中的癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法，其包括给予式(III)的化合物：

其中：

X是C₃-C₇亚环烷基；

每个W，Y和Z独立地为-S-、-CH=、-O-、-N=或-NH-、条件是W、Y和Z中的至少一个不是-CH=；

每个R¹和R²独立地为-NH₂、-N(R³)-C(O)-R⁴、-C(O)-N(R³)-R⁴、-N(R³)-C(O)-O-R⁴、-N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴或-N(R³)-C(O)-SR⁴；

每个R³独立地是氢、C_1-6烷基或芳基；

每个R⁴独立地是C_1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基或杂环基，其各自被0-3次出现的R⁵取代；

每个R⁵独立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、氰基、卤素、氧代、-OH、-OCF₃、-OCHF₂、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6烷基、-S(O)₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)₂、-C_1-6亚烷基-N(R⁷)₂、其中所述烷基、C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、C_1-6硫代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、-SO₂-C_1-6烷基、-NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6烷基、-S(O)₂N(R⁷)₂、-N(R⁷)₂、或-C_1-6亚烷基-N(R⁷)₂任选被0-3次出现的R⁸取代；或两个相邻的R⁵部分与它们连接的原子一起形成环烷基或杂环基；

每个R⁶独立地为氢、氟、C_1-6烷基、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂或C_1-6烷氧基；

每个R⁷独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R⁸独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OH、-N(R⁷)₂或C_1-6烷氧基、-O-C_1-6亚烷基C_1-6烷氧基、CN、NO₂、-N(R⁷)-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)S(O)_1-2C_1-6烷基或-S(O)₂N(R⁷)₂；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

o为1、2或3；和

p为1、2或3；条件是(1)当X是未取代的环丙基时，R¹和R²不全是NH-苯基；和(2)X不是取代的环丁基或取代的环戊基；

优选地，其中式(III)化合物与膳食一起给予；和

紫杉烷，如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛；

在某些实施方案中，W是-S-，每个Y是-N=，并且每个Z是-N=。

在某些实施方案中，o为1且p为1。

在某些实施方案中，m为0且n为0。或者，m和n可以各自为1。

在某些实施方案中，R¹和R²是不同的。或者，R¹和R²可以相同。

在某些实施方案中，R¹和R²各自为-N(R³)-C(O)-O-R⁴，其中每个R³为氢且每个R⁴为芳烷基或杂芳烷基，它们各自被0-3次出现的R⁵取代。

在某些实施方案中，具有式(III)结构的化合物是具有式(IIIa)结构的化合物：

。

在某些实施方案中，具有式(III)结构的化合物是具有式(IIIb)结构的化合物：

。

在某些实施方案中，具有式(III)结构的化合物具有式(IIIc)的结构：

。

在某些实施方案中，式(III)的化合物是式(IV)的化合物：

其中q为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(III)的化合物具有式(IVa)的结构：

其中q为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(III)的化合物具有式(IVb)的结构：

其中q为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(III)的化合物具有式(IVc)的结构：

(IVc)

其中q为0、1、2、3或4。

任何式(II)至(IV)的化合物在本文中也称为“谷氨酰胺酶抑制剂”。

紫杉烷是一类化学治疗剂，共同具有复杂的官能化双环系统。紫杉烷已用于治疗多种癌症，如膀胱癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸生殖细胞癌、胸腺瘤和胸腺癌。进一步的癌症包括胆管癌、胆道癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌和隐匿性原发性或不明原发性癌症。代表性的紫杉烷包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉罗他赛、替司他赛、BMS-184476和NBT-287。在某些实施方案中，紫杉烷是多西他赛。在某些实施方案中，紫杉烷是卡巴他赛。在某些实施方案中，紫杉烷是nab-紫杉醇。在某些优选的实施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在最优选的实施方案中，该方法包括给予紫杉烷，受试者对该紫杉烷是难治的。

如本文所用，术语“难治的”描述其疾病(例如肿瘤)对特定疗法无反应的受试者。难治的受试者可能具有比在典型的反应性患者中的治疗效果更小的反应，在对治疗的初始反应时间后减弱或终止的反应，或者对治疗没有反应(例如，肿瘤继续生长)。对治疗方法的“反应”可包括负面症状的减少或改善，疾病或其症状的进展减少，有益症状或临床结果的增加，副作用的减轻，疾病的稳定，疾病的部分或完全治疗等。在癌症的治疗中，反应通常表明肿瘤的生长速率降低，肿瘤生长停止或肿瘤缩小。同样，反应可能表明无新的肿瘤(转移)。另一方面，尽管接受了治疗性处理，但难治的受试者可能经历肿瘤生长或其它肿瘤(转移)的出现。对治疗难治的受试者可能最初有反应但随后随时间变得对治疗产生抗性。其它受试者从不对治疗产生显著反应。

