CN1612874A - 罗格列酮乙二磺酸盐和它们作为抗糖尿病药物的用途 - Google Patents

罗格列酮乙二磺酸盐和它们作为抗糖尿病药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1612874A
CN1612874A CNA028267591A CN02826759A CN1612874A CN 1612874 A CN1612874 A CN 1612874A CN A028267591 A CNA028267591 A CN A028267591A CN 02826759 A CN02826759 A CN 02826759A CN 1612874 A CN1612874 A CN 1612874A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethanedisulphonate
thiazolidine
pyridyl
diketone
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028267591A
Other languages
English (en)
Inventor
蒂姆·C·T·霍
迈克尔·J·米伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0127932A external-priority patent/GB0127932D0/en
Priority claimed from GB0127933A external-priority patent/GB0127933D0/en
Priority claimed from GB0127931A external-priority patent/GB0127931D0/en
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1612874A publication Critical patent/CN1612874A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2，4－二酮1，2－乙二磺酸盐；制备该盐的方法，含有该盐的药物组合物和该盐在药物中的用途。

Description

罗格列酮乙二磺酸盐和它们作为抗糖尿病药物的用途
本发明涉及新化合物，尤其涉及是某些噻唑烷二酮的新型盐的新药物，涉及制备所述化合物的方法和该化合物在药物中的用途。
EP-A-0306228涉及某些具有降血糖和促血清脂质减少活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP-A-0306228的实施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为“化合物(I)”)。
WO94/05659公开了EP-A-0306228的化合物的某些盐。WO94/05659的优选盐是马来酸盐。
我们现在制备了化合物(I)的1，2-乙二磺酸盐(为方便起见，下文有时称为“乙二磺酸盐”)和表征了乙二磺酸盐，它是尤其稳定的，因此适合于大批制备和处理。乙二磺酸盐还具有高熔点，显示尤其好的水溶解性，具有良好整体流动性。因此，乙二磺酸盐出乎意料地适合于大规模药物加工，尤其适用于大规模研磨。
新的乙二磺酸盐还可通过有效和经济的方法制备，尤其适合于大规模制备。
新乙二磺酸盐还具有有用的药物性质，尤其显示用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病和其某些并发症。
因此，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸盐(乙二磺酸盐)或它们的溶剂化物。
乙二磺酸是二元酸，因此，本发明的乙二磺酸盐可形成1∶1，化合物(I)∶乙二磺酸摩尔比盐或2∶1，化合物(I)∶乙二磺酸摩尔比盐。在其优选方面，本发明提供乙二磺酸盐，其中化合物(I)与乙二磺酸的摩尔比是2∶1(2∶1盐)，然而其中化合物(I)与乙二磺酸的摩尔比是1∶1的乙二磺酸盐构成本发明的另一方面(1∶1盐)。
在1∶1盐中，乙二磺酸根阴离子除化合物(I)外可与质子(氢原子)结合，或可与其它阳离子，例如碱金属或铵阳离子结合。在前者情况下，1∶1盐可描述为氢乙二磺酸盐，而在后一情况下，该盐可描述为混合盐。
本发明的乙二磺酸盐扩展至氢乙二磺酸盐。
本发明的乙二磺酸盐也扩展到混合盐。
现已发现乙二磺酸盐2∶1盐存在超过一种的多晶型物，本发明扩展至乙二磺酸盐的所有多晶型物，无论是纯多晶型物，还是与任何其它物质，例如另一种多晶型物混合物。因此，乙二磺酸盐2∶1盐的某些新多晶型物称为I型和II型。
本发明合适地提供如下数据表征的乙二磺酸盐或其溶剂化物：光谱数据，包括至少一种红外光谱、拉曼光谱、X-射线粉末衍射图、(碳或氢)核磁共振波谱数据，和/或熔点数据。
在其它方面，本发明提供乙二磺酸盐I型，或其溶剂化物。
在其它方面，本发明提供乙二磺酸盐II型，或其溶剂化物。
在具体方面，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸盐I型(乙二磺酸盐I型)，其特征在于其提供：
(i)包含在约1303，1214，1026和763cm-1的峰的红外光谱；和/或
(ii)包含在约1415，1323，1053和293cm-1的峰的拉曼光谱；和/或
(iii)包含在约9.2，11.0，13.3，15.5，17.2和18.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。
在一优选方面，乙二磺酸盐I型提供基本上与图1一致的红外光谱。
在一优选方面，乙二磺酸盐I型提供基本上与图2一致的拉曼光谱。
在一优选方面，乙二磺酸盐I型提供基本上与表1或图3一致的X-射线粉末衍射图(XPDR)。
在一优选方面，乙二磺酸盐I型提供基本上与图4一致的固态13C NMR波谱。
在具体方面，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸盐II型(乙二磺酸盐II型)，其特征在于其提供：
(i)包含在约1315，1274，1022，904和513cm-1的峰的红外光谱；和/或
(ii)包含在约1706，1645，1382，1327和901cm-1的峰的拉曼光谱；和/或
(iii)包含在约12.6，14.8，19.9和23.7°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。
在一优选方面，乙二磺酸盐II型提供基本上与图5一致的红外光谱。
在一优选方面，乙二磺酸盐II型提供基本上与图6一致的拉曼光谱。
在一优选方面，乙二磺酸盐II型提供基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射图(XPDR)。
在一优选方面，乙二磺酸盐II型提供基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
在更优选方面，乙二磺酸盐II型提供熔化温度范围192-205℃，例如197.8-199.9℃。
在最优选方面，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸盐II型，其特征在于它提供：
(i)基本上与图5一致的红外光谱；和
(ii)基本上与图6一致的拉曼光谱；和
(iii)基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射(XPRD)图；和
(iv)基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
本发明包括以纯形式分离的或与其它物质混合的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
因此，在一方面，本发明提供分离形式的，即基本上分离任何杂质的乙二磺酸盐或其溶剂化物。因此，在具体方面，本发明提供基本上纯形式的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
在另一方面，本发明提供结晶形式的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
此外，本发明提供固体可药用的形式，例如固体剂型，尤其是适用口服给药的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
此外，本发明还提供可药用的形式，尤其是粒状形式的乙二磺酸盐或其溶剂化物，该形式尤其能够被研磨。本发明因此还提供磨碎形式的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
此外，本发明提供可药用的形式，尤其是粒状形式的乙二磺酸盐或其溶剂化物，该形式具有良好流动性质，尤其是良好整体流动性质。
溶剂化物包括可药用的溶剂化物，例如水合物，合适的溶剂化物是水合物。
本发明还提供制备乙二磺酸盐或其溶剂化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐，优选分散或溶解在合适溶剂中，与合适来源的乙二磺酸根离子反应，和回收乙二磺酸盐或其溶剂化物。
乙二磺酸盐可通过将合适数量，例如化学计量(1∶1或1∶2)的酸和化合物(I)接触制备；或者，可使用相对过量的酸。混合盐可通过就地形成前体1∶1盐或使用预形成的前体；和使前体盐与含有金属或铵离子的溶液接触，或用化合物(I)处理金属或铵的氢乙二磺酸盐。
合适的反应溶剂是链烷醇，例如丙-2-醇或烃，例如甲苯；酮，例如丙酮；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如四氢呋喃；腈，例如乙腈；或卤代烃，例如二氯甲烷；或水；或有机酸，例如乙酸；或它们的混合物。
乙二磺酸根离子的来源方便地是乙二磺酸，乙二磺酸优选可以固体或以例如水，醚，酮，腈或低级醇，例如甲醇，乙醇或丙-2-醇或它们的混合物中的溶液加入。例如，可以将乙二磺酸在IMS(工业甲基化酒精)、乙醇或丙-2-醇中的溶液加入化合物(I)在相同溶剂中的溶液中。
乙二磺酸根离子的另一来源由乙二磺酸的碱盐，例如乙二磺酸铵，或胺，例如乙胺或二乙胺的乙二磺酸盐提供。
化合物(I)的浓度优选在3-50％重量/体积范围内，优先在5-20％范围内。乙二磺酸溶液的浓度优选在5-100重量/体积范围内。
反应通常在室温或在高温，例如溶剂的回流温度下进行，虽然可采用提供所需产物的任何方便的温度。
乙二磺酸盐的溶剂化物，例如水合物可根据常规方法制备，例如通过结晶或重结晶由提供或含有溶剂化物部分的溶剂得到，或通过将乙二磺酸盐暴露于作为蒸汽的溶剂化物部分得到。
所需化合物的回收通常包括由合适的溶剂，方便地由反应溶剂结晶，通常借助于冷却。例如乙二磺酸盐可由醇，例如乙醇或丙-2-醇、酯，例如乙酸乙酯、醚，例如四氢呋喃、腈，例如乙腈或水，它们的混合物中结晶。该盐改善的收率可通过蒸发部分或全部溶剂或通过在高温下结晶随后控制冷却获得。沉淀温度和引晶的仔细控制可用于改善产物晶型的再现性。
结晶还可通过用乙二磺酸盐或其溶剂化物的结晶引晶引发，但不是必需的，除非有相反说明。
在2∶1盐的制备过程中，无论乙二磺酸盐I型或乙二磺酸盐II型或它们的混合物可通过上述方法生产，因此，为确保以基本上纯的形式形成具体多晶型物，结晶步骤优选用所需多晶型物的晶种引晶。因此，乙二磺酸盐I型合适地通过用乙二磺酸盐I型晶种引晶进行结晶，乙二磺酸盐II型合适地通过用乙二磺酸盐II型晶种引晶进行结晶。
在一方面，乙二磺酸盐是乙二磺酸盐I型。
在一方面，乙二磺酸盐是乙二磺酸盐I型与乙二磺酸盐II型。
乙二磺酸盐优选是乙二磺酸盐II型。
因此，以其优选形式，乙二磺酸盐是(2∶1盐)乙二磺酸盐II型。
化合物(I)根据已知方法，例如在EP-A-0306228和WO94/05659中公开的方法制备。EP-A-0306228和WO94/05659中的公开内容列为本文参考文献。
1，2-乙二磺酸是商业可获得的化合物。
用于本文的“乙二磺酸盐”是指5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮乙二磺酸盐的任何和所有多晶型物，除非有相反说明。
用于本文的术语“T开始”通常由差示扫描量热法测定，具有本领域通常理解的含义，如Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniques andApplications”，Ford and Timmins，1989 as“The temperaturecorresponding to the intersection of the pre-transition baselynewith the extrapolated leading edge of the transition”中所述。
在用于某些化合物时，术语“良好流动性”合适地特征为所述化合物具有低于或等于1.5，尤其是低于或等于1.25的Hausner比率。
“Hausner比率”是本领域接受的术语。
用于本文的术语‘与糖尿病有关疾病的预防’包括治疗疾病，例如抗胰岛素、葡萄糖耐量异常、血胰岛素过多和妊娠糖尿病。
糖尿病优选指II型糖尿病。
与糖尿病有关的疾病包括高血糖和抗胰岛素和肥胖。其它与糖尿病有关的疾病包括高血压、心血管疾病，尤其是动脉硬化症、某些饮食疾病，尤其是调节患有与厌食，例如神经性食欲缺乏有关的疾病和与暴食，例如肥胖和食欲缺乏易饿症有关的疾病的患者的食欲和食物摄入。与糖尿病有关的其它疾病包括多囊性卵巢综合症和甾族化合物诱导的抗胰岛素。
本文包含的与糖尿病有关的疾病并发症包括肾病，尤其是与II型糖尿病的发生有关的肾病，包括糖尿病肾病、血管球性肾炎、肾小球性硬化、肾炎综合症、高血压肾硬化、晚期肾病。
如上所述，本发明的化合物具有有用的治疗性质：因此，本发明提供用作活性治疗物质的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
更具体地，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病和其某些并发症中的乙二磺酸盐。
乙二磺酸盐或其溶剂化物可本身给药或优选以还含有可药用的载体的药物组合物给药。用于配制乙二磺酸盐或其溶剂化物的合适方法是在上述出版物中用于化合物(I)公开的方法中描述。
因此，本发明还提供了药物组合物，其含有乙二磺酸盐或其溶剂化物和可药用的载体。
乙二磺酸盐或其溶剂化物通常以单位剂量形式给药。
本发明的活性化合物可通过任何合适途径给药，但通常采用口服或肠胃外途径。为此使用，该化合物通常将以与药物载体、稀释剂和/或赋形剂结合的药物组合物形式使用，尽管组合物的确切形式通常将取决于给药模式。
组合物通过混合制备，合适地适用于口服、肠胃外或局部给药，因此可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒、糖锭、锭剂、可重新构成的粉末、可注射或可注入的溶液或悬浮液、栓剂和经皮装置。口服可给药的组合物是优选的，尤其是成形的口服组合物，因为它们更便于通常使用。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量存在，含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香料和增湿剂。片剂可根据本领域的已知方法涂覆。
使用的合适填料包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似试剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如乙醇酸淀粉钠。合适的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。合适的可药用的增湿剂包括月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填料、压片等常规方法制备，重复的混合操作可用于在采用大量填料的整个组合物中分布活性剂，当然，该操作是本领域中常规的。
口服液体制剂可以是例如，含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，可作为在使用前与水或其它合适赋形剂重新构成的干产品。该液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖汁、甲基纤维素、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水赋形剂(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油酯，例如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸，和如果需要，常规香料或着色剂。
用于肠胃外给药，制备的液体单位剂量形式含有本发明的化合物和无菌赋形剂。根据赋形剂和浓度，化合物可悬浮或溶解。肠胃外溶液通常通过将活性化合物溶解在无菌的赋形剂和填料中，随后填充入合适的小瓶或安瓿中并密封而制备。有利的是，辅料，例如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂同样溶解在赋形剂中。为提高稳定性，组合物可在填充入小瓶，真空除水后冻干。
肠胃外悬浮液以基本上相同的方法制备，只是活性化合物悬浮在赋形剂中，而不是溶解在其中，在悬浮在无菌赋形剂中之前通过暴露于环氧乙烷消毒。有利的是，表面活性剂或增湿剂包括在组合物中以有利于活性化合物的均匀分布。
在通常实践中，组合物将通常附有书写或印刷的涉及医生治疗使用的说明书。
用于本文的术语‘可药用的’包括用于人体和兽医使用的化合物、组合物和组分：例如术语‘可药用的盐’包括可兽医使用的盐。
本发明还提供在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其并发症的方法，其包括向需要的人或非人哺乳动物给药有效、无毒数量的乙二磺酸盐或其溶剂化物。
组合物根据常规方法配制，例如以标准参考书，例如British and USPharmacopoeias，Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)，Martindale The Complete Drug Reference(London，ThePharmaceutical Press)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中公开的方法。
方便的是，活性组分可以上述定义的药物组合物给药，这构成本发明的具体方面。
在其它方面，本发明提供乙二磺酸盐或其溶剂化物在生产用于治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其并发症的药物中的用途。
在治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其并发症中，乙二磺酸盐或其溶剂化物可以一定数量使用以提供合适剂量的化合物(I)，例如如EP-A-0306228，WO94/05659或WO98/55122中公开的那样。
本发明的单位剂量组合物含有提供至多12mg数量的乙二磺酸盐，包括1-12mg，例如2-12mg化合物(I)，尤其是2-4mg，4-8mg或8-12mg化合物(I)，例如1，2，3，4，8，4-8或8-12mg化合物(I)。因此，尤其提供了药物组合物，其含有乙二磺酸盐或其溶剂化物和可药用的载体，其中乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物以1，2，3，4，8，4-8或8-12mg化合物(I)的数量存在；例如1mg化合物(I)；例如2mg化合物(I)；例如3mg化合物(I)；例如4mg化合物(I)；例如8mg化合物(I)；例如12mg化合物(I)；
本发明还提供药物组合物，其含有与一种或多种其它药物，例如抗糖尿病药联用的乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物和任选可药用的载体。
本发明还提供在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其并发症的方法，其包括给药与一种或多种其它抗糖尿病药物联用的有效、无毒数量的乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物。
在其它方面，本发明提供了与一种或多种其它抗糖尿病药物联用的乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物在生产用于治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其并发症的药物中的用途。
在上述治疗中，乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物和其它抗糖尿病药物的给药包括同时给药或依次给药活性药物。
在上述组合物，包括单位剂量，或治疗中，乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物合适地以提供至多12mg数量存在，包括1-12mg，例如2-12mg化合物(I)，尤其是2-4mg，4-8mg或8-12mg化合物(I)，例如1，2，3，4，4-8或8-12mg化合物(I)。因此，例如在上述组合物，包括单位剂量或治疗中，乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供1mg化合物(I)的数量存在；乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供2mg化合物(I)的数量存在；乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供3mg化合物(I)的数量存在；乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供4mg化合物(I)的数量存在。
其它抗糖尿病药物合适地选自双胍、磺酰脲和α葡萄糖苷酶抑制剂，合适的抗糖尿病药物是在WO98/57649，WO98/57634，WO98/57635，WO98/57636，WO99/03476中公开的抗糖尿病药物。
每篇上述出版物的内容列为本文参考文献，如本文所述。
对于本发明的化合物在上述治疗中未显示不利的毒理作用。
如下实施例举例说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐I型
将在2-丙醇(10ml)中的1，2-乙二磺酸(1.91g)溶液在70℃下加入搅拌的在2-丙醇(30ml)中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的悬浮液中。混合物回流加热得到透明溶液，随后在约1小时内在搅拌下冷却到21℃。过滤收集固体，用2-丙醇(10ml)洗涤，在21℃下真空干燥20小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(3.79g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(2∶1)一致。
水含量(用卡尔.费歇尔法测定)：0.49％wt/wt。
实施例2  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐I型
将在乙醇(10ml)中的1，2-乙二磺酸(1.91g)溶液在60℃下加入搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)和乙醇(30ml)的混合物中。搅拌的混合物回流加热最初得到透明溶液，随后结晶得到悬浮液。此时，搅拌的混合物在约1小时内冷却到21℃。过滤收集产物，用乙醇(10ml)洗涤，在21℃下真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(3.55g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(2∶1)一致。
实施例3  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐I型
将在工业甲基化酒精(10ml)中的1，2-乙二磺酸(1.91g)溶液在回流下加入搅拌的在IMS(30ml)中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的悬浮液中。搅拌的混合物保持回流20分钟得到透明溶液，随后在约1小时内冷却到21℃。过滤收集固体，用IMS(10ml)洗涤，真空干燥40小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(2.49g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(2∶1)一致。
实施例1产物记录的乙二磺酸盐I型的特征数据
所述产物的矿物油分散液的红外吸收光谱使用Nicolet 710 FT-IR光谱仪以2cm-1分辨率得到(图1)，数据以1cm-1间隔数字化，观察的谱带在：
                                              2769，1748，1694，1644，1612，1544，1513，1417，1324，1303，1279，1248，1227，1214，1200，1181，1163，1110，1094，1080，1055，1026，996，929，894，822，763，737，717，662，617，604，559，550，527，518，504cm-1。
固体产物的红外光谱使用安装通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光谱仪记录，观察的谱带在：
2933，2770，1748，1694，1643，1612，1544，1513，1473，1452，1416，1391，1357，1324，1304，1279，1247，1214，1199.1181，1161，1111，1095，1056，1025，996，930，894，822，761，737，714，668cm-1。
产物的拉曼光谱(图2)用在玻璃管中的样品使用Perkin-Elmer 2000RFT-拉曼光谱记录，分辨率为4cm-1，用Nd:YAG激光(1064nm)激发，能量输出400mW。观察的谱带在：
3068，2936，1748，1695，1613，1545，1448，1415，1391，1323，1299，1272，1209，1183，1053，979，893，823，775，740，660，637，604，527，469，434，394，332，293cm-1。
产物的X-射线粉末衍射图(图3)用如下获得条件记录：管阳极：Cu，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角：35.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步时间：2.5秒。特征XRPD角和相对强度在表1中记录。
          表1
    角     相对强度
    2-θ°     ％
    6.4     9.3
    9.2     4.9
    11.0     9.1
    12.     2.2
    12.8     10
    13.3     7.1
    14.0     9.2
    14.5     2.7
    15.2     12
    15.5     6.3
    17.2     53.2
    18.0     26.6
    18.4     8.1
    18.9     5.6
    19.5     17.1
    20.1     5.3
    21.0     16.8
    21.5     100
    21.8     23.2
    22.2     29.3
    22.7     7.9
    23.3     9.5
    24.1     29.3
    24.7     11.8
    25.2     28
    25.9     18.3
    26.4     8.3
    26.8     14.3
    27.6     5.9
    27.9     13.2
    28.4     8.1
    29.0     6.7
    29.7     10.3
    30.3     8.2
    30.7     8.4
    31.0     8
    31.4     7.9
    31.9     5.2
    32.3     7.4
    33.0     6.1
    33.4     11
    33.9     6.4
    34.8     7.3
产物的固态NMR波谱(图4)用在90.55MHz下操作的Bruker AMX360仪记录：固体装填在4mm氧化锆MAS旋转管中，该管带有Kel-F盖，以约10kHz旋转。13C MAS谱通过Hartmann-Hahn匹配质子交叉极化(CP接触时间3ms，重复时间15s)获得，在测定期间，质子用双脉冲相调制(TPRM)的复合顺序去偶。化学位移以相对于TMS在176.4ppm的甘氨酸的羧酸酯信号作为外部参照，观察结果在：
                                                                   33.4，35.9，38.4，40.4，42.6，47.4，50.8，53.3，54.6，64.3，69.1，110.1，113.6，116.2，119.7，125.9，128.0，130.2，131.6，136.2，138.1，144.2，146.2，147.2，151.3，152.7，157.4，158.9，171.8，174.5，176.5ppm。
乙二磺酸盐I型的性质
由实施例2的产物记录的乙二磺酸盐I型的溶解度
该物质的溶解度通过将0.25-1ml水等分试样加入约30mg药物中直到粉末溶解测定。
溶解度：4.7mg/ml。
由实施例1产物记录的乙二磺酸盐I型的熔化温度范围
乙二磺酸盐I型的熔化温度范围根据在US.Pharmacopoeia，USP23，1995，<741>“Melting range or temperature，Procedure of Class Ia”中所述的方法，使用Buchi 545熔点仪测定。
熔化温度范围：177.0-177.6℃
实施例4  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型
将搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在乙醇(30ml)中的悬浮液回流加热，随后加入1，2-乙二磺酸(1.91g)在乙醇(10ml)中的溶液。搅拌的反应混合物保持回流直到观察到透明溶液，随后在1小时内冷却到21℃。过滤收集固体，用乙醇(10ml)洗涤，真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(3.69g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐一致。
水含量(用卡尔·费歇尔法测定)：0.24％wt/wt。
实施例5  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型
将搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在四氢呋喃(90ml)中的溶液回流加热，随后加入1，2-乙二磺酸(1.91g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，导致形成沉淀。搅拌的混合物在约1小时内冷却到21℃。过滤收集固体，用四氢呋喃(10ml)洗涤，真空干燥40小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(3.56g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐一致。
实施例6  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型
将1，2-乙二磺酸(1.68g)在乙腈(10ml)和水(10ml)中的溶液在21℃加入搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在乙腈(100ml)中的悬浮液中。反应混合物加热到85℃1小时，在30分钟内冷却到21℃，随后在21℃下搅拌4小时。过滤回收固体，用乙腈(30ml)洗涤，真空干燥得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(1.84g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐一致。
实施例7  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型
将乙二磺酸(12.73g)溶解在乙醇(70ml)中得到的溶液在回流下加入搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(20.0g)在乙醇(200ml)中的悬浮液中。混合物保持回流10分钟，随后在约1小时内冷却到21℃。过滤回收固体，用乙醇(2×20ml)洗涤，真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(24.67g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：与2∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐一致，含有0.2％w/w乙醇。
水含量：0.05％wt/wt(用卡尔·费歇尔法测定)。
实施例8  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型
将搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(30ml)中的悬浮液回流加热，随后加入乙二磺酸(1.91g)在水(5ml)中的溶液。溶液保持回流15分钟，此时形成透明溶液。将溶液冷却到50℃，用实施例2的产物引晶(0.30g)。混合物保持在50℃下30分钟，随后冷却到21℃。过滤回收产物得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(3.85g)白色结晶固体。
实施例9  5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型
将在水(7ml)中的乙二磺酸(1.91g)溶液在回流下加入搅拌的在乙酸乙酯(30ml)中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的悬浮液中。混合物保持回流直到形成透明溶液。将溶液冷却到45℃，用实施例2的产物(0.12g)引晶。混合物随后冷却到21℃，随后过滤收集固体，在过滤器上干燥2小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(2.90g)白色结晶固体。
实施例4产物记录的乙二磺酸盐II型的特征数据
产物的矿物油分散液的红外吸收光谱使用Nicolet 710 FT-IR光谱仪以2cm-1分辨率得到(图5)，数据以1cm-1间隔数字化，观察的谱带在：
                                               3332，2765，1750，1695，1644，1616，1582，1546，1513，1413，1332，1315，1274，1250，1228，1207，1183，1162，1114，1100，1077，1052，1022，993，916，904，854，830，818，770，759，732，717，684，654，604，547，535，513cm-1。
固体产物的红外光谱使用安装通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光谱仪记录，观察的谱带在：
3333，3116，2906，2768，1750，1693，1644，1615，1584，1547，1514，1473，1448，1413，1370，1332，1315，1274，1249，1227，1207，1160，1114，1100，1077，1052，1021，993，933，916，904，854，830，818，759，731，716，682cm-1。
产物的拉曼光谱(图6)用在玻璃管瓶中的样品使用Perkin-Elmer2000R FT-拉曼光谱记录，分辨率为4cm-1，用Nd:YAG激光(1064nm)激发，能量输出400mW。观察的谱带在：
3099，3055，2965，2917，1747，1706，1645，1612，1585，1547，1462，1438，1382，1327，1305，1278，1257，1238，1210，1179，1150，1096，1035，985，934，901，844，826，779，742，664，639，617，604，558，540，472，441，423，401，347，288cm-1。
产物的X-射线粉末衍射图(图7)用如下获得条件记录：管阳极：Cu，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角：35.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步时间：2.5秒。特征XRPD角和相对强度在表2中记录。
          表2
    角     相对强度
    2-θ°     ％
    6.2     11.7
    11.4     3.3
    11.7     4.4
    12.6     25.9
    14.4     58.3
    14.8     12.7
    15.1     4.9
    16.0     3.8
    17.4     18.3
    18.7     9.9
    19.3     23.8
    19.9     73.1
    21.5     82.2
    21.7     100
    22.3     9.9
    23.1     9.8
    23.4     16.4
    23.7     67.7
    24.4     27.9
    24.8     15.6
    26.0     14.3
    26.8     14
    27.3     16.2
    27.9     10.4
    29.1     10.3
    29.9     8.6
    30.9     14.7
    32.3     27.8
    32.6     29.4
    33.5     10.8
产物的固态NMR波谱(图12)用在90.55MHz下操作的Bruker AMX360仪记录：固体装填在4mm氧化锆MAS旋转管中，该管带有Kel-F盖，以约10kHz旋转。13C MAS波谱通过Hartmann-Hahn匹配质子交叉极化(CP接触时间3ms，重复时间15s)获得，在测定期间，质子用双脉冲相调制(TPRM)的复合顺序去偶。化学位移以相对于TMS在176.4ppm的甘氨酸的羧酸酯信号作为外部参照，观察结果在：
                                                                  33.7，36.1，47.5，50.9，52.9，64.6，110.0，116.5，119.8，126.1，128.4，131.9，138.4，144.5，153.2，157.6，171.8，174.8，176.4ppm。
实施例7的产物记录的乙二磺酸盐II型的性质
乙二磺酸盐II型的固态稳定性
药物的固态稳定性用在玻璃瓶中在如下条件下贮存约1.0g材料测量：a)在40℃/75％相对湿度(RH)，开口，1个月和b)50℃，密封1个月。材料用HPLC测量在两种情况下最终含量和分解的产物。
a)40℃/75％RH：没有观察到明显的分解(HPLC试验，最初98％)
b)50℃：没有观察到明显的分解(HPLC试验，最初99％)
乙二磺酸盐II型的溶解度
该物质的溶解度通过将1-1000ml等分试样的水加入约100mg药物中直到粉末溶解进行测定，真实溶解度由饱和溶液的HPLC试验证实。
溶解度：4.7mg/ml。
乙二磺酸盐II型的流动性
乙二磺酸盐的堆积密度与叩击松密度的比率(Hausner比率)使用标准方法测定(“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form design”，编辑M.Aulton，1988，出版：Churchill Livingstone)。
Hausner比率：1.1。
乙二磺酸盐II型的T开始
药物的T开始用差示扫描量热法用Perkin-Elmer DSC7装置测定。
T开始(10℃/分钟，封闭盘)：197℃
乙二磺酸盐II型熔化温度范围
乙二磺酸盐II型的熔化温度范围根据在US.Pharmacopoeia，USP23，1995，<741>“Melting range or tempera ture，Procedure of Class Ia”中所述的方法，使用Buchi 545熔点仪测定。
熔化温度范围：197.8-199.0℃

Claims (25)

1、5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的盐或其溶剂化物。
2、权利要求1的盐，是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐(2∶1)或其溶剂化物。
3、权利要求1或2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐，其特征在于其提供：
(i)包含在约1303，1214，1026和763cm-1的峰的红外光谱；和/或
(ii)包含在约1415，1323，1053和293cm-1的峰的拉曼光谱；和/或
(iii)包含在约9.2，11.0，13.3，15.5，17.2和18.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。
4、权利要求1-3任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与图1一致的红外光谱。
5、权利要求1-4的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与图2一致的拉曼光谱。
6、权利要求1-5的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与表1或图3一致的X-射线粉末衍射图(XPDR)。
7、权利要求1-6的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与图4一致的固态13C NMR波谱。
8、权利要求1或7的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于其提供：
(i)基本上与图1一致的红外光谱；和
(ii)基本上与图2一致的拉曼光谱；和
(iii)基本上与表1或图3一致的X-射线粉末衍射(XPRD)图；和
(iv)基本上与图4一致的固态13C NMR波谱。
9、权利要求1或2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐II型，其特征在于它提供：
(i)包含在约1315，1274，1022，904和513cm-1的峰的红外光谱；和/或
(ii)包含在约1706，1645，1382，1327和901cm-1的峰的拉曼光谱；和/或
(iii)包含在约12.6，14.8，19.9和23.7°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图。
10、权利要求1，2或10的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与图5一致的红外光谱。
11、权利要求11的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与图6一致的拉曼光谱。
12、权利要求10或11的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射图(XPDR)。
13、权利要求10-12任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
14、权利要求10-13的任一的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2∶1)1，2-乙二磺酸盐，其特征在于它提供：
(i)基本上与图5一致的红外光谱；和
(ii)基本上与图6一致的拉曼光谱；和
(iii)基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射(XPRD)图；和
(iv)基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
15、权利要求1的盐，是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮1，2-乙二磺酸盐，是1∶1盐。
16、分离形式的权利要求1-15任一的化合物或其溶剂化物。
17、基本上纯形式的权利要求1-15任一的化合物或其溶剂化物。
18、结晶形式的权利要求1-15任一的化合物或其溶剂化物。
19、制备权利要求1-15的任一的化合物，或其溶剂化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐，优选分散或溶解在合适溶剂中，与合适来源的乙二磺酸根离子反应，和回收乙二磺酸盐或其溶剂化物。
20、用作活性治疗物质的权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的盐或其可药用的溶剂化物。
21、用于治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其一些并发症的权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的盐或其可药用的溶剂化物。
22、权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的盐或其可药用的溶剂化物在制备用于治疗和/或预防糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其一些并发症的药物中的用途。
23、治疗和/或预防人或非人哺乳动物中糖尿病，与糖尿病有关的疾病和其一些并发症的方法，其包括向需要的人或非人哺乳动物给药有效、无毒数量的权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮和1，2-乙二磺酸的盐或其可药用的溶剂化物。
24、权利要求23的方法，其中乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物与一种或多种其它药物结合给药。
25、权利要求23或24的方法，其中乙二磺酸盐或其可药用的溶剂化物与一种或多种其它抗糖尿病药物结合给药。
CNA028267591A 2001-11-21 2002-11-21 罗格列酮乙二磺酸盐和它们作为抗糖尿病药物的用途 Pending CN1612874A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0127932A GB0127932D0 (en) 2001-11-21 2001-11-21 Novel compounds
GB0127931.4 2001-11-21
GB0127933.0 2001-11-21
GB0127933A GB0127933D0 (en) 2001-11-21 2001-11-21 Novel compounds
GB0127931A GB0127931D0 (en) 2001-11-21 2001-11-21 Novel compounds
GB0127932.2 2001-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1612874A true CN1612874A (zh) 2005-05-04

Family

ID=27256332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028267591A Pending CN1612874A (zh) 2001-11-21 2002-11-21 罗格列酮乙二磺酸盐和它们作为抗糖尿病药物的用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050107440A1 (zh)
EP (1) EP1446404B1 (zh)
JP (1) JP2005515987A (zh)
KR (1) KR20040062965A (zh)
CN (1) CN1612874A (zh)
AT (1) ATE329914T1 (zh)
AU (1) AU2002343052A1 (zh)
DE (1) DE60212434T2 (zh)
DK (1) DK1446404T3 (zh)
ES (1) ES2266593T3 (zh)
PT (1) PT1446404E (zh)
WO (1) WO2003045947A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066706A1 (zh) * 2009-12-03 2011-06-09 湖南阿斯达生化科技有限公司 一种助焊剂用非卤素活性剂

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003269483A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-29 Biocon Limited Phosphoric acid salt of 5-((4-(2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy) phenyl) methyl)- 2,4-thiazolidinedione
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
MX2008008213A (es) 2005-12-22 2008-09-03 Neurochem Int Ltd Tratamiento de trastornos renales, nefropatia diabetica y dislipidemias.
MX2009006768A (es) * 2006-12-22 2009-08-31 Bellus Health Int Ltd Metodos, compuestos, y composiciones para tratar trastornos metabolicos y diabetes.
KR20110015254A (ko) * 2009-08-07 2011-02-15 한미홀딩스 주식회사 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7609666L (sv) * 1975-09-12 1977-03-13 Roussel Uclaf Sett att framstella nya 5-aminometyltiazolderivat
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011066706A1 (zh) * 2009-12-03 2011-06-09 湖南阿斯达生化科技有限公司 一种助焊剂用非卤素活性剂
US8853417B2 (en) 2009-12-03 2014-10-07 Hunan Astar Biotechnology Ltd. Non-halogen activating agent used as flux

Also Published As

Publication number Publication date
ATE329914T1 (de) 2006-07-15
ES2266593T3 (es) 2007-03-01
DE60212434T2 (de) 2007-05-24
DE60212434D1 (de) 2006-07-27
EP1446404B1 (en) 2006-06-14
EP1446404A1 (en) 2004-08-18
JP2005515987A (ja) 2005-06-02
PT1446404E (pt) 2006-10-31
KR20040062965A (ko) 2004-07-09
DK1446404T3 (da) 2006-10-09
AU2002343052A1 (en) 2003-06-10
US20050107440A1 (en) 2005-05-19
WO2003045947A1 (en) 2003-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1245974C (zh) 卡维地洛
CN1287487A (zh) 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
CN1331693A (zh) 1,2－稠合的喹啉衍生物
CN88101642A (zh) 哌嗪基-杂环化合物
CN1351597A (zh) 抗糖尿病的新型多晶形物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1311767A (zh) 治疗代谢性疾病的糖皮质激素和甲状腺激素受体的配体
CN1774244A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN1399633A (zh) 嘧啶衍生物
CN101052393A (zh) 氮杂双环己烷的新型多晶型物
CN1612874A (zh) 罗格列酮乙二磺酸盐和它们作为抗糖尿病药物的用途
CN1310912C (zh) 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮甲磺酸盐
CN1309642A (zh) 具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,2,5－三取代1,2－二氢吲唑－3－酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用
CN1017426B (zh) 烷基褪黑激素的制备方法
CN1193027C (zh) 取代的吡咯类化合物
CN1458931A (zh) 噻唑烷二酮衍生物的酒石酸盐
CN1863799A (zh) 治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物
CN1155595C (zh) 作为用于治疗癌症的抗增殖剂的取代的吡咯类化合物
CN1612875A (zh) 5－(4－(2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷－2,4－二酮苯磺酸盐，它的制备方法，其多晶型物ⅰ、ⅱ、和ⅲ和它作为药物活性成分的用途
CN1443185A (zh) 药用的5－(4－(2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷－2,4－二酮氢碘化物
CN100345846C (zh) 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮的钠盐
BG107607A (bg) Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
CN1458930A (zh) 噻唑烷二酮衍生物的酒石酸盐
CN1471530A (zh) 一种噻唑烷二酮衍生物以及其作为抗糖尿病药的应用
CN1860116A (zh) 作为pdf抑制剂的二环化合物和组合物
CN1788007A (zh) 苯并咪唑衍生物的晶体及其生产方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned