KR20190125432A - 글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법 - Google Patents

글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190125432A
KR20190125432A KR1020197029499A KR20197029499A KR20190125432A KR 20190125432 A KR20190125432 A KR 20190125432A KR 1020197029499 A KR1020197029499 A KR 1020197029499A KR 20197029499 A KR20197029499 A KR 20197029499A KR 20190125432 A KR20190125432 A KR 20190125432A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
tumor
substituted
arylalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020197029499A
Other languages
English (en)
Inventor
수잔 디 브롬리
프란체스코 파를라티
매튜 아이 그로스
키이스 오포드
Original Assignee
칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20190125432A publication Critical patent/KR20190125432A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 글루타미나제 억제제 및 제 2 항암제, 예컨대 오시메르티닙, 파조파닙, 나비토클락스, 팔보시클립 또는 올라파립의 조합으로 암 또는 골수 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글루타미나제 억제제 및 통상적인 방사선 요법 또는 정위적 체부 방사선 요법의 조합으로 암 또는 골수 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법
본원은 2017년 3월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/469,633 호 및 2018년 1월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/621,416 호를 우선권 주장하며, 이들 출원은 전체가 본원에 참고로 인용된다.
의존 정도는 암마다 다르지만 암 세포는 외인성 글루타민에 의존하는 것으로 관찰되었다. 이들 활발하게 증식하는 암세포에서, "글루타민 분해(glutaminolysis)"로도 지칭되는 글루타민의 락테이트로의 대사는 NADPH 형태의 주요 에너지원이다. 글루타민 분해의 첫번째 단계는, 글루타미나제 효소(GLS)에 의해 촉진되는, 글루타메이트와 암모니아를 형성하기 위한 글루타민의 탈아민화이다. 따라서, 글루타민 대사의 제어점으로서 기능하는 GLS는 암 치료를 위한 잠재적인 새로운 표적을 제공할 수 있다. 최근에, 생체내 사용에 특이적이고 생체내 사용을 위해 제형화될 수 있는 GLS 억제제가 생성되어, 이 가설을 시험할 수 있게 되었다. 이들 화합물의 임상적 사용을 위한 치료적 접근법이 유리할 것이다.
본 발명은 글루타미나제 억제제 및 항암제를 환자에게 병용 투여함을 포함하는 암 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에서 항암제는 오시메르티닙(osimertinib) 또는 Bcl-2 억제제이다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 내비토클락스(navitoclax)이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 글루타미나제 억제제 및 파조파닙(pazopanib)을 병용 투여함을 포함하는 육종의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 글루타미나제 억제제 및 PARP 억제제, 예컨대 올라파립(olaparib)을 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 난소암 또는 신세포암의 치료 방법을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 난소암은 BRCA-돌연변이 된 난소암이거나, 또는 신세포암은 VHL-결핍 신세포암이다.
본 발명은 또한 글루타미나제 억제제 및 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립(palbociclib)을 환자에게 병용 투여함을 포함하는 유방암 치료 방법을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암이다. 추가의 이러한 실시양태에서, 유방암은 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2)-음성이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 글루타미나제 억제제 및 RTK 억제제, 예컨대 오시메르티닙 또는 에를로티닙(erlotinib)을 병용 투여함을 포함하는, T790M EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 폐암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 글루타미나제 억제제 및 통상적인 방사선 요법 또는 정위적 체부 방사선 요법을 병용 적용하는 것을 포함하는, 암 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH, 또는
Figure pct00002
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내며, 여기에서 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬에 의해 대체될 수 있으며, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 각각의 경우에 독립적으로 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내며, 여기에서 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내며, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내며, 이 때 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 암은 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 유방암, 간세포암, 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 흑색종, 난소암, 전립선암 및 신세포암으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 뇌종양(예를 들어, IDHmt 교모세포종과 같은 교모세포종) 또는 비-소세포 폐암이다.
특정 실시양태에서, 골수 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 본태성 혈소판 증가증, 진성 적혈구 증가증 및 골수섬유증으로부터 선택된다.
도 1a는 HCC1569 (유방)암 세포주에서 화합물 CB-839의 다양한 농도에서 화합물 CB-839와 CDK 4/6 억제제 팔보시클립 사이의 상승 작용을 나타내는 막대 그래프이다.
도 1b는 HCC1569 (유방)암 세포주에서 CB-839, CDK 4/6 억제제 팔보시클립 및 두 약제의 조합의 효과를 보여주는 일련의 이미지를 포함한다.
도 2a는 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암에서 화합물 CB-839의 다양한 농도에서 화합물 CB-839와 CDK 4/6 억제제 팔보시클립 사이의 상승 작용을 나타내는 막대 그래프이다.
도 2b는 CB-839, CDK 4/6 억제제 팔보시클립, 및 이들의 조합으로 치료된 개별 마우스로부터의 시간에 따른 종양 부피의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3a는 UWB1.289 난소암 세포주에서 화합물 CB-839의 다양한 농도에서 화합물 CB-839와 PARP 억제제 니라파립(niraparib) 사이의 상승 작용을 나타내는 막대 그래프이다.
도 3b는 HCC1395 유방암 세포주에서 화합물 CB-839의 다양한 농도에서 화합물 CB-839와 PARP 억제제 탈라조파립(talazoparib) 사이의 상승 작용을 나타내는 막대 그래프이다.
도 4a는 HCC827 폐암 세포주에서 화합물 CB-839의 다양한 농도에서 화합물 CB-839와 오시메르티닙 사이의 상승 작용을 나타내는 막대 그래프이다.
도 4b는 H1975 폐암 세포주에서 화합물 CB-839의 다양한 농도에서 화합물 CB-839와 오시메르티닙 사이의 상승 작용을 나타내는 막대 그래프이다.
도 5a는 HCC827 암 이종이식편이 이식되고 CB-839, 오시메르티닙 및 이들의 조합으로 치료된 개별 마우스로부터의 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5b는 H1975 암 이종이식편이 이식되고 CB-839, 오시메르티닙 및 이들의 조합으로 치료된 개별 마우스로부터의 시간에 따른 종양 부피의 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 글루타미나제 억제제 및 항암제를 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에서 항암제는 오시메르티닙 또는 Bcl-2 억제제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료하기 위한 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형종/간상 종양, 기저세포 암종, 담관암, 담도암, 방광암, 뼈암, 뇌종양(예: 교모세포종), 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경종, 중추신경계 비정형 기형종/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷(Burkitt) 림프종, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 유방 관상피내암(DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉(Ewing) 육종, 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 난소 생식세포종, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 뇌하수체암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직구증식증, 후두암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 남성 유방암, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포암, 악성 중피종, 잠복성 원발성 전이성 경부 상피세포암, NUT 유전자 관련 중심선 육아종, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부갑상선종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체 모세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 흉막과 폐의 모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 시자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 말초 원시신경 외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor), T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포 암종, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom Macroglobulinemia), 또는 빌름스(Wilms) 종양이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료하기 위한 암은 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 유방암, 간세포암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 흑색종, 난소암, 전립선암 및 신세포암으로부터 선택된다. 바람직하게는, 암은 비-소세포 폐암이다. 이러한 특정 실시양태에서, 항암제는 바람직하게는 오시메르티닙이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료하기 위한 골수 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 본태성 혈소판 증가증, 진성 적혈구 증가증 및 골수섬유증으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병이다. 이러한 특정 실시양태에서, 항암제는 Bcl-2 억제제, 예컨대 내비토클락스, 오바토클락스(obatoclax) 또는 베네토클락스(venetoclax), 바람직하게는 내비토클락스이다.
본 발명은 또한 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것을 포함하는 육종의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에서 항암제는 파조파닙 또는 세디라닙(cediranib), 바람직하게는 파조파닙이다. 이러한 특정 실시양태에서, 육종은 지속성 전이성 육종 또는 재발성 전이성 육종이다. 추가의 이러한 실시양태에서, 육종은 혈관육종, 연골육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 기질 종양, 평활근육종, 지방육종, 악성 말초 신경초 종양, 골육종, 다형세포 육종, 횡문근육종, 또는 활막육종이다.
본 발명은 또한 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것을 포함하는 난소암 또는 신세포암의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 항암제는 PARP 억제제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 난소암은 BRCA-돌연변이 난소암이다. 다른 이러한 실시양태에서, 신세포암은 VHL-결핍 신세포암이다. 예시적인 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립, 루카파립(rucaparib) 및 벨리파립(veliparib)를 포함한다. 예를 들어, PARP 억제제는 올라파립, 탈라조파립, 루카파립 또는 벨리파립일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 이러한 방법에 사용되는 PARP 억제제는 올라파립이다.
본 발명은 또한 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것을 포함하는 유방암 치료 방법을 제공하며, 여기에서 항암제는 CDK4/6 억제제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암이다. 추가의 이러한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 및 인간 상피 성장인자 수용체 2(HER2)-음성이다.
본 발명의 방법에 유용한 예시적인 CDK4/6 억제제는 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(팔보시클립), 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드, N,1,4,4-테트라메틸-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나 졸린-3-카복스아미드, N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민, 카프리딘 베타, FLX925, GIT28, GIT30, GIT38, MMD37K, P276 및 디나시클립을 포함한다. 바람직하게는, CDK4/6 억제제는 팔보시클립이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것을 포함하는, EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 폐암의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 항암제는 RTK 억제제이고 EGFR 돌연변이는 T790M 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, T790M 돌연변이를 특징으로 하는 폐암은 비-소세포 폐암이다. 바람직하게는, RTK 억제제는 오시메르티닙 또는 에를로티닙이다.
