SK942001A3 - Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders - Google Patents

Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders Download PDF

Info

Publication number
SK942001A3
SK942001A3 SK94-2001A SK942001A SK942001A3 SK 942001 A3 SK942001 A3 SK 942001A3 SK 942001 A SK942001 A SK 942001A SK 942001 A3 SK942001 A3 SK 942001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
isopropyl
dibromo
acetic acid
phenyl
phenoxy
Prior art date
Application number
SK94-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Theresa Apelqvist
Patrick Goede
Erik Holmgren
Original Assignee
Karobio Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karobio Ab filed Critical Karobio Ab
Publication of SK942001A3 publication Critical patent/SK942001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú antagonistami hepatoselektívnych receptorov glukokortikoidov a agonistami hepatoselektívnych receptorov hormónov štítnej žľazy, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín, a spôsobov použitia takýchto zlúčenín na reguláciu metabolizmu, najmä znižovanie hladiny glukózy a lipoproteinov s nízkou hustotou v sére.
Doterajší stav techniky
Antagonisti receptora glukokortikoidov
Hlavným problémom pri oboch typoch cukrovky (typ 1 a typ 2) je nadmerná a neprimeraná produkcia glukózy pečeňou. Táto abnormalita je základnou príčinou hyperglykémie spôsobenej pôstom a vyskytuje sa v súvislosti s poruchami pri regulácii uvoľňovania inzulínu a pri periférnej citlivosti na inzulín. Tak by činidlá, ktoré znižujú produkciu hepatálnej glukózy, mohli byť užitočné pri liečení oboch typov cukrovky (typ 1 a typ 2).
Intenzívne liečenie hyperglykémie u diabetes mellitus typu 1 sa zjavne vyznačuje znížením vývoja zrakových, obličkových a neuropatických komplikácií, a existuje dôkaz, že intenzívna liečba je prospešná aj pre cukrovku typu 2. Dostupné údaje indikujú aj to, že väčšina pacientov sa bežne nedostáva k ideálnemu liečeniu cukrovky, buď typu 1 alebo typu 2, ktoré by bolo v súlade so súčasným stavom techniky. Tento nedostatok existuje napriek tomu, že je dostupných niekoľko rôznych typov prípravkov inzulínu na liečenie oboch typov cukrovky (typ 1 a typ 2) , a existuje množstvo ďalších spôsobov, vrátane činidiel, ktoré stimulujú uvoľňovanie inzulínu (napr. sulfonylmočoviny), vplývajú na produkciu hepatálnej glukózy (napr. metmorfín), ovplyvňujú citlivosť na inzulín (napr. troglitazón) a absorpciu glukózy (napr. inhibítory α-glukozidázy). Napriek dostupnosti niekoľkých • · · ···· ··· • ··· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 99 99 9999 99 999 perorálne aktívnych činidiel, ktoré znižujú hladinu glukózy v krvi, mnoho pacientov s cukrovkou typu 2 potrebuje inzulín na riadenie hladiny cukru v krvi. Použitie inzulínu pri cukrovke typu 2 prevyšuje použitie inzulínu pri cukrovke typu 1, a všeobecne sa uznáva, že na liečbu cukrovky typu 2 sú potrebné ďalšie perorálne aktívne činidlá.
Sekrécia glukokortikoidov nadobličkami (u ľudí prevažne kortizolu) sa tak nazvala kvôli jej schopnosti riadiť metabolizmus glukózy. Tieto steroidy stimulujú produkciu glukózy v pečeni podporovaním glukoneogenézy, čo je biosyntéza novej glukózy (napr. nie glukózy z glykogénu). Teda nedostatočné množstvo glukokortikoidov má za následok tendenciu k hypoglykémii, spojenú so zníženou produkciou hepatálnej glukózy. Ďalší rozvoj Addisonovej choroby u pacientov s cukrovkou vo všeobecnosti vedie k zníženým hladinám glukózy. Naopak, nadmerné množstvo glukokortikoidov môže vyvolať klinicky jasnú cukrovku u jednotlivcov s latentnou diabetes mellitus, a vo všeobecnosti zhoršuje riadenie glykémie u pacientov so zistenou cukrovkou. Analogické vplyvy sa pozorovali aj v prípade rôznych zvieracích modelov.
Zvýšená produkcia glukózy ako odozva na glukokortikoidy je spôsobená účinkami na mnohé proteíny. Spomedzi nich sú dôležité účinky na rôzne transaminázy, ktoré premieňajú aminokyseliny na prekurzory glukózy, a indukcia glukóza-6-fosfatázy a fosfoenolpyruvát karboxykinázy (PEPCK). Dokonca mierny nárast PEPCK, ako sa zistilo u transgénnych myší, vedie k vzniku hyperglykémie. U myší s cukrovkou typu 2 a so zvýšenými hladinami kortikosterónu (endogénny glukokortikoid tohto druhu) existuje zvýšená expresia PEPCK. Táto nadmerná expresia PEPCK sa môže potlačiť liečbou známym antagonistom receptora glukokortikoidov RU486 sprevádzanou poklesom hyperglykémie.
Uvedené úvahy naznačujú, že ak by sa vplyv endogénnych glukokortikoidov na produkciu hepatálnej glukózy špecifickým spôsobom blokoval, riadenie glykémie by sa mohlo zlepšiť v prospech pacientov s cukrovkou. Avšak doteraz boli všetky postupy a prostriedky na blokovanie účinku glukokortikoidov všeobecné. Teda • · • ··· adrenalektómia nerieši u pacientov klinicky jasnú nedostatočnosť nadobličiek a problémy s Addisonovou chorobou. Blokovanie produkcie steroidov nadobličkami, napríklad metyraponom, alebo blokovanie činnosti glukokortikoidov, napríklad RU486, má zvyčajne obmedzené trvanie účinnosti, a ak je účinné, vedie aj k všeobecnej nedostatočnosti nadobličiek. Hypersekrécia náhradnej ACTH a zvýšené uvoľňovanie kortizolu, ktoré prekonávajú toto blokovanie, vo všeobecnosti nad touto liečbou zvíťazia. Naopak, hepatošpecifický antagonista receptora glukokortikoidov by nemal mať tieto problémy, mal by paralyzovať zvýšenú produkciu hepatálnej glukózy pri diabetes mellitus, a mal by sa dať použiť pri liečbe cukrovky typu 2.
Hepatoselektívni antagonisti receptora glukokortikoidov ponúkajú mnohé výhody. Po prvé by mali znižovať produkciu hepatálnej glukózy. Táto činnosť bude mať významný vplyv na riadenie glykémie. Skutočne, nadmerná produkcia hepatálnej glukózy môže byť hlavným problémom pri cukrovke typu 2. Po druhé, takéto liečivo by malo zvýšiť citlivosť na inzulín kvôli celkovému zlepšeniu v metabolickom prostredí a kvôli zlepšeniu hyperglykémiou indukovaných porúch v činnosti a sekrécii inzulínu. Znížená požiadavka na sekréciu β-buniek, ktorá je výsledom redukcie pri glykémii, by mala spomaliť progresívne poruchy β-buniek charakteristické pre cukrovku typu 2. Inou výhodou pri liečení antagonistami receptora glukokortikoidov v porovnaní so sulfonylmočovinami alebo liečením inzulínom je skutočnosť, že riziko hypoglykémie u pacienta je nižšie.
Skutočnosť, že akákoľvek použitá zlúčenina by vo všeobecnosti mohla blokovať činnosť glukokortikoidov vo všetkých tkanivách a mohla by viesť k možným problémom v súvislosti s nedostatočnou sekréciou glukokortikoidov, ako je hypotenzia, šok a konečne smrť, ak bol organizmus vystavený dostatočne silným stresovým podmienkam, prekážala predchádzajúcim snahám o blokovanie činnosti glukokortikoidov pri cukrovke. Na druhej strane, hepatoselektívni antagonisti receptora glukokortikoidov s minimálnymi účinkami mimo pečene, by sa mohli používať ako hlavná terapia ·» · · ···· ··· • ··· · · · · · • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· pri cukrovke typu 2, alebo by sa mohli používať spolu s inými existujúcimi terapiami.
Antagonisti receptora hormónov štítnej žľazy
Hormóny štítnej žľazy pôsobia na metabolizmus vlastne každej bunky tela. Pri normálnych hladinách tieto hormóny udržiavajú telesnú váhu, rýchlosť metabolizmu, telesnú teplotu a náladu a ovplyvňujú hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) v sére. Teda pri hypotyreoidizme je to prírastok na váhe, vysoké hladiny LDL-cholesterolu a depresia. Naopak pri hypertyreoidizme tieto hormóny zapríčiňujú stratu váhy, hypermetabolizmus, zníženie hladiny LDL v sére, srdcové arytmie, zlyhanie srdca, svalovú ochabnutosť, rednutie kostí u žien po menopauze a úzkosť.
Hormóny štítnej žľazy sa bežne používajú primárne ako náhradná terapia pre pacientov s hypotyreoidizmom. Terapia L-tyrozínom vracia metabolické funkcie do normálneho stavu a dá sa ľahko monitorovať bežným meraním hladín tyreotropného hormónu (TSH), tyroxínu (3,5,3',5'-tetrajód-L-tyronín, alebo T4) a trijódtyronínu (3,5,3'-trijód-L-tyronín, alebo ľ3) . Určité zhubné účinky hormónov štítnej žľazy však limitujú rýchlosť, akou môže prebiehať náhradná terapia, a za určitých okolností, hlavne u starších jednotlivcov, môžu náhradnú terapiu dokonca úplne vylúčiť .
Niektoré účinky hormónov štítnej žľazy môžu byť ďalej terapeuticky užitočné v prípade netyroidných chorôb, kedy sa nepriaznivé účinky môžu minimalizovať alebo eliminovať. Tieto potenciálne užitočné vplyvy zahŕňajú redukciu váhy, zníženie hladín LDL v sére, zlepšenie depresie a stimuláciu tvorby kostí. Predchádzajúce pokusy s farmakologickým využitím hormónov štítnej žľazy pri liečení takýchto chorôb boli obmedzené prejavmi hypertyreoidizmu, a obzvlášť kardiovaskulárnou toxicitou.
Vývoj hepatošpecifických a selektívnych agonistov receptorov hormónov štítnej žľazy by mohol viesť k špecifickým terapiám s cieľom znížiť hladiny LDL v sére, a súčasne sa vyhnúť kardiovaskulárnej a iným toxicitám prírodných hormónov štítnej žľazy.
·· ·· ·· ····
Agonisti hormónov štítnej žľazy selektívni k tkanivám sa môžu získať selektívnym pohltením alebo vypudením tkaniva, aktuálnou alebo lokálnou dodávkou a zacielením na bunky prostredníctvom iných ligandov viazaných na agonistu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú ligandami receptorov glukokortikoidov a hormónov štítnej žľazy, a ktoré majú všeobecný vzorec (I)
(I) v ktorom n je 0 až 4
R1 je alifatický uhľovodík, aromatický uhľovodík, karboxylová kyselina alebo jej ester, alkenylkarboxylová kyselina alebo jej ester, hydroxyskupina, halogén alebo kyanoskupina, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, a všetky ich stereoizoméry;
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vodík, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkmi alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkmi, pričom aspoň jeden z R2 a R3 je iný než vodík.
X je karbcnylová skupina (C=0) alebo metylénová skupina (CH2) .
R4 je alifatická, iná než Ci, aromatická, heteroaromatická alebo cykloalifatická skupina.
R5 je vodík, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkmi, cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkmi alebo cykloalkylalkylová skupina s 5 až 8 uhlíkmi.
·· ·· ·· ·· ·· · ·» · ···· ···· • ··· U · · · · 9 • · · · · · »·· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 ·· ·· 9999 99 999
Y je hydroxyskupina, metoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo amidová skupina.
R4 je výhodne lineárny alebo rozvetvená alkylová skupina s 2 až 6 uhlíkmi, výhodnejšie terc-butylová skupina.
R2 a R3 sú výhodne halogén alebo halogenovaná alkylová skupina, výhodnejšie bróm alebo iná hydrofóbna skupina s podobnou veľkosťou ako bróm. Možným halogenovaným alkylom je -CF3.
Vo vedľajšom reťazci (CH2)nR1, n je výhodne 1.
R1 je kyslá alebo negatívne nabitá skupina a uprednostňuje sa karboxylová kyselina alebo bioizostér karboxylovej kyseliny. Bioizostéry karboxylových kyselín sú skupiny, ktoré sa vyznačujú rovnakou aktivitou z hľadiska väzby na receptor, a teda vo všeobecnosti rovnakou in vivo aktivitou. Príkladmi sú tetrazoly, acylsulfónamidy, fosfonáty a sulfonáty.
Ďalej predložený vynález poskytuje metódu na prevenciu, inhibíciu alebo liečenie choroby spojenej s metabolickou poruchou, alebo choroby, ktorá závisí od expresie génu regulovanej receptorom glukokortikoidov alebo receptorom hormónov štítnej žľazy, pri ktorej sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I vo farmaceutický účinnom množstve. Zlúčenina všeobecného vzorca I je výhodne hepatoselektívna. Príklady chorôb spojených s metabolickými poruchami alebo chorôb, ktoré závisia od expresie génu regulovanej receptorom glukokortikoidov, sa uvádzajú v ďalšej časti predloženého vynálezu a zahŕňajú cukrovku a zápaly. Príklady chorôb, ktoré závisia od expresie génu regulovanej receptorom hormónov štítnej žľazy zahŕňajú obezitu, hypercholesterolémiu, aterosklerózu, srdcové arytmie, depresiu, osteoporózu, hypotyreoidizmus, strumu, rakovinu štítnej žľazy ako aj glaukóm a kongestivne srdcové zlyhanie.
Podrobný opis vynálezu
Nasledovné definície sa týkajú výrazov, ktoré sa používajú v opise v ďalšej časti predloženého vynálezu, ak sa v špeciál7 • B ·· · B ·· ·· • · · ···· ·· ·· • ··· · e b b bb • B B·· · · · · ·· * B B B B · B BB
IIB·· B B · B · · · · ·· · · B nych prípadoch neuvádza inak.
Výraz „ligand receptora glukokortikoidov znamená akýkoľvek zvyšok, ktorý sa viaže na receptor glukokortikoidov. Výraz „ligand receptora hormónov štítnej žlazy znamená akýkoľvek zvyšok, ktorý sa viaže na receptor hormónov štítnej žľazy. Ligand môže vystupovať ako agonista, antagonista, čiastočný agonista alebo čiastočný antagonista.
Výraz „alifatický(é) uhľovodík(y) sa týka acyklických skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré zahŕňajú alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny.
Výraz „aromatický(é) uhľovodík(y) sa týka skupín, zahŕňajúcich arylové skupiny, ako sa tu definujú.
Výraz „aryl, samotný alebo ako súčasť inej skupiny, zahŕňa monocyklické alebo bicyklické aromatické skupiny obsahujúce 6 až 10 uhlíkov v kruhu (ako fenylovú alebo naftylovú skupinu, zahŕňajúce 1-naftyl a 2-naftyl) a môžu byť prípadne substituované na vhodnom atóme uhlíka 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, haloalkoxyskupinu, alkenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, tiometylovú skupinu, difluórmetyloxyskupinu, trifluórmetyloxyskupinu, tiotrifluórmetylovú skupinu, alkinylovú skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu.
Výraz „nižší alkenyl alebo „alkenyl, samotný alebo ako súčasť inej skupiny, sa týka zvyškov s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 12 uhlíkmi, výhodne s 2 až 5 uhlíkmi, v normál nom reťazci, ktorý zahŕňa jednu až šesť dvojitých väzieb v normálnom reťazci, ako je vinylová, 2-propenylová, 3-butenylová,
2- butenylová,
3- hexenylová,
3-oktenylová,
4-pentenylová,
2- heptenylová,
3- nonenylová,
3-pentenylová,
3- heptenylová,
4- decenylová,
2-hexenylová,
4-heptenylová,
3-undecenylová,
4-dodecenylová skupina a tak ďalej.
Výraz „nižší alkinyl alebo „alkinyl, samotný alebo ako ·« ·* ·· ·· ··
I» · · ···· ··· • ··· · · · β · súčasť inej skupiny, sa týka zvyškov s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 12 uhlíkmi, výhodne s 2 až 8 uhlíkmi, v normálnom reťazci, ktorý zahŕňa jednu trojitú väzbu v normálnom reťazci, ako je 2-propinylová, 3-butinylová, 2-butinylová, 4-pentinylová, 3-pentinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová,
2- heptinylová, 3-heptinylová, 4-heptinylová, 3-oktinylová,
3- noninylová, 4-decinylová, 3-undecinylová, 4-dodecinylová skupina a tak ďalej.
Výraz „halogén alebo „halo, samotný alebo ako súčasť inej skupiny, sa týka chlóru, brómu, fluóru a jódu, ako aj -CF3, pričom sa uprednostňuje chlór a bróm.
Výraz „amino, samotný alebo ako súčasť inej skupiny, môže byť pripadne nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ako je alkylová, arylová, arylalkylová, hydroxyarylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, cykloheteroalkylová, cykloheteroalkylalkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, haloalkylová, hydroxyalkylová, alkoxyalkylová alebo tioalkylová skupina. Tieto substituenty môžu byť ďalej substituované karboxylovou kyselinou alebo ktorýmkoľvek zo substituentov pre alkylovú skupinu, ako sa už uviedli. Ďalej môžu substituenty na aminoskupine spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoriť 1-pyrolidinylová, 1-piperidylová, 1-azepinylová, 4-morfolinylová, 4-tiomorfolinylová, 1-piperazinylová, 4-alkyl-l-piperazinylová, 4-arylalkyl-l-piperazinylová,
4- diarylalkyl-l-piperazinylová, 1-pyrolidinylová, 1-piperidylová alebo 1-azepinylová skupina, prípadne substituované skupinou zahŕňajúcou alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, halo, trifluórmetylovú skupinu alebo hydroxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné ako soli, obzvlášť ako farmaceutický prijateľné soli. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad obsahujú aspoň jedno bázické centrum, môžu tvoriť adičné soli s kyselinami. Tieto sa tvoria napríklad so silnými anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo halogénvodíkové kyseliny, so silnými organickými karboxylovými
4· ·· ·· ·· «· * í··· ···· · · · β • ··· · · · · · • · · · · · · · · · · ·«· ·*· ··· α··· ·· ·· ···· ·· ··· kyselinami, ako sú alkánkarboxylové kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, napríklad halogénom, napríklad kyselina octová, ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťavelová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, ftalová alebo tereftalová, ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina askorbová, glykolová, mliečna, jablčná, vínna alebo citrónová, ako sú aminokyseliny (napríklad kyselina asparágová alebo glutámová alebo lyzín alebo arginín), alebo kyselina benzoová, alebo s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú (C1-C4)alkyl- alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, napríklad halogénom, napríklad kyselina metán- alebo kyselina p-toluénsulfónová. Zodpovedajúce adičné soli s kyselinami sa môžu tvoriť, ak je to žiaduce, aj v prítomnosti ďalšieho bázického centra. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú aspoň jednu kyslú skupinu (napríklad COOH), môžu tiež tvoriť soli s bázami. Vhodné soli s bázami sú napríklad soli s kovmi, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, napríklad sodné, draselné alebo horečnaté soli, alebo soli s amoniakom alebo organickým amínom, ako je morfolín, tiomorfolín, piperidín, pyrolidín, a mono-, di- alebo trialkylamín s nižším alkylom, napríklad etyl-, terc-butyl-, dietyl-, diizopropyl-, trietyl-, tributyl- alebo dimetylpropylamín, alebo mono-, di- alebo trihydroxyalkylamín s nižším alkylom, napríklad mono-, dialebo trietanolamín. Okrem toho sa môžu tvoriť aj zodpovedajúce vnútorné soli. Vynález zahŕňa aj soli, ktoré nie sú vhodné na farmaceutické použitie, ale ktoré sa môžu použiť napríklad na izoláciu alebo prečistenie voľných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú skupinu, zahŕňajú monohydrochlorid, hydrogensulfát, metánsulfonát, fosfát alebo nitrát.
Výhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslú skupinu, zahŕňajú sodné, draselné a horečnaté soli a soli s farmaceutický prijateľnými organickými amínmi.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, kde
R1 je karboxylová kyselina (COOH) alebo jej estery, OH, CN alebo atóm halogénu.
R2 a R3 sú halogén, ako je bróm alebo chlór; alebo
R2 a R3 sú obe izopropylová skupina alebo jedna je izopropylová skupina a druhá je etylová alebo terc-butylová skupina.
R4 je arylová skupina.
R5 je izopropylová skupina.
X je karbonylová skupina (C=O) alebo metylénová skupina (CH2) .
Y je hydroxyskupina alebo metoxyskupina.
n je 0, 1 alebo 2.
Obzvlášť sa uprednostňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú nasledovné štruktúry
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť postupmi znázornenými nasledovnými reakčnými schémami. Príklady činidiel a podmienky pre tieto reakcie sa opisujú v ďalšej časti predloženého vynálezu a v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu • · sa môžu pripraviť použitím sledu krokov znázornených v schéme 1 alebo 2.
•é ···· ··
Príklady 1-4
Schéma 2
R3 R1
Príklady 5-47
Br
Príklady 48-55 t* • ·
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú antagonistami receptora glukokortikoidov alebo agonistami receptora hormónov štítnej žľazy, ktoré sú výhodne hepatoselektívne, a ako také sú použiteľné na liečbu cukrovky (samotné alebo v kombinácii s činidlami, ktoré stimulujú uvoľňovanie inzulínu, ako sú sulfonylmočoviny, ovplyvňujú produkciu hepatálnej glukózy, ako je metformín, pôsobia na citlivosť voči inzulínu, ako je troglitazón, alebo inhibujú absorpciu glukózy, ako sú inhibítory α-glukozidázy), obezity, hypercholesterolémie a aterosklerózy znižovaním hladín LDL v sére (samotné alebo v kombinácii s liečivami znižujúcimi hladinu cholesterolu, ako je inhibitor HMG CoA reduktázy).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať perorálne alebo parenterálne, ako napríklad podkožné alebo intravenózne, ako aj nazálne, rektálne alebo sublinguálne, rôznym cicavcom, o ktorých je známe, že takúto liečbu potrebujú, napríklad ľuďom, mačkám, psom a tak ďalej, v účinnom množstve, ktoré sa pohybuje v rozsahu asi od 0,1 do asi 100 mg/kg, výhodne od asi 0,2 do asi 50 mg/kg a výhodnejšie od asi 0,5 do asi 25 mg/kg (alebo od asi 1 do asi 2500 mg, výhodne od asi 5 do asi 2000 mg), a to v jedinej alebo v 2 až 4 rozdelených denných dávkach.
Aktívna zložka sa môže použiť v kompozícii ako je tableta, kapsula, roztok alebo suspenzia alebo v inom type nosičov, ako sú transdermálne prostriedky, ionoforetické prostriedky, rektálne čapíky, inhalačné prostriedky a tak ďalej. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú ktorúkoľvek zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, spolu s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans alebo vehikulom. Farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a vehikulá, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, zahŕňajú, ale nie sú nimi obmedzené, iónomeniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie činidlá, ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorban draselný, zmesi čiastočných glyce14 ·· ·· ·· ·· ·· · '»·· · · · · ···· • ··· · · · B · · «··«·· ···· e • · · e · · ··· *···· · · ·· ···· · · · · · ridov nasýtených rastlinných mastných kyselir, vodu, soli alebo elektrolyty, ako je protamin sulfát, hydroge.nfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, zinočnaté soli, koloidnú siliku, trisilikát horečnatý, polyvinylpyrolidón, činidlá na báze celulózy, polyetylénglykol, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, polyetylén-polyoxypropylénové blokové polyméry, polyetylénglykol a lanolin.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať perorálne, parenterálne, pomocou inhalačných sprejov, lokálne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo cez implantovaný zásobník. Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať akékoľvek konvenčné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans alebo vehikulá. Výraz „parenterálne zahŕňa subkutánne, intrakutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intraléziové a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky.
Farmaceutické kompozície môžu byť vo forme sterilného injekčného prípravku, napríklad ako sterilná injekčná vodná alebo olejová suspenzia. Táto suspenzia sa môže formulovať v súlade s technikami známymi v odbore, pričom sa použijú vhodné disperzné alebo zvlhčovacie činidlá (ako napríklad Tween 30) a suspenzačné činidlá. Sterilný injekčný prípravok môže byť aj ako sterilný injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiole. Medzi akceptovateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patrí manitol, voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa ako rozpúšťadlo alebo suspenzačné médium konvenčné používajú sterilné, netuhnúce oleje. Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek jemný netuhnúci olej, zahŕňajúci syntetické mono- a diglyceridy. Na prípravu injekčných prípravkov sú použiteľné aj mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylénových formách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať aj riedidlo alebo dispergačné či·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ··· · · · · · ÍR ······ · ·
-1- -J ···· ·· ·· ···· ·· · ničilo na báze alkoholu s dlhým reťazcom, ako je Ph. Helv., alebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozície podlá predloženého vynálezu sa môžu podávať perorálne prostredníctvom perorálne prijateľnej dávkovacej formy zahŕňajúcej, nie však nimi limitovanej, kapsle, tablety a vodné suspenzie a roztoky. Nosiče, ktoré sa bežne používajú v prípade tabliet na perorálne použitie, zahŕňajú laktózu a kukuričný škrob. Typicky sa pridávajú aj lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý. Riedidlá, ktoré sa používajú na perorálne podanie vo forme kapslí, zahŕňajú laktózu a sušený kukuričný škrob. Ak sa na perorálne podanie použijú vodné suspenzie, aktívna zložka sa kombinuje s emulgačnými a suspenzačnými činidlami. Ak je to žiaduce, môžu sa pridať určité sladidlá a/alebo príchute a/alebo farbivá.
Ak skúsený odborník uzná za vhodné, môžu byť potrebné aj nižšie alebo vyššie dávky, než sa uviedli. Špecifická dávka a liečebný režim pre ktoréhokoľvek jednotlivého pacienta bude závisieť od viacerých faktorov zahŕňajúcich aktivitu použitej špecifickej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, stravu, čas podania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiv, závažnosť a priebeh choroby, pacientovu dispozíciu k chorobe a rozhodnutie dozerajúceho lekára. Kompozícia alebo nosič bude obsahovať od asi 5 do asi 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I na jednotkovú dávku. Môžu sa zmiešať konvenčným spôsobom s fyziologicky prijateľným vehikulom alebo nosičom, excipientom, viazačom, konzervačným prostriedkom, stabilizátorom, príchuťou, a tak ďalej, v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.
Nasledujúce príklady uskutočnenia predstavujú výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu.
·· ·· « · · • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· • · · • · • · · •··· ·· · · ·· ···· • · · ·· ···
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej (štruktúra 4 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, n=0) (a) Bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborát (štruktúra 2 schémy 1)
Dymivá kyselina dusičná (24,8 ml, 530 mmol) sa pridala po kvapkách k 62,8 ml acetanhydridu ochladenému v kúpeli suchý ľad/CCl4. Naraz sa pridal jód (22,6 g, 88,8 írmol) a následne sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (41 ml, 532 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti, až kým sa všetok jód nerozpustil a potom sa prebublala N2, aby sa odstránili oxidy dusíka. Reakčná zmes sa odparila, zvyšok sa rozpustil v acetanhydride (252 ml) a ochladil sa v kúpeli suchý lad/CCl4. K miešanému roztoku sa pridal po kvapkách 2-izopropylanizol (80 g, 530 mmol) v acetanhydride (300 ml) a kyselina trifluóroctová (45,2 ml). Reakčná zmes sa nechala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa zahustila. Zvyšok sa previedol do MeOH (300 ml) a podrobil sa reakcii s 10 % vodným NaHSO3 (300 ml) a 2M vodným NaBF4 (2 1). Po vylúčení zrazeniny sa pridal petroléter a supernatant sa dekantoval. Zrazenina sa triturovala petroléterom, prefiltrovala sa, premyla sa petroléterom a vysušila sa pri teplote miestnosti vo vákuu a získalo sa 65 g (71 %) bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu (Naokata Yokoyama, Gordon N. Walker, Alan J. Main, James L. Stanton, Michael M. Morrissey, Charles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F. Stephan and Ronald E. Steele, J. Med. Chem., 38, 695 (1995)).
(b) Metylester kyseliny 3,5-dibróm-4-(3-izopropyl-4-metoxy- fenoxy)benzoovej (štruktúra 3 schémy 1)
·· ·· ·· ·· ··
<· · • • • • · • • • ·
• ··· • • • • •
• • · • • • • •
B ·· • · ·· ···· ·· • ·
K bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu (13 g, 25,5 mmol) a medenému bronzu (2,14 g, 33,7 mmol) v CH2CI2 (40 ml) sa pri teplote 0 °C pridal po kvapkách roztok metylesteru kyseliny 3,5-dibróm-4-hydroxybenzoovej (5,3 g, 17,0 mmol) a trietylamin (1,89 g, 18,7 mmol) v CH2CI2 (26 ml). Reakčná zmes sa miešala v tme počas 4 dní a potom sa prefiltrovala cez celit. Filtrát sa odparil a zvyšok sa prečistil na silikagéli (98:2 petroléter/EtOAc), a získalo sa 5,96 g (76 %) metylesteru kyseliny
3,5-dibróm-4-(3-izopropyl-4-metoxyfenoxy)benzoovej .
(c) Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxy- fenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej (štruktúra 3 schémy 1)
K metylesteru kyseliny 3,5-dibróm-4-(3-izopropyl-4-metoxyfenoxy)benzoovej (500 mg, 1,1 mmol) a benzoylchloridu (380 mg,
2,7 mmol) rozpustených v CH2CI2 (10 ml) sa pod dusíkom pridal TiCl4 (1,03 g, 5,46 mmol). Zmes sa miešala počas 2 dní pri teplote miestnosti, vyliala sa do ľadovej vody a miešala sa počas 2 hodín. Vodná fáza sa extrahovala EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli 5 % uhličitanom sodným, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surový produkt sa prečistil na silikagéli (98:2 petroléter/EtOAc) . Získalo sa 227 mg (37 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDCI3) : δ 8,19 (s, 2H) , 8,01 (m, 2H) , 7,57-7,41 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).
Príklad 2
Metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (štruktúra 4 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, n=l) (a) Metylester kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lb z bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • · • • • ·
• ··· • • • • •
• • · • • • • •
···· ·· • · ···· ·· ··
(47,4 g, 92,6 mmol) a metylesteru kyseliny 3,5-dibróm-4-hydroxyfenyloctovej (20,0 g, 61,7 mmol). Surový produkt sa prečistil trakčnou rekryštalizáciou z éteru a získalo sa 10,7 g (36,7 %) zlúčeniny.
(b) Metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] octové j (300 mg, 0,64 mmol) a benzoylchloridu (268 mg,
3,18 mmol). Získalo sa 258 mg (70 %) metylesteru kyseliny [4—(2— -benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3, 5-dibrómfenyl] octovej.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,01 (m, 3H) , 7,58-7,38 (m, 4H) , 7,00 (s, 1H) ,
6,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 3
Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dimetylbenzoovej (štruktúra 4 schémy 1, kde R1=R2=Me, R3=benzoyl, n=0) (a) Metylester kyseliny 4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-
-dimetylbenzoovej
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lb z bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu (22,1 g, 43,3 mmol) a metylesteru kyseliny 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzoovej (5,20 g, 28,9 mmol). Surový produkt sa prečistil na silikagéli (97:3 petroléter/EtOAc) a získalo sa 8,32 g (87 %) zlúčeniny.
(b) Metylester kyseliny 2-(benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-
-3,5-dimetylbenzoovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny 4-(3-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-di19 ··· ···· ··· • ··· · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· metylbenzoovej (191 mg, 0,58 mmol) a benzoylchloridu (408 mg,
2,9 mmol). Získalo sa 134 mg (53 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,94 (m, 2H) , 7,71 (s, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,22 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,00 (d, 6H).
Príklad 4
Metylester kyseliny {4-[2-(4-chlórfenylacetyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovéj (štruktúra 4 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=4-chlórfenylacetyl, n=l)
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] octovej (1,00 g, 2,1 mmol) a 4-chlórfenylacetylchloridu (1,00 g, 5,29 mmol). Získalo sa 208 mg (16 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CC3COCD3) : δ 7,58 (s, 2H) , 7,45-7,16 (m, 5H) , 6,23 (s,
1H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) ,
3,18 (m, 1H), 1,03 (d, 6H).
Príklad 5
Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, R4=H, R5=CO2Me, n=0)
Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej (210 mg, 0,37 mmol) sa rozpustil v CH2C12 (5 ml) v atmosfére N2 a ochladil sa na teplotu -40 °C. K miešanému roztoku sa pridal po kvapkách IM BBr3 (0,75 mmol, 0,75 ml). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechala stáť cez noc. Ochladila sa na teplotu 0 °C a rozložila sa vodou (3 ml) . Reakčná zmes sa zahustila a vodná fáza sa extrahovala EtOAc. Organická fáza sa premyla IM HCI a soľankou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a zahustila sa. Surový produkt sa prečistil na silikagéli (98:2 petroléter/EtOAc) a
·· • e ·· ·· ··
• · • • • • · • • • ·
• ··· • • • • •
• • · • • • • •
···· ·· ·· ···· ·· ··
získalo sa 73 mg (37 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,18 (s, 2H) , 8,03-7,97 (m, 2H) , 7,60-7,41 (s, 3H), 6,95 (s, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) ,
3,16 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).
Príklad 6
Metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, R4=H, R5=CO2Me, n=l)
Metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (100 mg, 0,17 mmoL) v 5 ml CH2C12 sa ochladil na teplotu -20 °C. Po kvapkách sa pridal BBr3 (0,52 ml, 3 ekv.) a reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a potom sa vyliala na lad. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala CH2CI2. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili sa. Prečistením na silikagéli sa získalo 69 mg (71 %) metylesteru kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej ako biela tuhá látka.
XH-NMR (CD3COCD3) : δ 8,46 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,64 (s, 2H) ,
7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,29 (s, 1H) , 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 7
Kyselina 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómbenzoová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, R4=H, R5=CO2H, n=0)
Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej sa podrobil reakcii s IM NaOH v acetóne.
XH-NMR (CD3COCD3) : δ 8,22 (s, 2H) , 8,00-7,92 (m, 2H) , 7,68-7,48 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
·· ·· ·· ·· ·· '» · · ···· ··· • ··· · · · · e
Príklad 8
Kyselina [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, R4=H, R5=CO2H, n=l)
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 5 z metylesteru kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (100 mg, 0,17 mmol) a získalo sa 69 mg (71 %) kyseliny [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej .
XH-NMR (CD3COCD3) : δ 8,46 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,64 (s, 2H) , 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H) , 6,29 (s, 6,29), 3,73 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 9
Kyselina [4- (3-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfer.oxy) -3,5-dibrómfenyl] octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzyl, R4=H, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfeno- xy)-3,5-dibrómfenyl]octovej
K metylesteru kyseliny [4-(3-benzoyl-5--izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej sa pridal hydrazín hydrát, uhličitan draselný a dietylénglykol. Roztok sa zohrieval na teplotu 150 °C cez noc a potom na teplotu 200 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou, extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila sa. Surový produkt sa prečistil na silikagéli, čím sa získal metylester kyseliny [4—(3— -benzyl-4-metoxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej.
(b) Kyselina [4-(3-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-di- brómfenyl] octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 5
·· • · • • · • ··· ·· • · • · ·· • · • ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ·· ···
z metylesteru kyseliny [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej .
XH-NMR (CD3COCD3) : δ 7,95 (s, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,34-7,11 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,15 (s, 1H) , 4,09 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H) ,
3,14 (m, 1H), 1,00 (d, 6H) .
Príklad 10
Kyselina {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyljoctová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=2-naftoyl, R4=H, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] octové j (2,00 g, 3,98 mmol) a 2-naftoylchloridu (1,89 g, 9,95 mmol). Získalo sa 1200 mg (48 %) zlúčeniny ako tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izoprcpyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 5 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl)octovéj (304 mg,
0,49 mmol) a získalo sa 141 mg (49 %) kyseliny 4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoyl)fenoxy]-3,5-dibrómoctovej.
1H-NMR (CD3SOCD3) : δ 1,04 (d, 6H, CH3) , 3,18 (m, 1H, CH), 3,62 (s, 2H, CH2), 6,18 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,52-7,71 (m, 4H), 7,96-8,19 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) , 12,49 (s, 1H).
Príklad 11
Kyselina {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, ·· ·· ·· ···· ·· · · · · ·e • ··· · · 9 9· ··· 9 9 9 99 ··· ·· ·· ···· ··
R3=4-terc-butylbenzoyl, R4=H, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-
-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (2,0 g, 4,23 mmol) a 4-terc-butylbenzoylchloridu (2,1 g, 10,6 mmol) a získalo sa 2100 mg (78 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl[octovej.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-
-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl[octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 5 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2- (4-terc-butylbenzoyl) fenoxy] fer.yl [octovej (500 mg, 0,79 mmol) a získalo sa 461 mg (96 %) kyseliny {3,5-dibrčm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy] fenyl}octovéj.
1H-NMR (CD3COCD3) : d 1,06 (d, 6H) , CH3) , 1,33 (s, 9H) , 3,21 (m, 1H, CH), 3,91 (s, 3H, CH3) , 6,23 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,49-7,62 (m, 4H), 7,86-7,93 (m, 2H) .
Príklad 12
Kyselina [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l)
Metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (100 mg, 0,17 mmol) sa rozpustil v
3:5 zmesi IM NaOH/MeOH (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a potom sa okyslila IM HCI. Rozpúšťadlá sa odparili a vodná fáza sa extrahovala EtOAc. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4, odparili sa a zvyšok sa vysušil vo vákuu. Získalo sa 82 mg (84 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • ··· · · · · · • · · ··· · 9 • 999 99 99 9999 99 · XH-NMR (CD3COCD3) : δ 7,97 (m, 2H) , 7,66 (s, 2H) , 7,55 (m, 3H) ,
7,09 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 1,07 (d, 6H) .
Príklad 13
2-{3,5-Dibróm-4-[2-(hydroxyfenylmetyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}etanol (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=hydroxyfenylmetyl, R4=Me, R5=CH2OH, n=l)
K roztoku metylesteru kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (100 mg, 0,17 mmol) v THF sa pri teplote 0 °C a v atmosfére dusíka pridal po kvapkách DIBAL (0,87 ml, 5 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 15 minút, nechala sa zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa počas ďalších 2 hodín. Zmes sa vyliala na lad, vodná fáza sa extrahovala EtOAc a spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili sa. Prečistením na silikagéli sa získal 2-(3,5-dibróm-4-[2-(hydroxyfenylmetyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyljetanol ako tuhá látka (mg, %).
XH-NMR (CD3COCD3) : δ
Príklad 14
2-[4-(2-Benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]etano 1 (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=benzvl, R4=Me, R5=CH2OH, n=l) (a) Metylester kyseliny [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej
K zmesi metylesteru kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (50 mg, 0,09 mmol) a CF3COOH (0,260 ml) v CH2CI2 (0,350 ml) sa pri teplote 0 °C pridal NaBH4 (21 mg, 6 ekv,). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti počas 1 hodiny.
·· c · • 99 99 9 • ·· • · • 9 9 • · • • • • · •
9 999 9 9
• 9 9 9 • 9 9 • •
Φ·· · 9 9 • · 9999 • · • · ·
Zmes sa vyliala na ľad a neutralizovala sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Vodná fáza sa extrahovala EtOAc a spojené organické fázy sa premyli vodou a vysušili sa nad MgSO4. Odparením pri zníženom tlaku sa získalo 49 mg (99 %) metylesteru kyseliny [4—(2— -benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej ako biela tuhá látka.
(b) 2-[4-(2-Benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibróm- fenyl] etanol
Zlúčenina sa pripravila postupom uvedeným v príklade 13 z metylesteru kyseliny [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,47 (s, 2H) , 7,26 (m, 5H) , 6,63 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,90 (t, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 1,03 (d, 6H).
Príklad 15
Kyselina [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=H, R3=benzyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxy- fenoxy)fenyl]octovej
Roztok metylesteru kyseliny [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (100 mg, 0,17 mmol) v metanole (4 ml) sa miešal v atmosfére vodíka s 10 % Pd-C (10 mg) pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Filtráciou a prečistením na silikagéli (EtOAc/n-heptán 1:9) sa získal metylester kyseliny [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl’octovej (54,7 mg, 78 %) ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]- octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 »·· ···· · · · • ··· · · · · · z metylesteru kyseliny [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (20 mg, 0,05 mmol) a získalo sa 18,5 mg (96 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,22-7,13 (m, 7H) , 6,84 (s, 1H) , 6,77 (m, 2H) , 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) , 3,59 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).
Príklad 16
Kyselina 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dimetylbenzoová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Me, R3=benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=0)
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dimetylbenzoovej (50 mg, 0,12 mmol). Získalo sa 39 mg (81 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
XH-NMR (CD3CN) : δ 7,92 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,69-7,52 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,02 (6H).
Príklad 17
Kyselina 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoová (štruktúra 5 schémy 1, kde Rx=R2=izopropyl, R3=benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=0) (a) Metylester kyseliny 4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lb z bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu (814 mg, 1,59 mmol) a metylesteru kyseliny 3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenylbenzoovej kyseliny (250 mg, 1,06 mmol) a získalo sa 297 mg (73 %) zlúčeniny.
(b) Metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxy- fenoxy)-3,5-diizopropylbenzoovej
·· «1 · • • · • • V· ·· • · • · • ·· • • · •
• • • • • • • •
• • · • • • • • •
íl··· ·· ·· ···· ·· • · ·
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny 4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy-3,5-diizopropylbenzoovej (28 mg, 0,073 mmol) a benzoylchloridu (51 mg, 0,36 mmol). Získalo sa 23,5 mg (66 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
(c) Kyselina 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-
-3,5-diizopropylbenzoovej (16 mg, 0, 12 mmol). Získalo sa 11 mg
(71 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka •
1H-NMR (CDC13) : δ 7,92 (m, 2H) , 7,88 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,44
(m, 2H) , 6,99 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H),
2,95 (m, 2H), 1,10 (d, 6H) , 0,98 (d, 12H) .
Príklad 18
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(2-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=2-fluórbenzoyl, R4=Me, R5=COzH, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(2-fluórbenzoyl)-5-
-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 4-fluórbenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo sa 50 mg (79 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(2-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-
-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opisanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(2-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo ·· ·· ·· «· ·· · < · · ···· · · · · • ··· · · · · · · ······ · · · · · • * · ··· ··· «I · · · ·· ·· ···· · · · · · sa 19 mg (78 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,69 (m, 1H) , 7,48-7,35 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) ,
7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,19 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,58 (s,
2H), 3,22 (m, 1H), 1,04 (d, 6H) .
Príklad 19
Kyselina (3,5-dibróm-4-[2-(3-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde Rx=R2=Br, R3=3-fluórbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-fluórbenzoyl)-5-
-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 3-fluórbenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo sa 52 mg (83 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-
-4-metoxyfenoxy]fenyljoctová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 18 mg (74 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDCI3) : δ 7,79 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,46 (s, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) ,
3,59 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
Príklad 20
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde Rx=R2=Br,
R3=4-fluórbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) ·· ·· ·· ·· ·· *·· · · · · · · · • ··· · · · · · (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(4-fluórbenzoyl)-5-
-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 4-fluórbenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo sa 55 mg (87 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-
-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(4-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 20 mg (82 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,04 (m, 2H) , 7,45 (s, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
Príklad 21
Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(2-metylbenzoyl)fenoxy]fenylJoctová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=2-metylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-
-(2-metylbenzoyl)fenoxy]fenyljoctovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovéj (50 mg, 0,11 mmol) a 2-metylbenzoylchloridu (82 mg, 0,53 mmol). Získalo sa 48 mg (77 %) zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(2-metyl- benzoyl) fenoxy]fenyljoctová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 ··· · · · · ···· • ··· · · · · · · «··· ·· ·· ···· ·· ··· z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(2-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovéj (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 17 mg (71 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,50 (m, 1H) , 7,41 (s, 2H) , 7,19 (m, 3H) , 7,18 (S, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,21 (m, 1H) ,
2,50 (s, 3H), 1,05 (d, 6H) .
Príklad 22
Kyselina (3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-metylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-
-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metcxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 2-metylbenzoylchloridu (82 mg, 0,53 mmol). Získalo sa 52 mg (83 %) zlúčeniny ako žltej tuhej látky.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenylJoctovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 19 mg (80 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,80 (m, 2H) , 7,42 (s, 2H) , 7,33 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,22 (m, 1H) ,
2,37 (s, 3H), 1,07 (d, 6H).
Príklad 23
Kyselina (3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy~2-(4-metylbenzoyl)-fenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, ·· ·· ·· ···· ·· · · · · ·· • ··· ♦ · · ·· • · · · · ·· • ·· ·· ···· ··
R3=4-metylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-
-(4-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovéj (50 mg, 0,11 mmol) a 4-metylbenzoylchloridu (82 mg, 0,53 mmol). Získalo sa 56 mg (89 %) zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(4-metylbenzoyl) fenoxy]fenyljoctová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(4-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovéj (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 22 mg (92 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,89 (m, 2H) , 7,43 (s, 2H) , 7,23 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,22 (m, 1H) ,
2,38 (s, 3H), 1,04 (d, 6H) .
Príklad 24
Kyselina {3, 5-dibróm-4-[2-(4-difenylacetoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=difenylacetyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(difenylacetyl)-5-
-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 9 z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (1,00 g, 2,1 mmol) a difenylacetylchloridu (1,22 g, 2,59 mmol). Získalo sa 438 mg (32 %) zlúčeniny ako tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-difenylacetoyl)-5-izopropyl-4-
-metoxyfenoxy]fenyl}octová • ···
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(4-difenylacetoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (63 mg, 0,095 mmol) a získalo sa 51 mg (83 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDCI3) : d 7,55 (s, 2H) , 7,36-7,14 (m, 11H) , 6,56 (s, IH) ,
6,15 (s, IH), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (m, IH), 2,38 (s, 3H) , 1,00 (d, 6H).
Príklad 25
Kyselina {4-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-chlórbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {4-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-
-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [4-(5-izopropyl-4-metcxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej (100 mg, 0,21 mmol) a 3-chlórbenzoylchloridu (183 mg, 1,05 mmol). Získalo sa 25 mg (20 %) zlúčeniny ako žltý olej .
(b) Kyselina {4-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfeno- xy] -3,5-dibrómfenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {4-[2-(3-chlórbenzoyl) -5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovéj (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 14 mg (57 %) zlúčeniny ako žltá tuhá látka.
XH-NMR (CDCI3) : δ 7,55 (s, 2H) , 7,36-7,14 (m, 4H) , 6,56 (s, IH) ,
6,15 (s, IH), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H).
Príklad 26 ·· ·· ·· ·· ·· ο · · · · · · ··· • ··· · · · · · ··· · · · ·· a··· ·· ·· ···· ·· ·
Kyselina {4-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=4-chlórbenzoyl, R4=Me, R5=CC>2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {4-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4- metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovéj (50 mg, 0,11 mmol) a 4-chlórbenzoylchloridu (93 mg, 0,53 mmol) a získalo sa 53 mg (82 %) metylesteru kyseliny {4- [2-(4-chlórbenzoyl)-5-ízopropyl-4-metoxyfenoxy]-3, 5-dibrómfenyl} octové j ako žltá tuhá látka.
(b) Kyselina {4-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfeno- xy]-3,5-dibrómfenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny (4-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 15 mg (61 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,78 (m, 4H) , 7,46 (S, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1E) , 1,08 (d, 6H).
Príklad 27
Kyselina (4-[2-(3-brómbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl]octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-brómbenzoyl, R4=Me, R5=CC>2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {4-[2-(3-brómbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 13 z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (100 mg, 0,21 mmol) a 3-brómbenzoylchloridu (161 mg, 0,73 mmol) a získalo sa 46 mg (34 %) zlúčeniny ako žltá tuhá látka.
·· ·· ·· ο · · • ··· • · · «···· ··
II ·· • · ·· • ·· •· · ······ • · ·· · (b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-brómbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-brómbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovej (45 mg, 0,07 mmol) a získalo sa 34 mg (78 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,09 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 3,24 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).
Príklad 28
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br,
R3=3-jódbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5- izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (2,0 g, 4,2 mmol) a 3-jódbenzoylchloridu (3,9 g, 14,7 mmol) a získalo sa 1,27 g (43 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl·}octovej.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-
-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm~4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (500 mg, 0,71 mmol) a získalo sa 472 mg (96 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDCI3) : δ 8,26 (m, 1H) , 7,97 (m, 1H), 7,85 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,24 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H) , 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
·· ·· ·· • · · • · • · · ····
Príklad 29
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=4-jódbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(4-jódbenzoyl)-5- izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 4-jódbenzoylchloridu (141 mg, 0,53 mmol) a získalo sa 60 mg (81 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(4-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4- metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-[2-(4-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl]octovej (60 mg, 0,08 mmol) a získalo sa 47 mg (81 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CD3CN) : δ 7,90 (m, 2H) , 7,56 (s, 2H) , 7,52 (m, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,23 (m, 1H) , 1,03 (d, 6H).
Príklad 30
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-nitrobenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovéj (100 mg, 0,21 mmol) a 3-nitrobenzoylchloridu ·· ·· ·· ·· ·· »·· · · ♦ · ··· • ··· · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · (194 mg, 1,05 mmol) a získalo sa 27 mg (21 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl)octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (27 mg, 0,043 mmol) a získalo sa 19,7 mg (75 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,76 (m, 1H) , 8,37 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,43 (s, 2H) , 7,12 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H),
3,26 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 31
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-trifluórmetylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-trifluórmetylbenzoyl) -5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (185 mg, 0,39 mmol) a 3-trifluórmetylbenzoylchloridu (404 mg, 1,94 mmol) a získalo sa 218 rr.g (95 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-trifluórnetylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj ako žltá tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (205 mg, 0,35 mmol) a získalo sa 135 mg (62 %) zlúčeniny.
·· ·· • · · ·· ·· • · · · • · • ·
• ♦·· • · · • ·
• · · • · · · · • ·
37 • · · • · · • ·
···· ·· ·· ···· ··
XH-NMR (CDC13) : δ 8,21 (m, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,57
(m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 2H) ,
3,25 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 32
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-hydroxybenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {4-[2-(3-acetoxybenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izoprcpyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovéj (1,0 g, 2,1 mmol) a 3-acetoxybenzoylchloridu (1,25 g, 6,3 mmol) a získalo sa 50 mg (4 %) metylesteru kyseliny {4-[2-(3-acetoxybenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovéj ako žltá tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-izopropyl-4-
-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {4-[2-(3-acetoxybenzoyl) -5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovej (50 mg, 0,079 mmol) a získalo sa 22 mg (48 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CD3SOCD3) : δ 9,73 (s, 1H) , 7,67 (s, 2H) , 7,35 (m, 1H),
7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,00 (d, 6H).
Príklad 33
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,3-dimetylbutyryli-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl)octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3,3-dimetylbutyryl, R4=Me, R5=COzH, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,3-dimetylbutyryl)• 9 ··
-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 3,3-dimetylbutyrylchloridu (70 mg, 0,53 mmol) a získalo sa 45 mg (74 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,3-dimetylbutyryl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej ako žltá tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,3-dimetylbutyryl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,3-dimetylbutyryl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 20 mg (82 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,56 (s, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 1,07 (s, 9H) , 1,04 (d, 6H).
Príklad 34
Kyselina [3,5-dibróm-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-fenyl] octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2==Br, R3=hexanoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny [3,5-dibróm-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-
-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a hexanoylchloridu (71 mg, 0,53 mmol) a získalo sa 28 mg (46 %) metylesteru kyseliny [3,5— -dibróm-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej ako žltá tuhá látka.
(b) Kyselina [3,5-dibróm-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octová
·· • · • ·· • ··· 9· ·· • · • 99 • · • 9 • 9
• • • •
• • · • • • • ·
··· • 9 ·· ···· • 9 • e
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 18 mg (74 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,57 (s, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,34 (m, 4H) , 1,01 (d, 6H), 0,87 (t, 3H).
Príklad 35
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(1-pyrolidínkarbonyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=l-pyrolidínkarbonyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(1-pyrolidínkarbonyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (50 mg, 0,11 mmol) a 1-pyrolidínkarbonylchloridu (71 mg, 0,53 mmol) a získalo sa 21 mg (35 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(1-pyrolidínkarbonyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj ako žltá tuhá latka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(1-pyrolidínkarbonyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(1-pyrolidínkarbonyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj (51 mg, 0,026 mmol) a získalo sa 9 mg (61 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,38 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,55 (s, 2H) , 3,16 (m, 2H), 1,91 (m, 4H),
1,01 (d, 6H).
Príklad 36 ·' ·· 9999
9 9 9 99
999 999
99
99
9· ·· · • ·
9999
9999 99 99 9999
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylfoctová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3,5-di-terc-butylbenzoyl, R4=Me, R:>=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-di-terc-butylben- zoyl) -5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octovej (100 mg, 0,21 mmol) a 3, 5-di-terc-butylbenzoylchloridu (185 mg, 0,73 mmol) a získalo sa 111 mg (77 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-ir.etoxyfenoxy] fenyl}octovej ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-
-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyljoctovej (55 mg, 0,80 mmol) a získalo sa 49 mg (91 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CCC13) : δ 7,80 (m, 2H) , 7,63 (m, 1H) , 7,44 (s, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H) , 1,32 (s, 18H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 37
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-difluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3,5-difluórbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-difluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy) fenyl] octovej (100 mg, 0,21 mmol) a 3, 5-d:.fluórbenzoylchlori41 du (130 mg, 0,74 mmol) a získalo sa 40 mg (31 %) metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-difluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj ako biela tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-difluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová • · · · · · · ··· • ··· ♦ · · · ·
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-difluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfencxy]fenyl}octovéj
(40 mg, 0,06 mmol) a získalo sa 36 mg (92 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,50 (m, 3H) , 7,46 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6, 97
(m, 1H) , 6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 3,24 (m, 1H) ,
1,06 (d, 6H).
Príklad 38
Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzyl)-fenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-metylbenzyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l)
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 14a z kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovej (28 mg, 0,05 mmol) a získalo sa 27 mg (99 %) kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzyl)fenoxy]fenyl}octovéj ako žltá tuhá látka.
3H-NMR (CDC13) : δ 7,54 (s, 2H) , 7,19-7,14 (m, 3H) , 6,99 (m, 1H) , 6,63 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,02 (d, 6H).
Príklad 39
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-jódbenzyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzyl)-5• · • ···
-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 14a z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj (75 mg, 0,10 mmol) a získalo sa 67 mg (91 %) metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctovej ako žltá tuhá látka.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-jódbenzyl)-4-metoxyfenoxy]fenylJoctovej (67 mg,
0,10 mmol) a získalo sa 62 mg (94 %) zlúčeniny.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,72 (m, 1H), 7,54 (s, 2H), 7, 50 (m, 1H), 7,31
(m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,13 (s, 1H) , 4,08 (s, 2H),
3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,02 (d, 6H) .
Príklad 40
Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-fenoxy]fenyl}propiónová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-metylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=2) (a) Metylester kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyljpropiónovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lb z bis (3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu (600 mg, 1,2 mmol) a metylesteru kyseliny 3,5-dibróm-4-hydroxyfenylpropiónovej (264 mg, 0,8 mmol) a získalo sa 301 mg (80 %) zlúčeniny.
(b) Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-
-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}propiónovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc • · • ··· • · · ··· ·· ♦ ··· e· ·· ···· ·· · z metylesteru kyseliny [3,5-dibróm-4-(5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]propiónovej (100 mg, 0,21 mmol) a 3-Tietylbenzoylchloridu (112 mg, 0,72 mmol). Získalo sa 86 mg (69 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
(c) Kyselina (3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenylJpropiónová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octovej (82 mg, 0,14 mmol). Získalo sa 74 mg (92 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,81 (m, 2H) , 7,36 (s, 2H) , 7,34-7,30 (m, 2H) , 6,99 (s, 1H), 6,24 (s, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,06 (d, 6H).
Príklad 41
Kyselina 2-{3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenylJpropiónová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-metylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=2)
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 13 z metylesteru kyseliny 2-{3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenylJpropiónovej (82 mg, 0,14 mmol). Získalo sa 74 mg (92 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
XH-NMR (CDCI3) : δ 7,80 (m, 2H) , 7,47 (s, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (q, 1H), 3,24 (m, 1H) ,
2,38 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,06 (d, 6H).
Príklad 42
Kyselina (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(fenyletinyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-(fenyletinyl)benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-29 · · ·
• 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9· 99 9··· ·9 9
-[3-(fenyletinyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octovej
Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj (75 mg, 0,10 mmol) a fenylacetylén (13 mg, 0,17 mmol) sa rozpustili v Et3N (0,6 ml). Postupne sa pridali PdC12(PPh3)2 (3,7 mg, 5 mol. %) a Cul (2 mg, 10 mol. %). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil na silikagéli (n-heptán/EtOAc 9:1) a získalo sa 47 mg (65 %) zlúčeniny.
(b) Kyselina (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(fenyletinyl) benzoyl] fenoxy}fenyl)octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(fenyletinyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octovej
(16 mg, 0,02 mmol) a získalo sa 15 mg (96 %) zlúčeniny ako tuhá
látka.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,16 (m, 1H) , 7, 98 (m, 1H), 7,68 (m, 1H) ,
7,51-7,25 (m, 8H) , 7,05 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H) ,
3,59 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1 ,07 (d, 6H)
Príklad 43
Kyselina (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyfenyletinyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-(3-hydroxyfenyletinyl) benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Metylester kyseliny (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyfenyletinyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfencxy}fenyl)octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 42 a z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovéj (75 mg, 0,10 mmol) a
3-hydroxyfenylacetylénu (51 mg, 0,13 mmol) a získalo sa 60 mg (82 %) zlúčeniny.
• · • ··· • · • · • · · · e · ··· «»··· ·· ·· ···· · ·* (b) Kyselina (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyfenyletinyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyfenyletinyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fe nyl) octovej (30 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 22 mg (75 %) zlúčeniny ako tuhá látka.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,16 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,52-7,36 (m, 3H) , 7,17 (m, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 6,96 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H), 6,24 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
Príklad 44
Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-etinylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl[octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-etinylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) (a) Kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-trimetylsilyletinylbenzoyl)fenoxy]fenyljoctová
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 42a z metylesteru kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl[octovej (75 mg, 0,10 mmol) a (trimetylsilyl) acetylénu (17 mg, 0,17 mmol) a získalo sa 15 mg (21 %) zlúčeniny.
(b) Kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-etinylbenzoyl)-5-izopropyl-4-
-metoxyfenoxy]fenyl[octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-trimetylsilyletinylbenzoyl)]fenyl[octovej (11 mg, 0,016 mmol) a získalo sa 9,4 mg (98 %) zlúčeniny ako biela tuhá látka.
(s, 2H), 7,39
3,83 (s, 3H),
6H) .
XH-NMR (CDCI3) :
·· ·· • · · ~ · ··· 46 · · «··· «· ·· 9 • • · ·· 99 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 9 9 9 · • · ··
δ 8,10 (m, 1H), 8,0 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,44
(m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,08 (s, 2H) ,
3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (s, 1H) , 1,06 (d,
Príklad 45
Kyselina (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyprop-l-inyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octová (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-(3-hydroxyprop-l-inyl)benzoyl, R4=Me, R5=CC>2H, n=l) (a) Metylester kyseliny (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyprop-l-
-inyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl)octovej
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 42a z metylesteru kyseliny {3,5-díbróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (75 mg, 0,10 mmol) a propargylalkoholu (7,2 mg, 0,13 mmol) a získalo sa 62 mg (92 %) zlúčeniny.
(b) Kyselina (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyprop-l-inyl)-
-benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyprop-l-inyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octovej (25 mg, 0,04 mmol) a získalo sa 21 mg (86 %) zlúčeniny ako tuhá látka.
XH-NMR (CDCI3) : δ 8,05 (m, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,43 (s, 2H) , 7,39 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).
Príklad 46
Kyselina (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(3-oxopent-l-enyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octová (štruktúra 5 schémy 1, kde
R1=R2=Br, R3=3-(3-oxopent-l-enyl)benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=l) ♦ · · · · · · ··· • ··· · · I 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 9999 99999 (a) Metylester kyseliny (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-
-2-[3-(3-oxopent-l-enyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octovej
Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octovej (100 mg, 0,14 mmol), etylvinylketón (16 mg, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (3,2 mg, 10 mol. %) a PPh3 (7,5 mg, 20 mol. %) sa rozpustili v DMF (0,8 ml). Pridal sa Et3N (72 mg, 0,71 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do vody a vodná fáza sa extrahovala EtOAc. Chromatografiou na silikagéli (n-heptán/EtOAc, 8:2) sa získalo 56 mg (60 %) zlúčeniny.
(b) Kyselina (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(3-oxo- pent-l-enyl) benzoyl]fenoxy}fenyl)octová
Táto zlúčenina sa pripravila podobnou metódou ako sa opisuje v príklade 12 z metylesteru kyseliny (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(3-oxopent-l-enyl)benzoyl]fenoxy}fenyl) -octovej (56 mg, 0,08 mmol) a získalo sa 44 mg (80 %) zlúčeniny ako tuhá látka.
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,14 (m, IH), 8,00 (m, IH), 7,70 (m, IH) , 7,58
(d, IH), 7,47 (m, IH), 7,43 (s, 2H), 7,05 (s, IH), 6, 78 (d, IH) ,
6,27 (s, IH), 3,84 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H), 3,25 (m, IH) , 2,66 (q,
2H), 1,12 (t, 3H), 1,07 (d, 6H) .
Príklad 47
2-{3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]-fenyl}acetamid (štruktúra 5 schémy 1, kde R1=R2=Br, R3=3-metylbenzoyl, R4=Me, R5=CONH2, n=l)
Metylester kyseliny {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenylJoctovej sa podrobil reakcii s 25 % NH4OH v MeOH (10 ml) pri teplote 60 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa prečistil na silikagéli a získalo sa 15 mg (7,7 %) zlúčeniny.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,80 (m, 2H), 7,44 (s, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H),
3,24 (m,
6,27 (s, 1H), 5,63 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 2H),
1H), 2,38 (s, 3H), 1,09 (d, 6H).
Príklad 48
Kyselina N- [4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] oxámová (štruktúra 8 schémy 2, kde R^NHCOCC^H, R2=CH3CO) (a) 2,6-dibróm-3'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléter (štruktúra 7 schémy 2)
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lb z bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)iodónium tetrafluoroborátu (43,1 g, 84 mmol) a 2,6-dibróm-4-nitrofenolu (16,7 g, 56,1 mmol) a získalo sa 23,0 g (97 %) 2,6-dibróm-3'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléteru ako žltá tuhá látka.
(b) 2'-Acetyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléter
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade lc z 2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléteru (3,6 g, 8,3 mmol) a acetylchloridu (1,6 g, 20,7 mmol) a získalo sa
1,19 g (29 %) 2'-acetyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nit- rodifenyléteru ako biela tuhá látka.
(c) 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléter
2'-Acetyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléter (283 mg, 0,58 mmol) sa rozpustil v 99,5 % etanole (5 ml) a pridal sa dihydrát chloridu ciničitého (655 mg, 2,9 mmol). Roztok sa udržiaval pod N2 a zohrieval sa na teplotu 70 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody, zalkalizovala sa IM NaOH, extrahovala sa EtOAc, premyla sa soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a prefiltrovala sa. Získalo sa 252 mg (94 %) 2'-acetyl-4-amino-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru ako biela tuhá látka.
(d) Metylester kyseliny N-[4-(2-acetyl-5-izopropyl-4-metoxy49
» · · • · · f • · • B B • · •
• ···
• · ·· ···· ·· • · ·
fenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej
K 2'-acetyl-4-amino-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru (252 mg, 0,55 mmol) sa pridal dimetyloxalát (324 mg, 2,75 mmol) a zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 1 hodiny.. Nadbytok oimetyloxalátu sa odstránil odparením a surový produkt sa prečistil na silikagéii (80:20, petroléter/etylacetát) a získalo sa 197 mg (66 %) metylesteru kyseliny N-[4-(2-acetyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej.
(e) Kyselina N-[4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-
-dibrómfenyl]oxámová
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 5 z metylesteru kyseliny N-[4-(2-acetyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej (100 mg, 0,18 mmol) a získalo sa 63 mg (66 %) kyseliny N-[4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej ako biela tuhá látka.
XH-NMR (CD3COCD3) : δ 10,28 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,35 (s, 2H) ,
7,35 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).
Príklad 49
Metylester kyseliny N-[4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej (štruktúra 8 schémy 2, kde R1=NHCOCO2Me, R2=CH3CH2) (a) 4-Amino-2,6-dibróm-2'-etyl-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléter
K 2'-acetyl-4-amino-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru (0,500 g, 1,1 mmol) sa pridal hydrazín hydrát (5,5 g, 110 mmol), uhličitan draselný (5,5 g, 39,6 mmol) a dietylénglykol (10 ml) Roztok sa zohrieval na teplotu 150 °C počas 16 hodín a potom na teplotu 200 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou, extrahovala sa etylacetátom, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila. Surový produkt sa prečistil na chromatotróne (silikagél, 80 : 20, petroléter/etylacetát) • · • · <· · · · • ··· · · · · * • · · ··· · · ···· ·· ·· «··· ·· · za vzniku 100 ml (0,22 mmol, 20 %) 4-amino-2,6-dibróm-2'-etyl-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru.
(b) 4-Amino-2,6-dibróm-2'-etyl-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléter
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 5 zo
4-amino-2,o-dibróm-2'-etyl-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru (300 mg, 0,68 mmol) a získalo sa 290 mg (100 %) 4-amino-2,6-dibróm-2'-etyl-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléteru.
(c) Metylester kyseliny N-[4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej
4-Amino-2,6-dibróm-2'-etyl-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléter (290 mg, 0,68 mmol) sa nechá reagovať s dimetyloxalátom (400 mg, 3,40 mmol) podlá postupu opísaného v príklade 47d. Surový produkt sa prečistil na chromatotróne (silikagél, 50:50, petroléter/etylacetát) za vzniku 208 mg (0,41 mmol, 60 %) metylesteru kyseliny N-[4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej ako biela tuhá látka.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,87 (s, 1H) , 7,96 (s, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,43 (s, 1H), 3,98 (s, 3H) , 3,04 (m, 1H), 2,77 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,06 (d, 6H) .
Príklad 50
Kyselina N-[4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] oxámová (štruktúra 8 schémy 2, kde R1=NHCOCO2H, R2=CH3CH2)
Metylester kyseliny N-[4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej (50 mg, 0,01 mmol) sa rozpustil v acetóne (2 ml) . Pridal sa IM NaOH (1 ml) a roztok sa miešal počas 1 hodiny, ochladil sa v ľadovom kúpeli, okyslil sa IM HCI, zahustil sa, extrahoval sa etylacetátom, vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval sa a odparil sa a získalo sa 36 mg (74 %) kyseliny N- [4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej .
·· • · • • 9 9 ··· 99 • · • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9
9 9 • •
• • · 9 • 9 9 • 9
B··· • 9 • · • 999 99 • 9 I
1H-NMR (CD3COCD3) : δ 10,24 (s, 1H) , 8,33 (s, 2H) , 6,77 (s, 1H) ,
6,12 (s, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,04 (d,
6H) .
Príklad 51
Metylester kyseliny N-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej (štruktúra 8 schémy 2, kde R^NHCOCOzMe, R2=benzoyl) (a) 2'-Benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodife- nyléter
2,6-Dibróm-3'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléter (1,5 g, 3,45 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml) a potom sa nechal reagovať s benzoylchloridom (1,3 g, 8,75 mmol) a chloridom titaničitým (3,3 g, 17,4 mmol) podía postupu opísaného v príklade lc. Surový produkt sa prečistil na chromatotróne (silikagél, 97:3, petroléter/etylacetát) za vzniku 600 mg (1,2 mmol, 35 %) 2'-benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléteru.
(b) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydife- nyléter
2’-Benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxy-4-nitrodifenyléter (550 mg, 1,10 mmol) sa rozpustil v 99,5 % etanole (5 ml) a pridal sa dihydrát chloridu cínatého (1000 mg, 4,4 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať podlá postupu opísaného v príklade 47c. Surový produkt sa prečistí na chromatotróne (silikagél, 75:25, petroléter/etylacetát) za vzniku 500 mg (1,06 mmol, 96 %)
4-amino-2'-benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru.
(c) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibróm-4'-hydroxy-5'-izopropyldife- nyléter
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 5 zo 4-amino-2'-benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru
• • • ··· • · · · • · · • · • t • ·
• · · • · ·· ···· • · ··
(200 mg, C, 42 mmol) a získalo sa 137 mg (71 %) 4-amino-2 ’ -benzoyl-2,6-dibróm-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléteru.
(d) Metylester kyseliny N-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropyl- fenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej
4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibróm-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléter (750 mg, 1,49 mmol) sa podrobil reakcii s dimetyloxalátom (526 ir.g, 4,45 mmol) podľa postupu opísaného v príklade 47d. Surový produkt sa prečistil na chromatotróne (silikagél, 50:50, petroléter/etylacetát) za vzniku 386 mg (0,65 mmol, 44 %) metylesteru kyseliny N- [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-
3,5-dibrómfenyl]oxámovej 1H-NMR (CDC13) : δ 8,89 (s, 1H) , 8,02-7,96 (m, 2H) , 7,88 (s, 2H) , 7,54-7,39 (m, 3H) , 7,02 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 5,74 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
Príklad 52
Kyselina N-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámová (štruktúra 8 schémy 2, R1-NHCOCO2H, R2=benzoyl)
Táto zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 12 z metylesteru kyseliny N-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej (10 mg, 0,017 mmol) a získalo sa 8 mg (84 %) kyseliny N-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej ako biela tuhá látka.
Príklad 53
Metylester kyseliny N-[4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej (štruktúra 8 schémy 2, R1=NHCOCO2Me, R2=benzyl) (a) 4-Amino-2'-benzyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléter ·· · · ♦ · · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · β · ·
4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléter (280 mg, 0,59 mmol) sa rozpustil v dietylénglykole (30 ml) . K roztoku sa pridal hydrazín hydrát (3 ml, 59 mmol) a uhličitan draselný (3 g). Reakčná zmes sa nechala reagovať podľa postupu opísaného v príklade 48a. Surový produkt sa prečistil na chromatotróne (silikagél, 60:40, petroléter/etylacetát) za vzniku 189 mg (0,41 mmol, 70 %) 4-amino-2'-benzyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4 ' -metoxydifenyléteru ako biela tuhá látka.
(b) 4-Amino-2'-benzyl-2,6-dibróm-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléter
Zlúčenina sa pripravila metódou opísanou v príklade 5 zo 4-amino-2'-benzyl-2,6-dibróm-5'-izopropyl-4'-metoxydifenyléteru (189 mg, 0,41 mmol) a získalo sa 150 mg (82 %) surového 4-amino-2'-benzyl-2,6-dibróm-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléteru ako biela tuhá látka.
(c) Metylester kyseliny N-[4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej
4-Amino-2'-benzyl-2,6-dibróm-4'-hydroxy-5'-izopropyldifenyléter (150 mg, 0,33 mmol) získaný v príklade 52b sa podrobil reakcii s dimetyloxalátom (800 mg, 6,8 mmol) podľa postupu opísaného v príklade 47d. Surový produkt sa prečistil na chromatotróne (silikagél, 75:25, petroléter/etylacetát) za vzniku 50 mg (27 %) metylesteru kyseliny N- [4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej.
XH-NMR (CD3COCD3) : δ 8,29 (s, 2H) , 7,88-7,85 (m, 2H) , 7,37-7,28 (m, 3H), 6,61 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) ,
3,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).
Príklad 54
Kyselina N-[4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] oxámová (štruktúra 8 schémy 2, kde R^NHCOCC^H, R2=benzyl)
Metyl-N- [3,5-dibróm-4-(2'-benzyl-4'-hydroxy-5'-izopropyl54
·· • · • • · • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· · • · ·· • · ·
»· · · • · ·· ···· ·· ···
fenoxy)fenyl]oxamát (25 mg, 0,043 mmol) sa rozpustil v acetóne (2 ml) a po kvapkách sa pridal IM hydroxid sodný. Reakčná zmes sa nechala reagovať podľa postupu opísaného v príklade 7 za vzniku 15 mg (62 %) kyseliny N-[4-(2'-benzyl-4'-hydroxy5'-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej ako biela tuhá látka .
1H-NMR (CD3COCD3) : δ 8,32 (s, 2H) , 7,86-7,85 (m, 2H) , 7,34-7,27 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I) v ktorej
    R1 je alifatický uhľovodík, aromatický uhľovodík, karboxylová kyselina alebo jej ester, alkenylkarboxylová kyselina alebo jej ester, hydroxyskupina, halogén alebo kyanoskupina, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, a všetky ich stereoizoméry;
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vodík, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkmi alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkmi, pričom aspoň jeden z R2 a R3 je iný než vodík;
    X je karbonylová alebo metylénová skupina;
    R4 je alifatická, aromatická alebo heteroaromatická skupina;
    R5 je halogén, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkmi alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkmi;
    Y je hydroxyskupina, metoxyskupina, aminoskupina alebo alkylaminoskupina;
    n je celé číslo od 0 do 4, s tou podmienkou, že v tej istej zlúčenine
    -X-R4 nie je
    -(CHzJqR1 nie je -COOH, R2 a R3 nie sú oba Br, R5 nie je izopropylová skupina, Y nie je -OCH3.
    ·· • · • • ··· ·· • · • · • ·· • · • · • ·· • • • • • • • · • • • • · • ··· • · ·· ···· ·· • · ·
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej n je 0 alebo 1 alebo 2. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 sú každý nezá- visle halogén. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 sú každý nezá-
    visle alkylová skupina.
    5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej jeden zo substituentov R2 a R3 je alkylová skupina a druhý je halogén. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej jeden zo substituentov R2 a R3 je alkylová skupina a druhý je vodík. 7. Zlúčenina podľa nároku 1/ v ktorej jeden zo substituentov R2 a R3 je halogén a druhý je vodík. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 sú nezávisle
    chlór, bróm, etylová skupina, izopropylová skupina alebo tercbutylová skupina.
    9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R5 je izopropylová skupina .
    10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je karboxyskupina, halogén, hydroxyskupina, kyanoskupina alebo zvyšok alkenylkarboxylovej kyseliny.
    11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej, metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej, metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-5-ízopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dimetylbenzoovej metylester kyseliny {4-[2-(4-chlórfenylacetoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octovéj, ·· ···· • · · · · ···· • · ··· · · · · · • · · · · · ·· ·· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· · ·· · metylester kyseliny 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómbenzoovej, metylester kyseliny [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octovej, kyselina 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibróm• benzoová, . kyselina [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octová, kyselina [4-(3-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]octová, kyselina {4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoyl)fenoxy]-3,5-dibróm}fenyloctová, kyselina {4-[2-(4-terc-butylbenzoyl)-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy]-3,5-dibróm}fenyloctová, kyselina {4-[2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3, 5-dibrómfenyljoctová,
  2. 2-{3,5-dibróm-4-[2-(hydroxyfenylmetyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}etanol,
    2-[4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]-etanol,
    I kyselina [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyl]octová, kyselina 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5dimetylbenzoová, kyselina 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(2-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxy58
    ·« • · • ·· • ··· ·· • · • · ·· • · • ·· • · • · • ·· • • • · • · • • · • ···· ·· ·· ···· ·· ··♦
    fenoxy]fenyljoctová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-fluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(2-metylbenzoyl)-fenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-fenoxy]fenyljoctová, kyselina {3, 5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(4-metylbenzoyl)-fenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-difenylacetoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina (4-[2-(3-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenyl}octová, kyselina {4-[2-(4-chlórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]-3,5-dibrómfenylJoctová, kyselina {4- [2- (3-brómbenzoyl) -5-izopropyl-4-rr.etoxyfenoxy] -3,5-dibrómfenyl]octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2 - (3-jódbenzoyl)-5-izcpropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl]octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(4-jódbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctová, kyselina (3,5-dibróm-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izcpropyl-4-metoxyfenoxy]fenyljoctová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-trifluórmetylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyljoctová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenylJoctová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,3-dimetylbutyryl)-5-izopropyl59 ·· ·· • · · • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· • · · • · • · ···· ·· • · · ·· ···· • · ·· ·
    -4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina [3,5-dibróm-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy)-fenyl]octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(1-pyrolidinkarbonyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3,5-difluórbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzyl)-fenoxy]fenyl}octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-jódbenzyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyljoctová, kyselina {3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)-fenoxy]fenylJpropiónová, kyselina 2-{3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyl}propiónová, kyselina (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(fenyletinyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octová, kyselina (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyfenyletinyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octová, kyselina {3,5-dibróm-4-[2-(3-etinylbenzoyl)-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy]fenyl}octová, kyselina (3,5-dibróm-4-{2-[3-(3-hydroxyprop-l-inyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-metoxyfenoxy}fenyl)octová, kyselina (3,5-dibróm-4-{5-izopropyl-4-metoxy-2-[3-(3-oxopent-l-enyl)benzoyl]fenoxy}fenyl)octová,
    2-{3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]·· ··
    -fenyl}acetamid, kyselina N- [4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámová, metylester kyseliny N- [4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej, kyselina N-[4-(2-etyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl] oxámová, metylester kyseliny N- [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej , kyselina N- [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámová, metylester kyseliny N- [4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámovej , kyselina N- [4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrómfenyl]oxámová, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    12. Zlúčenina podlá nároku 1 so štruktúrou fl
    13. Spôsob prevencie, inhibicie alebo liečenia chorôb spojených s poruchou metabolizmu alebo chorôb, ktoré závisia od expresie
    ·· B · • ·· • B·· ·· ·· • · • ·· • • • • • ·· • • • • • • • · • • • • • ·· ·· ···· ·· ···
    génu regulovanej receptorom glukokortikoidov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
    14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že chorobou spojenou s poruchou metabolizmu alebo chorobou, ktorá závisí od expresie génu regulovanej receptorom glukokortikoidov, je cukrovka, Cushingov syndróm alebo zápal.
    15. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie choroby alebo poruchy, ktoré závisia od expresie génu regulovanej receptorom glukokortikoidov.
    16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 14, pri ktorom choroba alebo porucha sú vybrané z cukrovky závislej od inzulínu typu 1, cukrovky nezávislej od inzulínu typu 2, Cushingovho syndrómu, zápalu alebo iných endokrinných porúch týkajúcich sa glukokortikoidov.
    17. Spôsob prevencie, inhibície alebo liečenia choroby spojenej s poruchou metabolizmu alebo choroby, ktorá závisí od expresie génu regulovanej receptorom hormónov štítnej žľazy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
    18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že chorobou spojenou s poruchou metabolizmu alebo chorobou, ktorá závisí od expresie génu regulovanej receptorom hormónov štítnej žľazy, je cukrovka alebo zápal.
    19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie choroby alebo poruchy, ktoré závisia od expresie génu regulovanej receptorom hormónov štítnej žľazy.
    • · • ·· • ··· ·· ·· • · · · • · é ·· • · • · • • · • ···· ·· ·· ···· • · ···
    20. Použitie zlúčeniny podľa nároku 17, pri ktorom choroba alebo porucha sú vybrané z hypercholesterolémie, obezity, porúch kože, glaukómu alebo iných endokrinných porúch týkajúcich sa hormónov štítnej žľazy.
SK94-2001A 1998-08-05 1999-08-04 Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders SK942001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816935.2A GB9816935D0 (en) 1998-08-05 1998-08-05 Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
PCT/IB1999/001447 WO2000007972A1 (en) 1998-08-05 1999-08-04 Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK942001A3 true SK942001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=10836671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK94-2001A SK942001A3 (en) 1998-08-05 1999-08-04 Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492424B1 (sk)
EP (1) EP1102739B1 (sk)
JP (1) JP2002522407A (sk)
KR (1) KR20010072113A (sk)
CN (1) CN1311767A (sk)
AT (1) ATE238267T1 (sk)
AU (1) AU753376B2 (sk)
BG (1) BG105214A (sk)
BR (1) BR9912742A (sk)
CA (1) CA2339194A1 (sk)
DE (1) DE69907210T2 (sk)
DK (1) DK1102739T3 (sk)
ES (1) ES2193730T3 (sk)
GB (1) GB9816935D0 (sk)
HU (1) HUP0103222A3 (sk)
ID (1) ID28805A (sk)
IL (1) IL141106A0 (sk)
MX (1) MXPA01001047A (sk)
NO (1) NO20010610L (sk)
PL (1) PL345824A1 (sk)
SE (1) SE1102739T5 (sk)
SI (1) SI20579A (sk)
SK (1) SK942001A3 (sk)
TR (1) TR200100274T2 (sk)
WO (1) WO2000007972A1 (sk)
ZA (1) ZA200100832B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2363145C (en) 1999-03-01 2006-02-14 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE60113032T2 (de) 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
AU2001216038A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Alcon Laboratories Inc. Treatment of glaucoma and ocular hypertension
GB0029100D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
GB0029102D0 (en) 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
US6777442B2 (en) * 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
GB0111861D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
GB0120691D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Karobio Ab Novel Compounds
EP1499578A2 (en) 2001-08-24 2005-01-26 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
US6815555B2 (en) 2001-09-26 2004-11-09 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
EP1297833B1 (en) 2001-09-26 2005-12-21 Pfizer Products Inc. Indole carboxylic acids as thyroid receptor ligands
CA2473886C (en) 2002-01-22 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
JPWO2003064369A1 (ja) 2002-01-30 2005-05-26 キッセイ薬品工業株式会社 新規な甲状腺ホルモン受容体リガンド、それを含有する医薬組成物、およびそれらの用途
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
AU2002951977A0 (en) 2002-10-10 2002-10-24 Leo Engineering Pty Ltd Improvements to two-part vessels
US7829552B2 (en) * 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
GB0406378D0 (en) * 2004-03-22 2004-04-21 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
EP1890768A2 (en) * 2005-05-26 2008-02-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
EP2273881A1 (en) * 2008-04-15 2011-01-19 Osteogenex, Inc. Compounds and methods for altering bone growth
EP3541395A4 (en) 2016-11-21 2020-07-01 Viking Therapeutics, Inc. GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS
US11707472B2 (en) 2017-06-05 2023-07-25 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN112135832A (zh) 2018-03-22 2020-12-25 维京治疗公司 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
EP1143948A3 (en) * 1998-06-08 2002-09-11 Karo Bio Ab Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
SI20579A (sl) 2001-12-31
CA2339194A1 (en) 2000-02-17
TR200100274T2 (tr) 2001-09-21
HUP0103222A2 (hu) 2002-01-28
EP1102739B1 (en) 2003-04-23
ZA200100832B (en) 2001-10-31
NO20010610L (no) 2001-04-04
SE1102739T5 (sk) 2003-09-16
MXPA01001047A (es) 2002-09-02
ES2193730T3 (es) 2003-11-01
PL345824A1 (en) 2002-01-14
DE69907210D1 (de) 2003-05-28
AU753376B2 (en) 2002-10-17
HUP0103222A3 (en) 2002-12-28
EP1102739A1 (en) 2001-05-30
BG105214A (en) 2001-12-29
DE69907210T2 (de) 2004-02-19
CN1311767A (zh) 2001-09-05
DK1102739T3 (da) 2003-08-18
BR9912742A (pt) 2001-05-02
IL141106A0 (en) 2002-02-10
ID28805A (id) 2001-07-05
KR20010072113A (ko) 2001-07-31
ATE238267T1 (de) 2003-05-15
WO2000007972A1 (en) 2000-02-17
JP2002522407A (ja) 2002-07-23
NO20010610D0 (no) 2001-02-05
SE1102739T3 (sk) 2003-08-12
AU5188199A (en) 2000-02-28
US6492424B1 (en) 2002-12-10
GB9816935D0 (en) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK942001A3 (en) Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
JP6437060B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
US7319163B2 (en) Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
JP2693576B2 (ja) 置換された４―（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法
AU735525B2 (en) Novel thyroid receptor ligands and method
FI91855B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi
JP2013129665A (ja) 代謝障害治療用化合物
JP2005522476A (ja) 新規甲状腺受容体リガンド
AU2004237602A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2004266673B2 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2207776B9 (en) Drug active in neuropathic pain
JP2005514452A (ja) フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用
JP2005507381A (ja) 心臓障害および代謝障害の治療のための主要環置換甲状腺受容体アンタゴニスト
EP1803452A1 (en) Ester derivative and pharmaceutical use thereof
EP0283175B1 (en) Substituted biphenyl derivatives
NZ226621A (en) Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CZ2001313A3 (cs) Ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů k léčbě metabolických poruch
USRE33574E (en) Substituted biphenyl derivatives
RU2431480C2 (ru) Сложноэфирные производные и их медицинское применение
ZA200600713B (en) Device for fixing a longitudinal carrier to a bone fixing element