KR20060002915A - 결정성 ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물 - Google Patents

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조엘 슬레이드
마르틴 뮐러
후이 리우
조진더 싱 바즈와
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노파르티스 아게
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Abstract

특정의 N-포르밀 히드록실아민 화합물, 예를 들면, N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카보닐아미노-아릴 또는 -헤테로아릴)-아자시클로4-7알칸, 티아자시클로4-7알칸 또는 이미다자시클로4-7알칸이 세균성 감염증을 치료하는데 유용하다. 본원에는 화학식 I의 화합물의 결정성 염이 기재되어 있다:
<화학식 I>
Figure 112005055639287-PCT00054
상기 식에서, M은 1가 또는 2가 금속이고; a는 1/2 또는 1이다.
결정성 포르밀 히드록실아민, 세균성 감염증 치료.

Description

결정성 Ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물 {Crystalline N-formyl hydroxylamine compounds}
본 발명은 결정성 N-포르밀 히드록실아민 화합물; 펩티딜 데포르밀라제 (PDF) 억제제에 의해 치료받을 수 있는 장애의 치료, 예를 들면, 세균성 감염증의 치료를 포함한, 각종 약제의 적용에 있어서의 이들 화합물의 용도; 및 이들 결정성 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
PDF는 원핵 생물, 예를 들면, 세균에서 발견되는 메탈로펩티다제이다. 원핵 생물에서의 단백질 합성은 N-포르밀 메티오닌 (fMet)으로 시작한다. 단백질 합성을 개시한 후, 포르밀기는 효소 PDF에 의해 제거되는데; 이러한 활성은 단백질의 성숙에 필수적이다. PDF는 세균 성장을 위해 필요한 것으로 밝혀졌다 [참조: Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel etal., J. Bacteriol., Vol. 176, No.23, pp. 7387-7390 (1994); and Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-923 (1994)]. 진핵 생물에서의 단백질 합성은 개시를 위해 fMet에 좌우되지 않기 때문에, PDF를 억제시키는 제제가 새로운 항미생물약과 항균약 개발을 위한 흥미로운 후보물이다.
현재 계류중인 미국 특허원 제10/171,706호 (2002년 6월 14일자로 출원됨; 그의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있음) (PCT 대응 출원은 WO 02/102790 A1으로 공개됨)에는 PDF를 억제시키므로 항균제로서 유용한, 신규한 N-포르밀 히드록실아민 화합물이 기재되어 있다. 부가적으로, PCT 공개공보 WO 99/39704에는 PDF 억제 능력을 통하여 항균제로서 유용한 기타 N-포르밀 히드록실아민 유도체가 기재되어 있다. 이들 특허 출원에 기재된 화합물은 무정형인데, 즉 이들은 결정성이 아니다.
약물 조성물을 제형화하기 위해서는, 약물 물질이 편리하게 조작 및 가공 처리할 수 있는 형태로 존재하는 것이 중요하다. 화학적 안정성 (저장 수명) 및 순도 또한, 항생제와 같은 약물 물질에 중요한 고려 사항이다. 이와 관련해서 무정형 물질은 상당한 문제점을 나타낼 수도 있다. 예를 들어, 무정형 약물 물질은 전형적으로 제형화시키기가 곤란하고, 신뢰할 수 없는 용해도를 제공하며, 종종 화학적으로 불안정하며 불순한 것으로 밝혀졌다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 약물 물질의 결정성 형태는 이러한 문제점을 해결시켜 주거나 경감시킬 수 있다. 따라서, WO 02/102790 및 WO 99/39704에 기재된 항균제의 결정성 형태가 고도로 바람직할 것이다.
WO 02/102790 및 WO 99/39704에 기재된 과정 및 실시예에는 본원에 기재된 화합물의 무정형 형태의 형성에 관하여 교시되어 있다. 상기 화합물의 결정성 염을 수득할 수 있는 것으로 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 WO 02/102790 및 WO 99/39704에 기재된 화합물의 결정성 염, 예를 들면, 하기 화학식 I의 결정성 염에 관한 것이다:
Figure 112005055639287-PCT00001
상기 식에서,
M은 1가 또는 2가 금속이고;
a는 1/2 또는 1이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 지방족기이거나, 또는 (R2 또는 R3)과 (R4 또는 R5)는 함께 C4-C7 시클로알킬을 형성하고;
A는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie이고,
Figure 112005055639287-PCT00002
Figure 112005055639287-PCT00003
Figure 112005055639287-PCT00004
Figure 112005055639287-PCT00005
Figure 112005055639287-PCT00006
상기 식에서,
R12는 천연 또는 천연이 아닌 알파 아미노산의 측쇄이고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 (C1-C6 알킬)이고;
R15는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실기이고;
X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)- (여기서, R은 알킬임)이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
n은 0 내지 3인데, 단 n이 0이면, X는 -CH2-이다.
본 발명의 화합물은 고형 결정성 염의 형태이다. 바람직하게는, 이러한 결정성 염이 금속 염, 바람직하게는 2가 금속 염이지만, 몇몇 화합물에 대해서는 1가 반대 이온, 예를 들면, Na를 사용함으로써 결정성 고형물을 형성시키는 것이 가능하다. 반대 이온은, 바람직하게는 Mg, Ca 또는 Zn이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 수화물 또는 혼합 용매화물/수화물의 형태이다. 전형적으로, 본 발명의 결정성 염은 약 2 내지 8의 수화물수 (water of hydration), 보다 전형적으로는 약 2 내지 6의 수화물수, 보다 더 전형적으로는 약 2 내지 4의 수화물수를 함유한다. 본 발명의 특히 바람직한 염은 사수화물이다. 따라서, 본 발명의 결정성 염은 전형적으로 2％ 초과의 물, 보다 전형적으로는 약 4 내지 약 12％의 물, 보다 더 전형적으로는 약 8 내지 약 9％의 물을 포함한다. 용매화물은 하나 이상의 유기 용매, 예를 들어, 저급 알킬 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 그의 혼합물의 용매화물일 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 결정성 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 무정형 비-염 형태의 화학식 I의 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계 및 이 용해된 화합물을, 목적하는 화학식 I의 결정성 염을 형성하기에 적합한 조건 하에, 염기 및 금속 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 염기를 먼저 부가할 수 있거나 금속 염을 먼저 부가할 수 있거나, 또는 둘 다를 동시에 가할 수 있다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, KOH 또는 NaOH의 수용액 형태이다. 염기의 양은 pH 약 8 내지 약 11, 바람직하게는 약 8.5 내지 약 9.5를 달성시키기에 충분하다. 금속 염은 무기 또는 유기 염일 수 있지만, 반응 매질에 가용성, 즉 해리되어야만 한다. 금속 염은 바람직하게는, 2가 양이온, 예를 들면, Mg, Ca 또는 Zn의 염이다. 금속 염의 음이온은, 예를 들어, 클로라이드, 설페이트, 아세테이트, 2-에틸헥사노에이트 등일 수 있다. 비-염 형태의 화학식 I의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 접촉시킴으로써, 화학식 I의 화합물의 염을 형성시키는데 (제1 염), 반대 이온 (양이온)은 알칼리 금속 수산화물로부터의 금속, 예를 들면, Na 또는 K이다. 이때, 이러한 금속 염의 양이온은 제1 염의 금속을 전위시켜 본 발명의 결정성 염 (제2 염)을 형성시킨다. 적합한 용매는 바람직하게는 물이지만, 하나 이상의 유기 용매, 예를 들면, 저급 알킬 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그의 혼합물일 수도 있다. 이러한 공정에 대한 온도는 중요한 것으로 공지되지 않았고, 약 20 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 50℃로 다양할 수 있다. 반응 시간은 전형적으로 약 1시간 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 3시간 내지 약 4시간이다. 전형적으로, 상기 공정은 진탕 하에 수행한다. 이어서, 상기 결정성 염을 당해 분야에 공지된 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 재결정화, 진공 하의 건조 등에 의해 단리, 건조 및(또는) 정제할 수 있다.
몇몇 화학식 I의 화합물의 결정성 1가 금속 염을 제조하는 것이 가능하다. 1가 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물의 비-염 형태를 적합한 용매, 바람직하게는 물, 또는 임의로 물을 포함한 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에 용해시키고, 용해시킨 화합물을 1가 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염을 형성시키기에 적합한 조건 하에 1가 금속 수산화물, 예를 들면, NaOH 또는 KOH와 접촉시킨다. 형성된 염은 용액 중에 존재할 것이므로, 추가로 조작하여 본 발명의 결정성 염을 만들어야만 하는데, 예를 들어, 진공 증류를 통하여 용매를 제거할 수 있거나, 또는 역용매를 부가하여 목적하는 본 발명의 결정성 염을 침전시킬 수 있다. 이러한 역용매는 사용시 용매와 혼화성이어야만 하지만, 해당 화합물은 이러한 역용매에 실질적으로 불용성일 것이다. 역용매의 전형적인 예에는 아세톤 및 저급 알킬 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등이 포함된다. 바람직하게는, 1가 금속 수산화물이 수용액 중에 존재한다. 기타 조건은 앞의 문단에 기재된 바와 동일하거나 유사하다.
본 발명의 결정성 염은 당해 분야에 공지된 표준 X선 분말 회절 기술을 사용함으로써 분석할 수 있다. 본 발명의 몇몇 바람직한 화합물은 X선 분말 회절 패턴이, 하기 위치들 중 5개 이상 (바람직하게는 6개 이상, 보다 바람직하게는 7개 이상, 보다 바람직하게는 8개 이상, 보다 바람직하게는 9개 이상, 보다 바람직하게는 10개 이상, 가장 바람직하게는 모두 11개)의 2-쎄타(θ) 각 (Cu-Kα 방사선)을 갖는 결정성 피크를 포함한다: 6.8 ±0.1, 13.7 ±0.1, 12.2 ±0.1, 14.5 ±0.1, 15.2 ±0.1, 18.1 ±0.1, 20.6 ±0.1, 22.0 ±0.1, 22.4 ±0.1, 24.5 ±0.1 및 30.9 ±0.1. 전형적으로, 분석은 50％ 상대 습도 하에 수행한다.
바람직하게는, 본 발명은 N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카보닐아미노-아릴 또는 -헤테로아릴)-아자시클로4-7알칸 또는 티아자시클로4-7알칸 또는 이미다자시클로4 - 7알칸의 결정성 염을 제공한다. 한 가지 양태에서, A는 화학식 Ie이고, R1이 하기 화학식 II의 헤테로아릴이다:
Figure 112005055639287-PCT00007
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬설포닐 또는 포르밀이다.
또 다른 양태에서, A는 화학식 Ie이고, R1이 바람직하게는, 하기 화학식 II.1의 헤테로아릴이다:
Figure 112005055639287-PCT00008
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 예를 들면,
a) R6은 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 히드록시, 포르밀, 헤테로알킬아 릴, 알콕시, 아실 또는 아실옥시, 바람직하게는 알킬, 특히 C1-C7 알킬; 히드록실 또는 알콕시, 특히 C1-C7 알콕시이고;
R7, R8 및 R9는 수소이거나; 또는
b) R6, R8 및 R9는 수소이고;
R7은 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 할로겐, 알콕시 또는 시아노, 바람직하게는 알킬, 특히 C1-C7 알킬; 치환된 알킬, 특히 치환된 C1-C7 알킬, 예를 들면, -CF3; 또는 알콕시, 특히 C1-C7 알콕시이거나; 또는
c) R6, R7 및 R9는 수소이고;
R8은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 티오알콕시, 아실옥시, 페닐, 알킬설포닐 또는 카복시알킬, 바람직하게는 알킬, 특히 C1-C7 알킬; 치환된 알킬, 특히 -CF3; 할로겐 또는 카복시알킬이거나; 또는
d) R6, R7 및 R8은 수소이고;
R9는 알킬, 할로겐 또는 히드록시이거나; 또는
e) R7 및 R9는 수소이고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 페닐 또는 시아노이거나; 또는
f) R7 및 R9는 각각, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R6 및 R8은 수소이거나; 또는
g) R6 및 R9는 수소이고;
R7은 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R8은 니트로이거나; 또는
h) R8 및 R9는 수소이고;
R6은 시아노이고;
R7은 알콕시이거나; 또는
i) R7 및 R8은 수소이고;
R6은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 SCN이고;
R9는 알킬 또는 치환된 알킬이거나; 또는
j) R6 및 R7은 수소이고;
R8은 니트로 또는 할로겐이고;
R9는 알킬 또는 치환된 알킬이거나; 또는
k) R6, R7, R8 및 R9는 수소이거나; 또는
l) R6 및 R7는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 바람직하게는 히드록실에 의해 치환된 페닐기를 형성하고;
R8 및 R9는 수소이거나; 또는
m) R6 및 R7은 수소이고;
R8 및 R9는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 페닐기를 형성하거나; 또는
n) n이 0이거나; 또는
o) n이 0이고;
R6, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이고, 보다 특히 R6, R7, R8 및 R9가 수소이거나; 또는
p) n이 0이고;
R6, R8 및 R9가 수소이고;
R7이 알킬이거나; 또는
q) n이 0이고;
R6, R7 및 R9가 수소이고;
R8이 알킬 또는 할로겐이다.
또 다른 양태에서, A는 화학식 Ie이고, R1이 하기 화학식 II.2인 것이다:
Figure 112005055639287-PCT00009
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 특히 R7 및 R8은 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 페닐기를 형성하고 R6 및 R9는 수소이다.
또 다른 양태에서, A는 화학식 Ie이고, R1이 하기 화학식 III인 것이다:
Figure 112005055639287-PCT00010
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시인데, 예를 들면,
a) R6 및 R8은 수소이고;
R9는 수소 또는 알킬이고;
R7은 알킬, 치환된 알킬 또는 페닐이거나; 또는
b) R6, R7 및 R9은 수소이고;
R8은 할로겐, 알킬 또는 치환된 알킬이거나; 또는
c) R7, R8 및 R9은 수소이고;
R6은 히드록시이다.
특히 유용한 양태에서는, A는 화학식 Ie이고, R1이 하기 화학식 III.1인 것이다:
Figure 112005055639287-PCT00011
상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R1이 치환되지 않은 페닐이거나 또는 페닐은 알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 아릴옥시, 예를 들면, 페녹시에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서는, R1이 하기 화학식 IV인 것이다:
Figure 112005055639287-PCT00012
상기 식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 특히, R10 및 R11은 둘 다 수소이거나 둘 다 할로겐이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같은 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "천연 또는 천연이 아닌 알파-아미노산의 측쇄"는 식 NH2-CH(Rx)-COOH의 아미노산 중의 Rx기이다. 알파-아미노산의 측쇄의 예에는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 히스티딘, 5-히드록시리신, 4-히드록시프롤린, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 알파-아미노아디프산, 알파-아미노-n-부티르산, 3,4-디히드록시페닐알라닌, 호모세린, 알파-메틸세린, 오르니틴, 피페콜산 및 티록신의 측쇄가 포함된다. 아르기닌, 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 트립토판, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신 및 시스테인에서와 같은 작용성 치환체, 예를 들면, 아미노, 카르복실, 히드록실, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴기를 함유하는 알파-아미노산 측쇄에서는, 상기 작용성 치환체를 임의로 보호시킬 수도 있다.
용어 "시클로알칸" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 환 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "아자시클로4-7알칸"은 질소인 1개의 환 헤테로 원자를 함유한다. 이는 4 내지 7개, 특히 4 또는 5개의 환 원자 (헤테로 원자 포함)를 함유한다.
용어 "티아자시클로4-7알칸"은 2개의 환 헤테로 원자, 즉 질소와 황을 함유한다. 이는 4 내지 7개, 특히 5개의 환 원자 (헤테로 원자 포함)를 함유한다.
용어 "이미다자시클로4-7알칸"은 2개의 환 헤테로 원자 (둘 다 질소이다)를 함유한다. 이는 4 내지 7개, 특히 5개의 환 원자 (헤테로 원자 포함)를 함유한다.
용어 "지방족기"는 포화 또는 불포화 지방족기, 예를 들면, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 알킬을 지칭하는데, 여기에는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭기가 포함된다. 용어 "알킬" 또는 "알크"는 존재할 때마다, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 측쇄 지방족기, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 알킬기가 C1-C7 알킬, 특히 C1-C4 알킬이다. "알킬" 또는 "알크"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 시클로프로필, 및 특히 n-부틸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "치환된 알킬"은 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 머캅토, 카복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등의 치환체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 알킬기를 지칭 한다. 치환된 알킬기의 예에는 -CF3, -CF2-CF3, 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 카복시메틸, 1- 또는 2-카복시에틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴" 또는 "Ar"는 단일 환을 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 방향족 카보사이클릭기 (여기에는 페닐기가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다), 또는 다중 축합 환을 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 방향족 카보사이클릭기 (여기에는 나프틸기 또는 안트릴기가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)를 지칭하고; 특히 페닐이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "HetAr"은 4 내지 7원의 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클, 또는 4 내지 7원의 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클과 벤젠 상에 융합된 환으로 구성되는 바이사이클을 지칭한다. 헤테로아릴은 환 내에 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로 원자 (여기에는 N, O 및 S 등의 헤테로 원자가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)를 갖는다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리미디닐 또는 벤즈디옥솔라닐이다.
아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 C1-C7 알킬, 특히 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬설포닐 및 포르밀이 포함되지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭"에는 상기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"이 포함되 고, 특히 이는 S, N 및 O 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 벤젠 환에 임의로 융합된 5 내지 7원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환을 의미하는데, 여기에는 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 말레이미도, 석신이미도, 프탈이미도 및 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일기가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카보닐아민"은 -NHC(O)-기를 지칭하는데, 이러한 기의 아미노 부분은 아릴/헤테로아릴에 연결되고, 카보닐 부분은 아자시클로4-7알칸, 티아자시클로4-7알칸 또는 이미다자시클로4-7알칸에 연결된다.
용어 "헤테로알킬"은 해당 기 내의 주요 측쇄 또는 사이클릭 쇄의 일부로서 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 C1-C10 알킬, 및 특히 C1-C4 헤테로알킬을 지칭한다. 헤테로 원자는 독립적으로, -NR- (여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S-, -O- 및 -P-, 바람직하게는 -NR- (여기서, R은 수소 또는 알킬이다) 및(또는) -O-로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 헤테로알킬기는 헤테로 원자 (원자가가 이용 가능한 경우) 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로알킬기의 예에는 -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3 및 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
헤테로알킬기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록실, 머캅토, 카복시, 및 특히 페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 상기 기의 탄소 원자 뿐만 아니라 헤테로 원자(들)도 치환될 수 있다. 이러한 헤테로 원자(들)는 산화된 형태일 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 C1-C10 알킬, 또는 바람직하게는 C1-C7 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시를 지칭한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 3급-부톡시 및 알릴옥시기 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실"은 -(O)CR기 (여기서, R은 알킬, 특히 C1-C7 알킬, 예를 들면, 메틸이다)를 지칭한다. 아실기의 예에는 아세틸, 프로파노일 및 부타노일이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실옥시"는 -OC(O)R기 (여기서, R은 수소, 알킬, 특히 C1-C7 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다), 또는 상기 정의된 바와 같은 페닐 또는 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 -COOR기 (여기서, R은 알킬, 특히 C1-C7 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 요오드 및 특히 불소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시"는 -SR기 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬아릴"은 헤테로알킬기, 예를 들면, 아릴기, 특히 페닐에 의해 치환된 -O-CH2-를 의미한다. 페닐기 자체는 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 알콕시, 예를 들면, 메톡시에 의해 치환될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 -SO2R기 (여기서, R은 알킬, 특히 C1-C7 알킬이다), 예를 들면, 메틸 설포닐을 의미한다.
"보호기"는 하기 특징을 나타내는 화학기를 지칭한다:
1) 목적하는 작용기와 우수한 수율로 선택적으로 반응하여, 보호시키고자 하는 계획된 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공해주고;
2) 보호된 기질로부터 선택적으로 제거 가능하여 목적하는 작용기를 생성시키며;
3) 상기 계획된 반응에서 생성되거나 존재하는 기타 작용기(들)와 화합성인 시약에 의해 우수한 수율로 제거 가능하다.
적합한 보호기의 예는 다음 문헌에 보고되었다 [참조: Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991)]. 바람직한 아미노 보호기에는 벤질옥시카보닐 (CBz), t-부틸-옥시카보닐 (Boc), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 9-플루오레닐메틸-옥시카보닐 (Fmoc) 또는 적합한 광-불안정 보호기, 예를 들면, 6-니트로베라트릴옥시 카보닐 (Nvoc), 니트로피페로닐, 피레닐메톡시카보닐, 니트로벤질, 디메틸 디메톡시벤질, 5-브로모-7-니트로인돌리닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 히드록시 보호기에는 Fmoc, TBDMS, 광-불안정 보호기, 예를 들면, 니트로베라트릴 옥시메틸 에테르 (Nvom), 메톡시 메틸 에테르 (Mom), 및 메톡시 에톡시 메틸 에테르 (Mem)가 포함된다. 특히 바람직한 보호기에는 4-니트로펜에틸옥시카보닐 (NPEOC) 및 4-니트로펜에틸옥시메틸옥시카보닐 (NPEOM)이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 광학 이성체, 라세메이트 또는 부분입체 이성체의 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 예를 들어, R2 및 R3이 상이한 잔기이거나 또는 R4 및 R5가 상이한 잔기인 화학식 I의 화합물은 비대칭이고, R- 또는 S-배위를 가질 수 있다. 본 발명이 모든 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포괄한다는 것을 인지해야 한다. 언급된 바와 같은 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질에 관해서도 유사하게 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 하기 의미가 개별적으로 또는 준조합적으로 바람직하다:
1. A가 화학식 Ie이고;
2. R1이 화학식 II.1의 헤테로아릴인데, 여기서
R6, R7 및 R9가 수소이고;
R8이 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R6, R7 및 R8이 수소이고;
R9가 플루오로이거나; 또는
R6, R8 및 R9가 수소이고;
R7이 에틸 또는 메톡시이거나; 또는
R7, R8 및 R9가 수소이고;
R6이 히드록시이거나; 또는
R7 및 R8이 수소이고;
R6이 메톡시이고;
R9가 메틸이거나; 또는
R1이 화학식 III.1의 헤테로아릴인데, 여기서
R6, R7 및 R9가 수소이고;
R8이 플루오로 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R6, R8 및 R9가 수소이고;
R7이 에틸이고; 바람직하게는,
R1이 화학식 II.1의 헤테로아릴인데, 여기서
R6, R8 및 R9가 수소이고;
R7이 에틸이거나 또는
R1이 화학식 III.1의 헤테로아릴인데, 여기서
R6, R7 및 R9가 수소이고;
R8이 플루오로이고;
3. X가 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF2- 또는 -CH(F)-, 바람직하게는 X가 -CH2-이고;
4. R2, R3, R4가 수소이고;
5. R5가 알킬, 바람직하게는 C1-C7 알킬, 예를 들면, n-부틸이며;
6. n이 1이다.
본 발명의 결정성 염을 제조하기 위해 사용되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 WO 02/102790 A1 및 WO 99/39704에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 결정성 염 화합물은 각종 세균 또는 원핵 생물에 의해 야기된 감염증을 치료 및(또는) 예방하는데 유용하다. 그의 예에는 스타필로코쿠스 (Staphylococcus), 예를 들면, 에스. 아우레우스 (S. aureus) 및 에스. 에피데르미 디스 (S. epidermidis); 엔테로코쿠스 (Enterococcus), 예를 들면, 이. 패칼리스 (E. faecalis) 및 이. 패큠 (E. faecium); 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 예를 들면, 에스. 뉴모니애 (S. pneumoniae); 해모필루스 (Haemophilus), 예를 들면, 에이치. 인플루엔자 (H. influenza); 모락셀라 (Moraxella), 예를 들면, 엠. 카타르할리스 (M. catarrhalis); 및 에스케리챠 (Escherichia), 예를 들면, 이. 콜라이 (E. coli)를 포함한 그람 양성 및 음성 호기성 및 혐기성 세균이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 예에는 미코박테리아 (Mycobacteria), 예를 들면, 엠 투베르쿨로시스 (M. tuberculosis); 세포간 미생물, 예를 들면, 클라미디아 (Chlamydia) 및 리케트시애 (Rickettsiae); 및 미코플라스마 (Mycoplasma), 예를 들면, 엠. 뉴모니애 (M. pneumoniae); 및 슈도모나스 (Pseudomonas), 예를 들면, 피. 애루기노사 (P. aeruginosa); 에이치. 필로리 (H. pylori); 및 기생충, 예를 들면, 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 "감염증"은 미생물 감염, 예를 들면, 세균 감염된 것을 특징으로 하는 모든 질환이다. 이러한 감염증에는 중추 신경계 감염; 외이 (external ear) 감염; 중이 감염, 예를 들면, 급성 중이염; 경막정맥동 (cranial sinus) 감염; 눈 감염; 구강 감염, 예를 들면, 치아, 잇몸 및 점막 감염; 상기도 감염; 하기도 감염; 비뇨생식기 감염; 위장 감염; 부인과 감염; 패혈증; 골 및 관절 감염; 피부 및 피부 구조 감염; 세균성 심내막염; 화상; 외과영역에서 항균제에 따른 감염 예방; 면역억제 환자, 예를 들면, 암 화학요법을 받고 있는 환자, 또는 기관 이식 환자에게서 항균제에 따른 감염 예방; 및 감염성 생물에 의해 유발된 만 성 질환, 예를 들면, 동맥경화증이 포함된다.
특정 대상체를 치료하기 위해 본 발명의 결정성 염 화합물을 사용하여, 감염증을 치료, 예방하고/하거나 감염 중증도를 완화시킬 수 있다. 이러한 대상체에는 동물, 식물, 혈액 생성물, 배양물 및 표면, 예를 들면, 의학 또는 연구 장비, 예를 들면, 유리, 바늘, 외과용 장비 및 튜빙의 표면, 및 생물에게 일시적 또는 영구적으로 이식하기 위해 의도된 물체의 표면이 포함된다. 바람직한 동물로는 포유류, 예를 들면, 마우스, 랫트, 고양이, 개, 소, 양, 피그, 말, 돼지, 영장류, 예를 들면, 붉은털 원숭이 (rhesus monkey), 침팬지, 고릴라, 및 가장 바람직하게는 사람이 있다. 대상체를 치료하는 것에는 미생물에 의한 대상체 감염으로 인해 유발된 임상 증상을 예방, 저하 및(또는) 없애거나; 미생물에 의한 대상체 감염을 예방, 저하 및(또는) 없애거나; 또는 미생물에 의한 대상체의 오염을 예방, 저하 및(또는) 없애는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 여기에 관여된 미생물은 바람직하게는, 원핵 생물, 보다 바람직하게는 세균이다.
상기 용도의 경우에 요구되는 투여량은 물론, 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 질환 및 목적하는 효과에 따라서 다양할 것이다. 조성물은 활성 물질을 투여 방법에 따라서, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 99 중량％, 예를 들면, 약 10 내지 60 중량％ 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우에는, 각 단위가 활성 성분을, 예를 들어, 약 1 내지 1,000 mg, 예를 들면, 1 내지 500 mg 함유할 것이다. 성인 사람을 치료하기 위해 이용되는 투여량은 투여 경로와 투여 횟수에 따라서, 예를 들어, 1일 약 1 내지 3000 mg, 예를 들면, 1일 1,500 mg의 범위일 것이 다. 이러한 투여량은 1일 약 0.015 내지 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는, 투여량이 1일 약 5 내지 20 mg/kg이다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 대략 0.25 내지 1500 mg의 활성 성분을 포함한다.
"제약적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적이지 않을 뿐만 아니라 달리 바람직하지도 않은 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 여기에는 사람 제약용으로 허용될 뿐만 아니라 수의용으로 허용되는 부형제가 포함된다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같은 "제약적으로 허용되는 담체"에는 상기 담체 하나 이상이 포함된다.
본 발명의 결정성 염 화합물은 통상적인 모든 경로, 예를 들면, 국부 또는 전신, 예를 들어, 경구, 국소, 비경구, 피하 또는 흡입 투여할 수 있고, 특정 대상체, 예를 들면, 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 사람에게서 세균성 감염을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 결정성 염 화합물은 기타 항생제와 유사하게, 인체 의학 또는 수의학에서 사용하기에 편리한 모든 방식으로 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으므로 [참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA], 본원에 상세히 기재하지 않았다.
조성물은 정제, 캅셀제, 웨이퍼, 고속 용융물 (웨이퍼를 수반하지 않음), 산제, 과립제, 로젠지, 크림 또는 액상 제제, 예를 들면, 경구 또는 멸균성 비경구 용액제 또는 현탁액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당해 분야에 공지된 어떠 한 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 리포솜, 미셀 또는 미소유제 제형으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 프로드럭 (prodrug)으로서 투여할 수 있는데, 투여된 프로드럭은 치료받은 포유류에서 생체내 변환을 진행하여 생물학적 활성 형태로 된다.
본 발명의 국소 제형은 예를 들어, 연고, 크림 또는 로션, 용액제, 고약, 유제, 석고, 안과용 연고 및 점안제 또는 점이제, 함침 드레싱, 경피용 패치, 분무제 및 에어로솔로서 표시될 수 있고, 적당히 편리한 부가제, 예를 들면, 방부제, 약물 침투를 촉진시켜 주는 용매, 및 연고 및 크림용 연화제를 함유할 수 있다.
상기 제형은 화합성의 통상적 담체, 예를 들면, 크림 또는 연고 기제, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알코올을 함유할 수도 있다. 이러한 담체는 제형 중에 약 1 내지 약 99％ 이하로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이들 담체는 제형의 약 80％까지를 형성할 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캅셀제는 단위 용량 표시 형태로 존재할 수 있고, 통상적인 부형제, 예를 들어, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸드 또는 폴리비닐피롤리돈; 충진제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면, 감자 전분; 또는 허용 가능한 습윤제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 표준 제약 실시에 널리 공지된 방법에 따라서 피복시킬 수 있다.
경구용 액상 제제는 예를 들어, 수성 또는 오일상 현탁액제, 용액제, 유제, 시럽 또는 엘릭서제의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상적인 부가제, 예를 들어, 현탁제, 예를 들면, 솔비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 식용 오일을 포함할 수 있는 비-수성 비히클, 예를 들면, 아몬드 오일, 오일상 에스테르, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 경우에 따라, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물과 멸균성 비히클 (물이 바람직하다)을 활용하여 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 이러한 화합물은 사용된 농도와 비히클에 따라서, 비히클 또는 기타 적합한 용매에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 용액제를 제조하는데 있어서, 화합물을 주사용수에 용해시킬 수 있고, 적합한 바이알 또는 앰풀 내로 충전시킨 다음 밀봉시키기 전에 필터 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 국소 마취 방부제 및 완충제와 같은 제제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 안정성을 증강시키기 위해, 조성물을 바이알 내로 충전시키고 물을 진공 하에 제거시킨 후에 동결시킬 수 있다. 이어서, 무수 동결건조된 분말을 바이알 내에 밀봉시키고, 동반 주사용수 바이알을 공급하여 액상물을 사용 전에 재구성시킬 수 있다. 비경구용 현탁액제는 상기와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하는데, 단 화합물을 용해시키는 것 대신 비히클에 현탁시키고, 멸균을 여과에 의해 수행할 수 없다. 화합물을 멸균성 비히클에 현탁시키기 전에, 이를 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 화합물이 균일하게 분포될 수 있도록 계면활성제 또는 습윤제를 본 발명의 조성물에 포함시킨다.
전술된 내용에 따라서, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
1.1. 유효량의 본 발명의 결정성 염 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염 화합물 또는 그의 프로드럭을 대상체, 예를 들면 사람 또는 기타 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
1.2. PDF 억제 유효량의 본 발명의 결정성 염 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염 화합물, 또는 그의 프로드럭을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 PDF를 억제하는 방법.
1.3. 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염을 그의 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어, 상기 1.1 또는 1.2에서와 같은 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
1.4. 약제로서 사용하기 위해, 또는 상기 1.1 또는 1.2 하에 지시된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는데 있어서의, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭.
질병을 "치료하는" 또는 "치료"에는 다음이 포함된다:
(1) 질병을 예방하는, 즉 질병에 노출되었거나 질병에 걸리기 쉽긴 하지만 아직 질병 증상이 나타나거나 경험하지 못한 대상체 (예: 포유류)에게서 질병의 임 상 증상이 발생하지 못하도록 하고;
(2) 질병을 억제하는, 즉 질병 또는 그의 임상 증상이 발생하는 것을 억제 또는 저하시키고;
(3) 질병을 경감시키는, 즉 질병 또는 그의 임상 증상을 퇴행시킨다.
"PDF 억제 유효량"은 PDF의 억제에 반응하는 감염증을 치료하거나 PDF를 억제하기 위해 대상체에게 투여된 경우에 PDF를 억제시키기에 충분한 화합물 또는 그의 프로드럭의 양을 의미한다. "PDF 억제 유효량"은 이용된 화합물, 그의 염 또는 그의 프로드럭, 대상체에서 억제되는 미생물, 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 종, 질병 및 그의 중증도, 및 투여 경로에 따라서 다양할 것이지만, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭은 단독으로 투여하거나 또 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 치료제의 예에는 기타 항균제, 예를 들어, β-락탐, 예를 들면, 페니실린; 세팔로스포린; 카바페넴; 케톨리드; 퀴놀론, 예를 들면, 플루오로퀴놀론; 매크롤리드, 예를 들면, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 또는 반코마이신; 리파마이신; 모노박탐; 이소니아지드; 리코사미드; 무피로신; 설폰아미드; 페니콜; 포스포마이신; 글리코펩티드; 테트라사이클린; 스트렙토그라민; 클로람페니콜; 및 옥사졸리디논, 소염제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 진통제, 예를 들면, 마약 또는 비-아편유사 진통제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
전술된 내용에 따르면, 본 발명은 하기 추가의 국면을 제공한다:
1.5. 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭을 제2의 치료제와 함께 공동 투여, 예를 들면, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.
1.6. a) 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭; 및
b) 하나 이상의 제2의 치료제
를 포함하는 치료 조합물, 예를 들면, 키트.
여기서, 성분 a)와 성분 b)는 동시에 또는 순차적으로 사용할 수 있다. 상기 키트는 그의 투여에 대한 지시 사항을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 제약 제형 (제제)이 다음에 제시되어 있다:
정제 제형
하기 성분들을 친밀하게 혼합하고 압축시켜 단일 분할 정제로 만들었다:
각 성분에 대한 양 정제 (mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로스 나트륨 25
락토스 120
마그네슘 스테아레이트 5
캅셀제 제형
하기 성분들을 친밀하게 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 충전하였다:
각 성분에 대한 양 성분 캡슐 (mg)
본 발명의 화합물 200
락토스, 분무-건조됨 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액제 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액제를 형성시켰다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화 당 25.0 g
솔비톨 (70％ 용액) 13.00 g
비굼 (Veegum) K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
향미제 0.035 ml
착색제 0.5 mg
증류수 100 ml가 되도록 하는 양
주사 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사 제형을 형성시켰다:
성분 양
본 발명의 화합물 0.2-20 mg
나트륨 아세테이트 완충 용액, 0.4 M 20 ml
HCl (1N) 또는 NaOH (1N) 적합한 pH가 되게 하는 양
물 (증류, 멸균) 20 ml가 되도록 하는 양
좌제 제형
본 발명의 화합물을 와이텝졸(Witepsol)® H-5 (포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., NY)와 혼합함으로써 총 중량이 2.5 g인 좌제를 제조하였으며, 이는 하기 조성을 갖는다:
본 발명의 화합물 500 mg
와이텝졸® H-15 2000 mg
전술된 발명은 명확하게 하고 이해를 돕기 위해, 예를 통해 다소 상세히 기재되었다. 당업자에게는 첨부된 청구의 범위 내에서 변화와 변형을 실시할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재 내용은 단지 예시적인 것이지, 이로써 본 발명이 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재 내용을 기준으로 하여 결정되지 않고, 대신 하기의 청구의 범위 (이러한 청구의 범위에 속하는 전 등가 범위 포함)를 기준으로 하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 공개 문헌은, 각각의 개별적인 특허, 특허원 또는 공개 문헌이 개별적으로 언급된 바와 동일한 정도로 그의 전문이 본원에 참조 문헌으로써 삽입되어 있다.
실시예 1
1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산-(4-에틸-피리딘-2-일)-아미드의 칼슘 결정성 염의 제조
Figure 112005055639287-PCT00013
0.3 ml의 무수 에탄올 및 0.5 ml의 물 중의 30 mg의 무정형 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산-(4-에틸-피리딘-2-일)-아미드의 혼합물을 실온 ("RT")에서 교반시켰다. 여기에 12.6 ㎕의 6 M 수성 수산화나트륨을 가한 다음, 18.9 ㎕의 2 M 수성 염화칼슘 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 생성된 고형물을 여과시켜 단리한 다음, 진공 하 20℃에서 건조시켰다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.
실시예 2
1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 결정성 마그네슘 염의 제조
0.6 ml의 물 중의 30 mg의 무정형 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반시켜 용해시켰다. 여기에 15.1 ㎕의 5 M 수성 수산화나트륨을 가하고 이 용액을 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 18.9 ㎕의 2 M 수성 염화마그네슘 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 생성된 고형물을 여과시켜 단리한 다음, 진공 하 40℃에서 건조시켰다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.
50％ 상대 습도 하에 실시예 2의 화합물에 대한 전형적인 X선 분말 회절 패턴 (Cu Kα 방사선)은 다음과 같다:
Figure 112005055639287-PCT00015
Figure 112005055639287-PCT00016
실시예 3
1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 결정성 아연 염의 제조
Figure 112005055639287-PCT00017
0.6 ml의 물 중의 30 mg의 무정형 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 혼 합물을 20℃에서 10분 동안 교반시켜 용해시켰다. 여기에 15.1 ㎕의 5 M 수성 수산화나트륨을 가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 99.6 ㎕의 0.38 M 수성 황산아연 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 생성된 고형물을 여과시켜 단리한 다음, 진공 하 40℃에서 15시간 동안 건조시켰다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.
실시예 4
1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 결정성 칼슘 염의 제조
Figure 112005055639287-PCT00018
2.5 ml의 물 중의 126.9 mg의 무정형 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반시켜 용해시켰다. 여기에 0.064 ml의 5 M 수성 수산화나트륨을 가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 0.6 ml 분취량을 꺼내고, 0.056 ml의 0.68 M의 염화칼슘 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 생성된 고형물을 여과시켜 단리하고, 진공 하 40℃에서 5시간 동안 건조시킨 다음, 진공 하 실온에서 3일 동안 건조시켰다. 분석하 기에 앞서, 상기와 같이 건조시킨 물질을 수 시간 동안 공기와 접촉시켜 두었다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.
실시예 5
2R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥산산 (1S-디메틸카바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 칼슘 결정성 염의 제조
Figure 112005055639287-PCT00019
0.6 ml의 물 중의 30 mg의 무정형 2R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥산산 (1S-디메틸카바모일-2,2-디메틸-프로필)-아미드의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 여기에 15.2 ㎕의 6 M 수성 수산화나트륨을 가한 다음, 22.8 ㎕의 2 M 수성 염화칼슘 용액을 가하였다. 혼합물을 40℃로 가온시킨 다음, 실온 (20℃)에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 고형물을 여과시켜 단리한 다음, 진공 하 20℃에서 건조시켰다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.
실시예 6
N-(2,2-디페닐에틸)-2-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-(2R)-헥산아미드의 칼슘 결정성 염의 제조
Figure 112005055639287-PCT00020
0.4 ml의 무수 에탄올 및 0.6 ml의 물 중의 30 mg의 무정형 N-(2,2-디페닐에틸)-2-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-(2R)-헥산아미드의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 여기에 13.6 ㎕의 6 M 수성 수산화나트륨을 가한 다음, 20.4 ㎕의 2 M 수성 염화칼슘 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 생성된 고형물을 여과시켜 단리한 다음, 진공 하 20℃에서 건조시켰다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.
실시예 7
N-(2,2-디페닐에틸)-2-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-(2R)-헥산아미드의 나트륨 결정성 염의 제조
Figure 112005055639287-PCT00021
0.4 ml의 무수 에탄올 및 0.6 ml의 물 중의 30 mg의 무정형 N-(2,2-디페닐에틸)-2-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-(2R)-헥산아미드의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 여기에 13.6 ㎕의 6 M 수성 수산화나트륨 용액을 가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 20℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 고형물은, 용매를 진공 하 20℃에서 증발시키고 16시간 동안 건조시킴으로써 단리시켰다. X선 분말 회절 결정학에 의해 결정화도를 측정하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 결정성 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005055639287-PCT00022
    상기 식에서,
    M은 1가 또는 2가 금속이고;
    a는 1/2 또는 1이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 지방족기이거나, 또는 (R2 또는 R3)과 (R4 또는 R5)는 함께 C4-C7 시클로알킬을 형성하고;
    A는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie이고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112005055639287-PCT00023
    <화학식 Ib>
    Figure 112005055639287-PCT00024
    <화학식 Ic>
    Figure 112005055639287-PCT00025
    <화학식 Id>
    Figure 112005055639287-PCT00026
    <화학식 Ie>
    Figure 112005055639287-PCT00027
    상기 식에서,
    R12는 천연 또는 천연이 아닌 알파 아미노산의 측쇄이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 (C1-C6 알킬)이고;
    R15는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실기이고;
    X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)- (여기서, R은 알킬임)이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 3인데, 단 n이 0이면, X는 -CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식 Ie인 결정성 염.
  3. 제3항에 있어서,
    a가 1/2이고;
    M이 Ca, Zn 또는 Mg인 결정성 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    A가 화학식 Ie이고;
    R1이 하기 화학식 II.1의 헤테로아릴인 결정성 염.
    <화학식 II.1>
    Figure 112005055639287-PCT00028
    상기 식에서,
    R6, R7 및 R9는 수소이고;
    R8은 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
    R6, R7 및 R8은 수소이고;
    R9는 플루오로이거나; 또는
    R6, R8 및 R9는 수소이고;
    R7은 에틸 또는 메톡시이거나; 또는
    R7, R8 및 R9는 수소이고;
    R6은 히드록시이거나; 또는
    R7 및 R8은 수소이고;
    R6은 메톡시이고;
    R9는 메틸이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R6, R8 및 R9가 수소이고;
    R7이 에틸인 결정성 염.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    A가 화학식 Ie이고;
    R1이 하기 화학식 III.1인 결정성 염.
    <화학식 III.1>
    Figure 112005055639287-PCT00029
    상기 식에서,
    R6, R7 및 R9는 수소이고;
    R8은 플루오로 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
    R6, R8 및 R9는 수소이고;
    R7은 에틸이다.
  7. 제6항에 있어서,
    R6, R7 및 R9가 수소이고;
    R8이 플루오로인 결정성 염.
  8. 제7항에 있어서,
    a가 1/2이고;
    M이 Ca, Zn 또는 Mg인 결정성 염.
  9. 제1항에 있어서, 2％ 이상의 물을 함유하는 결정성 염.
  10. 제1항에 있어서, 약 8％ 내지 약 9％의 물을 함유하는 결정성 염.
  11. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 하기 위치들 중 5개 이상의 2-쎄타(θ) 각 (Cu-Kα 방사선)을 갖는 결정성 피크를 포함하는 것인 결정성 염.
    6.8 ±0.1, 13.7 ±0.1, 12.2 ±0.1, 14.5 ±0.1, 15.2 ±0.1, 18.1 ±0.1, 20.6 ±0.1, 22.0 ±0.1, 22.4 ±0.1, 24.5 ±0.1 및 30.9 ±0.1.
  12. 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복실산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드의 수화된 결정성 마그네슘 염, 특히 상응하는 사수화물 염.
  13. 무정형 비-염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계 및 이 용해된 화합물을, 목적하는 화학식 I의 결정성 염을 형성시키기에 적합한 조건 하에, 염기 및 금속 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 결정성 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005055639287-PCT00030
    상기 식에서,
    M은 1가 또는 2가 금속이고;
    a는 1/2 또는 1이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 지방족기이거나, 또는 (R2 또는 R3)과 (R4 또는 R5)는 함께 C4-C7 시클로알킬을 형성하고;
    A는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie이고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112005055639287-PCT00031
    <화학식 Ib>
    Figure 112005055639287-PCT00032
    <화학식 Ic>
    Figure 112005055639287-PCT00033
    <화학식 Id>
    Figure 112005055639287-PCT00034
    <화학식 Ie>
    Figure 112005055639287-PCT00035
    상기 식에서,
    R12는 천연 또는 천연이 아닌 알파 아미노산의 측쇄이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 (C1-C6 알킬)이고;
    R15는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실기이고;
    X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)- (여기서, R은 알킬임)이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 3인데, 단 n이 0이면, X는 -CH2-이다.
  14. 유효량의 하기 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭 (prodrug)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005055639287-PCT00036
    상기 식에서,
    M은 1가 또는 2가 금속이고;
    a는 1/2 또는 1이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 지방족기이거나, 또는 (R2 또는 R3)과 (R4 또는 R5)는 함께 C4-C7 시클로알킬을 형성하고;
    A는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie이고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112005055639287-PCT00037
    <화학식 Ib>
    Figure 112005055639287-PCT00038
    <화학식 Ic>
    Figure 112005055639287-PCT00039
    <화학식 Id>
    Figure 112005055639287-PCT00040
    <화학식 Ie>
    Figure 112005055639287-PCT00041
    상기 식에서,
    R12는 천연 또는 천연이 아닌 알파 아미노산의 측쇄이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 (C1-C6 알킬)이고;
    R15는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실기이고;
    X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)- (여기서, R은 알킬임)이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 3인데, 단 n이 0이면, X는 -CH2-이다.
  15. 제14항에 있어서, 치료 유효량의 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭과, 제2의 치료제를 공동으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 하기 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭을 그의 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112005055639287-PCT00042
    상기 식에서,
    M은 1가 또는 2가 금속이고;
    a는 1/2 또는 1이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 지방족기이거나, 또는 (R2 또는 R3)과 (R4 또는 R5)는 함께 C4-C7 시클로알킬을 형성하고;
    A는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie이고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112005055639287-PCT00043
    <화학식 Ib>
    Figure 112005055639287-PCT00044
    <화학식 Ic>
    Figure 112005055639287-PCT00045
    <화학식 Id>
    Figure 112005055639287-PCT00046
    <화학식 Ie>
    Figure 112005055639287-PCT00047
    상기 식에서,
    R12는 천연 또는 천연이 아닌 알파 아미노산의 측쇄이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 (C1-C6 알킬)이고;
    R15는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실기이고;
    X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)- (여기서, R은 알킬임)이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 3인데, 단 n이 0이면, X는 -CH2-이다.
  17. 제16항에 있어서, 제2의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 감염증 치료 및(또는) 예방용 약제를 제조하는데 있어서, 임의로 제2의 치료제와 함께, 하기 화학식 I의 결정성 염 또는 그의 프로드럭의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112005055639287-PCT00048
    상기 식에서,
    M은 1가 또는 2가 금속이고;
    a는 1/2 또는 1이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 지방족기이거나, 또는 (R2 또는 R3)과 (R4 또는 R5)는 함께 C4-C7 시클로알킬을 형성하고;
    A는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie이고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112005055639287-PCT00049
    <화학식 Ib>
    Figure 112005055639287-PCT00050
    <화학식 Ic>
    Figure 112005055639287-PCT00051
    <화학식 Id>
    Figure 112005055639287-PCT00052
    <화학식 Ie>
    Figure 112005055639287-PCT00053
    상기 식에서,
    R12는 천연 또는 천연이 아닌 알파 아미노산의 측쇄이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 (C1-C6 알킬)이고;
    R15는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실기이고;
    X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)- (여기서, R은 알킬임)이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 내지 3인데, 단 n이 0이면, X는 -CH2-이다.
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