KR20050018809A - 펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그 - Google Patents

펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그

Info

Publication number
KR20050018809A
KR20050018809A KR10-2004-7016727A KR20047016727A KR20050018809A KR 20050018809 A KR20050018809 A KR 20050018809A KR 20047016727 A KR20047016727 A KR 20047016727A KR 20050018809 A KR20050018809 A KR 20050018809A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
group
ethyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR10-2004-7016727A
Other languages
English (en)
Inventor
세르기바마리아브이.
도팔라푸디벤카타라마나
Original Assignee
셀메드 온콜로지(유에스에이) 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀메드 온콜로지(유에스에이) 인코포레이티드 filed Critical 셀메드 온콜로지(유에스에이) 인코포레이티드
Priority to KR10-2004-7016727A priority Critical patent/KR20050018809A/ko
Publication of KR20050018809A publication Critical patent/KR20050018809A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 펩티드 디포밀라아제를 발현하는 미생물을 여기서 기술된 효과적인 양의 화합물과 접촉시킴으로써 그 미생물의 성장을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 예를 들어, S. aureus, S. epidermidis, K. pneumoniae, E. aerogenes, 및 E. cloacae의 그람-양성 및 그람-음성 미생물의 성장을 억제한다. 본 방법은 시험관내, 생체외 및 생체내에서 수행될 수 있다. 대상에게 위에서 기술한 화합물의 효과적인 양을 투여 또는 송달함으로써 대상에서 펩티드 디포밀라아제 발현 미생물에 의한 감염의 증상을 완화하기 위한 방법이 더욱 제공된다.

Description

펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그{PEPTIDE DEFORMYLASE ACTIVATED PRODRUGS}
관련된 출원의 상호-참조
본 출원은 35 U. S. C. § 119 (e) 하에서 2002년 4월 18일 출원된 미국 가출원 번호 60/374,089에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 공개의 참조에 의하여 본원에 수록된다.
기술분야
본 발명은 효소 촉매 치료 활성(Enzyme Catalyzed Therapeutic Activation (ECTATM)) 치료 및 상세하게는, 펩티드 디포르밀라아제("PDF")를 발현하는 미생물에 특이적인 ECTA 치료와 관련된다.
본 공개를 통하여, 여러 출원이 제 1 저자 및 일자, 괄호 내에, 특허번호 또는 출원번호에 의하여 참고된다. 서지 참고 문헌은 전체가 출원서의 끝에 주어진다. 이러한 참고의 공개가 본 출원이 속하는 기술의 정도를 보다 완전하게 설명하기 위하여 본 공개 내의 참고에 의하여 본원에 수록된다.
효소 촉매 치료 활성(ECTATM) 치료는 표적 효소에 유일한 프로드러그 물질을 제공하는 새로운 기술이다. 종래 기술과 다르게, ECTA 프로드러그는 표적 효소를 저해하거나 비가역적으로 불활성화시키지 않는다. 미국 특허 번호 6,159,706; PCT/US98/16607; PCT/US99/01332; 및 PCT/USOO/20008.
표적 효소는 ECTA 프로드러그를 표적 세포에서 또는 효소가 부재하는 환경과 비교하였을 때, 감염된 세포에서와 같이 표적 효소가 발현되는 환경에서 선택적으로 독소(톡신)로 전환한다. 화합물은 표적 작용제를 요구하지 않기 때문에, 그들은 국부적 또는 침투적으로 직접 이용될 수 있다.
대부분의 경우에, ECTA 분자는 스스로(표적 효소 활성 없이) 세포독성 산물을 수득하지 않는다. 이것은 비-질병 또는 비-감염 조직에 독성으로 경과되어질 수 있기 때문에, 그들은 비-표적 효소에 의하여 감지할 수 있을 정도로 활성화되지 않는다. 표 1은 ECTA 분자 및 효소 활성인자의 특징을 요약하였다.
식물, 인간 또는 농업적으로 중요한 동물의 세균성, 바이러스성 및 진균성 감염에 있어서, 병원성 생물에 존재하지만 숙주에는 부재하는 대사 경로는 잠재적인 ECTA 표적 효소의 공급원이다: 예를 들어, 관련된 효소 뿐만 아니라 어떤 경로가 세균, 진균 및 식물에서만 발견되어졌고 포유류 세포에서는 발견되지 않았다. 한가지 예는 "필수" 아미노산(동물은 합성할 수 없고 음식을 통하여 섭취하여야만 한다)의 합성이다. Nelson 및 Cox (1972).
다른 예는 합성되는 폴리펩티드 사슬에서 N-말단 N-포르밀 메티오닌의 탈포르밀화를 촉매하는 펩티드 디포르밀라아제("PDF", EC 3.5.1.31)이다. Meinnel (1999). 이 효소는 세균에서 존재하고 활성이지만(Meinnel, et al, 1993), 포유류 세포에서 존재한다고 보고되지는 않았다. 세균성 PDF 서열에 상보적인 서열이 최근에 포유류에서 발견되었지만, 그들의 정확한 기능은 알려지지 않았다. Giglione, 외 (2000a) 및 (2000b).
효소는 인체에서 활성이 없으므로, 그것은 항세균제에 대한 표적으로 사용되는데, 대부분이 PDF저해제이다. 디티올은 활성 자리 금속 이온과 술피드릴기의 상호작용에 의하여 비-특이적인 PDF 저해제로서 작용할 수 있다. Rajagopalan, 외 (1997). 1,2- 또는 1,3-디티올의 경우에서, 활성 자리로부터 금속 이온의 느린 추출이 발생한다. 각 2개의 금속-황 결합을 함유하는 각각 안정한 5- 또는 6-으로 구성된 고리의 형성은 이러한 효과를 설명한다.
합리적으로 설계된 조합의 라이브러리가 일반 구조 HS-CH2-CH(Ra)-CONH-CH(Rb)-CONH-RC의 메카니즘-기초 PDF 저해제를 선별하기 위하여 사용된다. Wei 외 (2000). 라이브러리로부터 선별된 최적의 저해제는 Ra로서 n-Bu기, Rb는 -(CH2 )3-NH-C(=NH)-NH2, 및 Rc는 2-나프탈렌을 가진다. 이 화합물은 15 nM의 Ki와 경쟁적인 PDF 저해제로 작용한다.
Jayasekera 외(2000)은 E. coli PDF를 저해하는 알려진 항콜레스테레믹 티로프로프산과 구조적으로 관련되는 일련의 비-펩티드 화합물을 설명한다. 엑티오닌은 나노몰 이하의 Ki 범위에서 활성을 가지는 강력한 PDF 저해제가 되는 것으로 보고되었다. Chen, 외.(2000).
Wei 및 Pei (2000)는 5-플루오로데옥시우리딘의 5'-디펩티딜 유도체가 PDF 촉매 탈포르밀화 상에서 작은 분자(5-플루오로데옥시우리딘(5-F-dUrd))를 방출하는 것을 설명한다. 5-F-dUrd 형성은 정제된 PDF 또는 E. coli 미정제 세포용해물에 의해 촉매되는 기질의 반응에서 관찰된다. 화합물은 E. coli 세균에 적용되었을 때 부분적으로 세포독성이다(IC50 > 100 μM). 잠재성은 세균(PDF-과대발현 종을 사용)에서 PDF의 증가된 발현에 의하여 증가되지 않았다. 화합물은 그람-양성 미생물에 대하여 약간 좀더 효과적이다(IC50 = 100 μM).
추가적인 저해제가 Apfel 외 (2000), Apfel 외 (2001b), Clements 외 (2001), Durand 외 (1999), 및 Chen 외 (2000)에서 설명된다. 그러나, PDF에 의하여 독소로 선택적이고 효과적으로 활성화되는 화합물 또는 작용제는 설명되지 않았다. 본 발명은 이러한 요구를 만족시키고 관련된 이점 또한 제공한다.
도는 본 발명의 화합물의 PDF 활성에 대한 반응 개략도를 제안한다.
발명을 수행하기 위한 모드
여기에 사용되는 것으로, 어떠한 용어는 다음과 같이 정의된 의미를 가질 수 있다.
단수 형태 "하나" 및 "그"는 문맥에 명백하게 다른 것을 지적하지 않았다면 복수 참고를 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 복수 세포, 그들의 혼합물을 포함,을 포함한다.
용어 "포함하는"은 조성물과 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 것들을 배제하지 않는 것을 의미하는 의도이다. "필수적으로 구성되는"은 조성물 및 방법을 정의하기 위하여 사용될 때는 조합의 어떠한 필수적인 중요성의 다른 요소는 제외되는 것을 의미한다. 그러므로, 여기에서 정의된 바와 같이 요소들을 필수적으로 구성하는 조성물은 분리 및 정제 방법 및 완충 인산염, 방부제, 및 그와 같은 약학적으로 허용되는 담체로부터 미량 불순물을 제외하지 않는다. "구성되는"은 다른 함유물의 미량 요소 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 순차적인 방법 단계보다 많은 것을 제외하는 것을 의미한다. 이러한 전환 용어의 각각에 의하여 정의되는 구체예는 본 발명의 범위 내이다.
"저급 알킬, 알킬, 또는 알케닐"은 다르게 정의되지 않는다면, 1 내지 10 개의 탄소 원자(C1 - C10), 또는 택일적으로 C1 - C6, 또는 택일적으로 C1 - C4 함유기를 포함하는 직선, 분지 또는 고리기를 의미한다.
여기에서 사용되는 것으로 "프로드러그"는 약물 대사물과 비교하였을 때 표적 세포에 세포독성이 작고, 보다 활성 형태로 효소적으로 활성되거나 전환될 수 있는 약학적으로 활성 작용제 또는 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 의미한다.
"조성물"은 활성 작용제 및 불활성(예를 들어, 표면, 페인트, 검출 작용제 또는 표지 또는 약학적으로 허용되는 담체) 또는 보조제와 살균제와 같은 활성인 다른 화합물 또는 조성물의 조합을 의미하는 의도이다.
"약학적 조성물"은 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외에서 진단 또는 치료적 사용에 적합한 조성물을 만드는 불활성 또는 활성인 담체와 활성 작용제의 조합을 포함하는 의도이다.
용어 "예방에 효과적인 양"은 대상으로 감염 또는 식물 감염을 막는데 효과적인 양을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "생물학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 숙주 또는 환자에게 투여되고, 그들의 의약적 활성을 파괴하지 않고, 효과적인 양의 화합물을 전달하는데 충분한 투여량으로 투여되었을 때 비-독성인 담체 또는 보조물을 나타낸다. 적합한 담체의 예는 아래에 설명되는 것들 뿐 만 아니라 살균 또는 수용액과 같은 액상 담체를 포함한다. 의약상 허용되는 담체는 인산 완충 염 용액, 물, 및 오일/물 또는 물/오일 현탁액과 같은 현탁액, 및 다양한 형태의 습윤제와 같은 어떠한 표준 의약적 담체를 포함한다. 조성물은 또한 안정제 및 방부제를 포함한다. 담체, 안정제 및 보조물의 예에 대하여, 참고 Martin, REMINGTON'S PHARM. SCI., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)).
"치환체"는 치환된 기에서 탄소 또는 질소에 부착된 하나 또는 그 이상의 수소로 대체되는 기를 나타낸다. 예시적인 치환체는 알킬, 알킬리데닐, 알킬카르복시, 알콕시, 알케닐, 알케닐카르복시, 알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬아릴, 알킬아릴옥시, OH, 아미드, 카르복사미드, 카르복시, 술포닐, =O, =S, -NO2, 할로겐, 할로알킬, 융합된 포화 또는 불포화된 선택적 치환 고리, -S(O)R, -S03R, -SR, -NRR', -OH, -CN, -C(O)R, -OC(O)R, -NHC(O)R, -(CH2)nCO2R 또는 -(CH 2)nCONRR'(여기에서 n은 0 - 4)를 포함하고, 상기에서 R 및 R'은 독립적인 H, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다. 치환체는 또한 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 연관된 수소 원자를 선택적으로 추가된 헤테로원자로 대체되는 것을 포함한다.
용어 "치료"는 다음의 어떤 것을 나타낸다: 환자에서 특별한 질병의 증상의 경감; 특별한 질병과 연관되는 확인할 수 있는 측정의 개선; 또는 미생물 수의 감소. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 미생물 군집의 감소 또는 감염과 연관된 증상의 경감을 주시함에 의하여 언제 숙주가 "치료"되었는지를 결정할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 유도체"는 어떠한 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에테르, 에스테르의 염, 에탄올레이트와 같은 용매화합물, 또는 피험자에게 투여되는 동시에 본 발명의 화합물 또는 활성 대사물 또는 그들의 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 다른 유도체와 관련된다. 특히 바람직한 유도체 및 프로드러그는 그러한 화합물이 포유류에 투여되었을 때 본 발명의 화합물의 생물학적 이용능을 증가시키거나 (예를 들어, 경구적으로 투여된 화합물이 혈액으로 더 쉽게 흡수되는 것을 가능하게 함에 의하여) 모 화합물을 생물학적 부분(예를 들어, 뇌, 림프계)으로의 전달을 향상시키는 것이다.
본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예는 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 과염소산푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 그들 자체가 약학적으로 허용되지는 않지만, 옥살산과 같은 다른 산들이 본 발명의 화합물을 얻는데 중간체로서 유용한 염 및 그들의 약학적으로 허용되는 산 추가 염의 제조에 적용될 수 있다. 염기의 예는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 식 NW4 +의 화합물을 포함하는데, 상기 W는 C1-4 알킬 및 THAM (2-아미노-2-히드록시메틸-l,3-프로판디올)이다.
염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 다이클루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드로에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파노에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염의 다른 예는 Na+, Li+, NH4 +, 및 NW4 + (여기에서 W는 C1-4 알킬기)과 같은 적합한 양이온으로 화합물화된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용될 것이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 예를 들어, 약학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제 또는 식물에서의 미생물 감염을 감소시키기 위하여 또한 이용될 수 있다.
용어 "흔적없는 링커"는 특별한 결합이 분자의 두 부분 사이에서 절단될 때, 커넥터는 여전히 그 분자의 두번째 부분에 부착되고, 그 자체의 흔적을 남기지 않고 제거되는 것과 같은 단일 분자의 두 부분 사이에서의 스페이서 또는 커넥터를 지시한다. 예를 들어, F. M. H. de Groot 외 (2000) J. Med. Chem. 43: 3093-3102. 참고.
용어 "효과적인 양"은 치료 또는 예방적으로 효과적인 양을 포함한다. 본 용어는 단일치료 또는 다른 작용제와 조합으로 환자의 감염 또는 식물의 감염을 처리하고 예방하는 양을 나타낸다.
미생물의 "증식 저해"는 작용제와의 접촉으로 본 작용제와 접촉하지 않은 동일한 종의 대조 미생물과의 비교로 그러한 미생물의 증식 속도를 감소시키는 것을 의미한다.
"대상"은 식물 및 어류, 조류 또는 포유류, 및 바람직하게는 인간과 같은 동물을 포함하는 PDF 발현 미생물에 대한 숙주가 직접 또는 간접적으로 되거나 될 수 있는 생명체이다. 어류는 관상 및 양식을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 조류는 관상, 스포츠 동물 및 농장 동물을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 포유류는 쥐, 유인원, 인간, 가축, 스포츠 동물 및 애완 동물을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예는 무척추동물, 예를 들어, 조류 또는 인간 환자와 같은 포유류인 척추동물을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 포유류는 쥐, 유인원, 인간, 가축, 스포츠 동물 및 애완 동물을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
PDF는 잘 연구된 효소이다. 그것의 결정학적 구조가 알려졌다. Chan 외 (1997). 효소는 E. coli BL21(DE3) 세포에서 발현되었다. Rajagopalan 외 (1997). 논문의 저자는 유전자의 서열을 문헌 정보를 바탕으로 설계된 프라이머를 사용한 PCR에 의하여 E. coli def 유전자를 분리하였다. 정제된 효소는 대기중 산소에 의하여 촉매 부위 Fe2+의 빠른 산화에 기인하여 불안정하다. Rajagopalan 외 (1998). 불활성화를 피하기 위한 효소를 적절히 다루는 조건이 보고되었다. Rajagopalan 외 (1997). 중요하게, Zn2+ 및 Ni2+ 함유 PDF는 효소 촉매 특성의 시험관 내 평가가 가능하게 안정하다. PDF에 대한 간단한 연속 색채계 시험이 존재한다. Wei 및 Pei (1997). 그것은 기질로서 N-포르밀메티오닐류신 p-니트로아닐라이드를 이용한다. PDF 반응을 따르는 결합된 아미노펩티다아제 반응은 분광광도계로 405 nm에서 관찰될 수 있는 p-니트로아닐린을 방출한다.
PDF는 완벽한 ECTA 표적 효소이다. 그것은 세균에서는 활성이나 인간 숙주에서는 불활성이다. 그것은 광범위한 기질 특이성을 가진다. 탈포르밀화는 순차적인 친핵성 공격을 수행할 수 있는 메티오닌(또한 노르류신과 같은 기질의 P1 위치에서 내성을 가진 다른 아미노산)의 유리 아미노기를 자유롭게 만든다. 합리적으로 설계된 디펩티드를 가지고 유리 아미노기는 디펩티드의 선택적으로 위치된 카르보닐기를 공격하여, 디펩티드로부터 기원이 된 고리 분자 (디케토피페라진, DKP)를 형성하고 독소를 방출할 수 있다. 디펩티드는 DKP 형성을 증가시키기 위하여 최적화될 수 있다. 제안된 반응의 개략도가 도에서 주어진다. 여기에서 X는 황 (메티오닌) 또는 -CH2- (노르류신)일 수 있다. Rl 및 R2는 PDF에 대한 공개된 SAR 데이터에 기초하여 선택될 수 있는 지방성 라디칼이다. Hu 외 (1998).
그러므로, 하나의 관점에 있어서, 본 발명은 다음 구조를 가지는 프로드러그 화합물을 제공한다:
상기에서 독소는 효소에 의해 활성화될 때 방출되는, 5-F-dUrd가 아닌, 세포독성 또는 항생제 분자이고;
상기에서 Rl, R2, R4, 및 R5는 독립적으로 동일하거나 다르며 수소, 치환 또는 비치환 C5 - C14 방향족 또는 헤테로 방향족(예를 들어: 페닐메틸렌, 4-히드록시페닐메틸렌, 이미다졸메틸렌, 등); 및 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 C1 - C6 알킬(예를 들어: 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필, 3-아미노프로필, N-메틸-3-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 등)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기에서 R3는 치환 또는 비치환 방향족 또는 헤테로방향족(예를 들어: 페닐메틸렌, 트리아졸메틸렌, 티오펜메틸렌, 등), 및 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 C1 - C6 알킬(예를 들어: 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 등) 및 -CH2-CH 2-X-CH3로 구성되는 군으로부터 선택된다, 상기 X는 O, S, NH, NR6, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택된다; 상기 R6는, 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이고;
상기 Al 및 A3는 독립적으로 동일하거나 다르고 =0, =S, =NH, =N-OH, 또는 =N-R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R7은 수소 또는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 C1 - C6 알킬이고;
상기 A2는 =0, =S; =NH, =N-OH, =N-R8, 또는 =C(R9)(R10)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R8, R9, 및 R10은 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl -C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기 B1은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R11)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R11은 수소 및 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기 B2는 부재하거나 -O-, -S-, -N(R12)-, 또는 -C(R13)(R14)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 Rl2, R13, 및 R14는 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 Cl - C6 알킬(예를 들어: 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필, 3-아미노프로필, N-메틸-3-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 등)로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기에서 B2가 -N(R12)- 또는 -C(R13)(R14 )-일 때, 그것은 Rl2, R13 또는 R14를 통하여 R4 또는 R5에 추가적으로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있고; 상기 단편 -B2-C(R4)(R5)-C(=A3)-는 온전히 그대로 프롤린 또는 프롤린 유도체 또는 유사체이고,
상기 B3는 부재하거나 -O-, -S-, 또는 -NH-, 또는 -N(R15)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R15는 수소 및 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다;
상기 B4는 부재하거나 -O-, -S-, -N(R6)-, 및 -C(R16)(R17)-로 구성되는 군으로부터 선택되고 상기 R16 및 R17은 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기 링커는 부재하거나 또는 흔적없는 링커이고 다음 구조의 하나로부터 선택될 수 있다:
상기에서 n=2 또는 3이고 R은 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이고;
상기 Y 및 Z는 독립적으로 동일하거나 다르고 수소, 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시레이트, 술포네이트, 알킬 술폰, 알킬술폭사이드 및 트리알킬실릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 관점에 있어서, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 동일하거나 다르고 치환 또는 비치환 Cl - C6 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더 나아간 관점에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 동일하거나 다르고 메틸 및 H로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 나아간 관점에 있어서, 각 Rl 및 R2는 H이다.
하나의 관점에 있어서, R3는 -CH2-CH2-X-CH3이다, 상기 X는 산소, 황 또는 메틸렌로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더 나아간 관점에 있어서, R4는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 C1 -C6 저급 알킬 및 H로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 나아간 관점에 있어서, R4는 메틸 또는 H이다. 또한 상기 R4 및 R5가 독립적으로 동일하거나 다르고 H 및 치환 또는 비치환 C1 - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
다른 관점에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 동일하거나 다르고 H 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다. 택일적인 구체예에 있어서, R4와 R5의 한쪽 또는 양쪽이 H이다.
독소의 예는 안트라시클린, 빈카 알카로이드, 미토마이신, 블레오마이신, 페니실린, 세팔로스포린, 옥사실린, 카르보페넴, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 마크롤라이드, 시클로세린, 플루오르퀴놀론, 글리코펩티드, 아미노글리코사이드, 펩티드 항생물질, 옥사졸리디논, 퀴놀론, 술폰아미드, 세포독성 뉴클레오티드, 프테리딘 족, 나이트로젠 머스타드, 폴리할로겐 바이페닐, 다이이넨, 포도필로톡신, 톡소이드, 도소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트레세이트, 메토프테린, 다이클로로메토트레세이트, 마이토마이신 C, 포르피로마이신, 6-메르캅토푸린, 시토신 아라비노사이드, 포도필로톡신, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 멜팔란, 빈데신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 류로신, 비스-(2-클로로에틸)아민, 트리클로로카반, 트리클로로카바닐라이드, 트리브로모살리실아닐라이드, 술파메토사졸, 클로람페니콜, 사이클로세린, 트리메토프림, 클로르헥시딘, 헥사클로로펜, 펜티클로르, 5-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)페놀, 4-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)페놀, 3-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)페놀, 6-클로로-2-(2,4-다이클로로페녹시)페놀, 5-클로로-2-(3,4-다이클로로페녹시)페놀, 5-클로로-2-(2,5-다이클로로페녹시)페놀, 5-클로로-2-(3,5-다이클로로페녹시)페놀, 2,2'-다이클로로바이페닐 에테르, 할로겐 2-하이드록시벤조페논, 2-메르캅토피리딘-N-옥사이드, 콤브레타스타틴, 캄프토테신, 아폽토리덴, 시스플라틴, 에포틸론, 할리콘드린, 헤미아스테르린, 메티오프림, 탑시가르긴, 클로로퀸, 4-하이드록시시클로포스파미드, 에토포사이드, 콜히친, 멜팔란, 퀘르세틴, 제니스테인, 에르브스타틴, N-(4-아미노부틸)-5-클로로-2-나프탈렌-술폰아미드, 피리디닐옥사졸-2-온, 이소퀴놀릴옥사졸론-2-온, 베라파밀, 퀴닌, 퀴니딘, 및 클로로퀸로 구성되는 군을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
화합물 #2
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3024
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3057
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3068
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3103
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3145이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3162이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3177이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3144이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3165이다.
또한 상기 설명한 화합물의 효과적인 양을 미생물과 접촉시킴으로서 PDF를 발현하는 미생물의 증식을 저해하는 방법이 본 발명에 의하여 제공된다. PDF 발현을 검출하는 방법은 종래 기술에서 잘 알려졌다. 예를 들어, Wei 및 Pei (1997) 참고. 본 방법은 그람-양성 및 그람-음성 미생물, 예를 들어, S. aureus, S. epidermidis, K. pneumoniae, E. aerogenes, 및 E. cloacae의 증식을 저해하는데 특히 유용하고, 이러한 것은 아래의 표 2에 나타내었다. 더 나아가, 상기 설명한 화합물의 효과적인 양을 대상에 복용 또는 전달함에 의하여 PDF를 발현하는 미생물에 의해 감염된 대상에서의 감염의 증상을 경감시키는 방법이 제공된다. 또한 상기 설명한 화합물의 효과적인 양을 대상에 복용 또는 전달함에 의하여 PDF를 발현하는 미생물에 의한 감염을 처치하는 방법이 본 발명에 의하여 제공된다. "대상"은 상기에 정의되고 인간 환자와 같은 포유류를 포함한다. PDF 발현 미생물의 예 및 이러한 미생물의 감염에 의해 해당 질병 및 증상은 아래 표 2에 제공된다.
본 발명은 또한 단독 또는 알려졌거나 아직 발견되지 않은 다른 화합물 또는 다른 작용제, 및 담체와의 조합으로 상기 설명된 프로드러그 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 구체예에 있어서, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다.
프로드러그의 임상적인 사용에 있어서, 항생제는 잘 정비된 지침을 따라야 할 것이다. 투여량은 대부분의 다른 항생제에 이미 적용된 것과 유사하게 될 것이다. 프로드러그의 투여량은 1 또는 2 주 동안 또는 환자가 감염성 생물에 대하여 음성 결과일 때 까지, 매 8 시간에 한 번 또는 하루에 한 번, 100 mg 내지 1 gm 범위가 될 것이라고 예상된다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 효과적인 양의 기질 프로드러그를 적용함으로서 PDF 발현 미생물에 의한 감염으로부터 식물을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
식물을 치료하는데 사용될 때, 화합물의 우수한 분사와 부착을 성취하기 위하여, 분사와 부착을 보조하는 요소로 화합물을 제제화하는 것이 유리하다. 적합한 제제는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려질 것이다.
본 발명은 또한 효과적인 양의 프로드러그 화합물을 잎, 뿌리 또는 식물과 뿌리 주변의 토양에 적용함으로서 PDF 발현 미생물에 의한 감염으로부터 식물을 처리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이러한 분리된 화합물은 알려진 구충제 또는 살충제와 조합될 수 있다.
본 발명 내의 화합물이 PDF 발현 미생물에 의한 감염으로부터 식물을 처리 또는 예방하기 위하여 사용될 때, 그들은 습윤성 분말, 입자 및 그와 유사한 것으로 제제화될 수 있거나 적합한 매체로 캡슐화되거나 이와 유사한 것으로 될 수 있다. 다른 제제의 예는 가용성 분말, 습윤성 입자, 유제 농축액 및 수용성 현탁액을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 다른 적합한 제제는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 잘 알려진다.
본 발명은 더 나아가 PDF 발현 미생물에 의한 감염을 예방 또는 치료하기 위하여 효과적인 양으로 어류에 프로드러그 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 화합물은 어류에 공급되는 식품 내로 화합물을 첨가시킴에 의하여 투여될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 어류가 사는 물 속에 첨가되거나 그 속에 함유될 수 있다. 마지막으로, 화합물은 적합한 약학적 제조로서 어류에 투여될 수 있다. 다른 적합한 제제는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 잘 알려진다.
다 나아가, 본 발명의 프로드러그를 생산하는 공정이 제공된다. 일반적으로 공정은 다음의 단계를 요구한다:
합리적으로 설계된 조합의 라이브러리가 메카니즘-기초 PDF 저해제를 선별하기 위하여 사용된다. Wei 외 (2000). 라이브러리로부터 선별된 최적의 저해제는 다음의 구조를 가진다: HS-CH2-CH[(CH2)3-CH3]-CONH-CH[-(CH 2)3-NH-C(=NH)-NH2]-CONH-R, 여기에서 R은 2-나프탈렌이다. 이 화합물은 15 nM의 Ki와 경쟁적인 PDF 저해제로 작용한다.
상기 도해에 관하여, X는 황 (메티오닌) 또는 -CH2- (노르류신)이 될 수 있다. Rl 내지 R5 및 B1 내지 B3는 상기 정의된 것이다. 반응 조건과 약어에 대한 완전한 명칭은 아래의 실험 실시예에서 알 수 있다.
본 발명은 PDF 발현 미생물을 함유하는 샘플을 효과적인 양의 후보 프로드러그 화합물과 접촉함으로서 PDF를 발현하는 생물의 증식을 저해하는 잠재성 치료제를 동정하는 방법을 제공한다. 분리된 샘플에 있어서, 동일한 미생물이 본 발명의 효과적인 양의 프로드러그와 접촉한다. 만약 작용제가 여기에 설명된 프로드러그와 비교할 만한 항-증식 활성을 가진다면, 후보는 PDF-발현 미생물의 증식을 저해 또는 사멸하는데 유용하다.
프로드러그는 PDF에 의하여 프로드러그의 활성에 유리한 조건 하에서 샘플과 접촉되고, 그 다음에 샘플 증식 저해 또는 미생물 사멸이 검사된다. 택일적으로, 샘플은 기질 상의 PDF의 반응 부산물의 존재가 검사될 수 있다. 여러가지 양의 기질이 PDF가 세포로부터 독소를 방출하기에 충분한 시간 동안 PDF를 발현하는 미생물과 접촉되고, 세균은 용균되고, 분석물은 반응물을 동정하기 위하여 종래 기술 (예를 들어, HPLC)에서 알려진 방법을 사용하여 분석된다.
다양한 농도의 잠재적 작용제가 작용제의 최적 농도를 결정하기 위하여 샘플과 접촉된다. 그러므로, 하나의 관점에 있어서, 본 발명은 PDF에 대한 선택적 기질인 작용제를 발견하고 사용하는 것과 관련된다.
또한 여기에서 설명된 것과 같은 프로드러그를 함유하는 키트 및 검색을 수행하는데 필요한 지시가 본 발명에 의하여 제공된다.
본 발명의 방법은 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내에서 시험될 수 있다. 쥐 또는 생쥐와 같은 동물에서 본 발명의 생체 내 시험은 치료제 또는 프로드러그의 임상 시험 전에 사용될 수 있는 종래 동물 모형 시스템을 제공한다. 본 시스템에서, 잠재성 프로드러그는 처리되지 않은 감염 동물과 각각 비교되어졌을 때 미생물 군집이 감소하거나 감염의 증상이 완화된다면 성공적일 것이다. 그것은 또한 비교의 기초로 제공되는 감염되지 않은 세포 또는 동물의 분리된 음성 조절 군을 가지는데 유용할 수 있다.
생체 내에서 시험되었을 때, 후보 프로드러그는 효과적인 양으로 동물에게 투여되거나 전달된다. 여기에서 사용되는 것으로, 용어 생체 내 및 생체 외 목적을 위한 "투여"는 미생물 군집을 감소시키는데 효과적인 후보 프로드러그의 효과적인 양을 대상에 제공하는 것을 의미한다. 이러한 상황에서, 작용제와 프로드러그는 약학적으로 허용되는 담체로 투여될 수 있다. 본 발명의 작용제, 프로드러그 및 조성물은 약학적 조성물에 활성 함유물과 같은 종래의 과정에 따라 투여함으로써 의약의 제조 및 인간과 다른 동물의 처리에 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 투여 방법은 당업자들에게 공지되어 있고 물론 이것으로 제한되지는 않지만, 마이크로주사, 정맥내 또는 비경구 투여를 포함한다. 조성물은 정맥내, 피하, 또는 근육내는 물론이고 국소, 경구, 또는 국부 투여를 의도한다. 투여는 치료의 과정을 통해 연속적으로 또는 간헐적으로 실행될 수 있다. 투여의 가장 효과적인 방법 및 투여량의 결정 방법은 당업자들에게 공지되어 있고 치료에 사용된 프러드러그, 치료의 목적, 치료되는 미생물, 감염의 심각도, 및 치료될 대상에 따라 변할 것이다. 단일 또는 다중 투여가 치료하는 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 항생제 내성 세균 감염으로 이미 고통받고 있는 대상에 투여될 수 있다. 이러한 상황에서, 조성물의 효과적인 "치료량"은 계속되는 것을 방지하고 적어도 부분적으로 미생물 성장 및 증식을 정지시키고 감염과 관련된 증상들을 개선하기 위해 투여된다.
그러나, 프로드러그는 감염에 민감하거나 감염으로 발전될 위험에 있는 대상 또는 개인에게 투여될 수 있다. 이들 구체예에서, 조성물의 "예방에 효과적인 양"은 전-감염 수준에 가까운 수준에서 세포 생활력 및 기능을 유지하기 위해 투여된다.
생체내 투여는 치료의 과정을 통해 한번의 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로 실행될 수 있다. 투여의 가장 효과적인 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있고 치료에 사용된 조성물, 치료의 목적, 치료된 표적 세포, 및 치료될 대상에 따라 변할 것이다. 단일 또는 다중 투여가 치료하는 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴과 함께 수행될 수 있다. 적절한 투여량 조제화 및 약제의 투여의 방법은 하기에서 찾아볼 수 있다.
약학적 조성물은 경구, 비내, 비경구 또는 흡입 요법에 의해 투여될 수 있고, 정제, 로젠지, 과립, 캡슐, 알약, 앰풀, 좌약 또는 에어로졸 형태의 형태를 취할 수 있다. 그들은 또한 수성 또는 비수성 희석제, 시럽, 과립 또는 분말 중의 활성 성분의 현탁액, 용액 및 에멀전의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 약제에 더하여, 약학적 조성물은 또한 약학적으로 활성인 화합물 또는 본 발명의 복수의 화합물을 함유할 수 있다.
보다 구체적으로는, 여기서 활성 성분으로서 언급된 본 발명의 약제는 또한 경구, 직장, 코속, 국소(경피, 에어로졸, 볼 및 혀밑을 포함), 질, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 진피내를 포함) 및 폐를 포함하는 어떠한 적절한 경로에 의한 치료법을 위해 투여될 수 있다. 또한 경로는 수용자의 상태와 나이 및 치료되는 질병에 따라 변할 것이라는 것이 이해될 것이다.
이상적으로는, 약제는 질병의 부위에서 활성 화합물의 피크 농도를 달성하기 위해 투여되어야 한다. 이것은 예를 들어, 선택적으로는 식염수중에, 약제의 정맥내 주사에 의해 달성되거나 또는 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 또는 시럽으로서 경구 투여될 수 있다. 약제의 바람직한 혈액 수준은 치료양의 활성 성분을 질병 조직 내에 제공하기 위해 연속 주입에 의해 유지될 수 있다. 효과적인 조합의 사용은 각각 개별적인 치료 화합물 또는 약물이 단독으로 사용될 때 필요될 수 있는 것보다 더 낮은 총 투여량의 각각의 성분 약제를 필요로하는 치료 조합을 제공하고, 그로인해 부작용을 줄일 것으로 예상된다.
약제를 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 한가지 이상의 약학적으로 허용가능한 그들의 담체와 선택적으로는 다른 치료제와 함께, 위에서 정의된 바와 같이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약학적 제제로서 그것을 나타내는 것이 바람직하다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분들과 호환가능하고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
제제는 경구, 직장, 코속, 국소(경피, 볼 및 혀밑을 포함), 질, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 포함) 및 폐 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여량 형태로 편리하게 나타낼 수 있고 약학 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분을 한가지 이상의 보조성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 연합시키고, 그후 필요하다면 제품을 제형화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각이 소정 양의 활성 성분을 함유하는, 캡슐, 캐셰 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중에 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 나타낼 수 있다. 활성 성분은 또한 덩어리, 연질약 또는 된연고를 나타낼 수 있다.
정제는 선택적으로는 한가지 이상의 보조성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서 선택적으로는 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 표면-활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같이 자유유동 형태에 있는 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적절한 기계에서 불활성 액체 희석제로 젖은 분말화 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 정제는 선택적으로는 코팅 또는 새김눈을 낼 수 있고 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 변하는 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여, 그안에서 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하도록 조제화될 수 있다. 정제는 선택적으로는 장 코팅이 제공되어, 위 이외의 창자의 부분에서 방출을 제공할 수 있다.
입에서의 국소 투여에 적합한 제제는 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스같이 풍미가 나는 주성분 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 주성분 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 양치질약을 포함한다.
본 발명에 따르는 국소 투여용 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 된연고, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 조제화될 수 있다. 대안으로서는, 제제는 활성 성분 및 선택적으로는 한가지 이상의 부형제 또는 희석제가 함침된 붕대 또는 접착 반창고와 같은 패치 또는 드레싱을 포함할 수 있다.
원한다면, 수성 상의 크림 베이스는 예를 들어, 다수소 알콜, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄-1, 3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 그들의 혼합물과 같은, 두개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜의 적어도 약 30% w/w 를 포함할 수 있다. 국소 제제는 피부 또는 다른 병소를 통해 약제의 흡수 또는 침투를 높이는 화합물을 바람직하게 포함할 수 있다. 피부 침투 강화제의 그러한 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀전의 오일상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 이 상은 단지 유화제(달리는 에멀전트(emulgent)로 알려짐)를 포함할 수 있지만, 그것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일과의 혼합물 또는 지방과 오일 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 한가지 변형에서는, 그것은 오일과 지방 모두를 포함한다. 함께, 안정화제(들)과 같이 또는 안정화제 없이 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및/또는 지방과 함께 왁스는 오일 분산된 상의 크림 제제를 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제의 사용에 적합한 에멀전트 및 에멀전 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제를 위한 적절한 오일 또는 지방의 선택은 약학적 에멀전 제제에서 사용될 것 같은 대부분의 오일 중에 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에, 원하는 화장품 성질을 달성하는데 기반한다. 따라서 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 막기 위한 적절한 농도를 갖는 비-기름기, 비-착색 및 세착가능한 제품이 되어야 한다. 코코넛 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트의 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디에스테르와 같은 직쇄 또는 분지쇄, 모노-또는 이염기성 알킬 에스테르 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들은 원하는 성질에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안으로서는, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 고 융점 지질이 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 또한 적절한 담체, 특히 약제를 위한 수성 용매에 활성 성분이 용해되거나 현탁되어 있는 아이 드롭을 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실산염을 포함하는 적절한 베이스를 갖는 좌약으로 나타날 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 약제에 더하여, 당업계에서 적절하다고 알려진 그러한 담체를 함유하는, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 된연고, 포말 또는 스프레이 제제로 나타날 수 있다.
담체가 고체인, 코속 투여에 적합한 제제는 건조 분말로서 또는 코에 가깝게 잡은 분말의 용기로부터 코속 통로를 통해 신속한 흡입에 의해 흡입기 디바이스에서 투여되는, 예를 들어, 약 20 내지 약 500 마이크론의 범위에 있는 입자 크기를 갖는 굵은 분말을 포함한다. 담체가 예를 들어, 코속 스프레이, 코속 드롭으로서, 또는 분무기에 의한 에어로졸 투여에 의한 투여를 위해 액체인 적절한 제제는 약제의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 계획한 수용자의 혈액으로 제제를 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는, 수성 및 비-수성 등장성 무균주사 용액; 및 부유제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균현탁액, 및 화합물을 혈액 성분 또는 한가지 이상의 기관에 표적화하도록 설계되는 리포솜 또는 다른 마이크로미립자 시스템을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기, 예를 들어, 앰풀 및 작은 병에 나타낼 수 있고, 사용하기 직전에 주사를 위해 무균액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로하는 냉동-건조된 (감압하 동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 이전에 설명한 종류의 무균분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
관심의 단위 투여량 제제는 여기서 위에서 인용한 바와 같은, 일일 용량 또는 단위, 일일 하위용량, 또는 그들의 적절한 분율의 약제를 함유하는 것들을 포함한다.
특별히 위에서 언급한 성분에 더하여, 본 발명의 제제는 문제의 제제의 형태를 고려하여, 당업계에서 종래의 다른 약제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것들은 감미료, 농후제 및 향미제와 같은 더 나아간 약제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한 본 발명의 약제, 조성물 및 방법은 다른 적절한 조성물 및 치료법과 조합되도록 의도된다.
본 발명의 이들 약제와 위에서 주목한 화합물 및 그들의 유도체는 여기서 기술된 방법에 사용하기 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.
프로드러그의 임상적인 사용에 있어서 항생제는 수립된 지침을 따를 것이다. 투여량은 대부분의 다른 항생제에 대해 이미 채용된 것들과 유사할 것이다. 1 또는 2 주 동안 매 8시간에 한번 또는 하루에 한번 또는 감염 유기체에 대해 환자가 네거티브 테스트할 때까지 주어지면, 프로드러그의 용량은 100mg 내지 1 gm의 범위에 있을 것으로 추정된다.
발명의 개시
그러므로, 하나의 관점에 있어서, 본 발명은 다음의 구조를 가지는 프로드러그 화합물을 제공한다:
상기식에서 독소는 효소에 의해 활성화될때 방출되는, 5-F-dUrd가 아닌, 세포독성 또는 항생제 분자이고;
상기식에서 Rl, R2, R4, 및 R5는 독립적으로 동일하거나 다르고 수소, 치환 또는 비치환 C5 - C14 방향족 또는 헤테로 방향족(예를 들어: 페닐메틸렌, 4-히드록시페닐메틸렌, 이미다졸메틸렌, 등); 및 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 C1 - C6 알킬(예를 들어: 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필, 3-아미노프로필, N-메틸-3-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 등)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기에서 R3는 치환 또는 비치환 방향족 또는 헤테로방향족(예를 들어: 페닐메틸렌, 트리아졸메틸렌, 티오펜메틸렌, 등), 및 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 C1 - C6 알킬(예를 들어: 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 등) 및 -CH2-CH 2-X-CH3 로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 X는 O, S, NH, NR6, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 R6는, 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이고;
상기식에서 Al 및 A3는 독립적으로 동일하거나 다르고 =0, =S, =NH, =N-OH, 또는 =N-R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R7은 수소 또는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 C1 - C6 알킬이고;
상기 A2는 =0, =S; =NH, =N-OH, =N-R8, 또는 =C(R9)(R10)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R8, R9, 및 R10은 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl -C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기 B1은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R11)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R11은 수소 및 예를 들어, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기 B2는 부재하거나 -O-, -S-, -N(R12)-, 또는 -C(R13)(R14)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 Rl2, R13, 및 R14는 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 Cl - C6 알킬(예를 들어: 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필, 3-아미노프로필, N-메틸-3-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 등)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기에서 B2가 -N(R12)- 또는 -C(R13)(R14 )-일 때, 그것은 Rl2, R13 또는 R14를 통하여 R4 또는 R5에 추가적으로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있고; 상기식에서 단편 -B2-C(R4)(R5)-C(=A3)-는 온전히 그대로 프롤린 또는 프롤린 유도체 또는 유사체이며,
상기식에서 B3는 부재하거나 -O-, -S-, 또는 -NH-, 또는 -N(R15)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R15는 수소 및 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기식에서 B4는 부재하거나 -O-, -S-, -N(R6)-, 및 -C(R16)(R17 )-로 구성되는 군으로부터 선택되고 상기 R16 및 R17은 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
상기 링커는 부재하거나 또는 흔적없는 링커이고 다음 구조의 하나로부터 선택될 수 있다:
상기에서 n=2 또는 3이고 R은 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이고;
상기 Y 및 Z는 독립적으로 동일하거나 다르며 수소, 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시레이트, 술포네이트, 알킬 술폰, 알킬술폭사이드 및 트리알킬실릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 관점에 있어서, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 동일하거나 다르며 치환 또는 비치환 Cl - C6 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더 나아간 관점에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 동일하거나 다르며 메틸 및 H로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 나아간 관점에 있어서, 각 Rl 및 R2는 H이다.
하나의 관점에 있어서, R3는 -CH2-CH2-X-CH3이고, 상기 X는 산소, 황 또는 메틸렌로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더 나아간 관점에 있어서, R4는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 C1 -C6 저급 알킬 및 H로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 더 나아간 관점에 있어서, R4는 메틸 또는 H이다. 또한 상기 R4 및 R5가 독립적으로 동일하거나 다르며 H 및 치환 또는 비치환 C1 - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
다른 관점에 있어서, R4 및 R5는 군으로부터 독립적으로 동일하거나 다르고 H 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다. 택일적인 구체예에 있어서, R4와 R5의 한쪽 또는 양쪽이 H이다.
하나의 관점에 있어서, 펩티드 포르밀라아제 ECTA 화합물은 N-포르밀-메티오닌-류신-링커-프로토톡소포어의 구조를 가진다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
화합물 #2
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3024
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3057
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3068
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
NB3103
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3145이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3162이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3177이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3144이다.
하나의 관점에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 가진다:
독소가 부재할 때, 화합물은 NB3165이다.
또한 상기 설명한 화합물의 효과적인 양을 미생물과 접촉시킴으로서 PDF를 발현하는 미생물의 증식을 저해하는 방법이 본 발명에 의하여 제공된다: 본 방법은 그람-양성 및 그람-음성 미생물, 예를 들어, S. aureus, S. epidermidis, K. pneumoniae, E. aerogenes, 및 E. cloacae의 증식을 저해한다. 본 방법은 시험관 내, 생체 외 및 생체 내에서 수행될 수 있다. 더 나아가, 상기 설명한 화합물의 효과적인 양을 대상에 복용 또는 전달함에 의하여 PDF를 발현하는 미생물에 의해 감염된 대상의 증상을 경감시키는 방법이 제공된다. 여기에서 정의된 "대상"은 인간과 같은 포유류를 포함한다.
본 발명은 또한 단독 또는 알려졌거나 아직 발견되지 않은 다른 화합물 또는 다른 작용제, 및 담체와의 조합으로 상기 설명된 프로드러그 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 관점에 있어서, 담체는 다른 분자 또는 플레이트 또는 컬럼과 같은 불활성 물질이다. 택일적인 구체예에 있어서, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 약학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에서 알려지고, 상기에서 간단히 설명되었다.
하기의 실시예는 예증하기 위한 목적이지 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1-화합물 #1 및 #2에 대한 합성 도식
BOC-N-tert-부톡시카르보닐; BOP-벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ; TEA-트리에틸아민; THF-테트라히드로푸란 ; RT-실온; TFA-트리플루오로아세트산
화합물 1 의 합성:
무수 THF (25 ml)중의 N-Boc 류신 (1.0 g, 4.32 mmol), 트리클로산 (1.25 g, 4.32 mmol), 벤조트리아졸-l-일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.91 g, 4. 32 mmol), 및 트리에틸아민 (1.33 g, 12.9 mmol)의 용액을 4 시간동안 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다 (2 X 30 ml). 조합된 유기 층은 물, 염수로 세척하고, Na2S0 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 용리제로서 헥산 중의 2% 에틸아세테이트를 갖는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색의 고무로서 화합물-1 (1.66 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR (CDC13, 500 MHz): 0.91 (d, 2H, J = Hz), 1.43 (s, 9H), 1.51-1. 60 (m, 2H), 1.69-1. 73 (m, 1H), 4.43-4. 48 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J= Hz), 6. 80 (d, 1H, J= Hz), 6.86 (d, 1H, J=Hz), 7.14-7. 26 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = Hz).
화합물 #2의 합성
무수 아니솔 (0. 055 g, 0.5 mmol) 중의 화합물-1 (0. 25 g, 0. 5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 TFA (0.56 g, 5.0 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 또다른 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 모든 휘발물질을 그후 감압하에서 제거하여 고무를 얻었다. 무수 THF을 첨가하고 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.25 g, 0.57 mmol), N-포르밀 메티오닌 (0.1 g, 0.57 mmol), 및 트리에틸아민 (0.21 g, 2. 1 mmol)을 첨가하였다.
얇은 층 크로마토그래피는 0℃에서 0.5 시간 후에 반응의 완료를 나타내었다. 반응은 물, 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에서의 정제는 무색의 두꺼운 고무로서 화합물 #2를 제공하였다.
1H NMR (CDC13, 500 MHz): 0. 88 (d, 3H, J = Hz), 0.91 (d, J = Hz), 1.50-1. 56 (m, 1H), 1.60-1. 71 (m, 2H), 1.95-2. 02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 4.65-4. 70 (m, 1H), 4.74 (q, 1H, J = Hz), 6.48 (d, 1H), 6.78-6. 85 (m, 2H), 7.15-7. 25 (m, 3H), 7.44 (s, 1H),. 8 : 17 (s, 1H).
실시예 2-일반적인 합성 도식
상기식에서 상기 모든 합성 도식에서 X 및 Y는 독립적으로 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬, 치환 또는 미치환, 저급 알케닐, 치환 또는 미치환, 저급 알키닐, 치환 또는 미치환, 아릴 기, 치환 또는 미치환, 복소환 기, 치환 또는 미치환, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실레이트, 술포네이트, 알킬 술폰, 알킬술폭시드 및 트리알킬실릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 일반적인 합성 도식 및 하기 특정 실시예에서, 하기가 적용된다: PyBOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; DMF는 N, N-디메틸포름아미드; NaHCO3는 이탄산나트륨이고; RP-HPLC는 역상 고성능 액체 크로마토그래피; TLC는 얇은 층 크로마토그래피; HCl는 염산; TFA는 트리플루오로아세트산; 및 DEA는 N, N-디이소프로필에틸아민이다.
상기 일반적인 방법을 이용하여, 하기 특정 화합물을 제조하였다.
실시예 3: (r)-피롤리딘-1, 2-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르-1-4-포르밀-2,6-디메틸-페닐) 에스테르 (도식 2, 화합물 2)의 제조:
Py-BOP (6.8g, 13.0 mmol)을 건조 DMF (12 mL) 중의 N-tert-부틸옥시카르보닐-D-프롤린 (2.34g, 10.9 mmol) 및 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드 (1.96g, 13.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. N, N-디이소프로필에틸아민 (7.6 mL, 43. 0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg, lmmol)을 교반과 함께 첨가하였다. 결과의 용액은 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르 (100 mL)로 덮히고 물, 포화 수성 이탄산나트륨, 및 포화 염수로 세척하였다. 에테르 층은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 진공하에서 농축시켰다. 결과의 적색 오일은 디클로로메탄 용리제로 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 선명한, 연황색 오일(1.16g, 31%)을 회수하였다. 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 9.92 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.63-4. 66 (m, 1H), 3.45-3. 62 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.99-2. 42 (m, 4H), 1. 48 (s, 9H).
실시예 4: 2-(s)-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티르산 2, 5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (도식 2에서의 중간체)의 제조 :
1,3-디시클로헥시카르보디이미드 (2.48g, 12.0 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중의 N-포르밀-L-메티오닌 (1.77g, 10.0 mmol) 및 N-히드록시숙시니미드(1.38g, 12.0 mmol)의 얼음 냉각 용액에 첨가하였다. 용액은 빙욕에서 교반하였고, 결정이 빨리 형성되었다. 반응은 밤새 냉장고에 두었다(약 14 시간). 결정질 침전물 (아마도 디시클로헥실유레아 부산물)을 여과에 의해 제거하였다. 여과액은 염화 메틸렌으로 희석하고, 결과의 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공하에서 고체로 환원시켰다. 이들 고체는 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 포화 수성 이탄산나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일 진공하에서 환원시켰다. 미정제 오일 (2.8g, 이론의 102%)을 더욱 정제없이 사용하였다.
실시예 5: 1-(s)-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산-4-포르밀-2, 6-디메틸-페닐 에스테르 (도식 2, 화합물 3)의 제조 :
트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 건조 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 화합물 5의 용액 (1.16g, 3.33 mmol)에 첨가하였다. 결과의 용액을 질소하에서 30 분동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시켜 과잉의 TFA를 제거하고, 그후 디클로로메탄 (7 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 화합물 4 (0. 91g, 3.31 mmol) 및 DIEA (1.2 mL, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간동안 질소하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 그후 수성 HCl(0.1 M), 포화 수성, 이탄산나트륨, 및 포화 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 건조상태로 농축시켰다. 회수된 선명한 오일 (1.09g, 81% 수율). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 9.91 (s, 1H), 8. 18 (s, 1H), 7. 58 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 5. 08-5. 11 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 3. 5, 8.8 Hz, 1H), 3.91-3. 94 (m, 1H), 3.69-3. 73 (m, 1H), 2.53-2. 58 (m, 2H), 2.41-2. 46 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.15-2. 29 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2. 16 (m, 2H), 1.89-1. 95 (m, 1H).
실시예 6: 1-(s)-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산-4-히드록시메틸-2, 6-디메틸-페닐 에스테르 도식 2, 화합물 4)의 제조 :
수소화붕산나트륨 (50 mg, 1.3 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중에 화합물 3 (1. 08g, 2.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과의 현탁액은 20 분 동안 교반하였고, 그후에 TLC 분석은 알데히드의 완전한 환원을 지시하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 덮고 수성 HCl (0.1 M, 15 mL)으로 식혔다. 유기 층을 분리시키고 수성 HCl (0.1M, 15 mL), 포화 수성 NaHCO3 (15 mL), 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/ 디클로로메탄 용리제로 정제시켜 백색 고체 (165 mg, 15% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 8.19 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05-5. 10 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 4.61 (br. s, 2H), 3.84-3. 88 (m, 1H), 3.80-3. 84 (m, 1H), 2.54-2. 57 (m, 2H), 2.43-2. 48 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.06-2. 46 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.89-1. 94 (m, 1H).
실시예 7: 1-에틸-6-플루오로-7-(4-{4-1-(s)-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴)-피롤리딘-2-카르보닐옥시]-3,5-디메틸-벤질옥시카르보닐}-피페라진-l-일)-4-옥소-1, 4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (도식 2, 화합물 5)의 제조 :
무수 DMF중의 화합물 2 (20 mg, 0.049 mmol) 및 1, 1-카르보닐디이미다졸 (36 mg, 0.22 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과의 선명한 황색 용액을 빙욕에서 냉각하고, 물 (3 μL, 0.17 mmol)로 식히고, 90분 동안 교반하였다. 실온으로 데운 후에, 노르플록사신 (19 mg, 0.060 mmol) 및 이탄산나트륨 (17 mg, 0.20 mmol)을 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 현탁액은 점차적으로(하지만 완전히는 아님) 150분 동안 교반한 후에 선명하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 녹이고 10% 시트르산 용액 (2 x 4 mL) 및 포화 염수 (4 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 건조상태로 환원시켰다. 결과의 선명한 오일 (29 mg)은 예비 RP-HPLC (20-60% 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 황색 분말 (10.3 mg, 27% 수율)로서 생성물을 제공하였다. 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 12.95 (br. s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8 ; 20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 12. 5 Hz, 1H), 7. 08 (s, 2H), 6.83 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.05-5. 10 (m, 3H), 4.84 (dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3. 90 (m, 1H), 3.80-3. 84 (m, 1H), 3.74 (br. s, 4H), 3.28 (br. s, 4H), 2.54-2. 57 (m, 2H), 2.44-2. 46 (m, 1H), 2.19 (br. s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.02-2. 3 (m, 4H), 1.89-1. 95 (m, 1H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 8: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-에틸-펜타노산 4-클로로메틸-페닐 에스테르 (도식 3)의 제조
무수 디클로로메탄중의 화합물 X (0.2 gr, 0.55 m mol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 아르곤 분위기 하에서 PCl5 (0. 11 gr, 0.55 m mol)을 첨가하였다. 반응의 완료 후에 수성 NaHCO3을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, 물, 염수로 시척하고 및 건조시켰다(Na2S04). 휘발성 물질의 증발은 화합물 XX를 제공하였고 이것은 더욱 정제하지 않고 다음 반응을 위해 사용되었다.
1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz): 1.00-1.03 (m, 6H), 1.72-1. 86 (m, 3H), 2.02-2. 15 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.53-2. 66 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.75-4. 81 (m, 2H), 6.46-6. 47 (m, 1H), 6.73-6. 77 (m, 1H), 7.07-7. 10 (m, 2H), 7.38-7. 41 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
실시예 9: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노산 4-포르밀-페닐 에스테르 (도식 1, 화합물 2)의 제조
1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz): 1.01-1.02 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.64-1. 68 (m, 1H), 1.76-1. 83 (m, 2H), 4.52-4. 54 (m, 1H), 4.92-4. 94 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.28-7. 29 (d, 2H, J = 8.48 Hz), 7.91-7. 93 (d, 2H, J = 8.48 Hz), 9.99 (s, 1H).
실시예 10: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 4-히드록시메틸-페닐 에스테르 (도식 1, 화합물 4)
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz) : 0.99-1.03 (m, 6H), 1.71-1. 87 (m, 3H), 2.02-2. 15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.53-2. 66 (m, 2H), 4. 68 (s, 2H), 4.76-4. 79 (m, 2H), 6.46-6. 47 (m, 1H), 6.70-6. 74 (m, 1H), 7.06-7. 08 (m, 2H), 7.36-7. 39 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).
실시예 11: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 4-(1-히드록시-1,2-디히드로-피리딘-2-일술파닐메틸)-페닐 에스테르 (NB3024)의 제조
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 0.98-1.02 (m, 6H), 1.71-1.84 (m, 3H), 2.02-2. 21 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.60-2. 66 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.75-4. 78 (m, 2H), 6.48-6. 50 (m, 1H), 6.70-6. 74 (m, 1H), 7.06-7. 08 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21-7. 24 (m, 1H) 7.36-7. 39 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8. 26 (d, 1H, J = 6.36 Hz).
실시예 12: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 2, 6-디브로모-4-히드록시메틸-페닐 에스테르 (NB3144)의 제조
1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz): 0.99-1.03 (m, 6H), 1.71-1.87 (m, 3H), 2.02-2. 15 (m, 2H), 2. 11 (s, 3H), 2.53-2. 66 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.76-4. 79 (m, 2H), 6.41-6. 46 (m, 1H), 6.61-6. 63 (d, 1H, J= 8.69), 7.58 (s, 2H), 8.21 (s, 1H).
실시예 13: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 5'-히드록시메틸-[1,1';3',1"]테르페닐-2'-일 에스테르 (NB3145)의 제조
1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz) : 0.70-0.75 (m, 6H), 1.71-1. 87 (m, 3H), 2.01-2. 16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.53-2. 66 (m, 2H), 4.45-4. 53 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.08-6. 10 (d, l 1H), 6.27-6. 27 (d, 1H, J= 8.69), 7.33-7. 40 (m, 12 H), 8.12 (s, 1H).
실시예 14: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 2-브로모-4-히드록시메틸-6-메톡시-페닐 에스테르 (NB3162)의 제조
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz) : 1.00-1.02 (m, 6H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.95-2. 12 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.61-2. 66 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.74-4. 78 (m, 1H), 4.93-4. 98 (m, 1H), 6.41-6. 45 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J= 8.45), 6.94 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 15: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 4-히드록시메틸-2, 6-디메틸-페닐 에스테르 (NB3165)의 제조
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 1.02-1.03 (m, 6H), 1.72-1. 93 (m, 3H), 2.01-2. 17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 6.99 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.76-4. 86 (m, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 6.65 (d, 1H, J= 7.82 Hz), 7. 09 (s, 2H), 8.20 (s, 1H)
실시예 16: 1-에틸-6-플루오로-7-(4-{4-[2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노일옥시]-벤질옥시카르보닐-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (NB3057)의 제조
1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz): 0.99-1.03 (m, 6H), 1.55 (m, 3H), 1.71-1.87 (m, 3H), 2.02-2. 15 (m, 2H), 2. 11 (s, 3H), 2.53-2. 66 (m, 2H), 3.27 (brs, 4H), 3.78 (brs, 4H), 4.30 (q, 2H, J = 7.19, 14.44 Hz), 4.76-4. 80 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.46-6. 47 (m, 1H), 6.71-6. 72 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.87 Hz), 7. 08-7. 10 (m, 2H), 7.38-7. 41 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 12. 64 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
실시예 17: 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-1, 4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 4-[2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노일옥시]-벤질 에스테르 (NB3068)의 제조
1 H NMR (DMSO-d6), 500 MHz) : 0.89-0.91 (m, 3H0, 0.94-0. 96 (m, 3H), 1. 10- 1.12 (m, 2H), 1.25-1. 26 (m, 2H), 1.70-1. 75 (m, 4H), 2.02-2. 15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.44 (brs, 4H), 3.78 (brs, 4H), 3. 42-3. 44 (m, 1H), 4.50-4. 55 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.08- 7.10 (m, 2H), 7. 47-7.49 (m, 1H), 7.53-7. 55 (m, 1H), 7. 85 (d, 1H, J= 12 HZ), 8.02 (s, 1H), 8.35 (t, 1H, J = 12. 64 Hz), 8. 50 (s, 1H), 8. 62- 8. 68 (m, 1H), 8.79 (s, 2H).
실시예 18: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 2-브로모-6-푸란-2-일-4-히드록시메틸-페닐 에스테르 (NB3177)의 제조
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 0.93-1.02 (m, 6H), 1.75-1. 87 (m, 3H), 2.04-2. 15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.50-2. 56 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.71-4. 77 (m, 2H), 5.04-5. 08 (m, 1H), 6.39-6. 43 (m, 1H), 6. 49 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 9.08 Hz), 6.71-6. 80 (m, 1H), 7.50- 7. 55 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 19: 2-(2-포르밀아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-메틸-펜타노산 4-{[비스-(2-클로로-에틸)-카르바모일옥시]-메틸}-페닐 에스테르 (NB3103)의 제조
1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz): 0.99-1.03 (m, 6H), 1.71-1.84 (m, 3H), 2.02-2. 21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.64-2. 67 (m, 2H), 3.57-3. 77 (m, 8H), 4.76-4. 81 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.42-6. 44 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7. 08-7. 13 (m, 2H), 7.35-7. 38 (m, 2H) 8.20 (s, 1H)
실시예 20-감수성 테스트
항균성 화합물의 MIC를 결정하는 방법인 NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards)는 높은 처리량 스크리닝을 위해 변형된다.
테스트되는 화합물의 모든 스톡을 용해도에 따라 물이나 DMSO 중에서 제조한다. 가장 높은 농도에서, DMSO 함량은 0.5%를 초과해서는 안된다. 간단히 말해서, 가장 높은 농도로부터 테스트 화합물의 20의 2-겹 연속 희석은 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 이루어진다. 각각의 웰은 배양액에서 테스트 세균으로 대략 1-1.5X 106 셀/ml의 최종 농도까지 접종한다. 세균 성장은 마이크로플레이트 판독기(Tecan SpectraFluor Plus)를 사용하여 600nm에서 광학 밀도의 증가에 의해 결정된다. MIC는 세균 성장에 필요한 적절한 온도에서 16 내지 18 시간의 배양 후에 세균 성장(눈에 보이는 성장과 등가)이 억제된 가장 낮은 농도로서 정의된다. 화합물 #2에 대한 결과는 표 3 (세균) 및 표 4에 나와있다.
E. coli/TEM-E.coli 발현 TEM-1 베타-락타마아제; MRSA-메티실린 내성 S. Aureus ; MSSA-메티실린 민감성 S. Aureus
포유동물 세포는 상기한 바와 같은 화합물 #2로 처리되었다. 화합물은 16 시간의 노출 후에 포유동물 세포 (약 30μM의 IC50)에 독성이 아니다.
상기 제공된 평가를 사용하여, 화합물 #2의 효능은 트리클로산에 비교되었다. 결과는 표 5에서 사용된다.
실시예 21: 주요 세균 병원체에 대한 NB3057 및 NB3068의 활성
표 6은 NB3057 및 NB3068의 MIC를 몇가지 세균 병원체에 대해 노르플록사신 및 시프로플록사신과 비교한다.
실시예 22: 다양한 화합물의 혈장 안정성의 측정
표 7은 PBS, Mueller Hinton Broth, 마우스 혈장 및 사람 혈장 중에 몇가지 PDF ECTA 화합물의 혈장 안정성을 보여준다.
본 발명은 상기 구체예들과 함께 기술되지만, 앞서말한 내용과 실시예는 본 발명을 예증하려는 것이지 그것의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내에 있는 다른 양태, 이점들 및 변형은 본 발명이 속하는 당업자들에게 분명할 것이다.
참고문헌

Claims (17)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그들의 어떠한 유도체 또는 유사체:
    상기식에서 Rl, R2, R4, 및 R5는 독립적으로 동일하거나 다르고 수소, 치환 또는 비치환 C5 - C14 방향족 또는 헤테로 방향족(예를 들어: 페닐메틸렌, 4-히드록시페닐메틸렌, 이미다졸메틸렌, 등); 및 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 C1 - C6 알킬(예를 들어: 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필, 3-아미노프로필, N-메틸-3-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 등)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기에서 R3는 치환 또는 비치환 방향족 또는 헤테로방향족(예를 들어: 페닐메틸렌, 트리아졸메틸렌, 티오펜메틸렌, 등), 및 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 C1 - C6 알킬(예를 들어: 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 등) 및 -CH2-CH 2-X-CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 X는 O, S, NH, NR6, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 R6는, 예를 들어, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬이고;
    상기식에서 Al 및 A3는 독립적으로 동일하거나 다르고 =0, =S, =NH, =N-OH, 또는 =N-R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R7은 수소 또는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 C1 - C6 알킬이고;
    상기식에서 A2는 =0, =S; =NH, =N-OH, =N-R8, 또는 =C(R9)(R10)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R8, R9, 및 R10은 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl -C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기식에서 B1은 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R11)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R11은 수소 및 예를 들어, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 B2는 부재하거나 -O-, -S-, -N(R12)-, 또는 -C(R13)(R14)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 Rl2, R13, 및 R14는 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 Cl - C6 알킬(예를 들어: 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필, 3-아미노프로필, N-메틸-3-아미노에틸, 2-메톡시에틸, 등)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기에서 B2가 -N(R12)- 또는 -C(R13)(R14 )-일 때, 그것은 Rl2, R13 또는 R14를 통하여 R4 또는 R5에 추가적으로 연결되어 고리 구조를 형성할 수 있고; 상기식에서 단편 -B2-C(R4)(R5)-C(=A3)-는 온전히 그대로 프롤린 또는 프롤린 유도체 또는 유사체이며,
    상기식에서 B3는 부재하거나 -O-, -S-, 또는 -NH-, 또는 -N(R15)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 R15는 수소 및 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기식에서 B4는 부재하거나 -O-, -S-, -N(R6)-, 및 -C(R16)(R17 )-로 구성되는 군으로부터 선택되고 상기 R16 및 R17은 독립적으로 동일하거나 다르고 수소 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸과 같은 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 Cl - C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 링커는 부재하거나 또는 흔적없는 링커이고,
    상기식에서 독소는 활성화 효소에 의해 활성화될때 독성인 작용제이고 단, 독소는 5-플루오로데옥시우리딘이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, Rl과 R2 는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R3는 -CH2-CH2-X-CH3이고, 상기 X는 산소, 황 또는 메틸렌로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, X는 황 또는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, A1과 A2는 둘다 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, B1은 -NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 링커는 C6H4-CH2- 및 -C6H4-CH 2-X1-C(=X2)-로 구성되는 군으로부터 선택되고 상기식에서 X1 및 X2는 독립적으로 동일하거나 다르고 -O-,-S- 및 -N(Ra)으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 Ra는 수소 또는 저급 알킬; 및 -(CH2)n-NRb-C=O-이고 상기 n = 2 또는 3이고 Rb는 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, B4는 부재인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 독소는 2-메르캅토피리딘-N-옥사이드, 시프로플록사신, 노르플록사신, 질소 머스타드 및 그들의 유도체, 유사체 및 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, B2는 -NH이고, B3는 -O-이고, R4는 2-메틸-프로필이고 R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, 독소는 노르플록사신 또는 그들의 유도체, 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 화합물은 정제되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 1항의 화합물과 담체를 포함하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 담체는 약학적으로 허용되는 담체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 미생물을 청구항 1항의 화합물의 효과적인 양과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물의 성장을 저해하기 위한 방법.
  16. 청구항 1항의 화합물의 효과적인 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 치료방법.
  17. (a)미생물 안으로 화합물의 혼입을 촉진하는 조건하에서 미생물을 청구항 1항의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b)미생물의 미처리된 샘플과 비교해서 미생물의 증식의 양을 분석하는 단계를 포함하는, 잠재적인 치료제를 동정하기 위한 방법.
KR10-2004-7016727A 2002-04-18 2003-04-17 펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그 KR20050018809A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-7016727A KR20050018809A (ko) 2002-04-18 2003-04-17 펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/374,089 2002-04-18
KR10-2004-7016727A KR20050018809A (ko) 2002-04-18 2003-04-17 펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050018809A true KR20050018809A (ko) 2005-02-28

Family

ID=41783831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7016727A KR20050018809A (ko) 2002-04-18 2003-04-17 펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20050018809A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102642823B1 (ko) 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
EA019893B1 (ru) Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции
KR20140037031A (ko) 피리미딘 자이라제 및 토포이소머라제 ｉｖ 억제제
CA3124820A1 (en) Compositions and methods for modulating hair growth
CA2962431A1 (en) Non-beta lactam antibiotics
US20120322768A1 (en) Compounds, compositions and methods for treating protozoan infections
US20060063743A1 (en) Peptide deformylase activated prodrugs
US9200020B2 (en) 6-oxopurine phosphoribosyltransferase inhibitors
AU2002314773B2 (en) Peptide deformylase activated prodrugs
AU2002314773A1 (en) Peptide deformylase activated prodrugs
US20050096254A1 (en) Peptide deformylase activated prodrugs
KR20050018809A (ko) 펩티드 디포르밀라아제 활성화 프로드러그
WO2013040526A1 (en) Antimicrobial compounds
KR20060002915A (ko) 결정성 ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물
KR20100070693A (ko) 3,3',4',5,5',7-헥사하이드록시플라본의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅰⅰⅰ의 저해제로서의 용도
US10688080B2 (en) Compositions, methods of use, and methods of treatment
TWI313602B (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2021163493A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating calcium ion homeostasis
WO2024129985A2 (en) Antiviral compounds, compositions, and uses thereof
WO2017207813A1 (en) Heteroaryl-carboxylic acids as histone demethylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination