JP2022516136A - 毛髪の成長を調節するための組成物及び方法 - Google Patents

毛髪の成長を調節するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ミトコンドリアのピルビン酸輸送体を阻害し、毛髪の成長を促進することが可能な化合物に関する。さらに、本開示は毛髪の成長を促進する方法または脱毛症もしくは禿髪症などの毛髪の成長に影響を及ぼす状態または異常を治療する方法に関する。【選択図】図７Ａ

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１月２日出願の米国仮出願第６２／７８７６０９号の優先権を主張し、その内容は、本明細書全体に組み込まれる。
毛胞幹細胞（ＨＦＳＣ）は、毛周期（休止期－成長期移行）の開始と相関する短期間の増殖により中断される、連続する静止状態（休止期）を経る。ＨＦＳＣの増殖または活性化が、毛周期促進の必要条件であることは既知である。治療の選択肢が進歩しているにもかかわらず、脱毛症及び禿髪症は、全ての個人で良好に治療できない状態が続いている。既存の治療のいくつかは、ユーザにとって不便さがあり、また他には、外科的介入または他の侵襲的処置を必要とする治療もある。さらなる治療が必要である。
特定の態様において、本開示では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
Figure 2022516136000002
 式中、
Ｙは、カルボキシル、エステル、アミドまたは
Figure 2022516136000003
 であり、
Ｒ１は、Ｈ、アリール、アラルキルまたはアラルキルアシルであり、かつ任意で、１つまたはそれ以上のＲ５で置換され、
Ｒ２は、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アジド、ハロ、ヒドロキシ、エステルまたはＣＮであり、
Ｒ５は、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、かつ
ｎは０～４である。
特定の実施形態において、本開示では、式Ｉａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
Figure 2022516136000004
 式中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。
特定の態様において、本開示は、本開示の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物または組成物と、細胞を接触させることを含む、細胞中の乳酸産生を促進する方法を提供する。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのミトコンドリアのピルビン酸酸化（ＭＰＯ）阻害剤と、細胞を接触させることを含む、細胞中のミトコンドリアのピルビン酸酸化を阻害する方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。特定の実施形態において、細胞中のミトコンドリアのピルビン酸酸化の阻害には、本明細書に記載される通り、細胞中の乳酸産生の促進及び／または細胞中のＬＤＨの活性の向上、ならびに毛髪の成長の促進の効果がある。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、細胞中の乳酸産生を促進する方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、細胞中のＬＤＨの活性を向上させる方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、細胞中の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を向上させる方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。特定の態様において、本開示では、本明細書で開示される化合物または組成物を患者に投与することを含む毛髪の成長を促進する方法または、脱毛症もしくは禿髪症などの、毛髪の成長の状態または異常を治療する方法を提供する。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤（例えば、局所的には、局所適用のために製剤化された医薬組成物とともに）を患者に投与することを含む、毛髪の成長を促進する方法または、脱毛症もしくは禿髪症などの、毛髪の成長の状態または異常を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＣ阻害剤（例えば、局所的には、局所適用のために製剤化された医薬組成物とともに）を患者に投与することを含む、毛髪の成長を促進する方法または、脱毛症もしくは禿髪症などの、毛髪の成長の状態または異常を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、細胞中のミトコンドリアのピルビン酸酸化またはミトコンドリアのピルビン酸輸送体の阻害には、本明細書に記載される通り、乳酸産生の促進及び／または細胞中のＬＤＨの活性の向上、ならびに毛髪の成長の促進の効果がある。
乳酸脱水素酵素の活性が、ＨＦＳＣで富化していることを示す。毛周期中のＬｄｈａ発現に対するＩＨＣ染色は、括弧によって示される、ＨＦＳＣニッチ、バルジ内に限局されたＬｄｈａタンパク質を示す。連続切片上のＳｏｘ９のＩＨＣ染色は、ＨＦＳＣの個体数の境界を画定する。スケールバーは、２０マイクロメートルを示す。 乳酸脱水素酵素の活性が、ＨＦＳＣで富化していることを示す。ＦＡＣＳ単離ＨＦＳＣ個体群（α６低／Ｃｄ３４＋及びα６高Ｃｄ３４＋）対全表皮（Ｅｐｉ）のイムノブロットは、幹細胞ニッチ内のＬｄｈａの発現差異を示している。Ｓｏｘ９は、ＨＦＳＣのマーカーであり、β－アクチンは、ローディング対照である。 乳酸脱水素酵素の活性が、ＨＦＳＣで富化していることを示す。表皮内のＬｄｈ酵素活性の比色アッセイは、バルジ（括弧）内及び表皮下筋肉層（括弧）内での最も高い活性を示している。この活性は、毛周期の様々な段階においてバルジ内で富化されている。活性を紫色で示し、桃色は、核対比染色である。色素沈着したマウスにおける毛幹の発色は、ここで観察される通り、メラニンの強い沈着を示し、毛幹は、Ｌｄｈ活性を示す任意の紫色の染色を示さなかったことにもまた留意されたい。スケールバーは、５０マイクロメートルを示す。 乳酸脱水素酵素の活性が、ＨＦＳＣで富化していることを示す。プレートリーダーに基づくアッセイを使用して測定される、選別した細胞個体群のＬｄｈ活性もまた、表皮細胞（Ｅｐｉ）及び線維芽細胞（ＦＢ）と比較して、２つの別のＨＦＳＣ個体群（α６高／Ｃｄ３４及びα６低／Ｃｄ３４）において最も高いＬｄｈ活性を示している。各バーは、各細胞型に対する平均シグナルを表し、そこで、ｎ＝９匹のマウスを３つの独立した実験からプールした。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行し、各細胞型対表皮細胞についてｐ＜０．０５を示した。 乳酸脱水素酵素の活性が、ＨＦＳＣで富化していることを示す。休止期中（５０日目）にＦＡＣＳでＨＦＳＣ及び表皮細胞を単離し、ＬＣ－ＭＳによって代謝産物を抽出及び分析した。ヒートマップでは、それぞれ３匹の動物由来の細胞を使用した独立した実験で異なるマウスから単離した細胞に由来する、解糖回路及びＴＣＡ回路の代謝産物の相対レベルを示す。アステリスクは、表皮細胞とＨＦＳＣとの間の代謝産物レベルで顕著な差を示している。ｅについて、対応のあるｔ検定を実行した。＊は、ｐ＜０．０５を表し、＊＊は、ｐ＜０．０１を表し、＊＊＊は、ｐ＜０．００１を表し、ｎｓは、ｐ＞０．０５を表し、３つの独立した実験からｎ＝９匹のマウスをプールした。 主要な試薬とアッセイの検証について示す。特異的にＬｄｈａを認識する抗体を使用したＩＨＣを示す（図１Ａで使用しているものと同じ）。下は、Ｌｄｈタンパク質の複数のアイソフォームを認識する抗体を使用したＩＨＣを示す。スケールバーは、２０マイクロメートルを示す。 主要な試薬とアッセイの検証について示す。選別の方法は、バルジから２つの個体群を分離するために使用した。この特定の選別を使用して、図１Ｂのウエスタンブロットにより示されるタンパク質サンプルを単離した。 主要な試薬とアッセイの検証について示す。比色Ｌｄｈ酵素活性アッセイの検証について示す。最も高いＬｄｈ酵素活性は、ＨＦＳＣバルジ内及び筋肉内で観察された。活性は、紫色の染色により示され、桃色は、ヌクレアファストレッド対比染色である。基質の乳酸の不在下では、検出可能な活性（紫色の染色）はなかった。右は、比色Ｌｄｈ酵素活性アッセイの追加の検証について示す。基質の乳酸を有する染色溶液の添加前に皮膚をＨＣｌで処理することによって、酵素活性を阻害した。Ｌｄｈ活性（紫色の染色）は、検出されなかった。塩酸（ＨＣｌ）によって酵素活性が阻害されていない皮膚は、ＨＦＳＣバルジ内及び筋肉内で最も高いＬｄｈ酵素活性を示す。スケールバーは、５０マイクロメートルを示す。 ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加していることを示す。ＨＦＳＣ対全表皮からのＲＮＡ－ｓｅｑトランスクリプトームデータのＧＳＥＡは、ＨＦＳＣにおける解糖系関連の遺伝子の富化を示している（ＮＥＳ＝１．７２）。 ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加していることを示す。ＨＦＳＣ対全表皮からのマイクロアレイトランスクリプトームデータのＧＳＥＡは、ＨＦＳＣにおける解糖系関連の遺伝子の富化を示している（ＮＥＳ＝１．４５）。結果を、各条件につき３匹のマウスから得た。 ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加していることを示す。休止期中または休止期－成長期移行中に選別したＨＦＳＣからのＲＮＡ－ｓｅｑデータは、Ｌｄｈａ２１の誘導を示している。データは、各時点での３匹の別の動物の平均を表す。 ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加していることを示す。プレートリーダーに基づくアッセイを使用して測定される、選別した幹細胞個体群のＬｄｈ活性は、幹細胞が休止期から成長期への移行（Ｔｅｌ－Ａｎａ）中に活性化されるにつれて、Ｌｄｈ活性が上昇していることを示す。各バーは、各状態の平均シグナルを表し、そこでｎ＝９匹のマウスを３つの独立した実験からプールした。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行した、ｐ＜０．０５。 ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加していることを示す。ヒートマップは、静止状態（休止期、５０日目）、活性化状態（休止期－成長期、７０日目）及び静止状態に戻ったＨＦＳＣ（成長期、９０日目）から抽出した、解糖回路及びＴＣＡ回路の代謝産物の相対レベルを示している。示したデータは、３つの独立した実験において、時点当たりｎ＝３匹の動物から作製した。 毛周期段階の測定の検証について示す。休止期－成長期移行中のＨＦＳＣが実際にそのような移行をしていたことを検証するための、ＲＮＡ－ｓｅｑデータの分析を示す。休止期－成長期移行は、Ｓｈｈ（Ｇｌｉ因子が標的である）及びＷｎｔ（Ｌｅｆ１、Ａｘｉｎ、Ｃｃｎｄ１が標的である）シグナリングによって推進され、増殖の増加（Ｋｉ６７及びＰｃｎａ）と相関することが既知である。さらに、Ｓｏｘ４はこれまでに休止期－成長期移行の制御因子として特定されている。時点当たりｎ＝３匹のマウス。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行した、ｐ＜０．０５。 毛周期段階の測定の検証について示す。Ｋｉ－６７の染色は、毛周期の様々な段階で細胞が分裂することを記している。括弧は、ＨＦＳＣニッチを示す。スケールバーは、１００マイクロメートルを示す。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ動物は、８．５週目に成長期サイクルに入るのと一致して、色素沈着及び毛髪の成長を示す一方で、Ｍｐｃ１＋／＋動物は、これほど早くは背部の色素沈着及び毛髪の成長を示さない。示される動物は、各遺伝子型の少なくとも１２匹の動物を代表するものである。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。Ｍｐｃ１＋／＋マウス対Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌマウスにおけるＨＦＳＣバルジ個体群のＦＡＣＳ単離、及びその後のウエスタンブロットは、幹細胞ニッチでのＭｐｃ１タンパク質の欠失が成功していることを示す。β－アクチンは、ローディング対照である。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。選別したＨＦＳＣ個体群のＬｄｈ活性のプレートリーダーアッセイは、Ｍｐｃ１＋／＋ＨＦＳＣと比較して、Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ ＨＦＳＣの活性が上昇していることを示している。各バーは、各遺伝子型の平均シグナルを表し、そこでｎ＝９匹のマウスを３つの独立した実験からプールした。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行した、ｐ＜０．０５。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。ＷＴ対Ｍｐｃ１の欠失皮膚の組織構造は、Ｍｐｃ１の非存在下での成長期の誘導を示している。スケールバーは、１００マイクロメートルを示す。右の表現型の定量化は、Ｍｐｃ１＋／＋マウス対Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌマウス（遺伝子型当たり３匹のマウスのｎ＝２５０の毛包）における、休止期中、休止期から成長期の移行中及び成長期中の背部の毛包のパーセンテージを示す。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行した、ｐ＜０．０５。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。新たな毛周期の開始時にのみＨＦＳＣ内で活性がある増殖のマーカーであるＫｉ－６７の免疫組織化学染色は、それらが新たな毛周期に加速度的に入るのと一致して、８．５週目のＭｐｃ１ｆｌ／ｆｌ ＨＦＳＣのみに存在している。新たな毛周期の開始時にのみＨＦＳＣで活性のある別のマーカーＰｈｏｓｐｏ－Ｓ６は、Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ ＨＦＳＣにのみ存在する。Ｓｏｘ９の染色は、ＨＦＳＣがＭｐｃ１欠失したニッチ内に存在していることを示す。画像は、６０倍の拡大率で撮影した。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。Ｌｇｒ５ＣｒｅＥＲ対立遺伝子を担持するマウスにおけるＭｐｃ１の欠失は、毛周期の強い誘導を示す。赤色四角は、新たに毛髪が成長した領域を示すことに留意されたい。結果は、遺伝子型あたり少なくとも９の動物を代表するものである。 Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸産生及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。３つの独立した同腹仔で示された遺伝子型における色素沈着の定量化を示す。（遺伝子型あたりｎ＝５匹のマウス）。 ＨＦＳＣにおけるＭｐｃ１の長期欠失の影響を示す。ＨＦＳＣ（Ｋ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ）でのＭｐｃ１の欠失開始から６か月後、Ｍｐｃ１欠如マウスは、毛周期（左）、病理（中間、Ｈ及びＥ）またはＨＦＳＣの染色（右、Ｓｏｘ９）によって分析される通り、有害な影響を示さない。中央のパネルでは、スケールバーは１００マイクロメートルを、右のパネルでは、５０マイクロメートルを示す。画像は、遺伝子型あたり少なくとも１２の動物を代表するものである。 ＨＦＳＣにおけるＭｐｃ１の長期欠失の影響を示す。Ｍｐｃ１の欠失が特異的にＨＦＳＣでの増殖を促進することを実証するために、我々は、ｌｏｘ－ｓｔｏｐ－ｌｏｘ－Ｔｏｍａｔｏ対立遺伝子を担持するＫ１５ＣｒｅＰＲ；Ｌｄｈａｆｌ／ｆｌマウスを使用して、Ｋ１５＋ＨＦＳＣならびにＭｐｃ１欠失あり及びなし（左）での増殖について検証した。さらに、我々は、Ｌｇｒ５ＣｒｅＥＲ対立遺伝子のｉｒｅｓ－ＧＦＰを利用して、Ｋｉ－６７及びＧＦＰを染色し、Ｍｐｃ１欠失あり及びなし（右）との共局在について探した。白色括弧は、バルジ領域を示す。スケールバーは、２０マイクロメートルを示す。 ＨＦＳＣにおけるＭｐｃ１の長期欠失の影響を示す。Ｌｇｒ６ＣｒｅＥＲ対立遺伝子を担持するマウスにおけるＭｐｃ１欠失は、毛周期の早すぎる誘導を示さない。 ＨＦＳＣにおけるＭｐｃ１の長期欠失の影響を示す。対照マウスまたはＬｇｒ６ＣｒｅＥＲ媒介Ｍｐｃ１欠失マウスのいずれかに由来する選別したＨＦＳＣのＬｄｈ活性アッセイは、Ｍｐｃ１を欠失する細胞での活性の増加を示した。遺伝子型当たりｎ＝６匹のマウスを、２つの独立した実験からプールした。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行した、ｐ＜０．０５。 Ｍｐｃ１の薬学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。ＵＫ－５０９９（２０μＭ）で局所処置した動物は、処置の８日後に成長期に入ったことを示す色素沈着及び毛髪の成長を示している。完全な被毛によって示される完全な成長期は、処置の１４日後に達成される。溶媒対照で局所処置をしたマウスは、処置の１２日後であっても、色素沈着も毛髪の成長も示さない。右では、皮膚病理によって、ＵＫ－５０９９動物が８週目に、毛包の下方成長及び皮下組織の肥厚によって典型的に表される成長期に、加速度的に入る一方で、溶媒対照で処置した動物はいずれも示さず、休止期に留まったことが示されている。示される画像は、独立した７の実験から、少なくとも１４匹のマウスを代表するものである。スケールバーは、１００マイクロメートルを示す。 Ｍｐｃ１の薬学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。グラフは、溶媒で処置したマウス対ＵＫ－５０９９で処置したマウスにおいて、表現型が観察されるまでの時間を示す。状態あたりｎ＝６匹のマウス。平均±ＳＥＭとして示す。 Ｍｐｃ１の薬学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。表皮でのＬｄｈ酵素活性アッセイは、溶媒対照で処置した動物及びＵＫ－５０９９で処置した動物のＨＦＳＣ内で強い活性を示す。Ｌｄｈ酵素活性は、ＵＫ－５０９９で処置した動物の毛包間表皮内でも見られる。Ｌｄｈ活性は、紫色の染色により示され、桃色は、ヌクレアファストレッドの対比染色である。スケールバーは、５０マイクロメートルを示す。 Ｍｐｃ１の薬学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。ＵＫ－５０９９で４８時間処置した皮膚から単離したＨＦＳＣの乳酸のメタボローム分析を示す。各バーは、各状態の平均シグナルを表し、そこでｎ＝９匹のマウスを３つの独立した実験からプールした。平均±ＳＥＭとして示す。対応のあるｔ検定を実行した、ｐ＜０．０５。 本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の乳酸産生に対する効果を示す。 本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の乳酸産生に対する効果を示す。 ＵＫ５０９９及びＪＸＬ０２０のＥＣ５０の算出について示す。 本発明のＭｐｃ１阻害剤による毛髪の成長の誘導を示す。 本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の乳酸産生に対する効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の全ての細胞数における効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の細胞の乳酸産生における効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の全ての細胞数における効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の細胞の乳酸産生における効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の全ての細胞数における効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の細胞の乳酸産生における効果を示す。 ＤＭＳＯ処置に対して正規化した、本明細書に記載される特定のＭｐｃ１阻害剤の全ての細胞数における効果を示す。 アセチル補酵素Ａに対するピルビン酸酸化におけるＭＰＣの役割について示す。
特定の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、
Figure 2022516136000005
 式中、
Ｙは、カルボキシル、エステル、アミドまたは
Figure 2022516136000006
 であり、
Ｒ１は、Ｈ、アリール、アラルキルまたはアラルキルアシルであり、かつ任意で、１つまたはそれ以上のＲ５で置換され、
Ｒ２は、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステルまたはＣＮであり、
Ｒ５は、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、かつ
ｎは０～４である。
式Ｉの特定の実施形態において、この化合物は、
Figure 2022516136000007
 ではない。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｙは、
Figure 2022516136000008
 である。そのような特定の実施形態において、Ｒ１０はＨである。そのような別の実施形態において、Ｒ１０はアルキル（メチル、エチル、プロピルなど）である。
式Ｉの別の望ましい実施形態において、Ｙは、エステルまたはカルボキシルである。
式Ｉの特定の望ましい実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２はカルボキシルである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式Ｉの別の望ましい実施形態において、Ｒ１は、アラルキル（ベンジルまたはフェネチルなど）である。そのような特定の実施形態において、アラルキル（ベンジルまたはフェネチルなど）は、１つまたはそれ以上のＲ５（好ましくは、フェニル環上）で置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、アラルキルアシル（フェニルアセチルなど）であり、かつ１つまたはそれ以上のＲ５（好ましくは、フェニル環上）で置換されている。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ５によって置換され、式中、各Ｒ５は、フルオロアルキルまたはフルオロから独立して選択される。特定の望ましい実施形態において、Ｒ１は、２つのＲ５で置換され、式中各Ｒ５は、トリフルオロメチルである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４は、電子求引基である。特定の実施形態において、Ｒ４は、ヨード、フルオロ、アルケニル（ビニルなど）、ＣＮ、アジド、アルキニル（アセチレニルなど）、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、カルボキシル及びエステル（メチルエステルまたはエチルエステル）から選択される。特定の望ましい実施形態において、Ｒ４は、フルオロである。別の望ましい実施形態において、Ｒ４はエステル（メチルエステルまたはエチルエステルなど）である。
特定の実施形態において、本開示では、式Ｉａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
Figure 2022516136000009
 式中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。
式Ｉａの特定の望ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル（メチルまたはエチルなど）である。
特定の態様において、本開示の化合物は表１の化合物である。特定の実施形態において、表１の化合物はＭＰＯ阻害剤であり、例えば、表１の化合物はＭＰＣ１を阻害し得る。
表１：例示的な化合物
Figure 2022516136000010
Figure 2022516136000011
追加の例示的な化合物を表２に列挙する。特定の実施形態において、表１の化合物はＭＰＯ阻害剤であり、例えば、表１の化合物はＭＰＣ１を阻害することができる。特定の実施形態において、本開示の化合物は、表２にリストされたものから選択されない。
表２：例示的な化合物
Figure 2022516136000012
Figure 2022516136000013
Figure 2022516136000014
Figure 2022516136000015
Figure 2022516136000016
Figure 2022516136000017

Figure 2022516136000018
特定の態様において、本開示は、本開示の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物または組成物と、細胞を接触させることを含む、細胞中の乳酸産生を促進する方法を提供する。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのミトコンドリアのピルビン酸酸化（ＭＰＯ）阻害剤と、細胞を接触させることを含む、細胞中のミトコンドリアのピルビン酸酸化を阻害する方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。特定の実施形態において、細胞中のミトコンドリアのピルビン酸酸化の阻害には、本明細書に記載される通り、細胞中の乳酸産生の促進及び／または細胞中のＬＤＨの活性の向上、ならびに毛髪の成長の促進の効果がある。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、細胞中の乳酸産生を促進する方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、細胞中のＬＤＨの活性を向上させる方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、細胞中の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を向上させる方法を提供する。特定の実施形態において、ＭＰＯ阻害剤はミトコンドリアのピルビン酸輸送体（ＭＰＣ）阻害剤である。特定の態様において、本開示では、本明細書で開示される化合物または組成物を患者に投与することを含む、毛髪の成長を促進する方法または、脱毛症もしくは禿髪症などの、毛髪の成長の状態または異常を治療する方法を提供する。
特定の態様において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤（例えば、局所的には、局所適用のために製剤化された医薬組成物とともに）を患者に投与することを含む、毛髪の成長を促進する方法または、脱毛症もしくは禿髪症などの、毛髪の成長の状態または異常を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示では、本開示の化合物などのＭＰＣ阻害剤（例えば、局所的には、局所適用のために製剤化された医薬組成物とともに）を患者に投与することを含む、毛髪の成長を促進する方法または、脱毛症もしくは禿髪症などの、毛髪の成長の状態または異常を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、細胞中のミトコンドリアのピルビン酸酸化またはミトコンドリアのピルビン酸輸送体の阻害には、本明細書に記載される通り、乳酸産生の促進及び／または細胞中のＬＤＨの活性の向上、ならびに毛髪の成長の促進の効果がある。
考察
多数の研究により、他の毛包細胞または毛包間表皮の細胞に対して、毛包幹細胞（ＨＦＳＣ）に特有な遺伝子発現特性が明らかにされてきた。これらの特性の多くが、ＨＦＳＣの恒常性において重要な役割を果たしていることが後に示される転写因子によって制御される。
乳酸脱水素酵素は、哺乳動物では、Ｌｄｈａ及びＬｄｈｂ遺伝子によって最も一般的にコードされ、これらのタンパク質生成物は、ホモ四量体またはヘテロ四量体を形成して、ピルビン酸の乳酸へのＮＡＤＨ依存性還元、及び乳酸のピルビン酸へのＮＡＤ＋依存性酸化を触媒する。免疫染色によって、Ｌｄｈａは、ｉｎ ｓｉｔｕで静止状態（休止期）にあるＨＦＳＣ内で富化されることが発見されており（図１Ａ）、ＬｄｈａとＬｄｈｂの両方を認識する抗体を使用した免疫組織化学染色（ＩＨＣ）を実施することで、ＬｄｈａのみがＨＦＳＣニッチ内に局在するようであることが示された（図２Ａ）。
ＩＨＣ分析によって、Ｌｄｈａの発現が、毛周期の３つの段階においてＨＦＳＣ（Ｓｏｘ９＋）内で富化されることも示された（図１Ａ）。一貫して、選別した細胞からのライセートのイムノブロットは、全表皮と比較して、基底ＨＦＳＣ（α６高ＣＤ３４＋）内及び基底上層（α６低ＣＤ３４＋）ＨＦＳＣ個体群内でのＬｄｈａの強い発現を示した（図１Ｂ）（選別の方法の概要は、図２Ｂで述べる）。
Ｌｄｈａ発現パターンが、Ｌｄｈ酵素の活性と相関するかどうかを明らかにするために、比色に基づく酵素アッセイを使用して、ｉｎ ｓｉｔｕでのＬｄｈ活性能力を評価した。Ｌｄｈ活性アッセイは、通常プレートリーダーを使用してタンパク質のライセートまたはアリコートに対して実行されるが、ｉｎ ｓｉｔｕで凍結組織切片に対して機能するように適応させた。ｉｎ ｓｉｔｕとｉｎ ｖｉｔｒｏの両方のＬｄｈ活性アッセイは、過剰な基質（乳酸）の使用を採用するため、これらのアッセイの結果は、定常状態での活性ではなく、Ｌｄｈ活性の能力を反映するものであることに留意されたい。
このアッセイを皮膚サンプルに適用することにより、Ｌｄｈａの発現パターンと一致して、Ｌｄｈ活性の能力はＨＦＳＣ内で著しくより高いことが実証された（図１Ｃ）。さらに、Ｌｄｈ活性は、毛周期にわたってＨＦＳＣ内で富化された（図１Ｃ）。対照として、酵素基質（乳酸）なしでまたは酸処理した組織で実行したアッセイによる活性は、ゼロであった（図２Ｃ）。これらの結果をさらに検証するために、我々は、表皮個体群を選別し、選別した細胞上に細胞ライセートを生成し、選別した細胞ライセートに対して類似した比色に基づく酵素アッセイを実行した。これもまた、ＨＦＳＣ内でのＬｄｈ活性の増加を示した（図１Ｄ）。ＨＦＳＣの代謝をより良好に特性を明らかにするために、我々は、液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）により、マウスの皮膚から選別した個体群に対してメタボローム解析を実行した（図１ｅ）。グルコース／フルクトース－６－リン酸、フルクトース－ビスリン酸、ジヒドロキシアセトンリン酸、３－ホスホグリセリン酸及び乳酸を含むいくつかの解糖系代謝産物は、３つの独立した実験（異なる日に異なるマウスから単離）にわたり、全表皮と比較して、ＨＦＳＣ内で常により高かった。逆に、ほとんどのＴＣＡ回路の代謝産物は、表皮とＨＦＳＣとの間で一貫して変わらなかった（図１Ｅ）。まとめると、これらの結果は、表皮内の全細胞が、ＴＣＡ回路を広範に使用して、エネルギーを生成する一方で、ＨＦＳＣが、Ｌｄｈａ発現、Ｌｄｈ活性及び解糖代謝を増加させることを示唆している。
それゆえ、毛周期にわたる代謝の測定は、活性化または静止状態と相関する、ＨＦＳＣ内で生じるいかなる動的な変化も捕らえるだろう。休止期中または休止期－成長期移行中のいずれかに単離したＨＦＳＣから得たＲＮＡ－ｓｅｑデータの分析によって、ＬｄｈａがＨＦＳＣ内で発現される支配的なＬｄｈアイソフォームであること（図３）だけでなく、それが休止期－成長期移行中に誘導されること（図３Ａ及び３Ｂ）も実証された（ＮＩＨＧＥＯＧＳＥ６７４０４及びＧＳＥ５１６３５）。ＲＮＡ－ｓｅｑで分析する細胞が、実際に休止期または休止期－成長期移行のいずれかにあることを確認するために、Ｓｈｈ経路及びＷｎｔ経路を含むこの移行の重要なマーカー（Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２及びＧｌｉ３、Ｌｅｆ１、Ａｘｉｎ１、Ａｘｉｎ２及びＣｃｎｄ１）、加えて増殖マーカー（Ｋｉ－６７、Ｐｃｎａ及びＳｏｘ４）を評価した（図４Ａ）。
選別したＨＦＳＣのライセートに対するｉｎ ｖｉｔｒｏＬｄｈ活性アッセイは、休止期－成長期移行と相関する、Ｌｄｈ活性の中程度の誘導を明らかにした（図３Ｄ）。Ｋｉ－６７免疫染色により毛周期の段階付けを検証して、ＨＦＳＣ活性化について明らかにした（図４Ｂ）。加えて、選別したＨＦＳＣから抽出した定常状態での代謝産物の測定によると、ＨＦＳＣが休止期から休止期－成長期移行へと移行するにつれて、ＨＦＳＣ内での乳酸が増加すること、その後、ＨＦＳＣが静止状態に戻るにつれて、再び成長期に低下していた（図３Ｅ）。
乳酸産生の誘導がＨＦＳＣ活性化または毛周期に影響を与え得るかどうかを明らかにするために、我々は、Ｋ１５ＣｒｅＰＲ動物を、ミトコンドリアのピルビン酸輸送体１（Ｍｐｃ１）についてｌｏｘＰが導入された動物に交配させた（Ｋ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ）。Ｍｐｃ２とのヘテロ二量体としてのＭｐｃ１は、ピルビン酸がミトコンドリアに入るために必要とされる、ミトコンドリア内膜上の輸送体である、ミトコンドリアのピルビン酸輸送体ＭＰＣを形成する。Ｍｐｃ１の機能欠失により、Ｌｄｈによるピルビン酸の乳酸への変換の増強を通して乳酸産生が推進されることが示されている。さらに、ＭＰＣの阻害は、アセチル補酵素Ａへのミトコンドリアピルビン酸酸化（ＭＰＯ）の低下をもたらす（図２０）。
ＨＦＳＣ内にＭｐｃ１欠失を有する動物では、我々は、休止期－成長期移行の全ての典型的な特徴とともに、腹部及び背部の毛周期の強い加速を観察した（図５Ａ）（ｎ＝１２の同腹仔対）。ミフェプリストンで処置したＫ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ動物が、７０日目までに背部の成長期の任意の兆候を示した唯一の動物であった。選別したＨＦＳＣでのウエスタンブロット法で、Ｍｐｃ１タンパク質の欠失を検証した（図５Ｂ）。重要なことに、Ｍｐｃ１が欠失している精製したＨＦＳＣは、Ｌｄｈ活性の強い誘導を示した（図５Ｃ）。３対の同腹仔における背部の毛周期の定量化は、Ｍｐｃ１が欠失している背部の皮膚内で成長期の強い誘導を示し（図５Ｄ、右）、組織診断によると、成長期の誘導が、典型的な皮下組織の拡大を伴う、正常な外観であった（図５Ｄ）。免疫染色により、Ｍｐｃ１欠失ＨＦＳＣ内で、Ｋｉ－６７及びｐＳ６などの毛周期活性化の様々なマーカーの誘導が実証された一方で、Ｓｏｘ９発現には影響がなかった（図５Ｅ）。病理及びＳｏｘ９の染色によって判断される通り、Ｍｐｃ１の長期的な欠失によって、異常な毛包またはＨＦＳＣの消耗をもたらされなかった（図６Ａ）。さらに、Ｌｇｒ５ＣｒｅＥＲによるＭｐｃ１の欠失は、Ｋ１５ＣｒｅＰＲによる欠失と非常に類似した表現型を示し（図５Ｆ及び５Ｇ）、これは、ＨＦＳＣ内でのこのタンパク質の欠失がそれらの活性化をもたらすという事実を実証するものである（ｎ＝１２対の同腹仔）。最後に、Ｋｉ－６７とともにＬｇｒ５ＣｒｅＥＲ導入遺伝子のＩｒｅｓ－ＧＦＰの免疫蛍光、及びＫ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ；ｌｓｌ－Ｔｏｍａｔｏマウスによる系統追跡によっても、タモキシフェンまたはミフェプリストンによるＭｐｃ１欠失の誘導後に、ＨＦＳＣが実際に増殖することが実証された（図６Ｂ）。
ＵＫ－５０９９（本明細書ではＪＸＬ００１とも呼ばれる）は、ミトコンドリアのピルビン酸輸送体のよく確立された薬学的阻害剤であり、様々な状態の結果の通り、乳酸産生を促進することが既知である。ＵＫ－５０９９は、以下の構造を有する。
Figure 2022516136000019
ＵＫ－５０９９による休止期（５０日目）の動物の局所的処置は、毛周期の頑強な加速、加えて毛包間表皮の軽微な過剰増殖をもたらした（図７Ａ）。少なくとも６対の動物（溶媒対ＵＫ－５０９９）における毛周期の定量化により、わずか６～９日ほどで毛周期の強い加速が示された（図７Ｂ）。Ｍｐｃ１の遺伝子欠失に類似して、休止期中に、ミトコンドリアのピルビン酸輸送体をＵＫ－５０９９で４８時間薬理学的に阻害することにより、乳酸産生の能力の増加と一致して、ＨＦＳＣ内及び毛包間表皮内でのＬｄｈ活性の増加が促進された（図７Ｃ）。最後に、メタボローム分析によって、ＵＫ－５０９９の局所適用が選別したＨＦＳＣ内で乳酸の総レベルを増加させることが実証された（図７Ｄ）。
乳酸レベルの増加を局所的に促進することで、毛周期を推進することが可能な化合物を合成した。
概して、化合物は、対応するアルデヒド例えば、ＪＸＬ００１の場合は１－フェニルインドール－３－カルボキシアルデヒドを、４０％のＬ－プロリン水溶液の存在下でシアノ酢酸エチルと反応させることで調製され、エチル２－シアノ－３－（１－フェニルインドール－３イル）プロペン酸（ＪＸＬ００４など）のＥ異性体のみを得た。穏やかな水酸化リチウムによるエステルの加水分解により、その酸（ＪＸＬ００１など）のＥ異性体を得た。他の全ての化合物は、特定のアルデヒドを使用する類似の方法で調製した。２つの複素環式化合物、ＪＸＬ０２３及びＪＸＬ０２４は、１－フェニル－インドール－３－カルボキシアルデヒドとチアゾリジン－２，４－ジオン及び２－イミノチアゾリジン－４－オンとの縮合から調製した。全ての化合物の構造は、通常の有機化学の方法、特に高磁場プロトン、炭素及びフッ素ＮＭＲスペクトルを使用して決定した。特に、３ＪＣ－Ｈカップリング測定によって、化合物が全て、重要な炭素－炭素二重結合についてＥの立体化学を有することが実証された。
これらの化合物が細胞の乳酸産生を促進することが可能かどうかを明らかにするために、我々は、培養した上皮細胞を化合物で処置し、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢｉｏＰｒｏｆｉｌｅ Ｂａｓｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して培養培地内の乳酸レベルを測定した。簡潔には、培養した上皮細胞を、ＤＭＳＯ、ＵＫ－５０９９（ＪＸＬ００１とも呼ばれる）、または本明細書で開示されている例示的なある化合物で２４～３０時間処置し、培地の乳酸レベルを測定し、細胞数及び実験の持続時間に対して正規化して、細胞の乳酸産生速度（ｎｍｏｌの乳酸、１００万個の細胞、時間）を得た。結果を図８及び９に示す。
処置した細胞の乳酸産生速度を図８に示す。これは、ＵＫ－５０９９類似体であるため、予想通り、アッセイしたほとんどの新規化合物の乳酸産生が増加した。別のアッセイを実行して、図１０に示す化合物のいくつかについてＥＣ５０を計算した。
毛周期に対する化合物の有効性を明らかにするために、マウスを生後５０日目に剃毛し、ローションに懸濁した本明細書に開示されている化合物で、３週間１日おきに局所的に処置した。図１１で見られるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで乳酸産生を促進する能力を示した全ての類似体も、２週間にわたって毛髪の成長を刺激することができた。
医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする個体を治療するために使用され得る。特定の実施形態において、個体とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に受容可能な担体は、当該技術分野において既知であり、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注入可能な有機エステルなどの他の溶剤もしくは溶媒を含む。望ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を介した輸送または拡散を回避する、注入または移植などの経路）である場合、水溶液はパイロジェンを含まない、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらす、あるいは１種もしくは複数種の細胞、組織または臓器を選択的に標的するように選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液などの単位財形であり得る。組成物は、皮膚パッチなどの経皮送達システムでも存在し得る。組成物は、ローション、クリームまたは軟膏などの局所投与に好適な溶液中にも存在し得る。
薬学的に受容可能な担体は、例えば安定させる、溶解度を増大させる、または本明細書の化合物などの化合物の吸収を増大させるように機能する生理学的に受容可能な薬剤を含み得る。このような生理学的に受容可能な薬剤は、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート剤、低分子タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に受容可能な薬剤などの薬学的に受容可能な担体の選択は、例えば組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化型の薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型の薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）は、リポソームまたは他のポリマーマトリックスでもあり得て、これは、本発明の化合物の中に組み込まれ得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的簡単に作成及び投与される、無毒性で生理学的に受容可能及び代謝可能な担体である。
本明細書で使用するところの「薬学的に受容可能な」なる表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答もしくはその他の問題または合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な効果／リスクの比に釣り合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本明細書で使用するところの「薬学的に受容可能な担体」なる語句は、液体充填剤もしくは固体充填剤、希釈剤、溶剤またはカプセル化材料などの薬学的に受容可能な材料、組成物あるいは溶媒を意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合するという意味で「受容可能」でなければならず、かつ患者に有害であってはならない。薬学的に受容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートなどのセルロース、ならびにその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）アガー、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンを含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性の物質を含む。
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（水性もしくは非水性溶液または懸濁液などの浸漬液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ投与するためのペースト）、口腔粘膜（舌下など）からの吸収、皮下、経皮（皮膚に適用されるパッチとしてなど）及び局所的（皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとしてなど）を含む、多くの投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。化合物は、吸入用にも製剤化され得る。特定の実施形態で、化合物は、滅菌水に簡単に溶解または懸濁され得る。同様に好適な投与の適切な経路及び組成物の詳細は、本明細書で引用した特許と同様に、例えば米国特許第６１１０９７３号、第５７６３４９３号、第５７３１０００号、第５５４１２３１号、第５４２７７９８号、第５３５８９７０号及び第４１７２８９６号で確認できる。
本製剤は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野において既知である任意の方法によって調製され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変動するであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、概して治療効果を生み出す化合物の量であろう。概して、１００％のうち、その量は、活性成分の、約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本明細書の化合物などの活性化合物を、担体及び任意に１種または複数種の補助成分を会合させる工程を含む。概して、製剤は、本明細書の化合物を、液体担体もしくは微粉子状固体担体、またはその両方と、均一かつ密接に会合させて、必要であれば、その生成物を成形することにより調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、活性成分として本明細書の化合物の規定量をそれぞれ含有する、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ、丸剤、錠剤、トローチ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを使用する）、凍結乾燥体、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはパスティル（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを使用する）及び／または洗口液などであり得る。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても投与され得る。
経口投与のための固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒など）を調製するために、活性成分は、１種または複数種の薬学的に受容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）及び／または以下のいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）変性及び非変性シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤と混合される。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１種または複数種の補助成分と共に、作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
ドラジェ、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセル）、丸剤及び顆粒などの医薬組成物の錠剤及びその他の固形の剤形は、腸溶性コーティン及び医薬製剤分野で既知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に任意でスコア化または製剤化してもよい。それらはまた、その中の活性成分の徐放性または放出制御をもたらすために、例えば、所望の放出特性を与えるようにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを様々な割合で使用して製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通して濾過することにより、または滅菌水、もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に、使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含んでもよく、さらに、それらが活性成分（複数可）を消化管の特定の部分のみにまたは優先的に、任意に遅延して放出する組成物でもよい。使用され得る埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上述した賦形剤のうちの１種または複数種とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
経口投与に有用な液体剤形は、薬学的に受容可能な乳剤、再構成用の凍結乾燥体、マイクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶剤、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びこれらの混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。
不活性希釈剤の他にも、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに防腐剤を含むことも可能である。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントならびにそれらの混合物を含み得る。
局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に受容可能な担体及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルには、活性化合物の他に、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤が含まれ得る。
