KR20230055998A - 암 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HVEM (Herpesvirus entry mediator) 또는 이의 리간드(ligand)의 저해제, 및 HSP (Heat shock protein) 저해제를 포함하는, 암 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제의 병용은 이를 단독으로 사용하는 것에 비하여 항암 활성에 대해 시너지 효과를 나타내며, 투여 72시간 내의 빠른 시간 안에 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제의 병용은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

암 치료 또는 예방용 조성물{COMPOSITION FOR TREATING OR PREVENTING CANCER}
본 발명은 HVEM (Herpesvirus entry mediator) 또는 이의 리간드(ligand)의 저해제, 및 HSP (Heat shock protein) 저해제를 포함하는, 암 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
지난 수년간 암에 대한 집중적인 연구가 이루어졌음에도 불구하고 여전히 암은 전세계적으로 주요한 사망 원인이다. 다수의 암 치료법이 개발되었으나 모든 암종에 대해 그리고 모든 환자에 대해 효과적이지 않다. 암을 치료하기 위해 현재 대부분 사용되고 있는 방법은 상대적으로 비선택적이다. 수술에 의해 질병을 갖는 조직을 제거하거나, 방사선 치료에 의해 고형 종양의 크기를 감소시키거나, 화학치료에 의해 암세포를 빠르게 사멸시킨다. 특히, 화학치료는 약물에 대한 내성을 발달시킬 수 있으며, 일부 경우에는 투여가능한 용량을 제한하여 결국 잠재적으로 유효한 약물의 사용을 배제시킬 정도로 심각한 부작용을 야기시킨다. 따라서, 타겟 특이적이고 보다 효과적인 암 치료 방법의 개발이 시급하다.
이에, 암의 예방 또는 치료에 항암제를 병용하는 방법 등이 개발되고 있다. 예로서, 항-CD20 항체인 리툭시맙(rituximab)과 BCL2 단백질의 저해제인 베네토클락스(venetoclax)를 이의 항암 효과를 분석한 연구 결과가 발표되었다(John F Seymour et al., N Engl J Med. 2018 Mar 22, 378(12):1107-1120.). 전술한 연구 결과에서는 '베네토클락스-리툭시맙' 병용 요법은 독성을 나타내지 않으며, 나아가 베네토클락스 단일 요법보다 항암 효과가 더욱 우수하여 2년 무진행 생존률(2-year rate of progression-free survival)이 81.5%에 달하는 효과를 나타낼 수 있음을 보고하였다. 다만, 암세포의 DNA와 결합하여 암세포의 사멸을 야기하는 벤다무스틴(bendamustine)을 리툭시맙과 병용하는 경우, 2년 무진행 생존률은 27.8% 정도에 그쳤음을 언급하였다.
이는, 항암제를 병용하더라도 항상 시너지 효과를 나타내지는 않는다는 점을 시사하고 있는 것이므로, 당업계에서는 항암제의 병용 시 암의 치료에 시너지 효과를 낼 수 있는 최적 조합을 발견하고 제시하는 필요성이 절실하게 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 병용 시 항암 활성에 시너지 효과를 나타낼 수 있는 항암제의 조합을 규명하기 위한 연구를 진행하였다. 그 결과, HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 병용하는 경우, 이들을 단독으로 사용하는 것에 비하여 항암 활성이 현저히 증가하는 시너지 효과가 나타나며, 특히 72시간 내 매우 빠른 속도로 종양의 성장을 억제할 수 있음을 실험적으로 입증함에 따라 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 양태는 (a) HVEM (Herpesvirus entry mediator) 또는 이의 리간드(ligand)의 저해제, 및 (b) HSP (Heat shock protein) 저해제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
용어, "HVEM (Herpesvirus entry mediator)"는 TNFRSF14 유전자에 의해 코딩되는 단백질로서, TNF 수용체 수퍼패밀리에 속하는 세포 표면 수용체 단백질이며, 'TNFRSF14 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 14)'로도 명명된다. 구체적으로, 상기 HVEM를 인코딩하는 유전자는 인간 유래 HVEM의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001297605 또는 NM_003820의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HVEM의 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001297605 또는 NM_003820의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HVEM의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 HVEM의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NP_001284534 또는 NP_003811의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HVEM의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: NP_001284534 또는 NP_003811의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HVEM의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
구체적으로, 상기 HVEM 저해제는 HVEM에 직접 결합하거나, HVEM의 리간드에 직접 결합하거나, 또는 HVEM이 이의 리간드에 결합하는 것을 저해할 수 있다. 이를 통해 HVEM의 활성을 억제하거나 저해할 수 있으며, 종국적으로 종양의 성장을 억제하거나 사멸시킬 수 있다.
