JP2020510032A - グルタミナーゼ阻害剤との併用療法 - Google Patents
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-
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- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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Abstract
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を、グルタミナーゼ阻害剤と、第2の抗がん剤、例えば、オシメルチニブ、パゾパニブ、ナビトクラックス、パルボシクリブ、またはオラパリブとの組合せ物で処置する方法に関する。本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を、グルタミナーゼ阻害剤と従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療との組合せで処置する方法にさらに関する。特定の実施形態では、抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することは、抗がん剤またはグルタミナーゼ阻害剤の単剤としての個々の投与と比較して、改善された効力をもたらす。
Description
関連出願
本願は、米国仮特許出願第62/469,633号(2017年3月10日出願)、米国仮特許出願第62/621,416号(2018年1月24日出願)に対する優先権の利益を主張する。これらの出願は、これらの全体が参考として本明細書に援用される。
本願は、米国仮特許出願第62/469,633号(2017年3月10日出願)、米国仮特許出願第62/621,416号(2018年1月24日出願)に対する優先権の利益を主張する。これらの出願は、これらの全体が参考として本明細書に援用される。
背景
がんにより依存度は異なるが、がん細胞は外部グルタミンに依存していることが観察されている。これらの活動的に増殖するがん細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンのラクテートへの代謝は、NADPHの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第1ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素(GLS)により触媒される。したがって、グルタミン代謝に対する制御ポイントとして機能する、GLSは、がんの処置の潜在的な新規ターゲットを提供し得る。最近では、インビボでの使用に特異的であり、インビボでの使用に向けて製剤化され得るGLS阻害剤の創生により、この仮説を試験することが可能となっている。これらの化合物の臨床使用のための治療アプローチが有利となる。
がんにより依存度は異なるが、がん細胞は外部グルタミンに依存していることが観察されている。これらの活動的に増殖するがん細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンのラクテートへの代謝は、NADPHの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第1ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素(GLS)により触媒される。したがって、グルタミン代謝に対する制御ポイントとして機能する、GLSは、がんの処置の潜在的な新規ターゲットを提供し得る。最近では、インビボでの使用に特異的であり、インビボでの使用に向けて製剤化され得るGLS阻害剤の創生により、この仮説を試験することが可能となっている。これらの化合物の臨床使用のための治療アプローチが有利となる。
発明の要旨
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がオシメルチニブまたはBcl−2阻害剤である方法を提供する。特定の実施形態では、Bcl−2阻害剤はナビトクラックスである。さらなる実施形態では、本発明は、肉腫を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤とパゾパニブとを患者に共同して投与することを含む方法を提供する。
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がオシメルチニブまたはBcl−2阻害剤である方法を提供する。特定の実施形態では、Bcl−2阻害剤はナビトクラックスである。さらなる実施形態では、本発明は、肉腫を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤とパゾパニブとを患者に共同して投与することを含む方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、卵巣がんまたは腎細胞がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、PARP阻害剤、例えば、オラパリブなどを患者に共同して投与することを含む方法を提供する。特定のこのような実施形態では、卵巣がんは、BRCA突然変異卵巣がんであるか、または腎細胞がんはVHL欠乏性腎細胞がんである。
本発明はまた、乳がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、CDK4/6阻害剤、例えば、パルボシクリブなどを患者に共同して投与することを含む方法も提供する。特定のこのような実施形態では、乳がんはエストロゲン受容体陽性(ER+)乳がんである。さらなるこのような実施形態では、乳がんはヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)陰性である。
他の実施形態では、本発明は、T790M EGFR突然変異を特徴とする肺がんを処置するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、RTK阻害剤、例えば、オシメルチニブまたはエルロチニブなどを患者に共同して投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療とを共同して投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
である。
特定の実施形態では、がんは、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、乳がん、肝細胞がん、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む肺がん、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択される。特定の実施形態では、がんは脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫、例えば、IDHmt神経膠芽細胞腫など)または非小細胞肺がんである。
特定の実施形態では、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される。
発明の詳細な説明
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がオシメルチニブまたはBcl−2阻害剤である方法を提供する。
本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がオシメルチニブまたはBcl−2阻害剤である方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明の方法による処置に対するがんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌(Squamous Cell Carcinom)、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。さらなる実施形態では、本発明の方法による処置に対するがんは、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、乳がん、肝細胞がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん)、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択される。好ましくは、がんは非小細胞肺がんである。特定のこのような実施形態では、抗がん剤は好ましくはオシメルチニブである。
特定の実施形態では、本発明の方法による処置に対する骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される。
特定の実施形態では、急性骨髄性白血病(AML)は再発または難治性急性骨髄性白血病である。特定のこのような実施形態では、抗がん剤は、Bcl−2阻害剤、例えば、ナビトクラックス、オバトクラックス、またはベネトクラックスなど、好ましくはナビトクラックスである。
本発明はまた、肉腫を処置または予防するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がパゾパニブまたはセジラニブ、好ましくはパゾパニブである方法を提供する。特定のこのような実施形態では、肉腫は持続性転移性肉腫または再発性転移性肉腫である。さらなるこのような実施形態では、肉腫は、血管肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多形肉腫、横紋筋肉腫、または滑液肉腫である。
本発明はまた、卵巣がんまたは腎細胞がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がPARP阻害剤である方法を提供する。特定のこのような実施形態では、卵巣がんはBRCA突然変異卵巣がんである。他のこのような実施形態では、腎細胞がんはVHL欠乏性腎細胞がんである。例示的PARP阻害剤として、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブが挙げられる。例えば、PARP阻害剤は、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、またはベリパリブであってよい。好ましくは、本発明のこのような方法において使用されているPARP阻害剤はオラパリブである。
本発明はまた、乳がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がCDK4/6阻害剤である方法を提供する。特定のこのような実施形態では、乳がんはエストロゲン受容体陽性(ER+)乳がんである。さらなるこのような実施形態では、乳がんはエストロゲン受容体陽性(ER+)かつヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)陰性である。
本発明の方法に有用な例示的CDK4/6阻害剤として、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(パルボシクリブ)、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、N,1,4,4−テトラメチル−8−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−アミン、カプリジンβ、FLX925、GIT28、GIT30、GIT38、MMD37K、P276、およびディナシクリブが挙げられる。好ましくは、CDK4/6阻害剤はパルボシクリブである。
またさらなる実施形態では、本発明は、EGFR突然変異を特徴とする肺がんを処置するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、抗がん剤がRTK阻害剤であり、EGFR突然変異がT790M突然変異である方法を提供する。特定の実施形態では、T790M突然変異を特徴とする肺がんは非小細胞肺がんである。好ましくは、RTK阻害剤は、オシメルチニブまたはエルロチニブである。
特定の実施形態では、抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することは、抗がん剤またはグルタミナーゼ阻害剤の単剤としての個々の投与と比較して、改善された効力をもたらす。
特定の実施形態では、抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤の共同投与は、相加効果をもたらす。
特定の実施形態では、抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤の共同投与は、相乗効果をもたらす。
特定の実施形態では、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤は同時に投与される。