특정 실시양태에서, 항암제 및 글루타미나제 억제제를 병용 투여하면 항암제 또는 글루타미나제 억제제를 단일 약제로서 개별 투여하는 것에 비해 개선된 효능을 제공한다.
특정 실시양태에서, 항암제 및 글루타미나제 억제제의 병용 투여는 상가 효과(additive effect)를 제공한다.
특정 실시양태에서, 항암제 및 글루타미나제 억제제의 병용 투여는 상승 효과를 제공한다.
특정 실시양태에서, 항암제 및 글루타미나제 억제제는 동시에 투여된다.
특정 실시양태에서, 항암제는 글루타미나제 억제제 전 또는 후 약 5분 내지 약 168시간 내에 투여된다.
특정 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
다른 양태에서, 본 발명은 글루타미나제 억제제 및 통상적인 방사선 요법 또는 정위적 체부 방사선 요법을 병용 적용하는 것을 포함하는, 암 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형종/간상 종양, 기저세포 암종, 담관암, 담도암, 방광암, 뼈암, 뇌종양(예: 교모세포종), 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경종, 중추신경계 비정형 기형종/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 유방 관상피내암(DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 난소 생식세포종, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 호지킨 림프종, 뇌하수체암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직구증식증, 후두암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 남성 유방암, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 메르켈 세포암, 악성 중피종, 잠복성 원발성 전이성 경부 상피세포암, NUT 유전자 관련 중심선 육아종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부갑상선종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체 모세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 흉막과 폐의 모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 시자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 말초 원시신경 외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포 암종, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양이다. 추가의 이러한 실시양태에서, 암은 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 유방암, 간세포암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 흑색종, 난소암, 전립선암 및 신세포암으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암 또는 뇌종양(예를 들어, 교모세포종, 특히 IDHmt 교모세포종)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH, 또는
Figure pct00004
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내며, 여기에서 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬에 의해 대체될 수 있으며, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 각각의 경우에 독립적으로 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내며, 여기에서 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내며, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내며, 이 때 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 H가 아니다.
알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환된 특정 실시양태에서, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 예컨대 퍼를루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸); 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록실, 할로, 퍼플루오로알콕시(예컨대, 트리플루오로메톡시) 같은 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 퍼플루오로아실아미노알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸아실아미노알킬) 같은 아실아미노알킬, 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀, 또는 퍼플루오로아실(예를 들어, C(O)CF3)를 비롯한 아실), 카보닐알킬(예: 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 포밀알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬(예: -알킬C(O)CF3)을 비롯한 아실알킬), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카보닐(예컨대, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 여기에서 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록실로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, Y는 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 모두는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각각의 X는 S를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나의 X는 S를 나타내고 다른 X는 CH=CH를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. Z가 R3(CO)인 특정 실시양태에서, 각 경우의 R3는 동일하지 않다(예컨대, 화학식 I의 화합물은 대칭이 아니다).
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기에서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예컨대 CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, 각각의 R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, 각각의 R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내며, 이 때 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, 각각의 R3은 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, 각각의 X는 S를 나타낸다. 다른 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 모두는 CH=CH를 나타내고, 예를 들어 X 중 하나는 S를 나타내고 다른 X는 CH=CH를 나타낸다. 상기의 특정 실시양태에서, 각 경우의 R3는 동일하다. X 중 하나는 S를 나타내고 다른 X는 CH=CH를 나타내는 상기의 다른 실시양태에서, 두 R3은 동일하지 않다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, 각각의 R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내며, 여기에서 R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고, R10은 하이드록시알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 동일하다.
L이 CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2CH2를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기 둘 모두는 알킬, 예컨대 메틸 또는 C(R8)(R9)(R10)이 아니며, 여기에서 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
L이 CH2CH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 페닐 또는 헤테로아릴, 예컨대 2-푸릴이 아니다.
L이 CH2CH2를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 돌 다 N(R4)(R5)가 아니며, 여기에서 R4는 페닐과 같은 아릴이고, R5는 H이다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 임의적으로 치환되는 페닐 같은 아릴; 벤질 같은 아르알킬; 2-푸릴, 2-티에닐 또는 1,2,4-트리졸 같은 헤테로아릴; 메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 헥실 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬; 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 같은 헤테로사이클릴; 또는 메톡시, 펜틸옥시 또는 에톡시 같은 알콕시가 아니다.
L이 CH2SCH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 N(R4)(R5)가 아니고, 여기에서 R4는 아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 페닐(예를 들어, 페닐, 3-톨릴, 4-톨릴, 4-브로모페닐 또는 4-니트로페닐)이며, R5는 H이다.
L이 CH2CH2CH2를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R3(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R3 기는 둘 다 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필, 사이클로알킬, 예컨대 사이클로헥실, 또는 C(R8)(R9)(R10)이 아니며, 이 때 R8, R9 및 R10 중 임의의 하나는 이들이 부착된 C와 함께 상기 중 임의의 것을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 식에서,
L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH, 또는
Figure pct00006
, 바람직하게는 CH2CH2를 나타내며, 여기에서 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬에 의해 대체될 수 있으며, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내며, 여기에서 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;
R3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내며, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내며, 이 때 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 H가 아니며;
R11은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14를 나타내며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며, R12 및 R13 둘 모두는 H가 아니고;
R14는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환된 특정 실시양태에서, 이들은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 예컨대 퍼를루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸); 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록실, 할로, 퍼플루오로알콕시(예컨대, 트리플루오로메틸알콕시) 같은 알콕시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 퍼플루오로아실아미노알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸아실아미노알킬) 같은 아실아미노알킬, 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀, 또는 퍼플루오로아실(예를 들어, C(O)CF3)을 비롯한 아실), 카보닐알킬(예: 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 포밀알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬(예: -알킬C(O)CF3)을 비롯한 아실알킬), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카보닐(예컨대, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R11은 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 벤질을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 또는 CH2NHCH2를 나타내고, 여기에서 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록실로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 바람직하게는 CH2CH2를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2가 아니다.
특정 실시양태에서, 각각의 Y는 H를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 Y는 CH2O(CO)R7이다.
특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X는 S를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타낸다. Z가 R3(CO)인 특정 실시양태에서, R3 및 R11은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭이 아니다).
특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고 R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R3(CO)를 나타내고 R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내며, 여기에서 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내며, Z는 R3(CO)를 나타내고 R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예컨대 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2, 예컨대 CH2CH2이고, Y는 H이며, X는 S이고, Z는 R3(CO)이고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내며, 이 때 R8은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예컨대 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예컨대 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, R8은 헤테로아릴을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH, 예컨대 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, R3은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
특정 실시양태에서, L은 CH2CH2를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R3(CO)를 나타내고, R1 및 R2는 각각 H를 나타내고, R3은 C(R8)(R9)(R10)을 나타내며, 여기에서 R8은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이고, R9는 H를 나타내고, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R11은 아릴알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시양태에서, R8은 아릴을 나타내고 R10은 하이드록시알킬을 나타낸다. 다른 특정 실시양태에서, R8은 헤테로아릴을 나타낸다.
본원에 기재된 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
화학식 II의 화합물은 본원에서 "CB-839"로 달리 지칭된다.
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 2013년 5월 30일자로 공개된 PCT 출원 공개 WO 2013/078123 호의 표 3에 개시된 화합물 중 임의의 하나로부터 선택되며, 상기 공개의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 바람직하게는, 화합물은 화합물 1, 2, 6, 7, 8, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 54, 55, 58, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 102, 105, 107, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 126, 127, 133, 135, 136, 138, 140, 141, 143, 146, 147, 148, 152, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 208, 210, 211, 213, 214, 216, 217, 219, 220, 226, 227, 228, 229, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 276, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 304, 1038, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 327, 329, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 527, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 640, 641, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 707, 708, 709, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729 또는 730으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 전구약물일 수 있으며, 이 경우 모화합물 중의 하이드록실은 에스터 또는 카보네이트로 제공되거나 또는 모화합물에 존재하는 카복실산은 에스터로서 제공된다. 이러한 특정 실시양태에서, 전구약물은 생체내에서 활성 모화합물로 대사된다(예를 들어, 에스터는 상응하는 하이드록실 또는 카복실산으로 가수분해된다).
특정 실시양태에서, 본 발명의 글루타미나제 억제제 화합물은 라세미체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 글루타미나제 억제제 화합물은 하나의 거울상 이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 또는 심지어 95% 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나보다 많은 입체 중심을 가질 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분 입체 이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, 또는 심지어 95% 이상의 de을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 유방암, 간세포암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 흑색종, 난소암, 전립선암 및 신세포암 같은 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암이고, 이 방법은 오시메르티닙 및 글루타미나제 억제제, 예컨대 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 파조파닙과 같은 항암제 및 화학식 I, Ia, II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염 같은 글루타미나제 억제제로 전이성 육종과 같은 육종을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 화학식 II의 화합물(CB-839)이다. 특정 실시양태에서, 육종은 혈관육종, 연골육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 기질 종양, 평활근육종, 지방육종, 악성 말초 신경초 종양, 골육종, 다형세포 육종, 횡문근육종 또는 활막육종이다.
특정한 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 항암제로서의 오시메르티닙과 함께 글루타미나제 억제제, 예를 들어 CB-839, 비-소세포 폐암 같은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 암 요법에서 CB-839 및 오시메르티닙의 조합은 상승 효과를 제공한다.
본 발명의 용도
병용 요법은 암과 같은 많은 질병 환경에서 중요한 치료 방식이다. 최근의 과학적 진보는 이들 및 다른 복잡한 질병의 기초가 되는 병리생리학적 과정에 대한 이해를 증가시켰다. 이러한 증가된 이해는, 치료 반응을 개선시키거나 내성 발달을 최소화하거나 부작용을 최소화하기 위해, 다수의 치료 표적을 향한 약물의 조합을 사용하는 새로운 치료 접근법을 개발하는데 자극이 되었다. 병용 요법이 상당한 치료 이점을 제공하는 환경에서, 글루타미나제 억제제와 같은 새로운 연구 약물과의 조합에 대한 관심이 증가하고 있다.
간혹 다중 요법으로 지칭되는 병용 요법에 대한 관심이 종양학에서 가장 두드러지기는 했지만, 면역학적 질환과 같은 다른 치료 환경에도 잠재적으로 적용될 수 있다.
다수의 치료제를 함께 투여하는 것을 고려할 때, 어떤 종류의 약물 상호 작용이 관찰될 것인지에 대해 우려해야 한다. 이 작용은 긍정적(약물의 효과가 증가할 때) 또는 길항적(약물의 효과가 감소할 때)이거나, 그 자체만으로는 생성시키지 않는 새로운 부작용을 발생시킬 수 있다.
상호 작용이 약물 중 하나 또는 둘 다의 효과를 증가시키는 경우, 조합된 약물의 최종 효과가 약물을 단독으로 투여하는 경우보다 더 큰 정도를 계산하여, 소위 "조합 지수"(CI)[츄(Chou) 및 탈랄레이(Talalay), 1984]를 생성시킬 수 있다. 약 1 또는 그 부근의 조합 지수는 "상가적"으로 간주되는 한편, 1보다 큰 값은 "상승적"으로 간주된다.
본 발명의 특정 실시양태는 항암제 및 글루타미나제 억제제를 투여함을 포함하는 암 치료에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형종/간상 종양, 기저세포 암종, 담관암, 담도암, 방광암, 뼈암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경종, 중추신경계 비정형 기형종/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 유방 관상피내암(DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 난소 생식세포종, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 호지킨 림프종, 뇌하수체암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직구증식증, 후두암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 남성 유방암, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 메르켈 세포암, 악성 중피종, 잠복성 원발성 전이성 경부 상피세포암, NUT 유전자 관련 중심선 육아종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부갑상선종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체 모세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 흉막과 폐의 모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 시자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 말초 원시신경 외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포 암종, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양으로부터 선택되는 하나의 암 또는 변이형이다.
특정 실시양태에서, 암은 담도암, 유방암, 결장직장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모양 세포성 백혈병, T-세포 백혈병, 뇌 악성 종양, 림프종, 확산 성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종, 호지킨 림프종, MALT 림프종, 외투세포 림프종(MCL), 비-호지킨 림프종(NHL), 자궁내막암, 두경부암, 카포시 육종, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종(MM), 골수이형성 질환(MDS), 안 질환, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 갑상선암, 결절성 경화증 및 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증으로부터 선택된다.
골수 증식성 질환(골수 증식성 질병으로도 지칭됨)은 골수가 너무 많은 적혈구, 혈소판 또는 특정 백혈구를 만드는 질환의 유형이다. 골수 증식성 질환은 일반적으로 혈액 및/또는 골수에 여분의 세포가 축적됨에 따라 시간 경과시 악화된다. 이것은 출혈 문제, 빈혈, 감염, 피로 또는 다른 징후와 증상을 유발할 수 있다. 특정 골수 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병(AML)이 될 수 있다. 골수 증식성 질환에는 만성 골수성 백혈병(CML), 진성 다혈증, 1차 골수섬유증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 호중구성 백혈병 및 만성 호산구성 백혈병이 포함된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 항암제 및 글루타미나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 골수 증식성 질환의 치료를 포함한다.
글루타민은 질소, 탄소 및 에너지의 운반체로서 중요한 역할을 한다. 이는 간 우레아 합성, 신장 암모니아 생성, 글루코스 신생 합성 및 많은 세포의 호흡 연료로 사용된다. 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 미토콘드리아 효소인 글루타미나제("GLS")에 의해 개시된다. 효소에는 글루타민에 대한 Km 값과 글루타메이트에 대한 반응에 의해 구별되는 K-형과 L-형의 두가지 주요한 형태가 있으며, 이 때 Km 값 또는 미카엘리스 상스(Michaelis constant)는 최대 속도의 절반에 도달하는데 필요한 기질의 농도이다. "간-형" 또는 GLS2로도 알려진 L형은 글루타민에 대해 높은 Km을 가지며 글루타메이트 내성이다. "신장-형" 또는 GLS1으로도 알려진 K형은 글루타민에 대해 낮은 Km을 가지며 글루타메이트에 의해 억제된다. 글루타미나제 C 또는 "GAC"로 지칭되는 GLS1의 다른 스플라이스 형태가 최근에 확인되었으며, 이는 GLS1과 유사한 활성 특성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 GLS1, GLS2 및 GAC를 선택적으로 억제할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 화합물은 GLS1 및 GAC를 선택적으로 억제한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 암 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법은 항암제 및 글루타미나제 억제제와 함께 하나 이상의 추가적인 화학 치료제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 화학 치료제는 ABT-263, 아파티닙 디말리에이트, 악시티닙, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, AZD5363, 바실러스 칼멧-게린(Bacillus Calmette-Guerin) 백신(bcg), 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카보잔티닙, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 세리티닙, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 도노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세테이트, 디엔스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 게피티닙, 겜시타민, 게니스타인, 고세렐린, GSK 1120212, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 익사베필론, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, MK-2206, 무타마이신, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 페멕세트레드, 펜토스타틴, 페리포신, PF-04691502, 플라카마이신, 포말리도미드, 포피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 라무시루맙, 리툭시맙, 로미뎁신, 루카파립, 셀루메티닙, 시롤리무스, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수마린, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 보리노스타트를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 화학 치료제는 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 바실러스 칼멧-게린 백신(bcg), 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜치신, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 도노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세테이트, 디엔스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스타인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈 크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 암 치료의 하나 이상의 비-화학적 방법을 투여함을 추가로 포함한다. 예시적인 비-화학적 방법은 방사선 요법을 포함한다. 다른 예시적인 비-화학적 방법은 수술, 열 절제, 집중 초음파 요법, 냉동 요법 또는 전술한 것의 임의의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 비-화학적 방법은 통상적인 방사선 요법 또는 정위적 체부 방사선 요법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 면역항암제, 예컨대 아르기나 제의 억제제, CTLA-4, IDO 또는 PD-1/PD-L1을 사용한 투여를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 면역항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙이다.
암 치료를 위해 많은 병용 요법이 개발되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법과 함께 병용 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 함께 투여될 수 있는 병용 요법의 예는 표 1에 포함되어 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
세포 경로는 슈퍼하이웨이(superhighway)보다는 웹처럼 작동한다. 경로의 억제에 반응하여 활성화될 수 있는 다수의 이중 라인 또는 대안 경로가 존재한다. 이러한 이중 라인은 표적화된 약제의 선택적 압력 하에서 내성 세포 또는 유기체의 출현을 촉진하여, 약물 내성 및 임상적 재발을 초래한다.
어떤 경우에는 다른 치료제를 첨가하여 내성을 극복할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 항암제는 글루타미나제 억제제와 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 항암제는 글루타미나제 억제제 전 또는 후 약 5분 내지 약 168시간 내에 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 a) 항암제; b) 글루타미나제 억제제; 및 c) 화합물의 투여 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
정의
용어 "아실"은 당 업계에 알려져 있고 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당 업계에 알려져 있고 아실기로 치환된 아미노기를 지칭하며, 예를 들어 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당 업계에 알려져 있고 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하며, 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "치환되지 않은 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알케닐기의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 이중 결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고는 후술되는 바와 같이 알킬기에 대해 고려된 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴기에 의한 알케닐기의 치환이 고려된다.
"알킬"기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지쇄 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 "저급 알킬"기라고도 한다.
또한, 명세서, 실시예 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대 티오에스터, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당 업자는 탄화수소 쇄 상에 치환된 잔기가 적절한 경우 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 치환 및 치환되지 않은 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함) 및 실릴기 뿐만 아니라 에터, 알킬티오, 카보닐(케톤, 알데하이드, 카복실레이트 및 에스터 포함), -CF3, -CN 등의 치환 및 비치환 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기재되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다.
화학적 잔기, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 함께 사용될 때 용어 "Cx-y"는 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 의미이다. 예를 들어, 용어 "Cx-y 알킬"은 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루에틸 등과 같은 할로알킬기를 비롯하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C0 알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소, 내부의 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y 알케닐" 및 "C2-y 알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 불포화 지방족 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 지칭하며 화학식 알킬S-로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 기를 지칭하고, "치환되지 않은 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 의미한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에서 발생할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 금지되는 경우를 제외하고는 상기 논의된 바와 같이 알킬기에 대해 고려 된 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴기에 의한 알키닐기의 치환이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 하기 기를 지칭한다:
Figure pct00014
상기 식에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기를 나타내거나, 또는 2개의 R10은 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당 업계에 알려져 있으며, 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어 하기로 표시될 수 있는 잔기를 가리킨다:
Figure pct00015
상기 식에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기를 나타내거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 치환되지 않은 단일 고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는 고리는 5원 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 환상 고리를 갖는 다환상 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 환상 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
"카바메이트"라는 용어는 당 업계에 알려져 있고 하기 기를 의미한다:
Figure pct00016
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌기, 예컨대 알킬기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "탄소환" 및 "탄소환상"은 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 탄소환은 방향족 탄소환 및 비-방향족 탄소환 둘 다를 포함한다. 비-방향족 탄소환은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리 및 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 모두 포함한다. "탄소환"은 5 내지 7원 일환상 및 8 내지 12원 이환상 고리를 포함한다. 이환상 탄소환의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 탄소환은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 이환상 분자를 포함한다. 용어 "융합된 탄소환"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환상 탄소환을 의미한다. 융합된 탄소환의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 포화, 불포화 및 방향족 이환상 고리의 임의의 조합이 탄소환상의 정의에 포함된다. 예시적인 "탄소환"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 탄소환은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 비사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "탄소환"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"기는 완전히 포화된 환상 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 일환상 및 이환상 고리를 포함한다. 전형적으로, 일환상 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 이환상 사이클로알킬의 제 2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 이환상 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환상 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 이환상 사이클로알킬의 제 2 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 환상 탄화수소이다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클릴알킬"은 탄소환 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "카보네이트"는 당 업계에 알려져 있으며 -OCO2-R10 기를 지칭하고, 여기에서 R10은 하이드로카빌기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에스터"는 -C(O)OR10 기를 지칭하고, 여기에서 R10은 하이드로카빌기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에터"는 산소를 통해 다른 하이드로카빌기에 연결된 하이드로카빌기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카빌기의 에터 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에터는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에터의 예에는 헤테로환-O-헤테로환 및 아릴-O-헤테로환이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 에터는 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬"기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤트아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴기로 치환된 알킬기을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 2개의 헤테로원자가 인접하지 않는, 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 쇄를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하고, 이들의 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은, 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인, 2개 이상의 환상 고리를 갖는 다환상 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 고리 중 하나 이상이 헤테로 방향족이고, 예를 들어 다른 환상 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환" 및 "헤테로환상"은 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하며, 그의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로환상"은, 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인, 2개 이상의 환상 고리를 갖는 다환상 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 고리는 헤테로환상이고, 예를 들어 다른 환상 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리 딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로환 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖는 기를 지칭하지만, 임의적으로는 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적상 하이드로카빌인 것으로 여겨지지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 아니다. 하이드로카빌기는 아릴, 헤테로아릴, 탄소환, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
화학 잔기, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환기 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 있는 기를 포함하는 의미이다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는 각각 이들이 단독으로 나타나는지 또는 다른 치환기와 조합하여 나타나는지에 관계없이, 하이드록시알킬 및 아르알킬(이 경우, 예를 들어 아릴기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 셀 때 계산되지 않는다) 인용에서와 같이 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "다환" 및 "다환상"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인, 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 예를 들어, 고리는 "융합된 고리"이다. 다환의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 다환의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "실릴"은 3개의 하이드로카빌 잔기가 부착된 규소 잔기를 의미한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용 원자가에 따르고, 치환은 예를 들어 재배열, 환화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로는 변형되지 않는 안정한 화합물을 생성시킨다는 암시적 단서를 포함함을 알게 될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환상 및 환상, 분지형 및 비분지형, 탄소환상 및 헤테로환상, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 하나 이상의 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당 업자라면, 적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 잔기에 대한 언급은 치환된 변이형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴"기 또는 잔기에 대한 언급은 암시적으로 치환 및 비치환 변이형 둘 다를 포함한다.
용어 "설페이트"는 당 업계에 알려져 있으며, -OSO3H 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당 업계에 알려져 있으며, 하기 화학식으로 표시되는 기를 지칭한다:
Figure pct00017
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌, 예컨대 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
용어 "설폭사이드"는 당 업계에 알려져 있으며, 기 -S(O)-R10을 지칭하고, 여기에서 R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 당 업계에 알려져 있으며, 기 SO3H 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
용어 "설폰"은 당 업계에 알려져 있으며, R10이 하이드로카빌을 나타내는 기 -S(O)2-R10을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오에스터"는 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10(여기에서, R10은 하이드로카빌을 나타냄)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오에터"는 산소가 황으로 대체된 에터이다.
"우레아"라는 용어는 당 업계에 알려져 있고, 하기 화학식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00018
상기 식에서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬과 같은 하이드로카빌을 나타내거나 또는 R9는 R10 및 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 마스킹, 감소 또는 방지하는 원자의 기를 지칭한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안 원하는대로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 그린(Greene) 및 워츠(Wuts)의 문헌[Protective groups in Organic Chemistry, 3판, 1999년, John Wiley & Sons, NY] 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 질소 보호기는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), 3급-부톡시카보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄 설포닐("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 대표적인 하이드록실 보호기는 벤질 및 트리틸 에터뿐만 아니라 알킬에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트리알킬실릴 에터(예를 들어, TMS 또는 TIPS기), 글리콜 에터(예: 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체) 및 알릴 에터와 같은, 하이드록실기가 아실화(에스터화) 또는 알킬화된 것을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"의료 서비스 제공자"라는 용어는 개인, 지역 사회 등에 의료 서비스를 제공하는 개인 또는 조직을 의미한다. "의료 서비스 제공자"의 예로는 의사, 병원, CCRC(Continuing care retirement community), 전문 요양 시설, 아급성 진료 시설, 클리닉, 통합 클리닉(multispecialty clinic), 독립형 외래 센터, 가정 건강 관리 에이전시 및 HMO가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 장애 또는 질병을 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서, 처치되지 않은 대조군 샘플에 비해 처치된 샘플에서의 장애 또는 질병의 발생을 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 처치되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 말한다.
용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료적 처치를 포함한다. 용어 "예방 또는 치료적" 처치는 당 업계에 알려져 있으며, 하나 이상의 대상 조성물의 숙주에의 투여를 포함한다. 원치 않는 질병(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상 징후 이전에 투여되는 경우, 처치는 예방적이고(즉, 원치 않는 질병이 발생되지 않도록 숙주를 보호함), 한편 원치 않는 질병의 징후 후에 투여되면, 처치는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 질병 또는 그 부작용을 감소, 개선 또는 안정화시키도록 의도됨).
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서 본 발명의 치료 활성제(예를 들어, 화학식 I의 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하고자 한다. 전구약물을 제조하는 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 발생시키는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함시키는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스터 또는 카보네이트(예를 들어, 알콜 또는 카복실산의 에스터 또는 카보네이트)가 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 상기 나타낸 제제 중 화학식 I의 화합물의 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있는데, 예를 들어 모화합물의 하이드록실은 에스터 또는 카보네이트로서 제공되거나 또는 모화합물에 존재하는 카복실산은 에스터로 제공된다.
약학 조성물
본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간, 또는 비-인간 포유 동물과 같은 포유 동물이다. 인간과 같은 동물에 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 물 또는 생리학적 완충 염수와 같은 수용액, 또는 다른 용매 또는 비히클, 예컨대 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일, 또는 주사가능한 유기 에스터를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 약학 조성물이 인간 투여, 특히 외과적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를위한 경우, 수용액은 발열원이 없거나 또는 실질적으로 발열원이 없다. 부형제는 예를 들어 제제의 지연 방출에 영향을 주거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 친액물질(lyophile), 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 상기 조성물은 또한 점안제와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수도 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나 또는 흡수를 증가시키기 위해 작용하는 생리학적으로 허용가능한 약제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 약제는 예를 들어 글루코스, 슈크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 산화방지제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 예를 들어 조성물의 투여 경로에 의존한다. 제제 또는 약학 조성물은 자기 유화 약물 전달 시스템 또는 자기 마이크로유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학 조성물(제제)은 또한 예를 들어 본 발명의 화합물을 혼입할 수 있는 리포좀 또는 다른 중합체 매트릭스에 있을 수 있다. 예를 들어 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포좀은 제조 및 투여가 비교적 간단한, 비독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가능한 담체이다.
"약학적으로 허용가능한"이란 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하도록 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아버터 및 좌약 왁스; (9) 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질.
약학 조성물(제제)은, 예를 들어 경구(예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액에서와 같이 부어넣기, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(bolus), 분말, 과립, 혀에 투여하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 항문, 직장 또는 질(예를 들어 페서리, 크림 또는 포움); 비경구(예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척수내 포함); 비강; 복강내; 피하; 경피(예를 들어 피부에 붙이는 패치); 및 국부(예를 들어, 피부에 투여되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안제로서)를 비롯한 다수의 투여 경로중 임의의 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 간단히 멸균수에 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 그에 적합한 조성물의 세부 사항은, 예를 들어 미국 특허 제 6,110,973 호, 제 5,763,493 호, 제 5,731,000 호, 제 4,087,096 호뿐만 아니라 그에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.
제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체 및 임의적으로는 하나 이상의 보조 성분과 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제(cachet), 환제, 정제, 로젠지(향미제 기제, 통상 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 친액물질, 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 액체 유화액, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 빨아먹는 캔디(pastille)(불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해 지연 제; (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라 우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착화제, 예컨대 개질 및 비개질 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우에, 약학 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐의 충전물로서, 유사한 유형의 고체 조성물이 사용될 수도 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 계면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 약물 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐(스프링 클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 임의적으로는 약학 제형 분야에 공지되어 있는 장용성 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어 세균을 걸러내는 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 또는 활성성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 기재된 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 재구성용 친액물질, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 덧붙여, 액체 투여 형태는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 덧붙여 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학 조성물의 제형은 좌약으로서 제공될 수 있으며, 이는 예를 들어 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 하나 이상의 활성 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출한다.
구강 투여용 약학 조성물의 제형은 구강 청정제, 또는 구강 스프레이, 또는 구강 연고로 제공될 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 관강내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 당 업계에 적합한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국부 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물을 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요한 경우 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물에 덧붙여 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물에 덧붙여, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소 등의 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 체내로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 활성 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제형은 미국 특허 공개 제 2005/0080056 호, 제2005/0059744 호, 제 2005/0031697 호 및 제 2005/004074 호 및 미국 특허 제 6,583,124 호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 원하는 경우, 액체 안과용 제형은 눈물, 수성 체액 또는 유리체액과 유사한 특성을 갖거나 그러한 유체와 양립가능하다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여(예를 들어, 점안제와 같은 국부 투여 또는 임플란트를 통한 투여)이다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국부 투여 외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 이는 산화방지제, 완충제, 정균제, 용질을 함유할 수 있으며, 이는 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일 같은 식물유, 및 에틸 올레에이트 같은 주사 가능한 유기 에스터를 포함한다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 미생물 작용의 예방을 보장할 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함시킴으로써 주사가능한 약학 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 다르게는, 비경구 투여 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중 본 발명의 화합물의 미세 캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로유화액에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전식 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 단백질성 생물 약제를 비롯한 약물의 제어된 전달을 위해 최근 몇 년 동안 다양한 서방형 중합체 장치가 개발되고 생체 내에서 시험되었다. 생분해성 및 비-분해성 중합체를 포함하는 다양한 생체 적합성 중합체(하이드로겔 포함)를 사용하여, 특정 표적 부위에서의 화합물의 지속 방출을 위한 이식편을 생성시킬 수 있다.
약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성을 나타내지 않으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 얻도록 변할 수 있다.
선택되는 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물의 조합, 또는 이의 에스터, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인을 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다.
당 업계의 통상적인 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 치료 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학 조성물 또는 화합물의 투여량을 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 점차적으로 투여량을 증가시킬 수 있다. "치료 효과량"은 원하는 치료 효과를 이끌어 내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 효과량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 변할 것이라는 것이 일반적으로 이해된다. 효과량에 영향을 미치는 다른 요인은 환자 질병의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 요구되는 경우 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 약제의 다중 투여에 의해 더 큰 총 투여량이 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당 업자에게 공지되어 있다[이셀바허(Isselbacher) 등 (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13판, 1814-1882, 본원에 참고로 포함됨].
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 투여량은 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 더 적은 투여량으로 하루 동안 적절한 간격으로, 임의적으로는 단위 투여 형태로 별도로 투여할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
이 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간, 및 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유 동물; 가금류 및 애완 동물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 유형의 치료제와 함께 병용 투여될 수 있다. 본원에 사용된 어구 "병용 투여"는 이전에 투여된 치료 화합물이 여전히 체내에서 효과적인 동안 제 2 화합물이 투여되도록 하는 둘 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 투여 형태를 말한다(예를 들어, 두 화합물이 환자에서 동시에 효과적임, 이는 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 1주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물의 조합 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제(들)(예를 들어, 하나 이상의 추가 화학 치료제(들))와 본 발명의 화합물의 병용 투여는 본 발명의 화합물(예: 화학식 I 또는 Ia의 화합물) 또는 하나 이상의 추가 치료제(들)의 각 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 병용 투여는 부가 효과를 제공하며, 여기에서 부가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제(들)의 개별 투여의 각각의 효과의 합을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 또한 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름 아미드 등의 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터일 수 있다(제조 또는 결정화 용매에 고유하거나, 이러한 용매에 우연히 포함될 수 있음).
소듐 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘과 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화 방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 (1) 아스코르브 산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 산화방지제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 산화방지제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제를 포함한다.
이제, 일반적으로 기재된 본 발명은, 본 발명의 특정 양태 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로만 포함되고 본 발명을 제한하도록 의도되지 않은 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 분석
글루타미나제 억제제 화합물을 시험관내 생화학 분석 및 세포 증식 분석 둘 다에서 다음과 같이 분석하였다. 예시적인 화합물 및 IC50 결과는 하기 표 2, 및 2013년 5월 30일자로 공개된 PCT 출원 공개 WO 2013/078123 호의 표 3에 제공되며, 상기 공개의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
재조합 효소 분석
글루타메이트 생성(GAC에 의해 조정)을 글루타메이트 데하이드로게나제(GDH)에 연결시키고 NAD+를 NADH로 환원시키는 흡광도의 변화를 측정하는 생화학적 분석을 이용하여, 글루타미나제 1(GAC)의 재조합 형태의 효소 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물을 평가하였다. 기질 용액(50mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2mM EDTA, 150mM K2HPO4, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT, 20mM L-글루타민, 2mM NAD+ 및 10ppm 소포제)을 제조하고, 50μL를 96-웰 하프 에리어 클리어 플레이트(half area clear plate)[코닝(Corning) #3695]에 첨가하였다. 화합물(2μL)을 첨가하여 화합물의 원하는 농도의 2배에서 2%의 최종 DMSO 농도를 제공하였다. 50μL의 효소 용액(50mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2mM EDTA, 150mM K2HPO4, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT, 10ppm 소포제, 4단위/ml GDH, 4mM 아데노신 디포스페이트 및 4nM GAC)을 첨가하여 효소 반응을 개시시키고, 20℃에서 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) M5 플레이트 판독기에서 판독하였다. 플레이트 판독기는 동적 모드에서 15분 동안 흡광도(λ=340nm)를 판독하도록 구성되었다. 데이터는 분당 밀리-흡광도 단위로 기록하였고, 동일한 플레이트상의 대조군 화합물 및 DMSO-단독 대조군에 대해 경사를 비교하였다. DMSO 대조군보다 작은 기울기를 갖는 화합물은 억제제로 간주되었고, 대조군 화합물을 사용하여 플레이트 변동성을 평가하였다.
본 발명의 몇몇 화합물에 대한 이러한 분석의 결과는 IC50 또는 최대 억제 농도의 절반으로 표현되어 하기 표 2 및 PCT 출원 공개 WO 2013/07812 호에 제시되며, 여기에서 IC50은 주어진 생물학적 활성을 반으로 억제하는데 필요한 화합물의 양을 나타내는 정량적 척도이다.
재조합 효소 분석 - 시간 의존성
글루타메이트 생성(GAC에 의해 조정)을 글루타메이트 데하이드로게나제(GDH)에 연결시키고 NAD+를 NADH로 환원시키는 흡광도의 변화를 측정하는 생화학적 분석을 이용하여, 글루타미나제 1(GAC)의 재조합 형태의 효소 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물을 평가하였다. 효소 용액(50mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2mM EDTA, 150mM K2HPO4, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT, 10ppm 소포제, 4단위/ml GDH, 4mM 아데노신 디포스페이트 및 4nM GAC)을 제조하고, 50μL를 96-웰 하프 에리어 클리어 플레이트(코닝 #3695)에 첨가하였다. 화합물(2μL)을 첨가하여 화합물의 원하는 농도의 2배에서 2%의 최종 DMSO 농도를 제공하였다. 효소/화합물 혼합물을 밀봉 호일[유에스에이 사이언티픽(USA Scientific)]로 밀봉하고 20℃에서 60분 동안 온화하게 교반하면서 항온처리하였다. 기질 용액(50mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.2mM EDTA, 150mM K2HPO4, 0.1mg/ml BSA, 1mM DTT, 20mM L-글루타민, 2mM NAD+ 및 10ppm 소포제) 50μL를 첨가하여 효소 반응을 개시시키고, 20℃에서 몰레큘라 디바이시즈 M5 플레이트 판독기에서 판독하였다. 플레이트 판독기는 동적 모드에서 15분 동안 흡광도(λ=340nm)를 판독하도록 구성되었다. 데이터는 분당 밀리-흡광도 단위로 기록하였고, 동일한 플레이트상의 대조군 화합물 및 DMSO-단독 대조군에 대해 경사를 비교하였다. DMSO 대조군보다 작은 기울기를 갖는 화합물은 억제제로 간주되었고, 대조군 화합물을 사용하여 플레이트 변동성을 평가하였다.
본 발명의 몇몇 화합물에 대한 이러한 분석의 결과는 IC50 또는 최대 억제 농도의 절반으로 표현되어 하기 표 2 및 PCT 출원 공개 WO 2013/07812 호에 제시되며, 여기에서 IC50은 주어진 생물학적 활성을 반으로 억제하는데 필요한 화합물의 양을 나타내는 정량적 척도이다.
세포 증식 분석
P493-6(myc"온") 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 생육 배지(RPMI-1640, 10% FBS, 2mM 글루타민, 100단위/ml 페니실린 및 100μg/ml 스트렙토마이신)에서 유지시켰다. 화합물 분석을 위해, P493-6 세포를 200,000세포/ml(10,000세포/웰)의 세포 밀도로 50㎕의 생육 배지에 화합물을 첨가한 날에 96-웰 V-바닥 플레이트에 평판 접종시켰다. 최종 농도의 200배에서 100% DMSO에 화합물을 연속 희석하였다. 화합물을 생육 배지 내로 100배 희석한 후, 이 혼합물 50㎕를 세포 플레이트에 첨가하여 DMSO의 최종 농도를 0.5%로 만들었다. 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 72시간 동안 화합물과 함께 항온처리하고, 구아바 인스트루먼트(Guava instrument)의 비아카운트(Viacount)[밀리포어(Millipore)] 키트를 사용하여 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)[프로메가(Promega)] 또는 FACS 분석에 의해 증식 억제 효과를 분석하였다.
본 발명의 몇몇 화합물에 대한 이러한 분석의 결과는 IC50 또는 최대 억제 농도의 절반으로 표현되어 하기 표 2 및 PCT 출원 공개 WO 2013/07812 호에 제시되며, 여기에서 IC50은 주어진 생물학적 활성을 반으로 억제하는데 필요한 화합물의 양을 나타내는 정량적 척도이다.
개질된 재조합 효소 분석 - 시간 의존성
Glu(글루타미나제에 의해 조정)의 생산을 GDH에 결합시키고 NADP+의 NADPH 로의 환원으로 인한 형광의 증가를 측정하는 생화학적 분석을 이용하여, 글루타미나제의 재조합 형태의 효소 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물을 평가하였다.
분석 설정: 글루타미나제 반응 완충액{50mM 트리스-HCl pH 8.8, 150mM K2HPO4, 0.25mM EDTA, 0.1mg/ml BSA[칼바이오켐(Calbiochem) no. 2960], 1mM DTT, 2mM NADP+[시그마 알드리치(Sigma Aldrich) no. N5755] 및 0.01% TX-100}을 제조하고, 3x-효소-함유 용액, 3x-기질-함유 용액 및 3x-억제제-함유 용액을 제조하는데 사용하였다(하기 참조). 억제제-함유 용액은 화합물의 DMSO 스톡(stock)을 글루타미나제 반응 완충액으로 희석시켜 6% DMSO를 함유하는 3x 억제제 용액을 생성시킴으로써 제조되었다. 3x-효소-함유 용액은 프로테우스(Proteus) 종(시그마 알드리치 no. G4387)으로부터의 재조합 글루타미나제 및 GDH를 글루타미나제 완충액으로 희석하여 6nM 글루타미나제+18단위/mL GDH 용액을 생성함으로써 제조되었다. Gln(시그마 알드리치 no. 49419), Glu(시그마 알드리치 no. 49449) 또는 NADPH(시그마 알드리치 no. N1630)의 스톡을 글루타미나제 반응 완충액으로 희석하여 3x-기질 용액을 형성시킴으로써, Gln, Glu 또는 NADPH를 포함하는 3x 기질 용액을 제조하였다. 예비 항온처리가 요구되지 않는 경우 5μL의 억제제-함유 용액을 5μL의 기질-함유 용액과 혼합한 후 5μL의 효소-함유 용액과 혼합함으로써 384-웰 저용량 흑색 미소적정판(몰레큘라 디바이시즈 no. 0200-5202)에서 반응물을 조합하였다. 화합물 억제의 시간-의존적 효과를 시험하였을 때에는, 기질-함유 용액의 첨가 전에 지시된 시간 동안 효소-함유 용액을 억제제-함유 용액으로 처리하였다.
글루타미나제 활성의 측정: 3가지 성분 모두의 혼합 후, 스펙트로맥스(Spectromax) M5e(몰레큘라 디바이시즈)를 사용하여 실온에서 15분동안 형광 증가(예: 340nM, Em: 460nm)를 기록하였다.
IC50 결정: 직선 방정식(Y=Yintercept+(기울기)*X)을 사용하여 각 진행 곡선의 초기 속도를 계산하였다. IC50 값을 계산하기 위해 초기 속도 값을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 4개 매개변수 투여량 반응 방정식(% 활성=바닥+(상부-바닥)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)))에 핏팅시켰다.
여러 화합물에 대한 이 분석의 결과는 IC50 또는 최대 억제 농도의 절반으로 표현되어 하기 표 2 및 PCT 출원 공개 WO 2013/07812 호에 제시되며, 여기에서 IC50은 주어진 생물학적 활성을 반으로 억제하는데 필요한 화합물의 양을 나타내는 정량적 척도이다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 2: 글루타미나제 억제제와 오시메르티닙의 병용 투여
EGFR 티로신 키나제 억제제 요법에서 또는 그 이후에 진행된 전이성 EGFR T790M 돌연변이-양성 NSCLC를 갖는(FDA 승인 시험에 의해 검출됨) 대상체에 대해 조합 요법을 실시할 것이다. CB-839는 예를 들어 하루에 두 번 400, 600 및 800mg으로 음식과 함께 경구 투여될 것이다. 오시메르티닙 투여량은 예를 들어 음식과 함께 또는 음식없이 1일 80mg 경구 투여로 고정될 수 있다.
예시적인 CB-839-오시메르티닙 투여 스케줄은 치료받는 21일 및 치료 없는 7일 동안 매일 매 28일마다 반복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 투여 전 및 투여 후 혈청 글루타민 수준의 완전한 약력학적 종점을 측정함으로써 모니터링될 수 있다. 다르게는, 치료 요법은 절단 카스파제 3과 같은 바이오마커에 대한 글루타미나제 억제 효과의 평가에 의해 모니터링될 수 있다.
실시예 3 : 글루타미나제 억제제와 파조파닙의 병용 투여
병용 요법은 이전 화학 요법 후 지속성 또는 재발성 전이성 육종을 갖는 대상체에서 시행될 것이다. CB-839 투여량은 하루에 두 번, 예를 들어 400, 600 및 800mg 경구로 증량될 수 있다. 파조파닙 투여량은 예를 들어 1일 800mg의 경구 투여로 고정될 수 있으며, 음식 없이(적어도 식사 1시간 전 또는 식사 2시간 후) 투여될 수 있다.
예시적인 CB-839-파조파닙 투여 스케줄은 치료받는 21일 및 치료 없는 7일 동안 매일 매 28일마다 반복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 비침습성 2-하이드로글루타레이트 MRI SPECT 이미징을 포함하는 이미징 연구에 의해 모니터링될 수 있다. 다르게는, 치료 요법은 절단된 카스파제 3과 같이 종양 생검에서 고유한 (미토콘드리아) 세포자멸사 경로에 대한 글루타미나제 억제의 효과를 평가하는 것에 초점을 맞춘 통합된 바이오마커 연구를 이용하여 모니터링될 수 있다.
실시예 4: 글루타미나제 억제제 및 방사선 요법의 병용 투여
대상체에게 CB-839의 증가되는 투여량 및 통상적인 방사선 요법(1일 부분당 2Gy) 또는 정위적 체부 방사선 요법(SBRT, 1일 부분당 >7Gy)이 적용될 것이다. 이 병용 요법은 증가되는 투여량의 CB-839(예를 들어, 음식과 함께 하루에 두 번 200, 400, 600 및 800mg을 경구 투여) 및 통상적인 방사선 요법(예를 들어, 치료 30일동안 60Gy 1일 부분당 2Gy)을 이용하여 비메틸화 교모세포종 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 이 병용 요법은 정위적 체부 방사선 요법(10Gy QOD×5)과 CB-839를 사용하여 초기 단계 I 또는 II NSCLC 환자에게 투여될 수 있는데, CB-839는 음식과 함께 1일 2회 200, 400, 600 및 800mg의 경구 투여로 3명의 환자 집단에서 증량된다.
실시예 5: 글루타미나제 억제제 및 항암제의 병용 투여
세포를 생육 배지에서 72시간(팔보시클립 또는 탈라조파립의 경우) 또는 6일(니라파립의 경우) 동안 CB-839, 항암제 또는 이들의 혼합물의 투여량 적정으로 처리하였다. 항온처리 종료시, 제조사의 프로토콜(프로메가, 위스콘신주 매디슨)에 따라 셀타이터-글로를 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 모든 화합물 처치시 세포 증식은 막대 그래프로 표현되는데, 여기에서 발광 출력, RLU(Relative Light Unit)는 생존가능한 세포수와 상관관계가 있다. 조합 지수는 CalcuSyn 소프트웨어(biosoft.com)를 사용하여 계산되었고 CB-839와 각 작용제의 개별 혼합물에 대해 보고되었다.
병용 요법에 대한 결과는 도 1a, 도 2a, 도 3a 및 도 3b에 도시되어 있다.
실시예 6: 글루타미나제 억제제 및 팔보시클립의 병용 투여
암컷 scid/bg 마우스에 -1일에 17B-에스트라디올 서방형 펠렛을 피하 이식 하였다. 다음날 마우스에 마트리겔과 1:1 혼합된 5×106 MCF-7 유방 선암종 세포를 피하 이식하였다. 이식한지 7일 후에, 마우스를 n=10/그룹으로 무작위적으로 그룹을 나누어 하기 물질을 받게 하였다: 1) 비히클(25% 하이드록시프로필-B-사이클로덱스트린) 경구 BID; 2) CB-839 200mg/kg 경구 BID; 3) 팔보시클립 50mg/kg 1일 1회 경구 투여; 또는 4) CB-839 200mg/kg PO BID 및 팔보시클립 1일 1회 경구 투여. 종양을 주당 3회 캘리퍼로 측정하고, 방정식 종양 부피(mm3)=(a×b2/2)를 사용하여 종양 부피를 계산하였으며, 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. ****P <0.0001(ANOVA) 대 단일 요법. 결과가 도 2b에 도시되어 있다.
실시예 7: 글루타미나제 억제제 및 오시메르티닙의 병용 투여
세포를 생육 배지에서 72시간 동안 CB-839, 항암제, 오시메르티닙 단독 또는 CB-839와 오시메르티닙의 혼합물의 투여량 적정으로 처리하였다. 항온처리 종료시, 제조사의 프로토콜(프로메가, 위스콘신주 매디슨)에 따라 셀타이터-글로를 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 모든 화합물 처리시 세포 증식은 막대 그래프로 표시되는데, 여기에서 발광 출력, RLU(Relative Light Units)는 상대 세포 수와 상관관계가 있다. CalcuSyn 소프트웨어(biosoft.com)를 사용하여 조합 지수를 계산하고 CB-839와 오시메르티닙의 개별 혼합물에 대해 보고하였다. 결과는 도 4a 및 도 4b에 도시된다.
실시예 8: CB-839, 오시메르티닙, 및 CB-839와 오시메르티닙 조합을 사용한 이종이식 연구(HCC827 모델)
암컷 scid/베이지 마우스(7 내지 9주령)를 마트리겔과 1:1로 혼합된 5×106 HCC827 폐암 세포로 피하 이식하였다. 종양을 주당 3회 캘리퍼로 측정하고, 방정식 종양 부피(mm3)=(a×b2/2) 공식을 사용하여 종양 부피를 계산하였으며, 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. 종양 부피가 3회 연속 측정에서 증가한 경우(평균 종양 부피 약 400mm3) 마우스를 그룹당 n=10 마우스의 다음 4개의 처리 그룹으로 무작위적으로 그룹을 나누었다 : 1) 비히클 대조군(25% 하이드록시 프로필-β-사이클로덱스트린; HP-β-CD) BID 경구 투여; 2) BID 경구 투여된 200mg/kg(25% HP-β-CD에서 20mg/mL로 제형화됨)의 CB-839(화합물 670); 3) QD 경구 투여된 0.25mg/kg(물에 제형화됨)의 오시메르티닙; 및 4) CB-839 200mg/kg BID 경구 투여 및 매일 1회 경구 투여되는 오시메르티닙 0.25mg/kg. ***P-값 <0.001(Sidak 사후 분석을 통한 2원 분산 분석). 결과는 도 5a에 도시되어 있다.
실시예 9: CB-839, 오시메르티닙, 및 CB-839와 오시메르티닙 조합을 사용한 이종이식 연구(H1975 모델)
암컷 scid/베이지 마우스(7 내지 9주령)를 PBS에 2.5×106 H1975 폐암 세포로 피하 이식하였다. 종양을 주당 3회 캘리퍼로 측정하고, 방정식 종양 부피(mm3)=(a×b2/2) 공식을 사용하여 종양 부피를 계산하였으며, 여기에서 'b'는 가장 작은 직경이고 'a'는 가장 큰 수직 직경이다. 종양 부피가 3회 연속 측정에서 증가한 경우(평균 종양 부피 약 100mm3) 마우스를 그룹당 n=10 마우스의 다음 4개의 처리 그룹으로 무작위적으로 그룹을 나누었다 : 1) 비히클 대조군(25% 하이드록시 프로필-β-사이클로덱스트린; HP-β-CD) BID 경구 투여; 2) BID 경구 투여된 200mg/kg(25% HP-β-CD에서 20mg/mL로 제형화됨)의 CB-839(화합물 670); 3) QD 경구 투여된 1mg/kg(물에 제형화됨)의 오시메르티닙; 및 4) CB-839 200mg/kg BID 경구 투여 및 매일 1회 경구 투여되는 오시메르티닙 1mg/kg. ***P-값 <0.0001(Sidak 사후 분석을 통한 2원 분산 분석). 결과는 도 5b에 도시되어 있다.
참조에 의한 혼입
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시된 것처럼 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본원이 지배한다.
특히, 본 발명을 실시하기에 적합한 화합물은 미국 특허 제 8,604,016 호, 미국 특허 출원 제 14/081,175 호 및 미국 특허 출원 제 14/095,299 호에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 전체적으로 참고로 포함된다.
균등론
본 발명의 특정 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이지 않다. 본 명세서 및 특허청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당 업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 등가물의 전체 범위와 함께 특허청구범위를, 또한 이러한 변형과 함께 본 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (94)

  1. 글루타미나제 억제제 및 항암제를 환자에게 병용 투여함을 포함하는, 암 또는 골수 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이 때 상기 항암제가 오시메르티닙 또는 Bcl-2 억제제인 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 암이 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형종/간상 종양, 기저세포 암종, 담관암, 담도암, 방광암, 뼈암, 뇌종양(예: 교모세포종), 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경종, 중추신경계 비정형 기형종/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷(Burkitt) 림프종, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 유방 관상피내암(DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉(Ewing) 육종, 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 난소 생식세포종, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 뇌하수체암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직구증식증, 후두암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 남성 유방암, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포암, 악성 중피종, 잠복성 원발성 전이성 경부 상피세포암, NUT 유전자 관련 중심선 육아종, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부갑상선종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체 모세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 흉막과 폐의 모세포종, 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 시자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 말초 원시신경 외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor), T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포 암종, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom Macroglobulinemia), 또는 빌름스(Wilms) 종양인, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 암이 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 유방암, 간세포암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 흑색종, 난소암, 전립선암 및 신세포암으로부터 선택되는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 암이 비-소세포 폐암인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항암제가 오시메르티닙인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 골수 증식성 질환이 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 본태성 혈소판 증가증, 진성 다혈증 및 골수섬유증인, 골수 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병이 재발 또는 난치성 급성 골수성 백혈병인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항암제가 Bcl-2 억제제인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 Bcl-2 억제제가 나비토클락스, 오바토클락스 또는 베네토클락스인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 Bcl-2 억제제가 나비토클락스인 방법.
  11. 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것을 포함하는 육종의 치료 또는 예방 방법으로서, 이 때 상기 항암제가 파조파닙인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 육종이 전이성 육종, 예컨대 지속성 전이성 육종 또는 재발성 전이성 육종인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 육종이 혈관육종, 연골육종, 유잉 육종, 섬유육종, 위장관 기질 종양, 평활근육종, 지방육종, 악성 말초 신경초 종양, 골육종, 다형세포 육종, 횡문근육종 또는 활막육종인 방법.
  14. 글루타미나제 억제제 및 항암제를 환자에게 병용 투여함을 포함하는, 난소암 또는 신세포암을 치료하는 방법으로서, 이 때 상기 항암제가 PARP 억제제인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 난소암이 BRCA-돌연변이된 난소암인 난소암의 치료 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 신세포암이 VHL-결핍 신세포암인 신세포암의 치료 방법.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PARP 억제제가 올라파립, 니라파립, 탈라조파립, 루카파립 및 벨리파립으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 PARP 억제제가 올라파립인 방법.
  19. 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것을 포함하는 유방암의 치료 방법으로서, 상기 항암제가 CDK4/6 억제제인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 유방암이 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 유방암이 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2)-음성인 방법.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CDK4/6 억제제가 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온(팔보시클립), 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드, N,1,4,4-테트라메틸-8-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복스아미드, N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리미딘-2-아민, 카프리딘 베타, FLX925, GIT28, GIT30, GIT38, MMD37K, P276, 및 디나시클립으로부터 선택되는 방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CDK4/6 억제제가 팔보시클립인 방법.
  24. 환자에게 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여함을 포함하는, EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 폐암을 치료하는 방법으로서, 이 때 상기 항암제가 RTK 억제제이고 EGFR 돌연변이가 T790M 돌연변이인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 RTK 억제제가 오시메르티닙 또는 에를로티닙인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 RTK 억제제가 오시메르티닙인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서,
    상기 RTK 억제제가 에를로티닙인 방법.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 폐암이 비-소세포 폐암인 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제 및 항암제를 병용 투여하는 것이 단일 약제로서의 글루타미나제 억제제 또는 항암제의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 항암제 및 글루타미나제 억제제를 병용 투여하는 것이 상가 효과를 제공하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서,
    상기 항암제 및 글루타미나제 억제제를 병용 투여하는 것이 상승 효과를 제공하는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항암제 및 글루타미나제 억제제를 동시에 투여하는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항암제가 글루타미나제 억제제 전 또는 후 약 5분 내지 약 168시간 내에 투여되는 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 인간 환자를 치료하기 위한 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 하나 이상의 추가적인 화학 치료제를 병용 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 화학 치료제가 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 바실러스 칼멧-게린 백신(bcg), 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜치신, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 도노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 디클로로아세테이트, 디엔스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스타인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈 크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈인 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 하나 이상의 비-화학적 암 치료 방법을 적용함을 추가로 포함하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 비-화학적 방법이 방사선 요법을 포함하는 방법.
  39. 제 37 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 비-화학적 방법이 수술, 열 절제, 집중 초음파 요법, 냉동 요법 또는 상기의 임의의 조합을 포함하는 방법.
  40. 제 37 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 비-화학적 방법이 통상적인 방사선 요법 또는 정위적 체부 방사선 요법을 포함하는 방법.
  41. 글루타미나제 억제제 및 통상적인 방사선 요법 또는 정위적 체부 방사선 요법을 병용 투여함을 포함하는, 암 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 암이 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형종/간상 종양, 기저세포 암종, 담관암, 담도암, 방광암, 뼈암, 뇌종양(예: 교모세포종), 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경종, 중추신경계 비정형 기형종/간상 종양, 중추신경계 배아성 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 유방 관상피내암(DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 두개외 생식세포종, 성선외 생식세포종, 난소 생식세포종, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 호지킨 림프종, 뇌하수체암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직구증식증, 후두암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 남성 유방암, 수모세포종, 속질상피종, 흑색종, 메르켈 세포암, 악성 중피종, 잠복성 원발성 전이성 경부 상피세포암, NUT 유전자 관련 중심선 육아종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부갑상선종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체 모세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 종양, 흉막과 폐의 모세포종, 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 시자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 말초 원시신경 외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포 암종, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양인 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 암이 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 유방암, 간세포암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 흑색종, 난소암, 전립선암 및 신세포암으로부터 선택되는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 암이 비-소세포 폐암인 방법.
  45. 제 23 항에 있어서,
    상기 암이 뇌종양(예를 들어, IDHmt 교모세포종과 같은 교모세포종)인 방법.
  46. 제 1 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH, 또는
    Figure pct00026
    를 나타내며, 여기에서 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬에 의해 대체될 수 있으며, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 각각의 경우에 독립적으로 S, O 또는 CH=CH를 나타내며, 여기에서 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내며, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내며, 이 때 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 H가 아니다.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내는 방법.
  48. 제 46 항에 있어서,
    상기 L이 CH2CH2를 나타내는 방법.
  49. 제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y가 H를 나타내는 방법.
  50. 제 26 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 각각의 경우에 독립적으로 S 또는 CH=CH를 나타내고, CH 단위의 임의의 수소 원자가 알킬로 대체될 수 있는 방법.
  51. 제 46 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내는 방법.
  52. 제 46 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각 R3이 동일하지 않은 방법.
  53. 제 46 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내는 방법.
  54. 제 46 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 방법.
  55. 제 46 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 각각의 경우에 독립적으로 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기에서 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9가 H를 나타내고, R10이 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는 방법.
  57. 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서,
    상기 R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는 방법.
  58. 제 46 항에 있어서,
    상기 L이 CHSSCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 S를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서,
    상기 각 경우의 R3이 동일한 방법.
  60. 제 46 항에 있어서,
    상기 L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 S를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 각각의 경우에 독립적으로 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기에서 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9가 H를 나타내고, R10이 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 L이 CH2CH2를 나타내는 방법.
  62. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
    상기 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는 방법.
  63. 제 60 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내는 방법.
  64. 제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는 방법.
  65. 제 64 항에 있어서,
    상기 R10이 하이드록시알킬을 나타내는 방법.
  66. 제 60 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 R3이 동일한 방법.
  67. 제 46 항에 있어서,
    상기 L이 CH2CH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 각각의 경우에 독립적으로 S 또는 CH=CH를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 각각의 경우에 독립적으로 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 방법.
  68. 제 67 항에 있어서,
    상기 각 경우의 R3이 동일한 방법.
  69. 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH, 또는
    Figure pct00028
    , 바람직하게는 CH2CH2를 나타내며, 여기에서 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬에 의해 대체될 수 있으며, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
    X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내며, 여기에서 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
    Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6를 나타내고, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고;
    R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 탄소환상 또는 헤테로환상 고리 시스템을 형성하며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있고, R8, R9 및 R10 중 둘 이상은 H가 아니고;
    R11은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) 또는 OR14를 나타내며, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성하고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 여기에서 임의의 유리 하이드록실기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며, R12 및 R13 둘 모두는 H가 아니고;
    R14는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
  70. 제 69 항에 있어서,
    상기 R11이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬을 나타내는 방법.
  71. 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서,
    상기 R11이 치환되거나 치환되지 않은 벤질을 나타내는 방법.
  72. 제 69 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내는 방법.
  73. 제 69 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L이 CH2CH2를 나타내는 방법.
  74. 제 69 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 Y가 H를 나타내는 방법.
  75. 제 69 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 S 또는 CH=CH를 나타내는 방법.
  76. 제 69 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X가 S를 나타내는 방법.
  77. 제 69 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내는 방법.
  78. 제 69 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3 및 R11이 동일하지 않는 방법.
  79. 제 69 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내는 방법.
  80. 제 69 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 방법.
  81. 제 69 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬을 나타내는 방법.
  82. 제 69 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고, 여기에서 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9가 H를 나타내고, R10이 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는 방법.
  84. 제 82 항 또는 제 83 항에 있어서,
    상기 R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는 방법.
  85. 제 69 항에 있어서,
    상기 L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 S를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
    상기 R11이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬을 나타내는 방법.
  86. 제 85 항에 있어서,
    상기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬을 나타내는 방법.
  87. 제 69 항에 있어서,
    상기 L이 CH2SCH2, CH2CH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 S를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내며, 이 때 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R9가 H를 나타내고, R10이 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내며,
    상기 R11이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬을 나타내는 방법.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는 방법.
  89. 제 87 항 또는 제 88 항에 있어서,
    상기 R8이 헤테로아릴을 나타내는 방법.
  90. 제 87항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는 방법.
  91. 제 69 항에 있어서,
    상기 L이 CH2CH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 S 또는 CH=CH를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며,
    상기 R11이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬을 나타내는 방법.
  92. 제 91 항에 있어서,
    상기 R3이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬을 나타내는 방법.
  93. 제 69 항에 있어서,
    상기 L이 CH2CH2를 나타내고,
    상기 Y가 H를 나타내고,
    상기 X가 S를 나타내고,
    상기 Z가 R3(CO)를 나타내고,
    상기 R1 및 R2가 각각 H를 나타내고,
    상기 R3이 C(R8)(R9)(R10)을 나타내고,
    상기 R8이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    상기 R9가 H를 나타내고,
    상기 R10이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고,
    상기 R11이 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬을 나타내는 방법.
  94. 제 1 항 내지 제 45 항, 제 69 항 내지 제 81 항, 제 85항, 제 86 항, 제 91 항 및 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00029
KR1020197029499A 2017-03-10 2018-03-09 글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법 KR20190125432A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762469633P 2017-03-10 2017-03-10
US62/469,633 2017-03-10
US201862621416P 2018-01-24 2018-01-24
US62/621,416 2018-01-24
PCT/US2018/021689 WO2018165516A1 (en) 2017-03-10 2018-03-09 Combination therapy with glutaminase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190125432A true KR20190125432A (ko) 2019-11-06

Family

ID=63447983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197029499A KR20190125432A (ko) 2017-03-10 2018-03-09 글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200038398A1 (ko)
EP (1) EP3592354A4 (ko)
JP (1) JP2020510032A (ko)
KR (1) KR20190125432A (ko)
CN (1) CN110730664A (ko)
AU (1) AU2018231058A1 (ko)
CA (1) CA3055562A1 (ko)
WO (1) WO2018165516A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022092775A1 (ko) * 2020-10-28 2022-05-05 의료법인 성광의료재단 Abt263을 유효성분으로 포함하는 디스크 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2023277502A1 (ko) * 2021-06-28 2023-01-05 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2920168T3 (pl) 2012-11-16 2022-01-03 Calithera Biosciences, Inc. Heterocykliczne inhibitory glutaminazy
WO2016022969A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
CA3000996A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
WO2020132184A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 University Of Maryland, Baltimore Asparaginase-induced glutamine depletion combined with bcl-2 inhibition for treatment of hematologic and solid cancers
WO2020176693A2 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Cell Response, Inc. Methods for treating map3k8 positive cancers
CN111166886B (zh) * 2019-06-26 2022-03-22 百济神州(北京)生物科技有限公司 谷氨酰胺酶抑制剂和Dyrk1B抑制剂用于治疗实体瘤的用途
CN110804643B (zh) * 2019-10-29 2022-06-21 同济大学 一种体外评价卡介苗对中性粒细胞活性影响的方法
WO2021110136A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical combination and use thereof
CN111514460B (zh) * 2020-05-22 2021-12-14 西安交通大学 大气压冷等离子体在抑制谷氨酰胺酶活性方面的用途及酶抑制剂
CN114107494A (zh) * 2021-09-30 2022-03-01 浙江大学 用于软骨肉瘤诊治的生物标记物及谷氨酰胺酶抑制剂在制备治疗软骨肉瘤药物中的应用
WO2023237710A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Cancer treatment by arsenic trioxide combination therapy
CN116287275B (zh) * 2023-04-10 2024-04-05 广州市第一人民医院（广州消化疾病中心、广州医科大学附属市一人民医院、华南理工大学附属第二医院） Ptgr1作为cdk4/6抑制剂与二甲双胍联合用药指导标志物的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3116872A4 (en) * 2014-03-14 2017-08-30 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP6798890B2 (ja) * 2014-06-13 2020-12-09 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤との併用療法
AU2016246521B2 (en) * 2015-04-06 2020-07-09 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase
WO2017021177A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Universitat De Barcelona Pharmaceutical combinations for use in the treatment of cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022092775A1 (ko) * 2020-10-28 2022-05-05 의료법인 성광의료재단 Abt263을 유효성분으로 포함하는 디스크 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2023277502A1 (ko) * 2021-06-28 2023-01-05 연세대학교 산학협력단 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018165516A1 (en) 2018-09-13
JP2020510032A (ja) 2020-04-02
AU2018231058A1 (en) 2019-09-19
US20200038398A1 (en) 2020-02-06
EP3592354A1 (en) 2020-01-15
EP3592354A4 (en) 2021-04-07
CN110730664A (zh) 2020-01-24
CA3055562A1 (en) 2018-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190125432A (ko) 글루타미나제 억제제를 사용하는 병용 요법
JP6798890B2 (ja) グルタミナーゼ阻害剤との併用療法
AU2016281620B2 (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
US10278968B2 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
US20150258082A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP6971239B2 (ja) グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー薬剤との併用療法
AU2016246521A1 (en) Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase
US10195197B2 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
WO2016014890A1 (en) Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
AU2017252126A1 (en) Use of thyroid beta-agonists
AU2017252122A1 (en) Use of Thyroid beta-Agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application