용어, "리간드(ligand)"는 생물학적 목적을 수행하기 위해 수용체 단백질 등의 생체 분자에 결합하여 복합체를 형성하는 물질을 의미하며, 기질(substrate), 억제제 또는 저해제(inhibitor), 활성제(activator), 신호전달 지질(signaling lipid), 신경전달물질(neurotransmitter) 등을 포함한다. 바람직하게, 상기 HVEM의 리간드는 BTLA (B- and T-lymphocyte attenuator) 및 LIGHT으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
용어, "BTLA (B- and T-lymphocyte attenuator)"는 "CD272"로도 불리는 BTLA 유전자에 의해 암호화되는 단백질로서, HVEM의 리간드로 알려져 있다. 구체적으로, 상기 BTLA를 인코딩하는 유전자는 인간 유래 BTLA의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001085357 또는 NM_181780의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 BTLA의 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001085357 또는 NM_181780의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, BTLA의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 BTLA의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NP_001078826 또는 NP_861445의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 BTLA의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: NP_001078826 또는 NP_861445의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, BTLA의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
용어, "LIGHT"는 "TNFSF14 (tumor necrosis factor superfamily member 14)로도 불리는 TNF 수퍼패밀리(tumor necrosis factor superfamily)에 속하는 단백질로서, HVEM의 리간드로 알려져 있다. 구체적으로, 상기 LIGHT를 인코딩하는 유전자는 인간 유래 LIGHT의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_003807, NM_172014 또는 NM_001376887의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 LIGHT의 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_003807, NM_172014 또는 NM_001376887의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, LIGHT의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 LIGHT의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NP_003798, NP_742011 또는 NP_001363816의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 LIGHT의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: NP_003798, NP_742011 또는 NP_001363816의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, LIGHT의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
용어, "HSP (Heat shock protein)"는 세포 스트레스에 의해 손상된 단백질을 안정화시켜 올바르게 접힐 수 있도록 기능하는 단백질 패밀리로서, 분자량에 따라 HSP40, HSP60, HSP70, HSP90 등으로 분류될 수 있다. HSP를 타겟하는 암 치료제를 개발하기 위하여, HSP90의 저해제인 루미네스핍(Luminespib, AUY922)은 전이성 췌장 선암종 환자를 대상으로 임상 시험이 수행된바 있으나, 임상 2상을 완료하지 못하고 중단되었다. 본 발명에서는, 전술한 바와 같이 당업계에서 치료제로서 개발되지 못한 약물의 활용 방안을 강구하기 위한 일환으로, HSP 저해제와 병용 시 항암 활성에 시너지 효과를 나타낼 수 있는 약물의 조합을 규명하고자 하였다.
구체적으로, 상기 HSP 저해제는 HSP에 직접 결합하거나, HSP의 리간드에 직접 결합하거나, 또는 HSP이 이의 리간드에 결합하는 것을 저해할 수 있다. 이를 통해 HSP의 활성을 억제하거나 저해할 수 있으며, 종국적으로 종양의 성장을 억제하거나 사멸시킬 수 있다.
바람직하게, 상기 HSP는 HSP40, HSP60, HSP70 및 HSP90으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 "HSP40"는 '샤페론 DnaJ (chaperone DnaJ)'로도 명명되며, 상기 HSP40를 인코딩하는 유전자는 인간 유래 HSP40의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001313964.2, NM_001300914.2 또는 NM_006145.3의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP40의 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001313964.2, NM_001300914.2 또는 NM_006145.3의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP40의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 HSP40의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: AAH19827.1 또는 AAH02352.1의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP40의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: AAH19827.1 또는 AAH02352.1의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP40의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
상기 "HSP60"는 '샤페로닌 (chaperonin; Cpn)'으로도 명명되며, 상기 HSP60를 인코딩하는 유전자는 인간 유래 HSP60의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_002156.5 또는 NM_199440.2의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP60의 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_002156.5 또는 NM_199440.2의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP60의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 HSP60의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NP_002147.2 또는 NP_955472.1의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP60의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: NP_002147.2 또는 NP_955472.1의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP60의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
상기 "HSP70"는 'DnaK'로도 명명되며, 상기 HSP70을 인코딩하는 유전자는 인간 유래 HSP70의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_002154.4 또는 L12723.2의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_002154.4 또는 L12723.2의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP70의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 HSP70의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NP_002145.3 또는 AAA02807.1의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP70의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: NP_002145.3 또는 AAA02807.1의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP70의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
상기 "HSP90"는 'HtpG'로도 명명되며, 상기 HSP90을 인코딩하는 유전자는 인간 유래 HSP90의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열이거나 이를 포함하거나, 또는 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001017963.3, NM_005348.4 또는 BC121062.2의 핵산 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP90의 핵산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NM_001017963.3, NM_005348.4 또는 BC121062.2의 핵산 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP90의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산을 생산할 수 있는 핵산 서열이라면 모두 포함된다. 또한, 상기 HSP90의 아미노산 서열은 NCBI에 개시된 NCBI Reference Sequence: NP_001017963.2 또는 NP_005339.3의 서열이거나 이를 포함할 수 있고, 상기 HSP90의 아미노산 서열은 각각 NCBI Reference Sequence: NP_001017963.2 또는 NP_005339.3의 서열과 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 상동성을 갖는 서열이거나 이를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, HSP90의 특성 또는 기능을 나타내는 아미노산 서열이라면 모두 포함된다.
구체적으로, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP를 타겟하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 항암제는 HVEM만을 타겟하는 것이거나, HVEM의 리간드만을 타겟하는 것이거나, HSP만을 타겟하는 것이거나, HVEM 및 HVEM의 리간드를 동시에 타겟하는 것이거나, HVEM 및 HSP를 동시에 타겟하는 것이거나, HVEM의 리간드 및 HSP를 동시에 타겟하는 것이거나, 또는 HVEM, HVEM의 리간드 및 HSP를 동시에 타겟하는 것일 수 있다.
바람직하게, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 화합물, 단백질, 융합 단백질, 화합물-단백질 복합체, 약물-단백질 복합체, 항체, 화합물-항체 복합체, 약물-항체 복합체, 아미노산, 펩티드, 바이러스, 탄수화물, 지질, 핵산, 추출물, 분획물 등을 제한 없이 포함한다. 바람직하게, 상기 저해제는 항체일 수 있고, 구체적으로 이중특이적 항체(bispecific antibody) 또는 삼중특이적 항체(trispecific antibody)일 수 있다.
본 명세서에서, 상기 "저해제"는 "억제제" 또는 "길항제(antagonist)"와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, "저해" 또한 "억제"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 서로 독립적으로 상이하거나 동일한 형태의 물질일 수 있다. 예를 들어, 모든 저해제들이 항체일 수 있다. 또다른 예로서, 2개의 저해제는 항체이고, 나머지 1개의 저해제는 화합물일 수 있다.
구체적으로, 상기 저해제는, HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 융합 단백질, 항체, 앱타머, 항체-약물 복합체(ADC; Antibody Drug Conjugate) 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어, "특이적"은 세포 내에서 다른 단백질에 영향을 미치지 않고 목적 단백질에만 결합하는 능력을 의미한다.
용어, "항체"는 단일클론 항체, 다클론 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체를 포함하며, 신규 항체 외에 이미 당해 기술분야에서 공지되거나 시판되는 항체들도 포함된다. 상기 항체는 HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP 단백질에 특이적으로 결합하는 한, 2개의 중쇄와 2개의 경쇄를 포함하는 전체 길이의 형태 뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 상기 항체 분자의 기능적인 단편은 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, 여기에는 Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어, "펩티드 미메틱스(Peptide Minetics)"는 HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP 단백질의 활성화 역할을 수행하는, 단백질 결합 도메인을 억제하는 펩티드 또는 비펩티드이다.
용어, "앱타머(Aptamer)"는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)을 의미한다.
또한, 상기 저해제는, HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP의 DNA 또는 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 핵산, siRNA, shRNA, miRNA, 리보자임 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어, "안티센스 핵산"은 특정 mRNA의 서열에 대해 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA, RNA, 또는 이들의 단편 또는 유도체를 의미하며, mRNA의 서열에 상보적으로 결합 또는 혼성화하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다.
용어, "siRNA(small interfering RNA)"는 특정 mRNA의 절단(cleavage)을 통해 RNAi(RNA interference)를 유도할 수 있는 짧은 이중사슬 RNA를 의미한다. siRNA는 표적 유전자의 mRNA와 상동인 서열을 갖는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 갖는 안티센스 RNA 가닥을 포함한다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있으므로, 유전자 넉다운 방법 또는 유전자치료 방법 등에 사용된다.
용어, "shRNA(short hairpin RNA)"는 단일가닥 RNA로서 수소결합에 의해 이중가닥 부분을 형성하는 줄기(stem) 부분과 고리 형태를 띄는 루프(loop) 부분으로 구분되는 RNA를 의미한다. 다이서(Dicer) 등의 단백질에 의해 프로세싱되어 siRNA로 변환되고 siRNA와 동일한 기능을 수행할 수 있다.
용어, "miRNA(micro RNA)"는 표적 RNA의 분해를 촉진시키거나 또는 이들의 번역을 억제시킴으로써 유전자 발현을 전사 후에 조절하는 21 내지 23개의 비코딩 RNA를 의미한다.
용어, "리보자임(ribozyme)"은 특정 염기 서열을 인식하여 자체적으로 이를 절단하는 효소와 같은 기능을 가진 RNA 분자를 의미한다. 리보자임은 타겟 전령 RNA 가닥의 상보적인 염기서열로 특이성을 가지고 결합하는 영역과 타겟 RNA를 절단하는 영역으로 구성된다.
상기 HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP의 DNA 또는 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 핵산, siRNA, shRNA, miRNA, 리보자임 등은 HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP의 전사, 세포질 내로의 전위(translocation), 성숙(maturation), 또는 번역 등 다른 임의의 HVEM, HVEM의 리간드 및/또는 HSP의 생물학적 기능에 대한 필수적인 활성을 저해할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 유효량으로 포함하여, 암 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 암을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 암이 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물이 예방 또는 치료할 수 있는 암에는 예를 들면, 담도암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 결장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 백혈병, 림프종, 섬유선종 등이 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유효량은 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"일 수 있다. 용어, "치료 유효량"은 약물 또는 치료제가 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 나타낼 수 있는 임의의 양을 의미한다. 용어, "예방 유효량"은 개체에서 암의 발생 또는 재발을 억제하는 임의의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 대상체의 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소 등에 따라 결정될 수 있다.
용어, "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물을 위한 투여 경로는 예를 들어, 경구 투여 경로, 또는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예컨대 주사 또는 주입에 의한 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물을 위한 투여 횟수는 예를 들어 1회, 복수 회, 및 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 대상체의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 구체적으로 대상체의 증상에 따라 본 발명의 조성물을 0.1 내지 100 mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여하거나, 또는 수일 내지 수개월 간격으로 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 나이 등에 따라 증감될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
용어, "대상체"는 인간 또는 임의의 비인간 동물을 포함하며, 상기 비인간 동물은 척추동물, 예컨대 영장류, 개, 소, 말, 돼지, 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그 등일 수 있다. 본 명세서에서, 상기 "대상체"는 "개체" 및 "환자"와 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 하나의 제제로 동시에 투여될 수도 있으며, 또는 별개의 제제로 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위해, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 약학적 유효량, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 치료 기간 등이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 약학 조성물과 다른 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료제는 암의 예방, 치료 및 개선 효과를 갖는 화합물, 단백질 등의 약물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제는 하나의 제제로 동시에 투여될 수도 있으며, 또는 별개의 제제로 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기 위해, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제는 약학적 유효량, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 치료 기간 등이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 암 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 암 예방 또는 치료 방법에서, 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에서 설명한 바와 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 암 예방 또는 치료 방법에서, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 대상체에게 투여될 수 있다.
