CN114949055A - 栀子提取物和氧代戊二酸组合物及在防脱育发领域的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及A61K，更具体地，本发明涉及一种栀子提取物和氧代戊二酸组合物及在防脱育发领域的应用，包括：栀子提取物和氧代戊二酸。本发明提供一种组合物，通过使用栀子提取物和氧代戊二酸作用，可对VEGF、TGF‑β、Wnt/β‑catenin因子的表达和抑制产生影响，达到平衡促进对毛乳头细胞的分化和增殖，促进毛囊的增殖和生长，减少毛囊萎缩或封闭，从而可有效发挥防脱育发的作用，且性能稳定，适用于后续实际使用。此外，本发明组合物安全无刺激，可用于不同防治脱发的制剂中，可使用较少用量达到和目前米诺地尔等药物相似甚至更好的效果。

Description

栀子提取物和氧代戊二酸组合物及在防脱育发领域的应用
技术领域
本发明涉及A61K，更具体地，本发明涉及一种栀子提取物和氧代戊二酸组合物及在防脱育发领域的应用。
背景技术
脱发作为皮肤病学中日益严重的问题，不仅影响个人形象，对生活、工作也有诸多阻碍。其中脱发的类型主要有雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA)、休止期脱发和斑秃(alopecia areata,AA)。目前，FDA仅批准口服非那雄胺和局部用米诺地尔两种化学合成药物用于治疗雄激素性脱发的药物，这两种药物均有一定作用，但是副作用也非常明显。
故通过选择更具安全性的植物提取物或其有效成分是目前防脱育发领域的重点，但是目前中草药治疗脱发的效果仅限于临床疗效的观察，且其效果普遍不太理想，难以替代非那雄胺和米诺地尔。
CN111375018A提供了一种促毛发生长的植物提取物溶液，为栀子提取物和/或穿地龙提取物的酒精溶液，表现出显著的生发效果，尤其是酒精溶液生发效果更为显著。但是酒精的使用仍会不适于敏感性人群。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种栀子提取物和氧代戊二酸组合物，包括：栀子提取物和氧代戊二酸。
作为本发明一种优选的技术方案，所述栀子提取物和氧代戊二酸(α-KG)的重量比为0.5-210：1，可列举的有，0.5：1、1：1、2：1、3：1、5：1、10：1、20：1、30：1、40：1、50：1、60：1、70：1、80：1、90：1、100：1、110：1、120：1、130：1、140：1、150：1、160：1、170：1、180：1、190：1、200：1、210：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述栀子提取物包括栀子(GARDENIA FLORIDA)果提取物、栀子(GARDENIA FLORIDA)花提取物、栀子(GARDENIA FLORIDA)提取物、栀子(GARDENIA FLORIDA)油、栀子(GARDENIA JASMINOIDES)果提取物、栀子(GARDENIAJASMINOIDES)提取物的至少一种。优选为栀子果提取物GARDENIA FLORIDA FRUIT EXTRACT(GFFE)，为栀子的干燥成熟果实的提取物，主要成分为环烯醚萜苷类化合物。
毛发生长与毛乳头细胞(DPCs)的生长密切相关，而毛乳头细胞的活性与Wnt/β-catenin、TGF-β和VEGF等具有相关性，其中一般情况下，Wnt/β-catenin有利于刺激毛囊的增殖，VEGF有利于提供毛囊的营养物质，而TGF-β会减少供氧量，造成毛囊萎缩，而发明人发现，通过选择栀子提取物和氧代戊二酸作为组合物，并控制其用量时，可调控Wnt/β-catenin、TGF-β和VEGF的表达，达到平衡促进促进毛乳头细胞的增长和毛发的生长，从而通过本发明组合物协同作用，得到和米诺地尔类似的防脱育发的效果。
作为本发明一种优选的技术方案，所述栀子提取物的载体为水、醇、糖类载体中的至少一种，优选为水或糖类载体。
作为醇的实例，可列举的有，甲醇、乙醇、丙醇。作为糖类载体的实例，可列举的有，糊精、环糊精、木糖醇、赤藓糖醇等。
作为本发明一种优选的技术方案，所述载体占栀子提取物的重量百分数小于50wt％，如40～50wt％(不包括50wt％)。
此外，发明人也发现，当使用植物提取物作用于毛发或者和毛发相关细胞，如毛乳头细胞等时，其效果不稳定，而通过使用本发明提供栀子提取物和氧代戊二酸时，发明人发现，促进了效果稳定，有利于后续在防脱育发中的应用。
本发明第二个方面提供了一种防脱育发制剂，包括如上所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物，所述栀子提取物占制剂的重量百分数为0.001-2.1wt％，如0.005wt％、0.01wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1wt％、1.1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2wt％、2.1wt％、所述氧代戊二酸占制剂的重量百分数为0.005-0.01wt％，如0.005wt％、0.006wt％、0.008wt％、0.009wt％、0.01wt％。本发明使用的组合物相较于米诺地尔，可在相类似甚至更少含量的情况下，达到好的育发效果。
作为本发明一种优选的技术方案，所述制剂为粉剂、片剂、颗粒剂、液体制剂、胶囊中的至少一种，不做具体限定。当为粉剂、片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂时，其填料可为糖类等有机物或滑石等无机物，当为液体制剂时，其填料可为水、醇等，不做具体限定，只需药用可接受或者可用于外涂等。
此外，除组合物和填料外，制剂中还可包括药用可接受的其他助剂，如维生素、粘合剂、抗氧剂等，不做具体限定。
本发明第三个方面提供了一种栀子提取物和氧代戊二酸组合物在防脱育发领域的应用。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明提供一种组合物，通过使用栀子提取物和氧代戊二酸作用，可对毛囊组织内毛乳头细胞的VEGF、TGF-β、Wnt/β-catenin因子的表达和抑制产生影响，达到平衡促进对毛乳头细胞的分化和增殖，促进毛囊的增殖和生长，减少毛囊萎缩或封闭，从而可有效发挥防脱育发的作用，且性能稳定，适用于后续实际使用。此外，本发明组合物安全无刺激，可用于不同防治脱发的制剂中，可使用较少用量达到和目前米诺地尔等药物相似甚至更好的效果。
附图说明
图1为不同浓度的组合物和制剂对DPCs增殖的影响。
图2为不同浓度的组合物和制剂对VEGF的影响。
图3为不同浓度的组合物和制剂对TGF-β的影响。
图4为不同浓度的组合物和制剂对Wnt/β-catenin的影响。
图5为小鼠实验照片。
图6为HE染色法测定小鼠毛囊组织的变化图。
具体实施方式
实施例
实施例中栀子提取物为市售产品，购自道斯夫生物(包括栀子果提取物51.26wt％，糊精48.74wt％)。
实施例1-4提供一种组合物及制剂，测定人毛乳头细胞增殖率，和人毛乳头细胞中 VEGF、TGF-β、Wnt/β-catenin因子的mRNA
实施例1-4提供一种组合物，包括栀子提取物和氧代戊二酸，重量比见表1所示。
表1
Figure BDA0003499467500000031
Figure BDA0003499467500000041
实施例1-4还提供包括组合物的制剂，所述制剂的制备原料按重量百分数计，如表2所示。
表2
实施例 栀子提取物wt％ 氧代戊二酸wt％ 水wt％
1 0.008 0.01 余量
2 0.016 0.01 余量
3 0.032 0.01 余量
4 0.064 0.01 余量
1、CCK-8法测定人毛乳头细胞增殖率
根据CN111437299A进行测试，采用比色法检测细胞的生长。细胞增殖通过细胞计数试剂盒8(CCK-8)(Sigma,St.Louis,MO,USA)测定。具体为：在96孔微孔板里，每个孔接种104个人真皮乳头细胞(购自美国CellApplications)孵育24h，将细胞与100μL无血清Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Sigma)一起培养24h；然后分别加入实施例1～4的制剂，无血清DMEM培养基和聚乙二醇辛基苯基醚(Sigma，圣路易斯，密苏里州，美国)培养基分别用作阴性(NC)和空白对照，将10μM米诺地尔用作体外阳性对照(PC)；处理24h后，向每个孔中加入10μLCCK-8溶液，然后将细胞在37℃下孵育3h。用微孔板分光光度计(EpochMulti-VolumeVolumeSpectrophotometerSystem,Epoch,VT,USA)在450nm(测试波长)和650nm(参考波长)处测量吸光度，测得的吸光度用于通过以下方程式确定细胞增殖：
Cellproliferation(％)＝
[(ABSsample-ABSblank)450nm-(ABSsample-ABSblank)650nm]/
[(ABScontrol-ABSblank)450nm-(ABScontrol-ABSblank)650nm]，如图1所示。发现随着栀子提取物用量增加，增殖率提高，且使用更低浓度的栀子提取物和氧代戊二酸制剂时，和阳性对照组的增殖率127.3％相差不大，可知通过栀子提取物和氧代戊二酸制剂时，可充分协同增效，促进毛发生长。且分别计算每个实施例5次重复的方差，发现实施例均方差相比于平均值的比值小于5％。
2、RT-PCR定量检测人毛乳头细胞中VEGF、TGF-β、Wnt/β-catenin因子的mRNA
将人毛乳头细胞以105个细胞/孔的密度接种在6孔组织培养板中培养过夜。用不同实施例提供的制剂和米诺地尔溶液处理细胞，设置空白对照。用PCR仪用两步RT-PCR试剂盒从40纳克总RNA合成cDNA，通过凝胶记录和系统分析机器测量RT-PCR反应产物密度，得到VEGF、TGF-β、Wnt/β-catenin因子的mRNA的数据，结果分别见图2、3、4，可发现随着栀子提取物浓度增加，能促进Wnt/β-catenin、VEGF的表达，而抑制TGF-β的表达，整体上有利于毛乳头细胞的活性，促进毛发生长。
实施例5提供一种组合物及制剂，通过小鼠实验测定小鼠毛囊组织的变化
考虑到药物对细胞的作用效果会优于实际应用到人体或动物体的情况，故实施例5提供一种更高用量的组合物以及制剂，来观察本发明和米诺地尔药物实际应用时的表现，其中组合物包括栀子提取物和氧代戊二酸，重量比为100：1，制剂按重量百分数计，包括栀子提取物1％、氧代戊二酸0.01％、和余量的水。
如图5所示，将实施例5提供的制剂(图5右)、2.0％的米诺地尔水溶液(图5中)、85％的酒精(图5左)分别作为实验组、阳性对照组和阴性对照组，分别喷施在小鼠给药部位，每天喷施200微升，喷施35天后，用HE染色法测定小鼠毛囊组织的变化与比较：
(1)取材：剪下小鼠给药部位背皮，在PBS中冲洗多次，修整形状为矩形，迅速将其置于4％多聚甲醛中固定，18h；
(2)梯度脱水：50％的乙醇2h→75％的乙醇2h→85％的乙醇2h→95％的乙醇2h→100％乙醇1h→100％的乙醇1h→二甲苯作用15min→二甲苯15min；
(3)包埋：将组织置于石蜡中浸蜡过夜，次日进行包埋。
(4)切片：5μm切片，60℃烤片3.5h；
(5)梯度脱水：先是二甲苯作用15min→更换二甲苯作用15min→100％的乙醇作用3min→95％的乙醇作用5min→85％的乙醇继续作用3min→75％乙醇持续作用5min→50％的乙醇脱水4min→然后ddH2O清洗3min；
(6)染色：使用苏木素染色1～2min，之后用水冲洗，水流要细小不能过大，直至切片发蓝后，再冲洗另一面；
(7)分色：用盐酸乙醇溶液3～5s来分色(多次提插)，直至切片变成红色，并且红色比较浅，这一步目的是褪去细胞质的着色，而加深细胞核的着色；
(8)返蓝：水浸泡15min；
(9)复染：甩干多余水分，伊红液2min；
(10)脱水：分别用不同纯度乙醇脱水，步骤为50％的乙醇3min，75％的乙醇3min，85％的乙醇作用4min，95％的乙醇作用3min，100％的乙醇持续作用5min，100％的乙醇作用5min，用滤纸吸取多余的乙醇，再用二甲苯脱水4min，重复一次；
(11)封片：直接从二甲苯中取出载玻片，擦干净组织四周的二甲苯，于组织上快速地滴加一滴中性树胶，清洗盖玻片，酒精上烘3～5s，将另一面轻轻覆盖在树胶上，要保证此过程中无气泡。
(12)显微镜下观察切片并拍照记录，如图6所示，其中可发现空白对照组(图6左)毛囊细小，而阳性对照组(图6中)和本发明提供的组合物(图6右)毛囊粗壮，可起到和阳性对照组类似的促进毛发的效果。

Claims (10)

1.一种栀子提取物和氧代戊二酸组合物，其特征在于，包括：栀子提取物和氧代戊二酸。
2.根据权利要求1所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物，其特征在于，所述栀子提取物和氧代戊二酸的重量比为0.5-210：1。
3.根据权利要求2所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物，其特征在于，所述栀子提取物和氧代戊二酸的重量比为10-210：1。
4.根据权利要求3所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物，其特征在于，所述栀子提取物和氧代戊二酸的重量比为50-210：1。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物，其特征在于，所述栀子提取物包括栀子(GARDENIA FLORIDA)果提取物、栀子(GARDENIA FLORIDA)花提取物、栀子(GARDENIA FLORIDA)提取物、栀子(GARDENIA FLORIDA)油、栀子(GARDENIAJASMINOIDES)果提取物、栀子(GARDENIA JASMINOIDES)提取物的至少一种。
6.根据权利要求5所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物，其特征在于，所述栀子提取物的载体为水、醇、糖类载体中的至少一种，所述载体占栀子提取物的重量百分数小于50wt％。
7.一种防脱育发制剂，其特征在于，包括权利要求1～6任意一项所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物。
8.根据权利要求7所述的防脱育发制剂，其特征在于，所述栀子提取物占制剂的重量百分数为0.001-2.1wt％，优选为0.1-2.1wt％，更优选为0.5-2.1wt％，所述氧代戊二酸占制剂的重量百分数为0.005-0.01wt％。
9.根据权利要求7所述的防脱育发制剂，其特征在于，所述制剂为粉剂、片剂、颗粒剂、液体制剂、胶囊中的至少一种。
10.一种根据权利要求1～6任意一项所述的栀子提取物和氧代戊二酸组合物在防脱育发领域的应用。
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