特定の実施形態では、抗がん剤は、グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される。
特定の実施形態では、患者はヒト患者である。
他の態様では、本発明は、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療とを共同して投与することを含む方法を提供する。特定のこのような実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。さらなるこのような実施形態では、がんは、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、乳がん、肝細胞がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん)、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択される。好ましい実施形態では、がんは非小細胞肺がんまたは脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫、特にIDHmt神経膠芽細胞腫)である。
本発明の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは、置換または非置換のアルキル、例えばパーフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えばパーフルオロアシルアミノアルキル(例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル)など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えばパーフルオロアシル(例えば、C(O)CF3)を含めたものなど)、カルボニルアルキル(例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル(例えばパーフルオロアシルアルキル(例えば−アルキルC(O)CF3)を含めたものなど)など)、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、またはCH2NHCH2を表し、CH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す。特定の実施形態では、LはCH2CH2を表す。特定の実施形態では、LはCH2SCH2ではない。
特定の実施形態では、YはHを表す。
特定の実施形態では、Xは、SまたはCH=CHを表す。特定の実施形態では、一方または両方のXはCH=CHを表す。特定の実施形態では、各XはSを表す。特定の実施形態では、一方のXはSを表し、他方のXはCH=CHを表す。
特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表す。ZがR3(CO)である特定の実施形態では、存在するR3の各々は同一ではない(例えば、式Iの化合物は対称的ではない)。
特定の実施形態では、R1およびR2はそれぞれHを表す。
特定の実施形態では、R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、例えば、CH2CH2、CH2SまたはSCH2などを表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、各R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、各R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、Xは、SまたはCH=CHを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、各R3は、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各XはSを表す。他の実施形態では、存在するXの一方または両方は、CH=CHを表し、例えば、存在するXの一方はSを表し、存在するXの他方はCH=CHを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するR3の各々は同一である。存在するXの一方がSを表し、存在するXの他方がCH=CHを表す前述の実施形態の他の実施形態では、存在する2つのR3は同一ではない。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、各R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、R8はアリールを表し、R10はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
LがCH2、CH2CH2CH2またはCH2CH2を表し、XがOを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、R3基の両方とも、アルキル(例えば、メチルなど)でも、C(R8)(R9)(R10)(式中、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して水素またはアルキルである)でもない。
LがCH2CH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、R3基の両方とも、フェニルでも、ヘテロアリール(例えば、2−フリルなど)でもない。
LがCH2CH2を表し、XがOを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、R3基の両方とも、N(R4)(R5)(式中、R4はアリール、例えば、フェニルなどであり、R5はHである)ではない。
LがCH2SCH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、R3基の両方とも、アリール、(例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど)でも、アラルキル(例えば、ベンジルなど)でも、ヘテロアリール(例えば、2−フリル、2−チエニルまたは1,2,4−トリアゾール(1,2,4−trizole)など)でも、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチルまたはヘキシルなど)でも、ヘテロシクリル(例えば、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンなど)でも、アルコキシ(例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど)でもない。
LがCH2SCH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、R3基の両方とも、N(R4)(R5)(式中、R4はアリール、例えば、置換または非置換のフェニル(例えば、フェニル、3−トリル、4−トリル、4−ブロモフェニルまたは4−ニトロフェニル)などであり、R5はHである)ではない。
LがCH2CH2CH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、R3基の両方とも、アルキル(例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど)でも、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルなど)でも、C(R8)(R9)(R10)(式中、R8、R9およびR10のいずれかは、これらが結合しているCと一緒になって、前述のいずれかを形成する)でもない。
好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は式Iaの化合物
またはその薬学的に許容される塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10の少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)もしくはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表す)である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10の少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)もしくはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表す)である。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは、置換または非置換のアルキル、例えばパーフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメチルアルコキシ)など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えばパーフルオロアシルアミノアルキル(例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル)など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えばパーフルオロアシル(例えば、C(O)CF3)を含めたものなど)、カルボニルアルキル(例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル(例えば、パーフルオロアシルアルキル(例えば、−アルキルC(O)CF3)を含めたものなど)など)、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、R11は、置換または非置換のアリールアルキル、例えば、置換または非置換のベンジルなどを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、またはCH2NHCH2を表し、CH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、好ましくはCH2CH2を表す。特定の実施形態では、LはCH2SCH2ではない。
特定の実施形態では、各YはHを表す。他の実施形態では、少なくとも1つのYはCH2O(CO)R7である。
特定の実施形態では、Xは、SまたはCH=CHを表す。特定の実施形態では、XはSを表す。
特定の実施形態では、R1およびR2はそれぞれHを表す。
特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表す。ZがR3(CO)である特定の実施形態では、R3およびR11は同一ではない(例えば、式Iの化合物は対称的ではない)。
特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表し、R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表し、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表し、R3はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、例えば、CH2CH2などを表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R3はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、例えば、CH2CH2などを表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R8はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、Xは、SまたはCH=CH、例えば、Sなどを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、R3は置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R3はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2はそれぞれHを表し、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R8はアリールを表し、R10はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、R8はヘテロアリールを表す。
本明細書に記載されている方法の特に好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式(II)の構造を有する化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。式(II)の化合物は、代わりに、本明細書で「CB−839」と呼ばれる。
特定の実施形態では、上記グルタミナーゼ阻害剤は、2013年5月30日に公開されたPCT出願公開番号WO2013/078123に表3において開示されている化合物のうちのいずれか1つから選択される。好ましくは、この化合物は、化合物1、2、6、7、8、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、38、39、40、41、43、44、47、48、50、51、52、54、55、58、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、92、93、94、95、97、99、100、102、105、107、111、112、114、115、116、117、118、120、121、122、123、126、127、133、135、136、138、140、141、143、146、147、148、152、153、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189、190、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、210、211、213、214、216、217、219、220、226、227、228、229、231、232、234、235、236、237、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、274、275、276、278、279、280、281、282、283、285、286、287、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、304、1038、306、307、308、309、310、311、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、327、329、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、527、347、348、349、350、351、352、353、354、355、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、638、639、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、707、708、709、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、または730から選択される。
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして与えられる、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる式IまたはIaの化合物のプロドラッグであってよい。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる(例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸になる)。
特定の実施形態では、本発明のグルタミナーゼ阻害剤化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明のグルタミナーゼ阻害剤化合物は、1種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、30%超のee、40%超のee、50%超のee、60%超のee、70%超のee、80%超のee、もしくは90%超のeeを有してよく、95%もしくは95%超のeeさえ有してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、30%超のde、40%超のde、50%超のde、60%超のde、70%超のde、80%超のde、もしくは90%超のdeを有してよく、95%もしくは95%超のdeさえ有してもよい。
特定の実施形態では、本発明は、がん、例えば、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、乳がん、肝細胞がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん)、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんなどを処置または予防する方法に関する。一部の好ましい実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、本方法は、オシメルチニブおよびグルタミナーゼ阻害剤、例えば、式I、Ia、IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含む。
特定の実施形態では、本発明は、肉腫、例えば転移性肉腫などを、抗がん剤、例えばパゾパニブなど、およびグルタミナーゼ阻害剤、例えば式I、Ia、IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩などで処置または予防する方法に関する。特定の好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は式IIの化合物(CB−839)である。特定の実施形態では、肉腫は、血管肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多形肉腫、横紋筋肉腫、または滑液肉腫である。
特定の例示的な実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤、例えばCB−839などを、抗がん剤としてのオシメルチニブと組み合わせて、がん、例えば、非小細胞肺がんなどを処置する方法を提供する。特定のこのような実施形態では、がん治療法におけるCB−839およびオシメルチニブの組合せは相乗効果を提供する。
本発明の使用
併用療法は、がんなどの多くの疾患環境における重要な処置モダリティーである。最近の科学の進歩により、これらおよび他の複雑な疾患の根底にある病態生理学的プロセスについての我々の理解は深まった。この理解の深まりは、治療応答を改善するか、耐性の発生を最小限に抑えるか、または有害事象を最小限に抑えるための複数の治療ターゲットを対象とする薬物の組合せを使用する新規の治療アプローチを開発する起動力をもたらした。併用療法が顕著な治療的利点をもたらす環境において、グルタミナーゼ阻害剤などの新規研究用薬物との組合せの開発に増々関心が高まっている。
併用療法は、がんなどの多くの疾患環境における重要な処置モダリティーである。最近の科学の進歩により、これらおよび他の複雑な疾患の根底にある病態生理学的プロセスについての我々の理解は深まった。この理解の深まりは、治療応答を改善するか、耐性の発生を最小限に抑えるか、または有害事象を最小限に抑えるための複数の治療ターゲットを対象とする薬物の組合せを使用する新規の治療アプローチを開発する起動力をもたらした。併用療法が顕著な治療的利点をもたらす環境において、グルタミナーゼ阻害剤などの新規研究用薬物との組合せの開発に増々関心が高まっている。
多剤療法と呼ばれることもある併用療法への関心は、オンコロジーにおいて最も突出しているが、併用療法はまた免疫疾患などの他の治療的環境においても潜在的な用途を有する。
複数の治療剤を一緒に投与することを考慮すると、どのような薬物相互作用が観察されるかについて懸念しなければならない。この作用はポジティブにも(薬物の効果が増大する場合)、拮抗的にも(薬物の効果が低減する場合)なり得るか、またはどちらも単独では生じない新規の副作用が引き起こされ得る。
相互作用が薬物相互作用の1つまたは両方の効果の増加を引き起こす場合、併用した薬物の最終的効果がいずれかの薬物を単独で投与する場合を上回る程度を計算することができ、それは「組合せ指数」(CI)(ChouおよびTalalay、1984年)と呼ばれるものをもたらすことができる。1またはほぼ1の組合せ指数は「相加的」と考えられるのに対して1を超える値は「相乗的」と考えられる。
本発明の特定の実施形態は、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、がんを処置することに関する。特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん,腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍から選択されるがんの1種のまたは変異形であってよい。
特定の実施形態では、がんは、胆道がん、乳がん、直腸結腸がん、白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、T細胞白血病、脳悪性腫瘍、リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、子宮内膜がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、肺がん、黒色腫、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成疾患(MDS)、眼疾患、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、結節性硬化症、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)から選択される。
骨髄増殖性障害(また骨髄増殖性疾患とも呼ばれる)とは、骨髄が赤血球、血小板、または特定の白血球を多量に作りすぎる疾患の種類である。骨髄増殖性障害は通常、余分な細胞の数が血液および/または骨髄中に蓄積するにつれて、時間の経過と共によりひどくなる。これは、出血の問題、貧血、感染、疲労、または他の兆しおよび症状を引き起こし得る。特定の骨髄増殖性障害は急性骨髄性白血病(AML)になり得る。骨髄増殖性障害は、慢性骨髄性白血病(CML)、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好中球性白血病、および慢性好酸球性白血病を含む。特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害の処置を含む。
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは、肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、Km値、またはミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1としてもまた公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼCまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。
一実施形態では、本明細書に記載されているがんまたは骨髄増殖性障害を処置または予防する方法は、1種または複数種の追加の化学療法剤を、抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤と共同して投与することをさらに含み得る。本発明の化合物と共同投与することができる化学療法剤として、ABT−263、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カボザンチニブ、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、GSK1120212、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK−2206、ミュータマイシン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド(pemexetred)、ペントスタチン、ペリホシン、PF−04691502、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタットが挙げられる。
さらなる実施形態では、1種または複数種の追加の化学療法剤として、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている処置の方法は、がん処置の1種または複数種の非化学的方法を施行することをさらに含む。例示的な非化学的方法は放射線療法を含む。他の例示的な非化学的方法は、手術、温熱切除、焦点式超音波療法、凍結療法、または前述のものの任意の組合せを含む。
特定の実施形態では、1種または複数種の非化学的方法は従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療を含む。
またさらなる実施形態では、本明細書に記載されている方法は、免疫オンコロジー薬剤、例えば、アルギナーゼ、CTLA−4、IDO、またはPD−1/PD−L1の阻害剤などと一緒に投与することをさらに含み得る。例示的な実施形態では、免疫オンコロジー薬剤はアバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、BMS−936559、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ(intelumumab)、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ(olatatumab)、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共同して投与することができる。本発明の化合物と共同して投与することができる併用療法の例が、表1に挙げられている。
細胞経路は、超高速道路というよりもウェブのように作動する。複数の重複、または代替経路が存在し、これらは、経路の阻害に応答して活性化され得る。この重複は、標的となる剤の選択圧下で耐性細胞または耐性生物の発生を促進させ、薬物耐性および臨床的再発をもたらす。
ある場合には、別の治療剤の添加により耐性を克服することができる。
本発明の特定の実施形態では、抗がん剤はグルタミナーゼ阻害剤と同時に投与される。特定の実施形態では、抗がん剤は、グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される。
特定の実施形態では、本発明は、a)抗がん剤、b)グルタミナーゼ阻害剤、およびc)化合物の投与のための指示を含むキットを提供する。
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルC(O)NH−で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)O−で表される基、好ましくはアルキルC(O)O−を指す。
「アルコキシ」という用語は、1個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびtert−ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−O−アルキルで表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の1個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、1つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない1個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。C1〜C6直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」(または「低級アルキル」)という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の1個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル,ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネートおよびホスフィネートを含む)、スルホニル(スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む)およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む)、−CF3、および−CNなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−CF3、および−CNなどでさらに置換され得る。
「Cx〜y」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にx〜y個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Cx〜yアルキル」という用語は、鎖内にx〜y個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル(tirfluoroethyl)などが含まれる。C0アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「C2〜yアルケニル」および「C2〜yアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルS−で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の1個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、1個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない1個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
(式中、各R10は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR10が、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
(式中、各R10は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR10が、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は5〜7員環、より好ましくは6員環である。「アリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
(式中、R9およびR10は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはR9およびR10は、介在原子(単数または複数)と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)を指す。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも1つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、5〜7員の単環式環および8〜12員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、1、2、もしくは3個、または3個超の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と2個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5−シクロオクタジエン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インデンおよびビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の1つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、3〜約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、1、2、もしくは3個、または3個超の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と2個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−OCO2−R10(式中、R10はヒドロカルビル基を表す)を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−CO2Hで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−C(O)OR10(式中、R10はヒドロカルビル基を表す)を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−O−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−O−ヘテロ環およびアリール−O−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−O−アルキルで表すことができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル(hetaralkyl)」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール(hetaryl)基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖(2個のヘテロ原子が隣接することはない)を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環を含み、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環を指し、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、=Oまたは=S置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも1つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、2−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル(連結する炭素上に=O置換基を有する)およびエトキシ(炭素ではなく、酸素を介して連結している)などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に10個以下、好ましくは6個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、10個以下、好ましくは6個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか(例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで(この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない))にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、2つ以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリル)を指し、この場合、2個以上の原子が2つの隣接する環に共通している(例えば、この環は「縮合環」である)。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に3〜10個、好ましくは5〜7個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、3つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の1個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して1つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および/またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−OSO3H、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
(式中、R9およびR10は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはR9およびR10は、介在原子(単数または複数)と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−S(O)−R10(式中、R10はヒドロカルビルを表す)を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基SO3H、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−S(O)2−R10(式中、R10はヒドロカルビルを表す)を指す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−C(O)SR10または−SC(O)R10(式中、R10はヒドロカルビルを表す)を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
(式中、R9およびR10は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するR9のいずれかは、R10および介在原子(単数または複数)と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表すことができる。
