KR20170132333A

KR20170132333A - 글루타미나제 억제제에 의한 폐암의 치료

Info

Publication number: KR20170132333A
Application number: KR1020177032006A
Authority: KR
Inventors: 프란세스코 팔라티; 멜리사 지 웍스; 미르나 엘엠 로드리게즈; 동 장
Original assignee: 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2015-04-06
Filing date: 2016-04-06
Publication date: 2017-12-01
Also published as: WO2016164401A1; US20160287585A1; US10441587B2; EA035354B1; EP3280415A1; BR112017021312A2; EA201792227A1; CN107949387A; WO2016164401A8; AU2016246521A1; EP3280415A4; AU2016246521B2; JP2018510884A; SG11201708153XA; JP2021102662A; IL254876A0; MX2017012824A; CA2981762A1; HK1254349A1; CN107949387B

Abstract

본 발명은, 글루타미나제 억제제를 사용한 폐암 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 결과는, EGFR 또는 KRAS 돌연변이를 특징으로 하는 폐암이 글루타미나제 억제제에 의해 치료됨을 증명한다.

Description

글루타미나제 억제제에 의한 폐암의 치료

본원은 2015년 4월 6일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/143,494 호 및 4월 17일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/149,489 호를 우선권 주장하고, 이들 전문을 본원에 참고로 인용한다.

글루타민은 대사 및 비-대사 기작을 통해 세포 생존, 성장 및 증식을 지지한다. 능동적으로 증식하는 세포에서, "글루타민분해(glutaminolysis)"로도 불리는 글루타민의 락테이트로의 대사가 NADPH 형태의 에너지의 주요 공급원이다. 글루타민분해에서의 제 1 단계는 글루타메이트와 암모니아를 생성하는 글루타민의 탈아민화이며, 이것은 글루타미나제 효소(GLS)에 의해 촉진된다. 따라서, 글루타미나제에 의한 탈아민화가 글루타민 대사에 대한 조절 포인트이다.

복수(ascite) 종양 세포가 산소의 존재하에 높은 글루코스 소모율 및 락테이트 분비율을 나타내었다는 와버그(Warburg)의 관찰 이후(문헌[Warburg, 1956]), 연구자들은, 암 세포가 대사 경로를 어떻게 이용하여 능동적 증식을 지속할 수 있는지를 조사해 왔다. 몇몇 리포트는, 글루타민 대사가 세포 복제에 필수적인 거대분자 합성을 촉진하는 방식을 입증하였다(문헌[Curthoys, 1995]; [DeBardinis, 2008]).

따라서, 글루타미나제는, 암과 같이, 능동적으로 증식하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 표적인 것으로 이론화되었다. 적합한 글루타미나제 억제제의 결여는, 생체 내 사용을 위해 특이적이며 제형화될 수 있는 화합물의 최근의 생성까지는 이 목표의 유효성을 입증 할 수 없었다(US 8,604,016). 글루타미나제 억제제가 임상 분야에 진입함에 따라, 이러한 화합물을 사용한 치료가 최선적으로 유익한 환자를 확인하는 방법이 필요하다.

본 발명은, 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는지 여부를 결정하고, 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 경우, 환자에게 효과량의 글루타미나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 폐암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는, KRAS 또는 EGFR의 상이한 아미노산 서열(예를 들어, 야생형(우세) 대비)을 초래한다. 다른 실시양태에서, KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는 (예를 들어, 유사한 유형의 야생형 세포 대비) KRAS 또는 EGFR의 상이한 수준의 발현 또는 활성을 초래한다.

일부 실시양태에서, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂, CH₂NHCH₂, CH=CH 또는

, 바람직하게는 CH₂CH₂를 나타내고, 이때 CH 또는 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;

X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;

Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH₂O(CO)R₇을 나타내고;

R₇은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;

Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;

R₃은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀), N(R₄)(R₅) 또는 OR₆을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₆은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R₈ 및 R₉는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고,

R₈, R₉ 및 R₁₀ 중 2개 이상은 H가 아니다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있는 폐암 환자를 확인하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 환자의 폐암 세포가 KRAS 또는 EGFR에서의 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 것을 포함하며, 이때 상기 환자의 폐암 세포의 KRAS 또는 EGFR에서의 돌연변이는, 상기 환자에게 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있음을 나타낸다.

특허 또는 응용 프로그램 파일에는 컬러로 실행된 도면이 하나 이상 포함되어 있다. 컬러 도면이 있는 이 특허 또는 특허 출원 공개공보의 사본은 요청시 및 필요한 수수료 지불시에 사무소가 제공한다.
도 1은, 마우스에 대한 화합물 670의 경구 투여가 H2122 폐 선암 이종이식 모델에서 종양 크기를 감소시키는 것을 보여준다.
도 2는, 다양한 비-소세포 폐암 세포주에서의 EGFR 또는 KRAS 돌연변이와 화합물 670에 대한 민감성 사이의 상호 관계를 나타내는 막대 그래프를 포함한다.
도 3은, KRAS 돌연변이(H2122 세포주)를 갖는 폐암 세포에서 화합물 CB-839, 셀루메티닙, 및 CB-839 및 셀루메티닙의 조합의 치료 효능을 보여하는 막대 그래프를 포함한다. 병용 요법은 이들 암 세포에서 상승적인 항-증식 활성을 제공한다. 도 3은, KRAS 돌연변이를 갖는 폐암 종양에서 CB-839 및 셀루메티닙의 조합의 생체 내 이종이식 연구 결과를 보여주는 그래프도 제공한다.

본 발명은, 글루타미나제 억제제로 처리한 비-소세포 폐암(nsclc) 세포의 민감도를 나타내는 비-소세포 폐암(nsclc) 세포주에서의 바이오마커(biomarker)의 발견에 기초한다. 본원에 제시된 데이터에 나타난 바와 같이, 모든 nsclc 세포주는 글루타미나제 억제제에 의한 처리에 동일한 민감성을 나타내는 것은 아니다. 또한, 이 효과는 특정 유형의 암 세포주에서는 관찰되지 않는다(데이터는 나타내지 않음).

본 발명은, 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는지 여부를 결정하고, 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 경우, 환자에게 효과량의 글루타미나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 폐암을 치료하는 방법을 제공한다 .

추가의 실시양태에서, 본 발명은, 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있는 폐암 환자를 확인하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 환자의 폐암 세포가 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하며, 이때 상기 환자의 폐암 세포에서의 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는 상기 환자에게 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있음을 나타낸다.

일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는, KRAS 또는 EGFR의 상이한 아미노산 서열(예를 들어, 야생형(우세) 대비)을 초래한다. 다른 실시양태에서, KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는 (예를 들어, 유사한 유형의 야생형 세포 대비) KRAS 또는 EGFR의 상이한 수준의 발현 또는 활성을 초래한다.

환자의 폐암 세포가 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 것은, 분석을 직접 수행 또는 분석 결과를 관찰하거나, (예컨대 의학적 기록에서) 상기 분석 결과의 보고서를 검토하거나, 상기 분석의 결과를 아는 사람과 상의하거나, 환자의 폐암 세포의 표현형을 직접 또는 간접적으로 알아내는 임의의 다른 수단에 의해 행해질 수 있다.

I. 화합물

특정 실시양태에서, 본 발명은, 글루타미나제 억제제를 사용한 바이오마커를 특징으로 하는, 폐암 치료 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;

이때 R₈, R₉ 및 R₁₀ 중 2개 이상은 H가 아니다.

알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬이 치환되는 특정 실시양태에서, 이들은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다: 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 퍼플루오로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 하이드록시, 할로, 알콕시, 예를 들어, 퍼플루오로알콕시(예를 들어, 트라이플루오로메틸알콕시), 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알콕시, 아미노알콕시, 아실아미노, 아실아미노알킬, 예를 들어, 퍼플루오로 아실아미노알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸아실아미노알킬), 아실옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알콕시, 아미도, 아미도알킬, 아미딘, 이민, 옥소, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일, 또는 퍼플루오로아실을 포함하여 아실(예를 들어, C(O)CF₃)), 카본일알킬(예를 들어, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 포름일알킬, 또는 퍼플루오로아실알킬을 포함하여 아실알킬(예를 들어, -알킬C(O)CF₃)), 카바메이트, 카바메이트알킬, 우레아, 우레아알킬, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰, 설폰아미드, 설폰아미드알킬, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트 또는 포스피네이트.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂ 또는 CH₂NHCH₂를 나타내고, 이때 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂가 아니다.

특정 실시양태에서, Y는 H를 나타낸다.

특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 다는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 각각의 X는 S를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나의 X는 S를 나타내고, 다른 X는 CH=CH를 나타낸다.

특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타낸다. Z가 R₃(CO)인 특정 실시양태에서, 각각의 R₃은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭적이지 않다).

특정 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타낸다.

특정 실시양태에서, R₃은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R₃은 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 여기서 R₈은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂, 예를 들어, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 각각 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R₃은 동일하다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 각각 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 여기서 R₈은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R₃은 동일하다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 각각 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, X는 각각 S를 나타낸다. 다른 실시양태에서, X 중 하나 또는 둘 다는 CH=CH를 나타낸다, 예를 들어, X 중 하나는 S를 나타내고 X 중 다른 하나는 CH=CH를 나타낸다. 상기 특정 실시양태에서, 각각의 R₃은 동일하다. X 중 하나가 S를 나타내고 X 중 다른 하나가 CH=CH를 나타내는 상기 다른 실시양태에서, 2개의 R₃은 동일하지 않다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 각각 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 여기서 R₈은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R₈은 아릴을 나타내고, R₁₀은 하이드록시알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, 각각의 R₃은 동일하다.

L이 CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂CH₂를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R₃ 기는 둘 다 알킬, 예를 들어, 메틸, 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀)이 아니고, 여기서 R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.

L이 CH₂CH₂를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R₃ 기는 둘 다 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 2-푸릴이 아니다.

L이 CH₂CH₂를 나타내고, X가 O를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R₃ 기는 둘 다 N(R₄)(R₅)가 아니고, 여기서 R₄는 아릴, 예를 들어, 페닐이고, R₅는 H이다.

L이 CH₂SCH₂를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R₃ 기는 둘 다 아릴, 예를 들어, 임의적으로 치환된 페닐, 아르알킬, 예를 들어, 벤질, 헤테로아릴, 예를 들어, 2-푸릴, 2-티에닐 또는 1,2,4-트라이졸, 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, 메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 헥실, 헤테로사이클릴, 예를 들어, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 또는 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 펜틸옥시 또는 에톡시가 아니다.

L이 CH₂SCH₂를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R₃ 기는 둘 다 N(R₄)(R₅)가 아니고, 여기서 R₄는 아릴, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 페닐(예를 들어, 페닐, 3-톨릴, 4-톨릴, 4-브로모페닐 또는 4-니트로페닐)이고, R₅는 H이다.

L이 CH₂CH₂CH₂를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내는 특정 실시양태에서, R₃ 기는 둘 다 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필, 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로헥실, 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀)이 아니고, 여기서 R₈, R₉ 및 R₁₀은 이들이 결합된 C와 함께 전술된 것들 중 어느 하나를 형성한다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 다음 중 하나가 아니다:

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 II]

상기 식에서,

X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;

Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;

R₃은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀), N(R₄)(R₅) 또는 OR₆을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;

R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R₈ 및 R₉는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₈, R₉ 및 R₁₀ 중 2개 이상은 H가 아니고;

R₁₁은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬, 또는 C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄), N(R₄)(R₁₄) 또는 OR₁₄를 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 생성할 수 있고;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₁₂ 및 R₁₃ 둘 다가 H는 아니고;

R₁₄는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, R₁₁은 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 벤질을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂ 또는 CH₂NHCH₂를 나타내고, 이때 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂, 바람직하게는 CH₂CH₂를 나타낸다. 특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂가 아니다.

특정 실시양태에서, Y는 각각 H를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 CH₂O(CO)R₇이다.

특정 실시양태에서, X는 S 또는 CH=CH를 나타낸다. 특정 실시양태에서, X는 S를 나타낸다.

특정 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타낸다.

특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타낸다. Z가 R₃(CO)인 특정 실시양태에서, R₃ 및 R₁₁은 동일하지 않다(예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대칭적이지 않다).

특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃은 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 여기서 R₈은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 특정 실시양태에서, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₃은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂, 예를 들어, CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 각각 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R₁₁은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R₃은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂, 예를 들어, CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 여기서 R₈은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 예를 들어, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬, 예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R₁₁은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R₈은 헤테로아릴을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S 또는 CH=CH, 예를 들어, S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 각각 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R₁₁은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R₃은 헤테로아릴알킬을 나타낸다.

특정 실시양태에서, L은 CH₂CH₂를 나타내고, Y는 H를 나타내고, X는 S를 나타내고, Z는 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 H를 나타내고, R₃은 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, 여기서 R₈은 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R₁₁은 아릴알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R₈은 아릴을 나타내고, R₁₀은 하이드록시알킬을 나타낸다. 특정 상기 실시양태에서, R₈은 헤테로아릴을 나타낸다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 미국 특허 제 8,604,016 호 또는 미국 특허 출원 공개 제 2014/0194421 호에 기재된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되며, 이의 내용은 본원에 참고로 인용된다.

본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 III]

.

상기 화학식 III의 화합물은 다르게는, 본원에서 CB-839 또는 화합물 670으로 지칭된다.

본원에 기재된 폐암 치료 방법의 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 표 1에 개시된 임의의 화합물들로부터 선택되는 화합물이다:

표 1. 선택되는 화학식 I의 화합물

본원에 기재된 폐암 치료 방법의 특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

X는 결합, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -CH=CH-, 또는 -C(O)-이고;

W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이되,

(1) W, Y 및 Z 중 하나 이상은 -CH=가 아니고, (2) W 중 1개가 -S-이고 동일한 고리에서 Y가 N인 경우, 동일한 고리에서 Z는 -CH=가 아니고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬렌-R⁴, -N(R³)-R⁴, -N(R³)-C(O)-R⁴, -C(O)-N(R³)-R⁴, -N(R³)-C(O)-O-R⁴, -N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴, -O-C(O)-N(R³)-R⁴, -N(R³)-C(O)-C_1-6 알킬렌-C(O)-R⁴, -N(R³)-C(O)-C_1-6 알킬렌-N(R³)-C(O)-R⁴ 또는 -N(R^3a)-C(O)-CH₂-N(R³)-C(O)-R⁴이고;

R³은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 아릴이고;

R⁴는 각각 독립적으로, 각각이 0 내지 3개의 R⁵로 치환되거나, 2개의 인접한 R⁵잔기가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 형성하는, C_1-6 알킬, C_1-6 알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이;

R⁵는 각각 독립적으로 옥소(=O), C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 시아노, 할로, -OH, -SH, -OCF₃, -SO₂-C_1-6 알킬, -NO₂, -N(R⁷)-C(O)-C_1-6 알킬, -N(R⁶)₂, -O-C(O)-C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, (C_3-7사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴옥시, -C(O)-아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 0 내지 3개의 R⁷로 추가로 치환되고;

R⁶은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, OH 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁷은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, -OH, -SH, 시아노, 할로, -CF₃, -OCF₃, -SO₂-C_1-6 알킬, -NO₂, -N(R⁷)-C(O)-C_1-6 알킬, -N(R⁶)₂ 또는 C_1-6알콕시이고;

m은 1, 2 또는 3이고;

n은 1, 2 또는 3이되,

X가 결합인 경우, m 및 n의 합은 3 내지 6이고, X가 -S-, -S(O)-, -SO₂-, -CH=CH-, 또는 -C(O)-인 경우, m 및 n의 합은 2 내지 4이고;

o는 1, 2 또는 3이고;

p는 1, 2 또는 3이되,

(1) X가 -S-이고, m 및 n이 둘 다 2이고, 각각의 R⁶이 H인 경우, (i) R¹ 및 R²는 둘 다 -NHC(O)-R⁴(여기서 R⁴는 C_1-6 알킬, 모노사이클릭 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 아르알킬, 모노사이클릭 헤테로아르알킬이고, R⁴의 각각의 일원은 0 내지 3개의 R⁵로 치환됨)가 아니고; (ii) R¹ 및 R²는 둘 다 -NHC(O)O-메틸, -NHC(O)O-에틸, -NHC(±)-6-피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온일, 또는 페닐이 메틸, 니트로 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 -NHC(O)NH-페닐이 아니고;

(2) X가 -S-이고, m 및 n이 둘 다 1이고, 각각의 R⁶이 H인 경우, (i) R¹ 및 R²는 둘 다 -NH-페닐 또는 -NH-4-메톡시-페닐이 아니고;

(3) X가 결합이고, m 및 n의 합이 3이고, 각각의 R⁶이 H인 경우, R¹ 및 R²는 둘 다 NHC(O)-페닐이 아니고;

(4) X가 결합이고, m 및 n이 둘 다 2이고, 각각의 R⁶이 H인 경우, R¹ 및 R²는 둘 다 -NHC(O)-푸란일, -NHC(O)-페닐, -NHC(O)-o-메톡시-페닐, -NHC(O)-C_1-6 알킬, -NH-벤질, 또는 페닐이 0 내지 3개의 R⁵로 치환된 -NH-페닐이 아니고;

(5) X가 결합이고, m 및 n의 합이 5이고, 각각의 R⁶이 H인 경우, R¹ 및 R²는 둘 다 -NHC(O)-C_1-6 알킬, -NHC(O)-사이클로헥실, 또는 페닐이 메틸로 임의적으로 치환된 -NH-페닐이 아니고;

(6) X가 결합이고, m 및 n이 둘 다 3이고, 각각의 R⁶이 H인 경우, R¹ 및 R²는 둘 다 NH-페닐이 아니다.

특정 실시양태에서, W는 -S-이고, 각각의 Y는 -N=이고, 각각의 Z는 -N=이다.

특정 실시양태에서, W는 -CH=이고, 각각의 Z는 -O-이고, 각각의 Y는 -N=이다.

특정 실시양태에서, o는 1이고, p는 1이다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R²는 각각 -N(R³)-C(O)-O-R⁴이다.

특정 실시양태에서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물이다:

[화학식 IVa]

.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R²는 동일하다.

특정 실시양태에서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IVb의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 IVb]

.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 폐암 치료 방법의 특정 실시양태에서, 글루타민 억제제는 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 V]

상기 식에서,

X는 C₃-C₇ 사이클로알킬렌이고;

W, Y 및 Z는 각각 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이되, W, Y 및 Z 중 하나 이상은 -CH=가 아니고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 -NH₂, -N(R³)-C(O)-R⁴, -C(O)-N(R³)-R⁴, -N(R³)-C(O)-O-R⁴, -N(R³)-C(O)-N(R³)-R⁴ 또는 -N(R³)-C(O)-SR⁴이고;

R³은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 아릴이고;

R⁴는 각각 독립적으로, 각각이 0 내지 3개의 R⁵로 치환된, C_1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;

R⁵는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6알콕시, -O-C_1-6 알킬렌C_1-6알콕시, C_1-6 티오알콕시, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF₃, -OCHF₂, -SO₂-C_1-6 알킬, -NO₂, -N(R⁷)-C(O)-C_1-6 알킬, -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6 알킬, -S(O)₂N(R⁷)₂, -N(R⁷)₂, 또는 -C_1-6 알킬렌-N(R⁷)₂이되, 상기 알킬, C_1-6알콕시, -O-C_1-6 알킬렌C_1-6알콕시, C_1-6티오알콕시, C_1-6할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, -SO₂-C_1-6 알킬, -NO₂, -N(R⁷)-C(O)-C_1-6 알킬, -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)S(O)_1-2-C_1-6 알킬, -S(O)₂N(R⁷)₂, -N(R⁷)₂, 또는 -C_1-6알킬렌-N(R⁷)₂는 0 내지 3개의 R⁸로 임의적으로 치환되거나, 2개의 인접한 R⁵ 잔기는 이들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;

R⁶은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, C_1-6 알킬, -OH, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, 또는 C_1-6알콕시이고;

R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁸은 각각 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, -OH, -N(R⁷)₂, C_1-6알콕시, -O-C_1-6 알킬렌C_1-6알콕시, CN, NO₂, -N(R⁷)-C(O)-C_1-6 알킬, -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)S(O)_1-2C_1-6 알킬, 또는 -S(O)₂N(R⁷)₂이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

o는 1, 2 또는 3이고;

p는 1, 2 또는 3이되,

(1) X가 비치환된 사이클로프로필이인 경우, R¹및 R²는 둘 다 NH-페닐이 아니고; (2) X는 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸이 아니다.

특정 실시양태에서, o는 1이고, p는 1이다.

특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0이다. 다르게는, m 및 n은 각각 1일 수 있다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R²는 상이하다. 다르게는, R¹ 및 R²는 동일할 수 있다.

특정 실시양태에서, R¹ 및 R²는 각각 -N(R³)-C(O)-O-R⁴이되, 각각의 R³은 수소이고, 각각의 R⁴는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 이들 각각은 0 내지 3개의 R⁵로 치환된다.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Va의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 Va]

.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 Vb]

.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Vc의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 Vc]

.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다:

[화학식 VI]

상기 식에서,

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIa의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 VIa]

상기 식에서,

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIb의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 VIb]

상기 식에서,

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VIc의 구조를 갖는 화합물이다:

[화학식 VIc]

상기 식에서,

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 IV 내지 VI의 화합물을 부록 A에 나타냈다. 특정 실시양태에서, 화합물은 부록 A에 개시된 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 모 화합물에서 하이드록시가 에스터 또는 카보네이트로서 존재하거나, 모 화합물에 존재하는 카복시산이 에스터로서 존재하는 임의의 화학식 I 내지 VI 화합물의 전구약물일 수 있다. 특정 상기 실시양태에서, 전구약물은 생체내에서 활성 모화합물로 대사된다(예를 들어, 에스터는 상응하는 하이드록시 또는 카복시산으로 가수분해된다).

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세믹일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 ee, 40% 초과의 ee, 50% 초과의 ee, 60% 초과의 ee, 70% 초과의 ee, 80% 초과의 ee, 90% 초과의 ee, 또는 심지어 95% 이상의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나보다 많은 입체중심을 가질 수 있다. 특정 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 30% 초과의 de, 40% 초과의 de, 50% 초과의 de, 60% 초과의 de, 70% 초과의 de, 80% 초과의 de, 90% 초과의 de, 또는 심지어 95% 이상의 de를 가질 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 IV 내지 VI의 화합물(예를 들어, 화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, Vc, VI, Via, VIb 또는 VIc 중 임의의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 폐암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료 제제는 대부분 화합물(예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 화학식 IV 내지 VI의 화합물)의 하나의 거울상이성질체를 제공하도록 풍부할 수 있다. 거울상이성질체가 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 60 몰% 이상의 하나의 거울상이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 이때 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 해당 물질이, 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중에 다른 거울상이성질체의 양에 비해, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 g의 제 1 거울상이성질체 및 2 g의 제 2 거울상이성질체를 함유하는 경우, 98 몰%의 제 1 거울상이성질체 및 단지 2%의 제 2 거울상이성질체를 함유한다고 한다.

특정 실시양태에서, 치료 제제는 대부분 화합물(예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 화학식 IV 내지 VI의 화합물)의 하나의 부분입체이성질체를 제공하도록 풍부할 수 있다. 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 60 몰% 이상의 하나의 부분입체이성질체, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95 또는 심지어 99 몰%를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의, 상기에 나타낸 임의의 화합물(예를 들어, 임의의 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 임의의 화학식 IV 내지 VI의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 인간 환자에서의 폐암 치료에서의 사용에 적합한 약학 제제를 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는, 본원에 기재된 증상 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 제제는 인간 환자에서의 사용에 적합하기에 충분히 낮은 발열원 활성을 갖는다.

임의의 상기 구조를 갖는 화합물은 본원에 개시된 임의의 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있는 폐암 환자를 확인하는 방법과 관련된 본 발명의 특정 실시양태에서, 환자 투여용 글루타미나제 억제제는 본원에 기재된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 I-III 중 어느 하나 또는 임의의 화학식 IV-VI의 화합물일 수 있다.

II. 효소 억제제의 용도

글루타민은 질소, 탄소 및 에너지의 운반체로서 중요한 역할을 한다. 글루타민은 간의 우레아 합성에, 신장의 암모니아생성(ammoniagenesis)에, 글루코스생성(glucogenesis)에, 및 많은 세포에서 호흡 연료로서 사용된다. 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 미토콘드리아 효소인 글루타미나제(GLS)에 의해 개시된다. 상기 효소의 2가지 주요 형태, K-형 및 L-형이 존재하며, 이들은 글루타민에 대한 그의 Km 값 및 글루타메이트에 대한 반응에 의해 구별되며, 이때 Km 값 또는 미카엘리스 상수(Michaelis constant)는 최대 속대의 절반에 도달하는데 필요한 기질의 농도이다. "간-형" 또는 GLS2로도 알려져 있는 L-형은 글루타민에 대한 높은 Km을 가지며, 글루타메이트 저항성이다. "신장-형" 또는 GLS1 또는 "KGA"로도 알려져 있는 K-형은 글루타민에 대한 낮은 Km을 가지며, 글루타메이트에 의해 억제된다. 글루타미나제 C 또는 "GAC"로 언급되는 GLS1의 대안적인 스플라이스 형태는 최근에 확인되었고 GLS1과 유사한 활성 특성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물은 선택적으로 GLS1, GLS2 및 GAC를 억제할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 화합물은 선택적으로 GLS1 및 GAC를 억제한다.

단백질 합성의 기본 구성 블록으로 작용하는 것 이외에, 아미노산은 세포를 성장시키고 분열시키는데 중요한 많은 과정에 기여하는 것으로 밝혀졌으며, 이것은 암 세포에 대해 특히 그러하다. 암의 거의 모든 정의는 조절이상(결핍 제한) 증식에 관한 언급을 포함한다. 암에서 글루타민 대사에 관한 많은 연구들은 많은 종양이 활성적인 글루타민 소비체임을 시사하고 있다. 본 발명의 특정 실시양태는 폐암의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.

많은 암 세포가 생존을 위해 외인성 글루타민에 의존하지만, 종양 세포 아형 중에서 글루타민 의존성 정도는 세포 집단을 글루타민의 감소에 더 민감하게 할 수 있다.

일부 예에서, 발암 돌연변이는 글루타민 대사를 촉진한다. 특정 실시양태에서, 이러한 돌연변이의 존재는 글루타미나제 억제제로의 치료에 대한 특정 암 유형의 감수성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 비-소세포 폐암은 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 할 수 있고, 특정 실시양태에서, 이들 암은 특히 글루타미나제 억제제를 사용한 치료에 민감하다.

따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은, 환자의 폐암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, a) 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는지 여부를 결정하는 단계; 및 b) 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로하는 경우, 효과량의 글루타미나제 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 다른 실시양태에서, 본 발명은, 환자의 폐암 세포가 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 것을 포함하는, 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있는 폐암 환자를 확인하는 방법에 관한 것으로, 이때 환자의 폐암 세포의 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는, 환자에게 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있음을 나타낸다.

일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는 KRAS 또는 EGFR의 상이한 아미노산 서열(예를 들어, 야생형(우세) 대비)을 초래한다. 다른 실시양태에서, KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이는 (예를 들어, 유사한 유형의 야생형 세포 대비) KRAS 또는 EGFR의 상이한 수준의 발현 또는 활성을 초래한다. KRAS 돌연변이는, 예를 들어 KRAS에서 12, 13, 19, 59 또는 61-위치의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 예시적인 KRAS 돌연변이는 G12S, G12C, L19F, G13V 및 G13D를 포함한다. EGFR 돌연변이는, 예를 들어 유전자(예를 들어, 키나제 도메인)의 돌연변이(예를 들어, 결실)를 포함할 수 있다. 상기 유전자에서의 전형적인 돌연변이는 EGFR 엑손 19 결실을 포함한다. EGFR 돌연변이는 또한 EGFR에서의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 예시적인 EGFR 돌연변이는 L858R 및 T790M을 포함한다.

돌연변이는, 직접적으로, 예를 들어, 게놈 분석 또는 유전 탐침(genetic probing)에 의해, 또는 간접적으로, 예를 들어, 비정상 발현 수준을 검출하기 위해 유전자 산물의 상대적인 수준을 측정함으로써 검출될 수 있다. 효소 발현 수준은 여러 방법으로 결정될 수 있으며, 정량은, 각 분석에 대한 특정한 표준에 기초하는 상대적인 것이다. 결과는, 특정 유전자, mRNA 또는 생성된 발현 산물의 수준이 세포 유형을 특성 규명하는 데 사용할 수 있는 시그니처(signature) 패턴을 형성하는 유전 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다.

목적 유전자에서 돌연변이의 존재를 검출하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 유전자에서 특정 돌연변이가 존재하는지 여부를 결정하기 위한 적절한 방법은, 예를 들어 서던 블롯(예컨대, 전술된 샘브룩(Sambrook) 등의 문헌 참조), 실시간 PCR 분석(예를 들어 문헌[Oliver et al. (2000) J Mol Diagnostics 2(4):202-208] 참조), 핵산 어레이 분석, 대립 유전자-특이적 PCR(예 : 정량적 대립 유전자-특이적 PCR), 피로시퀀싱(pyrosequencing), DNA 시퀀싱(예 : 생거 화학 시퀀싱) 또는 분자 비콘(beacon)의 사용(예컨대, 문헌[Tyagi et al. (1998) Nat Biotechnol 16:49-53]; [Abravaya et al. (2003) Clin Chem Lab Med 41:468-474]; 및 [Mullah et al. (1999) Nucleos Nucleot 18:1311-1312]을 포함하고, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용됨).

서던 블롯 분석법을 사용하여 유전자형을 결정하기 위해, 먼저, 예컨대 세제(예 : NP40 및/또는 나트륨 도데실 설페이트)를 사용하여 피험자(예컨대, 인간 환자)로부터의 생물학적 샘플을 단리시키고, 프로티나제 K로 소화(digestion)시키고, 이어서 나트륨 클로라이드로 추출하고, 추출된 DNA를 에탄올로 세척한다. 관심있는 돌연변이가 포함된 DNA의 영역은 PCR을 사용하여 증폭될 수 있다. 앰플리콘(amplicon)은 겔-전기영동에 의해 크기에 따라 핵산을 분리한 다음, 니트로셀룰로스 막과 같은 고체 지지체로 옮길 수 있다. 생물학적 샘플에서 유전자 돌연변이의 존재를 검출하기 위해, 앰플리콘을 함유하는 고체 지지체를, 적절한 엄격한 조건 하에 돌연변이를 함유하는 핵산에 특이적으로 하이브리드화하는, 검출가능하게-표지된 상보적 올리고 뉴클레오티드 프로브와 접촉시킬 수 있다. 앰플리콘에 대한 프로브의 결합은, 생물학적 샘플에서 돌연변이를 함유하는 상응하는 핵산의 존재를 나타낸다.

또 다른 예에서, 특정 유전자형은 또한 핵산 어레이를 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플로부터 단리된 게놈 DNA는 전술한 바와 같이 PCR을 사용하여 증폭될 수 있다. 앰플리콘은, 하나 이상의 검출가능하게 표지된 데옥시뉴클레오티드(dNTPs)를 사용하여 PCR 증폭 과정 동안 또는 닉-번역과 같은 다양한 화학적 또는 효소적 기법을 이용하여 증폭 과정에 후속하여 검출가능하게-표지될 수 있다. 증폭 및 표지 후, 검출가능하게-표지된-앰플리콘은 복수의 폴리뉴클레오티드 프로브 세트와 접촉되고, 각각의 세트는 상응하는 앰플리콘에 특이적이고(이에 결합할 수 있는) 하나 이상의 폴리뉴클레오티드(예컨대, 올리고뉴클레오티드)를 함유하고, 이때 상기 복수의 세트는 상이한 앰플리콘에 각각 상응하는 많은 프로브 세트를 함유한다. 일반적으로, 프로브 세트는 고체 지지체에 결합되고, 각 프로브 세트의 위치는 고체 지지체상에서 미리 결정된다. 프로브 세트의 상응하는 프로브에 대한 검출가능하게-표지된 앰플리콘의 결합은 생물학적 샘플에서 증폭된 유전자 돌연변이의 존재를 나타낸다. 핵산 어레이를 사용하여 유전자 돌연변이를 검출하기 위한 적합한 조건 및 방법은 예를 들어 문헌[Lamy et al. (2006) Nucleic Acids Research 34(14): e100]; 유럽 특허 출원 공보 제 1234058 호; 미국 특허 출원 공보 제 20060008823 호 및 제 20030059813 호; 및 미국 특허 제 6,410,231 호에 더욱 기재되어 있고, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

유전자 돌연변이를 검출하는 임의의 방법은, 임의로, 다중 샘플의 신속한 제조, 가공 및 분석을 가능하게 하는 포맷으로 수행될 수 있다.

RAS 단백질은, 비활성 구아노신 다이포스페이트(GDP)-결합 형태와 활성 구아노신 트라이포스페이트(GTP)-결합 형태 사이를 순환하는 작은 GTPase이다. RAS 단백질은 성장 인자 수용체 신호 전달 하류의 중심 매개체이므로, 세포 증식, 생존 및 분화에 중요하다. 세 가지 다른 인간 RAS 유전자가 확인되었다 : KRAS(키르스텐(Kirsten) 래트 육종 바이러스의 발암 유전자에 상동), HRAS(하비(Harvey) 래트 육종 바이러스의 발암 유전자에 상동), 구성적 활성 및 NRAS(먼저, 인간 신경아세포종에서 단리됨). 상이한 RAS 유전자는 상동성이 높지만, 기능적으로 구별되는 것으로 보인다.

RAS는 몇몇 암의 발병 기전과 관련이 있다. 실제로, 폐 선암 환자의 약 15-25 %에는 종양 관련 KRAS 돌연변이가 있다. 가장 일반적인 돌연변이는 12, 13, 59 또는 61 위치의 아미노산을 치환한다. 결과는, 세포 내에서 지속적인 증식 신호 (즉, 구성적(constitutive) 활성화)이다. RAS 유전자 내의 이들 활성화 돌연변이는 성장 인자 신호 전달의 부재 하에서조차 RAS GTPase의 구성적 활성화를 초래한다. 증가된 RAS 활성을 야기하는 또 다른 유형의 돌연변이는 RAS(염색체 12p12)를 코딩하는 유전자의 증폭으로서, RAS 발현 수준이 증가한다. 따라서, 특정 실시양태에서, KRAS 또는 EGFR에서의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 특히, KRAS 돌연변이는 결장암, 폐암 및 췌장암에서 특히 일반적이다. 비-소세포 폐암에서의 KRAS 돌연변이에 대한 검토를 위해 문헌[Riely, et al. ("KRAS Mutations in NSCLC" Proceedings of the American Thoracic Society, 2009, Vol. 6, 201-205)]을 참고한다.

발암 유전자 KRAS를 발현하는 세포는 글루타민의 이용의 증가를 보인다. 따라서, 특정 실시양태에서, KRAS 돌연변이를 나타내는 암은 글루타미나제 억제제를 사용한 치료에 특히 민감하다. 특정 실시양태에서, 암세포는 KRAS를 코딩하는 돌연변이된 유전자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 정상 폐 세포와 상이한 KRAS의 발현 수준을 초래한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 정상 폐 세포와 상이한 KRAS의 구성적 활성 수준을 초래한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 정상 폐 세포와 비교시에 KRAS의 과발현 또는 증가된 구성적 활성을 초래한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 KRAS 서열에 대한 변화를 포함한다.

EGFR(상피세포 성장 인자 수용체)은 세포외 단백질 리간드의 상피세포 성장 인자(EGF) 패밀리의 일원에 대한 세포-표면 수용체이다. EGFR 과발현과 관련된 돌연변이는 폐암을 비롯한 특정한 암과 관련되었다. 미국에서 비-소세포 폐암(NSCLC) 환자 중 약 10%, 및 동아시아에서 NSCLC 환자 중 약 35%는 EGFR 돌연변이와 관련된 종양을 갖는다. 전형적으로, EGFR 돌연변이는 EGFR 키나제 도메인의 일부를 암호화하는 유전자의 영역에서 발생한다. 보통, 상기 돌연변이는 유전자 증폭, EGFR의 증가된 키나제 활성, 및 다운스트림 생존촉진 신호 경로의 과활성화를 야기한다. nsclc 및 EGFR 돌연변이에 대한 검토를 위해 문헌[A. Kuykendall, et al., Advanced EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Case Report, Literature Review, and Treatment Recommendations" Cancer Control, 2014, V. 21, No. 1, 67-73]을 참조한다.

본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 암세포는 EGFR을 코딩하는 돌연변이된 유전자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 정상 폐 세포와 상이한 EGFR의 발현 수준을 초래한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 정상 폐 세포와 상이한 EGFR의 구성적 활성 수준을 초래한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 정상 폐 세포와 비교하여 EGFR의 과발현 또는 증가된 구성적 활성을 초래한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 EGFR의 서열에 대한 변화를 포함한다.

본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 돌연변이는 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자의 증폭이다.

본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 돌연변이는 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자의 결실이다.

본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 돌연변이는 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자에서의 삽입이다.

특정 실시양태에서, 돌연변이는 KRAS 또는 EGFR의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 변화되는 점 돌연변이이다.

특정 실시양태에서, 상기 암은 방광, 골수, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 또는 갑상선의 조직과 관련된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 암은 폐 조직과 관련된다. 이러한 특정 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암종(nsclc)이다.

특정 실시양태에서, nsclc는 폐 선암이다.

특정 실시양태에서, 상기 폐암을 치료하는 방법은 방사선 요법과 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 폐암을 치료하는 방법은 하나 이상의 추가 화학치료제와 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 화학치료제는 다음을 포함한다: ABT-263, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, AZD5363, 바실러스 칼메테 게렝 백신(bcg), 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실(및 5-플루오로우라실), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 뮤타마이신, MK2206, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 올라파립, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 파조파닙, 페리포신, PF-04691502, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 로미뎁신, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 보리노스탯(SAHA). 예컨대, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학치료제는 다음을 포함한다: 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 바이칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜치신, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토푸린, 메스나, 메트포민, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 타목시펜, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 또는 비노렐빈. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 화학치료제는 다음을 포함한다: ABT-263, 덱사메타손, 5-플루오로우라실, PF-04691502, 로미뎁신 또는 보리노스탯(SAHA). 본원에 기재된 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학치료제는 탁산 화학치료제, 예컨대 패클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 본원에 기재된 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학치료제는 독소루비신이다. 본원에 기재된 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여될 수 있는 화학치료제는 탁산 화학치료제(예컨대 패클리탁셀) 및 독소루비신이다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 아파티닙 다이말레에이트, 베바시주맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에토포시드, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 페메트렉세드 이나트륨, 라무시루맙, 토포테칸 하이드로클로라이드, 비노렐빈 타르트레이트로부터 선택된 화학치료제와의 공동 투여를 포함한다.

특정의 예시적 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 CB-839(즉, 화학식 III의 화합물)과 셀루메티닙의 공동 투여를 포함한다. 이러한 특정의 실시양태에서, CB-839 및 셀루메티닙의 조합물은 각각의 화합물의 치료 효과와 개별적으로 비교시에 암 치료에서 개선된 치료 효능을 제공한다.

많은 병용 요법이 암 치료를 위해 개발되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법과 함께 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 병용 요법의 예가 하기 표 2에 포함된다.

표 2: 암 치료를 위한 예시적 병용 요법

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 면역조절제와 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 병용 요법에서 투여될 수 있는 면역조절제의 예는 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 인터페론, 이미퀴모드, IL-2, IL-7, IL-12, 다양한 케모카인, 합성 사이토신 포스페이트-구아노신(CpG) 올리고데옥시뉴클레오티드, 글루칸, 및 합성 소분자, 예컨대 아프레밀라스트, CC-122, CC-11006, CC-10015, 레날리도미드, 포말리도미드, 및 탈리도미드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역조절제는 탈리도미드 유사제, 예컨대 WO 1999/46258, WO 2008/033567, WO 2010/093434, WO 2010/093605, WO 2011/100380, 및 WO 2012/097116에 개시된 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 억제제(예를 들어, 키나제 억제제), 유사분열 억제제, DNA-개질제, 및 사이티딘 유사제로부터 선택된 항암제와 공동으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 병용 요법에서 투여될 수 있는 항암제의 예는 미소관 어셈블리 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, RTK 억제제, ATM 억제제, ATR 억제제, PI3K 억제제, EGFR 억제제, B-Raf 억제제, C-키트 억제제, DNA 가교결합제, DNA 개제제(intercalating agent), 및 사이티딘 유사제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항암제는 빈크리스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 겜시타빈, MK2206, 에버롤리무스, 트라메티닙, 수니티닙, 소라페닙, BEZ235, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에를로티닙, 셀루메티닙, 시롤리부스, 트라메티닙, 템시롤리무스, 파조파닙 또는 GSK1120212이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 폐암 치료에서 레날리도마이드, 포말리도마이드, 및 덱사메타손 중 하나 이상과 공동-투여 된다.

특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제(들)(예컨대, 하나 이상의 화학치료제(들))과 글루타미나제 억제제의 공동 투여는 글루타미나제 억제제(예컨대, 임의의 화학식 I-III 또는 IV-VI의 화합물) 또는 하나 이상의 추가 치료제(들)의 각각의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 추가 효과를 제공하며, 이때 추가 효과는 글루타미나제 억제제 및 하나 이상의 추가 치료제(들)의 개별 투여의 각각의 효과의 합을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.

특정 실시양태에서, 글루타미나제 억제제 및 하나 이상의 추가 화학치료제는 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 화학치료제는 글루타미나제 억제제의 투여 전 또는 투여 후 약 5 분 이내 내지 약 168 시간 이내 투여된다.

암 세포의 증식은 지질 합성을 필요로 한다. 정상적으로, 지질 합성에 사용되는 아세틸-coA는 당분해(glycolysis)로부터 유도되는 피루베이트의 미토콘드리아 풀로부터 생성된다. 종양 환경에서 통상적으로 발견되는 바와 같은 저산소 조건하에서, 미토콘드리아내에서 피루베이트의 아세틸-coA로의 전환은 하향조절된다. 메탈로(Metallo) 등(2011) 및 물렌(Mullen) 등(2011)의 최근의 연구는 상기 저산소 조건하에서 세포는 대신 지질 합성을 위해 아세틸-coA를 제조하기 위해 알파-케토글루타레이트의 환원성 카복시화를 포함하는 경로를 이용하는 것으로 주로 전환됨을 밝혔다. 상기 경로에서 제 1 단계는 글루타미나제 효소에 의해 글루타민을 글루타메이트로 전환시키는 것을 포함한다. 이어서, 글루타메이트는 알파-케토글루타레이트로 전환되고, 생성된 알파-케토글루타레이트는 이소시트레이트 데하이드로게나제 효소에 의해 매개되는 환원성 카복시화 단계에서 이소시트레이트로 전환된다. 상기 환원성 카복시화 경로로의 전환은 또한 손상된 미토콘드리아, 또는 당분해성 피루베이트를 아세틸-coA로 전환시키는 효소의 유도를 위한 손상된 신호를 함유하는 일부 신장암 세포주에서도 일어난다[Mullen et al 2011]. 유사한 전환이 메트포민, 로테논 및 안티마이신과 같은 미토콘드리아 호흡 연쇄 억제제에 노출된 세포에서도 일어난다[Mullen et al 2011]. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 지질 합성을 위한 글루타미나제-의존성 경로에 대한 암 세포의 의존성을 증가시키는 동시에 상기 경로를 억제하기 위해 미토콘드리아 호흡 연쇄 억제제 및 글루타미나제 억제제의 조합을 이용하는 것을 제안한다.

종양 세포에서 당분해에 대한 증가된 의존성은 저산소성 종양 환경이 미토콘드리아 호흡을 손상시키기 때문인 듯 하다. 또한, 글루코스의 고갈은 MYC 발암유전자로 형질전환된 세포에서 세포자멸을 유도한다. 상기 결과들은 당분해를 억제하는 것이 암 세포 증식을 방지하는데 치료 가치를 가질 것임을 시사한다. 현재 많은 입증된 당분해 억제제들이 있다[Pelicano et al. 2006]. 그러나, 문헌[Zhao et al. (2012)]에 지적된 바와 같이, "이용가능한 당분해 억제제는 일반적으로 별로 유효하지 않으므로, 고용량이 필요하여, 고수준의 전신 독성을 야기할 수 있다". 암 세포는 전형적으로 정상 세포보다 높은 수준으로 글루코스 및 글루타민을 둘 다 이용하여, 상기 대사물 각각의 사용을 손상시키는 것이 상승 효과를 가질듯 하다. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 당분해 경로 억제제 및 글루타미나제 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다. 상기 당분해 억제제로는 2-데옥시글루코스, 로니다민, 3-브로모피루베이트, 이마티닙, 옥시티아민, 라파마이신 및 그의 약리학적 등가물이 포함된다. 당분해는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제에 의해 활성화된 경로를 통해 DNA 알킬화제에 의해 유도된 DNA 손상에 의해 NAD+를 고갈시킴으로써 간접적으로 억제될 수 있다[Zong et al. 2004]. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, DNA 알킬화제와 글루타미나제 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다. 암 세포는 당분해 경로와 함께 펜토스 포스페이트 경로를 이용하여 글루코스로부터 유도된 대사 중간체를 생성한다. 그러므로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 글루타미나제 억제제와 함께 6-아미노니코틴아미드와 같은 펜토스 포스페이트 억제제의 조합을 사용하는 것을 제안한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비-화학적 암 치료 방법과 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 치료와 공동으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 수술과 함께, 열소작(thermoablation)과 함께, 집속 초음파 치료와 함께, 냉동 요법과 함께, 또는 이들의 임의의 조합과 공동으로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 상이한 화합물들은 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물들과 공동으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 조합들은 암, 면역학적 또는 신경학적 질환의 치료에 적합한 다른 약제, 예를 들어, 상기에 확인된 약제들과 같은 다른 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 돌연변이는, 단백질(예 : EGFR 또는 KRAS)의 발현 수준 또는 그것이 코딩하는 단백질의 아미노산 서열에 따른 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 단백질 양은 항체를 사용하여 측정 할 수 있다. 본원에 개시된 방법에서의 사용에 적합한 항체는 상업적으로 입수 가능하거나 통상적으로 제조될 수 있다. 목적 단백질에 대한 분석에서 항체를 제조하고 사용하는 방법은 통상적이며, 예를 들어 문헌[Green et al., Production of Polyclonal Antisera, in Immunochemical Protocols (Manson, ed.) (Humana Press 1992)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, Sec. 2.4.1 (1992)]; [Kohler & Milstein (1975), Nature 256, 495; Coligan et al., Sec. 2.5.1-2.6.7]; 및 [Harlow et al., Antibodies : A Laboratory Manual, page 726 (Cold Spring Harbor Laboratory Pub. 1988])에 기재되어 있다.

임의의 다양한 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 그러한 항체는, 예를 들어 폴리클로날, 모노클로날(mAb), 재조합, 인간화 또는 부분적으로 인간화된, 단일 사슬, Fab 및 그의 단편을 포함한다. 상기 항체는 임의의 이소타입, 예를 들어, IgM, 다양한 IgG 이소 타입, 예컨대 IgG1, IgG2a 등일 수 있으며, 이들은 염소, 토끼, 마우스, 닭 등을 비롯한 항체를 생산하는 임의의 동물 종으로부터 유래될 수 있다. 용어 단백질에 "특이적인 항체"는, 항체가 단백질에서 정의된 아미노산 서열 또는 에피토프를 인식하고, 단백질에 선택적으로 결합하며, 일반적으로 항체와의 결합에 의도하지 않은 단백질에는 일반적으로 결합하지 않는다는 것을 의미한다. 특이적 결합을 달성하는데 필요한 파라미터는 당업계의 통상적인 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다.

본 발명의 일부 실시양태에서, EGFR 또는 KRAS에 특이적인 항체는 표면 상에 고정화되고(예를 들어, 마이크로 어레이와 같은 어레이상의 반응성 요소이거나, 표면 플라스몬 공명(SPR)-기반 기술, 예컨대 비아코어(Biacore)에 사용되는 것과 같은 다른 표면 상에 있음), 샘플 내의 단백질은 항체에 특이적으로 결합하는 능력에 의해 검출된다. 다르게는, 샘플 내의 단백질은 표면 상에 고정화될 수 있고, 항체에 특이적으로 결합하는 능력에 의해 검출 될 수 있다. 특이적 결합에 효과적인 조건을 비롯한 표면을 제조하고 분석을 수행하는 방법은 통상적이며 당업계에 잘 공지되어 있다.

많은 유형의 적합한 면역 분석법 중에는 면역 조직 화학 염색, ELISA, 웨스턴 블롯(면역 블롯), 면역 침전, 방사성 면역 분석법(RIA), 형광-활성화 세포 분류(FACS) 등이 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 분석법은 비색계 판독, 형광 판독, 질량 분광법, 육안 검사 등에 기반할 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, EGFR 또는 KRAS의 발현 수준은 mRNA 양을 측정함으로써 측정 될 수 있다. EGFR 또는 KRAS를 코딩하는 mRNA의 양은 임의의 적합한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 그러한 방법의 예로는 실시간 PCR, 마이크로 어레이 분석, 나노스트링, 노던 블롯 분석, 차등 하이브리드 화 및 리보뉴클레아 제 보호 분석을 비롯한 역전사 효소-중합 효소 연쇄 반응(RT-PCR)이 포함된다. 이러한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A laboratory Manual, current edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.] 및 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & sons, New York, N.Y.]에 기재되어 있다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 조직학적 샘플은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 (예를 들어, 종양 생검으로부터) 피검자로부터 얻어지며, 조직 부위, 니들 생검(needle biopsy) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 종종 상기 샘플은 환자로부터 파생된 샘플인 "임상 샘플"이 될 것이며, 이는 조직학적 목적을 위해 취해진 냉동 부위 또는 파라핀 부위와 같은 조직 부위를 포함한다. 샘플은 또한 (세포의) 상청액 또는 세포 배양물로부터의 세포 자체, 조직 배양물로부터의 세포 및 기타 배지로부터 유래될 수 있다. 그 다음, 단백질 또는 mRNA를 샘플로부터 수득하고, KRAS 또는 EGFR의 양을 정량하고/하거나 야생형(우세) 서열에 대한 돌연변이를 확인하는데 사용한다.

III. 키트

특정 실시양태에서, 본 발명은, a) 하나 이상의 단일 투여형의 본원에 기재된 글루타미나제 억제제; b) 하나 이상의 단일 투여형의 전술된 화학치료제; 및 c) 폐암 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 화학치료제의 투여를 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:

a) 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형(예를 들어, 하나 이상의 단일 투여형); 및

b) 예컨대 폐암의 치료 또는 예방하기 위한 약학 제형의 투여를 위한 설명서.

특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한 전술된 화학치료제와 공동으로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 또한 전술된 화학치료제를 포함하는 제 2 약학 제형(예를 들어, 하나 이상의 단일 투여형으로서)을 포함한다.

본원은 또한 암을 가진 피험자가 글루타미나제 억제제에 반응성이 있는지 여부를 검출하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 단백질의 발현양[예를 들어, 단백질의 양 및/또는 단백질을 코딩하는 핵산(예 : mRNA)의 양]을 검출하기 위한 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 키트 내의 제제는, 예를 들어 단백질에 특이적인 항체, 또는 RNA(또는 이로부터 생성된 cDNA)에 혼성화하거나 RT-PCR을 수행하는데 사용될 수 있는 mRNA에 특이적인 프로브를 포함할 수 있다. 키트는 또한 단백질 또는 핵산의 양을 검출, 측정 및/또는 정량하는데 적합한 추가의 제제를 포함할 수 있다. 다른 용도 중에서도, 본 발명의 키트는 실험적 용도로 사용될 수 있다. 숙련된 기술자는 본 발명의 방법을 수행하기에 적합한 키트의 구성요소를 인식할 것이다.

임의적으로, 본 발명의 키트는, 상기 방법을 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 본 발명의 키트의 임의적 요소에는 적합한 완충제, 용기 또는 포장 재료가 포함된다. 키트의 시약은 용기 내에 존재할 수 있고, 여기서 시약은 안정하다(예를 들어, 동결 건조된 형태 또는 안정화된 액체). 시약은 또한 일회 사용 형태, 예를 들어 단일 피험자에 대한 분석 수행용일 수 있다.

정의

용어 "아실"은 당해 분야에 공지되어 있고, 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 나타내는 기를 말한다.

용어 "아실아미노"는 당해 분야에 공지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 말하며, 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 나타낼 수 있다.

용어 "아실옥시"는 당해 분야에 공지되어 있고, 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 나타내는 기를 말한다.

용어 "알콕시"는 그에 결합된 산소를 갖는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기를 말한다. 대표적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등이 포함된다.

용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 말하며, 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알켄일"은, 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하며, "비치환된 알켄일" 및 "치환된 알켄일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알켄일은 알켄일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알켄일 잔기를 말한다. 상기 치환기는 하나 이상의 2중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 하기에서 논의하는 바와 같이 알킬 기에 대해 고려되는 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알켄일 기의 치환이 고려된다.

"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지된 알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지된 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸이 포함된다. 또한 C₁-C₆ 직쇄 또는 분지된 알킬 기도 "저급 알킬" 기로 언급된다.

또한, 명세서, 실시예 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것이며, 상기 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 말한다. 상기 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일 또는 아실), 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 탄화수소쇄 상에서 치환된 잔기가 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설폰일(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함) 및 실릴 기, 및 에터, 알킬티오, 카본일(케톤, 알데하이드, 카복시레이트 및 에스터), -CF₃, -CN 등의 치환 및 비치환된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기술한다. 사이클로알킬은 알킬, 알켄일, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카본일-치환된 알킬, -CF₃, -CN 등으로 더 치환될 수 있다.

용어 "C_x-y"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C_x-y 알킬"은 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하여, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하여, 치환되거나 비치환된 포화 탄화수소 기를 말한다. C₀ 알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소를, 내부인 경우 결합을 나타낸다. 용어 "C_2-y 알켄일" 및 "C_2-y 알킨일"은 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환에 있어 유사하지만 각각 하나 이상의 2중 또는 3중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 불포화 지방족 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 말하며, 화학식 알킬S-로 나타낼 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알킨일"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 지방족 기를 말하고, "비치환된 알킨일" 및 "치환된 알킨일" 둘 다를 포함하며, 상기 치환된 알킨일은 알킨일 기의 하나 이상의 탄소 상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 알킨일 잔기를 말한다. 상기 치환기는 하나 이상의 3중 결합에 포함되거나 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 상기 치환기는 안정성이 과도하게 높은 경우를 제외하고, 상기에서 논의한 바와 같이, 알킬 기에 대해 고려된 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 의한 알킨일 기의 치환이 고려된다.

본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 하기 식으로 나타낸 기를 말한다:

상기 식에서,

R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R¹⁰은 이들이 결합된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 완성한다.

용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에 공지되어 있고, 비치환 및 치환된 아민 둘 다 및 그의 염, 예를 들어, 하기 식으로 나타낼 수 있는 잔기를 말한다:

상기 식에서,

본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게, 상기 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.

용어 "카바메이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 식으로 나타낸 기를 말한다:

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R⁹ 및 R¹⁰은 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.

본원에서 사용되는 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 말한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비-방향족 카보사이클 둘 다를 포함한다. 비-방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리, 및 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클로알켄 고리를 둘 다 포함한다. "카보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 말한다. 융합 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은, 원자가가 허용될 때, 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 "카보사이클"로는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄이 포함된다. 예시적인 융합 카보사이클로는 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔이 포함된다. "카보사이클"은 수소 원자를 가질 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 포화될 수 있다.

"사이클로알킬" 기는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 전형적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리 각각이 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 말한다. 융합 바이사이클릭 사이클로알킬의 제 2의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알켄일" 기는 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다.

본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

용어 "카보네이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -0CO₂-R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 식 -CO₂H로 나타내는 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "에스터"는 기 -C(O)0R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "에터"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카빌 기에 연결된 하이드로카빌 기를 말한다. 따라서, 하이드로카빌 기의 에터 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에터는 대칭이거나 비대칭일 수 있다. 에터의 예로는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 에터는 화학식 알킬-O-알킬로 나타낼 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤트아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤트아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자의 포화 또는 불포화 쇄를 말하며, 여기서 2개의 헤테로 원자는 인접하지 않는다.

용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 고리를 포함하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소 이외의 다른 임의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다.

용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 말하며, 상기 고리 구조는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(여기서, 고리들 중 하나 이상은 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다)에 공통적인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "하이드로카빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 말하며, 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 주쇄를 갖지만, 임의적으로 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트라이플루오로메틸과 같은 기는 본원에서 하이드로카빌인 것으로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 아니다. 하이드로카빌 기로는 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알켄일, 알킨일 및 그의 조합이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시와 같은 화학 잔기와 함께 사용될 때, 치환기 중에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비-수소 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 말한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 알콕시 치환기는, 하이드릭시알킬 및 아르알킬의 설명에서와 같이 단독으로 존재하든지 또는 다른 치환기와 함께 존재하든지, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일 또는 저급 알콕시이다(이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기 중 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않는다).

용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접 고리에 공통적인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 말하고, 예를 들어, 상기 고리는 "융합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.

용어 "실릴"은 그에 결합된 3개의 하이드로카빌 잔기를 갖는 실리콘 잔기를 말한다.

용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상에 수소를 치환하는 치환기를 갖는 잔기를 말한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 환화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변환되지 않는 화합물을 제공한다는 잠재적 단서를 포함하는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지 및 비분지, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 같거나 다를 수 있다. 본 발명에 있어서, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기, 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기로는 본원에 기술된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 카본일(예를 들어, 카복시, 알콕시카본일, 포름일 또는 아실), 티오카본일(예를 들어, 티오에스터, 티오아세테이트 또는 티오포메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 살파모일, 설폰아미도, 설폰일, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 치환기는 경우에 따라 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된" 것으로 명백히 언급되지 않는 한, 본원에서 화학 잔기에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 잔기에 대한 언급은 치환 및 비치환 변이체 둘 다를 잠재적으로 포함한다.

용어 "설페이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -OSO₃H, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.

용어 "설폰아미드"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 나타낸 기를 말한다:

상기 식에서,

용어 "설폭사이드"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -S(0)-R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

용어 "설포네이트"는 당해 분야에 공지되어 있고, 기 SO₃H, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.

용어 "설폰"은 당해 분야에 공지되어 있고, 기 -S(O)₂-R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌 기를 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "티오에스터"는 기 -C(O)SR¹⁰ 또는 -SC(O)R¹⁰(여기서, R¹⁰은 하이드로카빌을 나타낸다)을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "티오에터"는 산소가 황으로 치환된 에터에 대한 등가물이다.

용어 "우레아"는 당해 분야에 공지되어 있고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:

상기 식에서,

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R⁹ 및 R¹⁰, 및 사이 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.

용어 "보호기"는 분자 중의 반응성 작용기에 결합될 때 작용기의 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 방지하는 원자들의 기를 말한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정 동안 목적한 만큼 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley & Sons, NY(1999)] 및 문헌[Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley & Sons, NY(1971-1996)]에서 확인할 수 있다. 대표적인 질소 보호기로는 포름일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카본일(CBZ), t-부톡시카본일(Boc), 트라이메틸실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일(TES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카본일, 9-플루오레닐메틸옥시카본일(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카본일(NVOC) 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 하이드록시 기가 아실화(에스터화)되거나 알킬화된 기, 예를 들어, 벤질 및 트라이틸 에터 뿐 아니라, 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터(예를 들어, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에터, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에터가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

용어 "의료인(healthcare provider)"은 개인, 공동체 등에 의료 서비스를 제공하는 개인 또는 단체를 말한다. "의료인"의 예로는 의사, 병원, 연속 보호 노인 주거시설(continuing care retierment communities), 전문 요양 시설, 아급성 치료 시설(subacute care facility), 클리닉, 다분야 클리닉, 자립 보행 센터, 가정 간호 기관 및 HMO가 포함된다.

본원에서 사용되는, 질환 또는 질병을 "예방하는" 치료제는, 통계학적 샘플에서, 미치료 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 질환 또는 질병의 발생을 감소시키거나, 미치료 대조군 샘플에 비해 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 그 중증도를 경감시키는 화합물을 말한다.

용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료적 처치를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 당해 분야에 공지되어 있고, 하나 이상의 대상 조성물의 숙주에게의 투여를 포함한다. 원치 않는 질병(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 전에 투여되는 경우, 상기 처치는 예방적(즉, 원치 않는 질병의 발생에 대해 숙주를 보호하는)인 반면, 원치 않는 질병의 징후 이후에 투여되는 경우, 상기 처치는 치료적(즉, 기존의 원치 않는 질병 또는 그의 부작용을 경감시키거나 개선하거나 또는 안정화시키기 위한)이다.

용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 본 발명의 치료적으로 활성인 약제(예를 들어, 화학식 I의 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하는 것이다. 전구약물을 제조하기 위한 통상적인 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 목적하는 분자를 제공하는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함시키는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스터 또는 카보네이트(예를 들어, 알코올 또는 카복시산의 에스터 또는 카보네이트)가 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 상기에 나타낸 제형중 화학식 I의 화합물의 일부 또는 전부는, 예를 들어, 모 화합물에서 하이드록시가 에스터로서 존재하거나, 모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카복시산이 에스터로서 존재하는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있다.

약학 조성물

본 발명의 조성물 및 방법은 치료가 필요한 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 물 또는 생리학적 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예를 들어, 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일, 또는 주사가능한 유기 에스터를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이런 약학 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 회피하는 주사 또는 이식과 같은 경로)인 경우, 수용액은 무-발열원성, 또는 실질적으로 무-발열원성이다. 부형제는, 예를 들어, 약제의 지연된 방출을 수행하거나 선택적으로 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사 등과 같은 단위 투여형일 수 있다. 또한 상기 조성물은 경피 전달 시스템, 예컨대 피부 패취로 존재할 수 있다. 또한 상기 조성물은 국소 투여, 예컨대 점안액(eye drop)용에 적합한 용액으로 존재할 수도 있다.

약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나 또는 그 흡수를 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용되는 약제를 함유할 수 있다. 상기 생리학적으로 허용되는 약제로는, 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 산화방지제, 예를 들어, 아스코브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제가 포함된다. 생리학적으로 허용되는 제제를 비롯한 약학적으로 허용되는 담체의 선택은, 예를 들어 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 상기 제제 또는 약학적 조성물은 자가 유화 약물 전달 시스템 또는 자가 마이크로 유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는, 예컨대 본 발명의 화합물을 내부에 혼입시킬 수 있는 다른 중합체 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단한 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 담체이다.

"약학적으로 허용되는"이란 어구는 본원에서, 타당한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적정한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 언급하기 위해 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 담체"란 어구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 환자에게 해롭지 않은 면에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 다음이 포함된다: (1) 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예를 들어, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 멸균 주사용 증류수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충제; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.

약학 조성물(제제)는 피험자에게, 임의의 많은 투여 경로로, 예컨대 경구(예를 들어, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서의 물약(drench), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(bolus), 분말, 과립, 혀 투여용 페이스트); 항문, 직장 또는 질로(예컨대, 페사리, 크림 또는 포움으로서); 비경구(근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내, 예컨대 멸균 용액 또는 현탁액으로서); 비강; 복강내; 피하; 경피(예컨대, 피부 적용 패취로서); 및 국소(예컨대, 크림, 연고 또는 피부 적용 스프레이로서, 또는 점안액으로서)로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 그에 적합한 조성물에 대한 세부사항은, 예를 들어, US 6,110,973, US 5,731,000, US 5,541,231, US 5,427,798, US 5,358,970 및 US 4,172,896, 및 그에 인용된 특허들에서 확인할 수 있다.

제형은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 상기 양은 약 1 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위일 것이다.

상기 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의적으로, 하나 이상의 보조 성분들과 배합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 균질하게 배합한 후, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 활성 성분으로서 미리결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 샤셰, 알약, 정제, 로젠지(착향된 주성분, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 액체 유화액으로서, 또는 엘릭시르제 또는 시럽으로서, 또는 향정)(불활성 베이스, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)으로서, 및/또는 구강청정제 등으로 존재할 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 고체 투여형[캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등]을 제조하기 위해, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산 이칼슘, 및/또는 다음중 임의 성분과 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 완염제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 그의 혼합물; (10) 착화제, 예를 들어, 개질 및 비개질 사이클로덱스트린; 및(11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는, 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 주형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정(molded tablet)은 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 주형시킴으로써 제조될 수 있다.

정제, 및 약학 조성물의 기타 고체 투여형, 예를 들어, 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 임의적으로 코팅 및 쉘, 예를 들어, 약학-제형 분야에 공지된 장용 코팅 및 기타 코팅을 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 사용하여 그 안에 활성 성분의 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 세균-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 사용 직전에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 상기 조성물들은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부위에서, 임의적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분만을, 또는 이들을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 경우에 따라 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태로 존재할 수 있다.

경구 투여에 유용한 액체 투여형으로는 약학적으로 허용되는 유화액, 재구성되기 위한 동결건조물, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 성분 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올르비유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소비탄의 지방산 에스터, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소비톨 및 소비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약학 조성물의 제형은, 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트와 함께 혼합하여 제조될 수 있으며, 좌제로서 제공될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.

입에 투여하기 위한 약학 조성물의 제형은 구강 세정제 또는 구강 스프레이 또는 구강 연고로서 제공될 수 있다.

대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 관강 내 장치를 통한 전달을 위해 제형화 될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달에 유용할 수 있다.

질내 투여에 적합한 제형은, 적절한 것으로 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제제를 또한 포함한다.

국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진체와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비치환된 탄화수소와 같은 통상의 추진체를 추가로 함유할 수 있다.

경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

안과 제제, 안 연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제제는 미국 특허 출원 공개 제 2005/0080056 호, 제 2005/0059744 호, 제 2005/0031697 호 및 제 2005/004074 호 및 미국 특허 제 6,583,124 호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 인용된다. 요망되는 경우, 액체 안과 제제는 눈물, 안방수(aqueous humor) 또는 유리체액과 유사한 성질을 지니거나 이러한 유체와 상용성이 있다. 바람직한 투여 경로는 국부 투여(예를 들어, 점안제와 같은 국소 투여 또는 임플란트를 통한 투여)이다.

본원에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한없이, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 캡슐 내, 안와 내, 심장 내, 피내(intradermal), 복강 내, 경피, 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수 및 흉골 내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 산화방지제, 완충제, 세균 증식 억제제, 제제를 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올리에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

또한, 상기 조성물들은 보조제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔브산 등의 혼입에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제의 혼입에 의해 달성될 수 있다.

일부 경우에는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수 용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 다르게는, 비경구 투여형 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해 성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액에 약물을 포획함으로써 제조된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로, 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 예를 들어, 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.

도입 방법은, 재충전 또는 생분해성 장치에 의해 제공 될 수도 있다. 다양한 서방성 중합체성 장치가 개발되어 최근 수년간 단백질성 바이오약품을 포함한 약물의 제어 전달을 위해 생체 내 시험되고 있다. 생분해성 및 비-분해성 중합체를 포함하는 다양한 생체적합성(biocompatible) 중합체(하이드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.

약학 조성물중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.

선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물들의 혼합물, 또는 그의 에스터, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 질병, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의료 분야에 공지되어 있는 유사 요인들을 포함하여 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.

당해 분야에 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 치료 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학 조성물 또는 화합물의 용량을 출발할 수 있다. 용어 "치료 효과량"은 목적한 치료 효과를 끌어내기에 충분한 화합물의 농도에 관한 것이다. 일반적으로 화합물의 효과량은 환자의 체중, 성별, 연령 및 의료 기록에 따라 달라짐이 이해된다. 효과량에 영향을 미치는 다른 요인들로는 환자 질병의 중증도, 치료되는 질환, 화합물의 안정성, 및 경우에 따라, 본 발명의 화합물과 공동으로 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 약제의 다중 투여에 의해 더 많은 전체 용량이 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다(본원에 참고로 인용된 문헌[Isselbacher et al., Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882(1996)] 참조).

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 제공하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 상기 효과적인 용량은 일반적으로 전술한 요인들에 따라 달라질 것이다.

필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 임의적으로 단위 투여형으로, 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 하루에 1회 투여될 수 있다.

상기 치료를 받은 환자는, 영장류, 특히 인간, 및 기타 포유동물, 예를 들어, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료가 필요한 임의의 동물이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 "공동으로 투여"란 어구는 이전에 투여된 치료 화합물이 여전히 신체에서 효과적인 동안 제 2 화합물이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료 화합물들의 임의의 투여 형태를 말한다(예를 들어, 2개 화합물은 환자에서 동시에 효과적이며, 이것은 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물이 동일 제형으로 또는 별도의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상이한 치료 화합물들은 서로 1 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간 또는 1 주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 상기 치료를 받는 개인은 상이한 치료 화합물들의 조합 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 하나 이상의 추가 화학치료제)의 공동 투여는 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물) 또는 하나 이상의 추가 치료제의 각각의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 상가 효과를 제공하며, 여기서 상가 효과는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제의 개별 투여의 각각의 효과의 합을 의미한다.

본 발명은, 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 다이알킬, 트라이알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 디놀(deanol), 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 기타 금속염이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

약학적으로 허용되는 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 다이메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물도 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 수득되거나, 제조 또는 결정화 용매에 내재하거나, 상기 용매에 외부적으로 부가될 수 있다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제도 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 산화방지제의 예로는 다음이 포함된다: (1) 수용해성 산화방지제, 예를 들어, 아스코브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들어, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소비톨, 타르타르산, 인산 등.

실시예

본 발명의 예시적인 화합물의 합성은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 8,604,016 호에 기재되어 있다. 또한, 재조합 효소 분석 및 본 발명의 화합물을 사용하여 세포 증식, 용해도 및 Caco-2 투과성을 측량하는 분석을 포함하는 다양한 분석을 위한 프로토콜이 미국 특허 제 8,604,016 호에 기재되어 있다.

IC50은 주어진 생물학적 활성을 반으로 줄이기 위해 얼마나 많은 화합물이 필요한지를 나타내는 정량적 척도이다.

다양한 암 유형에 대한 예시적인 글루타미나제 억제제의 효능을 시험하는 다양한 시험관 내 및 생체 내 시험이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 출원 공개 제 2015/0004134 호에 제시되어 있다.

실시예 1 : 폐 선종 이종이식 효능 연구

암컷 스키드(scid)/베이지 마우스(n = 20)(6-8 주령)에 PBS에 현탁된, 마우스 당 1 x 10⁷ H2122 폐 선암 세포를 피하 이식하였다. 마우스를 다음의 두 그룹(n = 10 마우스/그룹)으로 무작위 배정하였다 : 1) 비히클 대조군(25 % 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린) 및 2) 200 mg/kg의 화합물 670(25% HP-β-CD 중 20 mg/mL로 제형화) 경구 투여. 두 그룹에서, 이식 24 시간 후부터 시작하여, 23 일 동안 경구 BID를 계속하였다. 종양을 주당 3 회 캘리퍼로 측정하고 종양 체적(mm³) 식 = (a × b²/2)(여기서 'b'는 최소 직경이고 'a'는 최대 수직 직경이다)을 사용하여 종양 체적을 계산하였다. ** P 값 <0.01 (양면(two-sided) T-검사). 결과는 도 1에 도시된다.

실시예 2: NSCLC에서의 화합물 670의, KRAS 또는 EGFR에서의 활성화 돌연변이에 대한 예상 민감성

도 2에 도시된 바와 같이, KRAS 돌연변이를 나타내는 비-소세포 폐암 세포주는 전형적으로 야생형 nsclc 세포주보다 화합물 670(CB-839) 처리에 더 민감하였고, 성장 정체 및/또는 세포사의 발생이 더 높았다.

화합물 670(CB-839)에 대한 민감성은 표 3에서와 같이 다수의 비-소세포 폐암에 대한 KRAS 및 EGFR 돌연변이의 존재와 상관 관계가 있다.

표 3: EGFR/KRAS 돌연변이 및 글루타미나제 억제제에 대한 민감성

표 3에 열거된 각 세포주의 유전자 돌연변이는, 텍사스 서던웨스트 유니버시티 데이터베이스를 통해 결정된 H2085를 제외하고는, CCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia)를 통해 결정되었다.

실시예 3 : 글루타미나제 억제제 및 항암제의 동시 투여

세포를, 성장 배지에서 72 시간 동안 CB-839, 항암제 또는 이들의 혼합물의 투여 적정(dose titration)으로 처리하였다. 배양 종료시에, 세포 생존능(cell viability)은 제조사의 프로토콜(Promega, Madison, WI)에 따라 세포 적정 글로(Cell Titer Glo)를 사용하여 측정하였다. 모든 화합물 처리에 대한 세포 증식은 막대 그래프로 표시되며, 여기에서 발광 출력(상대 조명 단위(RLU))는 생존 세포 수와 상호 관계된다. 조합 지수는 칼루신(Calcusyn) 프로그램(biosoft.com)을 사용하여 계산되었으며, CB-839와 각 약제의 개별 혼합물에 대해 보고되었다. 병용 요법에 대한 결과는 도 3에 도시된다.

실시예 4 : CB-839, 셀루메티닙, 및 CB-839와 셀루메티닙의 조합을 사용한 이종이식 연구

암컷 스키드/베이지 쥐(7-9 주령)에게 1 × 10⁷ H2122 폐암 세포를 매트리겔과 1:1로 혼합하여 피하 이식하였다. 종양을 주당 3 회 캘리퍼로 측정하고, 종양 체적(mm³) 식 = (a × b²/2)(여기서 'b'는 최소 직경이고, 'a'는 최대 수직 직경이다)을 사용하여 종양 체적을 계산하였다. 종양 체적이 3 회의 연속 측정에서 증가했을 때(평균 종양 체적 약 450mm³), 마우스를 하기의 4 가지 처리 그룹(그룹당 n = 10 마우스)으로 무작위 배정하였다 : 1) 비히클 대조군(25 % 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린) 경구 BID 투여; 2) 200 mg/kg의 CB-839(화합물 670)(25 % HP-β-CD 중 20 mg/mL로 제형화됨)을 경구 BID 투여; 3) 1 mg/kg의 셀루메티닙(0.5 % CMC/0.1 % PS80에서 제형화됨) 경구 QD 투여; 및 4) 200 mg/kg의 CB-839 경구 BID 및 1 mg/kg의 셀루메티닙 매일 1 회 경구 투여. ** P 값 <0.01 (양면 T- 검사). 결과는 도 3에 도시된다.

참조 인용

본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는 각각의 개별적 출판물 또는 특허가 참고로 인용된 것으로 특별히 개별적으로 기재된 것처럼 본원에 전체로 참고로 인용된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 비롯하여 본원이 우선한다. 2012년 11월 19일에 출원되고 2013년 12월 10일에 등록된 US 8,604,016의 화합물, 합성 방법, 및 실험 프로토콜 및 결과는 본원에 참고로 인용된다.

균등론

본 발명의 특정 실시양태들을 논의하였지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것이 아니다. 상기 명세서 및 하기 특허청구범위를 검토할 때 본 발명의 많은 변형들이 당해 분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 특허청구범위를 등가물의 전체 범위와 함께 및 명세서를 상기 변형들과 함께 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

환자의 폐암을 치료하는 방법으로서,
a) 상기 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는지 여부를 결정하는 단계; 및
b) 상기 폐암이 KRAS 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 특징으로 하는 경우, 효과량의 글루타미나제 억제제를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있는 폐암 환자를 확인하는 방법으로서,
상기 방법은 상기 환자의 폐암 세포가 KRAS 또는 EGFR에서의 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 것을 포함하며, 이때 상기 환자의 폐암 세포의 KRAS 또는 EGFR에서의 돌연변이는, 상기 환자에게 글루타미나제 억제제에 의한 치료가 유익할 수 있음을 나타내는, 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법:
[화학식 I]

상기 식에서,
L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂, CH₂NHCH₂, CH=CH 또는
를 나타내고, 이때 CH 또는 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 각각의 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH₂O(CO)R₇을 나타내고;
R₇은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;
R₃은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀), N(R₄)(R₅) 또는 OR₆을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;
R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;
R₆은 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;
R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R₈ 및 R₉는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₈, R₉ 및 R₁₀ 중 2개 이상은 H가 아니다.
제 3 항에 있어서,
L이 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내는, 방법.
제 3 항에 있어서,
L이 CH₂CH₂를 나타내는, 방법.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 H를 나타내는, 방법.
제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 각각의 경우에 독립적으로, S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자가 알킬로 대체될 수 있는, 방법.
제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 R₃(CO)를 나타내는, 방법.
제 8 항에 있어서,
각각의 경우의 R₃이 동일하지 않은, 방법.
제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내는, 방법.
제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₃이 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₃이 각각의 경우에 독립적으로, C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내되, R₈은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
제 12 항에 있어서,
R₈이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
R₁₀이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
제 3 항에 있어서,
L이 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃이 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
제 15 항에 있어서,
각각의 경우의 R₃이 동일한, 방법.
제 3 항에 있어서,
L이 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃이 각각의 경우에 독립적으로, C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내되, R₈은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
제 17 항에 있어서,
L이 CH₂CH₂를 나타내는, 방법.
제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
R₈이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
제 19 항에 있어서,
R₈이 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내는, 방법.
제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁₀이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
제 21 항에 있어서,
R₁₀이 하이드록시알킬을 나타내는, 방법.
제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 경우의 R₃이 동일한, 방법.
제 3 항에 있어서,
L이 CH₂CH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 각각의 경우에 독립적으로, S 또는 CH=CH를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃이 각각의 경우에 독립적으로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
제 24 항에 있어서,
각각의 경우의 R₃이 동일한, 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법:
[화학식 II]

상기 식에서,
L은 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂, CH₂S, SCH₂, CH₂NHCH₂, CH=CH 또는
, 바람직하게는 CH₂CH₂를 나타내고, 이때 CH 또는 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ 또는 CH₂의 CH₂ 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있고;
X는 S, O 또는 CH=CH, 바람직하게는 S 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 CH₂O(CO)R₇을 나타내고;
R₇은 각각의 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;
Z는 H 또는 R₃(CO)를 나타내고;
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시, 바람직하게는 H를 나타내고;
R₃은 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R₈)(R₉)(R₁₀), N(R₄)(R₅) 또는 OR₆을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;
R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;
R₆은, 각각의 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알켄일, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고;
R₈, R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, R₈ 및 R₉는 이들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₈, R₉ 및 R₁₀ 중 2개 이상은 H가 아니고;
R₁₁은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 또는 C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄), N(R₄)(R₁₄) 또는 OR₁₄를 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 생성할 수 있고;
R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카본일, 알콕시카본일아미노, 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 자유 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R₇을 형성할 수 있고, R₁₂ 및 R₁₃ 둘 다가 H는 아니고;
R₁₄는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타낸다.
제 26 항에 있어서,
R₁₁이 치환되거나 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 27 항에 있어서,
R₁₁이 치환되거나 비치환된 벤질을 나타내는, 방법.
제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
L이 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내는, 방법.
제 29 항에 있어서,
L이 CH₂CH₂를 나타내는, 방법.
제 26 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 H를 나타내는, 방법.
제 26 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 S 또는 CH=CH를 나타내는, 방법.
제 32 항에 있어서,
X가 S를 나타내는, 방법.
제 26 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 R₃(CO)를 나타내는, 방법.
제 34 항에 있어서,
R₃ 및 R₁₁이 동일하지 않은, 방법.
제 26 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내는, 방법.
제 34 항에 있어서,
R₃이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 방법.
제 37 항에 있어서,
R₃이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 34 항에 있어서,
R₃이 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내되, R₈은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내는, 방법.
제 39 항에 있어서,
R₈이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
R₁₀이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
제 26 항에 있어서,
L이 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R₁₁은 치환 또는 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 42 항에 있어서,
R₃이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 26 항에 있어서,
L이 CH₂SCH₂, CH₂CH₂, CH₂S 또는 SCH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃이 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내되, R₈은 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬을 나타내고, R₉는 H를 나타내고, R₁₀은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬을 나타내고, R₁₁은 치환 또는 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 44 항에 있어서,
R₈이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
제 45 항에 있어서,
R₈이 헤테로아릴을 나타내는, 방법.
제 44 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁₀이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내는, 방법.
제 26 항에 있어서,
L이 CH₂CH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S 또는 CH=CH를 나타내고, Z가 R₃(CO)를 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃이 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, R₁₁은 치환 또는 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 48 항에 있어서,
R₈이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 26 항에 있어서,
L이 CH₂CH₂를 나타내고, Y가 H를 나타내고, X가 S를 나타내고, Z가 R₃(CO)을 나타내고, R₁ 및 R₂가 각각 H를 나타내고, R₃가 C(R₈)(R₉)(R₁₀)을 나타내고, R₈이 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고, R₉가 H를 나타내고, R₁₀이 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 알콕시를 나타내고, R₁₁이 치환되거나 비치환된 아릴알킬을 나타내는, 방법.
제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 돌연변이가, 정상 폐 세포와 상이한 KRAS 또는 EGFR의 발현 수준 또는 정상 폐 세포와 상이한 KRAS 또는 EGFR의 구성적 활성(constitutive activity) 수준을 초래하는, 방법.
제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 돌연변이가 KRAS 또는 EGFR의 과발현 또는 증가된 구성적 활성을 초래하는, 방법.
제 52 항에 있어서,
상기 돌연변이가 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자의 증폭인, 방법.
제 52 항에 있어서,
상기 돌연변이가 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자에서의 결실(deletion)인, 방법.
제 52 항에 있어서,
상기 돌연변이가 KRAS 또는 EGFR을 코딩하는 유전자에서의 삽입인, 방법.
제 52 항에 있어서,
상기 돌연변이가, KRAS 또는 EGFR 단백질의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 변화를 초래하는 점(point) 돌연변이인, 방법.
제 1 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폐암이 비-소세포(non-small cell) 폐 암종(NSCLC)인, 방법.
제 56 항에 있어서,
상기 NSCLC가 폐 선암인, 방법.
제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
방사선 요법을 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 60 항에 있어서,
하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여하는 것이 글루타미나제 억제제 또는 하나 이상의 추가 화학치료제의 각각의 개별적인 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는, 방법.
제 61 항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여하는 것이 상승 효과를 제공하는, 방법.
제 61 항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가 화학치료제를 공동으로 투여하는 것이 상가(additive) 효과를 제공하는, 방법.
제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 글루타미나제 억제제 및 상기 하나 이상의 추가 화학치료제를 동시에 투여하는, 방법.
제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가 화학치료제를 상기 글루타미나제 억제제의 투여 전 또는 투여 후 약 5 분 이내 내지 약 168 시간 이내에 투여하는, 방법.
제 60 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가 화학치료제가 아파티닙 다이말레에이트, 베바시주 맙, 카보플라틴, 세리티닙, 시스플라틴, 크리조티닙, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드; 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에토포시드, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 페메트렉세드 이나트륨, 라무시루맙, 토포테칸 하이드로클로라이드, 및 비노렐빈 타르트레이트로부터 선택되는, 방법.
제 60 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 추가 화학치료제가 셀루메티닙인, 방법.
제 67 항에 있어서,
상기 글루타미나제 억제제가 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법:
[화학식 III]
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