또한, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제는 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 대상체에게 투여될 수 있다.
상기 "동시" 투여는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 하나의 제제로 한 번에 투여하는 것을 의미하거나, 또는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제를 하나의 제제로 한 번에 투여하는 것을 의미한다. 또한, HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 별도의 제제로 한 번에 투여하는 것을 의미하거나, 또는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제를 별도의 제제로 한 번에 투여하는 것을 의미하며, 이 경우 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, HSP 저해제 및/또는 다른 치료제의 투여경로는 서로 상이할 수 있다.
상기 "순차적" 투여는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하거나, 또는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제를 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하며, 투여 간격에 소모되는 시간으로 가능한 최소한의 시간을 허락한다.
상기 "개별적" 투여는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제를 일정 시간 간격을 두고 투여하는 것을 의미하거나, 또는 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제와 다른 치료제를 일정 시간 간격을 두고 투여하는 것을 의미한다. 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, HSP 저해제 및/또는 다른 치료제의 투여 방법은 대상체의 치료 효능, 부작용 등을 고려하여 당업계의 의사 또는 전문가가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 (a) HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질을 암을 앓는 대상체로부터 분리한 생물학적 시료 또는 암 질환 동물 모델에 처리하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 저해제 후보물질이 처리된 군에서 항암 활성을 분석하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 분석된 항암 활성이 대조군에 비하여 증가한 경우, 상기 HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질을 항암제로 판정하는 단계를 포함하는, 항암제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 항암제 스크리닝 방법에서, 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서 사용되는 용어, "HVEM 저해제 후보물질"은 HVEM의 활성을 억제하거나 저해할 것으로 예상되는 물질로서, HVEM에 직접 결합하거나, HVEM의 리간드에 직접 결합하거나, 또는 HVEM이 이의 리간드에 결합하는 것을 저해할 것으로 예상되는 물질이면 제한 없이 사용 가능하며, 항체, 화합물, 유전자 또는 단백질 등의 물질을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "HVEM의 리간드 저해제 후보물질"은 HVEM의 리간드의 활성을 억제하거나 저해할 것으로 예상되는 물질로서, HVEM의 리간드에 직접 결합하거나, 또는 HVEM의 리간드가 HVEM에 결합하는 것을 저해할 것으로 예상되는 물질이면 제한 없이 사용 가능하며, 항체, 화합물, 유전자 또는 단백질 등의 물질을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "HSP 저해제 후보물질"은 HSP의 활성을 억제하거나 저해할 것으로 예상되는 물질로서, HSP에 직접 결합하거나, HSP의 리간드에 직접 결합하거나, 또는 HSP이 이의 리간드에 결합하는 것을 저해할 것으로 예상되는 물질이면 제한 없이 사용 가능하며, 항체, 화합물, 유전자 또는 단백질 등의 물질을 모두 포함한다.
본 발명에서, 상기 HVEM 저해제 후보물질, HVEM의 리간드 저해제 후보물질 또는 HSP 저해제 후보물질은 항암제 후보물질일 수 있다. 즉, 상기 저해제 후보물질은 암을 예방 또는 치료할 수 있을 것으로 예상되는 물질로서, 직접 또는 간접적으로 암을 예방, 치료, 호전 또는 개선시킬 수 있을 것으로 예상되는 물질이면 제한 없이 사용 가능하며, 항체, 화합물, 유전자 또는 단백질 등의 물질을 모두 포함한다.
본 발명의 용어, "생물학적 시료"는 세포, 조직, 혈액 또는 이로부터 제조한 오가노이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 생물학적 시료는 조작하거나 조작하지 않은 상태로 상기 저해제 후보물질이 처리될 수 있다. 또한, 상기 생물학적 시료는 암세포를 포함하는 암 오가노이드일 수 있다.
본 발명에서, 상기 대조군은 HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질을 처리하지 않은 군, HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질만 처리한 군, 또는 HSP 저해제 후보물질만 처리한 군일 수 있다. 선택적으로 상기 대조군은 암의 예방 또는 치료에 효과가 있다고 알려진 물질일 수 있다.
구체적으로, 상기 (a) 단계는 암을 앓는 대상체로부터 분리한 암세포, 암조직, 혈액 또는 암 오가노이드, 또는 암 질환 동물 모델에 상기 저해제 후보물질을 처리하는 단계로서, HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질 및 HSP 저해제 후보물질은 동시에, 연속적으로, 또는 순차적으로 처리하는 것일 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 구체적인 예로, 암세포 또는 암 오가노이드에 상기 저해제 후보물질을 처리하여 함께 배양하거나, 또는 암세포를 포함하는 생체 내에 투여함으로써 상기 후보물질을 처리할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 당업자라면 본 발명의 목적에 맞는 방법을 사용할 수 있다. 또한, HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질을 처리한 후 HSP 저해제 후보물질을 처리할 수 있거나, HSP 저해제 후보물질을 처리한 후 HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질을 처리할 수 있다.