粉末及びスプレーには、活性化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤が含まれ得る。スプレーはさらに、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボン及び揮発性無置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含み得る。
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御して送達させるというさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に活性化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるためにも使用され得る。その流動の速度は、律速している膜を提供する、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかどちらかによって、制御され得る。
本明細書で使用するところの「非経口投与」及び「非経口で投与された」なる語句は、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、通常は注射によるものであり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、間接内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与に好適な医薬組成物には、１種または複数種の薬学的に受容可能な無菌の等張性の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンまたは滅菌粉末を組み合わせた１種または複数種の活性化合物を含み、これは、使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成されてもよく、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含み得る。
本発明の医薬組成物に使用され得る好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブオイルなどの植物油ならびにエチルオレエートなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散液の場合には必要な粒子径を維持することにより、さらに界面活性剤を使用することにより維持され得る。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の作用は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって防止され得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことが望ましい。さらに、注射可能な剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含むことによって行われ得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶サイズ及び結晶質形態に依存し得る。その代わりには、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、油状溶媒に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに対象化合物のマイクロカプセル化したマトリックスを形成することで作製される。ポリマーに対する薬物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することが可能である。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤もまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロ乳剤に薬物を封入することにより調製される。
本発明の方法で使用する場合、活性化合物は、例えば、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を含む医薬組成物として加えられ得る。
導入方法は、再投入可能なデバイスまたは生分解性のデバイスによっても提供され得る。近年、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の送達を制御するために、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発され、ｉｎ ｖｉｖｏで試験されている。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用すれば、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成することが可能である。
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有害でなく、特定の患者、組成物及び投与様式に対する所望の治療反応を達成するために有効である活性成分の量を得るために、変化され得る。
選択された投与レベルは、特定の化合物または使用する化合物の組み合わせまたはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、他の医薬品、使用する特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用する化合物及び／または材料、年齢、性別、体重、状態、治療を受ける患者の健康状態及び以前の病歴を含む様々な要因ならびに医療分野で既知の同様の要因に依存する。
当該技術分野で通常の技術を有する医師または獣医は、容易に必要な医薬組成物の治療上有効な量を決定かつ処方することが可能である。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の投与を開始し、そして所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることが可能である。「治療上有効な量」とは、所望の治療効果を誘発するために十分な化合物の量を意味する。概して、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴によって異なることは一般に理解される。有効量に影響を及ぼす他の因子には、患者の状態の重症度、治療される疾患、化合物の安定性及び必要に応じて、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療薬が含み得るが、これらに限定されない。より多くの全投与量が、薬剤の複数回投与によって送達され得る。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
一般に、本発明の組成物及び方法で使用する活性化合物の好適な１日用量は、治療効果が生じるために有効な最低用量である化合物の量になろう。概して、そのような有効用量は、上記の因子に依存する。
必要に応じて、活性化合物の効果的な１日用量は、単位剤形で、任意に一日を通して適切な間隔で、別々に１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量で投与され得る。本発明の特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。望ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与されよう。
特定の別の実施形態において、活性化合物は、１日おき、１週間に１回または１週間に２回など、毎日未満の投与頻度で投与され得る。
様々な実施形態において、活性化合物は断続的に投与され得る。例えば、活性化合物は、１日１回、または１か月間１日おきに１回投与され、その後１か月は活性化合物が投与されない。前述の投与パターンは周期的に繰り返すことができる。例えば、活性化合物を、１年間１日１回、または連続していない（例えば、オン／オフを交互に）６か月間に１日おきに１回投与され得る。
この治療を受ける患者は、治療を必要とする任意の動物、例えば、霊長類、特にヒトと、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ及びイヌなどの哺乳動物と、一般的な家禽とペットとである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用されてもよく、または別のタイプの治療薬と組み合わせて一緒に投与することができる。
本開示は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩の使用を含む。特定の実施形態において、本発明の意図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラ－アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の意図される塩には、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の意図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたはその他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の意図される塩には、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、ｌ－アスコルビン酸、ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）－ショウノウ酸、（＋）－カンファ－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、ｄ－グルコヘプトン酸、ｄ－グルコン酸、ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタ－ル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、ｌ－リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸の酸性塩が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することが可能である。そのような溶媒和物の混合物を調製することも可能である。そのような溶媒和物の源は、結晶化した溶剤に由来し得る、調製物もしくは結晶化した溶剤に内在し得る、またはそのような溶剤に付加的であり得る。
湿潤剤、乳化剤ならびに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、加えて着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤も、この組成物中に存在し得る。
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が含まれる。
定義
本明細書において別に定義されない限り、本願で使用する科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。概して、本明細書に記載の、化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、細菌学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用する命名法及び技術は、当該技術分野において既知かつ一般的に使用されるものである。
概して、本開示の方法及び技術は、他に示さない限り、当該技術分野において既知の従来の方法に従って、さらに本明細書の全体を通して引用され、論じられる種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載される通りに実施される。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）及びＧｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
本明細書で使用される化学用語は、特に本明細書で定義されていない限り、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）で例示されるような当該技術分野で従来使われている通りに使用する。
本願で参照した上述の及び他の任意の刊行物、特許ならびに公開された特許出願の全ては、特異的に本明細書に参照により組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書が、その特定の定義を含めて優先する。
本明細書で使用するところの「薬剤」なる用語は、化学化合物（有機化合物または無機化合物、化学化合物の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体、その一部を含む、加えてヒト化抗体、キメラ抗体及びヒト抗体ならびにモノクローナル抗体、タンパク質またはその一部（ペプチド、脂質、炭水化物など））あるいは、細菌、植物、菌類または動物（特に哺乳動物）の細胞もしくは組織などの生物材料から作製される抽出物を示す。例えば、薬剤には、その構造が既知である薬剤及びその構造が既知ではない薬剤が含まれる。このような、ＡＲを阻害する、またはＡＲ分解を促進する薬剤の機能が、本開示の方法及び組成物における「治療薬」としてそれらを好適にし得る。
「患者」「対象」または「個体」は、区別なく使用されており、ヒトまたは非ヒトの動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（イヌ、ネコなど）及び齧歯類（マウス及びラットなど）などの哺乳類を含む。
状態または患者を「治療すること」とは、有益なまたは所望の臨床結果を含めた結果を得るために対策を講じることを指す。本明細書で使用する通り、かつ当該技術分野で十分理解される通り、「治療」とは、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果には、検出可能または検出不可能にかかわらず、１種または複数種の症状もしくは状態の緩和または改善、疾病の程度の減弱、疾病の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾病の転移の予防、疾病の進行の遅延または緩徐化、病態の改善または緩和及び寛解（部分的または完全かどちらか）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間が延びることも意味し得る。
「予防」なる用語は、当該技術分野では認識されており、局所再発（疼痛など）、がんなどの疾病、心不全などの複合症候群、または他の任意の病状などの状態に関連して使用される場合、当該技術分野で十分理解されており、組成物を投与されない対象と比較して、対象における病状の症状の頻度を低減、またはその発症を遅延させる組成物の投与を含む。つまり、がんの予防は、例えば統計的及び／または臨床的に有意な量で、未処置の対照個体群と比べて予防処置を受けている患者の個体群における検出可能ながん性増殖の数を低減すること及び／または、未処置の対照個体群に対して処置した個体群における検出可能ながん性増殖の出現を遅延させることを含む。
対象に物質、化合物または薬剤を「投与すること」またはその「投与」は、当業者に既知の様々な方法のうちの１つを使用して実施され得る。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈内に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、点眼的に、舌下に、経口で（摂取による）、鼻腔内に（吸入による）、脊髄内に、脳内に及び経皮的に（皮膚腺を介するなどの吸収により）投与され得る。化合物または薬剤を、再投入可能もしくは生分解性ポリマーデバイスまたは他の（パッチ及びポンプまたは製剤などデバイスによって適切に導入することもでき、これらによって、化合物または薬剤が徐放、持続または制御された放出が提供される。また、投与は、例えば１回、複数回及び／または１つまたはそれ以上の長期間にわたって実施され得る。
物質、化合物または薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、その対象の年齢及び／または体調ならびに化合物または薬剤の化学的特性及び生物学的特性（溶解度、吸収率、バイオアベイラビリティ、安定性及び毒性など）によっても決まる。いくつかの実施形態において、化合物または薬剤は、経口的に、例えば、摂取により対象に投与される。いくつかの実施形態において、経口投与される化合物または薬剤は、徐放性放出または持続放出の製剤である、またはそのような持続放出もしくは徐放性放出のためのデバイスを使用して投与される。
本明細書で使用するところの「併用投与」なる語句は、前に投与された治療薬がまだ身体で効果的である間に、第２の薬剤が投与されるような２種またはそれ以上の異なる治療薬を投与する任意の形態を指す（例えば、２種の薬剤が同時に患者に効果的であり、これは２種の薬剤の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤で投与される場合もあれば、別々の製剤で投与される場合もあり、同時に投与される場合も連続して投与される場合もある。つまり、このような治療を受ける個体は、異なる治療薬の複合効果から利益を得ることが可能である。
薬物または薬剤の「治療上有効な量」または「治療上有効な用量」とは、対象に投与されるとき、意図された治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回用量の投与により必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、治療上有効な量は、１回またはそれ以上の投与で投与され得る。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象の大きさ、健康及び年齢、がんまたはＭＤＳなど治療される状態の性質及び程度に依存する。当業者であれば、日常的な試験により、所与の状況に対する有効な量を直ちに決定できる。
「アシル」なる用語は、当該技術分野では認識されているものであり、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－により表される基を指す。
「アシルアミノ」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－により表すことができる。
「アシルオキシ」なる用語は、当該技術分野では認識されているものであり、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－により表される基を指す。
「アルコキシ」なる用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。
「アルコキシアルキル」なる用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルにより表され得る。
「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。望ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格内に３つ以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ１－３０、分岐鎖に対してＣ３－３０）及びより好ましくは２０以下の炭素原子を有する。
さらに、本明細書、実施例及び請求項の全体を通じて使用する「アルキル」なる用語は、無置換アルキル基と置換アルキル基の両方を含むように意図され、その後者は、炭化水素主鎖の１つまたはそれ以上の炭素上の水素を置換した置換基を有するアルキル部分を指し、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む。
「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ－Ｃｙ」なる用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、鎖中にｘからｙの炭素を含む基を含むことを意味する。Ｃ０アルキルは、その基が末端位置にある水素、内部の場合は結合を示す。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、鎖中に１から６の炭素原子を含む。
本明細書で使用するところの「アルキルアミノ」なる用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用するところの「アルキルチオ」なる用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式：アルキルＳ－により表され得る。
本明細書で使用するところの「アミド」なる用語は、基
Figure 2022516136000020
 を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す、またはＲ９及びＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８の原子を有する複素環を完成させている。
「アミン」及び「アミノ」なる用語は、当該技術分野では認識されているものであり、無置換アミンと置換アミンの両方ならびにそれらの塩、例えば、
Figure 2022516136000021
 で示され得る部分を指し、式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す、またはＲ９及びＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４～８の原子を有する複素環を完成させている。
本明細書で使用するところの「アミノアルキル」なる用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用するところの「アラルキル」なる用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用するところの「アリール」なる用語には、環の各原子が炭素である置換または無置換の単環の芳香族基が含まれる。好ましくは、この環は、５員～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」なる用語は、２つまたはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つまたはそれ以上の環式環を有する多環式環系も含み、そこにおいて、この環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
「カルバメート」なる用語は、当該技術分野では認識されているものであり、基
Figure 2022516136000022
 を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用するところの「カルボシクリルアルキル」なる用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用するところの「炭素環」、「カルボシクリル」及び「炭素環式」なる用語には、環の各原子が炭素である、非芳香族の飽和環または不飽和環を指す。好ましくは、炭素環は、３～１０の原子、より好ましくは５～７の原子を含む。
本明細書で使用するところの「カルボシクリルアルキル」なる用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボネート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、－ＯＣＯ２－基を指す。
本明細書で使用するところの「カルボキシ」なる用語は、式－ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
本明細書で使用するところの「エステル」なる用語は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９基を指し、式中Ｒ９は、ヒドロカルビル基を指す。
本明細書で使用するところの「エーテル」なる用語は、別のヒドロカルビル基に酸素を通じて結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称的または非対称的であってよい。エーテルの例には、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が含まれるが、限定されない。エーテルには、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルにより表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。
本明細書で使用するところの「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
本明細書で使用するところの「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」なる用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」なる用語には、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ～４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む、置換または無置換の芳香族単環式構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環が含まれる。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」なる用語は、２つまたはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つまたはそれ以上の環式環を有する多環式環系を含み、そこにおいて、この環の少なくとも１つが複素環式芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが含まれる。
本明細書で使用するところの「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
本明細書で使用するところの「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」なる用語は、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ～４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む、置換または無置換の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指す。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」なる用語は、２つまたはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つまたはそれ以上の環式環を有する多環式環系を含み、そこにおいて、この環の少なくとも１つが複素環であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。
本明細書で使用するところの「ヒドロカルビル」なる用語は、＝Ｏ置換基も＝Ｓ置換基も有さず、典型的には少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素の主鎖を有するが、任意にヘテロ原子を含んでもよい、炭素原子を介して結合した基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル及びさらにトリフルオロメチルなどの基は、本願の目的においてヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合している）などの置換基は、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル及びその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するところの「ヒドロキシアルキル」なる用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、「低級」なる用語は、置換基に１０以下、好ましくは６つ以下の原子がある基を含むものを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、１０以下、好ましくは６つ以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態において、単独で示される、または例えばヒドロキシアルキル及びアラルキル（この場合、例えばアルキル置換基中の炭素原子を数える際にアリール基中の原子は数えない）といった記載におけるような、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」なる用語は、２つまたはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリル）を指し、そこにおいて２つまたはそれ以上の原子が、２つの隣接する環に共通し、例えば、それらの環は「縮合環」である。多環の環は、それぞれ置換されても無置換でもよい。特定の実施形態において、多環の各環は、環内に３つ～１０、好ましくは５つ～７つの原子を含む。
「サルフェート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、－ＯＳＯ３Ｈ基またはその薬学的に受容可能な塩を指す。
「スルホンアミド」なる用語は、当該技術分野では認識されているものであり、一般式
Figure 2022516136000023
 で表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す。
「スルホキシド」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり－Ｓ（Ｏ）－基を指す。
「スルホネート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、ＳＯ３Ｈ基またはその薬学的に受容可能な塩を指す。
「スルホン」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
「置換」なる用語は、主鎖の１つまたはそれ以上の炭素上の水素を置換している置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」とは、その置換が、置換された原子及び置換基の可能な価数によるものであり、置換によって、化合物が安定する（例えば、転位、環化、脱離などにより自発的に変化しない）という、暗黙の条件を含むことは、理解されよう。本明細書で使用するところの「置換された」なる用語は、有機化合物の全ての可能な置換基を含むことを意図している。広義の一態様において、可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。この可能な置換基とは、適切な有機化合物に対して１つまたはそれ以上であってもよく、かつ同じまたは異なってもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の可能な置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族の、部分を含み得る。当業者には、適切な場合、炭化水素鎖上に置換された部分は、それ自体が置換され得る点は理解されよう。
本明細書で使用するところの「チオアルキル」なる用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用するところの「チオエステル」なる用語は、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ９基または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ９基を指し、
式中、Ｒ９は、ヒドロカルビル基を指す。
本明細書で使用するところの「チオエーテル」なる用語は、エーテルと等価であり、そこにおいて酸素が硫黄で置換されたものである。
「尿素」なる用語は、当該技術分野では認識されているものであり、一般式
Figure 2022516136000024
 で表され得て、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用するところの「調節する」なる用語には、機能または活性（細胞増殖など）の阻害または抑制、加えて機能または活性の向上が含まれる。
「薬学的に受容可能な」なる句は、当該技術分野では認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答もしくはその他の問題または合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な効果／リスクの比に釣り合う、組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー及びその他の材料及び／または剤形を含む。
「薬学的に受容可能な塩」または「塩」は、患者の治療に好適であるまたは適合する酸付加塩または塩基付加塩を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用するところの「薬学的に受容可能な酸付加塩」なる用語は、式ＩまたはＩＩによって表される任意の塩基化合物の任意の非毒性有機塩または非毒性無機塩を意味する。好適な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、加えてオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が含まれる。好適な塩を形成する有機酸の例には、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸及びサリチル酸、加えてｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などのスルホン酸などのモノ－、ジ－及びトリ－カルボン酸が含まれる。モノ酸性塩またはジ酸性塩どちらかの塩が形成される場合もあれば、そのような塩が、水和物、溶媒和物または実質的に無水物のいずれかの形態で存在し得る。概して、式ＩまたはＩＩの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶剤への溶解度が高く、概して高い融点を示す。適切な塩の選択は当業者に既知であろう。シュウ酸塩などのその他の薬学的に許容されない塩は、例えば、研究室で使用するために、または薬学的に受容可能な酸付加塩へのその後の変換のために、式ＩまたはＩＩの化合物の単離に使用され得る。
本明細書で使用するところの「薬学的に受容可能な塩基付加塩」なる用語は、式ＩもしくはＩＩによって表される任意の酸化合物または任意のそれらの中間体における、任意の非毒性の有機塩基付加塩または非毒性の無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する無機塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが含まれる。好適な塩を形成する有機塩基の例には、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンまたはアンモニアなどの脂肪族アミン、脂環式アミンまたは芳香族有機アミンが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に既知である。
本開示の方法及び組成物に有用な化合物の多くは、それらの構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得るが、このＲ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１－３０に記載の規則に対応して使用される。本開示は、化合物、塩、プロドラッグまたはそれらの混合物のエナンチオマーの形態及びジアステレオマーの形態などの全ての立体異性体（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）を意図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
さらに、アルケニル基を含む特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在する場合もある。いずれの場合においても、本開示は、混合物と独立した個々の異性体の両方を含む。
化合物の中には、互変異性体の形で存在するものもあり得る。このような形態は、本明細書に記載の式には明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、投与後に宿主内で代謝、例えば加水分解または酸化されて、本開示の化合物（式ＩまたはＩＩの化合物など）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基上に生物学的に不安定な、または切断可能な（保護）基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて活性化合物を生じ得る化合物が含まれる。エステルまたはホスホロアミド酸を生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基として使用するプロドラッグの例は、米国特許第６８７５７５１号、第７５８５８５１号及び第７９６４５８０号に開示されており、その開示は参照することにより本明細書に取り込まれる。本開示のプロドラッグは、代謝されて式ＩまたはＩＩの化合物を生成する。本開示は、その範囲内に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。好適なプロドラッグを選択及び調製するための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本明細書で使用するところの語句「薬学的に受容可能な担体」は、薬用または治療用の薬剤を製剤化するために有用な、液体充填剤もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル化材料などの薬学的に受容可能な材料、組成物あるいは溶媒を指す。
本明細書で使用するところの「溶解度の対数」、「ＬｏｇＳ」または「ｌｏｇＳ」は、化合物の水溶解度を定量化するために当該技術分野で使用されている。化合物の水溶解度は、その吸収及び分布特性に大きく影響する。溶解度が低いと、それに同調して吸収が悪くなる。ＬｏｇＳ値は、モル／リットルで測定される溶解度の単位透過対数（底１０）である。
ここに全体的に記載されている本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。実施例は、本発明における特定の態様及び実施形態を単に例示する目的で含まれており、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１：例示的な類似化合物の調製
Figure 2022516136000025
 インドール－３－カルボキシアルデヒド（２．８ｍｍｏｌ、４１１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｕ２Ｏ（０．３当量、０．８４ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量、５．６ｍｍｏｌ、７７４ｍｇ）及びヨードベンゼン（２．０当量、５．６ｍｍｏｌ、６２４μＬ）を連続して加えた。この反応を、還流下で２４時間撹拌し、その時点で反応の完了がＴＬＣによって示された。２１℃まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで溶出させた。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、所望の生成物を得た。収率：８９％、５５０．７ｍｇ。
１－フェニル－インドール－３－カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ、２２１ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、２－シアノ酢酸エチル（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を加えた。反応を２１℃で１２時間撹拌すると、次第に黄色の固体が沈殿した。反応終了後、反応バイアルに氷冷水（２ｍＬ）を加えた。ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥することで、所望の生成物を得た。収率：９５％、３００ｍｇ。
（Ｅ）－エチル２－シアノ－３－（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（０．３２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０．５Ｎ ＬｉＯＨ溶液（３当量、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、ＴＨＦを乾燥させた。濃ＨＣｌを滴下して、ｐＨが１未満になるまで反応混合物を酸性化させると、その間に黄色固体が沈殿した。反応混合物に氷冷水（５ｍＬ）を加えて、ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空乾燥させた後、固体を２ｍＬの溶剤混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で５～１０回洗浄して、非極性の不純物が見えなくなるまでＴＬＣで確認した（この極性化合物とは、逆アルドール縮合の生成物であり、濾過することで回収され得る）。最後に、生成物の純度をＮＭＲで確認した。収率：６５％、６０ｍｇ。
（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ００１／ＵＫ５０９９）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．５， １４５．６， １３７．７， １３６．３， １３３．６， １３０．５， １２８．９， １２８．０， １２５．０， １２４．９， １２３．３， １１９．９， １１８．４， １１１．９， ９６．７．
Figure 2022516136000026
次の化合物は、ＪＸＬ００１について説明したものと同様の経路で合成された：ＪＸＬ００２、ＪＸＬ００３、ＪＸＬ００４、ＪＸＬ００５、ＪＸＬ００６、ＪＸＬ００７、ＪＸＬ０１２、ＪＸＬ０１３、ＪＸＬ０１４、ＪＸＬ０２１、ＪＸＬ０２５、ＪＸＬ０２６、ＪＸＬ０２７、ＪＸＬ０２８、ＪＸＬ０２９、ＪＸＬ０３５、ＪＸＬ０９３。
Figure 2022516136000027
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ００２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．０， １４６．５， １３６．５， １３２．４， １２７．３， １２３．９， １２２．４， １１８．９， １１８．８， １１３．２， １１０．２， ９４．０．
Figure 2022516136000028
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．６， １４７．０， １３６．６， １３３．０， １２７．３， １２４．０， １２２．５， １１８．９， １１８．４， １１３．３， １１０．３， ９２．６， ６１．８， １４．５．
Figure 2022516136000029
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（ＪＸＬ００４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．６， １４５．６， １３７．８， １３６．４， １３３．２， １２９．９， １２８．５， １２４．８， １２４．４， １２３．０， １１８．５， １１７．９， １１１．６， １１１．５， ９５．４， ６２．０， １４．３．
Figure 2022516136000030
 エチル（Ｅ）－３－（６－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ００５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．４， １４５．１， １３７．３， １３６．８， １３３．５， １３０．５， １３０．０， １２８．８， １２６．８， １２４．８， １２３．６， １１９．５， １１７．５， １１１．６， １１１．４， ９６．４， ６２．１， １４．２．
Figure 2022516136000031
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（ＪＸＬ００６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．８， １５４．２， １４６．０， １３７．２， １３５．２， １３０．３， １２７．８， １２６．０， １２４．０， １２２．６， １２０．８， １１８．２， １１８．０， １１２．３， １１１．８， １１１．０， ９４．７， ６１．８， ５５．７， １４．３．
Figure 2022516136000032
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（ＪＸＬ００７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．８， １５９．５， １４５．６， １３６．８， １３３．５， １３０．６， １２８．３， １２６．２， １２４．２， １２２．９， １１８．４， １１８．０， １１５．０， １１１．５， １１１．１， ９４．９， ６１．９， ５５．６， １４．２．
Figure 2022516136000033
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １６０．５， １３６．７， １３３．９， １３０．５， １２７．８， １２６．６， １２４．８， １２３．２， １２０．０， １１９．５， １１８．６， １１５．６， １１５．４， １１１．９， １１０．９， ５５．９．
Figure 2022516136000034
 （Ｅ）－３－（６－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０１３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．３， １４５．４， １３７．３， １３６．７， １３４．４， １３０．６， １２９．６， １２９．１， １２６．７， １２５．１， １２３．５， １２１．５， １１８．２， １１１．６， １１１．３， ９７．９．
Figure 2022516136000035
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．６， １５４．２， １４５．８， １３７．３， １３５．１， １３１．１， １２８．２， １２７．３， １２５．７， １２４．６， １２３．０， １２１．５， １１９．３， １１８．５， １１３．６， １１２．２， １１０．８， ９６．１， ５６．２．
Figure 2022516136000036
 ２－（（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）マロノニトリル（ＪＸＬ０２１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．８， １３７．３， １３６．５， １３３．６， １３０．１， １２８．９， １２７．７， １２４．９， １２４．８， １２３．７， １１８．２， １１５．１， １１５．０， １１１．９， １１１．８， ７３．７．
Figure 2022516136000037
 ２－（エトキシカルボニル）－３－（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（Ｅ／Ｚ異性体の混合物、１：１比）（ＪＸＬ０２５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｍ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．９， １６７．８， １６６．１， １６４．９， １３８．３， １３６．１， １３２．９， １３２．１， １３１．１， １３０．９， １３０．８， １２８．５， １２４．９， １２４．４， １２２．６， １２２．２， １１９．５， １１１．６， １１１．０， ６１．７， ６１．３， １４．７， １４．４．
Figure 2022516136000038
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（４－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．４， １５６．８ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４５．６ Ｈｚ）， １４６．４， １３８．７， １３７．６， １３３．４， １３０．７， １２９．５， １２５．９， １２５．４， １１８．２， １１６．３， １１６．２， １０９．５ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３４．５ Ｈｚ）， １０９．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３．２ Ｈｚ）， ９８．０．
Figure 2022516136000039
