CN1764450A - 结晶型n－甲酰基羟胺化合物 - Google Patents

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CN1764450A CNA2004800078725A CN200480007872A CN1764450A CN 1764450 A CN1764450 A CN 1764450A CN A2004800078725 A CNA2004800078725 A CN A2004800078725A CN 200480007872 A CN200480007872 A CN 200480007872A CN 1764450 A CN1764450 A CN 1764450A
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Abstract

本发明公开某些N－甲酰基羟胺化合物，如N－[1－氧代－ 2－烷基－3－(N－羟基甲酰氨基)－丙基]－(羰基氨基－芳基或－杂芳基)－氮杂环4－7烷烃或硫氮杂环4－7烷烃或二氮杂环4－7烷烃，这些化合物用于治疗细菌感染性疾病。本发明公开式(I)化合物的结晶盐，在式(I)中，M为一价或二价金属，a为1/2或1。

Description

结晶型N-甲酰基羟胺化合物
本发明涉及结晶型N-甲酰基羟胺化合物以及这些化合物在各种医学应用中的用途，包括治疗用肽基脱甲酰酶(PDF)抑制剂可以治疗的疾病，例如治疗细菌感染，本发明还涉及包含这些结晶型化合物的药用组合物。
PDF是一种发现于原核生物如细菌中的金属肽酶。原核微生物中的蛋白合成始于N-甲酰基蛋氨酸(fMet)。蛋白质合成启动以后，甲酰基被PDF酶脱掉，对于蛋白质的形成而言，这是必需的步骤。人们已经发现细菌生长需要PDF。参见Chang等，J.Bacteriol.，171卷，第4071-4072页(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol，第176卷，No.23，第7387-7390页(1994)；和Mazel等EMBO J.，第13卷，No.4，第914-923页(1994)。由于真核生物中蛋白质的合成不依赖于fMet来启动，所以能够抑制PDF的物质就成为新的抗微生物和抗菌药物的有吸引力的备选者。
于2002年6月14日提交的共同待审序列号10/171,706的申请(在此引入其全部内容作为参考)，相应于作为WO 02/102790 A1公布的PCT申请公开了新的能抑制PDF并因而用作抗菌药物的N-甲酰基羟胺化合物。另外，PCT申请WO 99/39704公开了其他由于具有PDF抑制性能而作为抗菌药物的N-甲酰基羟胺衍生物。在这些专利申请中公开的化合物是无定形的，也就是说它们不是结晶型的。
对于药物组合物的剂型设计来说，药物的形态是非常重要的，它应该是方便处理和加工的。对于药物如抗生素来说，化学稳定性(储存期)和纯度也是重要的考虑因素。无定形物质在这一方面可能存在严重的问题。例如，由于其不可靠的溶解性，无定形药物通常很难配制，它们通常是化学不稳定的并且不纯。本领域中的技术人员熟知，此类药物的结晶形式可以解决或减轻上述问题。所以人们迫切需要公开于WO 02/102790和WO99/39704中抗菌成分的结晶形式。
公开于WO 02/102790和WO 99/39704中的方法和实施例介绍了公开于此的化合物的无定形形态的形成。目前申请人经过创造性劳动发现，此类化合物的结晶盐是可以得到的。所以，本发明涉及公开于WO 02/102790和WO 99/39704中的化合物的结晶盐，如涉及式(I)的结晶盐：
Figure A20048000787200111
其中：
M为一价或二价金属；
a为或1；
R2、R3、R4和R5每一个独立为氢或脂肪族基团，或者(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-C7环烷基；
A为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
其中
R12为天然或非天然α氨基酸的侧链；
R13和R14独立地代表氢，或者任选取代的C1-C8烷基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；
R15为氢、C1-C6烷基或酰基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0-3，前提是当n为0时，则X为-CH2-。
本发明的化合物为固体结晶盐的形式。优选结晶盐为金属盐，并优选为二价金属盐，尽管对于某些化合物而言，通过使用单价相反离子，如Na，也可能形成结晶型固体。相反离子优选为Mg、Ca或Zn。
本发明的化合物通常为水合物的形式或者为混合的溶剂化物/水合物形式。通常，本发明的结晶盐含有约2到8个结合水，更典型为约2到6个结合水，最典型为约2到4个结合水。本发明特别优选的盐为四水合物。所以本发明的结晶盐通常含有超过2％的水，更典型的含有约4-约12％的水，最典型的含有约8-约9％的水。溶剂化物可以是一种或多种有机溶剂的溶剂化物，所述有机溶剂为如低级烷基醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。
本发明也涉及制备本发明结晶盐的方法。本发明的方法包括将无定形、非盐形式的式(I)化合物溶于适当的溶剂中，在适当的条件下使碱和金属盐与已溶解的化合物接触，形成所需的式(I)的结晶盐。所述碱可以先加，或者金属盐先加，或者两者同时加入。所述碱优选为碱金属氢氧化物的水溶液形式，如KOH或NaOH。加入碱的量应足以获得pH为约8-约11，优选pH为约8.5-约9.5。金属盐可以是无机的或有机的，但是它必须可溶于反应介质中，也就是说，能在反应介质中解离。所述金属盐优选为二价阳离子盐，如Mg、Ca或Zn盐。金属盐的阴离子可以是氯离子、硫酸根、乙酸根、2-乙基己酸根等。通过使式(I)化合物的非盐形式与碱金属氢氧化物接触，形成具有相反离子(阳离子)的式(I)化合物的盐(第一种盐)，上述相反离子为来自碱金属氢氧化物中的金属，如Na或K。然后金属盐的阳离子置换一级盐中的金属形成本发明的结晶盐(第二种盐)。合适的溶剂优选为水，但也可以是一种或多种有机溶剂，如低级烷基醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。该步骤的温度并不重要，可以自约20℃到约60℃，优选为约30℃到约50℃。反应时间通常为约1小时到约6小时，优选为约3小时到约4小时。上述步骤通常在搅拌下进行。然后所得结晶盐可以通过本领域中常规技术进行分离、干燥和/或纯化，如过滤、重结晶、真空干燥等。
制备某些式(I)化合物的结晶型单价金属盐也是可行的。制备单价金属盐，例如钠盐，将式(I)化合物的非盐形式溶于适当的溶剂中，优选水或醇如甲醇、乙醇或异丙醇，上述醇可任选包含水，将已溶解的化合物与单价金属氢氧化物如NaOH或KOH在适当的条件下接触，形成单价金属盐，如钠盐。如此形成的盐是在溶液状态下，应经过进一步处理得到本发明的结晶盐，例如，如通过真空蒸馏除去溶剂，或加入不良溶剂使得本发明希望得到的结晶盐沉淀出来。此类不良溶剂一定要混溶于所用的溶剂，但所述化合物在不良溶剂(anti-solvent)中基本上不溶。不良溶剂的典型例子包括丙酮和低级烷基醇，如甲醇、乙醇和异丙醇等。优选单价金属氢氧化物为水溶液状态。其他条件与前述是相同或相似的。
本发明的结晶盐可以通过使用本领域熟知的标准X-射线粉末衍射技术分析。本发明中某些优选的化合物的X-射线衍射图谱包括下列至少5个位置(优选至少6个位置，更优选至少7个位置，更优选至少8个位置，更优选至少9个位置，更优选至少10个位置，最优选所有的11个位置)的2-θ角(Cu-Kα射线)的结晶峰：6.8±0.1，13.7±0.1，12.2±0.1，14.5±0.1，15.2±0.1，18.1±0.1，20.6±0.1，22.0±0.1，22.4±0.1，24.5±0.1和30.9±0.1。通常，该分析在相对湿度为50％下进行。
优选，本发明提供N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃或二氮杂(imidaza)环4-7烷烃的结晶盐。在一个实施方案中，A为式(Ie)，且R1为式(II)的杂芳基：
其中每一个R6、R7、R8和R9独立为氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基或甲酰基。
在另一个实施方案中，A为式(Ie)，并且R1优选为式(II.1)的杂芳基：
Figure A20048000787200141
其中R6、R7、R8和R9如上述式(II)所定义，如，
其中
a)R6为硝基、烷基、取代的烷基、苯基、羟基、甲酰基、杂烷基芳基、烷氧基、酰基或酰氧基，优选烷基，特别是C1-C7烷基、羟基或烷氧基，特别是C1-C7烷氧基；且
R7、R8和R9为氢；或
b)R6、R8和R9为氢；且
R7为烷基、取代的烷基、苯基、卤素、烷氧基或氰基，优选为烷基(特别是C1-C7烷基)、取代的烷基(特别是取代的C1-C7烷基，如-CF3)或烷氧基(特别是C1-C7烷氧基)；或
c)R6、R7、R9为氢；且
R8为烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、硫代烷氧基、酰氧基、苯基、烷基磺酰基或羧基烷基，优选为烷基(特别是C1-C7烷基)、取代的烷基(特别是-CF3)、卤素或羧基烷基；或
d)R6、R7、R8为氢；且
R9为烷基、卤素或羟基；或
e)R7和R9为氢；且
R6和R8每个独立为卤素、烷基、取代的烷基、苯基或氰基；或
f)R7和R9分别为烷基或取代的烷基；且
R6和R8为氢；或
g)R6和R9为氢；
R7为烷基或取代的烷基；且
R8为硝基；或
h)R8和R9为氢；
R6为氰基；且
R7为烷氧基；或
i)R7和R8为氢；
R6为烷基、取代的烷基、烷氧基或SCN；且
R9为烷基或取代的烷基；或
j)R6和R7为氢；
R8为硝基或卤素；且
R9为烷基或取代的烷基；或
k)R6、R7、R8和R9为氢；或
l)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成苯基，优选为羟基所取代；和
R8和R9为；或
m)R6和R7为氢；且
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成苯基；或
n)n为0；或
o)n为0；且
R6、R7、R8和R9每一个独立为氢、烷基或卤素，并且更特别的是R6、R7、R8和R9均为氢；或
p)n为0；
R6、R8和R9为氢；且
R7为烷基；或
q)n为0；
R6、R7和R9为氢；且
R8为烷基或卤素。
在另一个实施方案中，A为式(Ie)，并且R1为(II.2)：
Figure A20048000787200161
其中，R6、R7、R8和R9如上述式(II)所定义，特别的是R7和R8与其所连接的碳原子一起形成苯基，并且R6和R9为氢。
在另一个实施方案中，A为式(Ie)，并且R1为式(III)：
或
Figure A20048000787200163
或
其中R6、R7、R8和R9每一个独立为氢、羟基、取代的烷基、苯基、卤素、羟基或烷氧基，如
其中
a)R6和R8为氢；
R9为氢或烷基；和
R7为烷基、取代的烷基或苯基；或
b)R6、R7和R9为氢；和
R8为卤素、烷基或取代的烷基；或
c)R7、R8和R9为氢；和
R6为羟基。
在一个特别有用的实施方案中，A为式(Ie)，且R1为式(III.1)：
Figure A20048000787200165
其中R6、R7、R8和R9如上述式(III)所定义。
在另一个实施方案中，R1为未取代的苯基，或者为烷氧基(如甲氧基)或芳氧基(如苯氧基)取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1为式(IV)：
Figure A20048000787200171
其中R10和R11每一个独立为氢或卤素，特例的是R10和R11同时为氢或同时为卤素。
除非另外说明，在说明书中使用的下列术语具有下列含义。
术语“天然或非天然α-氨基酸的侧链”是指式NH2-CH(Rx)-COOH的氨基酸中的基团Rx。α-氨基酸的侧链的例子包括下列氨基酸的侧链：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、组氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基-正丁酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸、鸟氨酸、2-哌啶酸和甲状腺原氨酸。在α-氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和半胱氨酸的侧链中含有功能性取代基如氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪唑基或吲哚基，此类功能性取代基可任选地被保护。
术语“环烷烃”或“环烷基”含有3个到7个环碳原子，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“氮杂环4-7烷烃”含有1个为氮的环杂原子。它含有4-7个、特别是4个或5个环原子，包括杂原子。
术语“硫氮杂环4-7烷烃”含有2个环杂原子，氮和硫。它含有4-7个、特别是5个环原子，包括杂原子。
术语“二氮杂环4-7烷烃”含有2个环杂原子，它们两个都是氮。它含有4-7个、特别是5个环原子，包括杂原子。
术语“脂肪族基团”指饱和或不饱和的脂肪族基团，例如烷基、烯基或炔基、环烷基或取代的烷基，包括1-10个碳原子的直链、支链和环状基团。术语“烷基”不管在那里出现，都是指1-10个碳原子的饱和的直链或支链脂肪族基团或3-10个碳原子的环烷基，更优选，烷基为C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基或环丙基，特别是正丁基。
术语“取代的烷基”指被一个或多个取代基取代的烷基，优选1-3个取代基，包括但不限于卤素、低级烷氧基、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基等。取代的烷基的实例包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羟甲基、1-或2-羟乙基、甲氧基乙基、1-或2-乙氧基乙基、羧甲基、1-或2-羧乙基等。
术语“芳基”或“Ar”指6-14个碳原子的单环芳香族碳环基团(包括但不限于如苯基)、或者指多稠合环(包括但不限于如萘基或蒽基)，并且特别是指苯基。
术语“杂芳基”或“HetAr”是指4到7元单环芳香族杂环或者是指由4到7元单环芳香族杂环和与其稠合的苯环组成的双环。杂芳基在环中至少有一个杂原子，优选一个或二个杂原子，包括但不限于下列杂原子，如N、O和S。优选的杂芳基为吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊环基。
芳基或杂芳基可以被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基，如甲基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基和甲酰基。
术语“杂环基”包括如上所定义的“杂芳基”，并且特别是指5-7元含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的芳香族或非芳香族杂环，并可任选与苯环稠合，实例包括如吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、苯二甲酰亚胺基和1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基。
术语“羰基氨基”在此是指-NHC(O)-基团，其中该基团的氨基部分与芳基/杂芳基相连，该基团的羰基部分与氮杂环4-7烷烃、硫氮杂环4-7烷烃或二氮杂环4-7烷烃相连。
术语“杂烷基”是指如上述所定义的饱和或不饱和的C1-C10烷基，特别是指C1-C4杂烷基，上述烷基在基团的主链、侧链或环链部分中含有一个或多个杂原子。杂原子可以独立选自含有-NR-(其中R为氢或烷基)、-S-、-O-和-P-，优选-NR-(其中R为氢或烷基)和/或-O-。杂烷基可以与分子的其它部分在杂原子(如果化合价是允许的)或碳原子部位相连。杂烷基的实例包括但不限于如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
杂烷基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基所取代，优选1-3个取代基，所述取代基包括但不限于烷基、卤素、烷氧基、羟基、巯基、羧基，并且特别是苯基。与基团中的碳原子一样，杂原子也可以被取代。杂原子也可以处于氧化状态。
术语“烷氧基”在此是指与氧原子相连的C1-C10烷基，优选C1-C7烷氧基，更优选C1-C4烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。
术语“酰基”在此是指-(O)CR基团，其中R为烷基，特别是C1-C7烷基，如甲基。酰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基和丁酰基。
术语“酰氧基”在此是指-OC(O)R基团，其中R为氢、烷基(特别是指C1-C7烷基，如甲基或乙基)、或苯基或如上所定义的取代的烷基。
术语“烷氧基羰基”在此是指-COOR基团，其中R为烷基，特别是C1-C7烷基，如甲基或乙基。
术语“卤素”或“卤代”在此是指氯、溴、氟、碘，特别是指氟。
术语“硫代烷氧基”在此是指-SR基团，其中R为如上所定义的烷基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
术语“杂烷基芳基”在此是指被一个芳基基团、特别是苯基取代的杂烷基基团，如-O-CH2-。上述苯基基团自身也可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基为如卤素(特别是氟和氯)和烷氧基(如甲氧基)。
术语“烷基磺酰基”在此是指-SO2R基团，其中R为烷基，特别是C1-C7烷基，如甲基磺酰基。
“保护基团”是指能具有下列特性的化学基团：
1)选择性地与期望的官能团反应，以良好的收率获得被保护的底物，该底物对预期的反应是稳定的，从而发挥预期的保护作用；
2)能够选择性的自被保护的底物脱除，从而获得期望的官能团；和
3)能够以较好的收率被试剂脱除，上述试剂与其它存在的或在此类保护反应中产生的官能基团是相容的。
合适的保护基团的实例可发现于Greene等，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，NY(1991)。优选的氨基保护基团包括但不限于苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；或适当的光敏性保护基团，如6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苄基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。优选的羟基保护基团包括Fmoc、TBDMS、光敏性保护基团如硝基藜芦基氧基甲基醚(Nvom)、甲氧基甲基醚(Mom)和甲氧基乙氧基甲基醚(Mem)。特别优选的保护基团包括4-硝基苯乙基氧基羰基(NPEOC)和4-硝基苯乙基氧基-甲氧基羰基(NPEOM)。
可以理解的是，式(I)化合物可以以光学异构体、消旋体或非对映异构体的形式存在。例如，其中R2和R3为不同基团或其中R4和R5为不同基团的式(I)化合物是不对称的，因此可以为R-或S-构型。可以理解，本发明包括所有的对映体及其混合物。同样的原则也适用于上述具有不对称碳原子的起始原料。
式(I)化合物中，对每一个或任何次级组合优选下列定义：
1.A为式(Ie)。
2.R1为式(II.1)的杂芳基，
其中
R6、R7和R9为氢；且
R8为甲基或三氟甲基；或
R6、R7和R8为氢；且
R9为氟；或
R6、R8和R9为氢；且
R7为乙基或甲氧基；或
R7、R8和R9为氢；且
R6为羟基；或
R7和R8为氢；
R6为甲氧基；且
R9为甲基；或
R1为式(III.1)的杂芳基，
其中
R6、R7和R9氢；且
R8为氟或三氟甲基；或
R6、R8和R9为氢；且R7为乙基；优选，
R1为式(II.1)的杂芳基，
其中
R6、R8和R9为氢；且
R7为乙基或式(III.1)的杂芳基，
其中
R6、R7和R9为氢；且
R8为氟。
3.X为-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选X为-CH2-；
4.R2、R3、R4为氢；
5.R5为烷基，优选为C1-C7烷基，如正丁基；
6.n为1。
在此公开的用于制备本发明结晶盐的式(I)化合物可以通过公开于WO02/102790A1和WO 99/39704的方法来制备。
所以本发明的结晶盐化合物可用于治疗和/或预防由各种细菌或原核生物所导致的感染性疾病。实例包括但不限于革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧和厌氧菌，包括葡萄球菌属(如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis))、肠球菌属(如粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium))、链球菌属(如肺炎链球菌(S.pneumoniae))、嗜血杆菌属(如流感嗜血杆菌(H.influenza))、莫拉氏菌属(如粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis))和埃希氏菌属(如大肠杆菌(E.coli)。其它实例包括分枝杆菌属(如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、细胞间微生物(如衣原体(Chlamydia)和立克次体(Rickettsia)、支原体(肺炎支原体(M.pneumoniae))、假单胞菌属(如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、幽门螺杆菌(H.pylori))和寄生虫(如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum))。
在此所使用的“感染性疾病”是任何以存在微生物(如存在细菌)感染为特征的疾病。此类感染性疾病包括，如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(如急性中耳炎)、颅窦感染、眼部感染、口腔感染(如牙齿、齿龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠道感染、妇科感染、败血病、骨关节感染、皮肤和皮肤组织感染、细菌性心内膜炎、烧伤、手术抗菌性预防、免疫抑制病人(如接收癌症化疗的病人或器官移植的病人)的抗菌性预防和由感染性生物导致的慢性疾病，如动脉硬化。
本发明的结晶盐化合物可用于治疗宿主以治疗、预防和/或减轻感染的严重程度。宿主包括动物、植物、血液制品、培养物和表面(例如医学或研究设备的表面，如玻璃、针、外科手术设备和导管)以及需要临时或永久植入生物体的物品。优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、羊、马、猪、灵长类，如恒河猴、黑猩猩、大猩猩，最优选为人类。治疗宿主包括但不限于预防、减轻和/或消除由微生物感染宿主所导致的临床症状，预防、减轻和/或消除微生物导致的宿主感染，或预防、减轻和/或消除微生物导致的宿主的污染。所涉及的微生物优选为原核生物，更优选为细菌。
对于上述应用，必要的剂量要根据给药的方式、治疗的个体情况和预期的效果而变化。根据给药方法的不同，组合物可以含有约0.1％到约99％(重量)(如约10％-60％(重量))的活性物质。组合物包含单位剂量，每一单位含有约1-1000mg(如1-500mg)的活性成分。根据给药途径和频率，用于成人治疗的剂量范围为每天约1-3000mg，例如每天1500mg。上述剂量相当于约0.015-50mg/kg/天。合适的剂量为如约5-20mg/kg/天。用于口服给药的合适的单位剂型含有大约0.25-1500mg的活性成分。
“药学上可接受的载体”是指用于制备药用组合物的赋形剂，通常为安全、无毒、既无生物学活性又无其它不需要的活性，它既包括兽用可接受的又包括人类药用可接受的赋形剂。在说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的载体”包括一种和多种此类载体。
本发明的结晶盐化合物可以通过任何常规途径给药，如局部或系统给药，如口服给药、局部给药、胃肠外给药、皮下给药或通过吸入给药，并可用于治疗宿主中的细菌感染，所述宿主为如动物，优选哺乳动物，更优选人类。
可以采用与其它抗生素相类似的方法，将本发明的结晶盐化合物配制为可以任何方便的途径用于人类或兽类给药的制剂。此类方法在本领域内是已知的(参见如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，Easton，PA)，在此不作详述。
上述组合物可以是任何本领域所熟知的形式，包括但不限于片剂、胶囊、糯米纸囊剂、速融物(无薄膜)(fast melts)、散剂、颗粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂，如口服或无菌胃肠外溶液或混悬液。所述化合物也可以以脂质体、胶束或微乳制剂给药。所述化合物也可以以前体药物给药，给予的前体药物在治疗的哺乳动物中经生物转化为具有生物活性的形式。
本发明的局部用制剂可以以下列形式提供，如软膏、霜剂或洗剂、溶液剂、药膏、乳剂、膏药、眼膏和眼用滴剂或耳用滴剂、浸渍敷料剂、透皮贴剂、喷雾剂和气雾剂，这些剂型可以含有适当的常规添加剂，如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂、和软膏或霜剂中的软化剂。
上述制剂也可以含有相容性的常规载体，如霜剂或软膏的基质和用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以占制剂的约1％到至多约99％。例如，它们可以构成制剂的多至约80％。
用于口服给药的片剂和胶囊可以以单位剂量的形式提供，可以含有常规的赋形剂，如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油)、压片润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉)或可接受的润湿剂(如月桂基硫酸钠)。可以根据人们熟知的标准制药程序的方法将上述片剂包衣。
口服液体制剂可以为下列形式，如水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者以干产品的形式提供，该干产品在使用前用水或其它适当的介质复制。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂(山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂、山梨聚糖、单油酸盐或阿拉伯胶)、非水介质(包括可食用油如杏仁油，油酯，如甘油、丙二醇或乙醇)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，如果需要，还可包括常规的矫味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，利用上述化合物和无菌介质(优选水)制备液体单位剂型。根据介质和所使用的浓度，上述化合物可以是悬浮或溶解于介质或其它适当的溶剂中。在制备溶液剂时，上述化合物可以溶解于注射用水中，在灌装于适当的小瓶或安瓿中之前过滤除菌，然后封口。如果需要的话，可以将下列成分溶于介质中，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为增加稳定性，在灌装进小瓶之后可以将上述组合物冷冻并于真空下除去水分。然后将冻干粉密封于小瓶中，并随附一小瓶注射用水以便于使用前再复制成液体。除了将化合物悬浮于介质中而非溶解于介质中，并且灭菌不能通过过滤来完成，胃肠外悬浮液的制备基本上是相同的。在悬浮于无菌介质中之前，可以通过将化合物暴露于环氧乙烷中灭菌。如果需要的话，组合物中可以包括表面活性剂或润湿剂以使得化合物能够均匀分布。
根据前面所述，本发明进一步提供：
1.1.治疗和/或预防宿主如人类或其它动物宿主细菌感染的方法，包括给予宿主有效量的本发明结晶盐化合物，如式(I)结晶盐化合物或其前体药物。
1.2.抑制宿主中PDF的方法，包括给予宿主有效PDF抑制量的本发明结晶盐化合物，如式(I)结晶盐化合物或其前体药物。
1.3.如可用于如前面1.1或1.2中所述的任何方法中的药用组合物，包含本发明的化合物如式(I)的结晶盐，同时还有药学上可接受的稀释剂或其载体。
1.4本发明化合物(如式(I)结晶盐或其前体药物)用作药物或用于在前面1.1或1.2所阐明的任何方法中的药用组合物的制备。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，也就是说使得宿主(如哺乳动物)的疾病的临床症状不再继续恶化，上述宿主已经接触或可能接触所述疾病但还没有感受或显示疾病的症状；
(2)抑制疾病，也就是说，阻止或延缓疾病或其临床症状的恶化；或
(3)减轻疾病，也就是说，使得疾病或其临床症状消退。
“有效PDF抑制量”是指当对宿主给药用于治疗对PDF抑制有响应的感染性疾病时，或用于抑制PDF时，化合物或其前体药物的量足以抑制PDF。“有效PDF抑制量”根据下列情况而定：所使用的化合物、化合物的盐或其前体药物，在宿主中被抑制的微生物，接受治疗的宿主的年龄、体重、性别、身体状况、种属、疾病和其严重程度，给药的途径；不管怎样，该量是本领域技术人员可以很容易地确定的。
本发明的化合物，如式(I)的结晶盐或其前体药物，可以单独给药，或与其它治疗成分联合给药。此类治疗成分的实例包括但不限于其它抗菌成分，例如β-内酰胺类(如青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、酮内酯类)、喹诺酮类(如氟喹诺酮类)、大环内酯类(如克拉霉素、阿奇霉素或万古霉素)、利福霉素、单环内酰胺类、异烟肼、licosamides、莫匹罗星、磺胺类、氯霉素类(phenicols)、磷霉素、糖肽类、四环素类、链阳菌素类、氯霉素和噁唑烷酮类，抗炎成分如皮质类固醇类或NSAID，止痛剂如麻醉药或非阿片类止痛剂。
根据前面所述，本发明进一步提供下列方面：
1.5  如前所述的方法，包括联合给予(如同时给予或按顺序给予)治疗有效量的本发明化合物(如式(I)的结晶盐或其前体药物)和第二种治疗成分。
1.6  治疗组合(如药盒)，包括：
a)本发明的化合物，如式(I)的结晶盐或其前体药物，和
b)至少一种第二种治疗成分。
成分a)和成分b)可以同时使用或按顺序使用。药盒可以包含给药方法的说明。
下列为具有代表性的含有式(I)化合物的药物配方。
片剂配方
将下列成分均匀混合并压制成单划痕片：
  成分   每片中各成分的量(mg)
  本发明化合物玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠乳糖硬脂酸镁   40050251205
胶囊配方
将下列成分均匀混合并填充到硬明胶胶囊中：
  成分   每胶囊中各成分的量(mg)
  本发明化合物喷雾干燥乳糖硬脂酸镁   2001482
混悬液配方
将下列成分混合以形成口服给药的混悬液。
  成分   量
  本发明化合物富马酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯   1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g
  砂糖山梨醇(70％的溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)调味剂着色剂蒸馏水   25.0g13.00g1.0g0.035mL0.5mg适量至100mL
注射液配方
将下列成分混合以形成注射液。
  成分   量
  本发明化合物乙酸钠缓冲液，0.4MHCl(1N)或NaOH(1N)水(蒸馏，无菌)   0.2-20mg20mL适量至适当的pH适量至20mL
栓剂配方
将本发明化合物与WitepsolH-5(饱和植物脂肪酸三甘油酯；Riches-Nelson，Inc.，NY)混合制备总重量为2.5g的栓剂，组方如下：
  本发明化合物WitepsolH-15   500mg2000mg
为了清楚和理解起见，前述通过说明和实例阐述了本发明。对于本领域技术人员来讲显而易见的是，在所附的权利要求的范围内，在实施本发明时可以进行改变和修改。所以，可以理解的是，前面的阐述是为了说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。所以，本发明的范围并非仅限于上面的说明，而应该取决于所附的权利要求以及等同于该权利要求的全部范围。
本发明所引述的所有专利、专利申请和发行物的全部内容都在此引入本申请中作为参考。
                                实施例1
1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺的钙结晶盐的制备
将0.3mL无水乙醇和0.5mL水中的30mg无定形1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于室温下(“RT”)搅拌。向该混合物中加入12.6μL的6M氢氧化钠水溶液，然后加入18.9μL的2M氯化钙水溶液。将该混合物于室温下搅拌24小时，过滤分离所得固体物，并于20℃真空干燥。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。
                         实施例2
1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的结晶镁盐的制备
Figure A20048000787200282
将0.6ml水中的30mg无定形1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于20℃下搅拌10分钟，形成溶液。向上述溶液中加入15.1μL的5M氢氧化钠水溶液，并搅拌该溶液5分钟。随后，加入18.9μL的2M氯化镁水溶液。将该混合物于室温下搅拌1.5小时，过滤分离所得固体并于40℃真空干燥。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。
实施例2化合物于50％相对湿度下的典型X-射线粉末衍射图谱(Cu Kα射线)如下：
  2-θ(Deg.)  D(Angstrm*)   CPS   相对强度
  6.8475  11.6562   2707.63   100
  12.7025  6.2926   454.9   16.8
  13.0337  6.1333   342.82   12.66
  13.675  5.847   1764.03   65.15
  14.195  5.6339   417.33   15.41
  14.535  5.5028   719.98   26.59
  15.225  5.2547   394.27   14.56
  15.48  5.1687   177.5   6.56
  18.1175  4.4212   2229.28   82.33
  19.7744  4.054   193.18   7.13
  20.5837  3.8962   1550   57.25
  21.9169  3.6619   424.53   15.68
  22.4031  3.5834   425.17   15.7
  23.54  3.4126   212.5   7.85
  23.72  3.387   186.92   6.9
  24.2887  3.3089   302.38   11.17
  24.4656  3.2853   404.03   14.92
  25.0056  3.2155   300.8   11.11
  25.925  3.1033   343.42   12.68
  29.32  2.7505   283.67   10.48
  30.8019  2.6212   413.8   15.28
  32.5206  2.4861   253.8   9.37
*1Angstrm＝10-10m
                         实施例3
1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的结晶锌盐的制备
Figure A20048000787200301
将0.6mL水中的30mg无定形1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于20℃搅拌10分钟，形成溶液。向上述溶液中加入15.1μL的5M氢氧化钠水溶液，将该溶液搅拌5分钟。随后，加入99.6μL的0.38M硫酸锌水溶液。将上述混合液于室温下搅拌10分钟，过滤分离所得固体，并于40℃真空干燥15小时。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。
                         实施例4
1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的结晶钙盐的制备
Figure A20048000787200302
将2.5mL水中的126.9mg无定形1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于20℃搅拌10分钟，形成溶液。向上述溶液中加入0.064mL的5M氢氧化钠水溶液，并将该溶液搅拌5分钟。随后，移出0.6mL等分溶液并用0.056mL的0.68M氯化钙水溶液处理。将上述混合液于室温下搅拌过夜，过滤分离所得固体并于40℃真空干燥5小时，然后于室温下真空干燥3天。在分析之前将所得干燥物与空气接触几个小时。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。
                             实施例5
2R-[(甲酰基-羟基-氨基)甲基]-己酸(1S-二甲基氨基甲酰基-2，2-甲基-丙基)-酰胺的钙结晶盐的制备
将0.6ml水中的30mg无定形2R-[(甲酰基-羟基-氨基)甲基]-己酸(1S-二甲基氨基甲酰基-2，2-甲基-丙基)-酰胺的混合物于室温下搅拌。向该混合液中加入15.2μL的6M氢氧化钠水溶液，然后加入22.8μL的2M氯化钙水溶液。将上述混合液温热至40℃，然后于20℃搅拌24小时。过滤分离所得固体并于20℃真空干燥。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。
                             实施例6
N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺的钙结晶盐的制备
Figure A20048000787200321
将0.4mL无水乙醇和0.6mL水中的30mg无定形N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺于室温下搅拌。向该混合液中加入13.6μL的6M氢氧化钠水溶液，然后加入20.4μL的2M氯化钙水溶液。将上述混合液于室温下搅拌24小时，过滤分离所得固体，并于20℃真空干燥。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。
                             实施例7
N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺的钠结晶盐的制备
将0.4mL无水乙醇和0.6mL水中的30mg无定形N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺于室温下搅拌。向该混合液中加入13.6μL的6M氢氧化钠水溶液。将上述混合液于40℃搅拌1小时，然后于20℃搅拌24小时。通过于20℃真空干燥蒸发溶剂分离所得固体，并干燥16小时。通过X-射线粉末衍射结晶色谱确定其结晶度。

Claims (18)

1.式(I)的结晶盐：
Figure A2004800078720002C1
其中
M为一价或二价金属；
a为或1；
R2、R3、R4和R5每一个独立为氢或脂肪族基团，(R2或R3)和(R4或R5)共同构成C4-C7环烷基；
A为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
其中
R12为天然或非天然α-氨基酸的侧链；
R13和R14独立地代表氢，或者任选取代的C1-C8烷基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；
R15为氢、C1-C6烷基或酰基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；和
n为0-3，前提是当n为0时，X为-CH2-。
2.权利要求1的结晶盐，其中A为式(Ie)。
3.权利要求3的结晶盐，其中
a为；和
M为Ca、Zn或Mg。
4.权利要求2或3的结晶盐，其中
A为式(Ie)；且
R1为式(II.1)的杂芳基：
Figure A2004800078720003C1
其中
R6、R7和R9为氢；且
R8为甲基或三氟甲基；或
R6、R7和R8为氢；且
R9为氟；或
R6、R8和R9为氢；且
R7为乙基或甲氧基；或
R7、R8和R9为氢；且
R6为羟基；或
R7和R8为氢；
R6为甲氧基；且
R9为甲基。
5.权利要求4的结晶盐，其中
R6、R8和R9为氢；且
R7为乙基。
6.权利要求2或3的结晶盐，其中
A为式(Ie)；且
R1为式(III.1)：
Figure A2004800078720004C1
其中
R6、R7和R9为氢；且
R8为氟或三氟甲基；或
R6、R8和R9为氢；且
R7为乙基。
7.权利要求6的结晶盐，其中
R6、R7和R9为氢；且
R8为氟。
8.权利要求7的结晶盐，其中
a为；且
M为Ca、Zn或Mg。
9.权利要求1的结晶盐，该结晶盐含有至少2％的水。
10.权利要求1的结晶盐，该结晶盐含有约8％到约9％的水。
11.权利要求1的结晶盐，其中X-射线粉末衍射图谱包括下列至少5个位置上的2-θ角(Cu-Kα射线)的结晶峰：6.8±0.1、13.7±0.1、12.2±0.1、14.5±0.1、15.2±0.1、18.1±0.1、20.6±0.1、22.0±0.1、22.4±0.1、24.5±0.1和30.9±0.1。
12.1-{2-R-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的水合结晶镁盐，特别是相应的四水盐。
13.制备式(I)的结晶盐的方法：
其中
M为一价或二价金属；
a为或1；
R2、R3、R4和R5每一个独立为氢或脂肪族基团，或(R2或R3)和(R4或R5)共同构成C4-C7环烷基；
A为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
其中
R12为天然或非天然α-氨基酸的侧链；
R13和R14独立地代表氢，或者任选取代的C1-C8烷基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；
R15为氢、C1-C6烷基或酰基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0-3，前提是当n为0时，X为-CH2-，
该方法包括将式(I)化合物的无定形的非盐形式溶于适当的溶剂中，并使碱和金属盐在适当的条件下与已溶解的化合物接触，形成所需的式(I)的结晶盐。
14.治疗和/或预防宿主中感染性疾病的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的式(I)的结晶盐或其前体药物，所述式(I)如下：
Figure A2004800078720006C1
其中
M为一价或二价金属；
a为或1；
R2、R3、R4和R5每一个独立为氢或脂肪族基团，或(R2或R3)和(R4或R5)共同构成C4-C7环烷基；
A为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
Figure A2004800078720006C2
其中
R12为天然或非天然α-氨基酸的侧链；
R13和R14独立地代表氢，或者任选取代的C1-C8烷基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；
R15为氢、C1-C6烷基或酰基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0-3，前提是当n为0时，X为-CH2-。
15.权利要求14的方法，该方法包括共同给予治疗有效量的式(I)的结晶盐或其前体药物和第二种治疗成分。
16.药用组合物，该药用组合物包含式(I)的结晶盐或其前体药物以及药学上可接受的稀释剂或其载体，所述式(I)如下：
Figure A2004800078720007C1
其中
M为一价或二价金属；
a为或1；
R2、R3、R4和R5每一个独立为氢或脂肪族基团，或(R2或R3)和(R4或R5)共同构成C4-C7环烷基；
A为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
Figure A2004800078720007C2
其中
R12为天然或非天然α-氨基酸的侧链；
R13和R14独立地代表氢，或者任选取代的C1-C8烷基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；
R15为氢、C1-C6烷基或酰基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0-3，前提是当n为0时，X为-CH2-。
17.权利要求16的药用组合物，该药用组合物进一步包括第二种治疗成分。
18.式(I)的结晶盐或其前体药物以及任选的第二种治疗成分一起在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，所述式(I)如下：
Figure A2004800078720008C1
其中
M为一价或二价金属；
a为或1；
R2、R3、R4和R5每一个独立为氢或脂肪族基团，或(R2或R3)和(R4或R5)共同构成C4-C7环烷基；
A为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
其中
R12为天然或非天然α-氨基酸的侧链；
R13和R14独立地代表氢，或者任选取代的C1-C8烷基、环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；
R15为氢、C1-C6烷基或酰基；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R为烷基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0-3，前提是当n为0时，X为-CH2-。
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