또한, 상기 (b) 단계는 저해제 후보물질의 항암 활성을 분석하는 단계로서, 암세포의 사멸 증가, 종양의 크기 감소, 또는 종양의 중량 감소 수준을 분석하는 단계일 수 있다. 상기 분석은 당업자에게 알려진 어떠한 방법이든 사용 가능하다. 구체적인 예로, 웨스턴블롯(Western blot), 공동-면역침전 어세이(Co-Immunoprecipitation assay), ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay), 조직 면역염색(immunostaining), FACS(Fluorescence activated cell sorter), 조직 생검 분석 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 당업자라면 본 발명의 목적에 맞는 방법을 사용할 수 있을 것이다.
마지막으로, 상기 (c) 단계는 상기 저해제 후보물질을 항암제로 사용할 수 있는지 판단하는 단계로서, HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질이 암세포의 사멸을 증가시키거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 또는 종양의 중량을 감소시키는 경우, 암의 예방 또는 치료에 사용되는 것으로 판정할 수 있다.
HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제의 병용은 이를 단독으로 사용하는 것에 비하여 항암 활성에 대해 시너지 효과를 나타내며, 투여 72시간 내의 빠른 시간 안에 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 HVEM 또는 이의 리간드의 저해제, 및 HSP 저해제의 병용은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 대장암 오가노이드에 HVEM 저해제를 농도별로 처리한 결과를 보여주는 그래프이다. A는 HVEM 저해제 처리 시간에 따른 암 오가노이드의 성장률(%)에 관한 것이고, B는 HVEM 저해제 처리 농도에 따른 암 오가노이드 사멸률(%)에 관한 것이다. 'IgG1'은 대조군 단일항체, 'HVEM'은 HVEM 저해제를 의미한다.
도 2는 대장암 오가노이드에 HSP 저해제(AUY922)를 농도별로 처리한 결과를 보여주는 그래프이다. A는 HSP 저해제 처리 시간에 따른 암 오가노이드의 성장률(%)에 관한 것이고, B는 HSP 저해제 처리 농도에 따른 암 오가노이드 사멸률(%)에 관한 것이다. 'AUY922'은 HSP 저해제를 의미한다.
도 3은 HVEM 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용의 암 오가노이드 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 저해제 병용 처리 72시간 후의 결과이다. A는 대장암 오가노이드, B는 폐암 오가노이드에 관한 것이다. 'HVEM'은 HVEM 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
도 4는 BTLA 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용의 암 오가노이드 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 저해제 병용 처리 72시간 후의 결과이다. A는 대장암 오가노이드, B는 폐암 오가노이드에 관한 것이다. 'BTLA'은 BTLA 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
도 5는 HVEM 저해제 및 HSP70 저해제 병용, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제 병용, BTLA 저해제 및 HSP70 저해제 병용, 및 BTLA 저해제 및 HSP90 저해제 병용의 암 오가노이드 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 저해제 병용 처리 72시간 후의 결과이다. 단독 조건과 병용 조건의 암 오가노이드 사멸률(%)을 보여준다. A는 췌장암 오가노이드, B는 담도암 오가노이드에 관한 것이다. 'VER-155008'은 HSP70 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
도 6은 HVEM 저해제 및 다양한 HSP 패밀리 단백질에 대한 저해제 병용의 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 저해제 병용 처리 72시간 후의 결과이다. 단독 조건과 병용 조건의 대장암 오가노이드 사멸률(%)을 보여준다. 'IgG1'은 대조군 단일항체, 'HVEM'은 HVEM 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제, 'STA-9090'은 HSP90 저해제, '17-AAG'는 HSP90 저해제, 'BIIB021'는 HSP90 저해제, 'AT13387'는 HSP90 저해제, 'HSP990'는 HSP90 저해제, 'KNK437'은 HSP40 저해제, 및 'VER-155008'은 HSP70 저해제를 의미한다.
도 7은 HVEM 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용, 또는 BTLA 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용의 생체 내 암세포 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 종양 무게 증감에 관한 것이다. 'IgG'는 대조군 단일항체, 'HVEM'은 HVEM 저해제, 'BTLA'은 BTLA 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
도 8은 HVEM 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용, 또는 HVEM 저해제, BTLA 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용의 생체 내 암세포 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 실험 종료 후 채취된 종양 모습이다. 'IgG'는 대조군 단일항체, 'HVEM'은 HVEM 저해제, 'BTLA'은 BTLA 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
도 9는 HVEM 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용, 또는 HVEM 저해제, BTLA 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용의 생체 내 암세포 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 실험 종료 후 채취된 종양의 무게에 관한 것이다. 'IgG'는 대조군 단일항체, 'HVEM'은 HVEM 저해제, 'BTLA'은 BTLA 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
도 10은 HVEM 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용, 또는 HVEM 저해제, BTLA 저해제 및 HSP 저해제(AUY922) 병용의 생체 내 암세포 사멸에 대한 시너지 효과를 보여주는 그래프로서, 실험 종료 후 채취된 종양 조직에 침투된 CD8+ T 세포의 존재에 관한 것이다. 'IgG'는 대조군 단일항체, 'HVEM'은 HVEM 저해제, 'BTLA'은 BTLA 저해제, 'AUY922'는 HSP90 저해제를 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1. HVEM 저해제 및 HSP 저해제 병용의 in vitro 항암 효과
암의 예방 또는 치료 약물로서, HVEM 저해제 및 HSP 저해제의 병용이 시너지 효과를 나타내는지 확인하고자 하였다.
구체적으로, HVEM 저해제 단독, HSP 저해제 단독, 또는 HVEM 저해제 및 HSP 저해제의 병용을 암 오가노이드에 처리하였고, 암 오가노이드의 생존 정도를 확인함으로써 저해제 병용의 항암 효능을 평가하였다.
한편, 오가노이드는 조직 또는 기관에서 유래한 세포를 3차원 배양하여 제조한 장기 유사체이다. 오가노이드는 장기배양, 동결보존이 가능하고 조작과 관찰이 용이하다는 장점을 가진다. 동시에 불멸화가 필요 없어 그에 따른 세포의 본래 특성이 유지됨은 물론 생체 내에서만 볼 수 있었던 세포 계층적, 조직학적 구조를 재현함으로써 세포보다 한 단계 높은 차원의 생리현상을 연구할 수 있는 실험모델이다. 이러한 특성으로 인해 오가노이드는 세포의 내재적 특성이 변화된 불멸화된 세포주, 또는 인체와 구조가 다른 동물 모델에 비해 높은 정확도로 약물 평가를 할 수 있고, 특히 환자 유래 조직을 이용하므로, 사람을 대상으로 한 임상에 앞서 약물의 안전성은 물론 효능까지 미리 확인할 수 있는 장점이 있다.
HVEM(Herpesvirus entry mediator) 저해제로는 항-HVEM 항체(CW10, Santacruze사 #sc-21718; R&D사 #MAB356-SP)를 10 nM로 사용하였고, HVEM의 리간드 저해제로는 항-BTLA 항체(Myciosource사 #MBS633646; Adipogen사 #AG-20B-0049)를 10 nM로 사용하였고, HSP(Heat shock protein) 저해제로서 루미네스핍(Luminespib, AUY922, Selleck사 #s1069; HSP90 타겟), 가네테스핍(Ganetespib, STA-9090, Selleck사 #s1159; HSP90 타겟), 타네스피마이신(Tanespimycin, 17-AAG, Selleck사 #s1141; HSP90 타겟), BIIB021(Selleck사 #s1175; HSP90 타겟), 오날레스핍(Onalespib, AT13387, Selleck사 #s1163; HSP90 타겟), HSP990(HSP990, Selleck사 #s7097; HSP90 타겟), KNK437(Selleck사 #s7750; HSP40 타겟) 또는 VER-155008(Sellcek사 #s7751; HSP70 타겟)을 사용하였다.
이후, 암 오가노이드의 생존 정도는 아래의 방법으로 분석한 암 오가노이드 성장률 및 암 오가노이드 사멸률을 통해 확인하였다.
암 오가노이드 사멸률 (%) = [1 - (저해제 처리군의 암 오가노이드 성장률*)/(저해제 미처리군의 암 오가노이드 성장률**)] × 100
*저해제 처리군의 암 오가노이드 성장률 (%) = (저해제 처리 24, 48 또는 72시간 후의 암 오가노이드 면적)/(0시간의 암 오가노이드 면적) × 100
**저해제 미처리군의 암 오가노이드 성장률 (%) = (저해제 미처리 24, 48 또는 72시간 후의 암 오가노이드 면적)/(0시간의 암 오가노이드 면적) × 100
전술한 바와 같이 분석한 HVEM 저해제 및 HSP 저해제 병용의 암 치료에 대한 시너지 효과는 아래 실시예 1.1 내지 1.5에 기재하였다.
실시예 1.1. HVEM 저해제의 농도 의존적 효과 확인
도 1에 나타낸 바와 같이, 대장암 오가노이드에 HVEM 저해제를 농도별로 처리하는 경우, 처리 시간이 증가함에 따라 대장암 오가노이드의 성장이 저해됨을 확인하였으며(도 1의 A), 암 오가노이드 사멸율 또한 증가함을 확인하였다(도 1의 B). 또한, HVEM 저해제를 1 내지 5 nM의 저농도로 처리하는 것보다 10 nM 이상의 고농도로 처리하는 경우, 암 오가노이드 사멸율이 2.8배 이상 증가하는 것을 확인하였다. 특히, 동일한 농도를 처리하는 경우에는, 대조군 항체인 IgG1 단독에 비하여 HVEM 저해제는 효능이 약 10배 정도 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 1.2. HSP 저해제의 농도 의존적 효과 확인
도 2에 나타낸 바와 같이, 대장암 오가노이드에 HSP90 저해제를 농도별로 처리하는 경우, 처리 시간이 증가함에 따라 대장암 오가노이드의 성장이 저해됨을 확인하였으며(도 2의 A), 암 오가노이드 사멸율 또한 증가함을 확인하였다(도 2의 B). 또한, HSP90 저해제를 1 내지 5 nM의 저농도로 처리하는 것보다 100 nM 이상의 고농도로 처리하는 경우, 암 오가노이드 사멸율이 3.6배 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 1.3. HVEM 저해제 및 HSP90 저해제 병용의 시너지 효과
도 3의 A에 나타낸 바와 같이, 대장암 오가노이드에서 HVEM 저해제를 단독으로 처리하는 경우에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우, 암 오가노이드 사멸율이 증가함을 확인하였다. 구체적으로, Santa Cruze사의 HVEM 저해제 또는 R&D사의 HVEM 저해제 등 제조사에 상관없이 우수한 시너지 효과를 나타내었으며, HVEM 저해제 단독을 처리하는 경우보다 HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 처리하는 경우 암 오가노이드 사멸율이 약 1.5배 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 3의 B에 나타낸 바와 같이, 폐암 오가노이드에서도 HVEM 저해제를 단독으로 처리하는 경우에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우, 암 오가노이드 사멸율 또한 증가함을 확인하였다. 구체적으로, Santa Cruze사의 HVEM 저해제 또는 R&D사의 HVEM 저해제 등 제조사에 상관없이 우수한 시너지 효과를 나타내었으며, HVEM 저해제 단독을 처리하는 경우보다 HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 처리하는 경우 암 오가노이드 사멸율이 약 2.1배 내지 3.7배 이상 증가하는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해, HVEM 저해제와 HSP90 저해제의 병용 사용은 암 오가노이드 사멸에 대하여 우수한 시너지 효과를 나타내는데, 특히 종양 미세환경의 암을 타겟하여 사멸시키는 효과가 매우 우수하므로, 대장암, 폐암 등 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 1.4. BTLA 저해제 및 HSP 저해제 병용의 시너지 효과
HVEM 저해제와 HSP90 저해제 병용의 시너지 효과를 더욱 구체적으로 확인하기 위하여, HVEM의 리간드 저해제인 BTLA 저해제와의 시너지 효과를 확인하였다.
도 4의 A에 나타낸 바와 같이, 대장암 오가노이드에서 BTLA 저해제를 단독으로 처리하는 경우에 비하여, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우, 암 오가노이드 사멸율 또한 증가함을 확인하였다. 구체적으로, Mybiosource사의 BTLA 저해제 또는 Adipogen사의 BTLA 저해제 등 제조사에 상관없이 우수한 시너지 효과를 나타내었으며, BTLA 저해제 단독을 처리하는 경우보다 BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 처리하는 경우 암 오가노이드 사멸율이 약 1.6배 이상 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 4의 B에 나타낸 바와 같이, 폐암 오가노이드에서 BTLA 저해제을 단독으로 처리하는 경우에 비하여, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우, 암 오가노이드 사멸율 또한 증가함을 확인하였다. 구체적으로, Mybiosource사의 BTLA 저해제 또는 Adipogen사의 BTLA 저해제 등 제조사에 상관없이 우수한 시너지 효과를 나타내었으며, BTLA 저해제 단독을 처리하는 경우보다 BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 처리하는 경우 암 오가노이드 사멸율이 약 1.7배 내지 2.0배 증가하는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해, BTLA 저해제와 HSP90 저해제의 병용 사용은 암 오가노이드 사멸에 대하여 높은 효과를 나타내는데, 특히 종양 미세환경의 암을 타겟하여 사멸시키는 효과가 매우 우수하므로, 대장암, 폐암 등 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 1.5. HVEM 저해제 및 HSP 패밀리 저해제 병용의 시너지 효과
상기 실시예 1.3. 및 1.4.를 통해, HVEM 저해제 단독을 사용하는 경우보다 HVEM 저해제 및 HSP90 저해제 병용을 사용하는 경우, 암 오가노이드 사멸에 대하여 시너지 효과가 나타남을 확인하였다. 이에, 본 실시예에서는 HSP90 이외에 다른 HSP 패밀리 단백질에 대한 저해제도 HVEM 저해제와 시너지 효과를 나타내는지 확인하였다.
도 5의 A에 나타낸 바와 같이, 췌장암 오가노이드에서, HVEM 저해제(항-HVEM 항체), BTLA 저해제(항-BTLA 항체), HSP70 저해제(VER-155008) 또는 HSP90 저해제(AUY922) 단독에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP70 저해제 병용은 효능이 약 2배 증가함을 확인하였고, HVEM 저해제 또는 HSP90 저해제 단독에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제 병용은 효능이 약 5배 증가함을 확인하였다. 또한, BTLA 저해제 또는 HSP70 저해제 단독에 비하여, BTLA 저해제 및 HSP70 저해제 병용은 효능이 약 2배 증가함을 확인하였고, BTLA 저해제 또는 HSP90 저해제 단독에 비하여, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제 병용은 효능이 약 3배 증가함을 확인하였다. 이러한 시너지 효과는 도 5의 B에 나타낸 바와 같이 담도암 오가노이드에서도 공통적으로 나타남을 확인하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, HVEM 저해제와의 시너지 효과는 HSP 패밀리 단백질에 속하는 서로 다른 종류의 HSP90, HSP40 및 HSP70에 대한 저해제에서 모두 동일하게 나타남을 확인하였다. 구체적으로, HVEM 저해제 단독에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제 병용은 효능이 약 2.9배 (STA-9090 또는 17-AAG) 내지 3.4배 (AUY922) 이상 증가함을 확인하였고, 이러한 효과는 화학구조가 서로 다르지만 HSP90을 타겟하는 저해제 모두에서 공통적으로 나타남을 확인하였다. 또한, HVEM 저해제 단독에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP40 저해제 병용은 암 오가노이드 사멸 효능이 약 2.9배 이상 증가함을 확인하였다. 또한, HVEM 저해제 단독에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP70 저해제 병용은 암 오가노이드 사멸 효능이 약 3.1배 이상 증가함을 확인하였다.
상기 결과를 통해, BTLA 저해제와 HSP90 저해제의 병용 사용은 암 오가노이드 사멸에 대하여 높은 효과를 나타내며, HSP90, HSP70, HSP40 등 서로 다른 HSP 패밀리 단백질에 대한 저해제와도 우수한 시너지 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 2. HVEM 저해제 및 HSP 저해제 병용의 in vivo 항암 효과
암의 예방 또는 치료 약물로서, HVEM 저해제 및 HSP 저해제의 병용이 in vivo에서도 시너지 효과를 나타내는지 확인하고자 하였다.
구체적으로, HVEM 저해제 단독, BTLA 저해제 단독, HSP 저해제 단독, HVEM 저해제 및 HSP 저해제의 병용, BTLA 저해제 및 HSP 저해제의 병용, 또는 HVEM 저해제, BTAL 저해제 및 HSP 저해제의 병용을 대장암 오가노이드를 이용하여 마우스 종양 xenograft 모델에 투여하였다. 또한 HVEM 및 이의 리간드의 저해제의 경우 면역세포가 존재해야 약물의 효과를 나타낼 수 있기 때문에 xenograft 모델을 구축한 마우스에 PBMC를 넣어 인간화 마우스를 제작하였다. 상기 저해제는 마우스에 종양 이식 후 15일, 18일, 21일 및 24일째에 총 4차례에 걸쳐 투여하였다.
HVEM(Herpesvirus entry mediator) 저해제로는 항-HVEM 항체(CW10, Santacruze사 #sc-21718)를 1 mg/kg로 사용하였고, HVEM의 리간드 저해제로는 항-BTLA 항체(Myciosource사 #MBS633646)를 1 mg/kg로 사용하였고, HSP(Heat shock protein) 저해제로서 루미네스핍(Luminespib, AUY922, Selleck사 #s1069; HSP90 타겟)을 0.5 mg/kg로 사용하였다.
이후, 종양 이식 7일 후부터 매주 3회씩 종양의 크기를 측정하였고, 실험 종료 후 채취한 종양의 형태를 분석하고 종양의 무게를 측정하였으며, 상기 채취한 종양 조직에 대해 IHC (hCD8) 염색을 수행함으로써 조직 내로 침투한 hCD8+ T세포가 존재하는지 확인하였다.
그 결과, 도 7 및 8에서 볼 수 있듯이, HVEM 저해제, BTLA 저해제 또는 HSP90 저해제를 단독으로 처리하는 경우에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하거나, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하거나, HVEM 저해제, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우, 종양의 크기가 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 도 9에서 볼 수 있듯이, HVEM 저해제, BTLA 저해제 또는 HSP90 저해제를 단독으로 처리하는 경우에 비하여, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하거나, HVEM 저해제, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우, 종양의 무게가 약 2배 내지 3배 이상 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
아울러, 도 10에서 볼 수 있듯이, HVEM 저해제, BTLA 저해제 또는 HSP90 저해제를 단독으로 처리하는 경우에는 종양 조직으로 침투된(infiltration) hCD8+ T 세포가 거의 존재하지 않았으나, HVEM 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하거나, HVEM 저해제, BTLA 저해제 및 HSP90 저해제를 병용으로 처리하는 경우에는 종양 조직으로 침투된 hCD8+ T 세포가 발견되었다.
상기 결과를 통해, HVEM 저해제 또는 BTLA 저해제와 HSP 저해제의 병용 투여는 생체 내 암 세포에 대하여 높은 사멸 효과를 나타내는데, 특히 종양 미세환경의 암을 타겟하여 사멸시키는 효과가 매우 우수하므로, 대장암, 폐암 등 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (10)

  1. (a) HVEM (Herpesvirus entry mediator) 또는 이의 리간드(ligand)의 저해제, 및 (b) HSP (Heat shock protein) 저해제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 HSP는 HSP40, HSP60, HSP70 및 HSP90으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 저해제는 HVEM 또는 HSP 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 융합 단백질, 항체, 앱타머 및 항체-약물 복합체(ADC; Antibody Drug Conjugate)로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 저해제는 HVEM 또는 HSP의 DNA 또는 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 핵산, siRNA, shRNA, miRNA 및 리보자임으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 암은 담도암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 결장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종 및 섬유선종으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인, 약학 조성물.
  6. (a) HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질을 암을 앓는 대상체로부터 분리한 생물학적 시료 또는 암 질환 동물 모델에 처리하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 저해제 후보물질이 처리된 군에서 항암 활성을 분석하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 분석된 항암 활성이 대조군에 비하여 증가한 경우, 상기 HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질을 항암제로 판정하는 단계를 포함하는, 항암제 스크리닝 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서, HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질 및 HSP 저해제 후보물질은 동시에, 연속적으로, 또는 순차적으로 처리하는 것인, 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는 세포, 조직, 혈액 또는 이로부터 제조한 오가노이드인 것인, 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서 항암 활성은 암세포의 사멸 증가, 종양의 크기 감소 또는 종양의 중량 감소인, 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 대조군은 HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질; 및 HSP 저해제 후보물질을 처리하지 않은 군, HVEM 저해제 후보물질 또는 HVEM의 리간드 저해제 후보물질만 처리한 군, 또는 HSP 저해제 후보물질만 처리한 군인, 방법.

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