KR20210110817A - 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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윌리암 이. 로우리
마이클 이. 정
헤더 알. 크리스토프크
샤오광 류
에이미 플로레스
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시는 미토콘드리아 피루베이트 운반체를 억제하고 모발 성장을 촉진할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 추가로 모발 성장을 촉진하는 방법 또는 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장에 영향을 미치는 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
본 출원은 2019년 1월 2일에 출원된 U.S. 가출원 번호 62/787,609의 이익을 청구하며, 그 내용이 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.
모낭 줄기 세포(HFSC)는 모발 주기(휴지기-성장기 전이)의 시작과 연관되는 짧은 증식 기간에 의해 중단되는 무활동(휴지기)의 연속 라운드를 거친다. HFSC의 증식 또는 활성화는 모발 주기의 진행을 위한 필요조건으로 잘 알려져 있다. 치료 옵션의 진보에도 불구하고, 대머리 및 탈모는 계속 모든 개인에서 성공적으로 치료될 수 없는 병태이다. 일부 기존 치료는 사용자에게 불편하며, 다른 치료는 수술적 개입 또는 다른 침습적 절차를 필요로 한다. 추가적인 치료법이 요구된다.
특정 양태에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
Y는 카복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00002
이며,
R1은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
R2는 CN 또는 카복실이고;
R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복실, 아지도, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN이고;
R5는 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로이고;
n은 0-4이다.
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
식 중, R6은 H, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다,
특정 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 락테이트 생성을 증강시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 미토콘드리아 피루베이트 산화(MPO) 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 미토콘드리아 피루베이트 산화를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다. 특정 구현예에서, 세포에서 미토콘드리아 피루베이트 산화의 억제는 본원에 기재된 바와 같이, 세포에서 락테이트 생성을 증강시키고/시키거나 세포에서 LDH의 활성을 증강시키고, 모발 성장을 촉진하는 효과를 갖는다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 락테이트 생성을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 LDH의 활성을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 락트산 탈수소효소(LDH)의 활성을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다. 특정 양태에서, 본 개시는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장을 촉진하거나 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 환자에게 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제를 투여하는 단계를 포함하는(예, 국소 적용을 위해 제형화된 약학 조성물에서와 같이, 국소로), 모발 성장을 촉진하거나 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시는 환자에게 본 개시의 화합물과 같은 MPC 억제제를 투여하는 단계를 포함하는(예, 국소 적용을 위해 제형화된 약학 조성물에서와 같이, 국소로), 모발 성장을 촉진하거나 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 세포에서 미토콘드리아 피루베이트 산화 또는 미토콘드리아 피루베이트 운반체의 억제는 본원에 기재된 바와 같이, 락테이트 생성을 증강시키고/시키거나 세포에서 LDH의 활성을 증강시키고, 모발 성장을 촉진하는 효과를 갖는다.
도 1a-1e는 락테이트 탈수소효소 활성이 HFSC에서 농축됨을 나타낸다. 도 1a: 모발 주기에 걸친 Ldha 발현에 대한 IHC 염색은 괄선으로 나타내는, HFSC 틈새, 융기부에 국한된 Ldha 단백질을 나타낸다. 일련의 섹션 상에서 Sox9에 대한 IHC 염색은 HFSC 집단을 한정한다. 축적 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 1b: FACS-단리 HFSC 집단(α6low/Cd34+ 및 α6hiCd34+) 대 총 표피(Epi) 상의 면역블로팅은 줄기 세포 틈새에서 Ldha의 차별적 발현을 나타낸다. Sox9는 HFSC의 마커이며, β-액틴은 로딩 대조군이다. 도 1c: 표피에서 Ldh 효소 활성에 대한 비색측정 검정은 융기부(괄선) 및 피부밑 근육층(괄선)에서 가장 큰 활성을 나타낸다. 상기 활성은 모발 주기의 상이한 단계에 걸쳐 융기부에서 농축된다. 활성은 보라색으로 나타낸다; 분홍색은 핵 카운터염색이다. 또한 색소침착된 마우스에서 발생 중인 모간이 여기에서 관찰된 바와 같이 멜라닌의 강력한 침착을 나타낸다; 모간은 절대 Ldh 활성을 시사하는 임의의 보라색 염색을 나타내지 않았다. 축적 막대는 50마이크로미터를 나타낸다. 도 1d: 플레이트 판독기-기반 검정을 사용하여 측정되는, 정렬된 세포 집단에서의 Ldh 활성도 표피 세포(Epi) 및 섬유아세포(FB)에 비해 2개의 별도 HFSC 집단(α6hi/Cd34 및 α6low/Cd34)에서 가장 높은 Ldh 활성을 나타낸다. 각각의 막대는 n=9 마우스가 3개의 독립적 실험으로부터 풀링된 각각의 세포 유형에 대한 평균 신호를 나타낸다. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, 표피 세포 대비 각각의 세포 유형에 대해 p < 0.05를 나타낸다. 도 1e: HFSC 및 표피 세포를 FACS에 의해 휴지기 동안(50일) 단리하였고, 대사물질을 추출하고 LC-MS에 의해 분석하였다. 열 지도는 각각 3마리 동물로부터의 세포를 이용한 독립적 실험에서 상이한 마우스로부터 단리된 세포로부터의 해당 및 TCA 주기 대사물질의 상대 수준을 나타낸다. 별표는 표피 세포 및 HFSC 간 대사물질 수준에서의 유의차를 나타낸다. e에 있어서, 페어링된 t-평가를 수행하였다; *은 p < 0.05를 표시하며, **는 p <0.01을 표시하고, ***은 p < 0.001을 표시하고, ns는 p > 0.05를 표시하고, n=9 마우스를 3개의 독립적 실험으로부터 풀링하였다.
도 2a-2c는 핵심 시약 및 검정의 검증을 나타낸다. 도 2a: Ldha를 특이적으로 인식하는 항체를 이용한 IHC(도 1a에서 사용된 바와 같음). 하부, Ldh 단백질의 여러 이소형을 인식하는 항체를 이용한 IHC. 축적 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 2b: 융기부로부터의 2개 세포 집단을 단리하기 위해 채택된 정렬 전략. 상기 특정 정렬을 사용하여 도 1b에서 웨스턴 블롯에 의해 나타낸 단백질 샘플을 단리하였다. 도 2c: 비색측정 Ldh 효소 활성 검정의 검증. 가장 높은 Ldh 효소 활성이 HFSC 융기부 및 근육에서 관찰되었다. 활성은 보라색 염색으로 나타낸다; 분홍색은 핵 패스트 레드 카운터염색이다. 기질 락테이트의 부재 하에, 검출 가능한 활성(보라색 염색)이 존재하지 않았다. 오른쪽, 비색측정 Ldh 효소 활성 검정의 추가 검증. 효소 활성은 기질 락테이트로의 염색 용액의 첨가 전에 HCl로 피부를 처리함으로써 억제되었다. Ldh 활성(보라색 염색)은 검출되지 않았다. 효소 활성이 염화수소산(HCl)에 의해 억제되지 않은 피부는 HFSC 융기부 및 근육에서 가장 높은 Ldh 효소 활성을 나타낸다. 축적 막대는 50마이크로미터를 나타낸다.
도 3a-3e는 Ldh 활성이 HFSC 활성화 동안 증가함을 나타낸다. 도 3a: HFSC 대 총 표피로부터의 RNA-seq 트랜스크립톰 데이터에 대한 GSEA는 HFSC에서 해당작용 관련 유전자에 대한 농축을 나타낸다(NES = 1.72). 도 3b: HFSC 대 총 표피로부터의 마이크로어레이 트랜스크립톰 데이터에 대한 GSEA는 HFSC에서 해당작용 관련 유전자에 대한 농축을 나타낸다(NES = 1.45). 결과를 각각의 조건의 3마리 동물로부터 생성하였다. 도 3c: 휴지기 또는 휴지기-성장기 전이 동안 정렬된 HFSC로부터의 RNA-seq 데이터는 Ldha의 유도를 나타낸다21. 데이터는 각각의 시점에서 3마리 별도 동물의 평균을 나타낸다. 도 3d: 플레이트 판독기-기반 검정을 사용하여 측정된, 정렬된 줄기 세포 집단에서의 Ldh 활성은 줄기 세포가 휴지기에서 성장기로의 전이(Tel-Ana)에서 활성화됨에 따라 상승된 Ldh 활성을 나타낸다. 각각의 막대는 각각의 조건에 대한 평균 신호를 나타내며 여기서 n=9 마우스가 3개의 독립적 실험으로부터 풀링되었다. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, p < 0.05이다. 도 3e: 무활동(휴지기, 50일), 활성화된(휴지기-성장기, 70일) 및 무활동 상태로 복귀된 HFSC(성장기, 90일)로부터 추출된 해당 및 TCA 주기 대사물질의 상대 수준을 나타내는 열지도. 나타낸 데이터는 3개의 독립적 실험에서 시점 당 n=3 동물로부터 생성되었다.
도 4a-4b는 모발 주기 단계 측정의 검증을 나타낸다. 도 4a: 휴지기-성장기 전이에서의 HFSC가 실제로 이러한 전이에 있음을 검증하기 위한 RNA-seq 데이터의 분석. 휴지기-성장기 전이는 Shh(Gli 인자가 표적임) 및 Wnt(Lef1, Axin, Ccnd1이 표적임) 신호전달에 의해 유도되는 것으로 알려져 있고, 증가된 증식과 연관된다(Ki67 및 Pcna). 또한, Sox4는 이전에 휴지기-성장기 전이의 조절제로서 확인되었다. 시점 당 n=3 마우스. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, p < 0.05이다. 도 4b: Ki-67에 대한 염색은 모발 주기의 다양한 단계 동안 분열하는 세포를 표시한다. 괄선은 HFSC 틈새를 나타낸다. 축적 막대는 100마이크로미터를 나타낸다.
도 5a-5g는 Mpc1의 결실이 락테이트 생성 및 HFSC의 활성화를 증가시킴을 나타낸다. 도 5a: Mpc1fl/fl 동물은 8.5주차에 성장기 주기로의 진입과 일치하는 색소침착 및 모발 성장을 나타내는 반면, Mpc1+/+ 동물은 이렇게 일찍 등쪽 색소침착 및 모발 성장을 나타내지 않는다. 나타낸 동물은 각각의 유전형의 적어도 12마리 동물의 표시이다. 도 5b: Mpc1+/+ 대 Mpc1fl/fl 마우스에서 HFSC 융기부 집단의 FACS 단리에 이은 웨스턴 블로팅은 줄기 세포 틈새에서 Mpc1 단백질의 성공적인 결실을 나타낸다. β-액틴은 로딩 대조군이다. 도 5c: 정렬된 HFSC 집단 상에서 Ldh 활성에 대한 플레이트 판독기 검정은 Mpc1+/+ HFSC에 비해 Mpc1fl/fl HFSC에서 상승된 활성을 나타낸다. 각각의 막대는 각각의 유전형에 대한 평균 신호를 나타내며 여기서 n=9 마우스가 3개의 독립적 실험으로부터 풀링되었다. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, p < 0.05이다. 도 5d: WT 대 Mpc1 결실 피부에 대한 조직학은 Mpc1의 부재 하에 성장기의 유도를 나타낸다. 축적 막대는 100마이크로미터를 나타낸다. 오른쪽의 표현형 정량은 Mpc1 +/+ 마우스 대 Mpc1fl/fl 마우스에서 휴지기, 휴지기에서 성장기로의 전이 및 성장기에 등쪽 모낭의 백분율을 나타낸다(유전형 당 3마리 마우스로부터의 n = 250 모낭). 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, p < 0.05이다. 도 5e: 새로운 모발 주기의 시작 시 HFSC에서만 활성이 있는 증식 마커인 Ki-67의 면역조직화학 염색은 새로운 모발 주기로의 이의 가속화된 진입과 일치하게, 8.5주차에 Mpc1fl/fl HFSC에만 존재한다. 새로운 모발 주기의 시작 시 HFSC에서만 활성이 있는 또 다른 마커인 포스포-S6은 Mpc1fl/fl HFSC에만 존재한다. Sox9에 대한 염색은 HFSC가 Mpc1 결실된 틈새에 존재함을 나타낸다. 이미지는 60X 확대로 촬영되었다. 도 5f: Lgr5CreER 대립유전자를 보유하는 마우스에서 Mpc1의 결실은 모발 주기의 강력한 유도를 나타낸다. 빨간 상자는 새로운 모발 성장 영역을 나타냄을 주지한다. 결과는 유전형 당 적어도 9마리 동물을 표시한다. 도 5g: 3마리의 독립적 한배새끼에 걸쳐 나타낸 유전형에서의 색소침착 정량(유전형 당 n = 5 마우스).
도 6a-6d는 HFSC에서 Mpc1의 장기 결실의 효과를 나타낸다. 도 6a: HFSC(K15CrePR;Mpc1fl/fl)에서 Mpc1의 결실 개시 6개월 후, Mpc1이 없는 마우스는 모발 주기(왼쪽), 병리학(중간, H 및 E), 또는 HFSC에 대한 염색(오른쪽, Sox9)에 의해 측정된 바와 같은 유해 효과를 나타내지 않는다. 축적 막대는 중간 패널에서 100마이크로미터를, 그리고 오른쪽 패널에서 50마이크로미터를 나타낸다. 이미지는 유전형 당 적어도 12마리 동물의 표시이다. 도 6b: Mpc1의 결실이 HFSC에서 증식을 특이적으로 촉진함을 실증하기 위해, 본 발명자들은 K15+에서 HFSC 및 Mpc1 결실을 포함하는 및 포함하지 않는 증식을 살피기 위해 lox-stop-lox-Tomato 대립유전자를 보유하는 K15CrePR;Ldha fl/fl 마우스를 사용하였다(왼쪽). 또한, 본 발명자들은 Ki-67 및 GFP에 대해 염색하고 Mpc1 결실을 포함하는 및 포함하지 않는 공동-편재에 대해 살피기 위해 Lgr5CreER 대립유전자 내에서 ires-GFP의 이점을 취했다(오른쪽). 흰색 괄선은 융기부 영역을 표시한다. 축적 막대는 20마이크로미터를 나타낸다. 도 6c: Lgr6CreER 대립유전자를 보유하는 마우스에서 Mpc1의 결실은 모발 주기의 조기 유도를 나타내지 않는다. 도 6d: 대조군 또는 Lgr6CreER 매개된 Mpc1 결실 마우스로부터의 정렬된 HFSC에 대한 Ldh 활성 검정은 Mpc1이 없는 세포에서 증가된 활성을 나타내었다. 2개의 독립적 실험으로부터 풀링된 유전형 당 n=6 마우스. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, p < 0.05이다.
도 7a-7d는 Mpc1의 약리학적 억제가 HFSC 활성화를 촉진함을 나타낸다. 도 7a: UK-5099(20 μM)로 국소 처리된 동물은 처리 8일 후, 성장기 내로의 진입을 시사하는 색소침착 및 모발 성장을 나타낸다. 모발의 전체 코트로 시사되는 완전 성장기는 처리 14일 후 달성된다. 비히클 대조군으로 국소 처리된 마우스는 처리 12일 후에도 색소침착이나 모발 성장을 나타내지 않는다. 오른쪽, 피부 병리는 UK-5099 동물이 모낭의 성장 감소 및 피부하 비후화로 정형화되는 8주차에 가속화된 성장기에 들어감을 나타내는 반면, 비히클 대조군 처리된 동물은 이를 나타내지 않았고 휴지기에서 유지되었다. 나타낸 이미지는 7개의 독립적 실험으로부터의 적어도 14마리 마우스의 표시이다. 축적 막대는 100마이크로미터를 나타낸다. 도 7b: 그래프는 비히클 대 UK-5099 처리된 마우스에서 관찰된 표현형까지의 시간을 나타낸다. 조건 당 n = 6 마우스. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 도 7c: 표피에서의 Ldh 효소 활성 검정은 비히클 대조군 및 UK-5099 처리된 동물에서 HFSC에서의 강력한 활성을 나타낸다. Ldh 효소 활성은 UK-5099 처리된 동물의 모낭간 표피에서도 나타낸다. Ldh 활성은 보라색 염색에 의해 나타난다; 분홍색은 핵 패스트 레드 카운터 염색이다. 축적 막대는 50마이크로미터를 나타낸다. 도 7d: 48시간 동안 UK-5099 처리된 피부로부터 단리된 HFSC에 대한 락테이트의 메타볼로믹 분석; 각각의 막대는 각각의 조건에 대한 평균 신호를 나타내며 여기서 3개의 독립적 실험으로부터 n=9 마우스가 풀링되었다. 평균 ± SEM으로 나타낸다. 페어링된 t-평가를 수행하였고, p < 0.05이다.
도 8은 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 락테이트 생성에 대한 효과를 나타낸다.
도 9는 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 락테이트 생성에 대한 효과를 나타낸다.
도 10은 UK5099 및 JXL020에 대한 EC50 계산을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 Mpc1 억제제가 모발 성장을 유도함을 나타낸다.
도 12는 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 락테이트 생성에 대한 효과를 나타낸다.
도 13은 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 총 세포수에 대한 효과를 나타낸다.
도 14는 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 세포 락테이트 생성에 대한 효과를 나타낸다.
도 15는 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 총 세포수에 대한 효과를 나타낸다.
도 16은 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 세포 락테이트 생성에 대한 효과를 나타낸다.
도 17은 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 총 세포수에 대한 효과를 나타낸다.
도 18은 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 세포 락테이트 생성에 대한 효과를 나타낸다.
도 19는 DMSO 처리에 대해 정상화된, 본원에서 기재되는 특정 Mpc1 억제제의 총 세포수에 대한 효과를 나타낸다.
도 20은 피루베이트의 아세틸 조효소 A로의 산화에서 MPC의 역할을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 개시는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
식 중,
Y는 카복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00005
이고;
R1은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
R2는 CN 또는 카복실이고;
R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 할로, 하이드록시, 카복실, 에스테르, 또는 CN이고;
R5는 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로이고;
n은 0-4이다.
화학식 I의 특정 구현예에서, 화합물은
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
이 아니다.
화학식 I의 특정 구현예에서, Y는
Figure pct00009
이다. 이러한 특정 구현예에서, R10은 H이다. 이러한 다른 구현예에서, R10은 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필)이다.
화학식 I의 다른, 바람직한 구현예에서, Y는 에스테르 또는 카복실이다.
화학식 I의 바람직한 특정 구현예에서, R2는 CN이다. 다른 구현예에서, R2는 카복실이다.
화학식 I의 특정 구현예에서, R1은 H이다.
화학식 I의 다른, 바람직한 구현예에서, R1은 아랄킬(예, 벤질 또는 펜에틸)이다. 이러한 특정 구현예에서, 아랄킬(예, 벤질 또는 펜에틸)은 하나 이상의 R5에 의해 치환된다(바람직하게는 페닐 고리 상에서). 다른 구현예에서, R1은 아랄킬아실(예, 페닐아세틸)이며, 하나 이상의 R5에 의해 치환된다(바람직하게는 페닐 고리 상에서).
화학식 I의 특정 구현예에서, R1은 1개 또는 2개의 R5에 의해 치환되며, 각각의 R5는 독립적으로 플루오로알킬 또는 플루오로로부터 선택된다. 바람직한 특정 구현예에서, R1은 2개의 R5에 의해 치환되며, 각각의 R5는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 구현예에서, R4는 전자 인출기이다. 특정 구현예에서, R4는 요오도, 플루오로, 알케닐(예, 비닐), CN, 아지도, 알키닐(예, 아세틸레닐), 플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸), 카복실, 및 에스테르(예, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)로부터 선택된다. 바람직한 특정 구현예에서, R4는 플루오로이다. 다른 바람직한 구현예에서, R4는 에스테르(예, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)이다.
특정 구현예에서, 본 개시는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
식 중, R6은 H, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
화학식 Ia의 바람직한 특정 구현예에서, R6은 H 또는 알킬(예, 메틸 또는 에틸)이다.
특정 양태에서, 본 개시의 화합물은 표 1의 화합물이다. 특정 구현예에서, 표 1의 화합물은 MPO 억제제이며, 예를 들어, 표 1의 화합물은 MPC1을 억제할 수 있다.
표 1: 예시적 화합물
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
추가적인 예시적 화합물이 표 2에 기재된다. 특정 구현예에서, 표 1의 화합물은 MPO 억제제이며, 예를 들어, 표 1의 화합물은 MPC1을 억제할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물은 표 2에 기재된 것들로부터 선택되지 않는다.
표 2: 예시적 화합물
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
특정 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 락테이트 생성을 증강시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 미토콘드리아 피루베이트 산화(MPO) 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 미토콘드리아 피루베이트 산화를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다. 특정 구현예에서, 세포에서 미토콘드리아 피루베이트 산화의 억제는 본원에 기재된 바와 같이, 세포에서 락테이트 생성을 증강시키고/시키거나 세포에서 LDH의 활성을 증강시키고, 모발 성장을 촉진하는 효과를 갖는다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 락테이트 생성을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 LDH의 활성을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다.
특정 양태에서, 본 개시는 세포를 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 락트산 탈수소효소(LDH)의 활성을 증강시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, MPO 억제제는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(MPC) 억제제이다. 특정 양태에서, 본 개시는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장을 촉진하거나 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 환자에게 본 개시의 화합물과 같은 MPO 억제제를 투여하는(예, 국소 적용을 위해 제형화된 약학 조성물에서와 같이, 국소로) 단계를 포함하는, 모발 성장을 촉진하거나 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시는 환자에게 본 개시의 화합물과 같은 MPC 억제제를 투여하는(예, 국소 적용을 위해 제형화된 약학 조성물에서와 같이, 국소로) 단계를 포함하는, 모발 성장을 촉진하거나 대머리 또는 탈모와 같은 모발 성장 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 세포에서 미토콘드리아 피루베이트 산화 또는 미토콘드리아 피루베이트 운반체의 억제는 본원에 기재된 바와 같이, 락테이트 생성을 증강시키고/시키거나 세포에서 LDH의 활성을 증강시키고, 모발 성장을 촉진하는 효과를 갖는다.
논의
여러 연구에서 다른 모낭 세포 또는 모낭간 표피의 세포 대비 모낭 줄기 세포(HFSC)에서 고유한 유전자 발현 특징부를 확인하였다. 여러 이러한 특징부는 이후 HFSC 항상성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 나타난 전사 인자에 의해 조절된다.
락테이트 탈수소효소는 포유류에서 Ldha 및 Ldhb 유전자에 의해 가장 일반적으로 인코딩되며, 그 단백질 산물은 동종- 또는 이종-사량체를 형성하여 피루베이트에서 락테이트로의 NADH-의존적 환원 및 락테이트에서 피루베이트로의 NAD+-의존적 산화를 촉매한다. 면역염색에 의해, Ldha가 원 위치에서 무활동무활동C(휴지기)에 농축됨이 발견되었고(도 1a), Ldha 및 Ldhb를 둘 다 인식하는 항체를 이용한 면역조직화학 염색(IHC)의 수행은 Ldha만 HFSC 틈새에 편재되는 것으로 드러남을 나타내었다(도 2a).
IHC 분석도 Ldha 발현이 모발 주기의 3 단계에서 HFSC(Sox9+)에 농축됨을 나타내었다(도 1a). 일관되게, 정렬된 세포로부터의 용해액의 면역블로팅은 총 표피 대피 기저 HFSC(α6HiCD34+), 및 기저위(α6LoCD34+) HFSC 집단에서 Ldha의 강력한 발현을 나타내었다(도 1b)(정렬 전략은 도 2b에 개략됨).
Ldha 발현 패턴이 Ldh 효소의 활성과 연관되는지를 결정하기 위해, 비색측정-기반 효소 검정을 사용하여 원 위치 Ldh 활성능을 평가하였다. 전형적으로 플레이트 판독기로 단백질 용해액 또는 분취물 상에서 수행되는, Ldh 활성 검정은 냉동 조직 절편 상에서 원 위치로 작업하도록 적응되었다. 원 위치 및 시험관내 Ldh 활성 검정이 모두 과량의 기질(락테이트) 사용을 채택하므로, 이들 검정으로부터의 결과는 항정-상태 활성이 아니라 Ldh 활성에 대한 능력을 반영함을 주지한다.
상기 검정의 피부 샘플로의 적용은 Ldh 활성능이 Ldha의 발현 패턴과 일치하게, HFSC에서 유의미하게 더 높음을 실증하였다(도 1c). 또한, Ldh 활성은 모발 주기에 걸쳐 HFSC에서 농축되었다(도 1c). 대조군으로, 효소 기질(락테이트) 없이 또는 산-처리 조직 상에서 수행된 검정은 활성의 부재를 산출하였다(도 2c). 이들 결과를 추가 검정하기 위해, 본 발명자들은 표피 집단을 정렬하고 정렬된 세포 상에서 세포 용해액을 생성하고, 정렬된 세포 용해액 상에서 유사한 비색측정-기반 효소 검정을 수행하였으며, 이는 또한 HFSC에서 증가된 Ldh 활성을 나타내었다(도 1d). HFSC의 대사를 더 잘 특성규명하기 위해, 본 발명자들은 액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC-MS)에 의해 마우스 피부로부터 정렬된 집단 상에서 메타볼로믹 분석을 수행하였다(도 1e). 글루코스/프룩토스-6-포스페이트, 프룩토스-비스포스페이트, 디하이드록시아세톤 포스페이트, 3-포스포글리세레이트, 및 락테이트를 포함하는 몇몇 해당 대사물질은 3개의 독립적 실험에 걸쳐 총 표피(상이한 날에 상이한 마우스로부터 단리됨) 대비 HFSC에서 일상적으로 더 높았다. 반대로, 대부분의 TCA 주기 대사물질은 표피 및 HFSC 간에 일관되게 상이하지 않았다(도 1e). 종합적으로 이들 결과는 표피 내의 모든 세포가 에너지를 생성하기 위해 TCA 주기를 광범위하게 사용하는 반면, HFSC는 또한 증가된 Ldha 발현, Ldh 활성, 및 해당 대사를 가짐을 제시한다.
따라서 모발 주기에 걸친 대사 측정은 활성화 또는 무활동과 관련되는 HFSC에서 일어나는 임의의 동적 변화를 포착할 것이다. 휴지기 또는 휴지기-성장기 전이 동안 단리된 HFSC로부터의 RNA-seq 데이터 분석은 Ldha가 HFSC에서 발현되는 주요 Ldh 이소형일 뿐만 아니라(도 3), 휴지기-성장기 전이 동안에도 유도됨을 실증하였다(도 3a 및 3b(NIHGEOGSE67404 및 GSE51635). RNA-seq에 의해 분석된 세포가 실제로 휴지기 또는 휴지기에서 성장기로의 전이에 있었음을 확인하기 위해, Shh 및 Wnt 경로를 포함하는, 상기 전이의 중요한 마커(Gli1, 2, 3; Lef1, Axin1, Axin2, Ccnd1)뿐만 아니라 증식 마커(Ki-67, Pcna 및 Sox4)를 평가하였다(도 4a).
정렬된 HFSC로부터의 용해액 상에서의 시험관내 Ldh 활성 검정은 휴지기에서 성장기로의 전이와 연관되는 Ldh 활성의 중등도 유도를 드러내었다(도 3d). 모발 주기 단계를 Ki-67 면역염색에 의해 검증하여 HFSC 활성화를 결정하였다(도 4b). 추가적으로, 정렬된 HFSC로부터 추출된 항정-상태 대사물질의 측정은 이들이 휴지기로부터 휴지기-성장기 전이로 전이됨에 따라 HFSC 내 락테이트에서 증가를, 이어서 HFSC가 무활동으로 복귀함에 따라 성장기에서 다시 감소를 나타내었다(도 3e).
락테이트 생성의 유도가 HFSC 활성화 또는 모발 주기에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 K15CrePR 동물을 미토콘드리아 피루베이트 운반체 1(Mpc1)이 양쪽 대립유전자에 삽입된(floxed) 동물(K15CrePR;Mpc1 fl/fl )과 교배하였다. Mpc2와의 이종이량체로서의 Mpc1은 미토콘드리아 내로의 피루베이트 진입을 위해 요구되는 내부 미토콘드리아막 상의 트랜스포터인 미토콘드리아 피루베이트 운반체 MPC를 형성한다. Mpc1의 기능 상실은 Ldh에 의한 피루베이트의 락테이트로의 증강된 전환을 통해 락테이트 생성을 유도하는 것으로 나타났다. 또한, MPC의 억제는 아세틸 조효소 A로의 미토콘드리아 피루베이트 산화(MPO)에서 감소를 일으킨다(도 20).
HFSC에 Mpc1 결실을 갖는 동물에서, 본 발명자들은 휴지기-성장기 전이의 모든 전형적 특징을 갖는 배쪽 및 등쪽 모발 주기의 강력한 가속화를 관찰하였다(도 5a)(n = 12쌍의 한배새끼). 미페프리스톤 처리된 K15CrePR;Mpc1 fl/fl 동물은 70일경 등쪽 성장기의 임의의 징후만을 나타내었다. 정렬된 HFSC 상의 웨스턴 블로팅으로 Mpc1 단백질의 손실을 검증하였다(도 5b). 중요하게는, Mpc1이 없는 정제된 HFSC는 Ldh 활성의 강력한 유도를 나타내었다(도 5c). 3쌍의 한배새끼에 걸친 등쪽 모발 주기의 정량은 Mpc1이 없는 등피부에서 성장기의 강력한 유도를 나타내었고(도 5d, 오른쪽), 조직학은 성장기 유도가 전형적인 피부하 증식을 가지며 외관이 정상임을 나타내었다(도 5d). 면역염색은 Ki-67 및 pS6과 같은 모발 주기 활성화의 다양한 마커의 Mpc1-null HFSC에서의 유도를 실증하였으나, Sox9 발현은 영향받지 않았다(도 5e). Mpc1의 장기 결실은 병리 및 Sox9에 대한 염색에 의해 판단되는 비정상적 모낭 또는 HFSC의 고갈을 야기하지 않았다(도 6a). 또한, Lgr5CreER로의 Mpc1의 결실은 K15CrePR로의 결실에서와 매우 유사한 표현형을 나타내어(도 5f 및 5g), HFSC에서 상기 단백질의 결실이 이의 활성화를 야기한다는 사실을 검증하였다(n = 12쌍의 한배새끼). 마지막으로, Ki-67을 따른 Lgr5CreER 트랜스유전자의 Ires-GFP에 대한 면역형광 및 K15CrePR;Mpc1fl/fl;lsl-Tomato 마우스로의 계통 추적도 HFSC가 타목시펜 또는 미페프리스톤에 의한 Mpc1 결실의 유도 후 실제로 증식성임을 실증하였다(도 6b).
UK-5099(본원에서 JXL001로도 명명됨)는 미토콘드리아 피루베이트 운반체의 널리-확립된 약리학적 억제제이며 다양한 설정에서 결과적으로 락테이트 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. UK-5099는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00020
UK-5099로의 휴지기(50일) 동물의 국소 처리는 모발 주기의 강력한 가속화뿐만 아니라 모낭간 표피의 소규모 과증식을 야기하였다(도 7a). 적어도 6쌍의 동물에 걸친 모발 주기의 정량(비히클 대 UK-5099)은 6~9일만큼 일찍, 모발 주기의 강력한 가속화를 나타내었다(도 7b). Mpc1의 유전적 결실과 유사하게, 휴지기 동안의 48시간 동안 UK-5099에 의한 미토콘드리아 피루베이트 운반체의 약리학적 차단은 락테이트 생성에 대한 증가된 능력과 일치하게, HFSC 및 모낭간 표피에서 증가된 Ldh 활성을 촉진하였다(도 7c). 마지막으로, 메타볼로믹 분석은 UK-5099의 국소 적용이 정렬된 HFSC에서 락테이트의 총 수준을 증가시킴을 실증하였다(도 7d).
증가된 락테이트 수준을 국소적으로 촉진하고 이에 따라 모발 주기를 유도할 수 있는 화합물을 합성하였다.
화합물은 일반적으로 40% 수성 L-프롤린의 존재 하에 대응하는 알데하이드, 예로, JXL001에 있어서, 1-페닐인돌-3-카복스알데하이드의 에틸 시아노아세테이트와의 반응에 의해 제조되어 배타적으로 에틸 2-시아노-3-(1-페닐인돌-3일)프로페노에이트의 E-이성질체, 예로, JXL004를 제공하였다. 온화한 리튬 하이드록시드를 이용한 에스테르의 가수분해는 산의 E-이성질체, 예컨대 JXL001을 산출하였다. 모든 다른 화합물은 특정 알데하이드를 사용하여 유사한 방법에 의해 제조되었다. 2개의 헤테로사이클릭 화합물, JXL023 및 JXL024는 1-페닐-인돌-3-카복스알데하이드의 티아졸리딘-2,4-디온 및 2-이미노티아졸리딘-4-온과의 축합으로부터 제조되었다. 모든 화합물의 구조는 일반 유기 화학 방법, 특히 하이 필드 양성자, 탄소, 및 불소 NMR 스펙트럼을 사용하여 결정되었다. 특히, 3JC-H 커플링 측정은 화합물이 모두 핵심 탄소-탄소 이중 결합에 대해 E-입체화학을 가짐을 실증하였다.
이들 화합물이 세포성 락테이트 생성을 촉진할 수 있었는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 배양된 상피 세포를 화합물로 처리하고, Nova Biomedical BioProfile Basic Analyzer를 사용하여 배양 배지 중 락테이트 수준을 측정하였다. 간략하게, 배양된 상피 세포를 DMSO, UK-5099(JXL001로도 불림), 또는 본원에서 개시되는 특정한 예시적 화합물로 24~30시간 동안 처리하고, 배지 락테이트 수준을 측정하고, 세포 수 및 실험 기간에 대해 정상화하여 세포성 락테이트 생성율(nmol 락테이트, 백만 개 세포, 시간)을 얻었다. 결과를 도 8 및 9에 나타낸다.
처리된 세포의 락테이트 생성율을 도 8에 나타낸다. 이들이 UK-5099 유사체이므로 예상된 바와 같이, 검정된 대부분의 신규한 화합물은 락테이트 생성을 증가시켰다. 별도 검정을 수행하여 도 10에 나타낸 바와 같은 일부 화합물의 EC50을 계산하였다.
모발 주기에 대한 화합물의 유효성을 결정하기 위해, 마우스를 생후 50일에 면도하고, 3주 동안 2일마다 로션 중에 현탁된 본원에 개시된 화합물로 국소 처리하였다. 도 11에서 알 수 있듯이, 시험관내 검정에서 락테이트 생성을 촉진하는 능력을 나타낸 모든 유사체가 2주 과정에 걸쳐 모발 성장을 또한 자극할 수 있었다.
약학 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 개체는 인간, 또는 비-인간 포유류와 같은 포유류이다. 인간과 같은 동물에 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 투여된다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 물 또는 생리적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일, 또는 주사 가능한 유기 에스테르와 같은 다른 용매 또는 비히클이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 이러한 약학 조성물이 인간 투여를 위한, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는, 주사 또는 임플란트와 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 발열원-비함유이거나, 실질적으로 발열원-비함유이다. 부형제는, 예를 들어 제제의 지연된 방출을 일으키기 위해 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐(살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 투여량 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예로, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림, 또는 연고와 같은, 국소 투여를 위해 적합한 용액 중에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화하거나, 용해도를 증가시키거나, 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리적으로 허용 가능한 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리적으로 허용 가능한 제제에는, 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타치온과 같은 항산화제, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제가 포함된다. 생리적으로 허용 가능한 제제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 의존한다. 제조물 또는 약학 조성물은 자가유화성 약물 전달계 또는 자가마이크로유화성 약물 전달계일 수 있다. 약학 조성물(제조물)은 또한 리포좀 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있고, 이는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 내부에 포함되었을 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포좀은 제조하고 투여하는 것이 비교적 간단한, 무독성이고, 생리적으로 허용 가능하며, 대사 가능한 담체이다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 본원에서 채택되어, 철저한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합하고, 합리적 이익/위험 비로 균형잡힌 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형을 나타낸다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형물의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않은 관점에서 "허용 가능"해야한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 그 유도체; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-비함유수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학 제형에서 채택되는 다른 무독성 상용성 성분이 포함된다.
약학 조성물(제조물)은, 예를 들어, 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁에서와 같은 드렌치, 정제, 캡슐(살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀로의 적용을 위한 페이스트); 경구 점막을 통한 흡수(예, 설하); 피하; 경피(예를 들어 피부로 적용되는 패치로); 및 국소(예를 들어, 피부로 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로)를 포함하는 임의의 여러 투여 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 멸균수 중 단순 용해되거나 현탁될 수 있다. 이를 위한 적절한 투여 경로 및 적합한 조성의 상세사항은, 예를 들어, U.S. 특허 번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896에서 뿐만 아니라 여기에서 인용되는 특허에서 확인될 수 있다.
제형물은 단위 투여형으로 편리하게 제시될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중, 상기 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
이들 제형물 또는 조성물을 제조하는 방법에는 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물을 담체 및, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 연합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 연합시키고, 이어서, 필요하다면 산물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐(살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카체트, 알약, 정제, 로젠지(풍미가미 기재, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 동결건조물, 분말, 과립의 형태이거나, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로, 또는 엘릭서 또는 시럽으로, 또는 향정으로(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 사용) 및/또는 구강 세척제 등으로 있을 수 있고, 각각 활성 성분으로 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형(캡슐(살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해, 활성 성분은 나트륨 시트레이트 또는 2칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 완염제; (6) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 수화제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 변형 및 미변형 사이클로덱스트린과 같은 착화제; 및 (11) 착색제. 캡슐(살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로 채택될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 당의정, 캡슐(살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립과 같은 약학 조성물의 다른 고체 투여형은 임의로 눈금표시되거나 장용성 코팅 및 약학-제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 셀을 포함하여 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 요망되는 방출 프로필, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위해 가변 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어되는 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균화제를 포함시킴으로써 멸균화될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 이들이 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연되는 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출하거나 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는 중합체성 성분 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상술된 부형제를 포함하는, 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해 유용한 액체 투여형에는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 재구성용 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 활성 성분에 부가하여, 액체 투여형은, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은, 당분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제에 더하여, 경구 조성물에는 또한 수화제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 아주반트가 포함될 수 있다.
활성 화합물에 부가하여, 현탁액은, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 마이크로결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
국소 또는 경피 투여용 투여형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 함께, 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물에 부가하여, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 옥사이드, 또는 이의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물에 부가하여, 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오로 탄화수소 그리고 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상적 추진제를 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명이 화합물의 제어되는 전달을 제공하는 부가된 장점을 갖는다. 이러한 투여형은 적절한 매질 중 활성 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제가 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 보통 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 캡슐내, 안구내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 피부밑, 관절내, 캡슐하, 지주막하, 척추내 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다. 비경구 투여를 위해 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형물을 의도되는 수신체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서 채택될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 수화제, 유화제 및 분산제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 도입에 의해 확보될 수 있다. 당, 나트륨 클로라이드 등과 같은 등장성 제제를 조성물 내에 포함하는 것이 요망될 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제의 도입에 의해 일으킬 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 요망된다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 약물의 흡수 속도는 그 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정성 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중 약물을 용해시키거나 현탁함으로써 달성된다.
주사 가능한 데팟 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해 가능한 중합체 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체 비, 및 채택되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해 가능한 중합체의 예에는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데팟 주사 가능 제형물은 또한 신체 조직과 사용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해, 활성 화합물은 자체적으로 또는, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되어 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물로 주어질 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전 가능한 또는 생분해 가능한 장치에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방성 중합체 장치가 단백질성 생물약제를 포함하는 약물의 제어되는 전달을 위해 최근 수년 동안 생체내 개발되고 평가되었다. 생분해 가능한 및 분해-불가능한 중합체를 모두 포함하여 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)가 특정 표적 부위에서 화합물의 지속된 방출을 위한 임플란트를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
약학 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 요망되는 치료 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 변화될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 채택되는 특정 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 채택되는 특정 화합물(들)의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 채택되는 특정 화합물(들)과 조합되어 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
당분야의 일반 숙련도를 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약학 조성물의 치료 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 약학 조성물 또는 화합물의 용량으로 시작할 수 있다. "치료 유효량"이란 요망되는 치료 효과를 유발하기 충분한 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령, 및 병력에 따라 변할 것임이 이해된다. 유효량에 영향을 주는 다른 요인에는 비제한적으로 환자 병태의 중증도, 치료받는 장애, 화합물의 안정성, 및 요망되는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있다. 제제의 다회 투여에 의해 더 큰 총 용량이 전달될 수 있다. 유효성 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(본원에서 참조로 포함되는 문헌[Isselbacher 등 (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882]).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기 위해 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상술된 요인에 의존할 것이다.
요망되는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 임의로 단위 투여형으로, 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 별도 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 하위-용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 활성 화합물은 매일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
다른 특정 구현예에서, 활성 화합물은 2일마다, 1주 1회 또는 1주 2회와 같이 1일 1회보다 적은 투약 빈도로 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 활성 화합물은 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 1개월 동안 1일 1회 또는 2일 1회에 이어, 활성 화합물이 투여되지 않는 1개월이 뒤따르며 투여될 수 있다. 상기 언급된 투약 패턴은 주기로 반복될 수 있다; 예를 들어, 1년 동안 활성 화합물은 비-순차적인(예, 교대하는 온/오프의) 6개월 동안 1일 1회 또는 2일 1회 투여될 수 있다.
상기 치료를 수여받는 환자는 영장류, 특히 인간; 및 말, 소, 돼지, 양, 고양이, 및 개와 같은 다른 포유류; 가금; 및 일반적인 애완동물을 포함하는, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다.
본 개시에는 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염에는 비제한적으로 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염에는 비제한적으로 L-아르기닌, 벤에타민, 벤자틴, 베타인, 칼슘 하이드록시드, 콜린, 데안올, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염에는 비제한적으로 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려되는 염에는 비제한적으로 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이소부티르산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, l-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, l-피로글루탐산, 살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, l-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산 염이 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 원천은 제조 또는 결정화 용매에서 내재적이거나, 이러한 용매에 대해 외래인 결정화 용매로부터 유래될 수 있다.
나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 수화제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향료 제제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예에는 (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속-킬레이트화제가 포함된다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에서 기재되는, 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학 그리고 단백질 및 핵산 화학과 연관되어 사용되는 명명, 및 기법은 당분야에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 개시의 방법 및 기법은 일반적으로 당분야에 잘 알려진 통상적 방법에 따라 그리고 본 명세서를 통해 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예로 "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish 등, "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths 등, "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert 등, "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)을 참고한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 화학 용어는 "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예시된 바와 같이, 당분야에서의 통상적 용법에 따라 사용된다.
본 출원에서 나타내는 상기 모든, 및 임의의 다른 공보, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다. 상충 시, 그 구체적 정의를 포함하여, 본 명세서가 우선이 될 것이다.
용어 "제제"는 화학적 화합물(예컨대 무기 또는 유기 화합물, 화학적 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(핵산, 이의 일부뿐만 아니라 인간화, 키메라 및 인간 항체 및 모노클로날 항체를 포함하는 항체, 단백질 또는 이의 일부, 예로, 펩타이드, 지질, 탄수화물), 또는 박테리아, 식물, 진균, 또는 동물(특히 포유류) 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 표시하기 위해 본원에서 사용된다. 제제에는, 예를 들어, 그 구조가 알려진 제제, 및 그 구조가 알려지지 않은 제제가 포함된다. 이러한 제제가 AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 능력은 이들을 본 개시의 방법 및 조성물에서 "치료제"로 적합하게 만들 수 있다.
"환자", "대상체", 또는 "개체"는 상호 교환적으로 사용되며 인간 또는 비-인간 동물을 나타낸다. 이들 용어에는 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예, 개, 고양이 등) 및 설치류(예, 마우스 및 래트)와 같은 포유류가 포함된다.
병태 또는 환자의 "치료"는 임상적 결과를 포함하는, 유익하거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 단계를 취하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용되고 당분야에서 잘 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상적 결과를 포함하는, 유익하거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 접근이다. 유익하거나 요망되는 임상적 결과에는 비제한적으로 검출 가능하건 검출 불가능하건, 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 완화, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 완화 또는 일시적 억제, 및 차도(부분적이건 전체적이건)가 포함될 수 있다. "치료"는 또한 치료를 수여받지 않는 경우 예상되는 생존 대비 생존 연장을 의미할 수 있다.
용어 "방지"는 당분야에서 인식되며, 국소 재발(예, 통증)과 같은 병태, 암과 같은 질환, 심부전 또는 임의의 다른 의학적 병태와 같은 복합 증후군에 관해 사용되는 경우, 당분야에서 잘 이해되며, 조성물을 수여받지 않은 대상체 대비 대상체에서 의학적 병태의 증상 빈도를 감소시키거나 그 개시를 지연하는 조성물의 투여가 포함된다. 따라서, 암의 방지에는, 예를 들어, 미처리 대조군 집단 대비 예방적 치료를 수여받는 환자 집단에서 검출 가능한 암성 성장의 수 감소, 및/또는 예로, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼, 처리 집단 대 미처리 대조군 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 출현 지연이 포함된다.
대상체에 대한 성분, 화합물 또는 제제 "투여" 또는 "의 투여"는 당업자에게 알려진 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 제제는 정맥내, 동맥, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(섭취에 의해), 비강내(흡입에 의해), 척추내, 뇌내, 및 경피(예, 피부 관을 통한, 흡수에 의해) 투여될 수 있다. 화합물 또는 제제는 또한 재충전 가능하거나 생분해 가능한 중합체 장치 또는 다른 장치, 예로, 패치 및 펌프, 또는 제형물에 의해 적절히 도입될 수 있고, 이는 화합물 또는 제제의 연장된, 느린 또는 제어되는 방출을 제공한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대상체에 성분, 화합물 또는 제제를 투여하는 적절한 방법은 또한, 예를 들어, 대상체의 연령 및/또는 신체 상태 및 화합물 또는 제제의 화학적 및 생물학적 특성(예, 용해도, 소화 가능성, 생체 이용률, 안정성 및 독성)에 의존할 것이다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 제제는 경구, 예로 섭취에 의해 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여되는 화합물 또는 제제는 연장된 방출 또는 서방성 제형물 중에 있거나, 이러한 느린 또는 연장된 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.
본원에서 사용되는 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료제가 체내에서 여전히 유효한 동안 제2 제제가 투여되도록 하는 2개 이상의 상이한 치료제의 임의의 투여 형태를 나타낸다(예, 2개의 제제는 환자에서 동시에 효과적이며, 여기에는 2개 제제의 상승적 효과가 포함될 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형물로 또는 별도 제형물로, 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 수여받는 개체는 상이한 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
약물 또는 제제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은 대상체에 투여되는 경우, 의도되는 치료 효과를 가질 약물 또는 제제의 양이다. 전체 치료 효과가 반드시 1개 용량의 투여에 의해 일어나는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수도 있다. 따라서, 치료 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체를 위해 필요한 정확한 유효량은, 예를 들어, 대상체의 체격, 건강 및 연령, 그리고 암 또는 MDS와 같은 치료받는 병태의 성질 및 정도에 의존할 것이다. 당업자는 일상적 실험에 의해 주어진 상황에 대한 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "아실"은 당분야에서 인식되며 일반 화학식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-에 의해 나타내는 기를 나타낸다.
용어 "아실아미노"는 당분야에서 인식되며 아실기로 치환된 아미노기를 나타내고, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-에 의해 나타낼 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당분야에서 인식되며 일반 화학식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-에 의해 나타내는 기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 이에 부착된 산소를 갖는 알킬기를 나타낸다. 대표적인 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이 포함된다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 나타내며 일반 화학식 알킬-O-알킬에 의해 나타낼 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분기쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬-치환 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬-치환 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기를 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 직쇄 또는 분기쇄 알킬은 그 골격에 30개 이하(예, 직쇄에 대해 C1-30, 분기쇄에 대해 C3-30), 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
또한, 명세서, 실시예, 및 청구범위를 통해 사용되는 용어 "알킬"은 비치환 및 치환 알킬기를 모두 포함하려는 것이며, 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬기를 포함하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우, 쇄 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기가 포함됨을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우 수소, 내부인 경우 결합을 나타낸다. C1-6알킬기는, 예를 들어, 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 적어도 1개의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 나타내며 일반 화학식 알킬S-에 의해 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 하기 기를 나타낸다:
Figure pct00021
식 중, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 취해져서 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당분야에서 인식되며 비치환 및 치환 아민 모두 및 이의 염, 예로 하기로 나타낼 수 있는 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
,
식 중, R9, R10, 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 취해져서 고리 구조에 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"에는 고리의 각각의 원자가 탄소인 치환 또는 비치환 단일-고리 방향족 기가 포함된다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"에는 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 연합 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계가 포함되며 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 예로, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기에는 벤젠, 나프탈렌, 펜안트렌, 페놀, 아닐린 등이 포함된다.
용어 "카바메이트"는 당분야에서 인식되며 하기 기를 나타낸다:
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
식 중, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", 및 "카보사이클릭"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 비-방향족 포화 또는 불포화 고리를 나타낸다. 바람직하게는 카보사이클 고리는 3 내지 10개 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 7개 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴알킬"은 카보사이클기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "카보네이트"는 당분야에서 인식되며 기 -OCO2-를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR9를 나타내며 여기서 R9는 하이드로카르빌기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌기로 연결된 하이드로카르빌기를 나타낸다. 따라서, 하이드로카르빌기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예에는 비제한적으로 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 포함된다. 에테르에는 "알콕시알킬"기가 포함되며, 이는 일반 화학식 알킬-O-알킬에 의해 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤타랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴기로 치환된알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"에는 치환 또는 비치환 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리가 포함되며, 그 고리 구조에는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자가 포함된다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"에는 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 연합 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계가 포함되며 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족이고, 예로, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기에는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 나타내며, 그 고리 구조에는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자가 포함된다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"에는 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 연합 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계가 포함되며 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭이고, 예로, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기에는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 나타내며, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 일차적으로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자가 포함될 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기가 본 출원의 목적을 위해 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아니라, 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌기에는 비제한적으로 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이의 조합이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 원자가 존재하는 기가 포함됨을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 본원에서 정의되는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 이들이 단독으로 나타나는지 또는 하이드록시알킬 및 아랄킬(이 경우, 예를 들어, 아릴기 내의 원자는 알킬 치환기에서 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음)의 언급에서와 같이 다른 치환기와 조합되어 나타나는지에 상관없이 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 연합 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 나타내며, 예로, 고리는 "융합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환 또는 비치환일 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개 원자를 함유한다.
용어 "설페이트"는 당분야에서 인식되며 기 -OSO3H, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.
용어 "설폰아미드"는 당분야에서 인식되며 하기 일반 화학식에 의해 나타내는 기를 나타낸다:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
식 중, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
용어 "설폭시드"는 당분야에서 인식되며 기 -S(O)-를 나타낸다.
용어 "설포네이트"는 당분야에서 인식되며 기 SO3H, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.
용어 "설폰"은 당분야에서 인식되며 기 -S(O)2-를 나타낸다.
용어 "치환"은 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 나타낸다. "치환" 또는 "로 치환된"에는 이러한 치환이 치환 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 예로, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변환을 자연적으로 거치지 않는 화합물을 생성한다는 묵시적 조건이 포함됨이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기가 포함되는 것으로 고려된다. 광의의 양태에서, 허용 가능한 치환기에는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분기형 및 비분기형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기가 포함된다. 허용 가능한 치환기는 하나 이상이고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에서 기재되는 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기에는 본원에서 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다. 당업자에게는 탄화수소쇄 상의 치환된 모이어티가, 적절한 경우, 자체 치환될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9를 나타내며,
식 중, R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에테르"는 에테르와 동등하며, 여기서 산소는 황으로 대체된다.
용어 "요소"는 당분야에서 인식되며 하기 일반 화학식에 의해 나타낼 수 있다:
Figure pct00028
식 중, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "조절한다"에는 기능 또는 활성(예컨대 세포 증식)의 억제 또는 저해뿐만 아니라 기능 또는 활성의 증강이 포함된다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 당분야에서 인식된다. 특정 구현예에서, 용어에는 철저한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합하고, 합리적 이익/위험 비로 균형잡힌 조성물, 부형제, 아주반트, 중합체 및 다른 물질 및/또는 투여형이 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "염"은 환자의 치료를 위해 적합하거나 이와 상용성인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 화학식 I 또는 II에 의해 나타내는 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기 산에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라 나트륨 모노하이드로겐 오르소포스페이트 및 칼륨 하이드로겐 설페이트와 같은 금속 염이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 산에는 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산과 같은 모노-, 디-, 및 트리카복실산뿐만 아니라 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산과 같은 설폰산이 포함된다. 모노 또는 디-산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화되거나, 용매화되거나, 실질적으로 무수인 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I 또는 II의 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매 중에서 더 가용성이며, 일반적으로 이의 자유 염기 형태에 비해 더 높은 용융점을 실증한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약학적으로 허용 가능한 염, 예로, 옥살레이트가, 실험실 용도를 위해, 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로의 후속 전환을 위해, 화학식 I 또는 II의 화합물의 단리에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 화학식 I 또는 II에 의해 나타내는 임의의 산 화합물 또는 임의의 이의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 하이드록시드가 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기에는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아와 같은 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민이 포함된다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
본 개시의 방법 및 조성물에서 유용한 여러 화합물은 이의 구조에 적어도 하나의 입체이성질체생성 중심을 갖는다. 상기 입체이성질체생성 중심은 R 또는 S 배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 명명은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기재된 규칙에 따라 사용된다. 본 개시는 화합물, 염, 전구약물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 또는 이의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)과 같은 모든 입체이성질체를 고려한다. 예로, WO 01/062726을 참고한다.
또한, 알케닐기를 함유하는 특정 화합물은 Z(시스) 또는 E(트랜스) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에서, 본 개시에는 혼합물 및 별도의 개별 이성질체가 모두 포함된다.
일부 화합물은 또한 호변이체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 나타내지는 않았지만, 이러한 형태는 본 개시의 범위 내에 포함되는 것이다.
"전구약물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 전구약물"은 투여 후 숙주에서 투여 후 대사되어, 예를 들어 가수분해되거나 산화되어, 본 개시의 화합물(예, 화학식 I 또는 II의 화합물)을 형성하는 화합물을 나타낸다. 전구약물의 전형적인 예에는 활성 화합물의 기능적 모이어티 상에 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호)기를 갖는 화합물이 포함된다. 전구약물에는 산화되거나, 환원되거나, 아민화되거나, 탈아민화되거나, 하이드록실화되거나, 탈하이드록실화되거나, 가수분해되거나, 탈가수분해되거나, 알킬화되거나, 탈알킬화되거나, 아실화되거나, 탈아실화되거나, 인산화되거나, 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물이 포함된다. 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호)기로 에스테르 또는 포스포르아미데이트를 사용하는 전구약물의 예는 U.S. 특허 6,875,751, 7,585,851, 및 7,964,580에 개시되어 있으며, 그 개시가 본원에 참조로 포함된다. 본 개시의 전구약물은 대사되어 화학식 I 또는 II의 화합물을 생성한다. 본 개시에는 그 범위 내에 본원에서 기재되는 화합물의 전구약물이 포함된다. 적합한 전구약물의 선택 및 제조를 위한 통상적 절차는, 예를 들어, "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 의학적 또는 치료적 용도를 위해 약물을 제형화하는 데 유용한 액체 또는 고체 여과제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "Log 용해도", "LogS" 또는 "logS"는 화합물의 수성 용해도를 정량하기 위해 당분야에서 사용된다. 화합물의 수성 용해도는 그 흡수 및 분포 특징에 유의미하게 영향을 미친다. 낮은 용해도는 종종 불량한 흡수와 함께 한다. LogS 값은 mol/리터로 측정되는 용해도의 단위가 없는 대수(기수 10)이다.
실시예
이제 본 발명이 일반적으로 설명되며, 이는 단순히 본 발명의 특정 양태 및 구현예의 예시 목적을 위해 포함되며 본 발명을 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예 1: 예시적인 유사 화합물의 제조
Figure pct00029
건조 DMF(6 mL) 중 인돌-3-카복스알데하이드(2.8 mmol, 411 mg)의 용액에 Cu2O(0.3 당량, 0.84 mmol, 120 mg), K2CO3(2.0 당량, 5.6 mmol, 774 mg), 및 요오도벤젠(2.0 당량, 5.6 mmol, 624 μL)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 교반하고 24 h 동안 환류시키고, 이 시점에 TLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 이를 21℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출하며 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 NaCl 용액에 의해 세척하고 유기상을 나트륨 설페이트에 의해 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc = 8:1) 요망되는 산물을 제공하였다. 수율: 89%, 550.7 mg.
에탄올(1 mL) 중 1-페닐-인돌-3-카르브알데하이드(1 mmol, 221 mg)의 용액에 에틸 2-시아노아세테이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 140 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가하였다. 반응을 12 h 동안 21℃에서 여과하고 노란색 고체가 점차 침전되었다. 반응의 완료 후, 얼음물(2 mL)을 반응 바이알 내로 첨가하였다. 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물로 세척하고(2 mL Х 3) 건조하여 요망되는 산물을 산출하였다. 수율: 95%, 300 mg.
THF(2 mL) 중 (E)-에틸 2-시아노-3-(1-페닐-1H-인돌-3-일)아크릴레이트(0.32 mmol, 100 mg)의 용액에 0.5N LiOH 용액(3 당량, 0.6 mmol, 1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 21℃에서 교반하였다. TLC에 의해 반응 완료가 나타난 후, THF를 증발시켰다. 진한 HCl을 적가하여 pH가 1 미만일 때까지 반응 혼합물을 산성화하였고, 그 동안 노란색 고체가 침전되었다. 얼음물(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물로 세척하였다(5 mL Х 3). 진공에 의해 건조한 후, 고체를 2 mL의 용매 혼합물(헥산/EtOAc = 5:1)에 의해 5 내지 10회 세척하고 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다(비극성 화합물을 레트로-알돌 축합 산물이었으며, 이는 여액으로부터 회수할 수 있음). 마지막으로, 산물의 순도를 NMR에 의해 확인하였다. 수율: 65%, 60 mg.
( E )-2-시아노-3-(1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL001/UK5099)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 145.6, 137.7, 136.3, 133.6, 130.5, 128.9, 128.0, 125.0, 124.9, 123.3, 119.9, 118.4, 111.9, 96.7.
Figure pct00030
하기 화합물: JXL002, JXL003, JXL004, JXL005, JXL006, JXL007, JXL012, JXL013, JXL014, JXL021, JXL025, JXL026, JXL027, JXL028, JXL029, JXL035, JXL093을 JXL001에 대해 기재된 것과 유사한 경로에 의해 합성하였다.
Figure pct00031
( E )-2-시아노-3-(1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL002)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.0, 146.5, 136.5, 132.4, 127.3, 123.9, 122.4, 118.9, 118.8, 113.2, 110.2, 94.0.
Figure pct00032
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1 H -인돌-3-일)아크릴레이트
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (app. t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (app. t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6, 147.0, 136.6, 133.0, 127.3, 124.0, 122.5, 118.9, 118.4, 113.3, 110.3, 92.6, 61.8, 14.5.
Figure pct00033
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴레이트(JXL004)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6, 145.6, 137.8, 136.4, 133.2, 129.9, 128.5, 124.8, 124.4, 123.0, 118.5, 117.9, 111.6, 111.5, 95.4, 62.0, 14.3.
Figure pct00034
에틸 ( E )-3-(6-클로로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL005)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.4, 145.1, 137.3, 136.8, 133.5, 130.5, 130.0, 128.8, 126.8, 124.8, 123.6, 119.5, 117.5, 111.6, 111.4, 96.4, 62.1, 14.2.
Figure pct00035
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1-(2-메톡시페닐)-1 H -인돌-3-일)아크릴레이트(JXL006)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (app. t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (app. t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.13 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.8, 154.2, 146.0, 137.2, 135.2, 130.3, 127.8, 126.0, 124.0, 122.6, 120.8, 118.2, 118.0, 112.3, 111.8, 111.0, 94.7, 61.8, 55.7, 14.3.
Figure pct00036
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1-(4-메톡시페닐)-1 H -인돌-3-일)아크릴레이트(JXL007)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.8, 159.5, 145.6, 136.8, 133.5, 130.6, 128.3, 126.2, 124.2, 122.9, 118.4, 118.0, 115.0, 111.5, 111.1, 94.9, 61.9, 55.6, 14.2.
Figure pct00037
( E )-2-시아노-3-(1-(4-메톡시페닐)-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL012)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (app. d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (app. d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 160.5, 136.7, 133.9, 130.5, 127.8, 126.6, 124.8, 123.2, 120.0, 119.5, 118.6, 115.6, 115.4, 111.9, 110.9, 55.9.
Figure pct00038
( E )-3-(6-클로로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL013)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.3, 145.4, 137.3, 136.7, 134.4, 130.6, 129.6, 129.1, 126.7, 125.1, 123.5, 121.5, 118.2, 111.6, 111.3, 97.9.
Figure pct00039
( E )-2-시아노-3-(1-(2-메톡시페닐)-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL014)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 154.2, 145.8, 137.3, 135.1, 131.1, 128.2, 127.3, 125.7, 124.6, 123.0, 121.5, 119.3, 118.5, 113.6, 112.2, 110.8, 96.1, 56.2.
Figure pct00040
2-((1-페닐-1 H -인돌-3-일)메틸렌)말로노니트릴(JXL021)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.40 (m, 2H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.8, 137.3, 136.5, 133.6, 130.1, 128.9, 127.7, 124.9, 124.8, 123.7, 118.2, 115.1, 115.0, 111.9, 111.8, 73.7.
Figure pct00041
2-(에톡시카보닐)-3-(1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴산( E/Z 이성질체의 혼합물, 1:1 비) (JXL025)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br. s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.61 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 1.23 (m, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.9, 167.8, 166.1, 164.9, 138.3, 136.1, 132.9, 132.1, 131.1, 130.9, 130.8, 128.5, 124.9, 124.4, 122.6, 122.2, 119.5, 111.6, 111.0, 61.7, 61.3, 14.7, 14.4.
Figure pct00042
( E )-2-시아노-3-(4-플루오로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL026)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 156.8 (d, J c-f = 245.6 Hz), 146.4, 138.7, 137.6, 133.4, 130.7, 129.5, 125.9, 125.4, 118.2, 116.3, 116.2, 109.5 (d, J c-f = 34.5 Hz), 109.2 (d, J c-f = 23.2 Hz), 98.0.
Figure pct00043
( E )-2-시아노-3-(6-플루오로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL027)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (br. s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 160.8 (d, J c-f = 240.0 Hz), 145.7, 137.6, 136.6, 134.4, 130.8, 129.1, 125.0, 124.7, 121.6, 118.4, 111.8 (d, J c-f = 24.2 Hz), 111.5, 98.7 (d, J c-f = 26.2 Hz), 97.7.
Figure pct00044
( E )-2-시아노-3-(7-플루오로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL028)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br. s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.30 (br. s, 1H), 7.17 (br. s, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 149.7 (d, J c-f = 247.5 Hz), 145.5, 139.0, 135.5, 131.9, 129.9, 129.3, 126.2, 124.3, 124.0, 118.3, 115.9, 111.8, 110.9 (d, J c-f = 17.4 Hz), 98.1.
Figure pct00045
( E )-2-시아노-3-(5-플루오로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL029)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (br. s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 159.4 (d, J c-f = 237.8 Hz), 145.8, 137.7, 135.1, 133.1, 130.7, 129.2, 129.1, 125.2, 118.5, 113.7, 113.2 (d, J c-f = 26.5 Hz), 111.4, 105.7 (d, J c-f = 24.2 Hz), 97.2.
Figure pct00046
( E )-3-(4-클로로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL035)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 146.4, 138.0, 137.4, 134.5, 130.7, 130.5, 129.5, 125.7, 125.3, 124.9, 123.7, 118.4, 111.7, 110.9, 97.5.
Figure pct00047
에틸 ( E )-3-(4-클로로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL093)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6, 147.6, 138.1, 137.4, 134.2, 130.1, 129.0, 126.9, 125.3, 124.6, 124.5, 124.3, 118.0, 111.8, 110.6, 96.0, 62.1, 14.3.
JXL020의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00048
건조 DMF(6 mL) 중 인돌-3-카복스알데하이드(3 mmol, 435 mg)의 용액에 0℃에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.2 당량, 3.6 mmol, 660 μL) 및 KOH(1.2 당량, 3.6 mmol, 200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 21℃에서 교반하였다. TLC에 의해 반응 완료가 나타난 후, 물(6 mL)을 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다(15 mL Х 3). 조합한 유기층을 나트륨 설페이트에 의해 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc = 8:1) 요망되는 산물을 제공하였다. 수율: 90%, 1001.7 mg.
에탄올(1 mL) 중 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-3-카르브알데하이드(1 mmol, 371 mg)의 용액에 에틸 2-시아노아세테이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 140 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가하였다. 반응을 12 h 동안 21℃에서 여과하고 노란색 고체가 점차 침전되었다. 반응의 완료 후, 얼음물(2 mL)을 반응 바이알 내로 첨가하였다. 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물로 세척하여(2 mL Х 3) 건조하여 요망되는 산물을 산출하였다. 수율: 93%, 433 mg.
THF(2 mL) 중 (E)-에틸 3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(0.21 mmol, 100 mg)의 용액에 0.5N LiOH 용액(3 당량, 0.4 mmol, 0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 21℃에서 교반하였다. TLC에 의해 반응 완료가 나타난 후, THF를 증발시켰다. pH가 1 미만일 때까지 진한 HCl을 적가하여 반응 혼합물을 산성화하였고, 그 동안 노란색 고체가 침전되었다. 얼음물(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물로 세척하였다(5 mL Х 3). 진공에 의해 건조한 후, 고체를 2 mL의 용매 혼합물(헥산/EtOAc = 5:1)에 의해 5 내지 10회 세척하고 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다(비극성 화합물을 레트로-알돌 축합 산물이었으며, 이는 여액으로부터 회수할 수 있음). 마지막으로, 산물의 순도를 NMR에 의해 확인하였다. 수율: 55%, 52 mg.
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL020)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (br. s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.83 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 145.7, 140.3, 136.3, 134.8, 131.1, 130.8 (q, J = 31.1 Hz), 128.9, 128.7, 127.9, 124.8, 124.3, 122.9 (q, J = 273.4 Hz), 122.2, 119.3, 118.3, 95.6, 49.2.
하기 화합물: JXL008, JXL009, JXL010, JXL011, JXL015, JXL016, JXL017, JXL018, JXL019, JXL036, JXL037, JXL038, JXL039, JXL040, JXL041, JXL050, JXL051, JXL052, JXL053, JXL054, JXL055, JXL56, JXL057, JXL058, JXL059, JXL060, JXL061, JXL062, JXL063, JXL064, JXL065, JXL066, JXL068, JXL069, JXL072, JXL073, JXL076, JXL077, JXL078, JXL081, JXL082, JXL087, JXL088, JXL089, JXL090, JXL091을 JXL020에 대해 기재된 것과 유사한 경로에 의해 합성하였다.
Figure pct00049
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1-(4-플루오로벤질)-1 H -인돌-3-일)아크릴레이트(JXL008)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (app. s, 2H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (app. t, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.7, 162.5 (d, J c-f = 247.7 Hz), 145.7, 136.1, 133.8, 130.9, 128.6, 128.5, 124.0, 122.7, 118.6, 118.0, 116.0 (d, J c-f = 21.9 Hz), 110.9, 110.4, 94.6, 61.9, 50.7, 14.2.
Figure pct00050
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1-(3,4-디플루오로벤질)-1 H -인돌-3-일)아크릴레이트(JXL009)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.7, 150.7 (dd, J = 251.2, 13.2 Hz), 150.2 (dd, J = 250.4, 12.6 Hz), 145.7, 136.1, 133.7, 132.3, 128.6, 124.3, 122.9, 122.7, 120.0, 118.8, 118.0 (d, J = 17.5 Hz), 115.9 (d, J = 18.0 Hz), 110.8, 110.6, 95.2, 62.1, 50.4, 14.4.
Figure pct00051
에틸 ( E )-2-시아노-3-(1-(3,5-디플루오로벤질)-1 H -인돌-3-일)아크릴레이트(JXL010)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (app. t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (app. d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6, 163.3 (dd, J c-f = 251.0, 12.5 Hz), 145.5, 139.2, 136.0, 133.6, 128.4, 124.3, 122.9, 118.7, 118.0, 110.7, 110.6, 109.5 (dd, J c-f = 19.9, 6.4 Hz), 103.8 (t, J c-f = 25.2 Hz), 95.3, 62.0, 50.4, 14.2.
Figure pct00052
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL011)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.6, 145.6, 138.1, 136.0, 133.4, 132.7 (q, J = 33.8 Hz), 128.6, 126.8, 124.7, 123.2, 122.9 (q, J = 273.4 Hz), 122.6, 119.0, 118.0, 111.2, 110.4, 95.9, 62.1, 50.5, 14.3.
Figure pct00053
( E )-2-시아노-3-(1-(4-플루오로벤질)-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL015)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.60 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 162.0 (d, J c-f = 244.3 Hz), 145.6, 136.4, 134.6, 133.1, 130.0, 128.0, 124.1, 122.8, 119.2, 118.5, 116.0 (d, J c-f = 21.7 Hz), 112.0, 109.8, 95.0, 49.6.
Figure pct00054
( E )-2-시아노-3-(1-(3,4-디플루오로벤질)-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL016)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (br. s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.10 (br. s, 1H), 5.61 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 149.7 (dd, J c-f = 253.3, 13.6 Hz), 149.4 (dd, J c-f = 246.3, 11.6 Hz), 145.7, 136.4, 134.7, 134.5, 128.0, 124.7 (dd, J c-f = 5.9, 3.0 Hz), 124.2, 122.8, 119.2, 118.4, 118.3 (d, J c-f = 17.0 Hz), 117.1 (d, J c-f = 17.6 Hz), 112.0, 109.9, 95.0, 49.3.
Figure pct00055
( E )-2-시아노-3-(1-(3,5-디플루오로벤질)-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL017)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (br. s, 2H), 5.65 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 162.9 (dd, J c-f = 247.0, 12.8 Hz), 145.6, 141.4, 136.4, 134.8, 128.0, 124.2, 122.9, 119.3, 118.4, 111.9, 111.0 (d, J c-f = 26.1 Hz), 110.8, 103.8 (t, J c-f = 26.5 Hz), 95.5, 49.5.
Figure pct00056
에틸 ( E )-3-(1-벤질-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL018)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.8, 145.7, 136.2, 135.1, 134.0, 129.0, 128.5, 128.2, 126.8, 124.0, 122.6, 118.5, 118.1, 111.0, 110.3, 94.3, 61.8, 51.4, 14.2.
Figure pct00057
( E )-3-(1-벤질-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL019)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (br. s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 7H), 5.62 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 145.7, 136.8, 136.5, 134.7, 129.1, 128.2, 127.6, 124.0, 122.7, 120.0, 119.2, 118.5, 112.1, 109.7, 94.7, 50.4.
Figure pct00058
( E )-2-시아노-3-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL036)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 5.61 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 159.4 (d, J c-f = 237.3 Hz), 149.8 (dd, J c-f = 247.1, 12.7 Hz), 149.5 (dd, J c-f = 246.6, 12.3 Hz), 146.0, 136.1, 134.5, 133.1, 129.1, 125.0, 118.5, 118.4, 117.4, 113.6, 112.5 (d, J c-f = 26.2 Hz), 110.1, 105.2 (d, J c-f = 25.1 Hz), 95.5, 49.7.
Figure pct00059
( E )-2-시아노-3-(1-(3,5-디플루오로벤질)-5-플루오로-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL037)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (app. d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 163.0 (d, J c-f = 247.7 Hz), 159.3 (d, J c-f = 237.6 Hz), 145.9, 141.4, 136.3, 133.2, 129.1, 118.5, 113.6, 112.6 (d, J c-f = 26.3 Hz), 111.3, 110.2, 105.3 (d, J c-f = 24.9 Hz), 104.0 (t, J c-f = 25.2 Hz), 95.9, 49.8.
Figure pct00060
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-플루오로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL038)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.86 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 159.3 (d, J c-f = 237.5 Hz), 145.9, 140.3, 136.2, 133.1, 131.1 (q, J c-f = 33.1 Hz), 129.1, 123.6 (q, J c-f = 272.2 Hz), 118.4, 113.5, 112.7, 112.5, 110.4, 105.5, 105.3, 96.1, 49.6.
Figure pct00061
( E )-2-시아노-3-(1-(3,4-디플루오로벤질)-6-플루오로-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL039)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.57 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 160.3 (d, J c-f = 239.3 Hz), 149.8 (dd, J c-f = 239.3, 25.2 Hz), 149.6 (dd, J c-f = 246.3, 25.2 Hz), 145.8, 136.8, 135.3, 134.5, 125.1, 125.0, 124.6, 121.1, 118.5, 117.5, 111.3 (d, J c-f = 23.9 Hz), 110.2, 98.7 (d, J c-f = 26.5 Hz), 96.2, 49.4.
Figure pct00062
( E )-2-시아노-3-(1-(3,5-디플루오로벤질)-6-플루오로-1 H -인돌-3-일)아크릴산(JXL040)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.62 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 163.0 (d, J c-f = 239.4 Hz), 162.9 (d, J c-f = 248.6 Hz), 160.4 (d, J c-f = 239.4 Hz), 145.5, 141.3, 136.8, 135.2, 124.6, 121.1, 118.4, 111.3, 111.1, 110.3, 104.0 (t, J c-f = 25.2 Hz), 98.7 (d, J c-f = 26.5 Hz), 96.9, 49.6.
Figure pct00063
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-플루오로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL041)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (app. s, 3H), 8.01 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 159.9 (d, J c-f = 264.6 Hz), 145.8, 140.2, 136.8, 135.3, 131.1 (q, J c-f = 33.3 Hz), 129.1, 124.5, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 122.5, 121.2, 118.4, 111.4 (d, J c-f = 25.2 Hz), 110.4, 98.6 (d, J c-f = 27.2 Hz), 96.7, 49.4.
Figure pct00064
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-클로로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL050)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.86 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 146.7, 140.0, 138.0, 135.6, 131.1 (q, J c-f = 33.1 Hz), 129.1, 125.6, 125.1, 124.7, 124.5, 123.7, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 122.5, 111.6, 109.9, 96.7, 49.6.
Figure pct00065
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-브로모-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL051)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.07 (app. s, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 146.3, 140.0, 138.0, 135.8, 131.0 (q, J c-f = 33.1 Hz), 129.1, 127.9, 125.4, 124.9, 123.7 (q, J c-f = 273.2 Hz), 122.5, 118.2, 113.6, 122.1, 110.2, 96.6, 49.5.
Figure pct00066
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL052)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (app. s, 3H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 155.7 (d, J c-f = 239.4 Hz), 146.5, 140.1, 138.8, 134.5, 131.1 (q, J c-f = 33.0 Hz), 129.0, 125.1 (d, J c-f = 7.6 Hz), 124.7, 123.6 (q, J c-f = 273.5 Hz), 122.5, 118.1, 116.1 (d, J c-f = 18.5 Hz), 108.8, 108.5, 97.2, 49.7.
Figure pct00067
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-7-플루오로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL053)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s, 1H), 8.48 (br. s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 2H), 7.78 (br. s, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.10 (br. s, 1H), 5.89 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 159.7 (d, J c-f = 245.7 Hz), 145.6, 141.0, 136.2, 132.1, 130.0 (q, J c-f = 33.0 Hz), 128.4, 123.9, 123.8, 123.6 (q, J c-f = 273.3 Hz), 122.4 (d, J c-f = 18.9 Hz), 118.1, 115.8, 110.6, 110.2 (d, J c-f = 18.9 Hz), 97.3, 52.0.
Figure pct00068
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-클로로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL054)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 145.7, 140.2, 135.9, 135.1, 131.1 (q, J c-f = 33.0 Hz), 129.3, 129.0, 127.9, 124.4, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.5, 119.5, 118.4, 113.6, 109.9, 96.9, 49.5.
Figure pct00069
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-시아노-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL055)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 144.4, 139.9, 136.7, 131.1 (q, J c-f = 33.0 Hz), 129.7, 129.2, 126.6, 124.3, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 122.7, 118.6, 117.9, 117.8, 109.3, 101.7, 98.1, 49.5.
Figure pct00070
( E )-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-3-(2-카복시-2-시아노비닐)-1 H -인돌-4-카복실산(JXL056)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.05 (app. s, 3H), 7.94 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 5.85 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 169.3, 165.0, 150.6, 140.2, 137.7, 136.0, 131.1 (q, J c-f = 33.0 Hz), 129.0, 125.9, 125.2, 124.7, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 123.5, 122.5, 118.3, 116.1, 110.1, 96.4, 49.3.
Figure pct00071
( E )-3-(4-(벤질옥시)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL057)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.54 (br. s, 3H), 7.37 (br. s, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.28 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.0, 153.7, 148.6, 140.5, 137.9, 133.4, 131.2 (q, J c-f = 32.8 Hz), 128.9, 128.8, 128.1, 127.5, 125.4, 124.7, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 122.3, 118.5, 117.0, 110.5, 105.6, 105.2, 95.5, 70.0, 49.5.
Figure pct00072
( E )-3-(6-(벤질옥시)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL058)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.09 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.0, 156.7, 146.1, 140.5, 137.5, 137.3, 134.3, 131.0 (q, J c-f = 32.8 Hz), 128.9, 128.8, 128.3, 128.2, 126.9, 123.6 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.4, 121.9, 118.5, 113.3, 110.5, 96.8, 95.6, 70.2, 49.2.
Figure pct00073
( E )-3-(7-(벤질옥시)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL059)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br. s, 1H), 8.45 (br. s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.60 (br. s, 2H), 7.51 (br. s, 1H), 7.25 (br. s, 2H), 7.16 (br. s, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 146.6, 145.7, 142.3, 136.6, 135.4, 130.7 (q, J c-f = 32.8 Hz), 130.5, 128.8, 128.4, 128.0, 127.5, 125.7, 124.1, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 121.8, 118.3, 111.8, 110.3, 107.1, 96.2, 70.3, 52.4.
Figure pct00074
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-메톡시-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL060)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.24 (app. s, 2H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.0, 154.8, 148.6, 140.5, 137.8, 133.3, 131.0 (q, J c-f = 32.8 Hz), 128.9, 125.4, 123.6 (q, J c-f = 273.7 Hz), 122.5, 118.5, 116.8, 110.5, 105.0, 104.3, 95.3, 56.2, 49.5.
Figure pct00075
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-브로모-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL061)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.64 (app. s, 1H), 7.44 (app. s, 1H), 5.82 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 145.3, 140.3, 135.5, 135.3, 131.1 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.8, 128.9, 127.0, 124.7, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.5, 122.3, 118.5, 113.9, 109.9, 97.7, 49.5.
Figure pct00076
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-브로모-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL062)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 145.6, 140.2, 137.4, 135.3, 131.1 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.1, 127.0, 125.9, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.5, 121.5, 118.2, 117.2, 114.8, 110.3, 96.9, 49.3.
Figure pct00077
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-6-클로로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL063)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 145.6, 140.2, 137.0, 135.4, 131.1 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.2, 129.0, 126.7, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 123.3, 122.5, 121.2, 118.2, 111.9, 110.3, 97.0, 49.3.
Figure pct00078
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-7-클로로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL064)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.14 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 145.1, 142.1, 136.9, 131.5, 131.2 (q, J c-f = 32.8 Hz), 127.6, 126.1, 124.1, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.5, 122.0, 118.8, 118.0, 116.9, 110.3, 97.9, 51.8.
Figure pct00079
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-브로모-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL065)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.4, 146.9, 137.6, 137.4, 134.3, 132.7 (q, J c-f = 33.9 Hz), 128.2, 126.7, 125.6, 125.1, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.7, 118.0, 114.9, 111.8, 109.9, 96.3, 62.2, 50.6, 14.3.
Figure pct00080
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL066)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 157.4 (d, J = 243.9 Hz), 147.4, 138.2 (d, J = 10.1 Hz), 137.8, 133.2, 132.7 (q, J c-f = 33.9 Hz), 126.7, 125.3, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.7, 117.9, 116.9 (d, J c-f = 17.6 Hz), 110.0, 109.0 (d, J c-f = 19.5 Hz), 106.6, 97.1, 62.2, 50.7, 14.3.
Figure pct00081
tert -부틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL068)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 1.59 (s, 9H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.4, 144.7, 138.2, 135.9, 133.0, 132.7 (q, J c-f = 32.8 Hz), 128.6, 126.7, 124.5, 123.0, 122.9 (q, J c-f = 277.2 Hz), 122.6, 119.0, 118.2, 111.1, 110.4, 97.7, 82.9, 50.4, 28.1.
Figure pct00082
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL069)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 8.09 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 185.9, 164.6, 147.8, 146.1, 145.5, 141.0, 135.2, 131.0 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.4, 126.9, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.3, 120.1, 119.1, 118.2, 97.1, 47.8.
Figure pct00083
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL072)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 5.87 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 145.9, 144.2, 140.1, 135.9, 131.1 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.6, 129.2, 124.7, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.5, 120.0, 119.5, 117.9, 110.1, 97.2, 49.8.
Figure pct00084
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL073)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.11 (app. s, 2H), 5.95 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.5, 145.5, 140.7, 139.9, 138.1, 134.5, 133.6, 131.1 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.4, 127.2, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.7, 118.0, 114.6, 109.7, 97.9, 49.8.
Figure pct00085
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-클로로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL076)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 5.85 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 148.7, 145.8, 145.7, 140.2, 136.1, 135.3, 131.0 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.5, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.4, 120.4, 117.7, 116.8, 108.2, 98.1, 48.2.
Figure pct00086
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-브로모-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL077)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 148.2, 145.5, 145.3, 140.2, 135.4, 131.0 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.6, 124.9, 123.7, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.4, 118.4, 117.7, 108.6, 97.9, 48.2.
Figure pct00087
메틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL078)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.5, 145.8, 138.1, 136.0, 133.5, 132.7 (q, J c-f = 32.8 Hz), 128.6, 126.8, 124.7, 123.9, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 123.2, 119.1, 118.0, 111.2, 110.5, 95.4, 53.0, 50.5.
Figure pct00088
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-(모르폴린-4-카보닐)아크릴로니트릴(JXL081)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.56 (app. s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.77 (br. s, 8H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.0, 145.2, 138.4, 135.8, 132.7 (q, J c-f = 34.0 Hz), 131.8, 128.4, 126.8, 125.0, 124.5, 123.1 (q, J c-f = 273.3 Hz), 122.8, 121.8, 119.0, 118.6, 111.4, 110.3, 98.1, 66.7, 50.3, 50.0.
Figure pct00089
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL082)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.3, 147.6, 145.7, 145.0, 138.5, 132.7, 132.3 (q, J c-f = 33.6 Hz), 127.9, 127.7, 123.1 (q, J c-f = 273.3 Hz), 122.5, 120.3, 119.0, 117.6, 109.4, 97.0, 62.3, 48.3, 14.3.
Figure pct00090
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-클로로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL087)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.0, 148.5, 146.2, 145.4, 138.1, 137.4, 133.1, 132.4 (q, J c-f = 33.7 Hz), 128.0, 122.9 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.6, 121.8, 117.6, 117.2, 109.7, 97.8, 62.4, 48.6, 14.3.
Figure pct00091
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-브로모-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL088)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.1, 148.1, 145.7, 145.1, 138.1, 137.4, 133.4, 132.4 (q, J c-f = 33.7 Hz), 123.7, 122.9 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.6, 119.7, 117.6, 110.0, 101.4, 97.4, 62.4, 48.6, 14.3.
Figure pct00092
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-클로로-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL089)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.2, 144.8, 137.7, 134.3, 134.1, 132.8 (q, J c-f = 33.7 Hz), 129.7, 129.3, 126.7, 125.1, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.7, 118.9, 117.7, 111.6, 110.6, 96.9, 62.3, 50.6, 14.3.
Figure pct00093
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-시아노-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL090)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.6, 144.3, 137.3, 136.2, 135.1, 132.9 (q, J c-f = 33.7 Hz), 129.4, 127.3, 126.7, 124.1, 123.0, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 117.9, 117.5, 115.4, 110.7, 103.5, 98.6, 62.4, 50.6, 14.3.
Figure pct00094
메틸 ( E )-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-3-(2-시아노-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1 H -인돌-4-카복실레이트(JXL091)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.8, 163.5, 150.1, 137.8, 137.2, 134.9, 132.8 (q, J c-f = 33.7 Hz), 126.7, 125.8, 125.1, 123.6, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.7, 121.7, 118.0, 114.6, 111.3, 96.4, 62.1, 52.6, 50.5, 14.3.
JXL024의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00095
AcOH(3 mL) 중 1-페닐-1H-인돌-3-카르브알데하이드(0.4 mmol, 90 mg)의 용액에 티아졸리딘-2,4-디온(1 당량, 0.4 mmol, 46.8 mg) 및 NaOAc(3 당량, 98 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 환류시켰다. 이를 21℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 여과에 의해 여과하고 AcOH(3 mL X 3) 및 물(5 mL X 3)로 세척하였다. 진공에 의해 건조한 후, 요망되는 산물을 생성하였다. 수율: 34%, 44 mg.
( Z )-5-((1-페닐-1 H -인돌-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(JXL024)
1 H NMR (500 MHz DMSO-d6) δ 7.98 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (app. d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (app. t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172.5, 169.5, 138.4, 136.2, 130.5, 129.9, 128.3, 128.2, 125.0, 124.6, 122.4, 121.5, 121.4, 119.6, 113.0, 111.5.
하기 화합물이 JXL067, JXL070, JXL072, JXL074, JXL075를 JXL024에 대해 기재된 것과 유사한 경로에 의해 합성하였다.
Figure pct00096
( Z )-2-이미노-5-((1-페닐-1 H -인돌-3-일)메틸렌)티아졸리딘-4-온(JXL023)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br. s, 1H), 9.33 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.64 (m, 10H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 180.9, 174.8, 172.5, 138.6, 136.2, 130.5, 129.3, 128.1, 126.3, 124.8, 124.5, 122.2, 120.3, 119.7, 113.5, 111.5.
Figure pct00097
( Z )-5-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)메틸렌)-2-이미노티아졸리딘-4-온(JXL067)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (br. s, 3H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.76 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 180.0, 174.9, 141.4, 136.5, 131.0 (q, J c-f = 32.8 Hz), 130.4, 128.5, 127.9, 125.1, 123.8, 123.6 (q, J c-f = 274.0 Hz), 122.1, 121.7, 120.8, 119.3, 111.8, 111.3, 48.9.
Figure pct00098
( Z )-5-((4-플루오로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(JXL070)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.0, 167.7, 156.9 (d, J c-f = 245.7 Hz), 138.7 (d, J c-f = 10.1 Hz), 137.9, 130.8, 130.5, 128.8, 125.5, 125.4, 124.3, 120.0, 116.2 (d, J c-f = 18.9 Hz), 110.7, 108.5, 108.1 (d, J c-f = 18.9 Hz).
Figure pct00099
( Z )-5-((6-플루오로-1-페닐-1 H -인돌-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(JXL071)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.06 (app. s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.0, 167.7, 160.6 (d, J c-f = 245.7 Hz), 138.0, 136.3 (d, J c-f = 12.6 Hz), 131.0, 130.6, 128.5, 125.0, 124.8, 123.5, 121.3 (d, J c-f = 10.0 Hz), 120.0, 112.6, 111.1 (d, J c-f = 18.9 Hz), 98.2 (d, J c-f = 18.9 Hz).
Figure pct00100
( Z )-5-벤질리덴티아졸리딘-2,4-디온(JXL074)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (app. d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 (app. t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.4, 167.8, 133.5, 132.3, 130.9, 130.5, 129.8, 124.0.
Figure pct00101
( Z )-5-((1 H -인돌-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(JXL075)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.2, 167.8, 136.7, 129.1, 127.3, 125.0, 123.5, 121.5, 118.8, 116.7, 112.9, 110.9.
JXL022의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00102
에탄올(1 mL) 중 4-피리딘카복스알데하이드(1 mmol, 107 mg)의 용액에 에틸 2-시아노아세테이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 140 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가하였다. 반응을 12 h 동안 21℃에서 교반하고 노란색 고체가 점차 침전되었다. 반응의 완료 후, 얼음물(2 mL)을 반응 바이알 내로 첨가하였다. 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물로 세척하고(2 mL Х 3) 건조하여 요망되는 산물, 에틸 (E)-2-시아노-3-(피리딘-4-일)아크릴레이트를 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
THF(2 mL) 중 (E)-2-시아노-3-(피리딘-4-일)아크릴레이트(0.21 mmol, 42.4 mg)의 용액에 0.5N LiOH 용액(3 당량, 0.4 mmol, 0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 21℃에서 교반하였다. TLC에 의해 반응 완료가 나타난 후, THF를 증발시켰다. pH가 1 미만일 때까지 진한 HCl을 적가하여 반응 혼합물을 산성화하였고, 그 동안 노란색 고체가 침전되었다. 얼음물(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하여 물로 세척하였다(5 mL Х 3). 진공에 의해 건조한 후, 고체를 2 mL의 용매 혼합물(헥산/EtOAc = 5:1)에 의해 5 내지 10회 세척하고 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 마지막으로, 산물의 순도를 NMR에 의해 확인하였다. 수율: 64%, 23.4 mg.
에틸 ( E )-2-시아노-3-(피리딘-4-일)아크릴레이트(JXL022)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.2, 152.0, 151.0, 137.9, 123.2, 114.2, 108.2, 63.2, 14.0.
하기 화합물이 JXL030, JXL031, JXL032, JXL033, JXL034, JXL042, JXL43, JXL044, JXL045, JXL046, JXL047, JXL048, JXL049를 JXL022에 대해 기재된 것과 유사한 경로에 의해 합성하였다.
Figure pct00103
( E )-2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴산(JXL030)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 162.9, 161.5 (d, J c-f = 256.2 Hz), 145.4 (d, J c-f = 7.8 Hz), 135.0 (d, J c-f = 9.2 Hz), 128.7, 124.7, 119.8 (d, J c-f = 10.9 Hz), 115.8 (d, J c-f = 21.9 Hz), 114.9, 105.9.
Figure pct00104
( E )-2-시아노-3-(4-플루오로페닐)아크릴산(JXL032)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.29 (m, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.2 (d, J c-f = 255.2 Hz), 163.5, 153.1, 133.3 (d, J c-f = 9.3 Hz), 128.3, 116.0 (d, J c-f = 22.4 Hz), 115.3, 103.2.
Figure pct00105
( E )-2-시아노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산(JXL033)
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (app. t, J = 7.8 Hz, 1H).
Figure pct00106
( E )-2-시아노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산(JXL034)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 152.6, 135.4, 133.1 (q, J c-f = 32.9 Hz), 131.0, 125.7, 123.7 (q, J c-f = 272.2 Hz), 114.8, 106.7.
Figure pct00107
( E )-2-시아노-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)아크릴산(JXL042)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.6, 160.9 (d, J c-f = 244.6 Hz), 153.5, 133.0, 131.6 (d, J c-f = 7.5 Hz), 130.8 (d, J c-f = 17.6 Hz), 127.2, 117.9 (d, J c-f = 23.9 Hz), 116.4, 104.5, 15.0.
Figure pct00108
( E )-2-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)아크릴산(JXL043)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 152.3, 152.2 (dd, J c-f = 255.4, 12.6 Hz), 149.9 (dd, J c-f = 248.2, 12.6 Hz), 129.8, 128.8, 120.1 (d, J c-f = 17.6 Hz), 119.1 (d, J c-f = 17.6 Hz), 116.3, 105.8.
Figure pct00109
( E )-2-시아노-3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴산(JXL044)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.2 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.5 (dd, J c-f = 255.8, 12.6 Hz), 163.1, 161.9 (dd, J c-f = 270.5, 12.6 Hz), 145.1, 131.1, 117.0, 115.9, 113.5 (d, J c-f = 22.7 Hz), 106.8, 105.6 (t, J c-f = 26.5 Hz).
Figure pct00110
( E )-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-시아노아크릴산(JXL045)
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
Figure pct00111
( E )-3-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-시아노아크릴산(JXL046)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (app. t, J = 7.9 Hz, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 162.6, 150.5, 134.4, 133.5, 132.1, 131.2, 128.9, 128.3 (q, J c-f = 30.2 Hz), 123.1 (q, J c-f = 274.1 Hz) 115.1, 111.1.
Figure pct00112
( E )-2-시아노-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산(JXL047)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.75 (m, 1H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 161.1 (d, J c-f = 262.1 Hz), 152.2, 137.6 (d, J c-f = 10.1 Hz), 130.5, 129.3, 122.6 (q, J c-f = 272.8 Hz), 118.9 (d, J c-f = 21.2 Hz), 118.2 (qd, J c-f = 32.9, 12.6 Hz), 116.2, 106.3.
Figure pct00113
( E )-2-시아노-3-페닐아크릴산(JXL048)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.59 (m, 3H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 154.9, 133.6, 132.0, 131.1, 129.8, 116.5, 104.3.
Figure pct00114
( E )-2-시아노-3-(4-하이드록시페닐)아크릴산(JXL049)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 163.0, 153.7, 133.6, 122.8, 117.2, 116.3, 99.2.
JXL079의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00115
Mg 분말(10 mmol, 240 mg) 및 교반 막대를 함유하는 플라스크를 밀봉하고 진공을 걸고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 무수 디에틸 에테르(32 mL) 및 비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(8 mmol, 1.46 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 30분 동안 환류시킨 후 분쇄 드라이 아이스 분말(5 g)을 반응 플라스크 내로 첨가하였다. 1 h 후, TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료되었다. 추가 Mg 분말을 여과 제거하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 1N HCl(20 mL)을 잔류물에 첨가하고 침전을 여과하고 건조하여 요망되는 카복실산을 제공하였다.
교반 막대를 함유하는 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 무수 디클로로메탄(20 mL) 및 DIBAL(헥산 중 1 M, 6 mmol, 6 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 건조 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해된 미정제 카복실산(2 mmol, 544 mg)을 -78℃에서 반응 플라스크에 첨가하였다. 2 h 후, TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료된 후 포화 암모늄 클로라이드(10 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(20 mLХ3) 유기상을 조합하여 회전증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(수율: 90%, 464 mg)을 산출하였다.
디클로로-메탄(2 mL) 중 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(0.2 mmol, 51.6 mg)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.22 mmol, 31 μL) 및 메실 클로라이드(MsCl, 0.2 mmol, 17 μL)를 첨가하였다. 1 h 동안 교반한 후, TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료되었다. 개방 플라스크 상으로 공기를 흘려 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물 3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에틸 메탄설포네이트(수율: 82%, 55.1 mg)를 산출하였다.
NaH(60%, 0.22 mmol, 8.8 mg) 및 교반 막대를 함유하는 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 무수 THF(3 mL) 및 THF(2 mL) 중 tert-부틸 (E)-2-시아노-3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트(0.2 mmol, 53.6 mg)의 용액을 반응 플라스크 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 2 mL THF 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에틸 메탄설포네이트(0.164 mmol, 55.1 mg)를 첨가하였다. 반응을 24 h 동안 여과하고 포화 NH4Cl 용액에 의해 켄칭하였다. 생성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(4 mLХ3) 유기상을 조합하여 회전증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물 tert -부틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에틸)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노-아크릴레이트(수율: 68%, 69 mg)를 산출하였다.
디클로로메탄(2 mL) 중 메틸 tert-부틸 (E)-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(0.1 mmol, 50.8 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(3 당량, 0.3 mmol, 34 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 21℃에서 교반하고 노란색 고체가 침전되었다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료된 후, 개방 플라스크 상으로 공기를 흘려 반응 용매를 증발시켰다. 고체를 2 mL의 용매 혼합물(헥산/EtOAc = 5:1)에 의해 5 내지 10회 세척하고 모든 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 마지막으로, 산물의 순도를 NMR에 의해 확인하였다. 수율: 87%, 39 mg.
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)펜에틸)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL079)
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
13 C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 165.3, 145.3, 141.1, 136.1, 133.6, 131.3 (q, J c-f = 32.8 Hz), 129.3, 128.3, 123.7, 123.3 (q, J c-f = 272.5 Hz), 122.3, 120.3, 118.1, 117.6, 110.6, 109.6, 94.1, 47.8, 35.0.
JXL080의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00116
디클로로메탄(5 mL) 중 에틸 (E)-2-시아노-3-(1H-인돌-3-일)아크릴레이트(0.5 mmol, 112 mg)의 용액에 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(0.55 mmol, 150 mg), DMAP(촉매량, 6 mg), 및 DCC(0.5 mmol, 103 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물이 21℃로 도달하게 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 흰색 침전을 여과하고, 생성 용액을 진공 중에 농축하였다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물을 산출하였다(수율: 78%, 192.6 mg).
에틸 ( E )-3-(1-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL080)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.0, 162.2, 144.2, 135.6, 134.4, 132.3 (q, J c-f = 33.6 Hz), 130.1, 129.8, 128.8, 127.8, 127.3, 125.5, 123.1 (q, J c-f = 273.3 Hz), 118.3, 117.1, 117.0, 115.9, 101.8, 62.8, 41.9, 14.3.
JXL083의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00117
아세톤(60 mL) 중 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-3-카르브알데하이드(10 mmol, 3.71 g)의 용액에 6 mL 물 중 2-메틸-2-부텐(9 mL), NaH2PO4(3 당량, 4.4 g) 및 NaClO2(6.6 mmol, 6 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 21℃에서 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응 용매를 회전증발기 상에서 증발시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(30 mL) 중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 mL Х 3). 유기상을 조합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 회전증발기 상에서 증발시켰다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 요망되는 산물 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-카복실산(수율: 89%, 3.44 g)을 산출하였다.
이전 단계로부터의 카복실산(5 mmol, 1935 mg)을 함유하는 교반 막대를 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 플라스크에 50 mL 디클로로메탄 및 옥살릴 클로라이드(25 mmol, 2.1 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 21℃에서 교반하였다. 반응 용매를 진공에 의해 증발시키고 생성 화합물을 다음 단계를 위해 사용하였다.
교반 막대를 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 디이소프로필아민(5.5 mmol, 765 μL) 및 THF(10 mL)를 플라스크에 첨가하고 이를 -78℃로 냉각하였다. nBuLi(헥산 중 2.5 M, 5 mmol, 2 mL)을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 에틸 2-시아노아세테이트(5 mmol, 590 μL)의 용액을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 아실 클로라이드(이전 단계로부터 5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 1 h 후, 수성 1M HCl 용액(10 mL)을 첨가함으로써 반응을 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 mL Х 3). 유기상을 조합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 회전증발기에 의해 증발시켰다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물 에틸 ( Z )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노-3-하이드록시아크릴레이트(JXL083)를 산출하였다(수율: 80%, 1.93 g).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 7.0 1.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.1, 172.2, 138.1, 136.0, 135.7, 132.7 (q, J c-f = 33.6 Hz), 126.9, 124.5, 123.7, 123.6, 122.6, 122.9 (q, J c-f = 273.4 Hz), 121.8, 118.3, 110.1, 109.6, 73.1, 62.3, 50.4, 14.3.
JXL084의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00118
디클로로메탄(10 mL) 중 JXL083(0.5 mmol, 240 mg)의 용액에 피리딘(0.5 mmol, 40 μL) 및 아세틸 클로라이드(1.0 mmol, 84 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였고 TLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 개방 플라스크 상으로 공기를 흘려 반응 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물 에틸 ( Z )-3-아세톡시-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로-메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴레이트(JXL084)를 산출하였다(수율: 86%, 225 mg).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.9, 161.4, 137.7, 136.2, 135.5, 132.8 (q, J c-f = 33.9 Hz), 127.0, 126.7, 124.6, 123.6, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.7, 121.8, 117.7, 110.7, 109.8, 89.3, 61.8, 50.5, 29.7, 21.3, 14.2.
JXL085의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00119
디클로로메탄(10 mL) 중 JXL083(0.5 mmol, 240 mg)의 용액에 트리에틸아민(1.0 mmol, 139.5 μL) 및 포스포릴 클로라이드(0.55 mmol, 520 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1h 동안 교반하고 TLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 개방 플라스크 상으로 공기를 흘려 반응 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 요망되는 산물 에틸 ( Z )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-3-클로로-2-시아노아크릴레이트(JXL085)를 산출하였다(수율: 84%, 210 mg).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.0, 155.6, 138.1, 136.2, 135.4, 133.4, 132.7 (q, J c-f = 33.7 Hz), 127.1, 126.6, 124.5, 124.3, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 121.5, 115.8, 122.1, 110.4, 102.5, 62.4, 50.0, 13.9.
JXL086의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00120
디에틸 ( E )-(2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-1-시아노비닐)포스포네이트(JXL086)
에탄올(3 mL) 중 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-3-카복스알데하이드(1 mmol, 371 mg)의 용액에 디에틸 시아노메틸포스페이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 204 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가하였다. 반응을 24 h 동안 50℃에서 여과하였다. TLC에 의해 나타낸 바와 같은 반응의 완료 후, 개방 플라스크 상으로 공기를 흘려 반응 용매를 증발시켰다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 요망되는 산물 JXL086을 산출하였다(수율: 90%, 477 mg).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.21 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.8, 138.3, 135.8, 132.7 (q, J c-f = 33.7 Hz), 132.6, 128.2, 126.8, 124.5, 123.0, 122.9 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.5, 119.0, 117.8 (d, J c-p = 11.3 Hz), 112.2 (d, J c-p = 18.9 Hz), 110.3, 91.6 (d, J c-p = 207.9 Hz), 63.2, 50.4, 16.3.
JXL095를 JXL086과 유사한 경로에 의해 합성하였다.
Figure pct00121
디에틸 ( E )-(2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-시아노비닐)포스포네이트(JXL095)
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 19.5 Hz 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.22 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.2 (d, J c-p = 8.2 Hz), 147.4, 145.6, 138.6, 132.4 (q, J c-f = 33.7 Hz), 132.0, 127.9, 127.8, 123.0 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.4, 119.9, 118.9, 117.4 (d, J c-p = 11.3 Hz), 110.5 (d, J c-p = 19.5 Hz), 92.8 (d, J c-p = 205.1 Hz), 63.4, 48.3, 16.3.
JXL096의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00122
( E )-(2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-1-시아노비닐)포스폰산(JXL096)
디클로로메탄(2 mL) 중 JXL086(30 mg, 0.057 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 브로모트리메틸실란(40 μL, 0.3 mmol)을 아르곤 하에 적가하였다. 혼합물을 21℃로 가온하고 12 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후 생성 잔류물을 메탄올(2 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 2 h 동안 21℃에서 교반하였다. 진공 하에 모든 휘발물의 증발로 인산 JXL096을 얻었다(수율: 92%, 25 mg).
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.75 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 146.7 (J c-p = 7.2 Hz), 140.2, 136.1, 132.1, 131.9 (q, J c-f = 33.7 Hz), 128.0, 127.2, 123.8, 122.3, 123.2 (q, J c-f = 273.4 Hz), 121.4, 118.2, 117.4 (d, J c-p = 11.3 Hz), 111.5 (J c-p = 18.4 Hz), 110.5, 94.6 (d, J c-p = 201.2 Hz), 49.1.
JXL092의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00123
에탄올(3 mL) 중 메틸 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-3-포르밀-1H-인돌-4-카복실레이트(1 mmol, 429 mg)의 용액에 tert-부틸 2-시아노아세테이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 183 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가하였다. 반응을 12 h 동안 21℃에서 교반하고 노란색 고체가 점차 침전되었다. 반응의 완료 후, 얼음물(2 mL)을 반응 내로 첨가하였다. 고체를 부크너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물로 세척하고(2 mL Х 3) 건조하여 요망되는 산물을 산출하였다. 수율: 95%, 524 mg.
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-4-(메톡시카보닐)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴산(JXL092)
디클로로메탄(2 mL) 중 메틸 (E)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-3-(3-(tert-부톡시)-2-시아노-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-4-카복실레이트(0.5 mmol, 276 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(3 당량, 1.5 mmol, 0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 21℃에서 교반하였고 노란색 고체가 침전되었다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료된 후, 개방 플라스크 상으로 공기를 흘려 반응 용매를 증발시켰다. 고체를 2 mL의 용매 혼합물(헥산/EtOAc = 5:1)에 의해 5 내지 10회 세척하고 모든 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 마지막으로, 산물의 순도를 NMR에 의해 확인하였다. 수율: 90%, 223 mg.
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (app. t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.8, 165.1, 149.5, 138.2, 137.2, 134.8, 132.3 (q, J c-f = 33.7 Hz), 126.8, 126.2, 125.5, 124.8, 123.3, 122.8 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.3 118.2, 114.7, 110.9, 97.2, 52.4, 50.2.
JXL094의 합성을 위한 실험 상세사항
Figure pct00124
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)-2-시아노아크릴아미드(JXL094)
(E)-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-3-일)-2-시아노아크릴산 JXL001(0.1 mmol, 43.8 mg) 및 티오닐 클로라이드(0.5 ml)의 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 진공 하에 농축 후, 생성 아실 클로라이드를 1 ml 벤젠 중에 용해시키고 수중 30% 암모니아(1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 21℃에서 교반하였다. TLC에 의해 나타낸 바와 같은 반응의 완료 후, 반응 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 요망되는 산물 JXL094를 산출하였다(수율: 85%, 37 mg).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.55 (s, 2H).
13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.0, 144.8, 138.1, 136.0, 132.7 (q, J c-f = 33.7 Hz), 132.5, 128.6, 126.8, 126.1, 124.6, 123.1, 122.9 (q, J c-f = 273.4 Hz), 122.6, 119.3, 111.3, 110.3, 96.1, 50.4.
본 발명의 추가적인 예시적 화합물은 상술된 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 2: 예시적 화합물로의 상피 세포 처리
이들 화합물이 세포성 락테이트 생성을 촉진할 수 있는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 배양된 상피 세포를 화합물로 처리하고 Nova Biomedical BioProfile Basic Analyzer를 사용하여 배양 배지 중 락테이트 수준을 측정하였다. 간략하게, 배양된 상피 세포를 24~30시간 동안 DMSO, UK-5099(또한 JXL001로 불림), 또는 본원에서 개시되는 특정한 예시적 화합물로 처리하고, 배지 락테이트 수준을 측정하고 세포 수 및 실험 기간에 대해 정상화하여 세포성 락테이트 생성율(nmol 락테이트, 백만 개 세포, 시간)을 획득하였다.
처리된 세포의 락테이트 생성율을 도 8, 9, 및 12에 나타낸다. 본 개시에 기반하여 예상된 바와 같이, 이들은 UK-5099 유사체이므로, 검정된 대부분의 신규한 화합물은 락테이트 생성을 증가시켰다. 또한, UK-5099 유사체로의 처리 후 총 세포수를 도 13에 나타낸다. 대부분의 화합물이 세포에 의해 관용되었다. 별도 검정을 수행하여 도 10에 나타낸 바와 같은 일부 화합물의 EC50을 계산하였다.
실시예 3: 예시적 화합물의 생체내 평가
모발 주기에 대한 화합물의 유효성을 결정하기 위해, 마우스를 생후 50일에 면도하고, 2주 동안 2일마다 로션 중에 현탁된 본원에서 개시되는 화합물로 2일마다 국소 처리하고, 사진을 촬영하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 시험관내 검정에서 락테이트 생성을 촉진하는 능력을 나타낸 모든 유사체는 2주 과정에 걸쳐 모발 성장을 또한 자극할 수 있었다.
참조로 포함
본원에서 언급되는 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허가 참조로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 같이 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충 시, 본원에서의 임의의 정의를 포함하여, 본 출원이 우선이 될 것이다.
균등부
본 발명의 구체적 구현예를 논의하였으나, 상기 명세서는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 여러 변이는 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위의 리뷰 시 당업자에게 자명해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 이의 균등부의 전체 범위와 더불어 청구범위, 그리고 이러한 변이와 더불어 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00125

    식 중,
    Y는 카복실, 에스테르, 아미드, 또는
    Figure pct00126
    이고;
    R1은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 R5로 임의 치환되고;
    R2는 CN 또는 카복실이고;
    R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 할로, 하이드록시, 카복실, 에스테르 또는 CN이고;
    R5는 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로에서 선택되고;
    n은 0-4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    또는
    Figure pct00129
    이 아닌 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가
    Figure pct00130
    인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 알킬(예, 에틸)인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 에스테르 또는 카복실인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CN인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 카복실인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아랄킬(예, 벤질 또는 펜에틸)인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아랄킬(예, 벤질 또는 펜에틸)이며 하나 이상의 R5에 의해(바람직하게는 페닐 고리 상에서) 치환되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아랄킬아실(예, 페닐아세틸)이며, 하나 이상의 R5에 의해(바람직하게는 페닐 고리 상에서) 치환되는 화합물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 R5에 의해 치환되며, 각각의 R5가 독립적으로 플루오로알킬 또는 플루오로로부터 선택되는 화합물.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2개의 R5에 의해 치환되며, 각각의 R5가 트리플루오로메틸인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 요오도, 플루오로, 알케닐(예, 비닐), CN, 아지도, 알키닐(예, 아세틸레닐), 플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸), 카복실, 및 에스테르(예, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 클로로 또는 브로모가 아닌 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Ia로 나타내는 화합물:
    Figure pct00131

    식 중, R6은 H, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
  18. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134
    , 및
    Figure pct00135
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 약학 조성물이 국소 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  21. 세포에서 락테이트 생성을 증강시키는 방법으로서, 세포를 MPC 억제제와 같은 MPO 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  22. 세포에서 락테이트 생성을 증강시키는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 세포가 모낭 줄기 세포인 방법.
  24. 모발 성장을 촉진하는 방법으로서, 환자에 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 모발 성장에 영향을 미치는 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 병태 또는 장애가 대머리 또는 탈모인 방법.
  27. 환자에 MPC 억제제를 (예, 국소로) 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장을 촉진하는 방법으로서, MPC 억제제가 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물인 방법.
  28. 환자에 MPC 억제제를 (예, 국소로) 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장에 영향을 미치는 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, MPC 억제제가 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 병태 또는 장애가 대머리 또는 탈모인 방법.
  30. 환자에 MPO 억제제를 (예, 국소로) 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장을 촉진하는 방법으로서, MPO 억제제가 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물인 방법.
  31. 환자에 MPO 억제제를 (예, 국소로) 투여하는 단계를 포함하는, 모발 성장에 영향을 미치는 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, MPO 억제제가 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 병태 또는 장애가 대머리 또는 탈모인 방법.
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