在某些实施方案中，受试者可以是对任何已知的如上文和本文所公开的化学治疗是难治的，所述化学治疗包括紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛单一疗法。如本文所述的受试者已经被施用一种或多种不是式(I)化合物的化学治疗剂，并且他们对一种或多种那些药剂是难治的。先前的化学疗法治疗可选自一种或多种另外的化学治疗剂，在一些实施方案中，所述化学治疗剂与式(I)化合物和紫杉烷联合给药。这些另外的化学治疗剂及其给药在本文和下文中进一步讨论。在某些实施方案中，在先的化学疗法治疗可以是给予一种或多种化学治疗剂，所述化学治疗剂选自PARP抑制剂、卡铂、他莫昔芬、紫杉醇、环磷酰胺和多柔比星。在某些实施方案中，在先的化学疗法治疗包括给予紫杉醇作为单一化学治疗剂或与一种或多种其它化学治疗剂组合。

本文所述的方法可用于治疗多种癌症，包括膀胱癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸生殖细胞癌、胸腺瘤和胸腺癌。在某些实施方案中，受试者患有局部晚期的乳腺癌，例如三阴性乳腺癌。在其它实施方案中，受试者患有转移性乳腺癌，例如转移性三阴性乳腺癌。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式I或式Ia的化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯出现，或母体化合物中存在的羧酸作为酯出现。在某些这样的实施方案中，前药在体内代谢为活性母体化合物(例如酯水解成相应的羟基或羧酸)。

在某些实施方案中，本发明化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明化合物可富含一种对映异构体。例如，本发明化合物可具有大于约30%ee、约40% ee、约50%ee、约60% ee、约70% ee、约80% ee、约90% ee或甚至约95%或更大的ee。在某些实施方案中，本发明化合物可具有多于一个立体中心。在某些这样的实施方案中，本发明化合物可富含一种或多种非对映体。例如，本发明化合物可具有大于约30%de、约40% de、约50% de、约60%de、约70% de、约80% de、约90% de或甚至约95%或更大的de。

在某些实施方案中，本发明涉及用式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐和紫杉烷例如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛治疗或预防癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法。在某些实施方案中，可富集治疗制剂以主要提供化合物(例如式I或式Ia的化合物)的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可包含例如至少约60 mol%的一种对映异构体，或更优选至少约75、约90、约95或甚至约99 mol%。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本不含另一种对映异构体，其中基本不含意指与例如在组合物或化合物混合物中的另一种对映异构体的量相比，所述关注物质占小于约10%，或小于约5%，或小于约4%，或小于约3%，或小于约2%，或小于约1%。例如，如果组合物或化合物混合物含有约98克的第一对映异构体和约2克的第二对映异构体，则可陈述为含有约98 mol%的第一对映异构体和仅约2%的第二对映异构体。

在某些实施方案中，可富集治疗制剂以主要提供化合物(例如式I或式Ia的化合物)的一种非对映体。非对映体富集的混合物可包含例如至少约60 mol%的一种非对映体，或更优选至少约75、约90、约95或甚至约99 mol%。

在某些实施方案中，本发明提供适用于人患者的药物制剂，其包含任何上述化合物(例如本发明化合物，例如式I或Ia的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防本文所述病症或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的致热原活性以适用于人患者。

任何公开的化合物可用于制备治疗本文公开的任何疾病或病况的药物。

酶抑制剂的应用

在某些实施方案中，治疗或预防癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法可包括联合给予本发明化合物和一种或多种其它化学治疗剂。

可以与本发明化合物联合给予的化学治疗剂包括：ABT-263、二马来酸阿法替尼、阿西替尼、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、AZD5363、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡博替尼、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、cobimetinib、秋水仙素、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉非替尼、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、GSK1120212、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、MK-2206、突变霉素、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕唑帕尼、pemexetred、喷司他丁、哌立福辛、PF-04691502、普卡霉素、泊马度胺、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、罗米地辛、rucaparib、司美替尼、西罗莫司、索拉菲尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、talazoparib、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、托泊替康、曲美替尼、曲妥珠单抗、维A酸、维利替尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和伏立诺他(SAHA)。在其它实施方案中，可以与本发明化合物联合给药的化学治疗剂包括：ABT-263、地塞米松、5-氟尿嘧啶、PF-04691502、罗米地辛和伏立诺他(SAHA)。在本文所述的本发明方法的某些实施方案中，与本发明化合物联合给药的化学治疗剂是紫杉烷化学治疗剂，例如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛。在本文所述的本发明方法的某些实施方案中，与本发明化合物联合给药的化学治疗剂是多柔比星。在本文所述的本发明方法的某些实施方案中，本发明化合物与紫杉烷化学治疗剂(例如紫杉醇)和多柔比星联合给药。

开发了许多组合疗法用于治疗癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物可与组合疗法联合给予。表1包括可与本发明的化合物联合给予的组合疗法的实例。

表1：治疗癌症的示例性组合疗法

可与本发明化合物联合给药的联合疗法的实例包括顺铂和氟尿嘧啶；和异环磷酰胺、美司钠和顺铂。

在某些实施方案中，本发明的联合疗法还包括与其它类型的化学治疗剂例如免疫肿瘤剂联合给药。癌细胞通常具有可被免疫系统识别的特异性细胞表面抗原。因此，免疫肿瘤剂，例如单克隆抗体，可以选择性地结合癌细胞抗原并影响细胞死亡。其它免疫肿瘤剂可以抑制肿瘤介导的对天然免疫反应的抑制或以其它方式激活免疫反应，从而促进免疫系统对肿瘤的识别。示例性免疫肿瘤剂包括但不限于阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠、阿伦单抗、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗、度伐单抗、epacadostat、依帕珠单抗、吲哚莫德、伊曲木单抗奥佐米星、intelumumab、伊匹单抗、isatuximab、lambrolizumab、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、阿托珠单抗、奥卡拉珠单抗、奥法木单抗、olatatumab、派姆单抗、pidilizumab、利妥昔单抗、ticilimumab、samalizumab和曲美母单抗。因此，在一些实施方案中，本发明的方法还包括联合给予一种或多种免疫肿瘤剂，例如上述药剂。

在某些实施方案中，本发明化合物可与癌症治疗的非化学方法联合施用。在某些实施方案中，本发明化合物可与放射疗法联合施用。在某些实施方案中，本发明化合物可与手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或这些的任何组合联合施用。

在某些实施方案中，本发明的不同化合物可与一种或多种本发明的其它化合物联合给药。此外，这些组合可以与其它治疗剂联合给药，例如适用于治疗癌症、免疫学或神经疾病的其它药剂，例如上文所述的药剂。在某些实施方案中，将一种或多种另外的化学治疗剂与本发明化合物联合给药提供了协同效应。在某些实施方案中，联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了累加效应。

在某些实施方案中，本发明提供了药盒，其包含：a)一个或多个单剂型的谷氨酰胺酶抑制剂；b)一个或多个单剂型的如上所述的紫杉烷如紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛；和c)给予谷氨酰胺酶抑制剂和紫杉烷用于治疗癌症(例如三阴性乳腺癌)的说明书。

本发明提供一种药盒，包括：

a)药物制剂(例如，一个或多个单剂型)，包含谷氨酰胺酶抑制剂和紫杉烷；和

b)给予药物制剂例如用于治疗或预防癌症，例如三阴性乳腺癌的说明书。

在某些实施方案中，所述药盒还包含联合给予包含谷氨酰胺酶抑制剂和如上所述的紫杉烷的药物制剂的说明书。在某些实施方案中，药盒还包含第二药物制剂(例如，作为一个或多个单剂型)，其包含如上所述的化学治疗剂。

定义

术语“酰基”是本领域公知的，是指用通式烃基C(O)-表示的基团，优选烷基C(O)-。

术语“酰氨基”是本领域公知的，是指被酰基取代的氨基，并可用例如式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰氧基”是本领域公知的，是指用通式烃基C(O)O-表示的基团，优选烷基C(O)O-。

术语“烷氧基”是指具有与之连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，可用通式烷基-O-烷基表示。

本文所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并意指包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指具有置换烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。所述取代基可存在于包括或未包括在一个或多个双键上的一个或多个碳上。然而，所述取代基包括如下所述对烷基所预期的所有取代基，其中稳定性受抑制除外。例如，预期烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。

“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，直链或支链烷基具有1-约20个碳原子，优选1-约10个，除非另有定义。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或支链烷基也称为“低级烷基”。

此外，整个说明书、实施例和权利要求书中所用的术语“烷基” (或“低级烷基”)意指包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指具有置换烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。若非另有说明，否则所述取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，适当时，烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代的和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯基和亚膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰胺基、氨基磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF₃、-CN等。下面描述了示例性的取代的烷基。环烷基可被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF₃、-CN等进一步取代。

术语“C_x-y”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分联用时，意指包括链中含有x-y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”是指取代或未取代的饱和的烃基团，包括链中含有x-y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C₀烷基表示其中基团位于末端位置的氢，如果在内部则为键。术语“C_2-y烯基”和“C_2-y炔基”是指长度和可能取代类似于上述烷基但分别含有至少一个双键或三键的取代或未取代的不饱和脂族基团。

本文所用术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。

本文所用术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，可用通式烷基S-表示。

本文所用术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并意指包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者是指具有置换炔基的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。所述取代基可存在于包括或未包括在一个或多个三键中的一个或多个碳上。此外，所述取代基包括如上论述的烷基所预期的所有取代基，其中稳定性受抑制除外。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。

本文所用术语“酰胺”是指基团

其中各R¹⁰独立地表示氢或烃基，或两个R¹⁰与它们连接的N原子一起完成在环结构中具有4-8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代和取代的胺两者及其盐，例如可用以下表示的部分

或

其中各个R¹⁰独立地表示氢或烃基，或两个R¹⁰与它们连接的N原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。本文所用术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。

本文所用术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。

本文所用术语“芳基”包括其中环的每个原子是碳的取代或未取代的单环芳族基团。优选环是5-7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗连环公用，其中至少一个环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯基”是本领域公知的，是指基团

或

其中R⁹和R¹⁰独立表示氢或烃基，例如烷基，或R⁹和R¹⁰与间插原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。

本文所用术语“碳环”和“碳环的”是指其中环的每个原子是碳的饱和或不饱和环。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包括其中所有碳原子是饱和的环烷烃环和含有至少一个双键的环烯烃环两者。

术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元二环。二环碳环的各个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。碳环包括其中两个环间共有1、2或3或更多个原子的二环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共有两个邻接原子的二环碳环。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。在一个示例性的实施方案中，芳环(例如苯基)可与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。如化合价允许，饱和二环、不饱和二环和芳族二环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够携带氢原子的任一个或多个位置上被取代。

“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和二环。通常，单环环烷基具有3-约10个碳原子，更通常3-8个碳原子，除非另有定义。二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。环烷基包括其中这两个环间共有1、2或3或更多个原子的二环分子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共有两个邻接原子的二环环烷基。稠合二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环烃。

本文所用术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。

术语“碳酸酯基”是本领域公知的，是指基团-OCO₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“羧基”是指用式-CO₂H表示的基团。

本文所用术语“酯”是指基团-C(O)OR¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可用通式烷基-O-烷基表示。

本文所用术语“卤代”和“卤素”意指卤素，包括氯、氟、溴和碘。

本文所用术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。

本文所用术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中无两个杂原子相邻。

术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5-7元环，更优选5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗邻环公用，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

本文所用术语“杂原子”意指碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。

术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳环结构，优选3-10元环，更优选3-7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗邻环共用，其中至少一个环是杂环，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

本文所用术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。

本文所用术语“烃基”是指通过没有=O或=S取代基的碳原子键合的基团，且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架，但可任选包括杂原子。因此对于本申请的目的，像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团被视为烃基，但取代基例如乙酰基(其在连接碳上具有=O取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。

本文所用术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。

术语“低级”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分联用时意在包括其中取代基中有10个或更少个非氢原子、优选6个或更少个非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有10个或更少个碳原子、优选6个或更少个的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不论它们是单独或与取代基一起出现，例如在描述羟基烷基和芳烷基(在该情况下，例如，当计算烷基取代基的碳原子时，芳基内的原子不算入)中。

术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个毗邻环共用，例如环为“稠环”。多环的每个环可以是取代或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3-10个原子，优选5-7个。

术语“甲硅烷基”是指具有3个烃基部分与之连接的硅部分。

术语“取代的”是指具有置换骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应了解，“取代”或“被……取代”包括所述取代符合取代原子和取代基的容许的化合价且取代导致稳定化合物的隐含条件，例如所述化合物不会例如通过重排、环化、消除等自发地进行转化。本文所用术语“取代的”预期包括有机化合物的所有容许的取代基。从大的方面来看，可容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链的、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适宜的有机化合物，可容许的取代基可为一个或多个、相同或不同的。对于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的氢取代基和/或任何可容许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，适当时，取代基本身可被取代。除非明确规定为“未取代的”，否则本文提及化学部分要理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分无疑包括取代和未取代的变体两者。

术语“硫酸酯基”是本领域公知的，是指基团-OSO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺基”是本领域公知的，是指用以下通式表示的基团

或

术语“亚砜基”是本领域公知的，是指基团-S(O)-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

术语“磺酸酯基”是本领域公知的，是指基团SO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“砜基”是本领域公知的，是指基团-S(O)₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“烷硫基”是指被硫醇基取代的烷基。

本文所用术语“硫酯基”是指基团-C(O)SR¹⁰或-SC(O)R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“硫醚”相当于醚，其中氧被硫置换。

术语“脲基”是本领域公知的，可用以下通式表示

其中R⁹和R¹⁰独立表示氢或烃基，例如烷基，或R⁹任一个的每次出现与R¹⁰和间插原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。

术语“保护基”是指当与分子中的反应性官能团连接时，掩蔽、降低或防止官能团的反应性的原子基团。通常，在合成过程中，可按需选择性脱去保护基。保护基的实例可参见Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, 1999, JohnWiley & Sons, NY和Harrison等, Compendium of Synthetic Organic方法, 第1-8卷,1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性的氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚，例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。

术语“医疗提供者”是指向人，社区等提供医疗服务的个人或组织。“医疗提供者”的例子包括医生、护士、执业护士、医院、持续护理退休社区、专业护理设施、亚急性护理设施、诊所、全科诊所、独立式救护中心、家庭健康机构和HMO。

涉及给药的术语“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或高龄成人))和/或其它灵长类动物(如食蟹猴，恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。优选的受试者是人。

如本文所用，“预防”病症或病况的治疗剂是指在统计样品中，相对于未治疗的对照样品降低经治疗的样品的病症或病况发生率，或相对于未治疗的对照样品延迟病症或病况的一个或多个症状的发生或降低其严重性的化合物。

术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公知的，包括将公开的组合物的一种或多种给予受试者。如果在不需要的情况(例如受试者的疾病或其它不需要的状态)临床表现之前给予，则治疗是预防性的(即它防止受试者出现不需要的情况)，而如果在不需要的情况表现之后给予，则治疗是治疗性的(即它旨在减轻、改善或稳定现有的不需要的情况或其副作用)。

术语“前药”意在包括在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂(例如式I的化合物)的化合物。制备前药的常用方法包括在生理条件下水解露出所需分子的一个或多个选择的部分。在其它实施方案中，前药被受试者的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，上文所示制剂中的一些或所有式I化合物可用相应的合适前药替换，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或者存在于母体化合物中的羧酸作为酯存在。

药物组合物

本发明的组合物和方法可用来治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给予受试者(例如人)时，组合物或化合物优选作为包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物给予。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，包括例如含水溶液例如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或溶媒，例如二醇、甘油、油(例如橄榄油)或注射用有机酯。在一个优选的实施方案中，当所述药物组合物是用于人类给药，特别用于侵入途径的给药(即避开通过上皮屏障转运或扩散的途径，例如注射或植入)时，含水溶液是无致热原或基本无致热原的。可选择赋形剂以实现例如药剂的缓释或选择性靶向一个或多个细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，例如片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂(sprinkle capsule)和明胶胶囊剂)、颗粒剂、复溶用冻干剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以透皮递送系统(例如皮肤贴剂)存在。组合物还可以适于局部给药的溶液剂(例如滴眼剂)存在。

药学上可接受的载体可含有生理上可接受的作用剂，其起例如稳定化合物(例如本发明的化合物)、提高化合物(例如本发明的化合物)溶解度或增加化合物(例如本发明的化合物)吸收的作用。这类生理上可接受的作用剂包括例如糖，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。所选的药学上可接受的载体，包括生理上可接受的作用剂，取决于例如组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可以是例如本发明的化合物可掺入其中的脂质体或其它聚合物基质。例如包含磷脂或其它脂质的脂质体是相对容易制备和给予的无毒的生理上可接受的和可代谢的载体。

本文使用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内、适用于与受试者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。从与制剂的其它成分相容并对受试者无害的意义来看，各载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其它无毒的相容物质。

可通过各种给药途径的任一种将药物组合物(制剂)给予受试者，包括例如口服(例如如在水性或非水溶液或混悬液的浸液、片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、散剂、颗粒剂、舌用糊剂)；通过口腔黏膜吸收(例如舌下)；肛门、直肠或阴道(例如作为阴道栓、乳膏剂或泡沫剂)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内、作为例如无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如作为施用于皮肤的贴剂)；和局部(例如作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。还可以配制化合物用于吸入。在某些实施方案中，可将化合物简单溶解于或悬浮于无菌水中。合适的给药途径和适于所述给药途径的组合物的详细描述可参见例如美国专利号6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利。

制剂可适宜地存在于单位剂型中，可通过制药领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将随待治疗的受试者、具体的给药方式而变化。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量一般将是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，基于100%计，该量的范围可为约1%-约99%的活性成分，优选约5%-约70%，最优选约10%-约30%。

制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种助剂成分联合的步骤。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者充分均匀地混合，然后如有需要，使产物成形，来制备制剂。

适于口服给予的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、冻干剂、散剂、颗粒剂或作为水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。还可以大丸剂、糖药剂或糊剂给予组合物或化合物。

为了制备口服给药的固体剂型(胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下的任一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，例如改性和未改性环糊精；和(11)着色剂。在胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose/milksugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可用作软充填和硬充填的明胶胶囊剂中的填充剂。

可任选地与一种或多种助剂成分一起，通过压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，来制备压制片。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，来制备模制片。

片剂和药物组合物的其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂，可任选划痕或用包衣材料和外壳材料(例如肠溶包衣和制药领域众所周知的其它包衣材料)制备。它们还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需释放特征)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，进行配制以提供其中活性成分的慢释或控释。它们可通过例如截留细菌的滤器过滤，或通过以临用前可溶于无菌水或一些其它无菌注射用介质的无菌固体组合物的形式掺入杀菌剂来灭菌。这些组合物还可任选含有遮光剂，并且可以具有只在或优先在胃肠道的某些部分任选以延时方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可呈微囊化形式，在适当时，与上述赋形剂的一种或多种一起。

可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、复溶用冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性化合物以外，混悬剂还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可作为栓剂呈现，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中将熔化并释放活性化合物。

用于给予口腔的药物组合物的制剂可作为漱口剂，或口腔喷雾剂，或口腔软膏剂呈现。

或者或另外地，可配制组合物用于通过导管、支架、金属丝或其它管腔内装置递送。通过这类装置的递送尤其可用于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。

适于阴道给药的制剂还包括含有本领域已知是合适的这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于局部或经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除活性化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常规抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有提供将本发明的化合物受控递送到机体的附加优势。这类剂型可通过活性化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。还可使用吸收促进剂增加化合物跨越皮肤的流动。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种流动的速率。

还考虑眼用制剂、眼膏、散剂、溶液剂等在本发明的范围内。示例性眼用制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利号6,583,124，其内容通过引用结合到本文中。如有需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、房水或玻璃体液的性质或与所述流体相当。优选的给药途径是局部给药(例如局部给药，例如滴眼剂，或通过植入剂给予)。

本文所用短语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”意指肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，包括而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适于胃肠外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水性或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，或临用前可复溶为无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明的药物组合物的合适的含水和非含水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。例如，可通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散剂的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂，来保持合适的流动性。

这些组合物还可含有辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。可能还需要将等渗剂(例如糖、氯化钠等)包括在组合物中。另外，可通过包括延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，引起注射药物形式的延长吸收。

在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢药物自皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用水溶解度差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，这进而可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给予的药物形式的延长吸收通过将药物溶于或悬浮在油溶媒中来实现。

通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化基质，来制备注射贮库形式。可根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。另通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，来制备贮库注射制剂。

对于用于本发明的方法，可给予活性化合物本身或作为含有例如0.1-99.5% (更优选0.5-90%)的活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物给予。

还通过可再装载或生物可降解的装置提供引入方法。近年来开发了各种慢释聚合物装置并在体内测试用于药物(包括蛋白质性生物制剂)的控制递送。各种生物相容的聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解的和不可降解的聚合物两者，都可用于形成化合物在特定靶标部位缓释的植入剂。

药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现针对特定患者、组合物和给药方式所需的治疗反应而对患者无毒的一定量的活性成分。

选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的具体化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗的受试者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病史等医学领域众所周知的因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定和开给所需的治疗有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以低于达到所需治疗作用的水平开始药物组合物或化合物的剂量，逐渐增加剂量直到达到所需作用。所谓“治疗有效量”意指足以引发所需治疗作用的化合物的浓度。一般认为，有效量的化合物将随受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于受试者病况的严重性、待治疗的病症、化合物的稳定性，以及如有需要，与本发明的化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。可通过多次给予所述治疗剂，来递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 第13版，1814-1882，通过引用结合到本文。

一般来说，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量可以是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这类有效剂量一般将取决于上述因素。

如有需要，可作为一整天内以合适间隔给予的1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量，任选以单位剂型给予有效日剂量的活性化合物。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可每日2或3次给予。在优选的实施方案中，活性化合物可每日一次给予。

在某些实施方案中，剂量遵循3+3设计。传统的3+3设计不需要超出细胞毒性药物的毒性随剂量增加而增加的经典假设的剂量-毒性曲线的建模。这种基于规则的设计以三名患者群组进行；第一群组以根据动物毒理学数据推断被认为是安全的起始剂量进行治疗，随后的群组以预先确定的逐渐增加的剂量水平进行治疗。在一些实施方案中，这三次剂量的式(I)化合物的范围为约100mg至约1000mg，例如约200mg至约800mg，例如约400mg至约700mg，例如约100mg至约400mg，例如约500mg至约1000mg，并且进一步例如约500mg至约600mg。在没有食物的情况下服用时，给药可以是一天三次，或者在与食物一起服用时，给药可以是一天两次。在某些实施方案中，这三次剂量的式(I)化合物的范围为约400mg至约800mg，例如约400mg至约700mg，例如约500mg至约800mg，并且进一步例如约500mg至约600mg，每天两次。在某些优选的实施方案中，每天两次给予大于约600mg的剂量。

如果群组中的三名患者均未经历剂量限制性毒性，则另外三名患者将在下一较高剂量水平进行治疗。然而，如果前三名患者中的一名经历剂量限制性毒性，则将以相同剂量水平再治疗三名患者。剂量递增持续到三至六名患者的群组中的至少两名患者经历剂量限制性毒性(即，≥约33％在该剂量水平具有剂量限制性毒性的患者)。II期试验的推荐剂量通常定义为恰好低于该毒性剂量水平的剂量水平。

在某些实施方案中，给药方案可为约40mg/m²至约100 mg/m²，例如约50mg/m²至约80mg/m²，并且进一步例如约70mg/m²至约90mg/m²，通过IV进行4周周期中的3周。

在某些实施方案中，本发明的化合物可单独使用或与另一种类型的治疗剂联合给予。本文所用短语“联合给予”是指给予两种或更多种不同的治疗化合物的任何形式使得在之前给予的治疗化合物在体内仍有效时给予第二化合物(例如这两种化合物在受试者中同时有效，这可包括这两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可以相同的制剂或以单独的制剂同时或序贯给予。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予。因此，接受所述治疗的受试者可获益于不同治疗化合物的联合作用。

在某些实施方案中，相对于本发明的化合物(例如式I或式Ia化合物)或一种或多种其它治疗剂的各自单独给予，本发明的化合物与所述一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种其它化学治疗剂)的联合给予提供提高的功效。在某些这样的实施方案中，联合给予提供累加效应，其中累加效应是指单独给予本发明的化合物和所述一种或多种其它治疗剂的各自作用的总和。

本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。

药学上可接受的酸加成盐还可作为例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂合物存在。还可制备这类溶剂合物的混合物。这类溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的，或对所述溶剂而言为外来的。

润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属-螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

在某些实施方案中，本发明涉及用于进行制药业务的方法，通过制备本发明化合物的制剂或本文所述的药盒，并向医疗提供者市场推广使用所述制剂或药盒治疗或预防本文所述的任何疾病或病况的益处。

在某些实施方案中，本发明涉及用于进行制药业务的方法，做法是提供用于销售本发明化合物的制剂或本文所述的药盒的经销网络，并向患者或医生提供使用该制剂治疗或预防本文所述的任何疾病或病况的说明书材料。

在某些实施方案中，本发明包括用于进行制药业务的方法，做法是确定本发明化合物的合适制剂和剂量用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病况，对所确定的制剂在动物中的功效和毒性进行治疗性表征，并提供经销网络用于销售具有可接受治疗特征的确定的制剂。在某些实施方案中，该方法还包括提供销售团体以将该制剂销售给医疗提供者。

在某些实施方案中，本发明涉及进行制药业务的方法，做法是确定本发明化合物的合适制剂和剂量用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病况，以及向第三方许可进一步开发和销售制剂的权利。

实施例

实施例1：CB-839的合成：2-苯基-N-(6-(4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺

CB-839的合成如WO/2014/089048中对化合物354所述，其全部内容通过引用并入本文。

实施例2：TNBC细胞系中的GLC活性

如Gross等人(2014) Mol Cancer Ther 13:890中所述，使用偶联测定法在由肿瘤细胞系制备的匀浆中测量谷氨酰胺酶活性。

在测量匀浆中的谷氨酰胺酶活性时，从缺乏谷氨酰胺的反应测量不依赖于谷氨酰胺酶的背景活性。从在谷氨酰胺存在下的活性中减去背景活性。通过将减去背景的谷氨酰胺酶活性除以反应中存在的总蛋白量来计算谷氨酰胺酶的比活性。在用1 µM CB-839处理72小时后测定细胞生长或细胞损失(即，相对于化合物添加时间的细胞数量的减少)的程度。

在图1中，在CB-839处理后测得的细胞增殖或损失之间的相关性绘制在x轴上，谷氨酰胺酶比活性绘制在y轴上。

实施例3：CB-839在体内TNBC模型中增强紫杉醇的抗肿瘤活性

在JIMT-1异种移植模型中，通过用CB-839作为单一药剂并与紫杉醇(用于治疗TNBC的标准治疗化学治疗剂)组合治疗已确立的肿瘤(在给药开始时125mm³)来评价抗肿瘤功效。选择紫杉醇的方案(在研究开始时以每隔一天递送10mg/kg给予5次剂量)以提供次优的功效以确保评估组合治疗的潜在影响的窗口。如图2所示，在研究结束时，单独口服给予CB-839(200mg/kg BID)导致相对于溶媒对照的54％肿瘤生长抑制(TGI)(P=0.004)。单一药剂紫杉醇引起JIMT-1肿瘤的初始消退，随后是快速在生长，导致在研究结束时相对于溶媒对照的TGI为73％(P=0.0002)。CB-839与紫杉醇的组合在很大程度上抑制了肿瘤的再生，导致在研究结束时相对于溶媒对照的100％的TGI (P<0.0001 vs. 溶媒，P=0.0025 vs.单独的紫杉醇)。

实施例4：用CB-839+紫杉醇治疗TNBC患者的临床研究

使用“3+3”剂量递增以单一疗法和与标准治疗剂组合，开始晚期实体瘤(CX-839-001)中的CB-839的1期研究。对于TNBC群组，关键资格标准是局部晚期/转移性TNBC，对于先前紫杉醇治疗难治的疾病。在图3中呈现的是患者接受CB-839联合每周紫杉醇的时间长度(80mg/m2 IV，进行留在该研究的四周周期中的三周)。使用RECIST标准测定反应状态(Eisenhauer等人(2009) EJC 45:228)。

实施例5：在用CB-839+紫杉醇治疗的临床研究中TNBC患者的RECIST反应

如Eisenhauer等人(2009)中描述的，根据靶肿瘤的百分比变化测定接受CB-839联合紫杉醇的每个TNBC患者的RECIST反应。然后将百分比变化与接受的CB-839的剂量(图4)或留在该研究的患者的时间长度(图5)相关联。

通过引用并入

本文提及的所有出版物和专利通过引用以其整体结合到本文中，就像各出版物或专利具体而单独指明通过引用予以结合一样。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。2012年11月19日提交的美国申请号13/680,582的化合物、合成方法和实验方案以及结果通过引用并入本文。

等同物

虽然论述了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的和非限制性的。在阅读本说明书和随附权利要求书时，本发明的许多变化对本领域技术人员而言将变得显而易见。应通过参考权利要求书及其等同物的整个范围和说明书及所述变化来确定本发明的整个范围。

Claims

1.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向受试者给予谷氨酰胺酶抑制剂和紫杉烷，其中所述受试者对至少一种在先的化学疗法治疗是难治的。

2.权利要求1的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₈、R₉和R₁₀的至少两个不是H。

3.权利要求2的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。

4.权利要求3的方法，其中L表示CH₂CH₂。

5.前述权利要求中任一项的方法，其中Y表示H。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中X每次出现独立地表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可以被替换为烷基。

7.前述权利要求中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)。

8.权利要求7的方法，其中每次出现的R₃不相同。

9.前述权利要求中任一项的方法，其中R₁和R₂各自表示H。

10.前述权利要求中任一项的方法，其中R₃每次出现独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

11.前述权利要求中任一项的方法，其中R₃每次出现独立地表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

12.权利要求7的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

13.权利要求11或12的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

14.权利要求2的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且R₃每次出现独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

15.权利要求14的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

16.权利要求2的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且R₃每次出现独立地表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

17.权利要求16的方法，其中L表示CH₂CH₂。

18.权利要求16或17的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

19.权利要求18的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基。

20.权利要求16-19中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

21.权利要求20的方法，其中R₁₀表示羟基烷基。

22.权利要求16-21中任一项的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

23.权利要求2的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X每次出现独立地表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃每次出现独立地表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

24.权利要求23的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

25.前述权利要求中任一项的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式(Ia)化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基，优选H；

R₁₄表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基。

26.权利要求25的方法，其中R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

27.权利要求26的方法，其中R₁₁表示取代或未取代的苄基。

28.权利要求25-27中任一项的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。

29.权利要求28的方法，其中L表示CH₂CH₂。

30.权利要求25-29中任一项的方法，其中每个Y表示H。

31.权利要求25-30中任一项的方法，其中X表示S或CH=CH。

32.权利要求31的方法，其中X表示S。

33.权利要求25-32中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)。

34.权利要求33的方法，其中R₃和R₁₁不相同。

35.权利要求25-34中任一项的方法，其中R₁和R₂各自表示H。

36.权利要求33的方法，其中R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

37.权利要求36的方法，其中R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

38.权利要求33的方法，其中R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

39.权利要求38的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

40.权利要求38或39的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

41.权利要求25的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

42.权利要求41的方法，其中R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

43.权利要求25的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

44.权利要求43的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

45.权利要求44的方法，其中R₈表示杂芳基。

46.权利要求43-45中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

47.权利要求25的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

48.权利要求47的方法，其中R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

49.权利要求25的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

50.前述权利要求中任一项的方法，其中紫杉烷是紫杉醇、nab-紫杉醇、卡巴他赛或多西他赛。

51.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者对紫杉烷是难治的。

52.前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症是胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胃癌、胆囊癌、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肺癌、黑色素瘤、隐匿性原发性或不明原发性癌症、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸生殖细胞癌、胸腺瘤、胸腺癌和子宫癌。

53.前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

54.权利要求53的方法，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌。

55.前述权利要求中任一项的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。

56.权利要求1-54中任一项的方法，其中紫杉烷是多西他赛。

57.前述权利要求中任一项的方法，其中所述在先化学疗法治疗包括给予作为单一化学治疗剂或与一种或多种其它化学治疗剂联合的紫杉烷。

58.权利要求57的方法，其中紫杉烷作为单一化学治疗剂给予。

59.权利要求57的方法，其中紫杉烷与一种或多种另外的化学治疗剂联合给予。

60.前述权利要求中任一项的方法，其中所述在先化学疗法治疗包括给予一种或多种选自以下的化学治疗剂：PARP抑制剂、卡铂、他莫昔芬、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺和多柔比星。

61.前述权利要求中任一项的方法，还包括联合给予一种或多种另外的化学治疗剂。

62.权利要求61的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂相对于各自分别给予式I化合物或所述一种或多种另外的化学治疗剂提供了改善的功效。

63.权利要求62的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了协同效应。

64.权利要求62的方法，其中联合给予一种或多种另外的化学治疗剂提供了累加效应。

65.权利要求61-64中任一项的方法，其中同时给予式I化合物和所述一种或多种另外的化学治疗剂。

66.权利要求61-64中任一项的方法，其中在给予式I化合物之前或之后约5分钟至约168小时内给予所述一种或多种另外的化学治疗剂。

67.权利要求61-66中任一项的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂选自ABT-263、二马来酸阿法替尼、阿西替尼、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、AZD5363、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡博替尼、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、cobimetinib、秋水仙素、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉非替尼、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、GSK1120212、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、MK-2206、突变霉素、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕唑帕尼、pemexetred、喷司他丁、哌立福辛、PF-04691502、普卡霉素、泊马度胺、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、罗米地辛、rucaparib、司美替尼、西罗莫司、索拉菲尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、talazoparib、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、托泊替康、曲美替尼、曲妥珠单抗、维A酸、维利替尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和伏立诺他(SAHA)。

68.权利要求67的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂选自硼替佐米、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、环磷酰胺、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、艾日布林、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊沙匹隆、来那度胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、突变霉素、利妥昔单抗、塞替派、长春新碱和长春瑞滨。

69.权利要求68的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂选自硼替佐米、卡非佐米、多柔比星、来那度胺和利妥昔单抗。

70.权利要求61-66中任一项的方法，其中所述另外的化学治疗剂是免疫肿瘤剂。