EA035354B1 - Лечение рака легких ингибиторами глутаминазы - Google Patents
Лечение рака легких ингибиторами глутаминазы Download PDFInfo
- Publication number
- EA035354B1 EA035354B1 EA201792227A EA201792227A EA035354B1 EA 035354 B1 EA035354 B1 EA 035354B1 EA 201792227 A EA201792227 A EA 201792227A EA 201792227 A EA201792227 A EA 201792227A EA 035354 B1 EA035354 B1 EA 035354B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mutation
- kras
- egfr
- compound
- lung cancer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу лечения рака легких у пациента, включающему а) определение, характеризуется или нет рак легких KRAS-мутацией или EGFR-мутацией; и b) если рак легких характеризуется KRAS-мутацией или EGFR-мутацией, то введение пациенту эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение обеспечивает улучшенную эффективность против различных типов рака.
Description
Родственные заявки
Заявка на данное изобретение претендует на преимущество приоритета согласно предварительной патентной заявки США № 62/143494, поданной 6 апреля 2015 г., и предварительной патентной заявки США № 62/149489, поданной 17 апреля 2015 г., которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Предпосылки создания изобретения
Глутамин поддерживает клеточное выживание, рост и пролиферацию через метаболические и неметаболические механизмы. В активно пролиферирующих клетках метаболизм глутамина в лактат, также называемый глутаминолизом, является основным источником энергии в форме NADPH. Первая стадия в глутаминолизе представляет собой дезаминирование глутамина с образованием глутамата и аммиака, которая катализируется ферментом глутаминазой (GLS). Таким образом, дезаминирование через глутаминазу является контрольной точкой для метаболизма глутамина.
С того времени, когда Варбург обнаружил, что асцитные опухолевые клетки демонстрируют высокие уровни поглощения глюкозы и секреции лактата в присутствии кислорода (Warburg, 1956), исследователи изучают, как раковые клетки используют метаболические пути, чтобы продолжать активно пролиферировать. Некоторые сообщения продемонстрировали, как метаболизм глутамина поддерживает макромолекулярный синтез, необходимый для репликации клеток (Curthoys, 1995; DeBardinis, 2008).
Таким образом, было сделано теоретическое предположение, что глутаминаза является потенциальной терапевтической мишенью для лечения заболеваний, характеризующихся активно пролиферирующими клетками, таких как рак. Отсутствие подходящего ингибитора глутаминазы сделало признание такой мишени невозможным вплоть до недавнего создания соединений, которые являются специфическими и которые можно формулировать для in vivo применения (US 8604016). Поскольку ингибиторы глутаминазы выходят на клиническую арену, необходимы способы идентификации пациентов, которые могли бы получить наибольшую пользу от лечения этими соединениями.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения рака легких у пациента, включающий:
а) определение, характеризуется или нет рак легких KRAS-мутацией или EGFR-мутацией; и
b) если рак легких характеризуется KRAS-мутацией или EGFR-мутацией, введение пациенту эффективного количества соединения формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также предоставляет способ идентификации пациента с раком легких, который может получить пользу от лечения соединением формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой солью, включающий определение, имеет или нет клетка рака легких пациента мутацию в KRAS или EGFR, где мутация в KRAS или EGFR в клетках рака легких пациента указывает на то, что пациент может получить пользу от лечения соединением формулы (III).
В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация приводит к уровню экспрессии KRAS или EGFR, который отличается от нормальных клеток легких, или к уровню конститутивной активности KRAS или EGFR, который отличается от нормальных клеток легких.
В одном варианте осуществления изобретения мутация приводит к сверхэкспрессии или повышенной конститутивной активности KRAS или EGFR. В другом варианте осуществления изобретения мутация представляет собой амплификацию гена, кодирующего KRAS или EGFR. В ещё одном варианте осуществления изобретения мутация представляет собой делецию в гене, кодирующем KRAS или EGFR. В ещё одном варианте осуществления изобретения мутация представляет собой вставку в гене, кодирующем KRAS или EGFR. В ещё одном варианте осуществления изобретения мутация представляет собой точечную мутацию, приводящую к изменению по меньшей мере одного аминокислотного остатка в аминокислотной последовательности KRAS или EGFR белка.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рак легких представляет собой немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC). В предпочтительном варианте осуществления изобретения мутация NSCLC представляет собой аденокарциному легкого.
- 1 035354
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает совместное проведение лучевой терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает совместное введение селуметиниба.
Подробное описание чертежей
Файл патента или заявки содержит по меньшей мере один чертеж, выполненный в цвете.
Фиг. 1 показывает, что пероральное введение соединения 670 мышам приводит к уменьшению размера опухоли в модели ксенотрансплантата Н2122 аденокарциномы легкого.
Фиг. 2 представляет столбиковую диаграмму, показывающую взаимосвязь между EGFR- или KRAS-мутацией в различных клеточных линиях немелкоклеточного рака легких и чувствительностью к соединению 670.
Фиг. 3 представляет столбиковую диаграмму, которая демонстрирует терапевтическую эффективность соединения СВ-839, селуметиниба и комбинации СВ-839 и селуметиниба в клетках рака легких, имеющих KRAS мутацию (Н2122 клеточная линия). Комбинированная терапия обеспечивает синергическую антипролиферативную активность в этих раковых клетках. Фиг. 3 также представляет график, показывающий результаты in vivo исследования комбинации СВ-839 и селуметиниба в раковых опухолях легких, имеющих KRAS-мутацию, с использованием ксенотрансплантата.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии биомаркера в клеточных линиях немелкоклеточного рака легких (nsclc), который указывает на чувствительность nsclc-клеток к лечению ингибитором глутаминазы. Как показано в данных, представленных в настоящем описании, не все nsclc-клеточные линии демонстрируют одинаковую чувствительность к лечению ингибитором глутаминазы. Кроме того, этот эффект не наблюдается в некоторых других типах раковых клеточных линий (данные не показаны).
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения рака легких у пациента, включающий определение, характеризуется или нет рак легких KRAS-мутацией или EGFR-мутацией, и если рак легких характеризуется KRAS-мутацией или EGFR-мутацией, то введение пациенту эффективного количества ингибитора глутаминазы.
В других вариантах осуществления изобретение относится к способам идентификации пациента с раком легких, который может получить пользу от лечения ингибитором глутаминазы, включающим определение, содержит или нет клетка рака легких пациента KRAS-мутацию или EGFR-мутацию, где KRAS-мутация или EGFR-мутация в клетке рака легких пациента указывает на то, что пациент может получить пользу от лечения ингибитором глутаминазы.
В некоторых вариантах осуществления KRAS-мутация или EGFR-мутация приводит к другой аминокислотной последовательности KRAS или EGFR (например, относительно формы дикого типа (преобладающей)). В других вариантах осуществления KRAS-мутация или EGFR-мутация приводит к другому уровню экспрессии или активности KRAS или EGFR (например, по сравнению с подобной клеткой дикого типа).
Определить, содержит или нет клетка рака легких пациента KRAS-мутацию или EGFR-мутацию, можно путем непосредственного осуществления анализа и/или наблюдения результатов анализа, путем рассмотрения отчета о результатах анализа (например, в медицинской документации), путем консультации с лицом, которому известны результаты анализа, или любыми другими средствами определения, непосредственно или опосредованно, фенотипа клеток рака легких пациента.
I. Соединения.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения рака легких, характеризуемого биомаркером, с использованием ингибитора глутаминазы.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор глутаминазы представляет собой соединение формулы (I) о
R3 —\ N'N n-n z
Μ—ς (L) JI χ—Ν
Υ 'γ Rl R2 (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH
или п предпочтительно CH2CH2, где любой атом водорода CH- или СН2-группы может быть замещен алкилом или алкокси, любой водород NH-группы может быть замещен алкилом и любой атом водорода СН2-группы в CH2CH2, CH2CH2CH2 или CH2 может быть замещен гидроксигруппой;
X, независимо для каждого случая, представляет собой S, О или CH=CH, предпочтительно S или CH=CH, где любой атом водорода CH-группы может быть замещен алкилом;
Y, независимо для каждого случая, представляет собой Н или CH2O(CO)R7;
R7, независимо для каждого случая, представляет собой Н или замещенный или незамещенный ал
- 2 035354 кил, алкокси, аминоалкил, алкиламиноалкил, гетероциклилалкил, арилалкил или гетероциклилалкокси;
Z представляет собой Н или R3(CO);
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой Н, алкил, алкокси или гидрокси;
R3, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил или C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) или OR6, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, ацил, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7;
R6, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7; и
R8, R9 и R10, каждый независимо, представляют собой H или замещенный или незамещенный алкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, аминоалкил, ациламиноалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, или R8 и R9 вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7, и где по меньшей мере два из R8, R9 и R10 не являются H.
В некоторых вариантах осуществления, где алкил, гидроксиалкил, амино, ациламино, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси, или гетероарилоксиалкил являются замещенными, они замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из замещенного или незамещенного алкила, такого как перфторалкил (например, трифторметил), алкенила, алкокси, алкоксиалкила, арила, аралкила, арилалкокси, арилокси, арилоксиалкила, гидроксила, галогена, алкокси, такого как перфторалкокси (например, трифторметокси), алкоксиалкокси, гидроксиалкила, гидроксиалкиламино, гидроксиалкокси, амино, аминоалкила, алкиламино, аминоалкилалкокси, аминоалкокси, ациламино, ациламиноалкила, такого как перфторациламиноалкил (например, трифторметилациламиноалкил), ацилокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилоксиалкила, гетероциклиламиноалкила, гетероциклиламиноалкокси, амидо, амидоалкила, амидина, имина, оксо, карбонила (такого как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил, включая перфторацил (например, C(O)CF3)), карбонилалкила (такого как карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, формилалкил или ацилалкил, включая перфторацилалкил (например, -алкилСХОКТ;,)). карбамата, алкилкарбамата, мочевины, алкилмочевины, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфона, сульфонамида, сульфонамидалкила, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, алкилтио, тиокарбонила (такого как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), фосфорила, фосфата, фосфоната или фосфината.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 или CH2NHCH2, где любой атом водорода СН2-группы может быть замещен алкилом или алкокси, и любой атом водорода СН2-группы в CH2CH2, CH2CH2CH2 или CH2 может быть замещен гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2S или SCH2. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2CH2. В некоторых вариантах осуществления L не является CH2SCH2.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S или CH=CH. В некоторых вариантах осуществления один или оба X представляют собой CH=CH. В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления один X представляет собой S, а другой X представляет собой CH=CH.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой R3(CO). В некоторых вариантах осуществления, где Z представляет собой R3(CO), R3 не является в каждом случае одинаковым (например, соединение формулы (I) не является симметричным).
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 и R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
- 3 035354
C(R8)(R9)(R10), где R8 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероаралкил, такой как арил, арилалкил или гетероарил, R9 представляет собой H и R10 представляет собой гидрокси, гидроксиалкил, алкокси или алкоксиалкил, такой как гидрокси, гидроксиалкил или алкокси.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2S или SCH2, такой как CH2CH2, CH2S или SCH2, Y представляет собой Н, X представляет собой S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2 каждый представляют собой Н, и каждый R3 представляет собой арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R3 в каждом случае является одинаковым.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2S или SCH2, Y представляет собой H, X представляет собой S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2 каждый, представляют собой Н и каждый R3 представляет собой C(R8)(R9)(R10), где R8 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероаралкил, такой как арил, арилалкил или гетероарил, R9 представляет собой Н и R10 представляет собой гидрокси, гидроксиалкил, алкокси или алкоксиалкил, такой как гидрокси, гидроксиалкил или алкокси. В некоторых таких вариантах осуществления, в каждом случае R3 является одинаковым.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2CH2, Y представляет собой Н, X представляет собой S или CH=CH, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2, каждый, представляют собой Н, и каждый R3 представляет собой замещенный или незамещенный арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления каждый X представляет собой S. В других вариантах осуществления X в одном или в обоих случаях его присутствия представляет собой CH=CH, например X в одном случае его присутствия представляет собой S, а в другом случае X представляет собой CH=CH. В некоторых вариантах осуществления из представленных выше R3 в каждом случае является одинаковым. В других вариантах осуществления из представленных выше, где один присутствующий X представляет собой S, а другой присутствующий X представляет собой CH=CH, два присутствующих R3 не являются одинаковыми.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2CH2, Y представляет собой Н, X представляет собой S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2, каждый, представляют собой Н, и каждый R3 представляет собой C(R8)(R9)(R10), где R8 представляет собой арил, арилалкил или гетероарил, R9 представляет собой H, и R10 представляет собой гидрокси, гидроксиалкил или алкокси. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой арил, и R10 представляет собой гидроксиалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R3 в каждом случае является одинаковым.
В некоторых вариантах осуществления, где L представляет собой CH2, CH2CH2CH2 или CH2CH2, X представляет собой O, и Z представляет собой R3(CO), обе R3 группы не являются алкилом, таким как метил, или C(R8)(R9)(R10), где R8, R9 и R1' 0, каждый независимо, представляет собой водород или алкил.
В некоторых вариантах осуществления, где L представляет собой CH2CH2, X представляет собой S и Z представляет собой R3(CO), обе R3 группы не являются фенилом или гетероарилом, таким как 2-фурил.
В некоторых вариантах осуществления, где L представляет собой CH2CH2, X представляет собой О и Z представляет собой R3(CO), обе R3 группы не являются N(R4)(R5), где R4 представляет собой арил, такой как фенил, и R5 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления, где L представляет собой CH2SCH2, X представляет собой S и Z представляет собой R3(CO), обе R3 группы не являются арилом, таким как необязательно замещенный фенил, аралкилом, таким как бензил, гетероарилом, таким как 2-фурил, 2-тиенил или 1,2,4-триазол, замещенным или незамещенным алкилом, таким как метил, хлорметил, дихлорметил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или гексил, гетероциклилом, таким как пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или алкокси, таким как метокси, пентилокси или этокси.
В некоторых вариантах осуществления, где L представляет собой CH2SCH2, X представляет собой S и Z представляет собой R3(CO), обе R3 группы не являются N(R4)(R5), где R4 представляет собой арил, такой как замещенный или незамещенный фенил (например, фенил, 3-толил, 4-толил, 4-бромфенил или 4-нитрофенил), и R5 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления, где L представляет собой CH2CH2CH2, X представляет собой S и Z представляет собой R3(CO), обе R3 группы не являются алкилом, таким как метил, этил или пропил, циклоалкилом, таким как циклогексил или C(R8)(R9)(R10), где любой из R8, R9 и R10 вместе с С, с которым они связаны, образуют любой из указанных выше.
В некоторых вариантах осуществления соединение не является одним из следующих:
- 4 035354
- 5 035354
- 6 035354
В других вариантах осуществления способов по изобретению ингибитор глутаминазы представляет собой соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемую соль, где L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH или /предпочтительно CH2CH2, где любой атом водорода CH- или СН2-группы может быть замещен алкилом или алкокси, любой водород NH-группы может быть замещен алкилом и любой атом водорода СН2-группы в CH2CH2, CH2CH2CH2 или CH2 может быть замещен гидрокси;
X представляет собой S, О или CH=CH, предпочтительно S или CH=CH, где любой атом водорода CH-группы может быть замещен алкилом;
Y, независимо для каждого случая, представляет собой H или CH2O(CO)R7;
R7, независимо для каждого случая, представляет собой H или замещенный или незамещенный ал кил, алкокси, аминоалкил, алкиламиноалкил, гетероциклилалкил, арилалкил или гетероциклилалкокси;
Z представляет собой Н или R3(CO);
- 7 035354
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой H, алкил, алкокси или гидрокси, предпочтительно H;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил или C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) или OR6, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой H или замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, ацил, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7;
R6, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7; и
R8, R9 и R10, каждый независимо, представляют собой H или замещенный или незамещенный алкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, аминоалкил, ациламиноалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, или R8 и R9 вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7, и где по меньшей мере два из R8, R9 и R10 не являются H;
R11 представляет собой замещенный или незамещенный арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил или C(R12)(R13)(R14), N(R4)(R14) или OR14, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7;
R12 и R13, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный алкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, аминоалкил, ациламиноалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием C(O)R7, и где оба R12 и R13 одновременно не являются H; и
R14 представляет собой замещенный или незамещенный арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил.
В некоторых вариантах осуществления, где алкил, гидроксиалкил, амино, ациламино, аминоалкил, ациламиноалкил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, арил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилокси или гетероарилоксиалкил являются замещенными, они замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из замещенного или незамещенного алкила, такого как перфторалкил (например, трифторметил), алкенила, алкокси, алкоксиалкила, арила, аралкила, арилалкокси, арилокси, арилоксиалкила, гидроксила, галогена, алкокси, такого как перфторалкокси (например, трифторметилалкокси), алкоксиалкокси, гидроксиалкила, гидроксиалкиламино, гидроксиалкокси, амино, аминоалкила, алкиламино, аминоалкилалкокси, аминоалкокси, ациламино, ациламиноалкила, такого как перфторациламиноалкил (например, трифторметилациламиноалкил), ацилокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкокси, гетероарилокси, гетероарилоксиалкила, гетероциклиламиноалкила, гетероциклиламиноалкокси, амидо, амидоалкила, амидина, имина, оксо, карбонила (такого как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил, включая перфторацил (например, C(O)CF3)), карбонилалкила (такого как карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, формилалкил или ацилалкил, включая перфторацилалкил (например, -алкил C(O)CF3) ), карбамата, алкилкарбамата, мочевины, алкилмочевины, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфона, сульфонамида, сульфонамидалкила, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, алкилтио, тиокарбонила (такого как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), фосфорила, фосфата, фосфоната или фосфината.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой замещенный или незамещенный арилалкил, такой как замещенный или незамещенный бензил.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2 или CH2NHCH2, где любой атом водорода СН2-группы может быть замещен алкилом или алкокси, и любой атом водорода СН2-группы в CH2CH2, CH2CH2CH2 или CH2 может быть замещен гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2S или SCH2, предпочтительно CH2CH2. В некоторых вариантах осуществления L не является CH2SCH2.
- 8 035354
В некоторых вариантах осуществления каждый Y представляет собой Н. В других вариантах осуществления по меньшей мере один Y представляет собой CH2O(CO)R7.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S или CH=CH. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2, каждый, представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой R3(CO). В некоторых вариантах осуществления, где Z представляет собой R3(CO), R3 и R11 не являются одинаковыми (например, соединение формулы I не является симметричным).
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой R3(CO), R3 представляет собой арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой R3(CO), R3 представляет собой C(R8)(R9)(R10), где R8 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероаралкил, например арил, арилалкил или гетероарил, R9 представляет собой Р и R10 представляет собой гидрокси, гидроксиалкил, алкокси или алкоксиалкил, такой как гидрокси, гидроксиалкил или алкокси. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой R3(CO), R3 представляет собой гетероарилалкил.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2S или SCH2, такой как CH2CH2, Y представляет собой Н, X представляет собой S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2, каждый, представляют собой H, R3 представляет собой арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил и R11 представляет собой арилалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой гетероарилалкил.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2SCH2, CH2CH2, CH2S или SCH2, например, CH2CH2, Y представляет собой Н, X представляет собой S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2, каждый, представляют собой H, R3 представляет собой C(R8)(R9)(R10), где R8 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероаралкил, например арил, арилалкил или гетероарил, R9 представляет собой H и R10 представляет собой гидрокси, гидроксиалкил, алкокси или алкоксиалкил, например гидрокси, гидроксиалкил или алкокси, и R11 представляет собой арилалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2CH2, Y представляет собой H, X представляет собой S или CH=CH, например S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2, каждый, представляют собой H, R3 представляет собой замещенный или незамещенный арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и R11 представляет собой арилалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R3 представляет собой гетероарилалкил.
В некоторых вариантах осуществления L представляет собой CH2CH2, Y представляет собой H, X представляет собой S, Z представляет собой R3(CO), R1 и R2, каждый, представляют собой Н, R3 представляет собой C(R8)(R9)(R10), где R8 представляет собой арил, арилалкил или гетероарил, R9 представляет собой Н, и R10 представляет собой гидрокси, гидроксиалкил или алкокси, и R11 представляет собой арилалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R8 представляет собой арил и R10 представляет собой гидроксиалкил. В некоторых других вариантах осуществления R8 представляет собой гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления, соединение выбрано из любого из соединений, описанных в патенте США № 8604016 или публикации патентной заявки США № 2014/0194421, содержание обоих включено в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, ингибитор глутаминазы представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (III)
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение формулы (III) альтернативно указано в настоящем документе как СВ-839 или Соединение 670.
В некоторых вариантах осуществления способов лечения рака легких, описанных в настоящем документе, ингибитор глутаминазы представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений, раскрытых в табл. 1.
- 9 035354
Таблица 1
Выбранные соединения формулы (I)
- 10 035354
- 11 035354
- 12 035354
- 13 035354
- 14 035354
- 15 035354
- 16 035354
- 17 035354
- 18 035354
- 19 035354
- 20 035354
- 21 035354
- 22 035354
- 23 035354
- 24 035354
- 25 035354
- 26 035354
- 27 035354
- 28 035354
- 29 035354
- 30 035354
- 31 035354
- 32 035354
- 33 035354
- 34 035354
- 35 035354
- 36 035354
- 37 035354
- 38 035354
- 39 035354
- 40 035354
- 41 035354
- 42 035354
- 43 035354
- 44 035354
- 45 035354
- 46 035354
- 47 035354
- 48 035354
- 49 035354
- 50 035354
- 51 035354
- 52 035354
- 53 035354
- 54 035354
- 55 035354
- 56 035354
- 57 035354
- 58 035354
- 59 035354
- 60 035354
- 61 035354
- 62 035354
- 63 035354
- 64 035354
- 65 035354
- 66 035354
- 67 035354
- 68 035354
- 69 035354
- 70 035354
- 71 035354
- 72 035354
- 73 035354
- 74 035354
- 75 035354
- 76 035354
- 77 035354
- 78 035354
| 458 | о /—Ц ,Ν-Ν / HN-< Ч Ν W 1 jl * 7. | ||
| 459 | И Л Ай Ан \=О xjk ! cr | ||
| 460 | о A χΝ / hn-X χ n v? н La \^Ο X Г CT О | ||
| 461 | О гЛ 4n У HN-< X . . Ν ν? h La A ^NH \^O xk / cr | ||
| 462 | О S^^^LA λ \ H NH \—Ν 1 | ||
| 463 | о A An / HN-< X n /=\ S^^Xz^y^'n w h 1Д A° о |
- 79 035354
- 80 035354
- 81 035354
- 82 035354
- 83 035354
- 84 035354
| 495 | n-n HN-\ X /. N О J __/ NH О Δ hn\ 0 | ||
| 496 | N'N HN^K X /. /. μ θ4 s^-^γΝ ? %^NH Qp °Л ™ 0 | ||
| 497 | n-n HN-< X N o J __/ nh Q° °0l г ό | ||
| 498 | n-n HN-< X . . N О J ___/ О /? o<S x 0 | ||
| 499 | N-n HN-< X /. N oJ s^Xx-Χ^γ -N __J %ίίίΛχΝΗ 0 | ||
| 500 | i-cM Г ° Д ( M о |
- 85 035354
- 86 035354
- 87 035354
- 88 035354
| 518 | г V -, ο | J3 \ | ||
| 519 | N'n ΗΝ-Λ С N оА N °λ он | |||
| 520 | J 1 ,ω ΖΤ 8 | ,JU | ? F | |
| 521 | ΙΖ Sz ω 1 d | ° ί Η | Ρ CI | |
| 522 | Ο Ν—Ν —aNw Η | |||
| 523 | Ο Ν—Ν JOC Η | ! | ||
| 524 | Ο Ν—Ν —(Χ^Χ) Η | |||
| 525 | η /—Ν*/ cP-C^^ Cl | ΙχΝ Ο Η | J) |
- 89 035354
- 90 035354
- 91 035354
- 92 035354
- 93 035354
- 94 035354
- 95 035354
- 96 035354
- 97 035354
- 98 035354
- 99 035354
- 100 035354
- 101 035354
- 102 035354
- 103 035354
- 104 035354
- 105 035354
- 106 035354
| 621 | N'N HN-C X Ν о °C О 1 | |
| 622 | N~n ην-Λ' χ . .. ν Ο J ·Ν о °^s h fii ΛγΝ JU 0 1 | |
| 623 | N'N HN-Ч X N 0=4 N 8 c o”o | |
| 624 | N-N О °^i vX J F F О । | |
| 625 | n-n HN-C X n oJ ε'^^γΝΝ О 0‘S Υϊ8/) 1 о I | |
| 626 | Ν-ν ηνΛΑ ν о=4 Ν ) %^NH о <x xs.nJ3 Z/\\ О О 1 |
- 107 035354
- 108 035354
- 109 035354
- 110 035354
- 111 035354
- 112 035354
- 113 035354
- 114 035354
- 115 035354
- 116 035354
- 117 035354
- 118 035354
- 119 035354
В некоторых вариантах осуществления способов лечения рака легких, описанных в настоящем документе, ингибитор глутаминазы представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IV)
R6 R6
R6 R6
(IV) где X представляет собой связь, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH=CH- или -С(О)-;
каждый W, Y и Z независимо представляет собой -S-, -CH=, -O-, -N= или -NH- при условии, что (1) по меньшей мере один из W, Y и Z не является -CH=, и (2) когда один из W представляет собой -S- и
- 120 035354
Y в том же самом кольце представляет собой N, тогда Z в том же самом кольце не является -CH=;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1_6алкилен-R4, -N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4, -O-C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-С(О)-C1-6алкиленC(O)-R4, -N(R3)-С(О)-C1-6алкилен-N(R3)-С(О)-R4 или -N(RW>CHrN(RW)-R4;
каждый R3 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или арил;
каждый R4 независимо представляет собой С1-6алкил, С1-6алкенил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероциклил, циклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями R5, или две смежные группы R5, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклил, гетероарил, циклоалкил или арил;
каждый R5 независимо представляет собой оксо (=0), C1-6 алкил, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, циано, галоген, -ОН, -SH, -OCF3, ^-С^алкил, -NO2, -N (R7)-C(O)-C1^rn, -N(R6h, -О-С(О)-С1-6алкил, С3-7циклоалкил, (С3-7циклоалкил) алкил, арил, арилокси, -С(О)-арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил или гетероциклил, где каждый арил, гетероарил или гетероциклил дополнительно замещен 0-3 заместителями R7;
каждый R6 независимо представляет собой водород, фтор, ОН или С1-6алкил;
каждый R7 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, -ОН, -SH, циано, галоген, -CF3, -OCF3, ^02-С1-6алкил, -NO2, N(R7)-С(O)-C1-6алкил, -N(R6)2 или С1-6алкокси;
m имеет значение 1, 2 или 3;
n имеет значение 1, 2 или 3;
при условии что, когда X представляет собой связь, сумма m и n составляет от 3 до 6, и когда X представляет собой -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH=CH- или -С(О)-, сумма m и n составляет от 2 до 4;
o имеет значение 1, 2 или 3;
p имеет значение 1, 2 или 3;
при условии, что:
(1) когда X представляет собой -S-, m и n оба имеют значение 2, каждый R6 представляет собой Н, тогда (i) R1 и R2 не могут оба представлять собой -NHC(O)-R4, где R4 представляет собой С1-6алкил, моноциклический арил, моноциклический гетероарил, моноциклический аралкил, моноциклический гетероаралкил, и каждый член R4 замещен 0-3 заместителями R5; и (ii) R1 и R2 не могут оба представлять собой -NHC(О)O-метил, -\11С(0))0)-Э'гил, ^НС(±)-6-пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионил или -NHC(O)NHфенил где указанный фенил в группе NHC(О)NH-фенил необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из метила, нитро и галогена;
(2) когда X представляет собой -S-, m и n оба имеют значение 1, каждый R6 представляет собой Н, тогда (i) R1 и R2 не могут оба представлять собой -NH-фенил или -NH-4-метоксифенил;
(3) когда X представляет собой связь, сумма m и n равна 3, каждый R6 представляет собой H, тогда R1 и R2 не могут оба представлять собой NHC(О)-фенил;
(4) когда X представляет собой связь, m и n оба имеют значение 2, каждый R6 представляет собой H, тогда R1 и R2 не могут оба представлять собой ^НС(О)-фуранил, ^НС(О)-фенил, -NHC(O)-Oметоксифенил, ^НС(О)-С1-6алкил, -NH-бензил или -NH-фенил, где указанный фенил в группе -NH-фенил замещен 0-3 заместителями R5;
(5) когда X представляет собой связь, сумма m и n равна 5, каждый R6 представляет собой Н, тогда R1 и R2 не могут оба представлять собой -NHC(O)-C1-6алкил, -№С(О)-циклогексил или -NH-фенил, где указанный фенил в группе -NH-фенил необязательно замещен метилом; и (6) когда X представляет собой связь, m и n оба имеют значение 3, каждый R6 представляет собой Н, тогда R1 и R2 не могут оба представлять собой NH-фенил.
В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -S-, каждый Y представляет собой -N= и каждый Z представляет собой -N=.
В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -CH=, каждый Z представляет собой -О- и каждый Y представляет собой -N=.
В некоторых вариантах осуществления o имеет значение 1 и p имеет значение 1.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 и R2 представляет собой -N(R3)-C(O)-O-R4.
В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее структуру формулы (IV), имеет структуру формулы (IVa)
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются одинаковыми.
- 121 035354
В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее структуру формулы (IV), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IVb)
В некоторых вариантах осуществления способов лечения рака легких, описанных в настоящем документе, ингибитор глутамина представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (V)
где X представляет собой С3-С7-циклоалкилен;
каждый W, Y и Z независимо представляет собой -S-, -CH=, -O-, -N= или -NH- при условии, что по меньшей мере один из W, Y и Z не является -CH=;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, λτ/ηΚ τ>4 χτ /т>3\ хтт3\ т>4 хт/пХ ст>4
-N(R )-C(O)-O-R , -N (R )-C(O)-N(R )-R или -N(R )-C(O)-SR ;
каждый R3 независимо представляет собой водород, С^алкил или арил;
каждый R4 независимо представляет собой С1-6алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил или гетероциклил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями R5;
каждый R5 независимо представляет собой С1-6алкил, С1-6 алкокси, -О-С1-6алкилен-С1-6алкокси, С1-6тиоалкокси, С1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероциклил, циано, галоген, оксо, -ОН, -OCF3, -OCHF2, ^О2-С1-6алкил, -NO2, А(И7)-С(О)-С1-6алкил, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6^m, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, -С1-6алкиленN(R7)2, где указанный алкил, С1-6алкокси, -О-С1-6алкилен-С1-6алкокси, С1-6тиоалкокси, С1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, гетероциклил, ^О2-С1-6алкил, -NO2, -N ^7)-С(О)-С1-6алкил, C(O)N(R7)2, ^^7^(О)1-2-С1-6алкил, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2 или -С1-6 алкиле·i-N/R7/ необязательно замещен 0-3 заместителями R8; или две смежные группы R5, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклоалкил или гетероциклил;
каждый R6 независимо представляет собой водород, фтор, С1-6алкил, -ОН, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2 или С1-6алкокси;
каждый R7 независимо представляет собой водород или С1-6 алкил;
каждый R8 независимо представляет собой галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, -ОН, -N(R7)2 или С1-6алкокси, -О-С1-6алкилен-С1-6алкокси, CN, NO2, А(И7)-С'(О)-С1-6алкил, -C(O)N(R7)2, -n(r7)s(O)1-2C1^m или -S(O)2N(R7)2;
m имеет значение 0, 1 или 2;
n имеет значение 0, 1 или 2;
о имеет значение 1, 2 или 3;и p имеет значение 1, 2 или 3;
при условии, что:
(1) когда X представляет собой незамещенный циклопропил, R1 и R2 не могут оба представлять собой NH-фенил; и (2) X является отличным от замещенного циклобутила или замещенного циклопентила.
В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -S-, каждый Y представляет собой -N= и каждый Z представляет собой -N=.
В некоторых вариантах осуществления о имеет значение 1 и p имеет значение 1.
В некоторых вариантах осуществления m имеет значение 0 и n имеет значение 0. Альтернативно, m и n, каждый, могут иметь значение 1.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 являются отличными друг от друга. Альтернативно, R1 и R2 могут быть одинаковыми.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2, каждый, представляют собой -N(R3)-C(O)-O-R4, где каждый R3 представляет собой водород и каждый R4 представляет собой аралкил или гетероаралкил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями R5.
- 122 035354
В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее структуру формулы (V), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Va) Rs R6 R6 R6 (Rjo^irN NSiA(R2)p (Va) .
В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее структуру формулы (V), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Vb) (Rjo'hrN naA(r2)p (Vb) .
В некоторых вариантах осуществления соединение, имеющее структуру формулы (V), имеет структуру формулы (Vc)
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (VI)
где q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) имеет структуру формулы (VIa)
где q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) имеет структуру формулы (VIb)
где q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) имеет структуру формулы (VIc)
где q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
Соединения формул (IV)-(VI) показаны в Приложении А. В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из любого из соединений, раскрытых в Приложении А.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут представлять собой пролекарства соединений любой из формул I-VI, например, где гидроксил в исходном соединении представлен в виде сложного эфира или карбоната, или карбоновая кислота, присутствующая в исходном соединении, представлена в виде сложного эфира. В некоторых таких вариантах осуществления пролекарство метаболизируется до активного исходного соединения in vivo (например, сложный эфир гидролизуется до соответствующего гидроксила или карбоновой кислоты).
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть рацемическими. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть обогащены одним энантиомером. Например, соединение по изобретению может иметь больше чем 30% эи (энантиомерный избыток), 40, 50, 60, 70, 80, 90% или даже 95% эи или больше. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут иметь более одного стереоцентр. В некоторых таких вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть обогащены одним или несколькими диастереомерами. Например, соединение по изобретению может иметь больше чем 30% ди (дистереомерный избыток), 40, 50, 60, 70, 80, 90 или даже 95% или больше.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики рака легких с использованием соединения любой из формул (I)-(II)I или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики рака легких с использованием соединения любой из формул (IV)-(VI)
- 123 035354 (например, соединения любой из формул (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc), (VI), (Via), (VIb) или (Vic)) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат может быть обогащен для предоставления преимущественно одного энантиомера соединения (например, формулы (I), (II) или (III) или формулы (IV)-(VI)). Энантиомерно обогащенная смесь может включать, например, по меньшей мере 60 мол.% одного энантиомера или больше, предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мол.%. В некоторых вариантах осуществления соединение, обогащенное одним энантиомером, по существу не содержит другой энантиомер, где по существу не содержит означает, что это вещество составляет меньше чем 10%, или меньше чем 5%, или меньше чем 4%, или меньше чем 3%, или меньше чем 2%, или меньше чем 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, например, в композиции или смеси соединения. Например, если композиция или смесь соединения содержит 98 грамм первого энантиомера и 2 грамм второго энантиомера, она может быть указана как содержащая 98 мол.% первого энантиомера и только 2% второго энантиомера.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат может быть обогащен для обеспечения преимущественно одного диастереомера соединения (например, формулы (I)-(III) или формулы (IV)-(VI)). Диастереомерно обогащенная смесь может включать, например, по меньшей мере 60 мол.% одного диастереомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мол.%.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтический препарат, подходящий для введения пациенту, такому как человек, для лечения рака легких, включающий эффективное количество любого из соединений, показанных выше (например, соединения любой из формул (I)-(III) или любой из формул (IV)-(VI)), и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты могут быть предназначены для применения в лечении или профилактике состояния или заболевания, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты имеют достаточно низкую пирогенную активность, что делает их подходящими для введения пациенту, такому как человек.
Соединения любой из показанных выше структур можно использовать для получения лекарственных средств для лечения любых заболеваний или состояний, раскрытых в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, относящегося к способам идентификации пациента с раком легких, который может получить пользу от лечения ингибитором глутаминазы, ингибитор глутаминазы для введения пациенту может представлять собой любое из соединений, описанных в настоящем документе, например, соединение любой из формул (I)-(III) или любой из формул (IV)-(VI).
II. Применения ингибиторов фермента.
Г лутамин играет важную роль в качестве носителя азота, углерода и энергии. Он используется для синтеза мочевины в печени, для почечного аммониагенеза, для глюконеогенеза и в качестве респираторного топлива для многих клеток.
Преобразование глутамина в глутамат инициируется митохондриальным ферментом глутаминазой (GLS). Существуют две основные формы этого фермента, K-тип и L-тип, которые различаются их Km значениями для глутамина и ответом на глутамат, где Km значение, или константа Михаэлиса, представляет собой концентрацию субстрата, необходимую для достижения полумаксимальной скорости. L-тип, также известный как печеночный тип или GLS2, имеет высокое значение Km для глутамина и является глутамат-резистентным. K-тип, также известный как почечный тип или GLS1 или KGA, имеет низкое значение Km для глутамина и ингибируется глутаматом. Альтернативная сплайс-форма GLS1, называемая глутаминазой С или GAC, была недавно идентифицирована и имеет характеристики активности подобные GLS1. В некоторых вариантах осуществления соединения могут селективно ингибировать GLS1, GLS2 и GAC. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединения селективно ингибируют GLS1 и GAC.
Помимо того, что они служат в качестве основных строительных блоков синтеза белков, аминокислоты, как было показано, вносят вклад во многие процессы, критические для роста и деления клеток, и это особенно касается раковых клеток. Почти все определения рака включают ссылку на разрегулированную пролиферацию. Различные исследования метаболизма глутамина в раке показывают, что многие опухоли являются алчными потребителями глутамина. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к применению соединений, описанных в настоящем документе, для лечения рака легких.
При том, что многие раковые клетки зависят от экзогенного глутамина для выживания, степень зависимости от глутамина среди подтипов опухолевых клеток может сделать популяцию клеток более чувствительной к уменьшению глутамина.
В некоторых случаях онкогенные мутации промотируют метаболизм глутамина. В некоторых вариантах осуществления присутствие такой мутации может указывать на восприимчивость определенного типа рака к лечению ингибитором глутаминазы. Например, некоторые типы немелкоклеточного рака легких могут характеризоваться мутацией в гене, кодирующем KRAS, или гене, кодирующем EGFR, и в некоторых вариантах осуществления эти типы рака являются особенно чувствительными к лечению ингибитором глутаминазы.
Поэтому в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения рака легких у пациента, включающим a) определение того, характеризуется или нет рак легких KRAS
- 124 035354 мутацией или EGFR-мутацией; и b) если рак легких характеризуется KRAS-мутацией или EGFRмутацией, то введение пациенту эффективного количества ингибитора глутаминазы.
В некоторых других вариантах осуществления изобретение относится к способам идентификации пациента с раком легких, который может получить пользу от лечения ингибитором глутаминазы, включающим определение, содержит или нет клетка рака легких пациента KRAS-мутацию или EGFRмутацию, где KRAS-мутация или EGFR-мутация в клетках рака легких пациента указывает на то, что пациент может получить пользу от лечения ингибитором глутаминазы.
В некоторых вариантах осуществления KRAS-мутация или EGFR-мутация приводит к другой аминокислотной последовательности KRAS или EGFR (например, относительно формы дикого типа (преобладающей)). В других вариантах осуществления KRAS-мутация или EGFR-мутация приводит к другому уровню экспрессии или активности KRAS или EGFR (например, по сравнению с подобной клеткой дикого типа). KRAS-мутация может включать, например, аминокислотные замены в KRAS, например, в 12-, 13-, 19-, 59- или 61-положении. Примеры KRAS-мутаций включают G12S, G12C, L19F, G13V и G13D. EGFR-мутация может включать, например, мутацию (например, делецию) в гене (например, в киназном домене). Примеры мутаций в гене включают делецию экзона 19 EGFR. Мутация EGFR также может включать аминокислотную замену в EGFR. Примеры мутаций EGFR включают L858R и Т790М.
Мутацию можно определить либо непосредственно, например, путем геномного анализа или генного зондирования, или опосредованно, например, путем измерения относительных уровней генных продуктов для определения аномальных уровней экспрессии. Уровни экспрессии фермента можно определить различными способами, и количественное определение является относительным, основанным на конкретном стандарте для каждого анализа. Результаты можно использовать для получения генетического профиля, где уровни некоторых генов, мРНК или являющихся результатом этого продуктов экспрессии образуют характерную сигнатуру, которую можно использовать для характеризации типов клеток.
Способы определения присутствия мутации в гене, представляющем интерес, известны из уровня техники. Подходящие способы для определения, существует или нет конкретная мутация в гене, включают, например, Саузерн-блот (см., например, Sambrook et al. (supra)), ПЦР-анализ в режиме реального времени (см., например, Oliver et al. (2000), J. Mol. Diagnostics 2(4):202-208), анализ нуклеиновокислотных чипов, аллель-специфическую ПЦР (например, количественную аллель-специфическую ПЦР), пиросеквенирование, ДНК-секвенирование (например, химическое секвенирование методом Сангера) или использование молекулярных маяков (например, Tyagi et al. (1998), Nat. Biotechnol. 16:49-53; Abravaya et al. (2003), Clin. Chem. Lab. Med. 41:468-474 и Mullah et al. (1999), Nucleos. Nucleot. 18:13111312, раскрытие каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте).
Для определения генотипа с использованием Саузерн-блот анализа сначала геномную ДНК выделяют из биологического образца, полученного от субъекта (например, пациента-человека), например, с использованием детергента (например, NP40 и/или додецилсульфат натрия) и расщепления протеиназой K, с последующей экстракцией хлоридом натрия и промывкой этанолом экстрагированной ДНК. Области ДНК, содержащие мутацию, представляющую интерес, могут быть амплифицированы с использованием ПЦР. Ампликоны можно подвергнуть гель-электрофорезу для разделения нуклеиновых кислот по размеру и затем перенести на твердую подложку, такую как нитроцеллюлозная мембрана. Для определения присутствия генной мутации в биологическом образце можно осуществить контактирование твердой подложки, содержащей ампликоны, с детектируемо-меченым комплементарным олигонуклеотидным зондом, который специфически гибридизуется с нуклеиновой кислотой, содержащей мутацию, в подходящих жестких условиях. Связывание зонда с ампликоном указывает на присутствие соответствующей нуклеиновой кислоты, содержащей мутацию, в биологическом образце.
В другом примере конкретный генотип также можно определить с использованием анализов нуклеиновых кислот. Например, геномную ДНК, выделенную из биологического образца, можно амплифицировать с использованием ПЦР, как описано выше. Можно осуществить детектируемое мечение ампликонов в процессе ПЦР-амплификации (например, с использованием одного или нескольких детектируемо-меченных дезоксинуклеотидов (dNTPs)) или после процесса амплификации с использованием различных химических или ферментативных методов, таких как ник-трансляция. После амплификации и мечения детектируемо-меченые ампликоны затем подвергают контактированию с множеством наборов полинуклеотидных зондов, где каждый набор содержит один или несколько полинуклеотидных (например, олигонуклеотидных) зондов, специфических для (и способных к связыванию) соответствующего ампликона, и такое множество содержит много наборов зондов, каждый из которых соответствует отдельному ампликону. Как правило, наборы зондов связаны с твердой подложкой, и положение каждого набора зондов предварительно определяется на твердой подложке. Связывание детектируемо-меченого ампликона с соответствующим зондом из набора зондов указывает на присутствие генной мутации, амплифицированной таким образом, в биологическом образце. Подходящие условия и способы для определения генных мутаций с использованием нуклеиново-кислотных чипов более подробно описаны, например, в Lamy et al. (2006), Nucleic. Acids Research, 34(14):e100; публикации европейской патентной заявки № 1234058; публикациях патентных заявок США № 20060008823 и 20030059813 и в патенте США
- 125 035354 № 6410231; раскрытие каждого из этих документов включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Любые из способов определения генной мутации, необязательно, могут быть осуществлены в форматах, которые обеспечивают возможность быстрого получения, обработки и анализа множества образцов.
RAS-белки представляют собой малые ГТФазы, которые проходят цикл между неактивной гуанозиндифосфат (ГДФ)-связанной и активной гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связанной формами. RAS-белки являются центральными медиаторами на пути ниже от сигнализации рецептора фактора роста и поэтому являются критическими для клеточной пролиферации, выживания и дифференциации. Были идентифицированы три разных RAS гена человека: KRAS (гомологичен онкогену из вируса саркомы крыс Кирстена), HRAS (гомологичен онкогену из вируса саркомы крыс Харви) и NRAS (изначально выделенный из нейробластомы человека). Хотя различные RAS-гены являются высокогомологичными, оказалось, что они функционально отличаются.
RAS вовлечен в патогенез некоторых типов рака. Фактически, примерно 15-25% пациентов с аденокарциномой легкого имеют опухоль-ассоциированные KRAS-мутации. Наиболее распространенные мутации включают замену аминокислоты в положениях 12, 13, 59 или 61. Результатом является устойчивый сигнал пролиферации (т.е. конститутивная активация) в клетке. Эти активирующие мутации в RAS-гене приводят к конститутивной активации RAS ГТФазы, даже в отсутствие сигналов фактора роста. Другой тип мутации, приводящий к повышенной RAS-активности, представляет собой амплификацию гена, кодирующего RAS (хромосома 12р12), приводящую к повышенным уровням экспрессии RAS. Поэтому, в некоторых вариантах осуществления, мутация в KRAS или в EGFR представляет собой активирующую мутацию. Примечательно, что KRAS-мутации особенно типичны для рака толстой кишки, рака легких и панкреатического рака. См. Riely, et al. (KRAS Mutations in NSCLC Proceedings of the American Thoracic Society, 2009, Vol. 6, 201-205), описывающий KRAS-мутации в немелкоклеточном раке легких.
Клетки, экспрессирующие онкогенный KRAS, демонстрируют повышенную утилизацию глутамина. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления типы рака, демонстрирующие KRAS-мутацию, являются особенно чувствительными к лечению ингибитором глутаминазы. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки содержат мутированный ген, кодирующий KRAS. В некоторых вариантах осуществления мутация приводит к уровню экспрессии KRAS, который отличается от наблюдаемого в нормальных клетках легкого. В некоторых вариантах осуществления мутация приводит к уровню конститутивной активности KRAS, который отличается от наблюдаемого в нормальных клетках легкого. В некоторых вариантах осуществления мутация приводит к сверхэкспрессии или повышенной конститутивной активности KRAS по сравнению с нормальными клетками легкого. В некоторых вариантах осуществления мутация включает изменение последовательности KRAS.
EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) представляет собой рецептор клеточной поверхности для членов семейства эпидермального фактора роста (EGF) внеклеточных белковых лигандов. Мутации, ассоциированные с EGFR-сверхэкспрессией, связывают с некоторыми типами рака, включая рак легких. Примерно 10% пациентов с немелкоклеточным раком легких (nsclc) в США и примерно 35% nsclc пациентов в Восточной Азии имеют опухоли, ассоциированные с EGFR-мутацией. Типично, EGFR-мутация возникает в области гена, который кодирует часть EGFR киназного домена. Обычно такие мутации приводят к амплификации гена, повышенной киназной активности EGFR и гиперактивации последующих сигнальных путей про-выживания. Обзор nsclc и EGFR мутаций см. в А. Kuykendall, et al. (Advanced EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Case Report, Literature Review, and Treatment Recommendations Cancer Control, 2014, V. 21, No. 1, 67-73).
В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению раковые клетки имеют мутированный ген, кодирующий EGFR. В некоторых вариантах осуществления мутация приводит к уровню экспрессии EGFR, который отличается от уровня в нормальных клетках легких. В некоторых вариантах осуществления мутация приводит к уровню конститутивной активности EGFR, который отличается от уровня в нормальных клетках легких. В некоторых вариантах осуществления мутация приводит к сверхэкспрессии или повышенной конститутивной активности EGFR по сравнению с нормальными клетками легких. В некоторых вариантах осуществления мутация включает изменение последовательности EGFR.
В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению мутация представляет собой амплификацию гена, кодирующего KRAS или EGFR.
В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению мутация представляет собой делецию гена, кодирующего KRAS или EGFR.
В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению мутация представляет собой вставку в гене, кодирующем KRAS или EGFR.
В некоторых вариантах осуществления мутация представляет собой точечную мутацию, приводящую к изменению по меньшей мере одного аминокислотного остатка в аминокислотной последовательности KRAS или EGFR.
В некоторых вариантах осуществления рак ассоциирован с тканью мочевого пузыря, костного моз
- 126 035354 га, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи или щитовидной железы. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак ассоциирован с тканью легкого. В некоторых таких вариантах осуществления рак легких представляет собой немелкоклеточную карциному легкого (nsclc).
В некоторых вариантах осуществления nsclc представляет собой аденокарциному легкого.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака легких дополнительно включает совместное введение лучевой терапии.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения рака легких дополнительно включает совместное введение одного или нескольких дополнительных химиотерапевтических средств.
Химиотерапевтические средства, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, включают следующие: АВТ-263, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, аспарагиназа, AZD5363, Bacillus Calmette-Guerin вакцина (бцж), бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, хлорамбуцил, хлорохин, цисплатин, кладрибин, клодронат, кобиметиниб, колхицин, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дексаметазон, дихлорацетат, диенэстрол, диэтилстильбэстрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, экземестан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил и 5-фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гемцитабин, генистеин, госерелин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, леналидоимид, летрозол, лейковорин, лейпролид, левамизол, ломустин, лонидамин, мехлоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, милтефосин, митомицин, митотан, митоксантрон, MK2206, нилутамид, нокодазол, октреотид, оксалиплатин, олапариб, паклитаксел, памидронат, пентостатин, пазопаниб, перифосин, PF-04691502, пликамицин, помалидомид, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, ромидепсин, рукапариб, селуметиниб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сурамин, талазопариб, тамоксифен, темозолоимид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, титаноцен дихлорид, топотекан, траметиниб, трастузумаб, третиноин, велипариб, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и вориностат (SAHA).
Например, химиотерапевтические средства, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, включают следующие: аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, аспарагиназа, бцж, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, хлорамбуцил, хлорохин, цисплатин, кладрибин, клодронат, колхицин, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дихлорацетат, диенэстрол, диэтилстильбэстрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, экземестан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гемцитабин, генистеин, госерелин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, леналидоимид, летрозол, лейковорин, лейпролид, левамизол, ломустин, лонидамин, мехлоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, нокодазол, октреотид, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пентостатин, перифосин, пликамицин, помалидоимид, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сурамин, тамоксифен, темозолоимид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, титаноцен дихлорид, топотекан, трастузумаб, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин.
В других вариантах осуществления химиотерапевтические средства, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, включают следующие: АВТ-263, дексаметазон, 5-фторурацил, PF-04691502, ромидепсин и вориностат (SAHA). В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению, описанных в настоящем документе, химиотерапевтическое средство, совместно вводимое с соединениями по изобретению, представляет собой таксановое химиотерапевтическое средство, такое как паклитаксел или доцетаксел. В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению, описанных в настоящем документе, химиотерапевтическое средство, совместно вводимое с соединениями по изобретению, представляет собой доксорубицин. В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению, описанных в настоящем документе, соединение по изобретению вводят совместно с таксановым химиотерапевтическим средством (например, паклитакселом) и доксорубицином.
В некоторых вариантах осуществления способы включают совместное введение с химиотерапевтическим средством, выбранным из афатиниба дималеата, бевацизумаба, карбоплатина, церитиниба, цисплатина, кризотиниба, доцетаксела, доксорубицина гидрохлорида; эрлотиниба гидрохлорида, этопозида, гефитиниба, гемцитабина гидрохлорида, мехлоретамина гидрохлорида, метотрексата, паклитаксела, преметрекседа динатрия, расуцирумаба, топотекана гидрохлорида, винорелбина тартрата.
В некоторых иллюстративных вариантах осуществления способы включают совместное введение соединения СВ-839 (т.е. соединения формулы (III)) с селуметинибом. В некоторых таких вариантах осуществления комбинация СВ-839 и селуметиниба обеспечивает улучшенную терапевтическую эффективность в лечении рака по сравнению с терапевтической эффективностью каждого соединения отдельно.
Многие комбинированные терапии были разработаны для лечения рака. В некоторых вариантах
- 127 035354 осуществления соединения по изобретению можно совместно вводить с комбинированной терапией. Примеры комбинированных терапий, с которыми можно совместно вводить соединения по изобретению, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Примеры комбинированных терапий для лечения рака
| Название | Терапевтические средства |
| ABV | Доксорубицин, Блеомицин, Винбластин |
| ABVD | Доксорубицин, Блеомицин, Винбластин, Дакарбазин |
| АС (Молочная железа) | Доксорубицин, Циклофосфамид |
| АС (Саркома) | Доксорубицин, Цисплатин |
| АС (Нейробластома) | Циклофосфамид, Доксорубицин |
| АСЕ | Циклофосфамид, Доксорубицин, Этопозид |
| АСе | Циклофосфамид, Доксорубицин |
| AD | Доксорубицин, Дакарбазин |
| АР | Доксорубицин, Цисплатин |
| ARAC-DNR | Цитарабин, Даунорубицин |
| B-CAVe | Блеомицин, Ломустин, Доксорубицин, Винбластин |
| BCVPP | Кармустин, Циклофосфамид, Винбластин, Прокарбазин, Преднизон |
| ВЕАСОРР | Блеомицин, Этопозид, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин, Преднизон, Филграстим |
| ВЕР | Блеомицин, Этопозид, Цисплатин |
| BIP | Блеомицин, Цисплатин, Ифосфамид, Месна |
| ВОМР | Блеомицин, Винкристин, Цисплатин, Митомицин |
| СА | Цитарабин, Аспарагиназа |
| С АВ О | Цисплатин, Метотрексат, Блеомицин, Винкристин |
| САЕ | Циклофосфамид, Доксорубицин, Фторурацил |
| CAL-G | Циклофосфамид, Даунорубицин, Винкристин, Преднизон, Аспарагиназа |
| CAMP | Циклофосфамид, Доксорубицин, Метотрексат, Прокарбазин |
| САР | Циклофосфамид, Доксорубицин, Цисплатин |
| СаТ | Карбоплатин, Паклитаксел |
| CAV | Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин |
| CAVE ADD | CAV и Этопозид |
- 128 035354
| CA-VP16 | Циклофосфамид, Доксорубицин, Этопозид |
| CC | Циклофосфамид, Карбоплатин |
| CDDP/VP-16 | Цисплатин, Этопозид |
| CEF | Циклофосфамид, Эпирубицин, Фторурацил |
| CEPP(B) | Циклофосфамид, Этопозид, Преднизон, с или без/Блеомицина |
| CEV | Циклофосфамид, Этопозид, Винкристин |
| CF | Цисплатин, Фторурацил или Карбоплатин Фторурацил |
| CHAP | Циклофосфамид или Циклофосфамид, Алтретамин, Доксорубицин, Цисплатин |
| ChlVPP | Хлорамбуцил, Винбластин, Прокарбазин, Преднизон |
| CHOP | Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин, Преднизон |
| CHOP-BLEO | Добавить Блеомицин к CHOP |
| CISCA | Циклофосфамид, Доксорубицин, Цисплатин |
| CLD-BOMP | Блеомицин, Цисплатин, Винкристин, Митомицин |
| CMF | Метотрексат, Фторурацил, Циклофосфамид |
| CMFP | Циклофосфамид, Метотрексат, Фторурацил, Преднизон |
| CM EVP | Циклофосфамид, Метотрексат, Фторурацил, Винкристин, Преднизон |
| CMV | Цисплатин, Метотрексат, Винбластин |
| CNF | Циклофосфамид, Митоксантрон, Фторурацил |
| CNOP | Циклофосфамид, Митоксантрон, Винкристин, Преднизон |
| COB | Цисплатин, Винкристин, Блеомицин |
| CODE | Цисплатин, Винкристин, Доксорубицин, Этопозид |
| COMLA | Циклофосфамид, Винкристин, Метотрексат, Лейковорин, Цитарабин |
| COMP | Циклофосфамид, Винкристин, Метотрексат, Преднизон |
| Схема Купера | Циклофосфамид, Метотрексат, Фторурацил, Винкристин, Преднизон |
- 129 035354
| COP | Циклофосфамид, Винкристин, Преднизон |
| COPE | Циклофосфамид, Винкристин, Цисплатин, Этопозид |
| COPP | Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин, Преднизон |
| СР(Хронический лимфоцитарный лейкоз) | Хлорамбуцил, Преднизон |
| СР (рак яичников) | Циклофосфамид, Цисплатин |
| СТ | Цисплатин, Паклитаксел |
| CVD | Цисплатин, Винбластин, Дакарбазин |
| CVI | Карбоплатин, Этопозид, Ифосфамид, Месна |
| CVP | Циклофосфамид, Винкристин, Преднизом |
| CVPP | Ломустин, Прокарбазин, Преднизон |
| CYVADIC | Циклофосфамид, Винкристин, Доксорубицин, Дакарбазин |
| DA | Даунорубицин, Цитарабин |
| DAT | Даунорубицин, Цитарабин, Тиогуанин |
| DAV | Даунорубицин, Цитарабин, Этопозид |
| DCT | Даунорубицин, Цитарабин, Тиогуанин |
| DHAP | Цисплатин, Цитарабин, Дексаметазон |
| DI | Доксорубицин, Ифосфамид |
| DTIС/Тамоксифен | Дакарбазин, Тамоксифен |
| DVP | Даунорубицин, Винкристин, Преднизон |
| EAP | Этопозид, Доксорубицин, Цисплатин |
| EC | Этопозид, Карбоплатин |
| EFP | Этопозид, Фторурацил, Цисплатин |
| ELF | Этопозид, Лейковорин, Фторурацил |
| EMA 8 6 | Митоксантрон, Этопозид, Цитарабин |
| EP | Этопозид, Цисплатин |
| EVA | Этопозид, Винбластин |
| FAC | Фторурацил, Доксорубицин, Циклофосфамид |
| FAM | Фторурацил, Доксорубицин, Митомицин |
| FAMTX | Метотрексат, Лейковорин, Доксорубицин |
- 130 035354
| FAP | Фторурацил, Доксорубицин, Цисплатин |
| F-CL | Фторурацил, Лейковорин |
| FEC | Фторурацил, Циклофосфамид, Эпирубицин |
| FED | Фторурацил, Этопозид, Цисплатин |
| FL | Флутамид, Лейпролид |
| FZ | Флутамид, Госерелин ацетат имплант |
| HDMTX | Метотрексат, Лейковорин |
| Hexa-CAF | Алтретамин, Циклофосфамид, Метотрексат, Фторурацил |
| ICE-T | Ифосфамид, Карбоплатин, Этопозид, Паклитаксел, Месна |
| IDMTX/6-MP | Метотрексат, Меркаптопурин, Лейковорин |
| IE | Ифосфамид, Этопозид, Месна |
| IfoVP | Ифосфамид, Этопозид, Месна |
| I PA | Ифосфамид, Цисплатин, Доксорубицин |
| M-2 | Винкристин, Кармустин, Циклофосфамид, Преднизон, Мелфалан |
| MAC-III | Метотрексат, Лейковорин, Дактиномицин, Циклофосфамид |
| МАСС | Метотрексат, Доксорубицин, Циклофосфамид, Ломустин |
| MACOP-B | Метотрексат, Лейковорин, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Блеомицин, Преднизон |
| MAID | Месна, Доксорубицин, Ифосфамид, Дакарбазин |
| m-BACOD | Блеомицин, Доксорубицин, Циклофосфамид, Винкристин, Дексаметазон, Метотрексат, Лейковорин |
| MBC | Метотрексат, Блеомицин, Цисплатин |
| MC | Митоксантрон, Цитарабин |
| MF | Метотрексат, Фторурацил, Лейковорин |
| MICE | Ифосфамид, Карбоплатин, Этопозид, Месна |
| MINE | Месна, Ифосфамид, Митоксантрон, Этопозид |
| мини-ВЕАМ | Кармустин, Этопозид, Цитарабин, Мелфалан |
| MOBP | Блеомицин, Винкристин, Цисплатин, Митомицин |
- 131 035354
| MOP | Мехлоретамин, Винкристин, Прокарбазин |
| MOPP | Мехлоретамин, Винкристин, Прокарбазин, Преднизон |
| MOPP/ABV | Мехлоретамин, Винкристин, Прокарбазин, Преднизон, Доксорубицин, Блеомицин, Винбластин |
| MP (множественная миелома) | Мелфалан, Преднизон |
| MP(рак предстательной железы) | Митоксантрон, Преднизон |
| МТХ/6-МО | Метотрексат, Меркаптопурин |
| MTX/6-MP/VP | Метотрексат, Меркаптопурин, Винкристин, Преднизон |
| MTX-CDDPAdr | Метотрексат, Лейковорин, Цисплатин, Доксорубицин |
| MV (рак молочной железы) | Митомицин, Винбластин |
| MV (острый миелоцитарный лейкоз) | Митоксантрон, Этопозид |
| M-VAC Метотрексат | Винбластин, Доксорубицин, Цисплатин |
| MVP Митомицин | Винбластин, Цисплатин |
| MVPP | Мехлоретамин, Винбластин, Прокарбазин, Преднизон |
| NFL | Митоксантрон, Фторурацил, Лейковорин |
| NOVP | Митоксантрон, Винбластин, Винкристин |
| ОРА | Винкристин, Преднизон, Доксорубицин |
| ОРРА | Добавить Прокарбазин к ОРА |
| РАС | Цисплатин, Доксорубицин |
| РАС-1 | Цисплатин, Доксорубицин, Циклофосфамид |
| PA-CI | Цисплатин, Доксорубицин |
| PC | Паклитаксел, Карбоплатин или Паклитаксел, Цисплатин |
- 132 035354
| PCV | Ломустин, Прокарбазин, Винкристин |
| PE | Паклитаксел, Эстрамустин |
| PEL | Цисплатин, Фторурацил, Лейковорин |
| РОС | Преднизон, Винкристин, Ломустин |
| ProMACE | Преднизон, Метотрексат, Лейковорин, Доксорубицин, Циклофосфамид, Этопозид |
| ProMACE/cytaBOM | Преднизон, Доксорубицин, Циклофосфамид, Этопозид, Цитарабин, Блеомицин, Винкристин, Метотрексат, Лейковорин, Котримоксазол |
| PRoMACE/MOPP | Преднизон, Доксорубицин, Циклофосфамид, Этопозид, Мехлоретамин, Винкристин, Прокарбазин, Метотрексат, Лейковорин |
| Pt/VM | Цисплатин, Тенипозид |
| PVA | Преднизон, Винкристин, Аспарагиназа |
| PVB | Цисплатин, Винбластин, Блеомицин |
| PVDA | Преднизон, Винкристин, Даунорубицин, Аспарагиназа |
| SME | Стрептозоцин, Митомицин, Фторурацил |
| TAD | Мехлоретамин, Доксорубицин, Винбластин, Винкристин, Блеомицин, Этопозид, Преднизон |
| TCF | Паклитаксел, Цисплатин, Фторурацил |
| TIP | Паклитаксел, Ифосфамид, Месна, Цисплатин |
| TTT | Метотрексат, Цитарабин, Гидрокортизон |
| Topo/CTX | Циклофосфамид, Топотекан, Месна |
| VAB-6 | Циклофосфамид, Дактиномицин, Винбластин, Цисплатин, Блеомицин |
| VAC | Винкристин, Дактиномицин, Циклофосфамид |
| VACAdr | Винкристин, Циклофосфамид, Доксорубицин, Дактиномицин, Винкристин |
| VAD | Винкристин, Доксорубицин, Дексаметазон |
| VATH | Винбластин, Доксорубицин, Тиотепа, Флоксиместерон |
| VBAP | Винкристин, Кармустин, Доксорубицин, Преднизон |
| VBCMP | Винкристин, Кармустин, Мелфалан, Циклофосфамид, Преднизон |
- 133 035354
| VC | Винорелбин, Цисплатин |
| VCAP | Винкристин, Циклофосфамид, Доксорубицин, Преднизон |
| VD | Винорелбин, Доксорубицин |
| VelP | Винбластин, Цисплатин, Ифосфамид, Месна |
| VIP | Этопозид, Цисплатин, Ифосфамид, Месна |
| VM | Митомицин, Винбластин |
| VMCP | Винкристин, Мелфалан, Циклофосфамид, Преднизон |
| VP | Этопозид, Цисплатин |
| V-TAD | Этопозид, Тиогуанин, Даунорубицин, Цитарабин |
| 5+2 | Цитарабин, Даунорубицин, Митоксантрон |
| 7 + 3 | Цитарабин с Даунорубицином или Идарубицином или с Митоксантроном |
| 8 в 1 | Метилпреднизолон, Винкристин, Ломустин, Прокарбазин, Гидроксимочевина, Цисплатин, Цитарабин, Дакарбазин |
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению можно совместно вводить с иммуномодулирующим средством. Примеры иммуномодулирующих средств, с которыми соединения по изобретению можно вводить в комбинированной терапии, включают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), интерфероны, имиквимод, IL-2, IL-7, IL-12, различные хемокины, синтетический цитозин фосфат-гуанозин (CpG) олигодезоксинуклеотиды, глюканы и синтетические малые молекулы, такие как апремиласт, СС-122, СС-11006, СС-10015, леналидоимид, помалидоимид и талидомид. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующее средство представляет собой аналог талидомида, такой как описанные в WO 1999/46258, WO 2008/033567, WO 2010/093434, WO 2010/093605, WO 2011/100380 и WO 2012/097116.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению можно совместно вводить с противораковым средством, выбранным из ингибитора фермента (такого как ингибитор киназы), митотического ингибитора, ДНК-модифицирующего средства и аналога цитидина. Примеры противораковых средств, с которыми можно вводить соединения по изобретению в комбинированной терапии, включают ингибитор сбора микротрубочек, ингибитор AKT, ингибитор mTOR, ингибитор MEK, ингибитор RTK, ингибитор ATM, ингибитор ATR, ингибитор PI3K, ингибитор EGFR, ингибитор B-Raf, ингибитор C-kit, ДНК сшивающие средства, ДНК интеркалирующие средства и цитидиновые аналоги. В некоторых вариантах осуществления противораковое средство представляет собой винкристин, карбоплатин, цисплатин, гемцитабин, MK2206, эверолимус, траметиниб, сунитиниб, сорафениб, BEZ235, паклитаксел, доцетаксел, эрлотиниб, селуметиниб, сиролимус, траметиниб, темсиролимус, пазопаниб или GSK1120212.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению совместно вводят с одним или несколькими из леналидоимида, помалидоимида и дексаметазона в лечении рака легких.
В некоторых вариантах осуществления совместное введение ингибитора глутаминазы с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами) обеспечивает лучшую эффективность по сравнению с каждым отдельным введением ингибитора глутаминазы (например, соединения любой из формул (I)-(III) или (IV)-(VI)) или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. В некоторых таких вариантах осуществления совместное введение обеспечивает аддитивный эффект, где аддитивный эффект относится к сумме каждого из эффектов отдельного введения ингибитора глутаминазы и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления совместное введение обеспечивает синергический эффект.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор глутаминазы и одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств вводят одновременно. В альтернативных вариантах осуществления одно или несколько дополнительных химиотерапевтических средств вводят с интервалом от около 5 мин до около 168 ч до или после введения ингибитора глутаминазы.
Пролиферация раковых клеток требует синтеза липидов. В нормальных условиях ацетил-CoA, используемый для синтеза липидов, образуется из митохондриального пула пирувата, который происходит из гликолиза. Но в гипоксических условиях, таких, которые обычно наблюдаются в окружении опухоли, преобразование пирувата в ацетил-CoA в митохондриях снижается. Последние исследования Metallo et al. (2011) и Mullen et al. (2011) показали, что в таких гипоксических условиях клетки вместо этого большей частью переключаются на использование пути, включающего восстановительное карбоксилирова
- 134 035354 ние альфа-кетоглутарата для образования ацетил-CoA для синтеза липидов. Первая стадия в этом пути включает преобразование глутамина в глутамат через ферменты глутаминазы. Затем глутамат преобразуется в альфа-кетоглутарат, и образовавшийся альфа-кетоглутарат преобразуется в изоцитрат на стадии восстановительного карбоксилирования, опосредованного ферментами изоцитратдегидрогеназами. Переключение на этот путь восстановительного карбоксилирования также происходит в некоторых клеточных линиях карциномы почки, которые содержат либо поврежденные митохондрии, либо ослабленный сигнал для индукции фермента, ответственного за преобразование гликолитического пирувата в ацетилCoA (Mullen et al. 2011). Подобное переключение происходит в клетках, подверженных действию ингибитора митохондриальной дыхательной цепи, такого как метформин, ротенон и антимицин (Mullen at al. 2011). Поэтому в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается использование комбинаций ингибитора митохондриальной дыхательной цепи и ингибитора глутаминазы для одновременного повышения зависимости раковых клеток от глутаминаза-зависимых путей для синтеза липидов, ингибируя при этом эти самые пути.
Повышенная зависимость от гликолиза в опухолевых клетках, вероятно, связана с тем, что гипоксическая опухолевая среда ухудшает митохондриальное дыхание. Кроме того, истощение глюкозы вызывает апоптоз в клетках, трансформированных MYC-онкогеном. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование гликолиза будет иметь терапевтическое значение для предотвращения пролиферации раковых клеток. В настоящее время имеется много документированных гликолитических ингибиторов (Pelicano et al., 2006). Однако, как указано Zhao et al. (2012), доступные гликолитические ингибиторы, как правило, не очень эффективны, и требуются высокие дозы, что может вызвать высокие уровни системной токсичности. Поскольку раковые клетки обычно используют как глюкозу, так и глутамин на более высоких уровнях, чем нормальные клетки, нарушение утилизации каждого из этих метаболитов, вероятно, будет иметь синергический эффект. Поэтому в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается использование комбинаций ингибитора гликолитического пути и ингибитора глутаминазы. Такие гликолитические ингибиторы включают 2-дезоксиглюкозу, лонидамин, 3-бромпируват, иматиниб, окситиамин, рапамицин и их фармакологические эквиваленты. Гликолиз можно ингибировать опосредованно путем истощения NAD+ через ДНК повреждение, индуцированное ДНК алкилирующими средствами, через путь, активируемый поли(ADP-рабоза)полимеразой (Zong et al. 2004). Поэтому в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается использование комбинации ДНК алкилирующих средств и ингибиторов глутаминазы. Раковые клетки используют пентозофосфатный путь вместе с гликолитическим путем для создания метаболических промежуточных продуктов, образуемых из глюкозы. Поэтому в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается использование комбинации ингибитора пентозофосфата, такого как 6-аминоникотинамид, вместе с ингибитором глутаминазы.
В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно совместно вводить с нехимическими методами лечения рака. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно совместно вводить с лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно совместно вводить с хирургической операцией, с термоабляцией, с фокусированной ультразвуковой терапией, с криотерапией или с любой комбинацией таких методов.
В некоторых вариантах осуществления различные соединения по изобретению можно совместно вводить с одним или несколькими другими соединениями по изобретению. Кроме того, такие комбинации можно совместно вводить с другими терапевтическими средствами, такими как другие средства, подходящие для лечения рака, иммунологических или неврологических заболеваний, такие как средства, описанные выше.
В некоторых вариантах осуществления мутация может характеризоваться в соответствии с уровнем экспрессии белка (например, EGFR или KRAS) или аминокислотной последовательностью белка, которую она кодирует. Например, количества белка можно измерить с использованием антител. Антитела, подходящие для использования в способах, раскрытых в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными или могут быть получены рутинными способами. Способы получения и использования антител в анализах определения белков, представляющих интерес, являются общеизвестными и описаны, например, в Green et al., Production of Polyclonal Antisera, Immunochemical Protocols (Manson, ed.), (Humana Press 1992); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, Sec. 2.4.1 (1992); Kohler & Milstein (1975), Nature 256, 495; Coligan et al., sections 2.5.1-2.6.7 и Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, page 726 (Cold Spring Harbor Laboratory Pub. 1988).
Любое из различных антител можно использовать в способах по изобретению. Такие антитела включают, например, поликлональные, моноклональные (mAbs), рекомбинантные, гуманизированные или частично гуманизированные, одноцепочечные, Fab и их фрагменты. Антитела могут быть одного изотипа, например IgM, различных IgG изотипов, такие как IgG1, IgG2a, и т.п., и они могут происходить из любых видов животных, которые продуцируют антитела, включая козу, кролика, мышь, курицу или т.п. Термин антитело, специфическое в отношении белка, означает, что антитело распознает определенную последовательность аминокислот или эпитоп в белке и связывается селективно с этим белком, а не вообще с белками, не предусмотренными для связывания с этим антителом. Параметры, необходимые
- 135 035354 для достижения специфического связывания, можно определить рутинным образом с использованием способов, известных из уровня техники.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитела, специфические в отношении EGFR или KRAS, иммобилизуются на поверхности (например, представляют собой реактивные элементы на матрице, например, микрочип, или находятся на другой поверхности, например, используемые для технологии на основе поверхностного плазмонного резонанса (SPR), такой как Biacore), и белки в образце определяют по их способности специфически связываться с антителами. Альтернативно, белки в образце могут быть иммобилизованы на поверхности, и их детекцию можно осуществлять на основании их способности специфически связываться с антителами. Способы подготовки поверхностей и проведения анализов, включая условия, эффективные для специфического связывания, являются общепринятыми и хорошо известны в данной области.
Среди многих типов подходящих иммунологических анализов можно указать иммуногистохимическое окрашивание, ELISA, вестерн-блот (иммуноблот), иммунопреципитацию, радиоиммунологический анализ (RIA), сортировку клеток с активированной флуоресценцией (FACS) и т.д. Анализы, используемые в способах по изобретению, могут быть основаны на данных колориметрического анализа, флуоресцентного анализа, масс-спектроскопии, визуального наблюдения и т.д.
Как указано выше, уровни экспрессии EGFR или KRAS можно измерить путем измерения количества мРНК. Количество мРНК, кодирующей EGFR или KRAS, может быть измерено с использованием любого подходящего метода. Примеры таких методов включают, например, полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), включая ПЦР в режиме реального времени, анализ микрочипов, nanostring-метод, нозерн-блот анализ, дифференциальную гибридизацию и анализ с помощью защиты от рибонуклеазы. Такие способы хорошо известны в данной области и описаны, например, в Sambrook et al., Molecular Cloning: The Laboratory Manual, Current edition, Cold Cold Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, и Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & sons, New York, N.Y.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гистологический образец получают от субъекта (например, из биопсии опухоли), используя любой способ, известный в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, тканевый срез, пункционную биопсию и т.п. Часто образец представляет собой клинический образец, который является образцом, полученным от пациента, включая тканевый срез, такой как замороженные срезы или парафиновые срезы, взятые для гистологических целей. Образец также может быть получен из супернатантов (клеток) или самих клеток из клеточных культур, клеток из культуры тканей и других сред. Белок или мРНК затем получают из образца и используют для определения количеств KRAS или EGFR и/или для идентификации мутаций относительно последовательности дикого типа (преобладающей).
III. Наборы.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет набор, включающий: а) одну или несколько единичных дозированных форм ингибитора глутаминазы, описанного в настоящем документе;
b) одну или несколько единичных дозированных форм химиотерапевтического средства, указанного выше; и
с) инструкции по введению соединения по изобретению и химиотерапевтического средства для лечения рака легких.
Настоящее изобретение предоставляет набор, включающий:
a) фармацевтический препарат (например, одну или несколько единичных дозированных форм), включающий соединение по изобретению; и
b) инструкции по введению фармацевтического препарата, например, для лечения или профилактики рака легких.
В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно включает инструкции по введению фармацевтического препарата, включающего соединение по изобретению, совместно с химиотерапевтическим средством, указанным выше. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно включает второй фармацевтический препарат (например, в виде одной или нескольких единичных дозированных форм), включающий химиотерапевтическое средство, указанное выше.
Раскрытие также предоставляет наборы для определения, является или нет субъект, имеющий рак, респонсивным к ингибитору глутаминазы. Набор может включать одно или несколько средств для определения количества экспрессии белка по изобретению [например, количества белка и/или количества нуклеиновой кислоты (например, мРНК), кодирующей белок]. Средства в наборе могут охватывать, например, антитела, специфические в отношении белков, или зонды, специфические в отношении мРНК, которые можно использовать для гибридизации с РНК (или с кДНК, образованной из нее) или для осуществления ОТ-ПЦР. Набор также может включать дополнительные средства, подходящие для определения, измерения и/или определения количества белка или нуклеиновой кислоты. Что касается других применений, наборы по изобретению можно использовать для экспериментальных целей. Специалист сможет определить компоненты наборов, подходящие для осуществления способа по настоящему изо
- 136 035354 бретению.
Необязательно, набор по настоящему изобретению может включать инструкции по осуществлению способа. Необязательные элементы набора по настоящему изобретению включают подходящие буферы, контейнеры или упаковочные материалы. Реагенты, содержащиеся в наборе, могут находиться в контейнерах, в которых реагенты являются стабильными, например, в лиофилизированной форме или в виде стабилизированных жидкостей. Реагенты также могут быть в форме для отдельного применения, например, для осуществления анализа для одного субъекта.
Определения
Термин ацил является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой углеводород С(О)-, предпочтительно алкил С(О)-.
Термин ациламино является принятым в данной области техники и относится к аминогруппе, замещенной ацильной группой, и может быть представлен, например, формулой углеводород C^NH-.
Термин ацилокси является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой углеводород C(O)O-, предпочтительно алкил С(О)О-.
Термин алкокси относится к алкильной группе, предпочтительно низшей алкильной группе, содержащей кислород, присоединенный к ней. Репрезентативные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п.
Термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, и может быть представлен общей формулой алкил-О-алкил.
Термин алкенил, как он используется в настоящем описании, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, и предназначен для включения как незамещенных алкенилов, так и замещенных алкенилов, последние из которых относятся к алкенильным группам, содержащим заместители, замещающие водород на одном или нескольких углеродах алкенильной группы. Такие заместители могут присутствовать на одном или нескольких углеродах, которые включены или не включены в одну или несколько двойных связей. Кроме того, такие заместители включают все те, которые предусмотрены для алкильных групп, как обсуждается ниже, за исключением случаев, где это невозможно с точки зрения стабильности. Например, предусматривается замещение алкенильных групп одной или несколькими алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами.
Алкильная группа или алкан представляет собой линейный или разветвленный неароматический углеводород, который является полностью насыщенным. Типично, линейная или разветвленная алкильная группа содержит от 1 до около 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 10, если не указано иное. Примеры линейных и разветвленных алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил и октил. Cl-C6-линейная или разветвленная алкильная группа также называется низшей алкильной группой.
Кроме того, термин алкил (или низший алкил), как он используется в описании, примерах и формуле изобретения, предназначен для включения как незамещенных алкилов, так и замещенных алкилов, из которых последние относятся к алкильным группам, содержащим заместители, замещающие водород на одном или нескольких углеродах углеводородного скелета. Такие заместители, если не указано иное, могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматическую или гетероароматическую группу. Специалистам должно быть понятно, что группы, являющиеся заместителями на углеводородной цепи, сами могут быть замещены, при необходимости. Например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорила (включая фосфонат и фосфинат), сульфонила (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат) и силильных групп, а также простые эфиры, алкилтио группы, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбоксилаты и сложные эфиры), -CF3, -CN и т.п. Примеры замещенных алкилов описаны ниже. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены алкилами, алкенилами, алкокси, алкилтио, аминоалкилами, карбонил-замещенными алкилами, -CF3, -CN и т.п.
Термин Сх-у, при использовании в сочетании с химической группой, такой как, ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, предусматривается как включающий группы, которые содержат от х до у углеродов в цепи. Например, термин Сх-уалкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая линейные алкильные и разветвленные алкильные группы, которые содержат от x до y углеродов в цепи, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил и т.д. С0алкил означает водород, когда группа находится в концевом положении, и связь, когда группа находится во внутреннем положении. Термины С2-уалкенил и С2-уалкинил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, которые аналогичны по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.
- 137 035354
Термин алкиламино, как он используется в настоящем описании, относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой.
Термин алкилтио, как он используется в настоящем описании, относится к тиольной группе, замещенной алкильной группой, и может быть представлен общей формулой алкил-S-.
Термин алкинил, как он используется в настоящем описании, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, и предназначен для включения как незамещенных алкинилов, так и замещенных алкинилов, из которых последние относятся к алкинильным группам, содержащим заместители, замещающие водород на одном или нескольких углеродах алкинильной группы. Такие заместители могут присутствовать на одном или нескольких углеродах, которые включены или не включены в одну или несколько тройных связей. Кроме того, такие заместители включают все те, которые предусмотрены для алкильных групп, как обсуждается выше, за исключением случаев, где это невозможно с точки зрения стабильности. Например, предусматривается замещение алкинильных групп одной или несколькими алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероа рильными группами.
Термин амид, как он используется в настоящем описании, относится к группе
О
О /° V V V где каждый R10 независимо представляет собой водород или углеводородную группу или два R10 взяты вместе с N атомом, с которым они связаны, с образованием гетероцикла, содержащего от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термины амин и амино являются признанными в данной области техники и относятся как к незамещенным, так и к замещенным аминам и их солям, например к группе, которая может быть представлена как
R10R
I—Ν I—N —R10 \э10\р10
К ИЛИГ<
где каждый R10 независимо представляет собой водород или углеводородную группу или два R10 взяты вместе с N атомом, с которым они связаны, с образованием гетероцикла, содержащего от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термин аминоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой.
Термин аралкил, как он используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.
Термин арил, как он используется в настоящем описании, включает замещенные или незамещенные однокольцевые ароматические группы, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и т.п.
Термин карбамат является принятым в данной области техники и относится к группе
где R9 и R10 независимо представляют собой водород или углеводородную группу, такую как алкильная группа, или R9 и R10, взятые вместе с расположенным между ними атомом(атомами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термины карбоцикл и карбоциклический, как оин используются в настоящем описании, относятся к насыщенному или ненасыщенному кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод. Термин карбоцикл включает как ароматические карбоциклы, так и неароматические карбоциклы. Неароматические карбоциклы включают как циклоалкановые кольца, в которых все атомы углерода являются насыщенными, так и циклоалкеновые кольца, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Карбоцикл включает 5-7-членные моноциклические и 8-12-членные бициклические кольца. Каждое кольцо бициклического карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Карбоцикл включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный карбоцикл относится к бициклическому карбоциклу, в котором каждое из колец имеет два смежных атома, общих с другим
- 138 035354 кольцом. Каждое кольцо конденсированного карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. В иллюстративном варианте осуществления ароматическое кольцо, например фенил, может быть конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном. Любая комбинация насыщенных, ненасыщенных и ароматических бициклических колец, как позволяет валентность, включена в определение карбоциклический. Примеры карбоциклов включают циклопентан, циклогексан, бицикло[2.2.1]гептан, 1,5-циклооктадиен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4.2.0]окт-3-ен, нафталин и адамантан. Примеры конденсированных карбоциклов включают декалин, нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4.2.0]октан, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-инден и бицикло[4.1.0]гепт-3-ен. Карбоциклы могут быть замещены по любому одному или нескольким положениям, способным содержать атом водорода.
Циклоалкильная группа представляет собой циклический углеводород, который является полностью насыщенным. Циклоалкил включает моноциклические и бициклические кольца. Типично, моноциклическая циклоалкильная группа содержит от 3 до около 10 атомов углерода, более типично 3-8 атомов углерода, если не указано иное. Второе кольцо бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкил включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный циклоалкил относится к бициклическому циклоалкилу, в котором каждое из колец имеет два смежных атома, общих с другим кольцом. Второе кольцо конденсированного бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкенильная группа представляет собой циклический углеводород, содержащий одну или несколько двойных связей.
Термин карбоциклилалкил, как он используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, замещенной карбоциклической группой.
Термин карбонат является принятым в данной области техники и относится к группе -OCO2-R10, где R10 представляет собой углеводородную группу.
Термин карбокси, как он используется в настоящем описании, относится к группе, представленной формулой -СО2Н.
Термин сложный эфир, как он используется в настоящем описании, относится к группе -C(O)OR10, где R10 представляет собой углеводородную группу.
Термин простой эфир, как он используется в настоящем описании, относится к углеводородной группе, связанной через кислород с другой углеводородной группой. Соответственно, эфирный заместитель углеводородной группы может представлять собой углеводород-О-. Простые эфиры могут быть либо симметричными, либо несимметричными. Примеры простых эфиров включают, но не ограничиваются этим, гетероцикл-О-гетероцикл и арил-О-гетероцикл. Простые эфиры включают алкоксиалкильные группы, которые могут быть представлены общей формулой алкил-O-алкил.
Термины гало и галоген, как оин используются в настоящем описании, означают галоген и включают хлор, фтор, бром и йод.
Термины гетаралкил и гетероаралкил, как они используются в настоящем описании, относятся к алкильной группе, замещенной гетарильной группой.
Термин гетероалкил, как он используется в настоящем описании, относится к насыщенной или ненасыщенной цепи из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, где никакие два гетероатома не являются смежными.
Термины гетероарил и гетарил включают замещенные или незамещенные ароматические однокольцевые структуры, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, кольцевые структуры которых включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно 1-4 гетероатома, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил также включают полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п.
Термин гетероатом, как он используется в настоящем описании, означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.
Термины гетероциклил, гетероцикл и гетероциклический относятся к замещенным или незамещенным неароматическим кольцевым структурам, предпочтительно 3-10-членным кольцам, более предпочтительно 3-7-членным кольцам, кольцевые структуры которых включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно один - четыре гетероатома, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероциклил и гетероциклический также включают полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоал
- 139 035354 кинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и т.п.
Термин гетероциклилалкил, как он используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой.
Термин углеводород, как он используется в настоящем описании, относится к группе, которая связана через углеродный атом, которая не содержит =O или =S заместитель и типично содержит по меньшей мере одну углерод-водородную связь и преимущественно углеродный скелет, но необязательно включает гетероатомы. Таким образом, группы, такие как метил, этоксиэтил, 2-пиридил и трифторметил, считаются углеводородными группами для целей настоящего изобретения, но заместители, такие как ацетил (который содержит =O заместитель на связывающем углероде) и этокси (который связан через кислород, а не углерод) не считаются таковыми. Углеводородные группы включают, но не ограничиваются этим, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероциклил, алкил, алкенил, алкинил и их комбинации.
Термин гидроксиалкил, как он используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, замещенной гидроксигруппой.
Термин низший, при использовании в сочетании с химической группой, такой как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, предусматривается как включающий группы, где присутствуют десять или меньше неводородных атомов в заместителе, предпочтительно шесть или меньше. Низший алкил, например, относится к алкильной группе, которая содержит десять или меньше атомов углерода, предпочтительно шесть или меньше. В некоторых вариантах осуществления ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси заместители, определенные в настоящем документе, представляют собой соответственно низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкокси, независимо от того, присутствуют они отдельно или в комбинации с другими заместителями, такими как в описании гидроксиалкила и аралкила (в этом случае, например, атомы в арильной группе не учитываются при подсчете атомов углерода в алкильном заместителе).
Термины полициклил, полицикл и полициклический относятся к двум или более кольцам (например, к циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам, гетероарилам и/или гетероциклилам), в которых два или более атомов являются общими для двух смежных колец, например кольца являются конденсированными кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 7.
Термин силил относится к кремниевой группе с тремя углеводородными группами, присоединенными к ней.
Термин замещенный относится к группам, содержащим заместители, замещающие водород на одном или нескольких углеродах скелета. Должно быть понятно, что замещение или замещенный включает подразумеваемое условие, что такое замещение находится в соответствии с допускаемой валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не подвергается спонтанно трансформации, например, путем перегруппировки, циклизации, элиминирования и т.д. Как используется в настоящем описании, термин замещенный предусматривается как включающий все возможные заместители органических соединений. В широком аспекте возможные заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Возможные заместители могут представлять собой один или несколько одинаковых или отличных друг от друга заместителей для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любые возможные заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматическую или гетероароматическую группу. Специалистам должно быть понятно, что заместители сами могут быть замещены, при необходимости. Если группа специально не указана как незамещенная, ссылки на химические группы в настоящем описании следует понимать как включающие замещенные варианты. Например, ссылка на арильную группу или часть подразумевает включение как замещенных, так и незамещенных вариантов.
Термин сульфат является принятым в данной области техники и относится к группе -OSO3H или ее фармацевтически приемлемой соли.
- 140 035354
Термин сульфонамид является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общими формулами
где R9 и R10 независимо представляет собой водород или углеводород, такой как алкил, или R9 и R10, взятые вместе с расположенным между ними атомом(атомами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термин сульфоксид является принятым в данной области техники и относится к группе -S(O)-R10, где R10 представляет собой углеводород.
Термин сульфонат является принятым в данной области техники и относится к группе SO3H или ее фармацевтически приемлемой соли.
Термин сульфон является принятым в данной области техники и относится к группе -S(O)2-R10, где R10 представляет собой углеводород.
Термин тиоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к алкильной группе, за мещенной тиольной группой.
Термин сложный тиоэфир, как он используется в настоящем описании, относится к группе -C(O)SR10 или -SC(O)R10, где R10 представляет собой углеводород.
Термин тиоэфир, как он используется в настоящем описании, эквивалентен эфиру, где кислород заменен серой.
Термин мочевина является принятым в данной области техники и может быть представлен общей формулой
R9 R9 где R9 и R10 независимо представляет собой водород или углеводород, такой как алкил, или любой из R9, взятый вместе с R10 и находящимся между ними атомом(ами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Защитная группа относится к группе атомов, которые при присоединении к реакционноспособной функциональной группе в молекуле маскируют, уменьшают или предотвращают реакционную способность функциональной группы. Как правило, защитная группа может быть выборочно удалена, по желанию, в ходе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY и Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Репрезентативные азотзащитные группы включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (TES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитро-вератрилоксикарбонил (NVOC) и подобные. Репрезентативные гидроксилзащитные группы включают, но не ограничиваются этим, группы, в которых гидроксильная группа либо ацилирована (этерифицирована), либо алкилирована, например, как бензиловые и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры (например, TMS или TIPS группы), гликолевые эфиры, такие как производные этиленгликоля и пропиленгликоля, и аллиловые эфиры.
Термин поставщики медицинских услуг относится к отдельным лицам или организациям, которые предоставляют медицинские услуги человеку, сообществу и т.д. Примеры поставщиков медицинских услуг включают врачей, больницы, постоянные службы ухода за пенсионерами, квалифицирован ные медицинские учреждения, учреждения, оказывающие помощь при подострых состояниях, клиники, многопрофильные клиники, автономные амбулаторные центры, медицинские учреждения, оказывающие помощь на дому, и организации медицинского обеспечения.
Как он используется в настоящем изобретении, терапевтическое средство, которое предотвращает расстройство или состояние, относится к соединению, которое в статистическом образце уменьшает возникновение расстройства или состояния в обработанном образце по сравнению с необработанным контрольным образцом или задерживает начало или уменьшает тяжесть одного или нескольких симптомов расстройства или состояния по сравнению с необработанным контрольным образцом.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение является признанным в данной области и включает введение хозяину одной или нескольких рассматриваемых композиций. Если введение осуществляют до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим (то есть оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), тогда как если введение осуществляют после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения тяжести,
- 141 035354 облегчения или стабилизации существующего нежелательного состояния или побочных эффектов).
Термин пролекарство предназначен для охвата соединений, которые в физиологических условиях преобразуются в терапевтически активные средства по настоящему изобретению (например, соединение формулы (I)). Общий способ получения пролекарств предусматривает включение одной или нескольких выбранных групп, которые гидролизуются в физиологических условиях, обеспечивая желаемую молекулу. В других вариантах осуществления пролекарство преобразуется в результате ферментативной активности животного-хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления некоторые или все соединения формулы (I) в композиции, представленной выше, могут быть заменены соответствующим подходящим пролекарством, например, где гидроксил в исходном соединении представлен в виде сложного эфира или карбоната, или карбоновая кислота, присутствующая в исходном соединении, представлена в виде сложного эфира.
Фармацевтические композиции.
Композиции и способы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является млекопитающим, таким как человек, или отличным от человека млекопитающим. При введении животному, например человеку, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники и включают, например, водные растворы, такие как вода или физиологически забуференный солевой раствор, или другие растворители или носители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло или используемые для инъекций органические сложные эфиры. В предпочтительном варианте осуществления, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных путей введения (т.е. путей, таких как инъекция или имплантация, которые обходят транспорт или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор не содержит пирогенов или по существу не содержит пирогенов. Эксципиенты могут быть выбраны, например, для осуществления замедленного высвобождения средства или избирательного воздействия на одну или несколько клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может быть в стандартной дозированной форме, такой как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизированный препарат для восстановления, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и т.п. Композиция может также присутствовать в трансдермальной системе доставки, например кожном пластыре. Композиция может также присутствовать в растворе, подходящем для местного введения, таком как глазные капли.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, которые действуют, например, для стабилизации, повышения растворимости или для увеличения абсорбции соединения, такого как соединение по изобретению. Такие физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или эксципиенты. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат или фармацевтическая композиция могут представлять собой самоэмульгирующую систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующую систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, которая может содержать включенное в нее, например, соединение по изобретению. Липосомы, например, содержащие фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно просты в получении и введении.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соизмеримо с разумным соотношением польза/риск.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель, как она используется в настоящем описании, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, сафлоровое масло,
- 142 035354 кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этилаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатно-буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить субъекту любым из различных путей введения, включая, например, пероральный (например, жидкие лекарственные формы, такие как водные или неводные растворы или суспензии, таблетки, капсулы (включая вскрываемые капсулы) и желатиновые капсулы), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык); абсорбцию через слизистую оболочку полости рта (например, подъязычно); анальный, ректальный или вагинальный (например, в виде пессария, крема или пены); парентеральный (включая внутримышечный, внутривенный, подкожный или интратекальный, например, в виде стерильного раствора или суспензии); интраназальный; внутрибрюшинный; подкожный; трансдермальный (например, в виде пластыря, наносимого на кожу) и местный (например, в виде крема, мази или аэрозоля, наносимого на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть сформулировано для ингаляции. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде. Подробная информация о соответствующих путях введения и композициях, подходящих для этого, можно найти, например, в патентах США № 6110973, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 и 4172896, а также в патентах, цитируемых в них.
Композиции могут быть удобно представлены в стандартной дозированной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в фармации. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем для получения единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, которого лечат, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем для получения единичной дозированной формы, обычно будет представлять собой такое количество соединения, которое дает терапевтический эффект. Как правило, из 100% это количество будет составлять от около 1 до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5 до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10 до около 30%.
Способы получения этих лекарственных форм или композиций включают стадию объединения активного соединения, такого как соединение по изобретению, с носителем и, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Как правило, композиции получают путем приведения соединения по настоящему изобретению в однородную и тесную ассоциацию с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и теми и другими, с последующим, при необходимости, формованием продукта.
Составы по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), облаток, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), лиофилизированных препаратов, порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь), и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., при этом каждая из этих форм содержит заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Для получения твердых дозированных форм для перорального введения (капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующих веществ: (1) наполнители или создающие объем вещества, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремневая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедлители растворения, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразователи, такие как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красители. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
- 143 035354
Таблетку можно получить путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, гликолята натрия крахмала или сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, необязательно могут иметь насечку или могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области формулирования фармацевтических препаратов. Они также могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием. Эти композиции могут также, но необязательно, содержать опалесцирующие агенты и могут быть в виде композиций, которые высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочнокишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для заливки препарата, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из вышеописанных эксципиентов.
Жидкие дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилизированные препараты для восстановления, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей семян, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и смеси таких веществ.
Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, красители, ароматизаторы и консерванты.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен путем смешивания одного или нескольких активных соединений с одним или несколькими подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, расплавится в прямой кишке или влагалище и высвобождает активное соединение.
Составы фармацевтических композиций для введения в рот могут быть представлены в виде жидкости для полоскания рта, или перорального спрея, или пероральной мази.
Альтернативно или дополнительно, композиции могут быть сформулированы для доставки через катетер, стент, проволоку или другое внутрипросветное устройство. Доставка через такие устройства может быть особенно полезна для доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, прямую кишку или кишечник.
Составы, подходящие для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или аэрозольные композиции, содержащие такие носители, которые известны в данной области техники.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингалянты. Активное соединение можно смешать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремневую кислоту, тальк и оксид цинка или их
- 144 035354 смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к активному соединению, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремневая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество для обеспечения контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования активного соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока можно регулировать либо путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические препараты, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Иллюстративные офтальмологические препараты описаны в публикациях США № 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 и 2005/004074 и в патенте США № 658124, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Если необходимо, жидкие офтальмологические составы обладают свойствами, сходными со свойствами слезных жидкостей, водянистой влаги или стекловидного тела, или совместимы с такими жидкостями. Предпочтительным способом введения является местное введение (например, местное введение, такое как глазные капли или введение через имплантат).
Используемые фразы парентеральное введение и вводимые парентерально означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничения, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, внутрикапсулярные, внутриорбитальные, внутрисердечные, внутрикожные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, субкутикулярные, внутрисуставные, субкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и инфузии. Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько активных соединений в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильные порошки, которые могут быть восстановлены в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед использованием, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие вещества.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, путем использования материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с использованием поверхностноактивных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено за счет включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательно включать в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и подобные. Кроме того, пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно получить путем включения веществ, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, чтобы продлить действие лекарственного средства, желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего плохую водорастворимость. Скорость поглощения препарата тогда будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально вводимой лекарственной формы получают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
Инъекционные депонируемые формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединений по изобретению в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депонируемые инъецируемые составы также получают путем захвата лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
- 145 035354
Для применения в способах по настоящему изобретению активные соединения могут быть представлены как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Также могут обеспечиваться способы введения посредством перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и испытаны на практике in vivo различные полимерные устройства с медленным высвобождением для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Множество биосовместимых полимеров (включая гидрогели), включающие как биоразлагаемые, так и нерастворимые полимеры, можно использовать для образования имплантата для длительного высвобождения соединения на конкретном целевом участке.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи токсичным для пациента.
Выбранный уровень дозирования будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения или комбинации используемых соединений или их сложных эфиров, солей или амидов, путь введения, время введения, скорость выведения из организма конкретного соединения(соединений), продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации с конкретным соединением (соединениями), возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую медицинскую историю пациента, которого лечат, и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Лечащий врач или ветеринар, имеющий обычные навыки в данной области, сможет легко определить и назначить терапевтически эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, лечащий врач или ветеринар может начать введение с доз фармацевтической композиции или соединения на уровнях ниже, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается концентрация соединения, которая является достаточной для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект. Должно быть понятно, что эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от массы тела, пола, возраста и истории болезни субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, могут включать, но не ограничиваются этим, тяжесть состояния пациента, расстройство, подвергаемое лечению, стабильность соединения и, если это необходимо, другой тип терапевтического средства, вводимого с соединением по изобретению. Более высокую общую дозу можно доставлять несколькими введениями средства. Способы определения эффективности и дозировки известны специалистам в данной области (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, включенный в настоящее описание посредством ссылки).
Как правило, подходящей суточной дозой активного соединения, используемого в композициях и способах по изобретению, будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше.
Если желательно, эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых отдельно через соответствующие интервалы в течение дня, необязательно, в единичных дозированных формах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза в день. В предпочтительных вариантах осуществления активное соединение вводят один раз в день.
Пациентом, получающим такое лечение, может быть любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в частности людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашнюю птицу и домашних животных в целом.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать отдельно или совместно вводить с другим типом терапевтического средства. Используемый здесь термин совместное введение относится к любой форме введения двух или более различных терапевтических соединений, так чтобы введение второго соединения осуществлялось в то время, когда ранее введенное терапевтическое соединение все еще эффективно в организме (например, оба соединения одновременно эффективны в организме пациента, что может включать синергические эффекты этих двух соединений). Например, различные терапевтические соединения можно вводить либо в одной и той же композиции, либо в разных композициях как одновременно, так и последовательно. В некоторых вариантах осуществления разные терапевтические соединения можно вводить друг за другом с промежутком в течение 1, 12, 24, 36, 48, 72 ч или недели. Таким образом, индивидуум, получающий такое лечение, может получить пользу от совместного эффекта различных терапевтических соединений.
В некоторых вариантах осуществления совместное введение соединений по изобретению с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами(ами) (например, одним или несколькими дополнительными химиотерапевтическими средствами) обеспечивает лучшую эффективность по сравнению с каждым отдельным введением соединения по изобретению (например, соединения форму
- 146 035354 лы (I) или (Ia)) или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. В некоторых таких вариантах осуществления совместное введение обеспечивает аддитивный эффект, при этом аддитивный эффект относится к сумме каждого из эффектов отдельного введения соединения по изобретению и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
Настоящее изобретение включает использование фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению в композициях и способах по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления предусматриваемые соли по изобретению включают, но не ограничиваются этим, алкил-, диалкил-, триалкил -или тетраалкиламмониевые соли. В некоторых вариантах осуществления предусматриваемые соли по изобретению включают, но не ограничиваются этим, соли L-аргинина, бенентамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, 1Н-имидазола, лития, лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В некоторых вариантах осуществления предусматриваемые соли по изобретению включают, но не ограничиваются этим, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут также существовать в виде различных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.п. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, изначально присутствующий в растворителе при получении или кристаллизации, или добавочный к такому растворителю.
В композициях также могут присутствовать смачивающие вещества, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты высвобождения, агенты покрытия, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и подобные; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и подобные; и (3) металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и подобные.
Примеры
Синтез иллюстративных соединений по изобретению описан в патенте США № 8604016, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Также в патенте США № 8604016 описаны протоколы для различных анализов, включая рекомбинантные ферментные анализы и анализы наблюдения клеточной пролиферации, растворимости и Caco-2-проницаемости с использованием соединения по изобретению.
IC50 представляет собой количественный показатель, показывающий, сколько соединений необходимо для ингибирования данной биологической активности на половину.
Различные in vitro и in vivo исследования эффективности иллюстративных ингибиторов глутаминазы против различных типов рака представлены в публикации заявки США № 2015/0004134, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Пример 1. Испытание эффективности с использованием ксенотрансплантата аденокарциномы легкого.
Самкам scid/beige мышей (n=20) возраста 6-8 недель имплантировали подкожно 1 х 107 Н2122 клеток аденокарциномы легкого на мышь, суспендированных в PBS. Мышей рандомизированно распределяли на следующие две группы n=10 мышей/группа: 1) контрольная группа введения носителя (25% гидроксипропил-в-циклодекстрин) и 2) группа введения соединения 670 перорально при 200 мг/кг (сформулировано при 20 мг/мл в 25% HP-e-CD). Для обеих групп введение начинали через 24 ч после имплантации и продолжали перорально два раза в день в течение 23 дней. Опухоли измеряли циркулем три раза в неделю и объем опухоли рассчитывали с использованием формулы объем опухоли (мм3)=(ахЪ2/2), где b представляет собой наименьший диаметр и a представляет собой наибольший перпендикулярный диаметр. **Р-значение <0,01 (двусторонний Т-критерий). Результаты показаны на фиг. 1.
Пример 2. Активирующие мутации в KRAS или EGFR предсказывают чувствительность к соединению 670 в NSCLC.
Как показано на фиг. 2, клеточные линии немелкоклеточного рака легких, демонстрирующие KRAS-мутацию, типично более чувствительны к лечению соединением 670 (СВ-839), чем nsclc клеточные линии дикого типа (wt), с большим числом случаев остановки роста и/или клеточной гибели.
Чувствительность к соединению 670 (СВ-839) соотносится с присутствием KRAS- и EGFR-мутаций для некоторых немелкоклеточных карцином легкого, как показано в табл. 3.
- 147 035354
Таблица 3
EGFR/KRAS-мутации и чувствительность к ингибитору глутаминазы
| Чувствительность к | KRAS | KRAS ΑΜΠ | EGFR | |||
| СВ-839 | ||||||
| клеточна я линия | средн. | SEM | η | |||
| А549 (GALA) | -68,565 | 0,206 | 2 | KRAS G12S | отсутствие амп. | wt |
| Н2023 (GALA) | -47 | 11,533 | 3 | wt | отсутствие амп. | wt |
| Н1568 (GALA) | -38 | 8, 073 | 4 | wt | отсутствие амп. | wt |
| Н358 (GALA) | -34 | 13,22 | 4 | KRAS G12C | отсутствие амп. | wt |
| H2030 (GALA) | -30 | 4,58 | 3 | KRAS G12C | отсутствие амп. | wt |
| H2122 (GALA) | -28,637 | 14,635 | 5 | KRAS G12C | отсутствие амп. | wt |
| H2347 (GALA) | -14 | 4,16 | 3 | KRAS L19F | отсутствие амп. | wt |
| H23 (GALA) | -13 | 8, 052 | 4 | KRAS G12C | АМП | wt |
| H1703 (GALA) | -10 | 3,764 | 4 | wt | АМП | wt |
| HCC827 (GALA) | -9 | 11,93 | 3 | wt | отсутствие амп. | делеция экзона 19 EGFR |
| H441 (GALA) | -2, 67 | 0, 67 | 3 | KRAS G13V | АМП | wt |
| H661 (GALA) | 1,33 | 7,86 | 3 | wt | АМП | wt |
| H1437 (GALA) | 8,33 | 1,86 | 3 | wt | отсутствие амп. | wt |
| H647 (GALA) | 18,267 | 6, 871 | 3 | KRAS G13D | отсутствие амп. | wt |
| H1650 (GALA) | 19 | 0 | 1 | wt | отсутствие амп. | делеция экзона 19 EGFR |
- 148 035354
| Н1975 (CALA) | 22,225 | 16,481 | 4 | wt | отсутствие амп. | EGFR L858R/T79 ОМ |
| Н226 (CALA) | 38,75 | 14,659 | 4 | wt | отсутствие амп. | wt |
| Н2073 (CALA) | 57, 67 | 20,22 | 3 | wt | отсутствие амп. | wt |
| Н1563 (CALA) | 61,5 | 12,26 | 4 | wt | отсутствие амп. | wt |
| Н1299 (CALA) | 68, 67 | 4,91 | 3 | wt | отсутствие амп. | wt |
| Н2085 (CALA) | 80,667 | 23,877 | 3 | wt | отсутствие амп. | нет данных |
| H838 (CALA) | 82 | 5,29 | 3 | wt | АМП | wt |
| H1693 (CALA) | 82, 67 | 9, 53 | 3 | wt | отсутствие амп. | wt |
| ChaGo-Kl (CALA) | 86 | 6 | 3 | wt | отсутствие амп. | wt |
Генетическую мутацию в каждой из клеточных линий, показанных в табл. 3, определяли при помощи CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia), за исключением Н2085, которую определяли с использованием базы данных University of Texas Southwestern database.
Пример 3. Совместное введение ингибитора глутаминазы и противоракового средства.
Клетки обрабатывали с титрованием дозы либо СВ-839, противораковым средством либо их смесью в течение 72 ч в питательной среде. По окончании инкубации жизнеспособность клеток измеряли с использованием Cell Titer Glo в соответствии с протоколом изготовителя (Promega, Madison, WI). Клеточная пролиферация для всех обработок соединением представлена в виде столбиковых диаграмм, где выход люминесценции, Относительные Световые Единицы (RLU), соотносится с количеством выживших клеток. Показатели для комбинации рассчитывали с использованием программы Calcusyn (biosoft.com) и представляли для отдельных смесей СВ-839 и каждого средства. Результаты для комбинированной терапии показаны на фиг. 3.
Пример 4. Испытание СВ-839, селуметиниба и комбинации СВ-839 и селуметиниба с использованием ксенотрансплантата.
Самкам scid/beige мышей (возраст 7-9 недель) имплантировали подкожно 1х107 клеток рака легких Н2122 в смеси 1:1 с матригелем. Опухоли измеряли циркулями три раза в неделю и объем опухоли рассчитывали с использованием формулы объем опухоли (MM3)=(axb2/2), где b представляет собой наименьший диаметр и a представляет собой наибольший перпендикулярный диаметр. Когда объем опухоли увеличивался при трех последовательных измерениях (средний объем опухоли ~450мм3), мышей рандомизированно распределяли на следующие четыре группы обработки, n=10 мышей на группу: 1) контрольная группа введения носителя (25% гидроксипропил-β-циклодекстрин) при введении перорально два раза в день; 2) СВ-839 (Соединение 670) при 200 мг/кг (сформулированное при 20 мг/мл в 25% HP-e-CD) при введении перорально два раза в день; 3) селуметиниб при 1 мг/кг (сформулированный в 0,5% CMC/0,1% PS80) при введении перорально раз в день и 4) СВ-839 при 200 мг/кг при введении перорально два раза в день, и селуметиниб при 1 мг/кг при введении перорально раз в день. **Р-значение <0,01 (двусторонний Т-критерий). Результаты показаны на фиг. 3.
Включение посредством ссылки.
Все публикации и патенты, указанные в настоящем документе, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте, как если бы каждая такая публикация или патент были специально и отдельно указаны как включенные посредством ссылки. В случае противоречий преимущество имеет заявка на данное изобретение, включая любые определения, содержащиеся в ней. Соединения, способы синтеза и протоколы экспериментов и результаты патента США № 8604016, поданного 19 ноября 2012 г. и изданного 10 декабря 2013 г., включены в настоящий документ посредством ссылки.
- 149 035354
Эквиваленты.
Хотя были обсуждены конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, представленное выше описание изобретения является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты изобретения будут очевидны для специалистов в данной области при рассмотрении этого описания и представленной ниже формулы изобретения. Полный объем изобретения должен определяться со ссылкой на формулу изобретения, вместе с полным объемом ее эквивалентов, и описание изобретения, вместе с такими вариантами.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения рака легких у пациента, включающий:a) определение, характеризуется или нет рак легких KRAS-мутацией или EGFR-мутацией; иb) если рак легких характеризуется KRAS-мутацией или EGFR-мутацией, то введение пациенту эффективного количества соединения формулы (III)или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ идентификации пациента с раком легких, который может получить пользу от лечения соединением формулы (III)или его фармацевтически приемлемой солью, включающий определение, имеет или нет клетка рака легких пациента мутацию в KRAS или EGFR, где мутация в KRAS или EGFR в клетках рака легких пациента указывает на то, что пациент может получить пользу от лечения соединением формулы (III).
- 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мутация приводит к уровню экспрессии KRAS или EGFR, который отличается от нормальных клеток легких, или к уровню конститутивной активности KRAS или EGFR, который отличается от нормальных клеток легких.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мутация приводит к сверхэкспрессии или повышенной конститутивной активности KRAS или EGFR.
- 5. Способ по п.4, где мутация представляет собой амплификацию гена, кодирующего KRAS или EGFR.
- 6. Способ по п.4, где мутация представляет собой делецию в гене, кодирующем KRAS или EGFR.
- 7. Способ по п.4, где мутация представляет собой вставку в гене, кодирующем KRAS или EGFR.
- 8. Способ по п.4, где мутация представляет собой точечную мутацию, приводящую к изменению по меньшей мере одного аминокислотного остатка в аминокислотной последовательности KRAS или EGFR белка.
- 9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где рак легких представляет собой немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC).
- 10. Способ по п.8, где NSCLC представляет собой аденокарциному легкого.
- 11. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий совместное проведение лучевой терапии.
- 12. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий совместное введение селуметиниба.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562143494P | 2015-04-06 | 2015-04-06 | |
| US201562149489P | 2015-04-17 | 2015-04-17 | |
| PCT/US2016/026127 WO2016164401A1 (en) | 2015-04-06 | 2016-04-06 | Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792227A1 EA201792227A1 (ru) | 2018-11-30 |
| EA035354B1 true EA035354B1 (ru) | 2020-06-01 |
Family
ID=57015711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201792227A EA035354B1 (ru) | 2015-04-06 | 2016-04-06 | Лечение рака легких ингибиторами глутаминазы |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10441587B2 (ru) |
| EP (1) | EP3280415A4 (ru) |
| JP (2) | JP6944377B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170132333A (ru) |
| CN (1) | CN107949387B (ru) |
| AU (1) | AU2016246521B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017021312A2 (ru) |
| CA (1) | CA2981762A1 (ru) |
| EA (1) | EA035354B1 (ru) |
| HK (1) | HK1254349A1 (ru) |
| IL (1) | IL254876A0 (ru) |
| MX (1) | MX2017012824A (ru) |
| SG (1) | SG11201708153XA (ru) |
| WO (1) | WO2016164401A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8604016B2 (en) | 2011-11-21 | 2013-12-10 | Calithera Biosciences Inc. | Heterocyclic inhibitors of glutaminase |
| US10793535B2 (en) | 2012-11-16 | 2020-10-06 | Calithera Biosciences, Inc. | Heterocyclic glutaminase inhibitors |
| NZ725496A (en) | 2014-04-30 | 2019-11-29 | Pfizer | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
| MX2017001620A (es) | 2014-08-07 | 2017-05-10 | Calithera Biosciences Inc | Formas cristalinas de inhibidores de glutaminasa. |
| JP6971239B2 (ja) | 2015-10-05 | 2021-11-24 | キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | グルタミナーゼ阻害剤とイムノオンコロジー薬剤との併用療法 |
| WO2018039441A1 (en) * | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Calithera Biosciences, Inc. | Combination therapy with glutaminase inhibitors |
| EA201990567A1 (ru) | 2016-08-25 | 2019-08-30 | Калитера Байосайенсиз, Инк. | Комбинированная терапия с ингибиторами глутаминазы |
| US20200038398A1 (en) * | 2017-03-10 | 2020-02-06 | Calithera Biosciences, Inc. | Combination therapy with glutaminase inhibitors |
| JP7156856B2 (ja) * | 2018-08-21 | 2022-10-19 | 国立大学法人富山大学 | 抗肥満剤 |
| JP7188936B2 (ja) * | 2018-08-21 | 2022-12-13 | 国立大学法人富山大学 | 抗炎症剤 |
| WO2021076814A1 (en) * | 2019-10-15 | 2021-04-22 | Cornell University | Methods of inhibiting liver-type glutaminase, gls2 |
| CN111514460B (zh) * | 2020-05-22 | 2021-12-14 | 西安交通大学 | 大气压冷等离子体在抑制谷氨酰胺酶活性方面的用途及酶抑制剂 |
| CN113956233B (zh) * | 2021-10-22 | 2023-06-06 | 南方医科大学 | 一种酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| WO2023212718A2 (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Cornell University | Methods of treating a virus infection and methods of inhibiting viral replication |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013044596A1 (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Wang Jianbin | 肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2014078645A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Calithera Biosciences, Inc. | Heterocyclic glutaminase inhibitors |
| WO2014089048A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Calithera Biosciences, Inc. | Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1019519A (en) | 1911-07-11 | 1912-03-05 | Oscar Martin Polin | Apparatus for making backing for teeth. |
| US6451828B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-09-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles |
| AU2002305926A1 (en) | 2001-02-05 | 2002-10-08 | Exegenics Inc. | Cysteine protease inhibitors |
| ES2367311T3 (es) | 2004-04-15 | 2011-11-02 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Productos de degradación proteolítica de map-2 como biomarcadores de diagnóstico para las lesiones neurales. |
| US8778410B2 (en) | 2008-02-19 | 2014-07-15 | Earnest Medicine Co., Ltd. | Oral or enteral composition useful for recovery of physical functions |
| WO2011143160A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
| US10064885B2 (en) | 2010-07-09 | 2018-09-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy |
| US20120302605A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-11-29 | Deuteria Pharmaceuticals, Llc | 3-deutero-pomalidomide |
| EA026656B1 (ru) | 2011-11-21 | 2017-05-31 | Калитера Байосайенсиз Инк. | Гетероциклические ингибиторы глютаминазы |
| US8604016B2 (en) | 2011-11-21 | 2013-12-10 | Calithera Biosciences Inc. | Heterocyclic inhibitors of glutaminase |
| AU2013266243A1 (en) | 2012-05-24 | 2014-12-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic Kras-associated cancer |
| AU2013312188A1 (en) | 2012-09-10 | 2015-03-26 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of locally advanced breast cancer |
| ES2690829T3 (es) | 2012-09-17 | 2018-11-22 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Uso de e-cadherina y vimentina para la selección de pacientes que responden al tratamiento |
| AU2013347933C1 (en) | 2012-11-21 | 2018-10-04 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Glutaminase inhibitors and methods of use |
| US9029531B2 (en) | 2012-11-22 | 2015-05-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
| WO2014079011A1 (en) | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use |
| WO2015061432A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Calithera Biosciences, Inc. | Treatment of viral infections with inhibitors of glutaminase |
| WO2015138902A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Calithera Biosciences, Inc. | Combination therapy with glutaminase inhibitors |
| US10221459B2 (en) | 2014-05-13 | 2019-03-05 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of treating cancer harboring PIKC3A mutations |
| CN107027291B (zh) * | 2014-06-13 | 2020-10-30 | 卡利泰拉生物科技公司 | 用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法 |
| WO2016004418A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Board Of Regents, University Of Texas System | Glutaminase inhibitor therapy |
| WO2016014890A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Calithera Biosciences, Inc. | Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase |
| MX2017001620A (es) | 2014-08-07 | 2017-05-10 | Calithera Biosciences Inc | Formas cristalinas de inhibidores de glutaminasa. |
| WO2016054388A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Glutaminase inhibitors |
| US10517844B2 (en) | 2014-11-13 | 2019-12-31 | Buck Institute For Research On Aging | Inhibition of proline catabolism for the treatment of cancer and other therapeutic applications |
| EP3277276B1 (en) * | 2015-03-30 | 2020-11-04 | Calithera Biosciences, Inc. | Methods of administering glutaminase inhibitors |
| EA201990567A1 (ru) | 2016-08-25 | 2019-08-30 | Калитера Байосайенсиз, Инк. | Комбинированная терапия с ингибиторами глутаминазы |
| WO2018039442A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Calithera Biosciences, Inc. | Treatment of cancer with inhibitors of glutaminase |
| WO2018039441A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Calithera Biosciences, Inc. | Combination therapy with glutaminase inhibitors |
-
2016
- 2016-04-06 US US15/091,816 patent/US10441587B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-06 KR KR1020177032006A patent/KR20170132333A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-06 BR BR112017021312A patent/BR112017021312A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-04-06 CA CA2981762A patent/CA2981762A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-06 EP EP16777159.1A patent/EP3280415A4/en not_active Withdrawn
- 2016-04-06 EA EA201792227A patent/EA035354B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-04-06 WO PCT/US2016/026127 patent/WO2016164401A1/en active Application Filing
- 2016-04-06 CN CN201680032522.7A patent/CN107949387B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-06 JP JP2017552153A patent/JP6944377B2/ja active Active
- 2016-04-06 SG SG11201708153XA patent/SG11201708153XA/en unknown
- 2016-04-06 MX MX2017012824A patent/MX2017012824A/es unknown
- 2016-04-06 AU AU2016246521A patent/AU2016246521B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-10-03 IL IL254876A patent/IL254876A0/en unknown
-
2018
- 2018-10-19 HK HK18113425.8A patent/HK1254349A1/zh unknown
-
2021
- 2021-04-16 JP JP2021069815A patent/JP2021102662A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013044596A1 (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Wang Jianbin | 肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2014078645A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Calithera Biosciences, Inc. | Heterocyclic glutaminase inhibitors |
| WO2014089048A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Calithera Biosciences, Inc. | Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Korpanty, G.J. et al. Biomarkers that currently affect clinical practice in lung cancer: EGFR, ALK, MET, ROS-1, and KRAS. Front. Oncol., 11 August 2014, Vol. 4, Article 204, pages 1-8, 11 Aug. 2005 (2005/08/11), the whole document * |
| McCleland M.L. et al. Lactate Dehydrogenase B Is Required for the Growth of KRAS-Dependent Lung Adenocarcinomas, Clinical Cancer Research, February 2013, Vol. 19, Iss. 4, pages 773-784, 28 Feb. 2007 (2007/02/28), page 774 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016246521A8 (en) | 2019-08-15 |
| HK1254349A1 (zh) | 2019-07-19 |
| SG11201708153XA (en) | 2017-11-29 |
| JP2021102662A (ja) | 2021-07-15 |
| EP3280415A4 (en) | 2018-12-26 |
| US20160287585A1 (en) | 2016-10-06 |
| CN107949387B (zh) | 2021-08-13 |
| US10441587B2 (en) | 2019-10-15 |
| JP2018510884A (ja) | 2018-04-19 |
| BR112017021312A2 (pt) | 2018-06-26 |
| IL254876A0 (en) | 2017-12-31 |
| WO2016164401A8 (en) | 2017-11-23 |
| MX2017012824A (es) | 2018-05-15 |
| EA201792227A1 (ru) | 2018-11-30 |
| CN107949387A (zh) | 2018-04-20 |
| CA2981762A1 (en) | 2016-10-13 |
| AU2016246521B2 (en) | 2020-07-09 |
| WO2016164401A1 (en) | 2016-10-13 |
| EP3280415A1 (en) | 2018-02-14 |
| KR20170132333A (ko) | 2017-12-01 |
| JP6944377B2 (ja) | 2021-10-06 |
| AU2016246521A1 (en) | 2017-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA035354B1 (ru) | Лечение рака легких ингибиторами глутаминазы | |
| AU2015274361B2 (en) | Combination therapy with glutaminase inhibitors | |
| US20200038398A1 (en) | Combination therapy with glutaminase inhibitors | |
| TWI620565B (zh) | 治療及預防移植物抗宿主病之方法 | |
| US20150258082A1 (en) | Combination therapy with glutaminase inhibitors | |
| US10278968B2 (en) | Combination therapy with glutaminase inhibitors | |
| WO2016014890A1 (en) | Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase | |
| EA028414B1 (ru) | Лечение рака ингибиторами tor киназы | |
| CN111386128A (zh) | 用于免疫调节的联合疗法 | |
| JP2020143099A (ja) | ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）の阻害剤と抗α４β７インテグリン遮断抗体の併用療法 | |
| CN111821298A (zh) | 替加色罗在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| US20230358726A1 (en) | Non-invasive functional companion assays for oncogene targeted therapy for brain cancer | |
| WO2019089952A1 (en) | Conjoint therapy with glutaminase inhibitors | |
| WO2018009539A1 (en) | Inhibitors of hexokinase and methods of use thereof | |
| WO2020205627A1 (en) | Use of biomarker in cancer therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM |