CN1311767A - 治疗代谢性疾病的糖皮质激素和甲状腺激素受体的配体 - Google Patents

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Abstract

如提供的新的糖皮质激素和甲状腺受体的配体具有结构通式(Ⅰ),式中:R1是一个脂族羟、芳族烃、羧酸或其酯、烯基羧酸或其酯、羟基、卤素或氰基、或其药学上可接受的盐。R2和R3是相同或不同,它们是氢、卤素、1－4个碳的烷基或3－5个碳的环烷基,R2和R3中至少一个不是氢。X是羰基或亚甲基。R4是脂族、芳族或杂芳族。Y是羟基、甲氧基、氨基或烷基氨基。n是一个整数从0至4。也公开了一种治疗与代谢功能障碍相关的疾病或取决于糖皮质激素或甲状腺受体基因表达的疾病(如糖尿病、高胆固醇血症或肥胖症)的方法以及这些化合物的应用。

Description

治疗代谢性疾病的糖皮质激素和甲状腺激素受体的配体
发明领域
本发明涉及新的化合物--肝选择性糖皮质激素受体拮抗剂和肝选择性甲状腺受体激动剂，制备这些化合物的方法及用这些化合物调节代谢的方法，尤其是降低血糖和低密度脂蛋白的水平。
发明背景
糖皮质激素受体拮抗剂
Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的主要问题是肝脏过多和异常地产生葡萄糖。这种异常是空腹高血糖的主要原因，其发生除了与胰岛素释放调节紊乱有关外，亦与外周对胰岛素敏感性缺陷有关。因此，降低肝葡萄糖产生的因素有利于治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。
有效地治疗Ⅰ型糖尿病高血糖已显示可明显地降低眼、肾和神经病变并发症的发生，有证据显示有效的治疗对Ⅱ型糖尿病亦有利。现有的资料也提示大多数Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者并未得到理想的和最好的治疗。尽管可用几种不同类型的胰岛素治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病，以及许多种其他的治疗方法，包括刺激胰岛素释放的药物(如磺酰脲)，影响肝葡萄糖产生(如二甲双胍)，影响胰岛素的敏感性(如曲格列酮troglitazone)和葡萄糖吸收(如α-葡糖苷酶抑制剂)，但这还不够。尽管可用几种不同的降低血糖水平口服活性药物，但有许多Ⅱ型糖尿病患者亦需要用胰岛素控制其血糖水平。总之，Ⅱ型糖尿病胰岛素应用超过Ⅰ型糖尿病，一致的看法是需要用额外的口服活性药物来治疗Ⅱ型糖尿病。
肾上腺糖皮质激素分泌物(在人类主要是皮质醇)的命名是由于其能调节葡萄糖代谢。这些类固醇通过促进葡糖异生来刺激肝脏产生葡萄糖，葡糖异生是指合成新的葡萄糖的过程(而不是从糖原合成葡萄糖)。因此，在糖皮质激素缺乏时，由于肝葡萄糖产生减少，常有低血糖。糖尿病患者，进一步发展成Addison病，通常易致葡萄糖水平降低。相反地，糖皮质激素过量对隐匿性糖尿病者能激发症状明显的糖尿病，通常对稳定的糖尿病患者能使血糖控制加重。在各种动物模型已见到类似的影响。
糖皮质激素反应使葡萄糖产生增加是由于许多蛋白的影响。其中重要的是影响使氨基酸转变成葡萄糖前体的各种转氨酶及诱导葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的产生。即使PEPCK有轻度的增加，正如在转基因鼠中所见，可导致高血糖。在Ⅱ型糖尿病和皮质酮那种内源性糖皮质激素水平增高的鼠中，有PEPCK表达的增加。用已知的GR拮抗剂RU486治疗可抑制这种PEPCK的过量表达，而随之使高血糖降低。
概括以上所述的考虑，如果内源性糖皮质激素对肝葡萄糖产生的影响能被某种特别的方式阻断的话，血糖控制可改善，对糖尿病患者有利。然而，至今，阻断糖皮质激素作用的所有方法是全身性的。因此，肾上腺切除术后使患者出现明显的肾上腺功能不全和Addison病的表现。如用美替拉酮阻断肾上腺类固醇的产生或用RU486阻断糖皮质激素的作用，通常是有效应的持续时间有限，且当有效时，亦可导致全身性肾上腺功能不全。优于阻断作用的长期代偿性ACTH高分泌及皮质醇释放增加通常可克服这些治疗学上的问题。比较起来，肝特异性GR拮抗剂没有这些问题，其能抵抗糖尿病肝葡萄糖产生的增加，且对Ⅱ型糖尿病治疗有用。
肝选择性GR拮抗剂有许多优点，首先，它可减少肝葡萄糖产生。此作用对血糖控制有很大的影响。事实上，在Ⅱ型糖尿病中，肝葡萄糖的过量产生是一个主要的问题。次之，由于这种药可完全改善代谢环境并减轻高糖血症所致的胰岛素作用和分泌的缺陷，因此，可增加胰岛素敏感性。由于能降低血糖，对β-细胞分泌要求降低将延缓进行性β细胞功能不全，这是Ⅱ型糖尿病的特征。与磺酰脲或胰岛素治疗相比，GR拮抗剂治疗的另一个优点是患者发生较低的低血糖危险性。
由于应用的任何化合物通常抑制所有组织中糖皮质激素作用，如果机体遇到足够强的应急情况的话，将导致糖皮质激素功能不全的表现如低血压、休克，甚至死亡，这妨碍了以前试图阻断在糖尿病时糖皮质激素的作用。比较起来，用肝外作用小的肝选择性GR拮抗剂可用作为Ⅱ型糖尿病的一线治疗，或可与其他已知的治疗联合应用。
                 甲状腺激素受体拮抗剂
甲状腺激素实际上影响人体每个细胞的新陈代谢。在通常水平，这些激素保持人体的体重、新陈代谢率、体温、心情和影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲状腺功能减退时，有体重增加，LDL胆固醇升高及抑郁，在甲状腺功能亢进时，这些激素导致消瘦，高代谢，血清LDL水平的降低，心律失常，心衰，肌无力，绝经后妇女的骨质疏松，以及易激动。
甲状腺激素通常被用作甲状腺功能减退症患者的替代治疗。用左旋甲状腺素治疗可以使代谢恢复正常，并且很容易通过常规血清测定促甲状腺激素(TSH)，甲状腺素(3,5,3’,5’-四碘左旋甲状腺原氨酸或T4)和三碘甲状腺原氨酸(3,5,3’-三碘左旋甲状腺原氨酸或T3)的水平来监测。然而，甲状腺激素的一些有害作用限制了其替代治疗的大量应用。在某些情况下，特别在老年患者甚至完全不能应用替代疗法。
另外，如果把甲状腺激素副作用减少或消除的话，甲状腺激素的有些作用可能对于非甲状腺疾病有治疗作用，这些潜在应用效果包括体重减轻、血清LDL水平降低、改善抑郁及刺激骨的形成。以前曾用甲状腺激素从药理学上来治疗这些疾病，由于出现甲状腺功能亢进，特别是由于心血管毒性，而限制了其应用。
应用肝脏特异性和选择性的甲状腺激素受体激动剂，可引起降低血清LDL水平的特异治疗，同时避免甲状腺激素自身的心血管和其它的毒性作用。组织选择性的甲状腺激素激动剂可被选择性的组织摄取或分泌，局部的或局限的转运来获得，通过粘附于激动剂上的其它配体作用于靶细胞上。
发明内容
按照本发明所提供的化合物，是糖皮质激素和甲状腺激素受体的配体，具有下列结构通式Ⅰ：
Figure A9980931000101
式中：
R1是n=0至2的羧酸或其酯或其生物等配物、或烯基羧酸或其酯或其生物等配物、羟基、卤素或氰基卤素或氰基、或一个其药学上可接受的盐。
R2和R3是相同或不同，它们是氢、卤素、有2-4个碳的烷基或有3-6个碳的环烷基、R2和R3中至少有一个不是氢。
X是羰基(C=O)或亚甲基(CH2)
R4是C1除外的脂族、芳族、杂芳族或环脂族基团。
R5是氢、卤素、有1-4个碳的烷基、有3-6个碳的环烷基或有5-8个碳的环烷基代烷基。
Y是羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或酰胺。
较好R1是C2到C6直链或支链的烷基，更好为叔丁基。
R2和R3较好是卤素或卤化的烷基，更好的是溴或另一个与溴有相同大小的疏水基团，一个可能的卤化烷基是-CF3。
在侧链(CH2)nR1中，n较好是1。
R1是一个酸性或带有负电的基团，并且较好是羧酸或者一个羧酸生物等配物。羧酸生物等配物是具有同样的受体结合活性的基团，因此一般来说，有相同的体内活性，例如四唑、酰基磺胺、膦酸盐和磺酸盐。
另外，按照本发明提供了一种预防，抑制或治疗与代谢功能障碍相关的疾病或者取决于糖皮质激素或甲状腺激素受体调节基因表达的疾病的方法。在这里给予药用治疗有效剂量的结构式Ⅰ的化合物。这个结构式Ⅰ的化合物最好也是肝脏选择性，这些与代谢功能障碍或与依赖于糖皮质激素或甲状腺激素受体调节基因表达的疾病的例子并包括糖尿病和炎症在下文描述。这些依赖于甲状腺激素受体调节基因表达的疾病的例子包括肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心律失常、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺肿瘤以及青光眼和充血性心力衰竭。发明详述
以下术语的定义贯穿整个说明书中，除非在特定的例子中另有限制。
术语“糖皮质激素受体的配体”在这里定义为包括与糖皮质激素受体结合的任何一部分。术语“甲状腺激素受体的配体”在这里定义为包括与甲状腺激素受体结合的任何一部分。该配体可能作为一个激动剂、一个拮抗剂、一个部分激动剂或者一个部分拮抗剂。
术语“脂族碳氢化合物”在这里是指无环的直链或支链的基团，包括烷基、烯基或炔基基团。
术语“芳族碳氢化合物”在这里是指包括所定义的芳基基团的基团。
术语“芳基”在这里被单独用或者作为另外一个基团的一部分，是指在环状部分含有6-10个碳的单环和双环的芳族基团(例如苯基或包括1-萘基和2-萘基的萘基)，也可以是用选自于氢、卤、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、硫甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硫代三氟甲基、炔基、羟基、硝基或氰基的1、2或3个基团来任意地取代环上的碳原子。
除非另有说明，术语“低级烯基”或“烯基”在这里是自身用或者作为另一个基团的一部分，指的是在正链中有2-12个碳的，较好是2-5个碳的，直链或支链基团，烯基在正链中包括1-6个双键，例如乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，4-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，3-辛烯基，3-壬烯基，4-癸烯基，3-十一碳烯基，4-十二碳烯基等等。
除非另有说明，术语“低级炔基”或“炔基”在这里是自身用或者作为另一个基团的一部分，指的是在正链中有2-12个碳的，较好是2-8个碳的，直链或支链的基团，炔基在正链中包括一个三键，例如2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，4-戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，2-庚炔基，3-庚炔基，4-庚炔基，3-辛炔基，3-壬炔基，4-癸炔基，3-十一碳炔基，4-十二碳炔基等等。
术语“卤素”或“卤”在这里是单独用或者作为另一个基团的一部分，是指氯、溴、氟和碘以及CF3，较好是氯或溴。
术语“氨基”在这里是单独用或作为另一个基团的一部分，可以任意独立地被1个或2个取代物所取代，可以是相同的或不同的，例如烷基、芳基、芳烷基、羟芳基、杂芳基、杂芳基代烷基、环杂烷基、环杂烷基代烷基、环烷基、环烷基代烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基代烷基或硫代烷基。这些取代物可能被羧酸或任何如上所述的烷基的取代物进一步取代。另外，氨基取代物可能被利用一起与氮原子结合形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基，4-二芳烷基-1-哌嗪基，1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基，并可任意地被烷基、烷氧基、硫代烷基、卤，三氟甲基或羟基取代。
结构式Ⅰ的化合物可作为盐存在，特别是药学上可接受的盐。如果结构式Ⅰ的化合物，例如至少有一个碱基中心，它们能形成酸加成的盐。这些形成的盐例如与强的无机酸，比如矿物酸，例如硫酸、磷酸或盐酸，与强的有机的羧酸，比如1-4个碳原子的烷基羧酸，它们是不取代或取代的，例如被卤素取代，例如醋酸，比如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯二甲酸或者对苯二酸，比如羟基羧酸，例如抗坏血酸，乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或者柠檬酸、比如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)，或安息香酸，或者与有机磺酸，比如(C1-C4)烷基或芳基磺酸，它们是不取代或者取代的，例如被卤素所取代，例如甲烷-或对甲苯-磺酸。如果需要的话，一个附加到本碱基中心的相应的酸加成盐也能形成。至少有一个酸性基团的(例如COOH)结构式Ⅰ的化合物也能够和碱形成盐。和碱结合成的盐是，例如金属盐，比如碱金属盐或碱土金属盐；例如钠，钾或镁盐，或者含有氨或有机胺的盐，比如吗啉，硫代吗啉、哌啶，吡咯烷，一个一，二或三低级烷基胺，例如乙基，叔丁基，二乙基，二异丙基，三乙基，三丁基或二甲基丙胺，或者一个一，二或三羟基低级烷基胺，例如一、二或三乙醇胺。相应的内盐可以更进一步形成。不适合药物应用的盐，但是能例如用于游离的化合物Ⅰ或它们药学上可接受的盐的分离或纯化的盐也包括在内。
包含有一个碱性基团的结构式Ⅰ化合物的较好的盐包括氢氯化物、硫酸氢盐，甲磺酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
包含有一个酸性基团的结构式Ⅰ化合物的较好的盐包括钠、钾和镁盐及药学上可接受的有机胺。
结构式Ⅰ本发明的较佳化合物，式中是：
R1是羧酸(COOH)或其酯、OH、CN或卤素。
R2和R3是卤素比如溴或氯；或
R2和R3各是异丙基，或一个是异丙基，另一个是乙基或叔丁基。
R4是芳基。
R5是异丙基。
X是羰基(C=O)或亚甲基(CH2)
Y是羟基或甲氧基。
n是0、1或2。
本发明特别较佳的化合物有下列结构：和
Figure A9980931000152
按下列反应图解举例的过程可以制备结构式Ⅰ的化合物。化合物和这些反应的方法的实例发表在下文及研究实例中。
用下文图解1和图解2概述的步骤顺序能制备本发明结构式Ⅰ的化合物。图解1
Figure A9980931000161
图解2
Figure A9980931000162
本发明的化合物是对肝有高度选择性的糖皮质激素受体拮抗剂或甲状腺受体激动剂，这些物质可用来治疗糖尿病(单独应用或与刺激胰岛素释放的药物如磺酰脲、影响肝葡萄糖产生的药物如二甲双胍、影响胰岛素敏感性的药物如曲格列酮或抑制葡萄糖吸收的药物如α-葡糖苷酶抑制剂联合应用)，通过降低血清LDL水平治疗肥胖症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化(单独应用或与降低胆固醇的药物如HMG CoA还原酶抑制剂联合应用)。
本发明的化合物以一个有效量可口服或非肠道如皮下或静脉内用药，亦可鼻腔应用，直肠或舌下应用于易患这种疾病的各种哺乳动物如人、猫、狗等，剂量范围大约是0.1到100毫克/公斤，较好约0.2到50毫克/公斤及更好约是0.5到25毫克/公斤(或从约1到2500毫克，较好是从约5到2000毫克)，每日剂量用法是单剂量或分2到4次。
活性物质能以一个构成利用，如片剂、胶囊、溶液或悬液或其他的载体物质如经皮肤、装置、离子渗透装置、直肠栓剂、吸入装置和类似物。本发明的药物成分包括本发明的任一种化合物及其药学上可接受的盐、任何一种药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。本发明药物成分中应用的药学上可接受的载体、辅料和赋形剂，包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠，磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素为基础的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组分可口服、非肠道、通过喷雾吸入、局部、直肠、鼻腔、颊部、阴道或通过植入贮主用药。本发明的药物成分可含有常用的非毒性的药学上可接受的任何载体、辅料或赋形剂。这里用的肠胃外的含义包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变损害内和颅内的注射或输注技术。
药物成分可以是一种无菌注射制备的形式，例如无菌注射的水剂或油状的混悬液，用合适的分散剂或润湿剂(例如：Tween80)和悬浮剂按照已知的工艺制备这种混悬液。这种无菌注射剂也可能是一种无菌注射溶液或在无毒性非肠道可按受的稀释剂或溶剂中的混悬液，例如在1,3-丁二醇中的一种溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可应用的是甘露醇、水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌固定油常规用作为溶剂或悬浮剂。为此目的，任何无刺激性的固定油包括合成的单或二甘油酯可以应用。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，正如药学上可接受的天然油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们含聚氧乙基的种类(polyoxyethylatedversions)，这些油性溶液或混悬液也可能包含一个长链醇稀释剂或分散剂如Ph.Helv或类似的乙醇。
本发明的药物成分可以以任何口服可接受的剂型口服用药，剂型包括，但不限于胶囊、片剂和水混悬液或水溶液。如口服应用片剂的话，通常用的载体包括乳糖和谷物淀粉。也通常加润滑剂如硬脂酸镁。在口服用药的胶囊中，用的稀释剂包括乳糖和干燥的谷物淀粉。当水性混悬剂是口服用药时、活性成分是与乳化剂和悬浮剂结合的。假如需要的话，可以加入甜味剂和/或增香剂和/或着色剂。
随着工艺的不断提高，上面所述的要求剂量将更低或更高。对任何一个患者特别的剂量和治疗方法将取决于多种因素，包括所用特种化合物的活性、年龄、体重、全身健康状况、性别、饮食、服药时间、排泄率、药物的联合应用、疾病的严重性和病程，患者对此病的易感性和诊治医生的判断力。药物组分或载体含有结构式Ⅰ化合物每单位剂量约5到500毫克。用生理学上能接受的媒介物或载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香味剂等，正如在药学上可接受的方法所述，可用常规的方法混合这些物质。
下列研究实例代表本发明最佳的实施方案。
                         例1
4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基-苯氧基)-3,5一二溴苯甲酸甲酯(图解1结构4，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，n=0)。
(a)双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(图解1结构2)。用发烟硝酸(24.8毫升，530毫摩尔)滴加入在一干冰/四氯化碳浴中冷却的62.8毫升醋酐中。碘(22.6克，88.8毫摩尔)以一份加入，接着滴加入三氟乙酸(41毫升，532毫摩尔)。室温下搅拌反应混合物至碘溶解，然后用氮气清除氧化氮。蒸发反应混合物，残余物溶解于醋酐(252毫升)并在干冰/四氯化碳浴中冷却。将在醋酐(300毫升)和三氟乙酸(45.2毫升)中的2-异丙基苯甲醚(80克，530毫摩尔)滴加入搅拌的溶液中。反应混合物在室温下过夜，然后浓缩。用MeOH(300毫升)溶解残余物，然后用10％NaHSO3水溶液(300毫升)和2MNaBF4水溶液(2升)处理。沉淀物聚集后，加石油醚，滗去上清液。用石油醚研磨沉淀物，过滤，用石油醚洗涤，真空下室温干燥获得65克(71％)双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐。[Naokata Yokoyama,Goydon N.Walker,Alan J.Main,James L.Stanton,Michael M.Morrissey,Charles Boehm,AllanEngle,Alan D.Neubert,Jong M.Wasvary,Zouhair F.Stephan andRonald E.Steele,J.Med.Chem.,38,695,(1995)]。
(b)3,5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧苯氧基)苯甲酸甲酯(图解1结构3)。将3,5-二溴-4-羟基-苯甲酸甲酯(5.3克，17.0毫摩尔)和三乙胺(1.89克，18.7毫摩尔)的CH2Cl2(26毫升)溶液于0℃滴加到双(3-异丙基-4甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(13克，25.5毫摩尔)和青铜(2.14克，33.7毫摩尔)的CH2Cl2(40毫升)中。反应混合物在暗处搅拌4天，然后用硅藻土过滤。滤液蒸发，残余物在硅胶上(98∶2，石油醚/EtOAc)纯化，得5.96克(76％)3,5-二溴-4-(3-异丙基-4甲氧苯氧基)苯甲酸甲酯。
(c)4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯(图解1结构3)。在氮气下，将TiCl4(1.03克，5.46毫摩尔)加入到溶解于CH2Cl2(10毫升)的3,5-二溴-4-(3-异丙基-4-甲氧苯氧基)苯甲酸甲酯(500毫克，1.1毫摩尔)和苯甲酰氯(380毫克，2.7毫摩尔)中去。混合物在室温下搅拌2天，倒入冰水，搅拌2小时，用EtOAc抽提水相。合并的有机层用5％碳酸钠洗涤，置于MgSO4上面干燥、过滤和浓缩。粗产物在二氧化硅上(98∶2，石油醚/EtOAc)纯化，得到227毫克(37％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.19(s,2H),8.01(m,2H),7.57-7.41(m,3H),7.00(s,1H),6.23(s,1H),3.91(s,3H)3.82(s,3H),3.25(m,1H),1.05(d,6H)。
                               例2
[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(图解1结构4，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，n=1)。
(a)[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(图解1结构3)。从双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(47.4克，92.6毫摩尔)和3,5-二溴-4-羟基-苯乙酸甲酯(20.0克，61.7毫摩尔)按例1b所述的方法制备此化合物。粗产物用乙醚通过分级重结晶纯化，得到10.7克(36.7％)化合物。
(b)[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯。此化合物按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(300毫克，0.64毫摩尔)和苯甲酰氯(268毫克，3.18毫摩尔)制备。得到258毫克(70％)[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯。(1H NMR(CDCl3):δ8.01(m,3H),7.58-7.38(m,4H),7.00(s,H),6.26(s,1H),3.82(s,3H),3.69(s,3H),3,54(s,2H),3.24(m,1H),1.09(d,6H)。
                          例3
[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(图解1结构4，图解中R1=R2=Me,R3=苯甲酰，n=0)。
(a)4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(图解1结构3)这化合物是按例1b所述的方法从双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(22.1克，43.3毫摩尔)和3,5-二甲基-4-羟基-苯甲酸甲酯(5.20克，28.9毫摩尔)制备。粗产物在二氧化硅上(97∶3石油醚/EtOAc)纯化得到8.32克(87％)化合物。
(b)4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从4-(3-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(191毫克，0.58毫摩尔)和苯甲酰氯(408毫克，2.9毫摩尔)制备，得到134毫克(53％)化合物。1H NMR(COCl3):δ7.94(m,2H),7.71(s,2H),7.54(m,1H),7.45(m,2H),6.96(s,1H),6.19(s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.22(m,1H),2.04(s,6H),1.00(d,6H)。
                         例4
{4-[2-(4-氯苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯(图解1结构4，图解中R1=R2=溴，R3=4-氯苯乙酰，n=1)。
这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯(1.00克，2.1毫摩尔)和4-氯苯乙酰氯(1.00克，5.29毫摩尔)制备。得到208毫克(16％)化合物。1H NMR(CD3COCD3):δ7.58(s,2H),7.45-7.16(m,5H),6.23(s,1H),4.49(s,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.62(s,2H),3.18(m,1H),1.03(d,6H)。
                         例5
4-(2-苯甲酰-4羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，R4=H,R5=CO2Me,n=0)。
4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯甲酸甲酯(210毫克，0.37毫摩尔)在氮气下溶解于CH2Cl2(5毫升)并冷却到-40℃。将1M BBr3(0.75毫摩尔，0.75毫升)滴加入该搅拌的溶液中，使反应混合物达到室温，然后留置过夜。冷却到0℃并加入(3毫升)。浓缩反应混合物，水相用EtOAc抽提，有机相用1M HCl和盐水洗，置于MgSO4上面干燥，过滤和浓缩。粗产物在二氧化硅上(98∶2，石油醚/EtOAc)纯化得到73毫克(37％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.18(s,2H),7.97-8.03(m,2H),7.41-7.60(s,3H),6.95(s,1H),6.20(s,1H),4.90(s,1H),3.91(s,3H),3.16(m,1H),1.11(d,6H)。
                         例6
[4-(2-苯甲酰-4羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，R4=H,R5=CO2Me,n=1)。
在5毫升CH2Cl2中的[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.17毫摩尔)冷却到-20℃。滴加BBr3(0.52ml,3eq)，使反应达到室温，然后倒入冰中。分离二个相，水相用CH2Cl2抽提。合并的有机相置于MgSO4上面干燥并浓缩。在硅胶上纯化得到69毫克(71％)白色固体的[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-羟苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯。1HNMR(CD3COCD3):δ8.46(s,1H),7.95(d,2H),7.64(s,2H),7.54(m,3H),7.01(s,1H),6.29(s,1H),3.73(s,2H),3.65(s,3H),3.27(m,1H),1.09(d,6H)。
                         例7
[4-(2-苯甲酰-4羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，R4=H,R5=CO2H,n=0)。
[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯用1M NaOH在丙酮中处理。1H NMR(CD3COCD3):δ8.22(s,2H),7.92-8.00(m,2H),7.48-7.68(s,3H),7.02(s,1H),6.35(s,1H),3.18(m,1H),1.09(d,6H)。
                         例8
[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，R4=H,R5=CO2H,n=1)。
本化合物按例5所述的同样方法从[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.17毫摩尔)制备，得到69毫克(71％)[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸。1H NMR(CD3COCD3):δ8.46(s,1H),7.95(d,2H),7.64(s,2H),7.54(m,3H),7.01(s,1H),6.29(s,1H),3.73(s,2H),3.65(s,3H),3.27(M,1H),1.09(d,6H)。
                       例9
[4-(3-苄基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苄基，R4=H,R5=CO2H,n=1)。
(a)[4-(3-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯。向[4-(3-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯中加入水合肼，碳酸钾和二甘醇。溶液加热到150℃过夜，然后200℃加热4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯抽提，置于MgSO4上面干燥，过滤和蒸发。粗产物在硅胶上纯化得到[4-(3-苄基-4-甲氧基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯。
(b)[4-(3-苄基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸。这化合物是按例5所述的方法从[4-(3-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯制备。1H NMR(CD3COCD3):δ7.95(s,1H),7.72(s,2H),7.34-7.11(m,5H),6.61(s,1H),6.15(s,1H),4.09(s,2H),3.74(s,2H),3.14(m,1H),1.00(d,6H)。
                            例10
{3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(2-萘甲酰基-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=2-萘甲酰，R4=H,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(2-萘甲酰基-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(2.00克，3.98毫摩尔)和2-萘甲酰氯(1.89克，9.95毫摩尔)制备得到1200毫克(48％)的固体化合物。
(b){3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(2-萘甲酰基-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例5所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(2-萘甲酰基-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(304毫克，0.49毫摩尔)制备，得到141毫克(49％)4-(4-羟基-5-异丙基-2-(2-萘甲酰)苯氧基)-3,5-二溴-乙酸。1H NMR(CD3COCD3):δ1.04(d,6H,CH3),3.18(m,1H,CH),3.62(s,2H,CH2),6.18(s,1H),7.00(s,1H),7.52-7.71(M,4H),7.96-8.19(M,4H),8.49(s,1H),9.52(s,1H),12.49(s,1H)。
                           例11
{3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=4-叔丁基苯甲酰，R4=H,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(2.00克，4.23毫摩尔)和4-叔丁基苯甲酰氯(2.1克，10.6毫摩尔)制备，得到2100毫克(78％){3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例5所述的类似方法从3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(500毫克，0.79毫摩尔)制备，得到461毫克(96％)3,5-二溴-4-[4-羟基-5-异丙基-2-(4-叔丁基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。1H NMR(CD3COCD3):δ1.06(d,6H,CH3),1.33(s,9H),3.21(m,1H,CH),3.91(s,3H,CH3),6.23(s,1H),6.86(s,1H),7.49-7.62(M,4H),7.86-7.93(m,2H)。
                             例12
{4-[2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.17毫摩尔)溶解于以3∶5比例的1M NaOH/MeOH混合物(2.5毫升)中。反应在室温搅拌过夜后用1M HCl酸化。蒸发溶剂，水相用EtOAc抽提。合并的有机相置于MgSO4上面干燥、蒸发，残余物在真空下干燥，得到82毫克(84％)的白色固体。1H NMR(CD3COCD3):δ7.97(m,2H),7.66(s,2H),7.55(m,3H),7.09(s,1H),6.33(s,1H),3.87(s,3H),3.64(s,2H),3.26(m,1H),1.07(d,6H)。
                           例13
2-{3,5-二溴-4-[2-(羟苯基代甲基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙醇(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=羟苯基代甲基，R4=Me,R5=CH2OH,n=1)。
在0℃及氮气气氛下滴加DIBAL(0.87ml,5eq)到[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.17毫摩尔)的四氢呋喃的溶液中。反应在0C搅拌15分钟，允许到室温并再搅拌2小时。混合物倒入冰中，水相用EtOAc抽提，合并的有机相置于MgSO4上面干燥并浓缩。在二氧化硅上纯化得到固体的2-{3,5-二溴-4-[2-(羟苯基代甲基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙醇(毫克，％)。1H NMR(CD3COCD3):δ
                           例14
2-[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙醇(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=苄基，R4=Me,R5=CH2OH,n=1)。
(a)[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯。
在0℃时将NaBH4(21毫克，6eq)加入[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.09毫摩尔)和CF3COOH(0.260ml)于CH2Cl2(0.350ml)中的混合物中。反应在0℃搅拌30分钟，再在室温搅拌1小时。混合物倒入冰中，用饱和的NaHCO3(水溶液)中和。水相用EtOAc抽提，合并的有机相用水洗后置于MgSO4上面干燥。在减压下蒸发得到49毫克(99％)白色固体的[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧-苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯。
(b)2-[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙醇。这化合物按例13的方法从[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯制得。1H NMR(CDCl3):δ7.47(s,2H),7.26(m,5H),6.63(s,1H),6.14(s,1H),4.18(s,2H),3.90(t,2H),3.70(s,3H),3.15(m,1H),2.84(t,2H),1.03(d,6H)。
                         例15
[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基-苯基]-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=H,R3=苄基，R4=Me,R5=O2H,n=1)。
(a)[4-(3-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯。在室温及与Pd-C10％(10毫克)一起的氢气气氛下将[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.17毫摩尔)的甲醇(4ml)溶液搅拌16小时。过滤和在二氧化硅上纯化(EtOAc/正庚烷1∶9)获得白色固体的[4-(3-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(54.7毫克，78％)。
(b)[4-(3-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基-苯基]-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从[4-(3-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(20毫克，0.05毫摩尔)制备，得到18.5毫克(96％)。1H NMR(CDCl3):δ7.22-7.13(m,3H),6.84(s,1H),6.77(m,2H),6.62(s,1H),3.83(s,2H),3.73(s,3H),3,59(s,2H),3.22(m,1H),1.11(d,6H)。
                        例16
[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸(图解1结构5，图解中R1=R2=甲基，R3=苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=0)。
本化合物是按例12所述的方法从[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(50毫克，0.12毫摩尔)制备，获得白色固体39毫克(81％)。1H NMR(CD3CN):δ7.92(m,2H),7.74(s,2H),7.69-7.52(m,3H),3.86(s,3H),3.24(m,1H),2.09(s,6H),1.02(Cl,6H)。
                           例17
4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基苯甲酸(图解1结构5，图解中R1=R2=异丙基，R3=苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=0)。
(a)4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基-苯甲酸甲酯。本化合物是按例1b所述的方法从双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(814毫克，1.59毫摩尔)和3,5-二异丙基-4-羟苯基苯甲酸甲酯(250毫克，1.06毫摩尔)制备，得到297毫克(73％)化合物。
(b)4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基苯甲酸甲酯。
本化合物是按例1c所述的方法从4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基-苯甲酸甲酯(28毫克，0.073毫摩尔)和苯甲酰氯(51毫克，0.36毫摩尔)制备，获得23,5毫克(66％)白色固体的化合物。
(c)4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基苯甲酸。这化合物是按例12所述的方法从4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基-苯甲酸甲酯(16毫克，0.12毫摩尔)制备。获得11毫克(71％)白色固体的化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.92(m,2H),7.88(s,2H),7.54(m,1H),7.44(m,2H),6.99(s,1H),6.17(s,1H),3.82(s,3H),3.24(m,1H),2.95(m,2H),1.10(d,6H),0.98(d,12H)。
                        例18
{3,5-二溴-4-[2-(2氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=2-氟苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(2-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和4-氟苯甲酰氯(84毫克，0.53毫摩尔)制备。获得50毫克(79％)白色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(2-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(2-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，得到19毫克(78％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.69(H,1H),7.48-7.35(m,3H),7.23(s,1H),7.16(m,1H),7.05(m,1H),6.19(m,1H),3.86(s,3H),3.58(s,2H),3.22(m,1H),1.04(d,6H)。
                        例19
{3,5-二溴-4-[2-(3-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-氟苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和3-氟苯甲酰氯(84毫克，0.53毫摩尔)制备。得到52毫克(83％)白色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(3氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，得到18毫克(74％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.79(m,1H),7.68(m,1H),7.46(s,2H),7.39(m,1H),7.22(m,1H),7.02(s,1H),6.25(s,1H),3.83(s,3H),3,59(s,2H),3.24(m,1H),1.06(d,6H)。
                             例20
{3,5-二溴-4-[2-(4-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=4-氟苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(4-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和4-氟苯甲酰氯(84毫克，0.53毫摩尔)制备。得到55毫克(87％)的白色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(4-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(4-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，得到20毫克(82％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.04(m,2H),7.45(s,2H),7.09(m,2H),7.00(s,1H),6.25(s,1H),3.82(s,3H),3.61(s,2H),3.24(m,1H),1.06(d,6H)。
                          例21
{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=2-甲基苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和2-甲基苯甲酰氯(82毫克，0.53毫摩尔)制备。获得48毫克(77％)白色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)，获得17毫克(71％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.50(m,1H),7.41(s,2H),7.19(m,3H),7.18(s,1H),6.14(s,1H),3.82(s,3H),3,56(s,2H),3.21(m,1H),2.50(s,3H),1.05(d,6H)。
                            例22
{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-甲基苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和3-甲基苯甲酰氯(82毫克，0.53毫摩尔)制备。获得52毫克(83％)黄色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，得到19毫克(80％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.80(m,2H),7.42(s,2H),7.33(m,2H),6.98(s,1H),6.24(s,1H),3.80(s,3H),3,57(s,2H),3.22(m,1H),2.37(s,3H),1.07(d,6H)。
                        例23
{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(4-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=4-甲基-苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(4-甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和4-甲基苯甲酰氯(82毫克，0.53毫摩尔)制备。得到56毫克(89％)白色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(4-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(4-甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，得到22毫克(92％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.89(m,2H),7.43(s,2H),7.23(m,2H),6.96(s,1H),6.24(s,1H),3.79(s,3H),3,57(s,2H),3.22(m,1H),2.38(s,3H),1.05(d,6H)。
                           例24
{3,5-二溴-4-[2-(4-二苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=二苯乙酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(二苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例9所述类似的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯(1.00g,2.1毫摩尔)和二苯乙酰氯(1.22g,5.29毫摩尔)制备。获得438毫克(32％)的固体化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(4-二苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(4-二苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(63毫克，0.095mol)制备，获得51毫克(83％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.55(s,2H),7.36-7.14(m,11H),6.56(s,1H),6.15(s,1H),3.78(s,3H),3.67(s,2H),3.16(m,1H),2.38(s,3H),1.00(d,6H)。
                          例25
{4-[2-(3-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-氯苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){4-[2-(3-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3-氯苯甲酰氯(183毫克，1.05毫摩尔)制备。得到25毫克(20％)黄色油状物的化合物。
(b){4-[2-(3-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{4-[2-(3-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.041mol)制备，得到14毫克(57％)黄色固体的化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.55(s,2H),7.36-7.14(m,4H),6.56(s,1H),6.15(s,1H),3.78(s,3H),3.67(s,2H),3.16(m,1H),2.38(s,3H),1.00(d,6H)。
                           例26
{4-[2-(4-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=4-氯苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){4-[2-(4-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和4-氯苯甲酰氯(93毫克，0.53毫摩尔)制备。得到53毫克(82％){4-[2-(4-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯，为黄色固体。
(b){4-[2-(4-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酸。这化合物是按例12所述的方法从{4-[2-(4-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04mol)制备，得到15毫克(61％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.78(m,4H),7.46(s,1H),7.01(s,1H),6.25(s,1H),3.82(s,3H),3.60(s,2H),3.24(m,1H),1.08(d,6H)。
                           例27
{4-[2-(3-溴苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-溴苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){4-[2-(3-溴苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例13所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3-溴苯甲酰氯(161毫克，0.73毫摩尔)制备。得到46毫克(34％)黄色固体的化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-溴苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-溴苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(45毫克，0.07mol)制备，得到34毫克(78％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.09(m,1H),7.92(m,1H),7.64(m,1H),7.31(m,1H),7.03(s,1H),6.24(s,1H),3.83(s,3H),3.60(s,2H),3.24(m,1H),1.08(d,6H)。
                          例28
{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-碘苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(2.0g,4.2毫摩尔)和3-碘苯甲酰氯(3.9g,14.7毫摩尔)制备。得到1.27g(43％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(500毫克，0.71毫摩尔)制备，制得472毫克(96％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.26(m,1H),7.97(m,1H),7.85(m,1H),7.19(m,1H),7.02(s,1H),6.24(s,1H),3.83(s,3H),3.60(s,2H),3.24(m,1H),1.06(d,6H)。
                         例29
{3,5-二溴-4-[2-(4-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=4-碘苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(4-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和4-碘苯甲酰氯(141毫克，0.53毫摩尔)制备。制得60毫克(81％)白色固体的{3,5-二溴-4-[2-(4-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(4-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(4-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(60毫克，0.08毫摩尔)制备，制得47毫克(81％)化合物。1H NMR(CD3CN):δ7.90(m,2H),7.56(s,2H),7.52(m,2H),7.06(s,1H),6.29(s,1H),3.81(s,3H),3,57(s,2H),3.23(m,1H),1.03(d,6H)。
                        例30
{3,5-二溴-4-[2-(3-硝基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-硝基苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-硝基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3-硝基苯甲酰氯(194毫克，1.05毫摩尔)制备。制得27毫克(21％)白色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3-硝基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-硝基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述类似的方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-硝基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(27毫克，0.043毫摩尔)制备，制得19.7毫克(75％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.76(m,1H),8.37(m,1H),8.31(m,1H),7.64(m,1H),7.43(s,2H),7.12(s,1H),6.25(s,1H),3.87(s,3H),3.60(s,2H),3.26(m,1H),1.09(d,6H)。
                            例31
{3,5-二溴-4-[2-(3-三氟甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-三氟甲基苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-三氟甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(185毫克，0.39毫摩尔)和3-三氟甲基苯甲酰氯(404毫克，1.94毫摩尔)制备。获得218毫克(95％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3-三氟甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-三氟甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物按例12所述类似的方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-三氟甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(205毫克，0.35毫摩尔)制备，制得135毫克(62％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.21(m,1H),8.16(m,1H),7.79(m,1H),7.57(m,1H),7.06(s,1H),6.27(s,1H),3.84(s,3H),3,56(s,2H),3.25(m,1H),1.09(d,6H)。
                            例32
{3,5-二溴-4-[2-(3-羟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-羟苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){4-[2-(3-乙酰氧苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(1.0克，2.1毫摩尔)和3-乙酰氧苯甲酰氯(1.25毫克，6.3毫摩尔)制备。制得50毫克(4％)黄色固体的{4-[2-(3-乙酰氧苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-羟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述类似的方法从{4-[2-(3-乙酰氧苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸甲酯(50毫克，0.079毫摩尔)制备，制得22毫克(48％)化合物。1H NMR(CD3COCD3):δ9.73(s,1H),7.67(s,2H),7.35(m,1H),7.33(s,1H),7.29(m,1H),7.04(m,2H),6.17(s,1H),3.79(s,3H),3.66(s,2H),3.18(m,1H),1.00(d,6H)。
                           例33
{3,5-二溴-4-[2-(3,3-二甲丁酰基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3,3-二甲丁酰基，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3,3-二甲丁酰基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和3,3-二甲丁酰氯(70毫克，0.53毫摩尔)制备。制得45毫克(74％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3,3-二甲丁酰基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3,3-二甲丁酰基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(3,3-二甲丁酰基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，获得20毫克(82％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.56(s,2H),7.21(s,1H),6.18(s,1H),3.83(s,3H),3.67(s,2H),3.48(m,1H),3.14(s,2H),1.07(s,9H),1.04(d,6H)。
                           例34
[3,5-二溴-4-(2-己酰基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=己酰基，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a)[3,5-二溴-4-(2-己酰基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和己酰氯(71毫克，0.53毫摩尔)制备。制得28毫克(46％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[2-己酰基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b)[3,5-二溴-4-(2-己酰基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的方法从[3,5-二溴-4-(2-己酰基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，获得18毫克(74％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.57(s,2H),7.37(s,1H),6.19(s,1H),3.84(s,3H),3.68(s,2H),3.17(t,2H),1.74(m,2H),1.34(m,4H),1.01(d,6H),0.87(t,3H)。
                           例35
{3,5-二溴-4-[2-(1-吡咯烷碳酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=1-吡咯烷碳酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(1-吡咯烷碳酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50毫克，0.11毫摩尔)和1-吡咯烷碳酰氯(71毫克，0.53毫摩尔)制备。制得21毫克(35％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[2-(1-吡咯烷碳酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(1-吡咯烷碳酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的同样方法从{3,5-二溴-4-[2-(1-吡咯烷碳酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(51毫克，0.026毫摩尔)制备，制得9毫克(61％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.38(s,2H),6.90(s,1H),6.24(s,1H),3.81(s,3H),3.68(m,4H),3,55(s,2H),3.16(m,2H),1.91(m,4H),1.01(d,6H)。
                           例36
{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3,5-二叔丁基苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3,5-二叔丁基苯甲酰氯(185毫克，0.73毫摩尔)制备。制得111毫克(77％)白色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(55毫克，0.80毫摩尔)制备，制得49毫克(91％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.80(m,2H),7.63(m,1H),7.44(s,2H),6.92(s,1H),6.36(s,1H),3.78(s,3H),3,58(s,2H),1.32(s,18H),1.09(d,6H)。
                           例37
{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3,5-二氟苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3,5-二氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3,5-二氟苯甲酰氯(130毫克，0.74毫摩尔)制备。制得40毫克(31％)白色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3,5-二氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(40毫克，0.06毫摩尔)制备，制得36毫克(92％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.50(m,3H),7.46(s,2H),7.03(s,1H),6.97(m,1H),6.25(s,1H),3.84(s,3H),3.60(s,2H),3.24(m,1H),1.06(d,6H)。
                         例38
{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苄基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-甲苄基，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。这化合物是按例14a所述的方法从{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苄基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(28毫克，0.05毫摩尔)制备。制得27毫克(99％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苄基)-苯氧基]-苯基}-乙酸。1HNMR(CDCl3):δ7.54(s,2H),7.19-7.14(m,3H),6.99(m,1H),6.63(s,1H),6.13(s,1H),4.12(s,2H),3.70(s,3H),3.65(s,2H),3.14(m,1H),2.31(s,3H),1.02(d,6H)。
                             例39
{3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-碘代苄基，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例14a所述的方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(75毫克，0.10毫摩尔)制备。制得67毫克(91％)黄色固体的{3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(67毫克，0.10毫摩尔)制备，制得62毫克(94％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.72(m,1H),7.54(s,2H),7.50(m,1H),7.31(m,1H),7.00(m,1H),6.64(s,1H),6.13(s,1H),4.08(s,2H),3.74(s,3H),3.65(s,2H),3.15(m,1H),1.02(d,6H)。
                            例40
{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-甲苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=2)。
(a){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯。这化合物是按例1b所述的方法从双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(600毫克，1.2毫摩尔)和3,5-二溴-4-羟苯基丙酸甲酯(264毫克，0.8毫摩尔)制备。制得301毫克(80％)化合物。
(b){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯。这化合物是按例1c所述的方法从[3,5-二溴-4-(5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-丙酸甲酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3-甲苯甲酰氯(112毫克，0.72毫摩尔)制备，制得86毫克(69％)白色固体的化合物。
(c){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸。这化合物是按例12所述的方法从{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(82毫克，0.14毫摩尔)制备，制得74毫克(92％)白色固体的化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.81(m,2H),7.36(s,2H),7.34-7.30(m,2H),6.99(s,1H),6.24(s,1H),3.81(s,3H),3.24(m,1H),2.88(m,2H),2.64(m,2H),3.38(s,3H),1.06(d,6H)。
                           例41
2-{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-甲苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。这化合物是按例13所述的方法从2-{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(82毫克，0.14毫摩尔)制备。制得74毫克(92％)白色固体化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.80(m,2H),7.47(s,2H),7.29(m,2H),7.00(s,1H),6.25(s,1H),3.82(s,3H),3.65(q,1H),3.24(m,1H),2.38(s,3H),1.47(d,3H),1.06(d,6H)。
                             例42
{3,5-二溴-4-[(5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[苯乙炔基]-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-[苯乙炔基]-苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[(5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[苯乙炔基]-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。将{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(75毫克，0.10毫摩尔)和苯基乙炔(13毫克，0.17毫摩尔)溶解于Et3N(0.6ml)。接着加入PdCl2(PPh3)2(3.7毫克，5mol％)和CuI(2毫克，10mo1％)。反应混合物在室温下搅拌3小时，溶剂蒸发，残余物在硅胶上(正庚烷/EtOAc9∶1)纯化得到47毫克(65％)化合物。
(b){3,5-二溴-4-[(5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[苯乙炔基]-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[(5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[苯乙炔基]-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(16毫克，0.02毫摩尔)制备，制得15毫克(96％)固体化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.16(m,1H),7.98(m,1H),7.68(m,1H),7.51-7.25(m,8H),7.05(s,1H),6.25(s,1H),3.84(s,3H),3,59(s,2H),3.25(m,1H),1.07(d,6H)。
                             例43
{3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟苯基乙炔基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-[3-羟苯基乙炔基]-苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟苯基乙炔基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例42a所述方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(75毫克，0.10毫摩尔)和3-羟苯基乙炔(51毫克，0.13毫摩尔)制备，制得60毫克(82％)化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟苯基乙炔基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟苯基乙炔基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(30毫克，0.04毫摩尔)制备，制得22毫克(75％)固体的化合物。1HNMR(CDCl3):δ8.16(m,1H),7.98(m,1H),7.66(m,1H),7.52-7.36(m,3H),7.17(m,1H),7.06(m,2H),6.96(m,1H),6.81(m,1H),6.24(s,1H),3.83(s,3H),3,57(s,2H),3.24(m,1H),1.06(d,6H)。
                           例44
{3,5-二溴-4-[2-(3-乙炔基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-乙炔基苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-三甲硅烷基乙炔基-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例42a所述方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-碘-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(75毫克，0.10毫摩尔)和三甲甲硅烷基乙炔(17毫克，0.17毫摩尔)制备，制得15毫克(21％)化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-乙炔基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2(3-三甲硅烷基乙炔基-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸(11毫克，0.016毫摩尔)制备，制得9.4毫克(98％)白色固体的化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.10(m,1H),8.0(m,1H),7.64(m,1H),7.44(s,2H),7.39(m,1H),7.03(s,1H),6.24(s,1H),4.08(s,2H),3.83(s,3H),3,58(s,2H),3.24(m,1H),3.07(s,1H),1.06(d,6H)。
                           例45
{3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟丙炔-1-基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-[3-羟丙炔-1-基]-苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟丙炔-1-基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。这化合物是按例42a所述方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(75毫克，0.10毫摩尔)和炔丙醇(7.2毫克，0.13毫摩尔)制备，制得62毫克(92％)化合物。
(b){3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟丙炔-1-基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟丙炔-1-基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)制备，制得21毫克(86％)固体化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.05(m,1H),7.97(m,1H),7.43(s,2H),7.39(m,1H),7.02(s,1H),6.25(s,1H),4.46(s,2H),3.83(s,3H),3,58(s,2H),3.24(m,1H),1.07(d,6H)。
                          例46
{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[3-氧-戊烯-1-基]-苯甲酰}-苯氧基]-苯基}-乙酸(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R3=3-[3-氧-戊烯-1-基]-苯甲酰，R4=Me,R5=CO2H,n=1)。
(a){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[3-氧-戊烯-1-基]-苯甲酰}-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。将{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(100毫克，0.14毫摩尔)，乙基乙烯酮(16毫克，0.18毫摩尔)，Pd(OAc)2(3.2毫克，10mol％)和PPh3(7.5毫克，20mol％)溶解于DMF(0.8ml)中。加Et3N(72毫克，0.71毫摩尔)，反应物在40℃搅拌16小时。加水于反应物中，用EtOAc抽提水相。在硅胶上(正庚烷/EtOAc,8∶2)层析得到56毫克(60％)化合物。
(b){3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[3-氧-戊烯-1-基]-苯甲酰}-苯氧基]-苯基}-乙酸。这化合物是按例12所述的类似方法从{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[3-氧-戊烯-1-基]-苯甲酰}-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(56毫克，0.08毫摩尔)制备，制得44毫克(80％)固体的化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.14(m,1H),8.00(m,1H),7.70(m,2H),7.58(d,1H),7.47(m,1H),7.43(s,2H),7.05(s,1H),6.78(d,1H),6.27(s,1H),3.84(s,3H),3,57(s,2H),3.25(m,1H),2.66(q,2H),1.12(t,3H),1.07(d,6H)。
                           例47
2-{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酰胺。(图解1结构5，图解中R1=R2=溴，R2=3-甲基苯甲酰，R4=Me,R5=CoNH2,n=1)。
用含25％NH4OH的MeOH(10ml)在60℃处理{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(200毫克，0.34毫摩尔)16小时。溶剂浓缩后，残余物在硅胶上纯化，得到15毫克(7.7％)化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.80(m,2H),7.44(s,2H),7.32(m,2H),6.98(s,1H),6.27(s,1H),5.63(d,2H),3.81(s,3H),3.47(s,2H),3.24(m,1H),2.38(s,3H),1.09(d,6H)。
                          例48
N-[4-(2-乙酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸(图解2结构8,图解中R1=NHCOCO2H,R2=CH3CO)。
(a)2,6-二溴-3’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚(图解2结构7)。这化合物是按例1b所述的方法从双(3-异丙基-4-甲氧苯基)碘鎓四氟硼酸盐(43.1克，84毫摩尔)和2,6-二溴-4-硝基苯酚(16.7克，56.1)制备，制得23.0克(97％)黄色固体的2,6-二溴-3’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚。
(b)2’-乙酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚，这化合物是按例1c所述的方法从2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚(3.6克，8.3毫摩尔)和乙酰氯(1.6克，20.7毫摩尔)制备，得到1.19克(29％)白色固体的2’-乙酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚。
(c)2’-乙酰-4-氨基-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。
将2’-乙酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚(283毫克，0.58毫摩尔)溶解于99.5％乙醇(5ml)中，并加入氯化亚锡二水合物(655毫克，2.9毫摩尔)。溶液保存于氮气下，然后加热到70℃加热4小时。加冰水于反应混合物中，用1M NaOH使成碱性、用EtOAc抽提、用盐水洗，置于MgSO4上面干燥，过滤，得到252毫克(94％)白色固体的2’-乙酰-4氨基-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。
(d)N-[4-(2-乙酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯。将草酸二甲酯(324毫克，2.75毫摩尔)加入2’-乙酰-4-氨基-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚(252毫克，0.55毫摩尔)中，反应混合物于回流下加热1小时。蒸发除去过量的草酸二甲酯，粗产物在二氧化硅上(80∶20,石油醚/乙酸乙酯)纯化制得197毫克(66％)的N-[4-(2-乙酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯。
(e)N-[4-(2-乙酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸。这化合物是按例5所述的方法从N-[4-(2-乙酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯(100毫克，0.18毫摩尔)制备，制得63毫克(66％)白色固体的N-[4-(2-乙酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸。1H NMR(CD3COCD3):δ10.28(S,1H),8.45(s,1H),8.35(s,2H),7.35(s,1H),6.31(s,1H),3.22(m,1H),1.05(d,6H)。
                         例49
N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯(图解2结构8，图解中R1=NHCOCO2Me,R2=CH3CH2)。
(a)4-氨基-2,6-二溴-2’-乙基-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。将水合肼(5.5克，110毫摩尔)，碳酸钾(5.5克，39.6毫摩尔)和二甘醇(10ml)加于2’-乙酰-4-氨基-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚(0.500克，1.1毫摩尔)中。该溶液于150℃加热16小时，然后到200℃加热4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯抽提，置于硫酸镁上面干燥，过滤和浓缩。粗产物在层析柱上纯化(二氧化硅，80∶20，石油醚/乙酸乙酯)，制得100毫克(0.22毫摩尔，20％)4-氨基-2,6-二溴-2’-乙基-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。
(b)4-氨基-2,6-二溴-2’-乙基-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚。这化合物是按例5所述的方法从4-氨基-2,6-二溴-2’-乙基-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚(300毫克，0.68毫摩尔)制备，得到290毫克(100％)4-氨基-2,6-二溴-2’-乙基-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚。
(c)N-[4-(2-乙基4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]草氨酸甲酯。
按照例47d的方法使4-氨基-2,6-二溴-2’-乙基-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚(290毫克，0.68毫摩尔)与草酸二甲酯(400毫克，3.40毫摩尔)一起反应。粗产物用层析纯化(二氧化硅，50∶50，石油醚/乙酸乙酯)，制得208毫克(0.41毫摩尔，60％)白色固体的N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]草氨酸甲酯。1H NMR(CDCl3):δ8.87(s,1H),7.96(s,2H),6.66(s,1H),6.05(s,1H),4.43(s,1H),3.98(s,3H),3.04(m,1H),2.77(q,2H),1.29(t,3H),1.06(d,6H)。
                               例50
N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸(图解2结构8，图解中R1=NHCOCO2H,R2=CH3CH2)。
N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]草氨酸甲酯(50毫克，0.01毫摩尔)溶解于丙酮(2ml)中，加1M NaOH(1ml)，该溶液搅拌1小时，冰浴中冷却、1M HCl酸化、浓缩、乙酸乙酯抽提、置于MgSO4上面干燥，过滤和蒸发，制得36毫克(74％)N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸。1H NMR(CD3COCD3):δ10.24(s,1H),8.33(s,2H),6.77(s,1H),6.12(s,1H),3.16(m,1H),2.74(q,2H),1.27(t,3H),1.04(d,6H)。
                               例51
N-[4-(2-苯甲酰4-羟基-5-异丙基-苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯(图解2结构8，图解中R1=NHCOCO2Me,R2=苯甲酰)。
(a)2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚。2,6-二溴-3’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚(1.5克，3.45毫摩尔)溶解于二氯甲烷(25毫升)中，然后按照例1c的方法用苯甲酰氯(1.3克，8.75毫摩尔)和四氯化钛(3.3克，17.4毫摩尔)处理。粗产物在层析柱上纯化(二氧化硅，97∶3，石油醚/乙酸乙酯)制得600毫克(1.2毫摩尔，35％)2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚。
(b)4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。将2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧基-4-硝基二苯醚(550毫克，1.10毫摩尔)溶解于99.5％乙醇(5毫升)中，加入氯化亚锡二水合物(1000毫克，4.4毫摩尔)。然后按照例47c的方法处理反应混合物。粗产物在层柱上纯化(二氧化硅，75∶25，石油醚/乙酸乙酯)，制得500毫克(1.06毫摩尔，96％)4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。
(c)4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚。这化合物是按例5所述的方法从4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚(200毫克，0.42毫摩尔)制备，制得137毫克(71％)4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚。
(d)N-[4-(2’-苯甲酰-4’-羟基-5’-异丙基-苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯。按照例47d的方法用草酸二甲酯(526毫克，4.45毫摩尔)处理4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚(750毫克，1.49毫摩尔)。粗产物在层析柱上纯化(二氧化硅，50∶50，石油醚/乙酸乙酯)，制得386毫克(0.65毫摩尔，44％)白色固体的N-[4-(2’-苯甲酰-4’-羟基-5’-异丙基-苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯。1H NMR(CD3Cl3):δ8.89(s,1H),7.96-8.02(m,2H),7.88(s,2H),7.39-7.54(m,3H),7.02(s,1H),6.23(s,1H),5.74(s,1H),3.98(s,3H),3.18(m,1H),1.06(d,6H)。
                            例52
N-[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸(图解2结构8，图解中R1=NHCOCO2H,R2=苯甲酰)。
这化合物是按例12所述的方法从N-[4-(2’-苯甲酰-4’-羟基5’-异丙基-苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯(10毫克，0.017毫摩尔)制备，得到8毫克(84％)白色固体的N-[4-(2’-苯甲酰-4’-羟基-5’-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸。1H NMR(CD3COCD3):δ8.07(s,2H),7.91-7.95(m,2H),7.44-7.59(m,3H),6.88(s,1H),6.24(s,1H),3.23(m,1H),1.08(d,6H)。
                            例53
N-[4-(2-苄基-4-羟基-5-异丙基-苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯(图解2结构8，图解中R1=NHCOCO2Me,R2=苄基)。
(a)4-氨基-2’-苄基-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。
将4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚(280毫克，0.59毫摩尔)溶解于二甘醇(30毫升)中，向该溶液加入水合肼(3毫升，59毫摩尔)和碳酸钾(3克)。按例48a的方法处理反应混合物。粗产物在层析柱上纯化(二氧化硅，60∶40，石油醚/乙酸乙酯)，制得189毫克(0.41毫摩尔，70％)白色固体的4-氨基-2’-苯甲酰-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚。
(b)4-氨基-2’-苄基-2,6-二溴-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚。这化合物是按例5所述的方法从4-氨基-2’-苄基-2,6-二溴-5’-异丙基-4’-甲氧二苯醚(189毫克，0.41毫摩尔)制备，制得150毫克(82％)白色固体粗产物4-氨基-2’-苄基-2,6-二溴-4’-羟基-5’-异丙基二苯醚。
(c)N-[4-(2’-苄基-4’-羟基-5’-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯。由例52b制得的4-氨基-2’-苄基-2,6-二溴-4’-羟基-5’异丙基二苯醚(150毫克，0.33毫摩尔)按例47d的方法用草酸二甲酯(800毫克，6.8毫摩尔)处理，粗产物在层析柱上纯化(二氧化硅，75∶25，石油醚/乙酸乙酯)制得50毫克(72％)N-[4-(2’-苄基-4’-羟基-5’-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯。1H NMR(CD3COCD3):δ8.29(s,2H),7.85-7.88(m,2H),7.28-7.37(m,3H),6.61(s,1H),6.18(s,1H),4.10(s,2H),3.90(s,3H),3.16(m,1H),1.04(d,6H)。
                             例54
N-[4-(2-苄基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸(图解2结构8，图解中R1=NHCOCO2H,R2=苄基)。
甲基-N-[3,5-二溴-4-(2’-苄基-4’-羟基-5’-异丙基苯氧基)-苯基]-草氨酸盐(25毫克，0-043毫摩尔)溶解于丙酮(2毫升)中，接着滴加1M氢氧化钠(1毫升)。按例7的方法处理反应混合物。制得15毫克(62％)白色固体的N-[4-(2’-苄基-4’-羟基-5’-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸。1H NMR(CD3COCD3):δ8.32(s,2H),7.85-7.86(m,2H),7.27-7.34(m,3H),6.61(s,1H),6.19(s,1H),4.10(s,2H),3.19(m,1H),1.04(d,6H)。

Claims (20)

1．一种具有下列结构式的化合物：
式中：
R1是一个脂族烃、芳族烃、羧酸或其酯、烯基羧酸或其酯，羟基、卤素或氰基、或其药学上可接受的盐，以及其所有的立体异构体；
R2和R3是相同或不同，它们是氢、卤素，1-4个碳的烷基或3-5个碳的环烷基，R2和R3中至少一个不是氢；
X是羰基或亚甲基；
R4是脂族、芳族或杂芳族基团；
R5是卤素，1-4个碳的烷基或3-5个碳的环烷基；
Y是羟基、甲氧基、氨基或烷基氨基；
n是一个整数从0到4。
2．权利要求1所述的化合物中，n是0或1或2。
3．权利要求1所述的化合物中，R2和R3是各个独立的卤素。
4．权利要求1所述的化合物中，R2和R3是各个独立的烷基。
5．权利要求1所述的化合物中，R2和R3中的一个是烷基，另一个是卤素。
6．权利要求1所述的化合物中，R2和R3中的一个是烷基，另一个是氢。
7．权利要求1所述的化合物中，R2和R3中的一个是卤素，另一个是氢。
8．权利要求1所述的化合物中，R2和R3是独立的氯、溴、乙基、异丙基或叔丁基。
9．权利要求1所述的化合物中，R5是异丙基。
10．权利要求1所述的化合物中，R4是羧基、卤素、羟基、氰基或链烯酸基。
11．权利要求1所述的化合物是：4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基-苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯，[4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯，4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯，{4-[2-(4-氯苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯，4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸甲酯，[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸甲酯，4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯甲酸，(n=0)，[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸，[4-(3-苄基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-乙酸，[4-(4-羟基-5-异丙基-2-(2-萘甲酰)苯氧基)-3,5-二溴-乙酸，4-(2-(4-叔丁基苯甲酰)-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴-乙酸，{4-[2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸，2-{3,5-二溴-4-[2-(羟苯基代甲基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙醇，2-[4-(2-苄基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二溴-苯]-乙醇，[4-(2-苄-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-苯基]-乙酸，4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二甲基苯甲酸，4-(2-苯甲酰-5-异丙基-4-甲氧苯氧基)-3,5-二异丙基苯甲酸，{3,5-二溴-4-[2-(2-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(4-氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(2-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(4-甲基苯甲酰)苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(4-二苯乙酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{4-[2-(3-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸，{4-[2-(4-氯苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸，{4-[2-(3-溴苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-3,5-二溴苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(4-碘苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-硝基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-三氟甲基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-羟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3,3-二甲丁酰基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，[3,5-二溴-4-[2-己酰基-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(1-吡咯烷碳酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二叔丁基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3,5-二氟苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苄基)-苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-碘代苄基)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸，2-{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲基苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-丙酸，{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[苯乙炔基]-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟苯基乙炔基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-乙炔基苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[2-(3-[3-羟丙炔-1-基]-苯甲酰)-5-异丙基-4-甲氧苯氧基]-苯基}-乙酸，{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-[3-氧-戊烯-1-基]-苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酸，2-{3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-甲苯甲酰)-苯氧基]-苯基}-乙酰胺，N-[4-(2-乙酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸，N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯，N-[4-(2-乙基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸，N-[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯，N-[4-(2-苯甲酰-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸，N-[4-(2-苄基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸甲酯，N-[4-(2-苄基-4-羟基-5-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基]-草氨酸，或其药学上可接受的盐。
12．一种权利要求1所述的化合物具有下列结构式：或
13．一种预防、抑制或治疗与代谢功能障碍相关的疾病或取决于糖皮质激素受体调节基因表达的疾病的方法，包括给要求治疗的患者药用一个治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
14．权利要求13所述的方法中，所述疾病是糖尿病、Cushing综合症或炎症，其与代谢功能障碍有关或取决于糖皮质激素受体调节基因的表达。
15．权利要求1化合物在制备治疗一种取决于糖皮质激素受体调节基因表达的疾病或功能紊乱的药物中的应用。
16．按权利要求14所述化合物的应用中，所述疾病或功能紊乱是选择于Ⅰ型胰岛素依赖性糖尿病、Ⅱ型非胰岛素依赖性糖尿病、Cushing综合症、炎症或其他与糖皮质激素有关的内分泌功能紊乱。
17．一种预防、抑制或治疗与代谢功能障碍相关的疾病，或取决于甲状腺受体调节基因表达的疾病的方法，包括给要求治疗的患者药用一个治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
18．权利要求17所述的方法中，所述疾病是糖尿病或炎症，其与代谢功能障碍有关、或取决于甲状腺受体调节基因的表达。
19．权利要求1化合物在制备治疗一种取决于甲状腺受体调节基因表达的疾病或功能紊乱的药物中的应用。
20．按权利要求17所述化合物的应用中，所述疾病或功能紊乱是选择于高胆固醇血症、肥胖症、皮肤疾病、青光眼或其他与甲状腺激素有关的内分泌功能紊乱。
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