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第3版、1999年、John Wiley & Sons、NYおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、1〜8巻、1971〜1996頁、John Wiley & Sons、NYに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert−ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化(エステル化)またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPS基)、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびHMOが挙げられる。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的および/または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、1種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態(例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態)の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的(すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する)であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的(すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する)である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤(例えば、式Iの化合物)へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、1つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート)は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Iの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
薬学的組成物
本発明の方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
本発明の方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物(調製物)はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンを含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物(調製物)は、例えば、経口的に(例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤);口腔粘膜を通しての吸収(例えば、舌下);肛門で、直腸でまたは経膣的に(例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして);非経口的に(筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として);経鼻;腹腔内;皮下;経皮的に(例えば、皮膚に適用されるパッチとして);および局所的に(例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として)などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、100パーセントのうち、約1パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセント〜約70パーセントの活性成分、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、1つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として(不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用)および/または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形(カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など)を調製するために、活性成分は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および/または以下のうちのいずれかと混合する:(1)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;(3)保湿剤、例えば、グリセロールなど;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など;(10)錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど;ならびに(11)着色剤。カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて1つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分(単数または複数)を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の1種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、1種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、1種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第2005/0080056号、同第2005/0059744号、同第2005/0031697号および同第2005/004074号ならびに米国特許第6,583,124号(これらの内容は、本明細書に参考として援用される)に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与(例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与)である。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、1種または複数種の活性化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど)、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー(例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど)中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー(ハイドロゲルを含む)を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物(単数または複数)の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物(単数または複数)と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である(本明細書に参考として援用される、Isselbacherら(1996年)Harrison’s Principles of Internal Medicine、13版、1814〜1882頁)。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な1日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な1日量は、必要に応じて単位剤形で、1日を通して適当な間隔で別々に投与される1、2、3、4、5、もしくは6個または6個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、1日2回または3回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、1日1回投与される。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど;ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共同して投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共同して投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第2の化合物が投与されるような(例えば、この2種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、2種の化合物の相乗効果を含み得る)、2種もしくは2種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに1時間以内、12時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、72時間以内、または1週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物の、1種または複数種の追加の治療剤(例えば、1種または複数種の追加の化学療法剤)との共同投与は、本発明の化合物(例えば、式IまたはIaの化合物)または1種もしくは複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物および1種または複数種の追加の治療剤の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、L−アルギニン、ベネタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リチウム、L−リシン、マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
本発明はここで全般的に記載されているが、本発明は、本発明の特定の態様および実施形態を例証するためだけに含まれており、本発明を限定することを意図しない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解される。
(実施例1)
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、グルタミナーゼ阻害剤化合物を以下のとおりアッセイした。例示的化合物およびIC50結果が下記表2において、ならびにその内容が本明細書に参考として援用されている、2013年5月30日に公開されたPCT出願公開番号WO2013/078123の表3においても提供されている。
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、グルタミナーゼ阻害剤化合物を以下のとおりアッセイした。例示的化合物およびIC50結果が下記表2において、ならびにその内容が本明細書に参考として援用されている、2013年5月30日に公開されたPCT出願公開番号WO2013/078123の表3においても提供されている。
組換え酵素アッセイ
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。50μLの酵素溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。50μLの酵素溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
IC50、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が以下の表2、およびPCT出願公開番号WO2013/07812に示されており、ここで、IC50は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
組換え酵素アッセイ−時間依存性
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。酵素/化合物ミックスを密閉ホイル(USA Scientific)で密閉し、20℃で60分間軽く撹拌しながらインキュベートした。50μLの基質溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。酵素/化合物ミックスを密閉ホイル(USA Scientific)で密閉し、20℃で60分間軽く撹拌しながらインキュベートした。50μLの基質溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
IC50、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表2、およびPCT出願公開番号WO2013/07812に示されており、ここで、IC50は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
細胞増殖アッセイ
P493−6(myc「on」)細胞を、成長培地(RPMI−1640、10%FBS、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン)内で、37℃で、5%のCO2と共に維持した。化合物アッセイについては、200,000細胞/ml(10,000細胞/ウェル)の細胞密度で、50μlの成長培地内の化合物を添加した日に、P493−6細胞を96−ウェルV底プレート内にプレーティングした。化合物を、100%DMSOで段階的に最終濃度の200倍に希釈した。化合物を成長培地内で100倍に希釈し、次いで50μlのこの混合物を細胞プレートに加え、DMSOの最終濃度を0.5%にした。細胞を化合物と共に、5%のCO2を用いて、37℃で72時間インキュベートし、Guava装置上でViacount(Millipore)キットを使用して、Cell Titer Glo(Promega)またはFACS分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
P493−6(myc「on」)細胞を、成長培地(RPMI−1640、10%FBS、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン)内で、37℃で、5%のCO2と共に維持した。化合物アッセイについては、200,000細胞/ml(10,000細胞/ウェル)の細胞密度で、50μlの成長培地内の化合物を添加した日に、P493−6細胞を96−ウェルV底プレート内にプレーティングした。化合物を、100%DMSOで段階的に最終濃度の200倍に希釈した。化合物を成長培地内で100倍に希釈し、次いで50μlのこの混合物を細胞プレートに加え、DMSOの最終濃度を0.5%にした。細胞を化合物と共に、5%のCO2を用いて、37℃で72時間インキュベートし、Guava装置上でViacount(Millipore)キットを使用して、Cell Titer Glo(Promega)またはFACS分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
IC50、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が、以下の表2において、およびPCT出願公開番号WO2013/07812において示されており、ここで、IC50は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
改変された組換え型酵素アッセイ−時間依存性
Glu(グルタミナーゼにより遊離)の生産物をGDHにカップリングさせて、NADP+のNADPHへの還元による蛍光の増加を測定する生化学的アッセイを使用して、組換え型形態のグルタミナーゼの酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。
Glu(グルタミナーゼにより遊離)の生産物をGDHにカップリングさせて、NADP+のNADPHへの還元による蛍光の増加を測定する生化学的アッセイを使用して、組換え型形態のグルタミナーゼの酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。
アッセイ準備作業:グルタミナーゼ反応物緩衝液を調製し[50mM Tris−HCl pH8.8、150mM K2HPO4、0.25mM EDTA、0.1mg/mlのBSA(Calbiochem no.2960)、1mM DTT、2mM NADP+(Sigma Aldrich no.N5755)、および0.01%TX−100]、これを使用して、3×の酵素含有溶液、3×の基質含有溶液、および3×の阻害剤含有溶液を作製した(以下を参照されたい)。阻害剤含有溶液は、化合物のDMSOストックをグルタミナーゼ反応物緩衝液に入れて希釈して、6%DMSOを含有する3×阻害剤溶液を作ることによって作製した。3×の酵素含有溶液は、組換え型グルタミナーゼおよびProteus属種由来のGDH(Sigma Aldrich no.G4387)をグルタミナーゼ緩衝液に入れて希釈して、6nM グルタミナーゼプラス18単位/mLのGDH溶液を作ることによって作製した。Gln、Glu、またはNADPHを含有する3×の基質溶液は、Gln(Sigma Aldrich no.49419)、Glu(Sigma Aldrich no.49449)、またはNADPH(Sigma Aldrich no.N1630)のストックをグルタミナーゼ反応物緩衝液に入れて希釈して、3×の基質溶液を作ることによって作製した。5μLの阻害剤含有溶液を5μLの基質含有溶液と混合し、プレインキュベーションを必要としない場合には、続いて5μLの酵素含有溶液を混合することによって、384ウェル低容量ブラックマイクロタイタープレート(Molecular Devices no.0200−5202)中に反応物を集めた。化合物阻害の時間依存性効果を試験するときに、基質含有溶液の添加前に酵素含有溶液を示された時間の間阻害剤含有溶液で処理した。
グルタミナーゼ活性の測定:すべての3つの構成成分の混合後、Spectromax M5e(Molecular Devices)を使用して、蛍光の増加(Ex:340nM、Em:460nm)を室温で15分間記録した。
IC50決定:直線方程式(Y=Y切片+(傾き)×X)を使用して各プログレス曲線の初期速度を計算した。化合物濃度に対する初期速度値をプロットし、4つのパラメーター用量反応方程式(%活性=最低値+(最高値−最低値)/(1+10^((LogIC50−X)×HillSlope)))にフィットさせて、IC50値を計算した。
IC50、または最大半量の阻害濃度として表現された、いくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が、以下の表2において、およびPCT出願公開番号WO2013/07812において示されており、ここで、IC50は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
(実施例2)
グルタミナーゼ阻害剤とオシメルチニブの同時投与
併用療法は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤での療法中または療法後に症状が進行した、FDA認可試験で検出された転移性EGFR T790M突然変異陽性NSCLCを有する対象に対して導入される。CB−839は、例えば、1日2回、例えば、食物と共に、400、600、および800mgを経口的に投与する。オシメルチニブの用量を、例えば、食物と共にまたは食物なしで、例えば80mgで固定して、毎日経口投与することができる。
グルタミナーゼ阻害剤とオシメルチニブの同時投与
併用療法は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤での療法中または療法後に症状が進行した、FDA認可試験で検出された転移性EGFR T790M突然変異陽性NSCLCを有する対象に対して導入される。CB−839は、例えば、1日2回、例えば、食物と共に、400、600、および800mgを経口的に投与する。オシメルチニブの用量を、例えば、食物と共にまたは食物なしで、例えば80mgで固定して、毎日経口投与することができる。
例示的CB−839−オシメルチニブ投薬計画は、療法を毎日21日間行い、7日間療法を停止し、これを28日ごとに繰り返すことができる。一部の実施形態では、処置レジメンは、投薬前および投薬後の血清グルタミンレベルの薬力学的積分端点を測定することによりモニターすることができる。代わりに、処置レジメンは、切断型カスパーゼ3のようなバイオマーカーに対するグルタミナーゼ阻害の作用の評価によりモニターすることもできる。
(実施例3)
グルタミナーゼ阻害剤とパゾパニブの同時投与
併用療法は、前回の化学療法の後、持続性または再発性転移性肉腫を有する対象に対して導入される。CB−839の用量は、段階的に増大させて、例えば、400、600、および800mgを、1日2回、経口投与することができる。パゾパニブの用量は、食物なしで(食事の少なくとも1時間前または食事の2時間後)、例えば800mgで固定して、経口的に毎日投与することができる。
グルタミナーゼ阻害剤とパゾパニブの同時投与
併用療法は、前回の化学療法の後、持続性または再発性転移性肉腫を有する対象に対して導入される。CB−839の用量は、段階的に増大させて、例えば、400、600、および800mgを、1日2回、経口投与することができる。パゾパニブの用量は、食物なしで(食事の少なくとも1時間前または食事の2時間後)、例えば800mgで固定して、経口的に毎日投与することができる。
例示的CB−839−パゾパニブ投薬計画は、療法を毎日21日間行い、7日間療法を停止し、これを28日ごとに繰り返すことができる。一部の実施形態では、処置レジメンは、非侵襲性2−ヒドロキシグルタレート(hydroglutarate)MRI SPECT画像化を含む画像化実験によりモニターすることができる。代わりに、処置レジメンは、切断型カスパーゼ3のような腫瘍生検において、内因性の(ミトコンドリアの)アポトーシス経路に対するグルタミナーゼ阻害の作用の評価に焦点を合わせた統合されたバイオマーカー実験を使用して、モニターすることもできる。
(実施例4)
グルタミナーゼ阻害剤と放射線療法の同時投与
対象には、段階的に増大する用量のCB−839および従来の放射線療法(1日当たりのフラクション:2Gy)または体幹部定位放射線治療(SBRT、1日当たりのフラクション>7Gy)のいずれかを投与する。この併用療法は、段階的に増大するCB−839の用量(例えば、200、400、600および800mgを経口的に1日2回、食物と共に)に加えて、従来の放射線療法(例えば、処置1回当たりのフラクション:2Gyを毎日、これを30回、60Gy)を使用して、非メチル化神経膠芽細胞腫患者に投与することができる。同様に、この併用療法はまた、体幹部定位放射線治療(10Gy QOD×5)に加えて、3名の患者のコホートにおいて、200、400、600および800mgへと段階的に増大させたCB−839を経口的に1日2回、食物と共に使用して、初期のステージIまたはIIのNSCLC患者に投与することもできる。
グルタミナーゼ阻害剤と放射線療法の同時投与
対象には、段階的に増大する用量のCB−839および従来の放射線療法(1日当たりのフラクション:2Gy)または体幹部定位放射線治療(SBRT、1日当たりのフラクション>7Gy)のいずれかを投与する。この併用療法は、段階的に増大するCB−839の用量(例えば、200、400、600および800mgを経口的に1日2回、食物と共に)に加えて、従来の放射線療法(例えば、処置1回当たりのフラクション:2Gyを毎日、これを30回、60Gy)を使用して、非メチル化神経膠芽細胞腫患者に投与することができる。同様に、この併用療法はまた、体幹部定位放射線治療(10Gy QOD×5)に加えて、3名の患者のコホートにおいて、200、400、600および800mgへと段階的に増大させたCB−839を経口的に1日2回、食物と共に使用して、初期のステージIまたはIIのNSCLC患者に投与することもできる。
(実施例5)
グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤の同時投与
細胞は、CB−839、抗がん剤、またはこれらの混合物の用量漸増法で、成長培地内で72時間(パルボシクリブもしくはタラゾパリブについて)または6日間(ニラパリブについて)処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従い、CellTiter−Gloを使用して細胞生存度を測定した。すべての化合物処理に対する細胞増殖を、発光出力である、相対的照射単位(RLU)が生存細胞数と相関する棒グラフで表す。CalcuSynソフトウエア(biosoft.com)を使用して、組合せ指数を計算し、CB−839と各薬剤の個々の混合物について報告した。
グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤の同時投与
細胞は、CB−839、抗がん剤、またはこれらの混合物の用量漸増法で、成長培地内で72時間(パルボシクリブもしくはタラゾパリブについて)または6日間(ニラパリブについて)処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従い、CellTiter−Gloを使用して細胞生存度を測定した。すべての化合物処理に対する細胞増殖を、発光出力である、相対的照射単位(RLU)が生存細胞数と相関する棒グラフで表す。CalcuSynソフトウエア(biosoft.com)を使用して、組合せ指数を計算し、CB−839と各薬剤の個々の混合物について報告した。
併用療法についての結果が図1a、2a、3a、および3bに示されている。
(実施例6)
グルタミナーゼ阻害剤とパルボシクリブの同時投与
−1日目、雌のscid/bgマウスに、17B−エストラジオール持続放出ペレットを皮下移植した。翌日、マウスに、マトリゲルと1:1混合した5×106個のMCF−7乳房腺癌細胞を皮下移植した。移植から7日後、マウスを、n=10/グループのグループへと無作為化して、以下を与えた:1)ビヒクル(25%ヒドロキシプロピル−B−シクロデキストリン)をBID経口;2)CB−839、200mg/kgをBID経口;3)パルボシクリブ、50mg/kgを経口的に1日1回;または4)CB−839、200mg/kgをPO BIDおよびパルボシクリブを経口的に1日1回。腫瘍を、毎週3回キャリパで測定し、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)との式(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。****P<0.0001(ANOVA)対両方の単独療法。結果は図2bに示されている。
グルタミナーゼ阻害剤とパルボシクリブの同時投与
−1日目、雌のscid/bgマウスに、17B−エストラジオール持続放出ペレットを皮下移植した。翌日、マウスに、マトリゲルと1:1混合した5×106個のMCF−7乳房腺癌細胞を皮下移植した。移植から7日後、マウスを、n=10/グループのグループへと無作為化して、以下を与えた:1)ビヒクル(25%ヒドロキシプロピル−B−シクロデキストリン)をBID経口;2)CB−839、200mg/kgをBID経口;3)パルボシクリブ、50mg/kgを経口的に1日1回;または4)CB−839、200mg/kgをPO BIDおよびパルボシクリブを経口的に1日1回。腫瘍を、毎週3回キャリパで測定し、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)との式(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。****P<0.0001(ANOVA)対両方の単独療法。結果は図2bに示されている。
(実施例7)
グルタミナーゼ阻害剤とオシメルチニブの同時投与
細胞は、CB−839、抗がん剤、オシメルチニブ単独またはCB−839およびオシメルチニブの混合物の用量漸増法で、成長培地内で72時間処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従い、CellTiter−Gloを使用して細胞生存度を測定した。すべての化合物処理に対する細胞増殖を、発光出力である、相対的照射単位(RLU)が相対的細胞数と相関する棒グラフで表す。CalcuSynソフトウエア(biosoft.com)を使用して組合せ指数を計算し、CB−839およびオシメルチニブの個々の混合物に対して報告した。結果は図4aおよび4bに示されている。
グルタミナーゼ阻害剤とオシメルチニブの同時投与
細胞は、CB−839、抗がん剤、オシメルチニブ単独またはCB−839およびオシメルチニブの混合物の用量漸増法で、成長培地内で72時間処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従い、CellTiter−Gloを使用して細胞生存度を測定した。すべての化合物処理に対する細胞増殖を、発光出力である、相対的照射単位(RLU)が相対的細胞数と相関する棒グラフで表す。CalcuSynソフトウエア(biosoft.com)を使用して組合せ指数を計算し、CB−839およびオシメルチニブの個々の混合物に対して報告した。結果は図4aおよび4bに示されている。
(実施例8)
CB−839、オシメルチニブ、ならびにCB−839およびオシメルチニブの組合せを用いた異種移植片実験(HCC827モデル)。
雌のscid/beigeマウス(週齢7〜9週)に、マトリゲルと1:1混合した、5×106のHCC827肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍を、毎週3回キャリパで測定し、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)との式(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3回の連続した測定において増加した場合(平均腫瘍容積は約400mm3)、マウスを、1グループ当たりn=10であるマウスの以下の4つの処置グループへと無作為化した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;HP−β−CD)をBID経口投与;2)CB−839(化合物670)を、200mg/kg(25%のHP−β−CD中20mg/mLで製剤化)でBID経口投与;3)オシメルチニブを、0.25mg/kg(水中で製剤化)でQD経口投与;および4)CB−839を、200mg/kgでBID経口投与し、オシメルチニブを、0.25mg/kgで1日1回経口投与。***P−値<0.001(Sidak事後解析を用いた二元ANOVA)。結果は図5aに示されている。
CB−839、オシメルチニブ、ならびにCB−839およびオシメルチニブの組合せを用いた異種移植片実験(HCC827モデル)。
雌のscid/beigeマウス(週齢7〜9週)に、マトリゲルと1:1混合した、5×106のHCC827肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍を、毎週3回キャリパで測定し、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)との式(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3回の連続した測定において増加した場合(平均腫瘍容積は約400mm3)、マウスを、1グループ当たりn=10であるマウスの以下の4つの処置グループへと無作為化した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;HP−β−CD)をBID経口投与;2)CB−839(化合物670)を、200mg/kg(25%のHP−β−CD中20mg/mLで製剤化)でBID経口投与;3)オシメルチニブを、0.25mg/kg(水中で製剤化)でQD経口投与;および4)CB−839を、200mg/kgでBID経口投与し、オシメルチニブを、0.25mg/kgで1日1回経口投与。***P−値<0.001(Sidak事後解析を用いた二元ANOVA)。結果は図5aに示されている。
(実施例9)
CB−839、オシメルチニブ、ならびにCB−839およびオシメルチニブの組合せを用いた異種移植片実験(H1975モデル)。
雌のscid/beigeマウス(週齢7〜9週)に、PBS中の2.5×106のH1975肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍を、毎週3回キャリパで測定し、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)との式(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3回の連続した測定において増加した場合(平均腫瘍容積は約100mm3)、マウスを、1グループ当たりn=10であるマウスの以下の4つの処置グループへと無作為化した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;HP−β−CD)をBID経口投与;2)CB−839(化合物670)を、200mg/kg(25%のHP−β−CD中20mg/mLで製剤化)でBID経口投与;3)オシメルチニブを、1mg/kg(水中で製剤化)でQD経口投与;および4)CB−839を、200mg/kgでBID経口投与し、オシメルチニブを、1mg/kgで1日1回経口投与。****P−値<0.0001(Sidak事後解析を用いた二元ANOVA)。結果は図5bに示されている。
CB−839、オシメルチニブ、ならびにCB−839およびオシメルチニブの組合せを用いた異種移植片実験(H1975モデル)。
雌のscid/beigeマウス(週齢7〜9週)に、PBS中の2.5×106のH1975肺がん細胞を皮下移植した。腫瘍を、毎週3回キャリパで測定し、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)との式(式中、「b」は最も小さな直径であり、「a」は最も大きな直交する直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3回の連続した測定において増加した場合(平均腫瘍容積は約100mm3)、マウスを、1グループ当たりn=10であるマウスの以下の4つの処置グループへと無作為化した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;HP−β−CD)をBID経口投与;2)CB−839(化合物670)を、200mg/kg(25%のHP−β−CD中20mg/mLで製剤化)でBID経口投与;3)オシメルチニブを、1mg/kg(水中で製剤化)でQD経口投与;および4)CB−839を、200mg/kgでBID経口投与し、オシメルチニブを、1mg/kgで1日1回経口投与。****P−値<0.0001(Sidak事後解析を用いた二元ANOVA)。結果は図5bに示されている。
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
特に、本発明を実施するのに適切な化合物は、これらの全体が本明細書における参考として本明細書に援用されている米国特許第8,604,016号、米国出願第14/081,175号、および米国出願第14/095,299号に記載されている。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (94)
- がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がオシメルチニブまたはBcl−2阻害剤である、方法。
- 急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん(oral cancer)、口腔がん(oral cavity cancer)、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、請求項1に記載の方法。
- 脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、乳がん、肝細胞がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん)、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択されるがんを処置または予防するための、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項3に記載の方法。
- 前記抗がん剤がオシメルチニブである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 急性骨髄性白血病(AML)、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症、および骨髄線維症から選択される骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、請求項1に記載の方法。
- 前記急性骨髄性白血病が再発または難治性急性骨髄性白血病である、請求項6に記載の方法。
- 前記抗がん剤がBcl−2阻害剤である、請求項1から4、6および7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤が、ナビトクラックス、オバトクラックス、またはベネトクラックスである、請求項8に記載の方法。
- 前記Bcl−2阻害剤がナビトクラックスである、請求項9に記載の方法。
- 肉腫を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がパゾパニブである、方法。
- 前記肉腫が、転移性肉腫、例えば、持続性転移性肉腫または再発性転移性肉腫などである、請求項11に記載の方法。
- 前記肉腫が、血管肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多形肉腫、横紋筋肉腫、または滑液肉腫である、請求項11または12に記載の方法。
- 卵巣がんまたは腎細胞がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がPARP阻害剤である、方法。
- BRCA突然変異卵巣がんである卵巣がんを処置するための、請求項14に記載の方法。
- VHL欠乏性腎細胞がんである腎細胞がんを処置するための、請求項14に記載の方法。
- 前記PARP阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブから選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害剤がオラパリブである、請求項17に記載の方法。
- 乳がんを処置する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がCDK4/6阻害剤である、方法。
- 前記乳がんがエストロゲン受容体陽性(ER+)乳がんである、請求項19に記載の方法。
- 前記乳がんがヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)陰性である、請求項20に記載の方法。
- 前記CDK4/6阻害剤が、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(パルボシクリブ)、7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、N,1,4,4−テトラメチル−8−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、N−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−アミン、カプリジンβ、FLX925、GIT28、GIT30、GIT38、MMD37K、P276、およびディナシクリブから選択される、請求項19から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CDK4/6阻害剤がパルボシクリブである、請求項19から22のいずれか一項に記載の方法。
- EGFR突然変異を特徴とする肺がんを処置するための方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤とを患者に共同して投与することを含み、前記抗がん剤がRTK阻害剤であり、前記EGFR突然変異がT790M突然変異である、方法。
- 前記RTK阻害剤が、オシメルチニブまたはエルロチニブである、請求項24に記載の方法。
- 前記RTK阻害剤がオシメルチニブである、請求項25に記載の方法。
- 前記RTK阻害剤がエルロチニブである、請求項25に記載の方法。
- EGFR突然変異を特徴とする前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項24から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤と前記抗がん剤とを共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比べて、改善された効力を提供する、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相加効果を提供する、請求項29に記載の方法。
- 前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共同して投与することが、相乗効果を提供する、請求項29に記載の方法。
- 前記抗がん剤とグルタミナーゼ阻害剤とが同時に投与される、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗がん剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約5分間以内〜約168時間以内に投与される、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者を処置するための、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する請求項に記載の方法。
- 前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、請求項35に記載の方法。
- がん処置の1種または複数種の非化学的方法を施行することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数種の非化学的方法が放射線療法を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記1種または複数種の非化学的方法が、手術、温熱切除、焦点式超音波療法、凍結療法、または前述の任意の組合せを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記1種または複数種の非化学的方法が、従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療を含む、請求項37に記載の方法。
- がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と従来の放射線療法または体幹部定位放射線治療とを共同して投与することを含む、方法。
- 急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、請求項41に記載の方法。
- 脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫)、乳がん、肝細胞がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん)、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、および腎細胞がんから選択されるがんを処置または予防するための、請求項42に記載の方法。
- 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項43に記載の方法。
- 前記がんが脳腫瘍(例えば、神経膠芽細胞腫、例えば、IDHmt神経膠芽細胞腫など)である、請求項23に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iの化合物、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない、
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、任意の先行する請求項に記載の方法。 - Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項46に記載の方法。
- LがCH2CH2を表す、請求項46に記載の方法。
- YがHを表す、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
- ZがR3(CO)を表す、請求項46から50のいずれか一項に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一ではない、請求項46から51のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれHを表す、請求項46から52のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、請求項46から53のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、請求項46から53のいずれか一項に記載の方法。
- R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、請求項55に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項55または56に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、請求項46に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項58に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、請求項46に記載の方法。
- LがCH2CH2を表す、請求項60に記載の方法。
- R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項60または61に記載の方法。
- R8が置換または非置換のアリールを表す、請求項60から62のいずれか一項に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項60から63のいずれか一項に記載の方法。
- R10がヒドロキシアルキルを表す、請求項64に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項60から65のいずれか一項に記載の方法。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、請求項46に記載の方法。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項67に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iaの化合物、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)もしくはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12とR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。 - R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項69に記載の方法。
- R11が置換または非置換のベンジルを表す、請求項69または70に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項69から71のいずれかに記載の方法。
- LがCH2CH2を表す、請求項69から72のいずれか一項に記載の方法。
- 各YがHを表す、請求項69から73のいずれか一項に記載の方法。
- Xが、SまたはCH=CHを表す、請求項69から74のいずれか一項に記載の方法。
- XがSを表す、請求項69から75のいずれか一項に記載の方法。
- ZがR3(CO)を表す、請求項69から76のいずれか一項に記載の方法。
- R3およびR11が同一ではない、請求項69から77のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2がそれぞれHを表す、請求項69から78のいずれか一項に記載の方法。
- R3が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項69から79のいずれか一項に記載の方法。
- R3が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項69から80のいずれか一項に記載の方法。
- R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項69から79のいずれか一項に記載の方法。
- R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、請求項82に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項82または83に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2S、またはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項69に記載の方法。
- R3が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項85に記載の方法。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2S、またはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表し、R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項69に記載の方法。
- R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、請求項87に記載の方法。
- R8がヘテロアリールを表す、請求項87または88に記載の方法。
- R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項87から89のいずれか一項に記載の方法。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項69に記載の方法。
- R3が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項91に記載の方法。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2がそれぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表し、R11が置換または非置換のアリールアルキルを表す、請求項69に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ阻害剤が式(II)の構造を有する化合物:
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