JP2021102662A - グルタミナーゼの阻害剤を用いる肺がんの処置 - Google Patents
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Abstract
【課題】グルタミナーゼの阻害剤を用いる肺がんの処置を提供する。【解決手段】本発明は、患者において肺がんを処置するための方法であって、肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定すること、および肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるアミノ酸配列(例えば、野生型(主要な)形態と比較して)をもたらす。他の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるレベルの発現または活性(例えば、同様の型の野生型細胞と比較して)をもたらす。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、2015年4月6日に出願された米国仮特許出願第62/143,494号および2015年4月17日に出願された米国仮特許出願第62/149,489号の優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
本願は、2015年4月6日に出願された米国仮特許出願第62/143,494号および2015年4月17日に出願された米国仮特許出願第62/149,489号の優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、NADPHの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第1ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素(GLS)により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、NADPHの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第1ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素(GLS)により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。
腹水症の腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというWarburgの観察以来(Warburg、1956年)、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探究してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した(Curthoys、1995年;DeBardinis、2008年)。
したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えば、がんなどの処置の潜在的治療ターゲットであることが理論上想定されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能である化合物が最近創生されるまで(US8,604,016)、このターゲットの検証は不可能であった。グルタミナーゼ阻害剤が臨床領域に入るにつれて、これらの化合物を用いた処置から最も良い恩恵を受ける患者を特定するための方法が必要とされる。
したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えば、がんなどの処置の潜在的治療ターゲットであることが理論上想定されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能である化合物が最近創生されるまで(US8,604,016)、このターゲットの検証は不可能であった。グルタミナーゼ阻害剤が臨床領域に入るにつれて、これらの化合物を用いた処置から最も良い恩恵を受ける患者を特定するための方法が必要とされる。
発明の概要
本発明は、患者において肺がんを処置するための方法であって、肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定すること、および肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるアミノ酸配列(例えば、野生型(主要な)形態と比較して)をもたらす。他の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるレベルの発現または活性(例えば、同様の型の野生型細胞と比較して)をもたらす。
本発明は、患者において肺がんを処置するための方法であって、肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定すること、および肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるアミノ酸配列(例えば、野生型(主要な)形態と比較して)をもたらす。他の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるレベルの発現または活性(例えば、同様の型の野生型細胞と比較して)をもたらす。
一部の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
さらなる実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、該方法は、患者の肺がん細胞がKRASまたはEGFRにおいて変異を有するかどうかを判定することを含み、患者の肺がん細胞におけるKRASまたはEGFRの変異が、患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法に関する。
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも1部の図を含む。カラーの図(複数可)を伴う本特許または特許出願公開のコピーは、請求して必要な料金を支払うと、庁により提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対するnsclc細胞の感受性を示す非小細胞肺がん(nsclc)細胞系におけるバイオマーカーの発見に基づく。本明細書で提示されたデータに示されているように、すべてのnsclc細胞系がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対して同じ感受性を示すわけではない。さらに、この効果は、特定の他の型のがん細胞系では観察されない(データは示されていない)。
本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対するnsclc細胞の感受性を示す非小細胞肺がん(nsclc)細胞系におけるバイオマーカーの発見に基づく。本明細書で提示されたデータに示されているように、すべてのnsclc細胞系がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対して同じ感受性を示すわけではない。さらに、この効果は、特定の他の型のがん細胞系では観察されない(データは示されていない)。
本発明は、患者において肺がんを処置するための方法であって、肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定すること、および肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、該方法は、患者の肺がん細胞がKRAS変異またはEGFR変異を有するかどうかを判定することを含み、患者の肺がん細胞におけるKRAS変異またはEGFR変異が、患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法に関する。
一部の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるアミノ酸配列(例えば、野生型(主要な)形態と比較して)をもたらす。他の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるレベルの発現または活性(例えば、同様の型の野生型細胞と比較して)をもたらす。
患者の肺がん細胞がKRAS変異またはEGFR変異を有するかどうかについての判定は、アッセイを直接実施し、かつ/もしくはアッセイの結果を観察することによって、アッセイ結果の報告を再検討することによって(例えば、医療記録において)、アッセイ結果を知っている人間に相談することによって、または患者の肺がん細胞の表現型を直接的もしくは間接的に確定する任意の他の手段によって、行うことができる。
I.化合物
特定の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を使用して、バイオマーカーにより特徴付けられた肺がんを処置する方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を使用して、バイオマーカーにより特徴付けられた肺がんを処置する方法に関する。
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)である。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル(例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル)など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル(例えば、C(O)CF3)を含めたものなど)、カルボニルアルキル(例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル(例えばパーフルオロアシルアルキル(例えば、−アルキルC(O)CF3)を含めたものなど)など)、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、またはCH2NHCH2を表し、CH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す。特定の実施形態では、LはCH2CH2を表す。特定の実施形態では、LはCH2SCH2ではない。
特定の実施形態では、YはHを表す。
特定の実施形態では、Xは、SまたはCH=CHを表す。特定の実施形態では、一方または両方のXはCH=CHを表す。特定の実施形態では、各XはSを表す。特定の実施形態では、一方のXはSを表し、他方のXはCH=CHを表す。
特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表す。ZがR3(CO)である特定の実施形態では、存在するR3の各々は同一ではない(例えば、式Iの化合物は対称的ではない)。
特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれHを表す。
特定の実施形態では、R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、例えば、CH2CH2、CH2SまたはSCH2などを表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、各R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、各R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、Xは、SまたはCH=CHを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、各R3は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、各XはSを表す。他の実施形態では、存在するXの一方または両方は、CH=CHを表し、例えば、存在するXの一方はSを表し、存在するXの他方はCH=CHを表す。前述の実施形態の特定の実施形態では、存在するR3の各々は同一である。前述の実施形態の他の実施形態では、存在するXの一方はSを表し、存在するXの他方はCH=CHを表し、存在するR3の2つは同一ではない。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、各R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、R8はアリールを表し、R10はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
LがCH2、CH2CH2CH2またはCH2CH2を表し、XがOを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、両方のR3基ともが、アルキル(例えば、メチルなど)でもなく、C(R8)(R9)(R10)(式中、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである)でもない。
LがCH2CH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、両方のR3基ともが、フェニルでも、ヘテロアリール(例えば、2−フリルなど)でもない。
LがCH2CH2を表し、XがOを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、両方のR3基ともが、N(R4)(R5)(式中、R4はアリール、例えばフェニルなどであり、R5はHである)ではない。
LがCH2SCH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、両方のR3基ともが、アリール(例えば、必要に応じて置換されているフェニルなど)でも、アラルキル(例えば、ベンジルなど)でも、ヘテロアリール(例えば、2−フリル、2−チエニルまたは1,2,4−トリゾールなど)でも、置換もしくは非置換のアルキル(例えば、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチルまたはヘキシルなど)でも、ヘテロシクリル(例えば、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンなど)でも、アルコキシ(例えば、メトキシ、ペンチルオキシまたはエトキシなど)でもない。
LがCH2SCH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、両方のR3基ともが、N(R4)(R5)(式中、R4はアリール、例えば、置換もしくは非置換のフェニル(例えば、フェニル、3−トリル、4−トリル、4−ブロモフェニルまたは4−ニトロフェニル)などであり、R5はHである)ではない。
LがCH2CH2CH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す特定の実施形態では、両方のR3基ともが、アルキル(例えば、メチル、エチル、またはプロピルなど)でも、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルなど)でも、C(R8)(R9)(R10)(式中、R8、R9およびR10のいずれかは、これらが結合しているCと一緒になって、前述のいずれかを形成する)でもない。
本発明の方法のさらなる実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式IIの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHであることはなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHであることはなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)である。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換もしくは非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ(例えば、トリフルオロメチルアルコキシ)、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル(例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル)など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル(例えば、C(O)CF3)を含めたものなど)、カルボニルアルキル(例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル(例えばパーフルオロアシルアルキル(例えば、−アルキルC(O)CF3)を含めたものなど)など)、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、R11は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、例えば、置換もしくは非置換のベンジルなどを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、またはCH2NHCH2を表し、CH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、好ましくはCH2CH2を表す。特定の実施形態では、LはCH2SCH2ではない。
特定の実施形態では、各YはHを表す。他の実施形態では、少なくとも1つのYはCH2O(CO)R7である。
特定の実施形態では、Xは、SまたはCH=CHを表す。特定の実施形態では、XはSを表す。
特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれHを表す。
特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表す。ZがR3(CO)である特定の実施形態では、R3およびR11は同一ではない(例えば、式Iの化合物は対称的ではない)。
特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表し、R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、Zは、R3(CO)を表し、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。特定の実施形態では、ZはR3(CO)を表し、R3はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、例えば、CH2CH2などを表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、R3は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R3はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2、例えば、CH2CH2などを表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R8はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、Xは、SまたはCH=CH、例えば、Sなどを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、R3は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R3はヘテロアリールアルキルを表す。
特定の実施形態では、LはCH2CH2を表し、YはHを表し、XはSを表し、ZはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれHを表し、R3はC(R8)(R9)(R10)を表し、R8は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R8はアリールを表し、R10はヒドロキシアルキルを表す。特定の他の実施形態では、R8はヘテロアリールを表す。
特定の実施形態では、化合物は、米国特許第8,604,016号または米国特許出願公開第2014/0194421号に記載されている化合物のうちのいずれか1つから選択され、米国特許第8,604,016号及び米国特許出願公開第2014/0194421号の両方の内容が、本明細書に参考として援用される。
本明細書に記載されている方法の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式(III)の構造:
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。式(III)の化合物は、代わりに本明細書でCB−839または化合物670と呼ばれている。
本明細書に記載されている肺がんを処置する方法の特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤は、式(IV)の構造:
を有する化合物(式中、
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−であり、
各W、YおよびZは、独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)W、YおよびZのうちの少なくとも1つは−CH=ではなく、(2)Wの1つが−S−であり、同じ環中のYがNである場合、同じ環中のZは−CH=ではないことを条件とし、
R1およびR2は各々、独立して、C1〜6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1〜6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1〜6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり、
各R3は、独立して、水素、C1〜6アルキルまたはアリールであり、
各R4は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されているか、あるいは2つの隣接するR5部分は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールを形成し、
各R5は、独立して、オキソ(=O)、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R6)2、−O−C(O)−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C3〜7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各アリール、各ヘテロアリールまたは各ヘテロシクリルは、0〜3つ存在するR7でさらに置換されており、
各R6は、独立して、水素、フルオロ、OHまたはC1〜6アルキルであり、
各R7は、独立して、水素、C1〜6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R6)2またはC1〜6アルコキシであり、
mは、1、2または3であり、
nは、1、2または3であるが、ただし、Xが結合である場合、mとnの和は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの和は2〜4であることを条件とし、
oは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であり、
ただし、(1)Xが−S−であり、mおよびnの両方が2であり、各R6がHである場合、(i)R1およびR2の両方が−NHC(O)−R4であることはなく、R4は、C1〜6アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは、0〜3つ存在するR5で置換されており、(ii)R1およびR2の両方が、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(±)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、または−NHC(O)NH−フェニルであることはなく、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で、必要に応じて、置換されており、
(2)Xが−S−であり、mおよびnの両方が1であり、各R6がHである場合、(i)R1およびR2の両方が−NH−フェニルまたは−NH−4−メトキシ−フェニルであることはなく、
(3)Xが結合であり、mおよびnの和が3であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方がNHC(O)−フェニルであることはなく、
(4)Xが結合であり、mおよびnの両方が2であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方が、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)−フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1〜6アルキル、−NH−ベンジル、または−NH−フェニルであることはなく、前記−NH−フェニル部分のフェニルは、0〜3つ存在するR5で置換されており、
(5)Xが結合であり、mおよびnの和が5であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方が、−NHC(O)−C1〜6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニルであることはなく、前記−NH−フェニル部分のフェニルは、必要に応じてメチルで置換されており、
(6)Xが結合であり、mおよびnの両方が3であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方がNH−フェニルであることはないことを条件とする)である。
Xは、結合、−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−であり、
各W、YおよびZは、独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、(1)W、YおよびZのうちの少なくとも1つは−CH=ではなく、(2)Wの1つが−S−であり、同じ環中のYがNである場合、同じ環中のZは−CH=ではないことを条件とし、
R1およびR2は各々、独立して、C1〜6アルキレン−R4、−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−O−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−C1〜6アルキレン−C(O)−R4、−N(R3)−C(O)−C1〜6アルキレン−N(R3)−C(O)−R4または−N(R3a)−C(O)−CH2−N(R3)−C(O)−R4であり、
各R3は、独立して、水素、C1〜6アルキルまたはアリールであり、
各R4は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されているか、あるいは2つの隣接するR5部分は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールを形成し、
各R5は、独立して、オキソ(=O)、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、−OH、−SH、−OCF3、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R6)2、−O−C(O)−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C3〜7シクロアルキル)アルキル、アリール、アリールオキシ、−C(O)−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各アリール、各ヘテロアリールまたは各ヘテロシクリルは、0〜3つ存在するR7でさらに置換されており、
各R6は、独立して、水素、フルオロ、OHまたはC1〜6アルキルであり、
各R7は、独立して、水素、C1〜6アルキル、−OH、−SH、シアノ、ハロ、−CF3、−OCF3、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R6)2またはC1〜6アルコキシであり、
mは、1、2または3であり、
nは、1、2または3であるが、ただし、Xが結合である場合、mとnの和は3〜6であり、Xが−S−、−S(O)−、−SO2−、−CH=CH−、または−C(O)−である場合、mとnの和は2〜4であることを条件とし、
oは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であり、
ただし、(1)Xが−S−であり、mおよびnの両方が2であり、各R6がHである場合、(i)R1およびR2の両方が−NHC(O)−R4であることはなく、R4は、C1〜6アルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式アラルキル、単環式ヘテロアラルキルであり、R4の各メンバーは、0〜3つ存在するR5で置換されており、(ii)R1およびR2の両方が、−NHC(O)O−メチル、−NHC(O)O−エチル、−NHC(±)−6−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオニル、または−NHC(O)NH−フェニルであることはなく、−NHC(O)NH−フェニル部分の前記フェニルは、メチル、ニトロ、およびハロから選択される1つまたは2つの基で、必要に応じて、置換されており、
(2)Xが−S−であり、mおよびnの両方が1であり、各R6がHである場合、(i)R1およびR2の両方が−NH−フェニルまたは−NH−4−メトキシ−フェニルであることはなく、
(3)Xが結合であり、mおよびnの和が3であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方がNHC(O)−フェニルであることはなく、
(4)Xが結合であり、mおよびnの両方が2であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方が、−NHC(O)−フラニル、−NHC(O)−フェニル、−NHC(O)−o−メトキシ−フェニル、−NHC(O)−C1〜6アルキル、−NH−ベンジル、または−NH−フェニルであることはなく、前記−NH−フェニル部分のフェニルは、0〜3つ存在するR5で置換されており、
(5)Xが結合であり、mおよびnの和が5であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方が、−NHC(O)−C1〜6アルキル、−NHC(O)−シクロヘキシル、または−NH−フェニルであることはなく、前記−NH−フェニル部分のフェニルは、必要に応じてメチルで置換されており、
(6)Xが結合であり、mおよびnの両方が3であり、各R6がHである場合、R1およびR2の両方がNH−フェニルであることはないことを条件とする)である。
特定の実施形態では、Wは−S−であり、各Yは−N=であり、各Zは−N=である。
特定の実施形態では、Wは−CH=であり、各Zは−O−であり、各Yは−N=である。
特定の実施形態では、oは1であり、pは1である。
特定の実施形態では、R1およびR2はそれぞれ−N(R3)−C(O)−O−R4である。
特定の実施形態では、R1およびR2は同じである。
本明細書に記載されている肺がんを処置する方法の特定の実施形態では、グルタミン阻害剤は、式(V)の構造:
を有する化合物(式中、
XはC3〜C7シクロアルキレンであり、
各W、YおよびZは、独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、W、YおよびZのうちの少なくとも1つは−CH=ではないことを条件とし、