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（６－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．６， １６０．８ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４０．０ Ｈｚ）， １４５．７， １３７．６， １３６．６， １３４．４， １３０．８， １２９．１， １２５．０， １２４．７， １２１．６， １１８．４， １１１．８ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４．２ Ｈｚ）， １１１．５， ９８．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．２ Ｈｚ）， ９７．７．
Figure 2022516136000040
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（７－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．６２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．４， １４９．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４７．５ Ｈｚ）， １４５．５， １３９．０， １３５．５， １３１．９， １２９．９， １２９．３， １２６．２， １２４．３， １２４．０， １１８．３， １１５．９， １１１．８， １１０．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．４ Ｈｚ）， ９８．１．
Figure 2022516136000041
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（５－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．６， １５９．４ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３７．８ Ｈｚ）， １４５．８， １３７．７， １３５．１， １３３．１， １３０．７， １２９．２， １２９．１， １２５．２， １１８．５， １１３．７， １１３．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．５ Ｈｚ）， １１１．４， １０５．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４．２ Ｈｚ）， ９７．２．
Figure 2022516136000042
 （Ｅ）－３－（４－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０３５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．５， １４６．４， １３８．０， １３７．４， １３４．５， １３０．７， １３０．５， １２９．５， １２５．７， １２５．３， １２４．９， １２３．７， １１８．４， １１１．７， １１０．９， ９７．５．
Figure 2022516136000043
 エチル（Ｅ）－３－（４－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０９３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．６， １４７．６， １３８．１， １３７．４， １３４．２， １３０．１， １２９．０， １２６．９， １２５．３， １２４．６， １２４．５， １２４．３， １１８．０， １１１．８， １１０．６， ９６．０， ６２．１， １４．３．
ＪＸＬ０２０を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000044
 インドール－３－カルボキシアルデヒド（３ｍｍｏｌ、４３５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２当量、３．６ｍｍｏｌ、６６０μＬ）及びＫＯＨ（１．２当量、３．６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、反応バイアルに水（６ｍＬ）を加えた。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、所望の生成物を得た。収率：９０％、１００１．７ｍｇ。
１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ、３７１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、２－シアノ酢酸エチル（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を加えた。反応を２１℃で１２時間撹拌すると、次第に黄色の固体が沈殿した。反応終了後、反応バイアルに氷冷水（２ｍＬ）を加えた。ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥することで、所望の生成物を得た。収率：９３％、４３３ｍｇ。
（Ｅ）－エチル３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（０．２１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０．５Ｎ ＬｉＯＨ溶液（３当量、０．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、ＴＨＦを乾燥させた。濃ＨＣｌを滴下して、ｐＨが１未満になるまで反応混合物を酸性化させると、その間に黄色固体が沈殿した。反応混合物に氷冷水（５ｍＬ）を加えて、ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空乾燥させた後、固体を２ｍＬの溶剤混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で５～１０回洗浄して、非極性の不純物が見えなくなるまでＴＬＣで確認した（この極性化合物とは、逆アルドール縮合の生成物であり、濾過することで回収され得る）。最後に、生成物の純度をＮＭＲで確認した。収率：５５％、５２ｍｇ。
（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０２０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４５．７， １４０．３， １３６．３， １３４．８， １３１．１， １３０．８ （ｑ， Ｊ ＝ ３１．１ Ｈｚ）， １２８．９， １２８．７， １２７．９， １２４．８， １２４．３， １２２．９ （ｑ， Ｊ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．２， １１９．３， １１８．３， ９５．６， ４９．２．
次の化合物は、ＪＸＬ０２０について説明したものと同様の経路で合成された：ＪＸＬ００８、ＪＸＬ００９、ＪＸＬ０１０、ＪＸＬ０１１、ＪＸＬ０１５、ＪＸＬ０１６、ＪＸＬ０１７、ＪＸＬ０１８、ＪＸＬ０１９、ＪＸＬ０３６、ＪＸＬ０３７、ＪＸＬ０３８、ＪＸＬ０３９、ＪＸＬ０４０、ＪＸＬ０４１、ＪＸＬ０５０、ＪＸＬ０５１、ＪＸＬ０５２、ＪＸＬ０５３、ＪＸＬ０５４、ＪＸＬ０５５、ＪＸＬ５６、ＪＸＬ０５７、ＪＸＬ０５８、ＪＸＬ０５９、ＪＸＬ０６０、ＪＸＬ０６１、ＪＸＬ０６２、ＪＸＬ０６３、ＪＸＬ０６４、ＪＸＬ０６５、ＪＸＬ０６６、ＪＸＬ０６８、ＪＸＬ０６９、ＪＸＬ０７２、ＪＸＬ０７３、ＪＸＬ０７６、ＪＸＬ０７７、ＪＸＬ０７８、ＪＸＬ０８１、ＪＸＬ０８２、ＪＸＬ０８７、ＪＸＬ０８８、ＪＸＬ０８９、ＪＸＬ０９０、ＪＸＬ０９１。
Figure 2022516136000045
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（ＪＸＬ００８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ （ａｐｐ． ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ａｐｐ． ｔ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．７， １６２．５ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４７．７ Ｈｚ）， １４５．７， １３６．１， １３３．８， １３０．９， １２８．６， １２８．５， １２４．０， １２２．７， １１８．６， １１８．０， １１６．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２１．９ Ｈｚ）， １１０．９， １１０．４， ９４．６， ６１．９， ５０．７， １４．２．
Figure 2022516136000046
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（ＪＸＬ００９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．７， １５０．７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５１．２， １３．２ Ｈｚ）， １５０．２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５０．４， １２．６ Ｈｚ）， １４５．７， １３６．１， １３３．７， １３２．３， １２８．６， １２４．３， １２２．９， １２２．７， １２０．０， １１８．８， １１８．０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ）， １１５．９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ）， １１０．８， １１０．６， ９５．２， ６２．１， ５０．４， １４．４．
Figure 2022516136000047
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（ＪＸＬ０１０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．６， １６３．３ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５１．０， １２．５ Ｈｚ）， １４５．５， １３９．２， １３６．０， １３３．６， １２８．４， １２４．３， １２２．９， １１８．７， １１８．０， １１０．７， １１０．６， １０９．５ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １９．９， ６．４ Ｈｚ）， １０３．８ （ｔ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５．２ Ｈｚ）， ９５．３， ６２．０， ５０．４， １４．２．
Figure 2022516136000048
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０１１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．６， １４５．６， １３８．１， １３６．０， １３３．４， １３２．７ （ｑ， Ｊ ＝ ３３．８ Ｈｚ）， １２８．６， １２６．８， １２４．７， １２３．２， １２２．９ （ｑ， Ｊ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．６， １１９．０， １１８．０， １１１．２， １１０．４， ９５．９， ６２．１， ５０．５， １４．３．
Figure 2022516136000049
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １６２．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４４．３ Ｈｚ）， １４５．６， １３６．４， １３４．６， １３３．１， １３０．０， １２８．０， １２４．１， １２２．８， １１９．２， １１８．５， １１６．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２１．７ Ｈｚ）， １１２．０， １０９．８， ９５．０， ４９．６．
Figure 2022516136000050
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １４９．７ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５３．３， １３．６ Ｈｚ）， １４９．４ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４６．３， １１．６ Ｈｚ）， １４５．７， １３６．４， １３４．７， １３４．５， １２８．０， １２４．７ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ５．９， ３．０ Ｈｚ）， １２４．２， １２２．８， １１９．２， １１８．４， １１８．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．０ Ｈｚ）， １１７．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．６ Ｈｚ）， １１２．０， １０９．９， ９５．０， ４９．３．
Figure 2022516136000051
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １６２．９ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４７．０， １２．８ Ｈｚ）， １４５．６， １４１．４， １３６．４， １３４．８， １２８．０， １２４．２， １２２．９， １１９．３， １１８．４， １１１．９， １１１．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．１ Ｈｚ）， １１０．８， １０３．８ （ｔ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．５ Ｈｚ）， ９５．５， ４９．５．
Figure 2022516136000052
 エチル（Ｅ）－３－（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０１８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．８， １４５．７， １３６．２， １３５．１， １３４．０， １２９．０， １２８．５， １２８．２， １２６．８， １２４．０， １２２．６， １１８．５， １１８．１， １１１．０， １１０．３， ９４．３， ６１．８， ５１．４， １４．２．
Figure 2022516136000053
 （Ｅ）－３－（１－ベンジル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０１９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １４５．７， １３６．８， １３６．５， １３４．７， １２９．１， １２８．２， １２７．６， １２４．０， １２２．７， １２０．０， １１９．２， １１８．５， １１２．１， １０９．７， ９４．７， ５０．４．
Figure 2022516136000054
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０３６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．９， １５９．４ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３７．３ Ｈｚ）， １４９．８ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４７．１， １２．７ Ｈｚ）， １４９．５ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４６．６， １２．３ Ｈｚ）， １４６．０， １３６．１， １３４．５， １３３．１， １２９．１， １２５．０， １１８．５， １１８．４， １１７．４， １１３．６， １１２．５ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．２ Ｈｚ）， １１０．１， １０５．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５．１ Ｈｚ）， ９５．５， ４９．７．
Figure 2022516136000055
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，５－ジフルオロベンジル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０３７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．９， １６３．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４７．７ Ｈｚ）， １５９．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３７．６ Ｈｚ）， １４５．９， １４１．４， １３６．３， １３３．２， １２９．１， １１８．５， １１３．６， １１２．６ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．３ Ｈｚ）， １１１．３， １１０．２， １０５．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４．９ Ｈｚ）， １０４．０ （ｔ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５．２ Ｈｚ）， ９５．９， ４９．８．
Figure 2022516136000056
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０３８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １５９．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３７．５ Ｈｚ）， １４５．９， １４０．３， １３６．２， １３３．１， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．１ Ｈｚ）， １２９．１， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７２．２ Ｈｚ）， １１８．４， １１３．５， １１２．７， １１２．５， １１０．４， １０５．５， １０５．３， ９６．１， ４９．６．
Figure 2022516136000057
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，４－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０３９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １６０．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３９．３ Ｈｚ）， １４９．８ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３９．３， ２５．２ Ｈｚ）， １４９．６ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４６．３， ２５．２ Ｈｚ）， １４５．８， １３６．８， １３５．３， １３４．５， １２５．１， １２５．０， １２４．６， １２１．１， １１８．５， １１７．５， １１１．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３．９ Ｈｚ）， １１０．２， ９８．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．５ Ｈｚ）， ９６．２， ４９．４．
Figure 2022516136000058
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（１－（３，５－ジフルオロベンジル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸（ＪＸＬ０４０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １６３．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３９．４ Ｈｚ）， １６２．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４８．６ Ｈｚ）， １６０．４ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３９．４ Ｈｚ）， １４５．５， １４１．３， １３６．８， １３５．２， １２４．６， １２１．１， １１８．４， １１１．３， １１１．１， １１０．３， １０４．０ （ｔ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５．２ Ｈｚ）， ９８．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．５ Ｈｚ）， ９６．９， ４９．６．
Figure 2022516136000059
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０４１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ａｐｐ． ｓ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １５９．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６４．６ Ｈｚ）， １４５．８， １４０．２， １３６．８， １３５．３， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．３ Ｈｚ）， １２９．１， １２４．５， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２２．５， １２１．２， １１８．４， １１１．４ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５．２ Ｈｚ）， １１０．４， ９８．６ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７．２ Ｈｚ）， ９６．７， ４９．４．
Figure 2022516136000060
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４６．７， １４０．０， １３８．０， １３５．６， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．１ Ｈｚ）， １２９．１， １２５．６， １２５．１， １２４．７， １２４．５， １２３．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２２．５， １１１．６， １０９．９， ９６．７， ４９．６．
Figure 2022516136000061
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ａｐｐ． ｓ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４６．３， １４０．０， １３８．０， １３５．８， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．１ Ｈｚ）， １２９．１， １２７．９， １２５．４， １２４．９， １２３．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．２ Ｈｚ）， １２２．５， １１８．２， １１３．６， １２２．１， １１０．２， ９６．６， ４９．５．
Figure 2022516136000062
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ａｐｐ． ｓ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．５， １５５．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３９．４ Ｈｚ）， １４６．５， １４０．１， １３８．８， １３４．５， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．０ Ｈｚ）， １２９．０， １２５．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ７．６ Ｈｚ）， １２４．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．５ Ｈｚ）， １２２．５， １１８．１， １１６．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．５ Ｈｚ）， １０８．８， １０８．５， ９７．２， ４９．７．
Figure 2022516136000063
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ． ｓ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．６， １５９．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４５．７ Ｈｚ）， １４５．６， １４１．０， １３６．２， １３２．１， １３０．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．０ Ｈｚ）， １２８．４， １２３．９， １２３．８， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．３ Ｈｚ）， １２２．４ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．９ Ｈｚ）， １１８．１， １１５．８， １１０．６， １１０．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．９ Ｈｚ）， ９７．３， ５２．０．
Figure 2022516136000064
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４５．７， １４０．２， １３５．９， １３５．１， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．０ Ｈｚ）， １２９．３， １２９．０， １２７．９， １２４．４， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．５， １１９．５， １１８．４， １１３．６， １０９．９， ９６．９， ４９．５．
Figure 2022516136000065
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．４， １４４．４， １３９．９， １３６．７， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．０ Ｈｚ）， １２９．７， １２９．２， １２６．６， １２４．３， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２２．７， １１８．６， １１７．９， １１７．８， １０９．３， １０１．７， ９８．１， ４９．５．
Figure 2022516136000066
 （Ｅ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（２－カルボキシ－２－シアノビニル）－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸（ＪＸＬ０５６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ａｐｐ． ｓ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６９．３， １６５．０， １５０．６， １４０．２， １３７．７， １３６．０， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．０ Ｈｚ）， １２９．０， １２５．９， １２５．２， １２４．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２３．５， １２２．５， １１８．３， １１６．１， １１０．１， ９６．４， ４９．３．
Figure 2022516136000067
 （Ｅ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ． ｓ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．０， １５３．７， １４８．６， １４０．５， １３７．９， １３３．４， １３１．２ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２８．９， １２８．８， １２８．１， １２７．５， １２５．４， １２４．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２２．３， １１８．５， １１７．０， １１０．５， １０５．６， １０５．２， ９５．５， ７０．０， ４９．５．
Figure 2022516136000068
 （Ｅ）－３－（６－（ベンジルオキシ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．０， １５６．７， １４６．１， １４０．５， １３７．５， １３７．３， １３４．３， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２８．９， １２８．８， １２８．３， １２８．２， １２６．９， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．４， １２１．９， １１８．５， １１３．３， １１０．５， ９６．８， ９５．６， ７０．２， ４９．２．
Figure 2022516136000069
 （Ｅ）－３－（７－（ベンジルオキシ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．８， １４６．６， １４５．７， １４２．３， １３６．６， １３５．４， １３０．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １３０．５， １２８．８， １２８．４， １２８．０， １２７．５， １２５．７， １２４．１， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２１．８， １１８．３， １１１．８， １１０．３， １０７．１， ９６．２， ７０．３， ５２．４．
Figure 2022516136000070
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ａｐｐ． ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．０， １５４．８， １４８．６， １４０．５， １３７．８， １３３．３， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２８．９， １２５．４， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．７ Ｈｚ）， １２２．５， １１８．５， １１６．８， １１０．５， １０５．０， １０４．３， ９５．３， ５６．２， ４９．５．
Figure 2022516136000071
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ａｐｐ． ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ａｐｐ． ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４５．３， １４０．３， １３５．５， １３５．３， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．８， １２８．９， １２７．０， １２４．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．５， １２２．３， １１８．５， １１３．９， １０９．９， ９７．７， ４９．５．
Figure 2022516136000072
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４５．６， １４０．２， １３７．４， １３５．３， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．１， １２７．０， １２５．９， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．５， １２１．５， １１８．２， １１７．２， １１４．８， １１０．３， ９６．９， ４９．３．
Figure 2022516136000073
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．７， １４５．６， １４０．２， １３７．０， １３５．４， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．２， １２９．０， １２６．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２３．３， １２２．５， １２１．２， １１８．２， １１１．９， １１０．３， ９７．０， ４９．３．
Figure 2022516136000074
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－７－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．５， １４５．１， １４２．１， １３６．９， １３１．５， １３１．２ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２７．６， １２６．１， １２４．１， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．５， １２２．０， １１８．８， １１８．０， １１６．９， １１０．３， ９７．９， ５１．８．
Figure 2022516136000075
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０６５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．４， １４６．９， １３７．６， １３７．４， １３４．３， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．９ Ｈｚ）， １２８．２， １２６．７， １２５．６， １２５．１， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．７， １１８．０， １１４．９， １１１．８， １０９．９， ９６．３， ６２．２， ５０．６， １４．３．
Figure 2022516136000076
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０６６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．１， １５７．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４３．９ Ｈｚ）， １４７．４， １３８．２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， １３７．８， １３３．２， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．９ Ｈｚ）， １２６．７， １２５．３， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．７， １１７．９， １１６．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．６ Ｈｚ）， １１０．０， １０９．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １９．５ Ｈｚ）， １０６．６， ９７．１， ６２．２， ５０．７， １４．３．
Figure 2022516136000077
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０６８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６２．４， １４４．７， １３８．２， １３５．９， １３３．０， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２８．６， １２６．７， １２４．５， １２３．０， １２２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７７．２ Ｈｚ）， １２２．６， １１９．０， １１８．２， １１１．１， １１０．４， ９７．７， ８２．９， ５０．４， ２８．１．
Figure 2022516136000078
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８５．９， １６４．６， １４７．８， １４６．１， １４５．５， １４１．０， １３５．２， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．４， １２６．９， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．３， １２０．１， １１９．１， １１８．２， ９７．１， ４７．８．
Figure 2022516136000079
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．５， １４５．９， １４４．２， １４０．１， １３５．９， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．６， １２９．２， １２４．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．５， １２０．０， １１９．５， １１７．９， １１０．１， ９７．２， ４９．８．
Figure 2022516136000080
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ａｐｐ． ｓ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．５， １４５．５， １４０．７， １３９．９， １３８．１， １３４．５， １３３．６， １３１．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．４， １２７．２， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．７， １１８．０， １１４．６， １０９．７， ９７．９， ４９．８．
Figure 2022516136000081
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．４， １４８．７， １４５．８， １４５．７， １４０．２， １３６．１， １３５．３， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．５， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．４， １２０．４， １１７．７， １１６．８， １０８．２， ９８．１， ４８．２．
Figure 2022516136000082
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．４， １４８．２， １４５．５， １４５．３， １４０．２， １３５．４， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．６， １２４．９， １２３．７， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．４， １１８．４， １１７．７， １０８．６， ９７．９， ４８．２．
Figure 2022516136000083
 メチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０７８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６４．５， １４５．８， １３８．１， １３６．０， １３３．５， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２８．６， １２６．８， １２４．７， １２３．９， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２３．２， １１９．１， １１８．０， １１１．２， １１０．５， ９５．４， ５３．０， ５０．５．
Figure 2022516136000084
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（モルホリン－４－カルボニル）アクリロニトリル（ＪＸＬ０８１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ａｐｐ． ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ． ｓ， ８Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６４．０， １４５．２， １３８．４， １３５．８， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３４．０ Ｈｚ）， １３１．８， １２８．４， １２６．８， １２５．０， １２４．５， １２３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．３ Ｈｚ）， １２２．８， １２１．８， １１９．０， １１８．６， １１１．４， １１０．３， ９８．１， ６６．７， ５０．３， ５０．０．
Figure 2022516136000085
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．３， １４７．６， １４５．７， １４５．０， １３８．５， １３２．７， １３２．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， １２７．９， １２７．７， １２３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．３ Ｈｚ）， １２２．５， １２０．３， １１９．０， １１７．６， １０９．４， ９７．０， ６２．３， ４８．３， １４．３．
Figure 2022516136000086
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．０， １４８．５， １４６．２， １４５．４， １３８．１， １３７．４， １３３．１， １３２．４ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２８．０， １２２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．６， １２１．８， １１７．６， １１７．２， １０９．７， ９７．８， ６２．４， ４８．６， １４．３．
Figure 2022516136000087
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．１， １４８．１， １４５．７， １４５．１， １３８．１， １３７．４， １３３．４， １３２．４ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２３．７， １２２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．６， １１９．７， １１７．６， １１０．０， １０１．４， ９７．４， ６２．４， ４８．６， １４．３．
Figure 2022516136000088
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．２， １４４．８， １３７．７， １３４．３， １３４．１， １３２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２９．７， １２９．３， １２６．７， １２５．１， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．７， １１８．９， １１７．７， １１１．６， １１０．６， ９６．９， ６２．３， ５０．６， １４．３．
Figure 2022516136000089
 エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０９０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６２．６， １４４．３， １３７．３， １３６．２， １３５．１， １３２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２９．４， １２７．３， １２６．７， １２４．１， １２３．０， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １１７．９， １１７．５， １１５．４， １１０．７， １０３．５， ９８．６， ６２．４， ５０．６， １４．３．
Figure 2022516136000090
 メチル（Ｅ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（２－シアノ－３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（ＪＸＬ０９１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．８， １６３．５， １５０．１， １３７．８， １３７．２， １３４．９， １３２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２６．７， １２５．８， １２５．１， １２３．６， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．７， １２１．７， １１８．０， １１４．６， １１１．３， ９６．４， ６２．１， ５２．６， ５０．５， １４．３．
ＪＸＬ０２４を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000091
 １－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（０．４ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）溶液に、チアゾリジン－２，４－ジオン（１当量、０．４ｍｍｏｌ、４６．８ｍｇ）及びＮａＯＡｃ（３当量、９８ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。２１℃まで冷却した後、反応混合物を真空濾過し、ＡｃＯＨ（３ｍＬ×３）及び水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空乾燥後、所望の生成物を得た。収率：３４％、４４ｍｇ。
（Ｚ）－５－（（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）チアゾリジン－２，４－ジオン（ＪＸＬ０２４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １７２．５， １６９．５， １３８．４， １３６．２， １３０．５， １２９．９， １２８．３， １２８．２， １２５．０， １２４．６， １２２．４， １２１．５， １２１．４， １１９．６， １１３．０， １１１．５．
以下の化合物は、ＪＸＬ０２４について説明したものと同様の経路で合成した：ＪＸＬ０６７、ＪＸＬ０７０、ＪＸＬ０７２、ＪＸＬ０７４、ＪＸＬ０７５。
Figure 2022516136000092
 （Ｚ）－２－イミノ－５－（（１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）チアゾリジン－４－オン（ＪＸＬ０２３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １０Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８０．９， １７４．８， １７２．５， １３８．６， １３６．２， １３０．５， １２９．３， １２８．１， １２６．３， １２４．８， １２４．５， １２２．２， １２０．３， １１９．７， １１３．５， １１１．５．
Figure 2022516136000093
 （Ｚ）－５－（（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）－２－イミノチアゾリジン－４－オン（ＪＸＬ０６７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ． ｓ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８０．０， １７４．９， １４１．４， １３６．５， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １３０．４， １２８．５， １２７．９， １２５．１， １２３．８， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．１， １２１．７， １２０．８， １１９．３， １１１．８， １１１．３， ４８．９．
Figure 2022516136000094
 （Ｚ）－５－（（４－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）チアゾリジン－２，４－ジオン（ＪＸＬ０７０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．０， １６７．７， １５６．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４５．７ Ｈｚ）， １３８．７ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １０．１ Ｈｚ）， １３７．９， １３０．８， １３０．５， １２８．８， １２５．５， １２５．４， １２４．３， １２０．０， １１６．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．９ Ｈｚ）， １１０．７， １０８．５， １０８．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．９ Ｈｚ）．
Figure 2022516136000095
 （Ｚ）－５－（（６－フルオロ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）チアゾリジン－２，４－ジオン（ＪＸＬ０７１）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ａｐｐ． ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．０， １６７．７， １６０．６ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４５．７ Ｈｚ）， １３８．０， １３６．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １２．６ Ｈｚ）， １３１．０， １３０．６， １２８．５， １２５．０， １２４．８， １２３．５， １２１．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １０．０ Ｈｚ）， １２０．０， １１２．６， １１１．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．９ Ｈｚ）， ９８．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １８．９ Ｈｚ）．
Figure 2022516136000096
 （Ｚ）－５－ベンジリデンチアゾリジン－２，４－ジオン（ＪＸＬ０７４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ａｐｐ． ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．４， １６７．８， １３３．５， １３２．３， １３０．９， １３０．５， １２９．８， １２４．０．
Figure 2022516136000097
 （Ｚ）－５－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン）チアゾリジン－２，４－ジオン（ＪＸＬ０７５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６８．２， １６７．８， １３６．７， １２９．１， １２７．３， １２５．０， １２３．５， １２１．５， １１８．８， １１６．７， １１２．９， １１０．９．
ＪＸＬ０２２を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000098
 ４－ピリジンカルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、エチル２－シアノアセテート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を加えた。反応を２１℃で１２時間撹拌すると、次第に黄色の固体が沈殿した。反応終了後、反応バイアルに氷冷水（２ｍＬ）を加えた。ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥することで、所望の生成物、エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（ピリジン－４－イル）アクリレートを得た。さらに精製をすることなく、これを次の工程で使用した。
（Ｅ）－２－シアノ－３－（ピリジン－４－イル）アクリレート（０．２１ｍｍｏｌ、４２．４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０．５Ｎ ＬｉＯＨ溶液（３当量、０．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、ＴＨＦを乾燥させた。濃ＨＣｌを滴下して、ｐＨが１未満になるまで反応混合物を酸性化させると、その間に黄色固体が沈殿した。反応混合物に氷冷水（５ｍＬ）を加えて、ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空乾燥させた後、固体を２ｍＬの溶剤混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で５～１０回洗浄して、非極性の不純物が見えなくなるまでＴＬＣで確認した。最後に、生成物の純度をＮＭＲで確認した。収率：６４％、２３．４ｍｇ。
エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（ピリジン－４－イル）アクリレート（ＪＸＬ０２２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．２， １５２．０， １５１．０， １３７．９， １２３．２， １１４．２， １０８．２， ６３．２， １４．０．
次の化合物は、ＪＸＬ０２２について説明したものと同様の経路で合成した：ＪＸＬ０３０、ＪＸＬ０３１、ＪＸＬ０３２、ＪＸＬ０３３、ＪＸＬ０３４、ＪＸＬ０４２、ＪＸＬ４３、ＪＸＬ０４４、ＪＸＬ０４５、ＪＸＬ０４６、ＪＸＬ０４７、ＪＸＬ０４８、ＪＸＬ０４９。
Figure 2022516136000099
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（２－フルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６２．９， １６１．５ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５６．２ Ｈｚ）， １４５．４ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １３５．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ９．２ Ｈｚ）， １２８．７， １２４．７， １１９．８ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １０．９ Ｈｚ）， １１５．８ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２１．９ Ｈｚ）， １１４．９， １０５．９．
Figure 2022516136000100
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（４－フルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．２ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５５．２ Ｈｚ）， １６３．５， １５３．１， １３３．３ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ９．３ Ｈｚ）， １２８．３， １１６．０ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １１５．３， １０３．２．
Figure 2022516136000101
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022516136000102
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６２．８， １５２．６， １３５．４， １３３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．９ Ｈｚ）， １３１．０， １２５．７， １２３．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７２．２ Ｈｚ）， １１４．８， １０６．７．
Figure 2022516136000103
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４２）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．６， １６０．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４４．６ Ｈｚ）， １５３．５， １３３．０， １３１．６ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １３０．８ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．６ Ｈｚ）， １２７．２， １１７．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２３．９ Ｈｚ）， １１６．４， １０４．５， １５．０．
Figure 2022516136000104
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジフルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４３）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．３， １５２．３， １５２．２ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５５．４， １２．６ Ｈｚ）， １４９．９ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２４８．２， １２．６ Ｈｚ）， １２９．８， １２８．８， １２０．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．６ Ｈｚ）， １１９．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １７．６ Ｈｚ）， １１６．３， １０５．８．
Figure 2022516136000105
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（２，４－ジフルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４４）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．５ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２５５．８， １２．６ Ｈｚ）， １６３．１， １６１．９ （ｄｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７０．５， １２．６ Ｈｚ）， １４５．１， １３１．１， １１７．０， １１５．９， １１３．５ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２２．７ Ｈｚ）， １０６．８， １０５．６ （ｔ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６．５ Ｈｚ）．
Figure 2022516136000106
 （Ｅ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０４５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）．
Figure 2022516136000107
 （Ｅ）－３－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０４６）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６２．６， １５０．５， １３４．４， １３３．５， １３２．１， １３１．２， １２８．９， １２８．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３０．２ Ｈｚ）， １２３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．１ Ｈｚ） １１５．１， １１１．１．
Figure 2022516136000108
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４７）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．３， １６１．１ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２６２．１ Ｈｚ）， １５２．２， １３７．６ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ １０．１ Ｈｚ）， １３０．５， １２９．３， １２２．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７２．８ Ｈｚ）， １１８．９ （ｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１８．２ （ｑｄ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．９， １２．６ Ｈｚ）， １１６．２， １０６．３．
Figure 2022516136000109
 （Ｅ）－２－シアノ－３－フェニルアクリル酸（ＪＸＬ０４８）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．７， １５４．９， １３３．６， １３２．０， １３１．１， １２９．８， １１６．５， １０４．３．
Figure 2022516136000110
 （Ｅ）－２－シアノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．２， １６３．０， １５３．７， １３３．６， １２２．８， １１７．２， １１６．３， ９９．２．
ＪＸＬ０７９を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000111
 Ｍｇ粉末（１０ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）及び撹拌棒を入れたフラスコを密封し、真空引きし、アルゴンを３回充填した。無水ジエチルエーテル（３２ｍＬ）及びビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を反応フラスコに加えた。反応混合物を３０分間還流下で撹拌し、次に粉砕したドライアイス粉末（５ｇ）を反応フラスコに加えた。１時間後に、ＴＬＣが示す通り反応が完了した。余分なＭｇ粉末を濾過して取り除き、溶剤を真空下で乾燥した。その残渣に１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて沈殿物を濾過し、乾燥して、所望のカルボン酸を得た。
撹拌棒を入れたフラスコを密封し、真空引きし、アルゴンを３回充填した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＤＩＢＡＬ（１Ｍヘキサン溶液、６ｍｍｏｌ、６ｍＬ）をこのフラスコに加えた。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した粗製カルボン酸（２ｍｍｏｌ、５４４ｍｇ）を、－７８℃で反応フラスコに加えた。２時間後、ＴＬＣが示す通り反応が完了したので、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ロータリーエバポレータで乾燥した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オール（収率：９０％、４６４ｍｇ）を得た。
２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オール（０．２ｍｍｏｌ、５１．６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍｍｏｌ、３１μＬ）及びメシルクロリド（ＭｓＣｌ、０．２ｍｍｏｌ、１７μＬ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後に、ＴＬＣが示す通り反応が完了した。溶剤をオープンフラスコに空気を流すことで取り除いた。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホン酸（収率：８２％、５５．１ｍｇ）を得た。
ＮａＨ（６０％、０．２２ｍｍｏｌ、８．８ｍｇ）及び撹拌棒を入れたフラスコを密封し、真空引きし、アルゴンを３回充填した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）と、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（０．２ｍｍｏｌ、５３．６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液とを反応フラスコに加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホン酸（０．１６４ｍｍｏｌ、５５．１ｍｇ）の２ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。反応を２４時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチをした。得られた混合物をジクロロメタン（４ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ロータリーエバポレータで乾燥した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェネチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノ－アクリレート（収率：６８％、６９ｍｇ）を得た。
メチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェネチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（０．１ｍｍｏｌ、５０．８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３当量、０．３ｍｍｏｌ、３４μＬ）を加えた。反応混合物を２１℃で３０分間撹拌すると、黄色の固体が沈殿した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、反応溶剤をオープンフラスコに空気を流すことで乾燥させた。その固体を２ｍＬの溶剤混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で５～１０回洗浄して、非極性の不純物が見えなくなるまでＴＬＣで確認した。最後に、生成物の純度をＮＭＲで確認した。収率：８７％、３９ｍｇ。
（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェネチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７９）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １６５．３， １４５．３， １４１．１， １３６．１， １３３．６， １３１．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．３， １２８．３， １２３．７， １２３．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７２．５ Ｈｚ）， １２２．３， １２０．３， １１８．１， １１７．６， １１０．６， １０９．６， ９４．１， ４７．８， ３５．０．
ＪＸＬ０８０を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000112
 エチル（Ｅ）－２－シアノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（０．５ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．５５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（触媒量、６ｍｇ）及びＤＣＣ（０．５ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を０℃で加えた。この混合物を２１℃に到達させ、終夜撹拌した。白色沈殿物を濾過し、得られた溶液を真空濃縮した。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物（収率：７８％、１９２．６ｍｇ）を得た。
エチル（Ｅ）－３－（１－（２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８０）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．０， １６２．２， １４４．２， １３５．６， １３４．４， １３２．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， １３０．１， １２９．８， １２８．８， １２７．８， １２７．３， １２５．５， １２３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．３ Ｈｚ）， １１８．３， １１７．１， １１７．０， １１５．９， １０１．８， ６２．８， ４１．９， １４．３．
ＪＸＬ０８３を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000113
 １－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（１０ｍｍｏｌ、３．７１ｇ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、２－メチル－２－ブテン（９ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（３当量、４．４ｇ）及びＮａＣｌＯ２（６．６ｍｍｏｌ、６ｇ）の水溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２１℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、反応溶剤をロータリーエバポレータで乾燥させた。粗製物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータで乾燥させた。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望の生成物１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（収率：８９％、３．４４ｇ）を得た。
前工程で得たカルボン酸（５ｍｍｏｌ、１９３５ｍｇ）を含む撹拌棒付きの１００ｍＬ丸底フラスコを密閉し、真空にし、アルゴンを３回充填させた。このフラスコに、５０ｍＬのジクロロメタン及び塩化オキサリル（２５ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２１℃で１．５時間撹拌した。反応溶剤を真空乾燥させ、得られた化合物を次の工程に使用した。
撹拌棒付きの１００ｍＬ丸底フラスコを密閉し、真空にし、アルゴンを３回充填させた。ジイソプロピルアミン（５．５ｍｍｏｌ、７６５μＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）をフラスコに加え、－７８℃まで冷却した。このフラスコにｎＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、５ｍｍｏｌ、２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２－シアノ酢酸エチル（５ｍｍｏｌ、５９０μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をフラスコにゆっくりと加えた。混合物を１時間撹拌した後、塩化アシル（前工程から５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。１時間後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータで乾燥させた。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物エチル（Ｚ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノ－３－ヒドロキシドアクリレート（ＪＸＬ０８３）（収率：８０％、１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．１， １７２．２， １３８．１， １３６．０， １３５．７， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， １２６．９， １２４．５， １２３．７， １２３．６， １２２．６， １２２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２１．８， １１８．３， １１０．１， １０９．６， ７３．１， ６２．３， ５０．４， １４．３．
ＪＸＬ０８４を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000114
 ＪＸＬ０８３（０．５ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５ｍｍｏｌ、４０μＬ）及び塩化アセチル（１．０ｍｍｏｌ、８４μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後に、反応が完了していることがＴＬＣによって示された。反応溶剤をオープンフラスコに空気を流すことで乾燥させた。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物エチル（Ｚ）－３－アセトキシ－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロ－メチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８４）（収率：８６％、２２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．９， １６１．４， １３７．７， １３６．２， １３５．５， １３２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．９ Ｈｚ）， １２７．０， １２６．７， １２４．６， １２３．６， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．７， １２１．８， １１７．７， １１０．７， １０９．８， ８９．３， ６１．８， ５０．５， ２９．７， ２１．３， １４．２．
ＪＸＬ０８５を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000115
 ＪＸＬ０８３（０．５ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、１３９．５μＬ）及び塩化ホスホリル（０．５５ｍｍｏｌ、５２０μＬ）を加えた。反応混合物を還流下で１時間撹拌した後に、反応が完了していることがＴＬＣによって示された。反応溶剤をオープンフラスコに空気を流すことで乾燥させた。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、所望の生成物エチル（Ｚ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロ－メチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－クロロ－２－シアノアクリレート（ＪＸＬ０８５）（収率：８４％、２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．０， １５５．６， １３８．１， １３６．２， １３５．４， １３３．４， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２７．１， １２６．６， １２４．５， １２４．３， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２１．５， １１５．８， １２２．１， １１０．４， １０２．５， ６２．４， ５０．０， １３．９．
ＪＸＬ０８６を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000116
 ジエチル（Ｅ）－（２－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－シアノビニル）ホスホネート（ＪＸＬ０８６）
１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ、３７１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、２０４μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を加えた。反応を５０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、反応溶剤をオープンフラスコに空気を流すことで乾燥させた。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望の生成物ＪＸＬ０８６（収率：９０％、４７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．８， １３８．３， １３５．８， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １３２．６， １２８．２， １２６．８， １２４．５， １２３．０， １２２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．５， １１９．０， １１７．８ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ １１．３ Ｈｚ）， １１２．２ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ １８．９ Ｈｚ）， １１０．３， ９１．６ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ ２０７．９ Ｈｚ）， ６３．２， ５０．４， １６．３．
ＪＸＬ０９５は、ＪＸＬ０８６と同様の経路で合成した。
Figure 2022516136000117
 ジエチル（Ｅ）－（２－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－シアノビニル）ホスホネート（ＪＸＬ０９５）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．２ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １４７．４， １４５．６， １３８．６， １３２．４ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １３２．０， １２７．９， １２７．８， １２３．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．４， １１９．９， １１８．９， １１７．４ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ １１．３ Ｈｚ）， １１０．５ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ １９．５ Ｈｚ）， ９２．８ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ ２０５．１ Ｈｚ）， ６３．４， ４８．３， １６．３．
ＪＸＬ０９６を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000118
 （Ｅ）－（２－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－シアノビニル）ホスホン酸（ＪＸＬ０９６）
ＪＸＬ０８６（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、０ｏＣまで冷却し、ブロモトリメチルシラン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を２１ｏＣまで温め、１２時間撹拌した。溶剤を真空下で乾燥させた後に、得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。混合物を２１ｏＣで２時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で乾燥させることで、リン酸ＪＸＬ０９６を得た（収率：９２％、２５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １４６．７ （Ｊｃ－ｐ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １４０．２， １３６．１， １３２．１， １３１．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２８．０， １２７．２， １２３．８， １２２．３， １２３．２ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２１．４， １１８．２， １１７．４ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ １１．３ Ｈｚ）， １１１．５ （Ｊｃ－ｐ ＝ １８．４ Ｈｚ）， １１０．５， ９４．６ （ｄ， Ｊｃ－ｐ ＝ ２０１．２ Ｈｚ）， ４９．１．
ＪＸＬ０９２を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000119
 メチル１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（１ｍｍｏｌ、４２９ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノアセテート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１８３μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を加えた。反応を２１℃で１２時間撹拌すると、次第に黄色の固体が沈殿した。反応完了後、反応に氷冷水（２ｍＬ）を加えた。ブフナー漏斗で濾過することで固体を分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥することで、所望の生成物を得た。収率：９５％、５２４ｍｇ。
（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０９２）
メチル（Ｅ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－シアノ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３当量、１．５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２１℃で３０分間撹拌すると、黄色の固体が沈殿した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、反応溶剤をオープンフラスコに空気を流すことで乾燥させた。その固体を２ｍＬの溶剤混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で５～１０回洗浄して、非極性の不純物が見えなくなるまでＴＬＣで確認した。最後に、生成物の純度をＮＭＲで確認した。収率：９０％、２２３ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ａｐｐ． ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．８， １６５．１， １４９．５， １３８．２， １３７．２， １３４．８， １３２．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １２６．８， １２６．２， １２５．５， １２４．８， １２３．３， １２２．８ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．３ １１８．２， １１４．７， １１０．９， ９７．２， ５２．４， ５０．２．
ＪＸＬ０９４を合成するための実験の詳細
Figure 2022516136000120
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリルアミド（ＪＸＬ０９４）
（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－シアノアクリル酸ＪＸＬ００１（０．１ｍｍｏｌ、４３．８ｍｇ）及び塩化チオニル（０．５ｍｌ）の混合物を１時間還流した。真空下で濃縮した後、得られた塩化アシルを１ｍｌのベンゼンに溶解して、３０％アンモニア水（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を２１℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣが示す通り反応が完了した後に、反応溶剤を真空乾燥した。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望の生成物ＪＸＬ０９４（収率：８５％、３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．０， １４４．８， １３８．１， １３６．０， １３２．７ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．７ Ｈｚ）， １３２．５， １２８．６， １２６．８， １２６．１， １２４．６， １２３．１， １２２．９ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．４ Ｈｚ）， １２２．６， １１９．３， １１１．３， １１０．３， ９６．１， ５０．４．
本発明の追加の例示的な化合物は、上記の方法と類似の方法によって調製され得る。
実施例２：例示的な化合物による上皮細胞の治療
これらの化合物が細胞の乳酸産生を促進することが可能かどうかを明らかにするために、我々は、培養した上皮細胞を化合物で処置し、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢｉｏＰｒｏｆｉｌｅ Ｂａｓｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して培養培地内の乳酸レベルを測定した。簡潔には、培養した上皮細胞を、ＤＭＳＯ、ＵＫ－５０９９（ＪＸＬ００１とも呼ばれる）、または本明細書で開示されている例示的なある化合物で２４～３０時間処置し、培地の乳酸レベルを測定し、細胞数及び実験の持続時間に対して正規化して、細胞の乳酸産生速度（ｎｍｏｌの乳酸、１００万個の細胞、時間）を得た。
処置した細胞の乳酸産生速度を図８、９、及び１２に示す。本開示に基づいて予想される通り、これらはＵＫ－５０９９の類似体であるため、アッセイした新規化合物のほとんどの乳酸産生が増加した。さらに、ＵＫ－５０９９の類似体を使用した処置後の総細胞数を図１３に示す。化合物のほとんどに対して、細胞は耐容性を示した。別のアッセイを実行して、図１０に示す化合物のいくつかについてＥＣ５０を計算した。
実施例３：例示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ試験
毛周期に対する化合物の有効性を明らかにするために、マウスを生後５０日目に剃毛し、２週間にわたって１日おきにローションに懸濁した本明細書に開示されている化合物で、１日おきに局所的に処置し、写真を撮影した。図１１で見られるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで乳酸産生を促進する能力を示した全ての類似体も、２週間にわたって毛髪の成長を刺激することができた。
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物または特許が参照により組み込まれているかのように具体的かつ個別に示されたものとして、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
均等論
対象の発明の特定の実施形態について論じたが、上記に記述したことは例示的なものであり限定的なものではない。本明細書及び以下の請求項を考慮すると、当業者には本発明の多くの変形が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲と、それらの完全な範囲の均等物、及び明細書と、そのような類型を参照することによって決定されるべきである。

Claims (32)

  1. 式Ｉの化合物または、その薬学的に受容可能な塩であって、
    Figure 2022516136000121
     式中、
    Ｙは、カルボキシル、エステル、アミドまたは
    Figure 2022516136000122
     であり、
    Ｒ１は、Ｈ、アリール、アラルキルまたはアラルキルアシルであり、かつ任意で、１つまたはそれ以上のＲ５で置換され、
    Ｒ２は、ＣＮまたはカルボキシルであり、
    Ｒ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステルまたはＣＮであり、
    Ｒ５は、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択され、かつ
    ｎは０～４である、前記化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、そこにおいて前記化合物が、
    Figure 2022516136000123
     ではない、前記化合物。
  3. Ｙが
    Figure 2022516136000124
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１０がＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１０がアルキル（エチルなど）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｙがエステルまたはカルボキシルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がＣＮである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２がカルボキシルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がアラルキル（ベンジルまたはフェネチルなど）である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１がアラルキル（ベンジルまたはフェネチルなど）であり、かつ１つまたはそれ以上のＲ５（好ましくは、フェニル環上）で置換されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、アラルキルアシル（フェニルアセチルなど）であり、かつ１つまたはそれ以上のＲ５（好ましくは、フェニル環上）で置換されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、１つまたは２つのＲ５で置換され、かつそこにおいて各Ｒ５が、フルオロアルキルまたはフルオロから独立して選択される、請求項９～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、２つのＲ５で置換され、かつそこにおいて各Ｒ５が、トリフルオロメチルである、請求項９～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、ヨード、フルオロ、アルケニル（ビニルなど）、ＣＮ、アジド、アルキニル（アセチレニルなど）、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、カルボキシル及びエステル（メチルエステルまたはエチルエステルなど）から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４がクロロまたはブロモではない、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物であって、そこにおいて前記化合物が、式Ｉａ：
    Figure 2022516136000125
     で示され、式中Ｒ６がＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、前記化合物。
  18. Figure 2022516136000126
    Figure 2022516136000127
    Figure 2022516136000128
    から選択される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  19. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. 前記医薬組成物が、局所投与用に製剤化される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. ＭＰＣ阻害剤などのＭＰＯ阻害剤と細胞を接触させることを含む、前記細胞中の乳酸産生を促進する方法。
  22. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物と、細胞を接触させることを含む、前記細胞中の乳酸産生を促進する方法。
  23. 前記細胞が毛包幹細胞である、請求項２０または２１に記載の方法。
  24. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物を患者に投与することを含む、毛髪の成長を促進する方法。
  25. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物を患者に投与することを含む、毛髪の成長に影響を及ぼす状態または異常を治療する方法。
  26. 前記状態または前記異常が、脱毛症または禿髪症である、請求項２５に記載の方法。
  27. ＭＰＣ阻害剤を患者に（例えば局所的に）投与することを含み、そこにおいて前記ＭＰＣ阻害剤が、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物である、毛髪の成長を促進する方法。
  28. ＭＰＣ阻害剤を患者に（例えば局所的に）投与することを含み、そこにおいて前記ＭＰＣ阻害剤が、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物である、毛髪の成長に影響を及ぼす状態または異常を治療する方法。
  29. 前記状態または前記異常が、脱毛症または禿髪症である、請求項２８に記載の方法。
  30. ＭＰＯ阻害剤を患者に（例えば局所的に）投与することを含み、そこにおいて前記ＭＰＯ阻害剤が、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物である、毛髪の成長を促進する方法。
  31. ＭＰＯ阻害剤を患者に（例えば局所的に）投与することを含み、そこにおいて前記ＭＰＯ阻害剤が、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物または組成物である、毛髪の成長に影響を及ぼす状態または異常を治療する方法。
  32. 前記状態または前記異常が、脱毛症または禿髪症である、請求項３１に記載の方法。
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