JP6971239B2 - グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー薬剤との併用療法 - Google Patents
グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー薬剤との併用療法 Download PDFInfo
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Description
本願は、2015年10月5日に出願された米国仮特許出願第62/237,287,号および2016年4月15日に出願された米国仮特許出願第62/323,179号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の内容は、参考として本明細書に援用される。
がんは体内での細胞の無制御な成長により特徴付けられ、主要な器官に侵入し、死亡をもたらすことが多い。初期において、がんの薬理学的処置は、正常細胞を含めたすべての急速に分割する細胞を標的とする非特異的細胞毒性剤を利用していた。これらの非特異的細胞毒性剤は抗腫瘍効果を有するが、これらの使用は激しい毒性により制限されることが多い。がん細胞の発育を可能にするタンパク質および経路についての理解が進むにつれて、がん細胞において活性化される特定のタンパク質を遮断するより新規の標的となる剤が開発されてきた。しかし、これらの経路間の相互作用は複雑であり、何年もの研究の後でも十分には理解されていない。
(項目1)
がん、免疫疾患、または慢性感染症を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー治療剤とを共投与することを含む、方法。
(項目2)
前記グルタミナーゼ阻害剤と前記イムノオンコロジー治療剤とを共投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤またはイムノオンコロジー治療剤の単剤としての個々の投与と比較して、改善された効力を提供する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記イムノオンコロジー治療剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共投与することが、相加効果を提供する、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記イムノオンコロジー治療剤とグルタミナーゼ阻害剤とを共投与することが、相乗効果を提供する、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記イムノオンコロジー治療剤とグルタミナーゼ阻害剤とが同時に投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記イムノオンコロジー治療剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記イムノオンコロジー治療剤が、アルギナーゼ、CTLA−4、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、および/またはPD−1/PD−L1の阻害剤である、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目8)
前記イムノオンコロジー治療剤が、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、BMS−936559、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、およびトレメリムマブから選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、
CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではない、
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目10)
LがCH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目9に記載の方法。
(項目11)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目9に記載の方法。
(項目12)
YがHを表す、項目9から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目9から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ZがR 3 (CO)を表す、項目9から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
存在するR 3 の各々が同一ではない、項目9から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、項目9から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目9から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目9から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目9から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目9から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目9に記載の方法。
(項目22)
存在するR 3 の各々が同一である、項目9から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目9に記載の方法。
(項目24)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目9から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目9から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
R 8 が、置換または非置換のアリールを表す、項目9から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目9から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目9から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
存在するR 3 の各々が同一である、項目9から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表す、項目9から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
存在するR 3 の各々が同一である、項目9から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
、好ましくはCH 2 CH 2 を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R 3 は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R 11 は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R 12 )(R 13 )(R 14 )、N(R 4 )(R 14 )またはOR 14 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 12 とR 13 の両方ともHではなく、
R 14 は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
R 11 が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目34)
R 11 が、置換または非置換のベンジルを表す、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目32から34のいずれかに記載の方法。
(項目36)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目32から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
各YがHを表す、項目32から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
Xが、SまたはCH=CHを表す、項目32から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
XがSを表す、項目32から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
ZがR 3 (CO)を表す、項目32から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
R 3 およびR 11 が同一ではない、項目32から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
R 1 およびR 2 がそれぞれHを表す、項目32から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
R 3 が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目32から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
R 3 が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目32から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
R 3 が、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表す、項目32から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目32から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目32から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 S、またはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目49)
R 3 が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目32から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 S、またはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルを表し、R 11 が、置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目51)
R 8 が、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目32から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
R 8 がヘテロアリールを表す、項目32から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目32から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 が置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
R 3 が、置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目32から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 がそれぞれHを表し、R 3 がC(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が置換または非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表し、R 9 がHを表し、R 10 がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表し、R 11 が置換または非置換のアリールアルキルを表す、項目32に記載の方法。
(項目57)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式(II)の構造を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩である、項目32から44、48から49、または54から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍であるがんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目59)
前記がんが、膀胱がん、乳がん(TNBCを含む)、子宮頸がん、直腸結腸がん、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、食道腺癌、神経膠芽細胞腫、頭頸部がん、白血病(急性および慢性)、低悪性度神経膠腫、肺がん(腺癌、非小細胞肺がん、および扁平上皮癌を含む)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、黒色腫、多発性骨髄腫(MM)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん(腎臓明細胞癌および腎臓の乳頭状細胞癌を含む)、および胃がんから選択される、がんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目60)
前記がんが腎細胞癌である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、項目59に記載の方法。
(項目63)
前記がんが黒色腫である、項目59に記載の方法。
(項目64)
前記がんが膀胱がんである、項目59に記載の方法。
(項目65)
前記がんが結腸がんである、項目59に記載の方法。
(項目66)
強直性脊椎炎、クローン病、らい性結節性紅斑(ENL)、移植片対宿主病(GVHD)、HIV関連の消耗症候群、エリテマトーデス、臓器移植拒否反応、ポスト赤血球増加症、乾癬、乾癬性関節炎、再発性アフタ性潰瘍、関節リウマチ(RA)、重症の再発性アフタ性口内炎、全身性硬化症、および結節性硬化症から選択される免疫疾患を処置または予防するための、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
膀胱感染症、慢性疲労症候群、サイトメガロウイルス/エプスタインバールウイルス、線維筋痛、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、HIV/AIDSウイルス、マイコプラズマ感染症、および尿路感染症から選択される慢性感染症を処置または予防するための、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目69)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメットゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK−2206、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、項目68に記載の方法。
(項目70)
がんの処置の一つまたは複数の非化学的方法を施行することをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
(項目71)
前記一つまたは複数の非化学的方法が放射線療法を含む、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記一つまたは複数の非化学的方法が、手術、温熱切除、集束超音波治療、凍結療法、または前述の任意の組合せを含む、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記イムノオンコロジー治療剤が抗PD−L1抗体であり、前記グルタミナーゼ阻害剤が式IIの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記がんが腎細胞癌である、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、項目73に記載の方法。
(項目76)
前記がんが多発性骨髄腫である、項目73に記載の方法。
(項目77)
前記がんが膀胱がんである、項目73に記載の方法。
(項目78)
前記がんが黒色腫である、項目73に記載の方法。
(項目79)
前記がんが結腸がんである、項目73に記載の方法。
(項目80)
グルタミナーゼ阻害剤と、イムノオンコロジー治療剤とを含む、薬学的組成物。
(項目81)
イムノオンコロジー治療剤が、アルギナーゼ、CTLA−4、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、および/またはPD−1/PD−L1の阻害剤である、項目80に記載の薬学的組成物。
(項目82)
前記イムノオンコロジー薬剤が、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、BMS−936559、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである、項目80に記載の薬学的組成物。
(項目83)
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではない、
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目80から82のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目84)
前記化合物が、項目9から57のいずれか一項に記載の化合物である、項目83に記載の薬学的組成物。
(項目85)
アルギナーゼ、CTLA−4、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、および/またはPD−1/PD−L1の阻害剤であるイムノオンコロジー治療剤と、
グルタミナーゼ阻害剤と、
必要に応じて、前記イムノオンコロジー薬剤およびグルタミナーゼ阻害剤をどのように投与するかについての指示
とを含む、薬学的キット。
発明の要旨
本発明は、がん、免疫疾患、または慢性感染症を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー(immuno-oncology)治療剤とを共投与することを含む方法を提供する。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を提供する。
本発明は、がん、免疫疾患、または慢性感染症を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー治療剤とを共投与することを含む、方法を提供する。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
式Iaの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)である。
併用療法は、がんなどの多くの疾患環境における重要な処置モダリティーである。最近の科学の進歩により、これらおよび他の複雑な疾患の根底にある病態生理学的プロセスについての我々の理解は深まった。この理解の深まりは、治療応答を改善するか、耐性の発生を最小限に抑えるか、または有害事象を最小限に抑えるための複数の治療ターゲットを対象とする薬物の組合せを使用する新規の治療アプローチを開発する起動力をもたらした。併用療法が顕著な治療的利点をもたらす環境において、グルタミナーゼ阻害剤などの新規研究用薬物との組合せの開発に増々関心が高まっている。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、1種または複数種の活性化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
雌のbalb/cマウスに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に懸濁させた1×106のCT26結腸癌の細胞を皮下移植した。移植の24時間後、n=10であるマウスの群を以下の群へと無作為抽出した:1)移植の24時間後から開始して、ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)をBID経口投与;2)移植の24時間後から開始して、CB−839を200mg/kg(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)でBID経口投与;3)5、7、9、11、13および15日目に、抗PD−L1(クローン10F.9G2)を5mg/kgでIP投与;または4)5、7、9、11、13および15日目に、CB−839、200mg/kg PO BIDと、抗PD−L1、5mg/kgの組合せをIP投与。腫瘍をデジタルキャリパで測定し、式、腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「a」は腫瘤の最も大きな直径であり、「b」は、「a」に直交する最も大きな直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。1群当たりn=10である動物からの平均値±標準誤差を図1にプロットする。図2および3において、個々のマウスからの腫瘍容積をそれぞれの群に対してプロットし、完全な退縮の数が注釈されている。
(実施例2)
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (22)
- 前記グルタミナーゼ阻害剤と前記イムノオンコロジー治療剤とが、単剤としての前記グルタミナーゼ阻害剤またはイムノオンコロジー治療剤と比較して、改善された効力を提供する、請求項1に記載の組成物。
- 前記イムノオンコロジー治療剤と前記グルタミナーゼ阻害剤とが、相加効果を提供する、請求項2に記載の組成物。
- 前記イムノオンコロジー治療剤と前記グルタミナーゼ阻害剤とが、相乗効果を提供する、請求項2に記載の組成物。
- 前記イムノオンコロジー治療剤が、BMS−936559、デュルバルマブ、ラムブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、直腸結腸がん、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、食道腺癌、神経膠芽細胞腫、頭頸部がん、白血病、低悪性度神経膠腫、肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、黒色腫、多発性骨髄腫(MM)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、肝がんおよび胃がんから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記がんが腎細胞癌である、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんが黒色腫である、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんが膀胱がんである、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんが結腸がんである、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんが肝がんである、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が、1種または複数種の追加の化学療法剤と共投与するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記イムノオンコロジー治療剤が抗PD−L1抗体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がんが腎細胞癌、非小細胞肺がん(NSCLC)、多発性骨髄腫、膀胱がん、黒色腫、または結腸がんである、請求項15に記載の組成物。
- 前記イムノオンコロジー治療剤が抗PD−1抗体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がんが腎細胞癌、非小細胞肺がん(NSCLC)、多発性骨髄腫、膀胱がん、黒色腫、または結腸がんである、請求項17に記載の組成物。
- 前記イムノオンコロジー治療剤が、BMS−936559、デュルバルマブ、ラムブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピディリズマブから選択される、請求項20に記載の使用。
- 前記がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、直腸結腸がん、慢性リンパ球性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、食道腺癌、神経膠芽細胞腫、頭頸部がん、白血病、低悪性度神経膠腫、肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、黒色腫、多発性骨髄腫(MM)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、肝がんおよび胃がんから選択される、請求項20に記載の使用。
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