R1およびR2は各々、独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4または−N(R3)−C(O)−SR4であり、
各R3は、独立して、水素、C1〜6アルキルまたはアリールであり、
各R4は、独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されており、
各R5は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3つ存在するR8で、必要に応じて置換されているか、あるいは2つの隣接するR5部分は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
各R6は、独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり、
各R7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、
各R8は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、または2であり、
oは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であり、ただし、(1)Xが非置換シクロプロピルである場合、R1およびR2の両方がNH−フェニルであることはなく、(2)Xが、置換シクロブチルおよび置換シクロペンチル以外であることを条件とする)である。
XはC3〜C7シクロアルキレンであり、
各W、YおよびZは、独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、W、YおよびZのうちの少なくとも1つは−CH=ではないことを条件とし、
R1およびR2は各々、独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4または−N(R3)−C(O)−SR4であり、
各R3は、独立して、水素、C1〜6アルキルまたはアリールであり、
各R4は、独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されており、
各R5は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3つ存在するR8で、必要に応じて置換されているか、あるいは2つの隣接するR5部分は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
各R6は、独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり、
各R7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、
各R8は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、または2であり、
oは、1、2または3であり、
pは、1、2または3であり、ただし、(1)Xが非置換シクロプロピルである場合、R1およびR2の両方がNH−フェニルであることはなく、(2)Xが、置換シクロブチルおよび置換シクロペンチル以外であることを条件とする)である。
特定の実施形態では、Wは−S−であり、各Yは−N=であり、各Zは−N=である。
特定の実施形態では、oは1であり、pは1である。
特定の実施形態では、mは0であり、nは0である。代わりに、mおよびnはそれぞれ1であってよい。
特定の実施形態では、R1およびR2は異なる。代わりに、R1およびR2は同じであってよい。
特定の実施形態では、R1およびR2はそれぞれ−N(R3)−C(O)−O−R4であり、各R3は水素であり、各R4はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、それらのうちのそれぞれは、0〜3つ存在するR5で置換されている。
式IV〜VIの化合物は付録Aに示されている。特定の実施形態では、化合物は、付録Aに開示されている化合物のうちのいずれか1つから選択される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式I〜VIのいずれかの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして与えられる。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる(例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる)。
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、30%超のee、40%超のee、50%超のee、60%超のee、70%超のee、80%超のee、もしくは90%超のeeを有してよく、または、95%もしくは95%超のeeさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、1種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、30%超のde、40%超のde、50%超のde、60%超のde、70%超のde、80%超のde、もしくは90%超のdeを有してよく、または、95%もしくは95%超のdeさえ有していてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、式I〜IIIのうちのいずれか1つの化合物または薬学的に許容されるその塩で肺がんを処置または予防する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、式IV〜VIのうちのいずれかの化合物(例えば、式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VIa)、(VIb)、または(VIc)のうちのいずれかの化合物)または薬学的に許容されるその塩で肺がんを処置または予防する方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物(例えば、式I、II、もしくはIIIのもの、または式IV〜VIのもの)の主に1種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも60モルパーセントの1種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも75、90、もしくは95モルパーセントの、または99モルパーセントもの1種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、1種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が98グラムの第1のエナンチオマーおよび2グラムの第2のエナンチオマーを含有する場合、これは、98モルパーセントの第1のエナンチオマーおよび2%のみの第2のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物(例えば、式I〜IIIのもの、または式IV〜VIのもの)の主に1種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも60モルパーセントの1種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも75、90、もしくは95モルパーセントの、または99モルパーセントもの1種のジアステレオマーを含むことができる。
特定の実施形態では、本発明は、肺がんの処置におけるヒト患者での使用に対して適切な薬学的調製物であって、有効量の上に示されている化合物のいずれか(例えば、式I〜IIIのいずれかの化合物、または式IV〜VIのいずれかの化合物)と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。
上記構造のいずれかの化合物を、本明細書中に開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。
グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法に関する本発明の特定の実施形態では、患者への投与のためのグルタミナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている化合物のうちのいずれか、例えば、式I〜IIIのうちのいずれか1つ、または式IV〜VIのうちのいずれかの化合物であってよい。
II. 酵素阻害剤の使用
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、このKm値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1または「KGA」としても公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼCまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。特定の好ましい実施形態では、化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、このKm値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1または「KGA」としても公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼCまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。特定の好ましい実施形態では、化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。
タンパク質合成の基本的ビルディングブロックとして機能するのに加えて、アミノ酸は、細胞を成長および分割させるのに枢要な多くのプロセスに貢献することが示されており、これは、特にがん細胞に当てはまる。がんのほぼすべての定義が、調節不全増殖への言及を含む。がんにおけるグルタミン代謝についての多くの研究は、多くの腫瘍がグルタミンの旺盛な消費者であることを示している。本発明の特定の実施形態は、肺がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。
多くのがん細胞は、生存のため外部グルタミンに依存しているが、腫瘍細胞サブタイプの中のグルタミン依存性の程度により、ある細胞集団がグルタミンの減少の影響をより受けやすくなることもある。
場合によっては、発がん性変異は、グルタミン代謝を促進する。特定の実施形態では、このような変異の存在は、特定のがん型の、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に対する感受性を示すことができる。例えば、特定の非小細胞肺がんは、KRASをコードする遺伝子またはEGFRをコードする遺伝子における変異を特徴とすることができ、特定の実施形態では、これらのがんは、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に特に感受性がある。
したがって、特定の実施形態では、本発明は、患者において肺がんを処置するための方法であって、a)肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定すること、およびb)肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、患者にグルタミナーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む方法に関する。
特定の他の実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、該方法は、患者の肺がん細胞がKRAS変異またはEGFR変異を有するかどうかを判定することを含み、患者の肺がん細胞におけるKRAS変異またはEGFR変異が、患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法に関する。
一部の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるアミノ酸配列(例えば、野生型(主要な)形態と比較して)をもたらす。他の実施形態では、KRAS変異またはEGFR変異は、KRASまたはEGFRの異なるレベルの発現または活性(例えば、同様の型の野生型細胞と比較して)をもたらす。KRAS変異は、例えば、KRASにおいて、例えば、12、13、19、59または61位でのアミノ酸置換を含むことができる。例示的なKRAS変異はG12S、G12C、L19F、G13V、およびG13Dを含む。EGFR変異は、例えば、遺伝子(例えば、キナーゼドメイン内)の変異(例えば、欠失)を含むことができる。遺伝子における例示的な変異として、EGFRエクソン19欠失が挙げられる。EGFR変異はまたEGFRにおけるアミノ酸置換も含むことができる。例示的なEGFR変異としてL858RおよびT790Mが挙げられる。
変異は、例えば、ゲノム分析もしくは遺伝子プロービングで直接的に、または、例えば、異常な発現レベルを検出するために遺伝子生成物の相対レベルを測定することによって間接的に検出することができる。酵素発現レベルは、複数の方式で決定することができ、定量化は、各アッセイに対する特定の標準に基づき相対的である。結果を使用して、遺伝子プロファイルを得ることができ、特定の遺伝子、mRNAまたは得られた発現産物のレベルは、細胞型を特徴付けるために使用することができるシグネチャーパターンを形成する。
目的の遺伝子において変異の存在を検出するための方法は当技術分野で公知である。遺伝子に特定の変異が存在するかどうかを判定するのに適切な方法として、例えば、サザンブロット(例えば、Sambrookら(上記を参照)を参照されたい)、リアルタイムPCR分析(例えば、Oliverら(2000年)、J Mol Diagnostics、2巻(4号):202〜208頁を参照されたい)、核酸アレイ分析、アレル特異的なPCR(例えば、定量的アレル特異的なPCR)、パイロシーケンシング、DNAシーケンシング(例えば、サンガーの化学的配列決定法(Sanger chemistry sequencing))、または分子ビーコンの使用を介したもの(例えば、Tyagiら(1998年)Nat Biotechnol、16巻:49〜53頁;Abravayaら、(2003年)Clin Chem Lab Med、41巻:468〜474頁;および Mullahら(1999年)Nucleos Nucleot、18巻:1311〜1312頁(これらの各々の開示内容は、これら全体が本明細書に参考として援用される。))が挙げられる。
サザンブロット分析を使用して遺伝子型を決定するために、最初に、例えば、洗浄剤(例えば、NP40および/またはドデシル硫酸ナトリウム)を使用して、被験体(例えば、ヒト患者)からの生物学的試料からゲノムDNAを単離し、プロテイナーゼK消化を行い、これに続いて塩化ナトリウムを抽出し、抽出したDNAをエタノールで洗浄する。目的の変異を含有するDNAの領域は、PCRを使用して増幅することができる。アンプリコンを、ゲル電気泳動に供し、核酸をサイズ別に分離し、次いで、ニトロセルロース膜などの固形支持体に移すことができる。生物学的試料中の遺伝子変異の存在を検出するために、アンプリコンを含有する固形支持体は、適当な厳密さの条件下で、変異を含有する核酸と特異的にハイブリダイズする、検出可能なように標識した相補オリゴヌクレオチドプローブに接触させることができる。アンプリコンへのプローブの結合は、生物学的試料中に変異を含有する対応する核酸が存在することを示す。
別の例では、特定の遺伝子型はまた、核酸アレイを使用して検出することもできる。例えば、生物学的試料から単離したゲノムDNAは、前述のようなPCRを使用して増幅させることができる。アンプリコンは、PCR増幅プロセス中に(例えば、1つまたは複数の検出可能なように標識したデオキシヌクレオチド(dNTP)を使用して)または様々な化学的もしくは酵素的技術、例えば、nick翻訳などを使用して、増幅プロセスの後で、検出可能なように標識することができる。次いで、増幅および標識後、検出可能なように標識したアンプリコンを複数のポリヌクレオチドプローブセットに接触させるが、各セットは、対応するアンプリコンに対して特異的な(および結合可能な)ポリヌクレオチド(例えば、オリゴヌクレオチド)プローブの1つまたは複数を含有しており、これら複数のセットは、それぞれが異なるアンプリコンに対応する多くのプローブセットを含有している。一般的に、プローブセットは固形支持体に結合し、各プローブセットの位置は固形支持体上に予め定められている。検出可能なように標識したアンプリコンの、プローブセットの対応するプローブへの結合は、生物学的試料中のこのように増幅した遺伝子変異の存在を示す。核酸アレイを使用して遺伝子変異を検出するのに適切な条件および方法は、例えば、Lamyら(2006年)Nucleic Acids Research、34巻(14号):e100頁;欧州特許出願公開第1234058号;米国特許出願公開第20060008823号および同第20030059813号;ならびに米国特許第6,410,231号(これらの各々の開示内容は、これら全体が本明細書に参考として援用される。)にさらに記載されている。
遺伝子変異を検出する方法のいずれも、必要に応じて、複数の試料の急速な調製、プロセシング、および分析を可能とするフォーマットで実施することができる。
RASタンパク質は、不活性なグアノシンジホスフェート(GDP)結合型と活性のあるグアノシントリホスフェート(GTP)結合型との間で循環する小さなGTPaseである。RASタンパク質は、成長因子受容体シグナル伝達の中枢性伝達物質ダウンストリームであり、したがって細胞増殖、生存、および分化に対して重要な意味を持つ。3種の異なるヒトRAS遺伝子が特定されている:KRAS(Kirstenラット肉腫ウイルスからのがん遺伝子と同種)、HRAS(Harveyラット肉腫ウイルスからのがん遺伝子と同種)、およびNRAS(ヒトニューロブラストーマから最初に単離)。異なるRAS遺伝子は非常に同種であるにもかかわらず、これらは機能的に異なるようである。
RASは、いくつかのがんの病因に関わっている。実際に、肺腺癌を有する患者のおよそ15〜25%が腫瘍関連のKRAS変異を有する。最も一般的な変異は、12、13、59または61位においてアミノ酸を置換している。結果は、細胞内の持続した増殖信号(すなわち、恒常的活性化)である。RAS遺伝子内でのこれらの活性化変異は、成長因子シグナル伝達の非存在下でもRAS GTPaseの恒常的活性化をもたらす。RAS活性の増大を引き起こす別の種類の変異は、RASをコードする遺伝子(染色体12p12)の増幅であり、これが、RAS発現レベルの増加をもたらす。したがって、特定の実施形態では、KRASまたはEGFRにおける変異は活性化変異である。とりわけ、KRAS変異は特に結腸がん、肺がん、および膵臓がんにおいて一般的である。非小細胞肺がんにおけるKRAS変異の概説については、Rielyら(「KRAS Mutations in NSCLC」Proceedings of the American Thoracic Society、2009年、6巻、201〜205頁)を参照されたい。
発がん性KRASを発現している細胞は、グルタミン利用の増加を示す。したがって、特定の実施形態では、KRAS変異を示すがんはグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置に特に感受性がある。特定の実施形態では、がん細胞はKRASをコードする変異遺伝子を有する。特定の実施形態では、変異は正常な肺細胞とは異なるKRASの発現レベルをもたらす。特定の実施形態では、変異は、正常な肺細胞とは異なるKRASの恒常的活性のレベルをもたらす。特定の実施形態では、変異は、正常な肺細胞と比較して、KRASの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす。特定の実施形態では、変異はKRASの配列の変化を含む。
EGFR(上皮成長因子受容体)は、細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子(EGF)ファミリーのメンバーに対する細胞表面受容体である。EGFR過剰発現に関連する変異は、肺がんを含めた特定のがんに関連している。米国内の非小細胞肺がん患者のおよそ10%、および東アジア内のnsclc患者のおよそ35%は、EGFR変異に関連する腫瘍を有する。典型的には、EGFR変異は、EGFRキナーゼドメインの一部分をコードする遺伝子の領域内に生じる。通常、このような変異は、遺伝子の増幅、EGFRのキナーゼ活性の増大、およびダウンストリーム生存促進シグナル伝達経路の過剰活性化をもたらす。nsclcおよびEGFR変異に関する概説についてはA. Kuykendallら(「Advanced EGFR Mutation−Positive Non−Small Cell Lung Cancer: Case Report, Literature Review, and Treatment Recommendations」Cancer Control、2014年、21巻、1号、67〜73頁)を参照されたい。
本発明の方法の特定の実施形態では、がん細胞はEGFRをコードする変異遺伝子を有する。特定の実施形態では、変異は正常な肺細胞とは異なるEGFRの発現レベルをもたらす。特定の実施形態では、変異は、正常な肺細胞とは異なるEGFRの恒常的活性のレベルをもたらす。特定の実施形態では、変異は、正常な肺細胞と比較して、EGFRの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす。特定の実施形態では、変異は、EGFRの配列の変化を含む。
本発明の方法の特定の実施形態では、変異は、KRASまたはEGFRをコードする遺伝子の増幅である。
本発明の方法の特定の実施形態では、変異は、KRASまたはEGFRをコードする遺伝子の欠失である。
本発明の方法の特定の実施形態では、変異は、KRASまたはEGFRをコードする遺伝子における挿入である。
特定の実施形態では、変異は、KRASまたはEGFRのアミノ酸配列において少なくとも1つのアミノ酸残基に変化をもたらす点変異である。
特定の実施形態では、がんは、膀胱、骨髄、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚または甲状腺の組織に関連する。特定の好ましい実施形態では、がんは肺の組織に関連する。特定のこのような実施形態では、肺がんは非小細胞肺癌(nsclc)である。
特定の実施形態では、nsclcは肺腺癌である。
特定の実施形態では、肺がんを処置する方法は、放射線治療を共同して施すことをさらに含む。
一部の実施形態では、肺がんを処置する方法は、1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む。本発明の化合物と共同して投与され得る化学療法剤として、ABT−263、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシルおよび5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK2206、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、パゾパニブ、ペリホシン、PF−04691502、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット(SAHA)が挙げられる。例えば、本発明の化合物と共同して投与され得る化学療法剤として、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共同して投与され得る化学療法剤として、ABT−263、デキサメタゾン、5−フルオロウラシル、PF−04691502、ロミデプシン、およびボリノスタット(SAHA)が挙げられる。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物と共同して投与する化学療法剤は、タキサン化学療法剤、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルなどである。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物と共同して投与する化学療法剤はドキソルビシンである。本明細書中に記載されている本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の化合物は、タキサン化学療法剤(例えば、パクリタキセル)およびドキソルビシンと共同して投与される。
特定の実施形態では、方法は、アファチニブジマレイン酸塩、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩;エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキセート、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、トポテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩から選択される化学療法剤と共同して投与することを含む。
特定の例示的な実施形態では、上記方法は化合物CB−839(すなわち、式(III)の化合物)とセルメチニブを共同して投与することを含む。特定のこのような実施形態では、CB−839とセルメチニブの組合せは、各化合物の治療効果と個々に比較して、がんの処置における改善された治療効果を提供する。
多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共同して投与することができる。本発明の化合物と共同して投与することができる併用療法の例が、表2に挙げられている。
表2:がんの処置のための例示的併用療法。
表2:がんの処置のための例示的併用療法。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、免疫調節剤と共同して投与することができる。併用療法において本発明の化合物と一緒に投与され得る免疫調節剤の例として、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インターフェロン、イミキモド、IL−2、IL−7、IL−12、様々なケモカイン、合成シトシンリン酸グアノシン(CpG)オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、ならびに合成小分子、例えば、アプレミラスト、CC−122、CC−11006、CC−10015、レナリドマイド、ポマリドマイド、およびサリドマイドなどが挙げられる。特定の実施形態では、免疫調節剤は、サリドマイド類似体、例えば、WO1999/46258、WO2008/033567、WO2010/093434、WO2010/093605、WO2011/100380、およびWO2012/097116において開示されているものなどである。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤など)、有糸分裂阻害剤、DNA修飾剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と共同して投与することができる。併用療法において本発明の化合物と一緒に投与され得る抗がん剤の例として、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、RTK阻害剤、ATM阻害剤、ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体が挙げられる。特定の実施形態では、抗がん剤ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブ、セルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、またはGSK1120212。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、肺がんの処置においてレナリドマイド、ポマリドマイド、およびデキサメタゾンの1種または複数種と共投与される。
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤と、1種または複数種の追加の治療剤(複数可)(例えば、1種または複数種の追加の化学療法剤(複数可))との共同投与が、グルタミナーゼ阻害剤(例えば、式I〜IIIまたはIV〜VIのうちのいずれかの化合物)または1種もしくは複数種の追加の治療剤(複数可)の個々の投与のそれぞれと比較して改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同して投与することによって相加効果が得られ、相加効果とは、グルタミナーゼ阻害剤と、1種または複数種の追加の治療剤(複数可)の個々の投与の効果のそれぞれの和を指す。特定の実施形態では、共投与は相乗効果を生じる。
特定の実施形態では、グルタミナーゼ阻害剤および1種または複数種の追加の化学療法剤は同時に投与される。代替の実施形態では、1種または複数種の追加の化学療法剤は、グルタミナーゼ阻害剤の投与の前または後、約5分以内〜約168時間以内に投与される。
がん細胞の増殖は、脂質合成を必要とする。通常、脂質合成のために使用されるアセチル−coAは、解糖に由来するピルビン酸のミトコンドリアプールから形成される。しかし、例えば、低酸素状況下(通常腫瘍環境内で見出される低酸素状況など)では、ミトコンドリア内でのピルビン酸のアセチル−coAへの変換は下方調節される。Metalloら(2011年)およびMullenら(2011年)による最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファ−ケトグルタル酸の還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−coAを作製することが明らかになった。この経路の第1ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−coAへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる(Mullenら、2011年)。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる(Mullenら、2011年)。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。
腫瘍細胞内での解糖に対する依存性の増加は、恐らく低酸素の腫瘍環境がミトコンドリア呼吸を妨げるからである。さらに、グルコースの枯渇は、MYCがん遺伝子により転換した細胞におけるアポトーシスを誘導する。これらの知見は、解糖を阻害することは、がん細胞増殖の予防において治療的価値を有することを示唆している。現在多くの糖分解阻害剤が記録されている(Pelicanoら、2006年)。しかし、Zhaoら(2012年)により指摘されたように、「利用可能な糖分解阻害剤は、一般的に極めて強力ではなく、高用量が必要とされ、これによって、高レベルの全身毒性が引き起こされる可能性がある」。がん細胞は典型的には、正常細胞より高いレベルのグルコースおよびグルタミンの両方を使用するので、これら代謝物のそれぞれの利用を妨げることにより、恐らく相乗効果が生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、糖分解経路阻害剤およびグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。このような糖分解阻害剤として、2−デオキシグルコース、ロニダミン、3−ブロモピルベート、イマチニブ、オキシチアミン、ラパマイシン、およびこれらの薬理学的同等物が挙げられる。ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼにより活性化した経路を経て、DNAアルキル化剤により誘導されたDNA損傷を介してNAD+を枯渇させることにより、解糖を間接的に阻害することができる(Zongら、2004年)。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、DNAアルキル化剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。がん細胞は、糖分解経路と共にペントースホスフェート経路を使用することによって、グルコースから誘導された代謝中間体を作り出す。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、グルタミナーゼ阻害剤と、ペントースホスフェート阻害剤、例えば、6−アミノニコチンアミドなどとの組合せの使用を提案する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置の非化学的方法と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、または温熱切除と、または集中的な超音波治療と、または凍結治療と、またはこれらの任意の組合せと共同して投与することができる。
特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、1種または複数種の他の本発明の化合物と共同して投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の剤など(例えば、上で特定された剤など)と共同して投与することができる。
特定の実施形態では、変異は、タンパク質(例えば、EGFRまたはKRAS)の発現レベルまたはそれがコードするタンパク質のアミノ酸配列に従い特徴付けることができる。例えば、タンパク質量は、抗体を使用して測定することができる。本明細書で開示されている方法における使用に対して適切な抗体は市販されているか、または規定どおりに調製することができる。目的のタンパク質に対するアッセイにおいて抗体を調製および使用するための方法は、慣例的であり、例えば、Greenら、Production of Polyclonal Antisera, in Immunochemical Protocols(Manson編)、(Humana Press1992年);Coliganら、Current Protocols in Immunology、セクション2.4.1(1992年);KohlerおよびMilstein (1975年)、Nature、256巻、495頁;Coliganら、セクション2.5.1〜2.6.7;および Harlowら、Antibodies:A Laboratory Manual、726頁(Cold Spring Harbor Laboratory Pub.、1988年に記載されている。
様々な抗体のいずれも本発明の方法において使用することができる。このような抗体として、例えば、ポリクローナル、モノクローナル(mAbs)、組換え型、ヒト化または部分的ヒト化、単鎖、Fab、およびその断片が挙げられる。抗体は、任意のアイソタイプ、例えば、IgM、様々なIgGアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2aなどのものであり得、これらは、ヤギ、ウサギ、マウス、ニワトリなどを含めて、抗体を生成する任意の動物種由来であり得る。タンパク質「に対して特異的な抗体」という用語は、抗体は、タンパク質の中の定義されたアミノ酸配列、またはエピトープを認識し、タンパク質に選択的に結合し、一般的には、抗体に結合することが意図されていないタンパク質には結合しないことを意味する。特異的結合を達成するのに必要とされるパラメーターは、当技術分野の従来の方法を使用して規定どおりに決定することができる。
本発明の一部の実施形態では、EGFRまたはKRASに対して特異的な抗体は、表面上に固定化されており(例えば、マイクロアレイなどのアレイ上の反応性エレメントであるか、または、例えば、Biacoreなどの表面プラズモン共鳴(SPR)ベースの技術に対して使用されているものなど、別の表面上に存在する)、試料中のタンパク質は、抗体に特異的に結合するこれらの能力によって検出される。代わりに、試料中のタンパク質を表面上に固定化し、抗体に特異的に結合するこれらの能力により検出することもできる。表面を調製し、分析を実施する方法は、特異的結合に対して有効な条件を含めて、慣例的であり、当技術分野で周知である。
多くの種類の適切なイムノアッセイの中には、免疫組織化学的染色、ELISA、ウエスタンブロット法(免疫ブロット)、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ(RIA)、蛍光活性化セルソーティング(FACS)などがある。本発明の方法において使用されるアッセイは、比色分析の読み出し、蛍光の読み出し、質量分析、目視検査などに基づくことができる。
上述されているように、EGFRまたはKRASの発現レベルは、mRNA量を測定することによって測定することができる。EGFRまたはKRASをコードするmRNAの量は、任意の適切な方法を使用して測定することができる。このような方法の例として、例えば、リアルタイムPCR、マイクロアレイ解析、ナノストリング、ノーザンブロット解析、示差ハイブリダイゼーション、およびリボヌクレアーゼ保護アッセイを含めた、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法(RT−PCR)が挙げられる。このような方法は当技術分野で周知であり、例えば、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、現行版、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、N.Y.および Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & sons、New York、N.Yに記載されている。
本発明の一部の実施形態では、組織学的試料は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して被験体から(例えば、腫瘍生検から)得られ、これには組織切片、針生検などが含まれるが、これらに限定されない。多くの場合、試料は「臨床試料」となり、これは、組織の切片、例えば、組織学的目的で採取した凍結した切片またはパラフィン切片などを含む、患者から誘導された試料である。試料はまた、細胞培養物からの(細胞の)上清または細胞それ自体、組織培養物および他の培地からの細胞から誘導することができる。次いで、タンパク質またはmRNAを試料から得て、これを使用して、KRASもしくはEGFRの量を定量化し、そして/または野生型の(主要な)配列と比較して変異を特定する。
III. キット
特定の実施形態では、本発明は、a)本明細書に記載されるグルタミナーゼ阻害剤の、1種または複数種の単一剤形と、b)上述されている化学療法剤の、1種または複数種の単一の剤形と、c)肺がんの処置のための本発明の化合物および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットを提供する。
特定の実施形態では、本発明は、a)本明細書に記載されるグルタミナーゼ阻害剤の、1種または複数種の単一剤形と、b)上述されている化学療法剤の、1種または複数種の単一の剤形と、c)肺がんの処置のための本発明の化合物および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットを提供する。
本発明は、
a)本発明の化合物を含む薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形)と、
b)例えば、肺がんを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
a)本発明の化合物を含む薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形)と、
b)例えば、肺がんを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
特定の実施形態では、キットは、本発明の化合物を、上述されている化学療法剤と共同して含む薬学的製剤の投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第2の薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形として)をさらに含む。
本開示はまた、がんを有する被験体がグルタミナーゼ阻害剤に応答する可能性が高いかどうかを検出するためのキットも提供する。キットは、本発明のタンパク質の発現量を検出するための1種または複数種の剤を含み得る[例えば、タンパク質の量、および/またはタンパク質をコードする核酸(例えば、mRNA)の量]。キット内の剤は、例えば、タンパク質に対して特異的な抗体、またはRNAに対して(または、それから生成されるcDNAに対して)ハイブリダイズするために、もしくはRT−PCRを実施するために使用することができるmRNAに対して特異的なプローブを包含することができる。キットはまた、タンパク質または核酸の量を検出、測定および/または定量化するのに適切な追加の剤も含み得る。他の用途の中でも、本発明のキットは、実験的な利用に使用することができる。当業者であれば、本発明の方法を実行するのに適切なキットの構成成分を認識する。
必要に応じて、本発明のキットは、本方法を実施するための指示を含み得る。本発明のキットの必要に応じた構成要素は、適切な緩衝剤、容器、または包装材料を含む。キットの試薬は容器内に入れてもよく、この容器内で試薬は、例えば、凍結乾燥された形態で、または安定化した液体として安定している。試薬はまた、例えば、単一被験体に対するアッセイの実施のための単回使用の形態であってよい。
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルC(O)NH−で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)O−で表される基、好ましくはアルキルC(O)O−を指す。
「アルコキシ」という用語は、1個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびtert−ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−O−アルキルで表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の1個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、1つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない1個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。C1〜C6直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」(または「低級アルキル」)という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の1個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル,ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネートおよびホスフィネートを含む)、スルホニル(スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む)およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む)、−CF3、および−CNなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−CF3、および−CNなどでさらに置換され得る。
「Cx〜y」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にx〜y個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Cx〜yアルキル」という用語は、鎖内にx〜y個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび2,2,2−トリフルオロエチル(tirfluoroethyl)などが含まれる。C0アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「C2〜yアルケニル」および「C2〜yアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルS−で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の1個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、1個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない1個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
(式中、各R10は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR10が、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
(式中、各R10は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または2つのR10が、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は5〜7員環、より好ましくは6員環である。「アリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
(式中、R9およびR10は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはR9およびR10は、介在原子(単数または複数)と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)を指す。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも1つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、5〜7員の単環式環および8〜12員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、1、2、もしくは3個、または3個超の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と2個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5−シクロオクタジエン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インデンおよびビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の1つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、3〜約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、1、2、もしくは3個、または3個超の原子が2つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と2個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−OCO2−R10(式中、R10はヒドロカルビル基を表す)を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−CO2Hで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−C(O)OR10(式中、R10はヒドロカルビル基を表す)を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−O−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−O−ヘテロ環およびアリール−O−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−O−アルキルで表すことができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル(hetaralkyl)」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール(hetaryl)基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖(2個のヘテロ原子が隣接することはない)を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環を含み、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環を指し、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通している、2つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも1つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、=Oまたは=S置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも1つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、2−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル(連結する炭素上に=O置換基を有する)およびエトキシ(炭素ではなく、酸素を介して連結している)などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に10個以下、好ましくは6個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、10個以下、好ましくは6個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか(例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで(この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない))にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、2つ以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリル)を指し、この場合、2個以上の原子が2つの隣接する環に共通している(例えば、この環は「縮合環」である)。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に3〜10個、好ましくは5〜7個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、3つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の1個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して1つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および/またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−OSO3H、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
(式中、R9およびR10は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはR9およびR10は、介在原子(単数または複数)と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−S(O)−R10(式中、R10はヒドロカルビルを表す)を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基SO3H、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−S(O)2−R10(式中、R10はヒドロカルビルを表す)を指す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−C(O)SR10または−SC(O)R10(式中、R10はヒドロカルビルを表す)を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
(式中、R9およびR10は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するR9のいずれかは、R10および介在原子(単数または複数)と一緒になって、環構造内に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表すことができる。
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第3版、1999年、John Wiley & Sons、NYおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、1〜8巻、1971〜1996頁、John Wiley & Sons、NYに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert−ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化(エステル化)またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPS基)、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびHMOが挙げられる。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的および/または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、1種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態(例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態)の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的(すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する)であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的(すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する)である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤(例えば、式Iの化合物)へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、1つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート)は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Iの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物(調製物)はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンを含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物(調製物)は、例えば、経口的に(例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤);口腔粘膜を通しての吸収(例えば、舌下);肛門で、直腸でまたは経膣的に(例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして);非経口的に(筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として);経鼻;腹腔内;皮下;経皮的に(例えば、皮膚に適用されるパッチとして);および局所的に(例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として)などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、100パーセントのうち、約1パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセント〜約70パーセントの活性成分、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、1つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として(不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用)および/または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形(カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など)を調製するために、活性成分は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および/または以下のうちのいずれかと混合する:(1)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;(3)保湿剤、例えば、グリセロールなど;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など;(10)錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど;ならびに(11)着色剤。カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて1つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分(単数または複数)を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の1種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、1種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、1種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第2005/0080056号、同第2005/0059744号、同第2005/0031697号および同第2005/004074号ならびに米国特許第6,583,124号(これらの内容は、本明細書に参考として援用される)に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与(例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与)である。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、1種または複数種の活性化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど)、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー(例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど)中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー(ハイドロゲルを含む)を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物(単数または複数)の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物(単数または複数)と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である(本明細書に参考として援用される、Isselbacherら(1996年)Harrison’s Principles of Internal Medicine、13版、1814〜1882頁)。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な1日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な1日量は、必要に応じて単位剤形で、1日を通して適当な間隔で別々に投与される1、2、3、4、5、もしくは6個または6個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、1日2回または3回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、1日1回投与される。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど;ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共同して投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共同して投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第2の化合物が投与されるような(例えば、この2種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、2種の化合物の相乗効果を含み得る)、2種もしくは2種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに1時間以内、12時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、72時間以内、または1週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物と、1種または複数種の追加の治療剤(複数可)(例えば、1種または複数種の追加の化学療法剤(複数可))との共同投与は、本発明の化合物(例えば、式IまたはIaの化合物)または1種もしくは複数種の追加の治療剤(複数可)の個々の投与のそれぞれと比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は、相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物および1種または複数種の追加の治療剤(複数可)の個々の投与の効果のそれぞれの和を指す。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、L−アルギニン、ベネタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リチウム、L−リシン、マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
本発明の例示的な化合物の合成は、本明細書に参考として援用される米国特許第8,604,016号に記載されている。また米国特許第8,604,016号に記載されているのは、本発明の化合物を使用した、組換え型酵素アッセイならびに細胞増殖、溶解度、およびCaco−2透過性を調査するアッセイを含めた様々なアッセイに対するプロトコルである。
IC50は、所与の生物活性を半分阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
様々ながん種に対する例示的なグルタミナーゼ阻害剤の効力を試験する様々なインビトロおよびインビボでの研究が、本明細書に参考として援用される米国出願公開第2015/0004134号に提示されている。
(実施例1)
肺腺癌の異種移植片効力研究
雌性scid/ベージュマウス(n=20)週齢6〜8週に、マウス1匹につき1×107個のH2122肺腺癌細胞(PBS中に懸濁させたもの)を皮下移植した。マウスを、以下の、n=10マウス/群の2つの群に無作為抽出した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)および2)200mg/kgで経口投与した化合物670(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)。両方の群に対して、投与をインプラント後24時間の時点で開始し、経口的にBIDで23日間継続した。腫瘍を1週間に3回キャリパーで測定し、式:腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「b」は最も小さい直径であり、「a」は最も大きい垂直の直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。**P値<0.01(両側t検定)。結果は図1に示されている。
肺腺癌の異種移植片効力研究
雌性scid/ベージュマウス(n=20)週齢6〜8週に、マウス1匹につき1×107個のH2122肺腺癌細胞(PBS中に懸濁させたもの)を皮下移植した。マウスを、以下の、n=10マウス/群の2つの群に無作為抽出した:1)ビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)および2)200mg/kgで経口投与した化合物670(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)。両方の群に対して、投与をインプラント後24時間の時点で開始し、経口的にBIDで23日間継続した。腫瘍を1週間に3回キャリパーで測定し、式:腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「b」は最も小さい直径であり、「a」は最も大きい垂直の直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。**P値<0.01(両側t検定)。結果は図1に示されている。
(実施例2)
KRASまたはEGFRの活性化変異がNSCLCにおける化合物670の感受性を予測する
図2に示されているように、KRAS変異を示す非小細胞肺がん細胞系は典型的に、野生型nsclc細胞系よりも、化合物670(CB−839)での処置に対して感受性が強く、成長の抑止および/または細胞死がより多く起こった。
KRASまたはEGFRの活性化変異がNSCLCにおける化合物670の感受性を予測する
図2に示されているように、KRAS変異を示す非小細胞肺がん細胞系は典型的に、野生型nsclc細胞系よりも、化合物670(CB−839)での処置に対して感受性が強く、成長の抑止および/または細胞死がより多く起こった。
表3に列挙された細胞系のそれぞれにおける遺伝子変異は、University of Texas Southwesternデータベースを介して決定したH2085を除いて、CCLE(がん細胞系百科事典(Cancer Cell Line Encyclopedia))を介して決定した。
(実施例3)
グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤の共投与
細胞を、成長培地内で72時間、CB−839、抗がん剤またはそれらの混合物のいずれかの用量漸増法で処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従ってCell Titer Gloを使用して細胞生存能力を測定した。すべての化合物の処理に対する細胞増殖を棒グラフで表し、棒グラフでは、発光性出力、相対発光量(RLU)が生存細胞数と相関している。Calcusynプログラム(biosoft.com)を使用して組合せ指数を計算し、CB−839および各剤の個々の混合物に対して組合せ指数を報告した。併用療法に対する結果を図3に示す。
グルタミナーゼ阻害剤と抗がん剤の共投与
細胞を、成長培地内で72時間、CB−839、抗がん剤またはそれらの混合物のいずれかの用量漸増法で処理した。インキュベーションの終わりに、製造業者のプロトコル(Promega、Madison、WI)に従ってCell Titer Gloを使用して細胞生存能力を測定した。すべての化合物の処理に対する細胞増殖を棒グラフで表し、棒グラフでは、発光性出力、相対発光量(RLU)が生存細胞数と相関している。Calcusynプログラム(biosoft.com)を使用して組合せ指数を計算し、CB−839および各剤の個々の混合物に対して組合せ指数を報告した。併用療法に対する結果を図3に示す。
(実施例4)
CB−839、セルメチニブ、およびCB−839とセルメチニブの組合せを用いた異種移植片研究。
雌性scid/ベージュマウス(週齢7〜9週)に、マトリゲルと1:1混合した1×107個のH2122肺がん細胞を皮下移植した。1週間に3回キャリパーで腫瘍を測定し、式:腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「b」は最も小さい直径であり、「a」は最も大きい垂直の直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3つの連続した測定で増加した(平均腫瘍容積約450mm3)ときに、マウスを、以下の、n=10マウス/群の4つの処理群に無作為抽出した:1)経口的にBID投与したビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン);2)200mg/kg(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)で経口的にBID投与したCB−839(化合物670);3)1mg/kg(0.5%CMC/0.1%PS80中で製剤化)で経口的にQD投与したセルメチニブ;および4)200mg/kgで経口的にBID投与したCB−839、および1mg/kgで1日1回経口的に投与したセルメチニブ。**P値<0.01(両側t検定)。結果を図3に示す。
CB−839、セルメチニブ、およびCB−839とセルメチニブの組合せを用いた異種移植片研究。
雌性scid/ベージュマウス(週齢7〜9週)に、マトリゲルと1:1混合した1×107個のH2122肺がん細胞を皮下移植した。1週間に3回キャリパーで腫瘍を測定し、式:腫瘍容積(mm3)=(a×b2/2)(式中、「b」は最も小さい直径であり、「a」は最も大きい垂直の直径である)を使用して腫瘍容積を計算した。腫瘍容積が3つの連続した測定で増加した(平均腫瘍容積約450mm3)ときに、マウスを、以下の、n=10マウス/群の4つの処理群に無作為抽出した:1)経口的にBID投与したビヒクル対照(25%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン);2)200mg/kg(25%HP−β−CD中20mg/mLで製剤化)で経口的にBID投与したCB−839(化合物670);3)1mg/kg(0.5%CMC/0.1%PS80中で製剤化)で経口的にQD投与したセルメチニブ;および4)200mg/kgで経口的にBID投与したCB−839、および1mg/kgで1日1回経口的に投与したセルメチニブ。**P値<0.01(両側t検定)。結果を図3に示す。
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。2012年11月19日に出願され、2013年12月10日に発行された、米国特許第8,604,016号の化合物、合成法、および実験的プロトコルならびに結果は本明細書に参考として援用される。
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。2012年11月19日に出願され、2013年12月10日に発行された、米国特許第8,604,016号の化合物、合成法、および実験的プロトコルならびに結果は本明細書に参考として援用される。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。均等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
患者において肺がんを処置するための方法であって、
a)前記肺がんが、KRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定することと、
b)前記肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することと
を含む、方法。
(項目2)
グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記患者の肺がん細胞がKRASまたはEGFRにおいて変異を有するかどうかを判定することを含み、前記患者の前記肺がん細胞におけるKRASまたはEGFRの変異が、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法。
(項目3)
前記グルタミナーゼ阻害剤が式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子はアルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つはHではない、
項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目3に記載の方法。
(項目5)
LがCH2CH2を表す、項目3に記載の方法。
(項目6)
YがHを表す、項目3から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、項目3から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
ZがR3(CO)を表す、項目3から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
存在するR3の各々が同一ではない、項目8に記載の方法。
(項目10)
R1およびR2が、それぞれHを表す、項目3から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目3から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目3から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目12に記載の方法。
(項目14)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目3に記載の方法。
(項目16)
存在するR3の各々が同一である、項目15に記載の方法。
(項目17)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目3に記載の方法。
(項目18)
LがCH2CH2を表す、項目17に記載の方法。
(項目19)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目17または18に記載の方法。
(項目20)
R8が置換もしくは非置換のアリールを表す、項目19に記載の方法。
(項目21)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目17から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
R10がヒドロキシアルキルを表す、項目21に記載の方法。
(項目23)
存在するR3の各々が同一である、項目17から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目3に記載の方法。
(項目25)
存在するR3の各々が同一である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記グルタミナーゼ阻害剤が式IIの化合物
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
、好ましくはCH2CH2を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つはHではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHであることはなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
項目1または項目2に記載の方法。
(項目27)
R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目28)
R11が置換もしくは非置換のベンジルを表す、項目27に記載の方法。
(項目29)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
LがCH2CH2を表す、項目29に記載の方法。
(項目31)
各YがHを表す、項目26から30のいずれかに記載の方法。
(項目32)
Xが、SまたはCH=CHを表す、項目26から31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
XがSを表す、項目32に記載の方法。
(項目34)
ZがR3(CO)を表す、項目26から33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
R3およびR11が同一ではない、項目34に記載の方法。
(項目36)
R1およびR2が、それぞれHを表す、項目26から35のいずれかに記載の方法。
(項目37)
R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目34に記載の方法。
(項目38)
R3が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目37に記載の方法。
(項目39)
R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目34に記載の方法。
(項目40)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目39に記載の方法。
(項目41)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目43)
R3が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目42に記載の方法。
(項目44)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目45)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目44に記載の方法。
(項目46)
R8がヘテロアリールを表す、項目45に記載の方法。
(項目47)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目44から46のいずれかに記載の方法。
(項目48)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目49)
R3が置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目48に記載の方法。
(項目50)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目51)
前記変異が、正常な肺細胞とは異なるKRASもしくはEGFRの発現レベル、または正常な肺細胞とは異なるKRASもしくはEGFRの恒常的活性のレベルをもたらす、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目52)
前記変異が、KRASまたはEGFRの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目53)
前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子の増幅である、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子における欠失である、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子における挿入である、項目52に記載の方法。
(項目56)
前記変異が、KRASまたはEGFRタンパク質のアミノ酸配列において少なくとも1つのアミノ酸残基の変化をもたらす点変異である、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記肺がんが非小細胞肺癌(NSCLC)である、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目58)
前記NSCLCが肺腺癌である、項目56に記載の方法。
(項目59)
放射線治療を共同して施すことをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目60)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目61)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または前記1種もしくは複数種の追加の化学療法剤の個々の投与のそれぞれと比較して改善された効力を提供する、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相加効果を提供する、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記グルタミナーゼ阻害剤および前記1種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、項目60から63のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の投与の前または後、約5分以内〜約168時間以内に投与される、項目60から63のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、アファチニブジマレイン酸塩、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩;エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキセート、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、トポテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩から選択される、項目60から65のいずれかに記載の方法。
(項目67)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤がセルメチニブである、項目60から65のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記グルタミナーゼ阻害剤が式(III)の構造を有する化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目67に記載の方法。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。均等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
患者において肺がんを処置するための方法であって、
a)前記肺がんが、KRAS変異またはEGFR変異を特徴とするかどうかを判定することと、
b)前記肺がんがKRAS変異またはEGFR変異を特徴とする場合、グルタミナーゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することと
を含む、方法。
(項目2)
グルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができる肺がん患者を特定する方法であって、前記方法は、前記患者の肺がん細胞がKRASまたはEGFRにおいて変異を有するかどうかを判定することを含み、前記患者の前記肺がん細胞におけるKRASまたはEGFRの変異が、前記患者がグルタミナーゼ阻害剤を用いる処置から恩恵を受けることができることを示す、方法。
(項目3)
前記グルタミナーゼ阻害剤が式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子はアルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)もしくはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つはHではない、
項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目3に記載の方法。
(項目5)
LがCH2CH2を表す、項目3に記載の方法。
(項目6)
YがHを表す、項目3から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、項目3から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
ZがR3(CO)を表す、項目3から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
存在するR3の各々が同一ではない、項目8に記載の方法。
(項目10)
R1およびR2が、それぞれHを表す、項目3から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目3から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目3から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目12に記載の方法。
(項目14)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目3に記載の方法。
(項目16)
存在するR3の各々が同一である、項目15に記載の方法。
(項目17)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目3に記載の方法。
(項目18)
LがCH2CH2を表す、項目17に記載の方法。
(項目19)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目17または18に記載の方法。
(項目20)
R8が置換もしくは非置換のアリールを表す、項目19に記載の方法。
(項目21)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目17から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
R10がヒドロキシアルキルを表す、項目21に記載の方法。
(項目23)
存在するR3の各々が同一である、項目17から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目3に記載の方法。
(項目25)
存在するR3の各々が同一である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記グルタミナーゼ阻害剤が式IIの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式または複素環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つはHではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHであることはなく、
R14は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
項目1または項目2に記載の方法。
(項目27)
R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目28)
R11が置換もしくは非置換のベンジルを表す、項目27に記載の方法。
(項目29)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
LがCH2CH2を表す、項目29に記載の方法。
(項目31)
各YがHを表す、項目26から30のいずれかに記載の方法。
(項目32)
Xが、SまたはCH=CHを表す、項目26から31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
XがSを表す、項目32に記載の方法。
(項目34)
ZがR3(CO)を表す、項目26から33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
R3およびR11が同一ではない、項目34に記載の方法。
(項目36)
R1およびR2が、それぞれHを表す、項目26から35のいずれかに記載の方法。
(項目37)
R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目34に記載の方法。
(項目38)
R3が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目37に記載の方法。
(項目39)
R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目34に記載の方法。
(項目40)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールを表す、項目39に記載の方法。
(項目41)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目43)
R3が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目42に記載の方法。
(項目44)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目45)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目44に記載の方法。
(項目46)
R8がヘテロアリールを表す、項目45に記載の方法。
(項目47)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目44から46のいずれかに記載の方法。
(項目48)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目49)
R3が置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目48に記載の方法。
(項目50)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3がC(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、R11が置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目26に記載の方法。
(項目51)
前記変異が、正常な肺細胞とは異なるKRASもしくはEGFRの発現レベル、または正常な肺細胞とは異なるKRASもしくはEGFRの恒常的活性のレベルをもたらす、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目52)
前記変異が、KRASまたはEGFRの過剰発現または恒常的活性の増大をもたらす、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目53)
前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子の増幅である、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子における欠失である、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記変異が、KRASまたはEGFRをコードする前記遺伝子における挿入である、項目52に記載の方法。
(項目56)
前記変異が、KRASまたはEGFRタンパク質のアミノ酸配列において少なくとも1つのアミノ酸残基の変化をもたらす点変異である、項目52に記載の方法。
(項目57)
前記肺がんが非小細胞肺癌(NSCLC)である、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目58)
前記NSCLCが肺腺癌である、項目56に記載の方法。
(項目59)
放射線治療を共同して施すことをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目60)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目61)
1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または前記1種もしくは複数種の追加の化学療法剤の個々の投与のそれぞれと比較して改善された効力を提供する、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相乗効果を提供する、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することが相加効果を提供する、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記グルタミナーゼ阻害剤および前記1種または複数種の追加の化学療法剤が同時に投与される、項目60から63のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の投与の前または後、約5分以内〜約168時間以内に投与される、項目60から63のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤が、アファチニブジマレイン酸塩、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩;エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキセート、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、トポテカン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩から選択される、項目60から65のいずれかに記載の方法。
(項目67)
前記1種または複数種の追加の化学療法剤がセルメチニブである、項目60から65のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記グルタミナーゼ阻害剤が式(III)の構造を有する化合物:
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (5)
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