SI20579A - Glukokortikoidni in tiroidni hormonski receptorski ligandi za zdravljenje metaboličnih motenj - Google Patents

Glukokortikoidni in tiroidni hormonski receptorski ligandi za zdravljenje metaboličnih motenj Download PDF

Info

Publication number
SI20579A
SI20579A SI9920064A SI9920064A SI20579A SI 20579 A SI20579 A SI 20579A SI 9920064 A SI9920064 A SI 9920064A SI 9920064 A SI9920064 A SI 9920064A SI 20579 A SI20579 A SI 20579A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
isopropyl
dibromo
phenyl
phenoxy
methoxy
Prior art date
Application number
SI9920064A
Other languages
English (en)
Inventor
Theresa Apelqvist
Patrick Goede
Erik Holmgren
Original Assignee
Karo Bio Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karo Bio Ab filed Critical Karo Bio Ab
Publication of SI20579A publication Critical patent/SI20579A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Predstavljeni so novi glikokortikoidni in tiroidni receptorski ligandi s splošno formulo (I), v kateri je R1 alifatičen ogljikovodik, aromatičen ogljikovodik, karboksilna kislina ali njen ester, alkenil karboksilna kislina ali njen ester, hidroksi, halogen ali ciano ali farmacevtsko sprejemljiva sol teh snovi. R2 in R3 sta enaka ali različna ter pomenita vodik, halogen, alkil z 1 do 4 ogljiki ali cikloalkil s 3 do 5 ogljiki, pri čemer vsaj eden od R2 in R3 ni vodik. X je karbonil ali metilen. R4 je alifatičen, aromatičen ali heteroaromatičen. Y je hidroksil, metoksi, amino ali alkil amino, n je celo število 0 do 4. Prav tako je opisana metoda, v kateri se uporabljajo te spojine za zdravljenje bolezni, ki so povezane z disfunkcijami metabolizma ali ki so odvisne od izražanja glukokortikoidno ali tiroidno receptorskega gena (kot so diabetes, hiperholesterolemija in debelost).ŕ

Description

Področje izuma
Izum se nanaša na nove spojine, ki so jetrno-selektivni glukokortikoidni receptorski antagonisti ter jetrno-selektivni tiroidni receptorski antagonisti, na metode za pripravo takšnih spojin ter na metode za uporabo takšnih spojin pri regulaciji metabolizma, zlasti za zniževanje glukoze v serumu in is za zniževanje ravni lipoproteinov z nizko specifično težo.
Ozadje izuma
Glukokortidni receptorski antagonisti
Velika težava z diabetesom tipa 2 in diabetesom tipa 1 je v tem, da 20 jetra prekomerno in neprimerno proizvajajo glukozo. Ta abnormalnost je primarni vzrok za hiperglikemijo, ki nastane zaradi stradanja, ter nastane poleg nepravilnosti pri regulaciji izpusta inzulina in periferne občutljivosti na inzulin. Zato bi bile aktivne snovi, ki bi zmanjševale proizvodnjo glukoze v jetrih, uporabne tako za zdravljenje diabetesa tipa 1 kot diabetesa tipa 2.
Pokazalo se je, da intenzivno zdravljenje hiperglikemije diabetesa tipa 1 - diabetes mellitus - opazno zmanjšuje razvoj očesnih, ledvičnih in 5 nevropatskih (živčnih) motenj, obstajajo pa tudi dokazi, da je intenzivno zdravljenje koristno za diabetes tipa 2. Dostopni podatki prav tako kažejo, da večina pacientov, tako diabetesa tipa 1 kot diabetesa tipa 2, trenutno ni deležna idealnega zdravljenja, ki bi bilo skladno s pravili stroke. Ta pomanjkljivost obstaja kljub dejstvu, da je na voljo več različnih vrst io inzulinskih preparatov za zdravljenje diabetesa tipa 1 in diabetesa tipa 2, poleg tega pa še veliko število dodatnih fizikalno - tehničnih zdravil, vključujoč aktivne snovi, ki stimulirajo izpust inzulina (npr. sulfoniluree), vplivajo na produkcijo glukoze v jetrih (npr. metformin), vplivajo na občutljivost za inzulin (npr. troglitazon) in na absorbcijo glukoze (npr. a15 glukozidazni inhibitorji). Kljub temu, da je na voljo več različnih aktivnih snovi, ki so oralno aktivne in znižujejo ravni glukoze v krvi, mnogi pacienti z diabetesom tipa 2 prav tako potrebujejo inzulin za nadzorovanje svojih ravni krvnega sladkorja. Na splošno se pri diabetesu tipa 2 uporablja več inzulina kot pri diabetesu tipa 1, obstaja pa tudi splošno prepričanje, da
2o pri zdravljenju diabetesa tipa 2 obstaja potreba po dodatnih aktivnih snoveh, ki so oralno aktivne.
Glukokortikoidni izločki nadledvične žleze (pri ljudeh predvsem kortizol) se tako imenujejo zaradi svoje zmožnosti za regulacijo metabolizma glukoze. Ti steroidi stimulirajo proizvodnjo glukoze v jetrih, tako da pospešujejo glukoneogenezo, ki je biosinteza nove glukoze (torej ne glukoze iz glikogena). Pri glukokortikoidnem pomanjkanju je tako prisotna tendenca k hipoglikemiji z zmanjšano produkcijo glukoze v jetrih. Nadaljnji s razvoj Addisonove bolezni (kronične kortikalne insuficience) pri pacientu z diabetesom običajno vodi do znižanih ravni glukoze. Nasprotno lahko glukokortikoidni presežek povzroči odkriti diabetes pri posameznikih z latentnim diabetes mellitus ter na splošno poslabša glicemično kontrolo pri odkritih diabetičnih pacientih. Podobne vplive so opazili pri različnih poskusnih živalih.
Povečana produkcija glukoze kot odgovor na glukokortikoide je posledica učinkov na veliko število proteinov. Med temi učinki so pomembni učinki na različne transaminaze, ki pretvarjajo amino kisline v glukozne prekurzorje, ter indukcija glukoza-6 fosfataze in fosfoenolpiruvat is karboksi-kinaze (PEPCK). Tudi zmerno povečanje PEPCK, kot je bilo doseženo pri transgeničnih miših, povzroči hiperglikemijo. Pri miših, ki imajo diabetes tipa 2 in povišane ravni kortikosterona (endogenega glukokortikoida te vrste živali), prihaja do povečane izraženosti PEPCK. To povečano izraženost PEPCK je mogoče zadržati z zdravljenjem s so poznanim GR antagonistom RU486, s hkratnim zmanjšanjem hiperglikemije.
Zgoraj navedeno kaže, da bi bilo mogoče glicemično kontrolo izboljšati v korist pacientov z diabetesom, če bi delovanje endogenih glukokortikoidov na proizvodnjo glukoze v jetrih lahko blokirali na specifičen način. Vendar pa so bili do sedaj vsi načini za blokado glukokortikoidne aktivnosti samo splošni. Tako pri adrenalektomiji ostane pacient z odkrito adrenalinsko nezadostnostjo in težavami z Addisonovo boleznijo (kronično kortikalno insuficienco). Blokiranje adrenalne proizvodnje steroidov, na primer z metiraponom, ali glukokortikoidne dejavnosti, na primer z RU486, je običajno učinkovito samo določen čas, v času učinkovitosti pa je njegov rezultat tudi splošna adrenalinska nezadostnost. Dolgo časa trajajoča kompenzatorna ACTH hipsersekrecija in povečano izločanje kortizola, ki izničita blokado, sta običajno močnejši od tovrstnega zdravljenja. Nasprotno pa pri jetrno - specifičnem GR antagonistu tovrstnih težav ne bi bilo, tovrsten antagonist bi deloval proti povečani proizvodnji glukoze v jetrih pri diabetes mellitus in bi moral biti uporaben za zdravljenje diabetesa tipa 2.
is Jetrno specifični GR antagonist ponuja veliko prednosti. Prvič, zmanjšati bi moral proizvodnjo glukoze v jetrih. Ta dejavnost bo imela pomemben učinek na glicemično kontrolo. Dejansko je lahko namreč prekomerna proizvodnja glukoze v jetrih glavna napaka pri diabetesu tipa
2. Drugič, takšno zdravilo bi moralo zvišati občutljivost na inzulin zaradi so splošnega izboljšanja metaboličnega okolja in izboljšanja napak pri inzulinski dejavnosti in sekreciji, ki so inducirane s hiperglikemijo. Zmanjšana potreba za sekrecijo β-celic, ki je rezultat redukcije glikemije, bi zmanjšala progresivne disfunkcionalne značilnosti β-celic, ki se pojavljajo pri diabetesu tipa 2. Naslednja prednost zdravljenja z GR antagonistom, če ga primerjamo z zdravljenji s sulfonilureo ali inzulinom, je manjša nevarnost za pacientovo hipoglikemijo.
Predhodne poskuse blokiranja glukokortikoidne aktivnosti pri diabetesu 5 je oviralo dejstvo, da so katerekoli spojine, ki bi se jih lahko uporabljalo, blokirale glukokortikoidno aktivnost na splošno, v vseh tkivih, ter bi tako lahko vodile do potencialnih težav glukokortikoidne nezadostnosti, kot so znižan pritisk, šok in končno smrt, če bi bil organizem izpostavljen dovolj močnim stresnim okoliščinam. Nasprotno pa bi se lahko jetrno-selektivni io GR-antagonist z minimalnimi učinki zunaj jeter uporabljal kot najbolj zaželena terapija za diabetes tipa 2 ali pa bi ga bilo mogoče uporabljati v povezavi z ostalimi obstoječimi terapijami.
Tiroidni hormonski receptorski antagonisti is Tiroidni hormoni učinkujejo na metabolizem praktično vsake celice v telesu. Pri normalnih ravneh ti hormoni vzdržujejo telesno težo, metabolično raven, telesno temperaturo ter razpoloženje, kot tudi vplivajo na ravni lipoproteina z nizko specifično težo (“low density lipoprotein” LDL) v serumu. Tako pri hipotiroidizmu pride do pridobivanja teže, visokih so ravni LDL holesterola in depresije. Nasprotno v presežku, pri hipertiroidizmu, ti hormoni povzročajo znižanje telesne teže, hipermetabolizem, zniževanje LDL ravni v serumu, srčne aritmije, odpovedi srca, šibkost mišic, zmanjševanje kostne mase pri postmenopavzalnih ženskah ter anksioznost.
Tiroidni hormoni se trenutno prvenstveno uporabljajo kot nadomestna terapija za paciente s hipotiroidizmom. Terapija z L-tiroksionom s normalizira metabolične funkcije in jo je mogoče enostavno nadzirati z rutinskimi merjenji ravni hormona, ki stimulira tiroide (“thyroid-stimulating hormone” - TSH), tiroksina (3,5,3',5'-tetraiodo-L-tironina ali T4) in triiodotironina (3,5,3'-triiodo-L-tironina ali T3) v serumu. Vendar pa nekateri škodljivi učinki tiroidnih hormonov omejujejo hitrost, s katero je mogoče dajati nadomestno terapijo, ter v nekaterih primerih, še zlasti pri starejših osebah, v celoti izključujejo možnost uporabe nadomestne terapije.
Poleg tega so nekateri učinki tiroidnih hormonov lahko terapevtsko uporabni za zdravljenje ne-tiroidnih nepravilnosti, če lahko neželjene is učinke zmanjšamo na minimum ali v celoti odstranimo. Ti potencialno uporabni učinki vključujejo zniževanje telesne teže, zniževanje LDL ravni v serumu, izboljšanje depresivnosti in stimulacijo ustvarjanja kostne mase. Dosedanji poskusi, da bi farmakološko uporabili tiroidne hormone za zdravljenje teh nepravilnosti, so bili omejeni zaradi manifestacij hipertiroidizma, še zlasti zaradi kardiovaskularne toksičnosti.
Razvoj jetrno specifičnih in selektivnih tiroidnih hormonsko receptorskih antagonistov bi lahko pripeljal do specifičnih terapij za zmanjševanje LDL ravni v serumu, pri čemer bi se izognili kardiovaskularnim in ostalim toksičnostim naravnih tiroidnih hormonov. Tkivno-selektivni tiroidno hormonski antagonist se lahko pridobi s selektivnim tkivnim jemanjem ali izrivanjem, topičnim ali lokalnim jemanjem, pri čemer se celice cilja skozi ostale ligande, ki so povezani z antagonisti.
Opis izuma
V skladu s predmetnim izumom so predstavljene spojine, ki so glukokortikoidni in tiroidni hormonski receptorski ligandi in imajo splošno formulo I:
pri kateri so: n je 0 do 4.
Ri je alifatičen ogljikovodik, aromatični ogljikovodik, karboksilna kislina ali ester ali bioizoster le-te ali alkenil karboksilna kislina ali ester ali bioizoster le-te, hidroksi, halogen ali ciano halogen ali ciano ali so farmacevtsko sprejemljiva sol le-tega.
R2 in R3 sta enaka ali različna ter sta vodik, halogen, akil z 1 do 4 ogljikovomi atomi ali cikolalkil s 3 do 6 ogljikovimi atomi, pri čemer je vsaj eden od R2 in R3 različen od vodika.
Xje karbonil (C=O) ali metilen (CH2).
R4 je alifatična (različna od CJ, aromatična, heteroaromatična ali cikloalifatična skupina.
R5 je vodik, halogen, alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi, cikloalkil s 3 do 6 ogljikovimi atomi ali cikloalkil alkil s 5 do 8 ogljikovimi atomi.
s Y je hidroksiI, metoksi, amino, alkil amino ali amid.
Prednostno je R4 linearen ali razvejan C2 do C6 alkil, še bolj prednostno t-butil.
R2 in R3 sta prednostno halogen ali halogeniran alkil, še bolj prednostno brom ali druga hidrofobna skupina, ki je podobne velikosti kot io brom. Mogoč halogeniran alkil je -CF3.
V (CH2)n Ri stranski verigi je n prednostno 1.
Ri je kislinska ali negativno nabita skupna ter prednostna sta karboksilna kislina ali bioizoster karboksilne kisline. Bioizostri karboksilnih kislin so skupine, ki kažejo enake receptorsko15 povezovalne aktivnosti ter imajo tako, na splošno, enako in vivo aktivnost. Primeri takšnih skupin so tetrazol, acilsulfonamidi, fosfonati in sulfonati.
Poleg tega je v skladu s predmetnim izumom predstavljena metoda za preprečevanje, inhibiranje ali zdravljenje bolezni, ki so povezane z metabolno disfunkcijo, ter bolezni, ki so povezane z izražanjem gena, ki ga regulira receptor glukokortikoidnega ali receptor tiroidnega hormona, pri čemer se spojino s formulo I daje v terapevtsko učinkovitih količinah. Prednostno je spojina s formulo I tudi jetrno selektivna. Primeri takšnih bolezni, ki so povezane z metaboličnimi disfunkcijami ali so odvisne od izražanja glokokortikoidnega receptorsko reguliranega gena, so navedeni spodaj in vključujejo diabetes ter vnetja. Primeri takšnih bolezni, ki so odvisne od izražanja tiroidnega hormonskega receptorsko reguliranega gena, vključujejo debelost, hiperholesterolemijo, arteriosklerozo, srčne aritmije, depresijo, osteoporozo, hipotiroidizem, golšavost, tiroidnega raka, kot tudi glavkom in odpoved srca zaradi zamašitve žil.
Podroben opis izuma
Naslednje definicije veljajo za izraze, ki so uporabljeni v tem opisu, 10 razen če ni v posamičnem primeru navedena posebna omejitev.
Izraz “glukokortikoidni receptorski ligand” se uporablja v besedilu tako, da zajema vsako skupino, ki se veže na glukokortikoidni receptor. Izraz “tiroidni hormonski receptorski ligand” se uporablja v besedilu tako, da zajema vsako skupino, ki se veže na tiroidni hormonski receptor. Ligand is lahko deluje kot agonist, antagonist, delni agonist ali delni antagonist.
Izraz “alifatični ogljikovodik(i), kot se uporablja v besedilu, se nanaša na aciklične ravne ali razvejane skupine, ki vključujejo alkil- alkenil- in aliknilne skupine.
Izraz “aromatični” ogljikovodik(i), kot se uporablja v besedilu, se nanaša 20 na skupine, ki vključujejo arilne skupine, kot so definirane spodaj.
Izraz “aril”, kot se uporablja v besedilu samostojno ali kot del druge skupine, se nanaša na monociklične in biciklične aromatične skupine, ki vsebujejo 6 do 10 ogljikov v cikličnem delu (kot sta fenil ali naftil, vključno z 1-naftilom in 2-naftilom) ter jih lahko po želji substituiramo preko ogljikovih atomov, ki so na voljo, z 1, 2 ali 3 skupinami, ki jih izberemo izmed vodika, halo, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, alkenila, trifluorometila, tiometila, difluorometiloksi, trifluorometiloksi, s tiotrifluorometila, alkinila, hidroksi, nitro ali ciano.
Razen če je navedeno drugače, se izraz “nižji alkenil” ali “alkenil”, kot se uporablja v besedilu samostojno ali kot del druge skupine, nanaša na radikale z linearno ali razvejano verigo, ki imajo od 2 do 12 ogljikovih atomov, prednostno med 2 in 5 ogljikovimi atomi v običajni verigi, ki io vključujejo od ene do šest dvojnih vezi v normalni verigi, kot so vinil, 2propenil, 3-butenil, 2-butenil, 4-pentenil, 3-pentenil, 2-heksenil, 3heksenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 3-oktenil, 3-nonenil, 4-decenil,
3-undecenil, 4-dodecenil in podobni.
Razen če je navedeno drugače, se izraz “nižji alkinil” ali “alkinil, kot se is uporablja v besedilu samostojno ali kot del druge skupine, nanaša na radikale z linearno ali razvejano verigo, ki imajo od 2 do 12 ogljikovih atomov, prednostno med 2 in 8 ogljikovimi atomi v običajni verigi, ki vključujejo eno trojno vez v normalni verigi, kot so 2-propinil, 3-butinil, 2butinil, 4-pentinil, 3-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 2-heptinil, 3-heptinil, 420 heptinil, 3-oktinil, 3-noninil, 4-decinil, 3-undecinil, 4-dodecinil in podobni. Izraz “halogen” ali “halo”, kot se uporablja v besedilu samostojno ali kot del druge skupine, se nanaša na klor, brom, fluor in jod, kot tudi CF3, pri čemer sta prednostna klor ali brom.
Izraz “amino”, kot se uporablja v besedilu samostojno ali kot del druge skupine, je mogoče po želji neodvisno substituirati z eno ali dvema substituentama, ki sta lahko enaki ali različni, kot so alkil, aril, arilalkil, hidroksiaril, heteroaril, heteroarilalkil, cikloheteroalkil, cikloheteroaliklalikil, s cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil ali tioalkil. Te substituente je mogoče nadalje substituirati s karboksilno kislino ali katerokoli substituento za alkil, ki so bile navedene zgoraj. Poleg tega je mogoče amino substituente združiti z atomom dušika, s katerim so povezane, da se oblikujejo 1 pirolidinil, 1 piperidinil, lazepinil, 4morfolinil, io 4tiamorfolinil, 1 piperazinil, 4alkil1 piperazinil, 4arilalkil1 piperazinil, 4diarilalkil1 piperazinil, 1 pirolidinil, 1 piperidinil ali lazepinil, po želji substituirane z alkilom, alkoksi, alkiltiom, halom, trifluorometilom ali hidroksi.
Spojine s formulo I so lahko prisotne kot soli, še zlasti kot farmacevtsko is sprejemljive soli. Če imajo spojine s formulo I, na primer, vsaj en bazičen center, lahko tvorijo soli kislinskega dodatka. Te se tvori, na primer, z močnimi anorganskimi kislinami, kot so mineralne kisline, na primer žveplena kislina, fosforna kislina ali hidrohalična kislina; z močnimi organskimi karboksilnimi kislinami, kot so alkankarboksilne kisline, ki imajo od 1 od 4 ogljikove atome, bodisi nesubstituirane, bodisi substituirane, na primer s halogenom; kot so na primer ocetna kislina, kot so nasičena ali nenasičene dikarboksilne kisline, na primer oksalna, malonska, jantarna, maleinska, fumarna, ftalna, ali tereftalna kislina; kot so hidroksikarboksilne kisline, na primer askorbinska, glikolna, mlečna, jabolčna, vinska ali citronska kislina; kot so amino kisline (na primer asparginska ali glutaminska kislina ali lisin ali arginin) ali benzojska kislina; ali z organskimi sulfoničnimi kislinami, kot so (C1-C4) alkil ali arilsulfonske kisline, ki so nesubstituirane ali substituirane, na primer s halogenom, kot je metan- ali ptoluen-sulfonska kislina. Pripadajoče soli kislinskega dodatka je mogoče oblikovati tudi tako, da imajo, če je to željeno, dodatno prisoten bazičen center. Spojine s formulo I, ki imajo vsaj eno kislinsko skupino (na primer COOH) lahko soli tvorijo tudi z bazami.
Primerne soli z bazami so, na primer, kovinske soli, kot so alkalne kovinske ali alkalijsko zemeljsko kovinske soli, na primer natrijeve, kalijeve ali magnezijeve soli, ali soli z amonijakom ali organskim aminom, kot so morfolin, tiomofolin, piperidin, pirolidin, mono, di ali tri-nižji alkilamin, na primer etil, tertbutil, dietil, diizopropil, trietil, tributil ali dimetil15 propilamin, ali mono, di ali trihidroksi nižji alkilamin, na primer mono, di ali trietanolamin. Nadalje je mogoče formirati pripadajoče interne soli. Vključene so tudi soli, ki so neprimerne za farmacevtsko uporabo, vendar pa jih je mogoče na primer uporabiti za izolacijo ali čiščenje prostih spojin I ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Prednostne soli spojin s formulo I, ki vključujejo bazično skupino, vključujejo monohidroklorid, hidrogensulfat, metansulfonat, fosfat ali nitrat.
Prednostne soli spojin s formulo I, ki vključujejo kislinsko skupino, vključujejo natrijeve, kalijeve in magnezijeve soli ter farmacevtsko sprejemljive organske amine.
Prednostne so spojine po izumu s formulo I, v kateri:
Ri je karboksilna kislina (COOH) ali njeni estri, OH, CN ali halogen.
R2 in R3 sta halogena, kot sta brom ali klor, ali
R2 in R3 sta oba izopropil ali je eden od njiju izopropil, drugi pa je etil ali tert-butil.
R4 je aril.
R5 je izopropil.
X je karbonil (C=O) ali metilen (CH2).
Y je hidroksil ali metoksi. n je 0, 1 ali 2.
Še zlasti prednostne spojine po izumu imajo strukture
Spojine s formulo I je mogoče pripraviti s postopki, ki so ponazorjeni v naslednjih reakcijskih shemah. Primeri reagentov in postopkov za te reakcije so navedeni v nadaljevanju in v delovnih primerih.
Spojine s formulo I po izumu je mogoče pripraviti z uporabo sekvence stopenj, ki so navedene v nadaljevanju, v shemah 1 in 2. Shema 1 r “I
Primeri 5 -47
Shema 2
Primeri 48-55
Spojine po izumu so glukokortikoidni receptorski antagonisti ali tiroidni receptorski antagonisti, ki so preferenčno jetrno selektivni ter so kot takšni uporabni pri zdravljenju diabetesa (sami ali v kombinaciji z aktivnimi snovmi, ki stimulirajo inzulinski izpust, kot so sulfoniluree, vplivajo na s proizvodnjo glukoze v jetrih, kot je metformin, vplivajo na občutljivost za inzulin, kot je troglitazon, ali inhibirajo adsorbcijo glukoze, kot so aglukozidazni inhibitorji), debelosti, hiperholesterolemije in arterioskleroze z zniževanjem LDL ravni v serumu (sami ali v kombinaciji z zdravilom, ki znižuje holesterol, kot je HMG CoA reduktazni inhibitor).
Spojine po izumu je mogoče administrirati oralno ali parenteralno, kot na primer podkožno ali intravenozno, pa tudi z administracijo preko nosu, rektalno ali podjezično različnim vrstam sesalcev, za katere je poznano, da so dovzetni za tovrstne bolezni, na primer ljudem, mačkam, psom ali podobnim, in sicer v učinkoviti količini, znotraj dozirnega območja med is okrog 0.1 do okrog 100 mg/kg, preferenčno okrog 0.2 do okrog 50 mg/kg, še bolj preferenčno okrog 0.5 do okrog 25 mg/kg (ali od okrog 1 do okrog
2500 mg, preferenčno od okrog 5 do okrog 2000 mg), v predpisanem načinu jemanja, v enem samem odmerku ali v 2 do 4 razdeljenih dnevnih odmerkih.
so Aktivno substanco je mogoče uporabiti v pripravkih, kot so tablete, kapsule, raztopine ali suspenzije, ali v drugi vrsti nosilnega materiala, kot so transdermalne priprave, iontoforetične priprave, rektalne svečke, inhalirne priprave in podobno. Farmacevtski pripravki po tem izumu vsebujejo katerokoli od spojin po predmetnem izumu ter njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, s katerimkoli farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, pomagalom ali prenašalcem. Farmacevtsko sprejemljivi nosilci, pomagala in prinašalci, ki jih je mogoče uporabiti v farmacevtskih pripravkih po tem izumu, vsebujejo, vendar niso omejeni na, ionske izmenjevalce, aluminijev oksid, aluminijev stearat, lecitin, serumske proteine, kot je človeški serum albumin, puferske substance, kot so fosfati, glicin, sorbična kislina, kalijev sorbat, delne gliceridne mešanice nasičenih zelenjavnih maščobnih kislin, vodo, soli ali elektrolite, kot so protamin sulfati, dinatrijev vodikov fosfat, kalijev vodikov fosfat, natrijev klorid, cinkove soli, koloidni silika, magnezijev trisilikat, polivinil pirolidon, substance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijeva karboksimetilcelulozo, poliakrilate, voske, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol in volneno maščobo.
is Farmacevske sestavke po tem izumu je mogoče administrirati oralno, parenteralno, z inhalacijskimi spreji, topično, rektalno, nasalno, podjezično, vaginalno ali preko implantiranega zbiralnika. Farmacevtski pripravki po tem izumu lahko vsebujejo katerekoli konvencionalne netoksične, farmacevtsko sprejemljive nosilce, pomagala ali prenašalce, so Izraz parenteralen, kot je uporabljen v besedilu, vključuje podkožne, intrakutalne, intravenozne, intramuskularne, intra-artikularne, intrasinovialne, intrasternalne, intratekalne, intralesionalne in intrakaranialne injekcijske ali infuzijske tehnike.
Farmacevstki sestavki so lahko v obliki sterilnega pripravka, ki ga je mogoče injicirati, na primer sterilne vodne ali oljne raztopine. To raztopino je mogoče pripraviti s pomočjo tehnik, ki so na tem področju znane, z uporabo primernih disperzivnih aktivnih snovi ali aktivnih snovi za močenje (kot je, na primer, Twen 80) ter aktivnih snovi za tvorjenje raztopin. Sterilni pripravki za injiciranje so lahko tudi sterilne raztopine ali suspenzije za injiciranje v netoksičnem, parenternalno sprejemljivem razredčilu ali topilu, na primer kot raztopina 1,3-butandiola. Med sprejemljivimi nosilci in topili, ki jih je mogoče uporabiti, so manitol, voda, io Ringerjeva raztopina in izotonična raztopina natrijevega klorida. Poleg tega se kot topilo ali medij za raztapljanje običajno uporabljajo sterilna fiksna olja. S tem namenom je lahko uporabljena vsaka vrsta blagega fiksnega olja, kar vključuje sintetične mono- ali digliceride. Maščobne kisline, kot so oleinska kislina in njeni gliceridni derivati, so uporabni pri is pripravi injekcijskih substanc, kot so tudi naravno farmacevtsko sprejemljiva olja, na primer olivno olje ali ricinovo olje, še zlasti v svojih polioksetiliranih različicah. Te oljne raztopine ali suspenzije lahko prav tako vsebujejo dolgoverižen alkoholni diluent ali disperzant, kot je Ph.
Helv ali podoben alkohol.
2o Farmacevtske sestavke po tem izumu je mogoče oralno administrirati v katerikoli vrsti odmerka, ki je oralno sprejemljiv, vključno z, vendar brez omejitve na kapsule, tablete in vodne suspenzije ter raztopine. V primeru tablet za oralno uporabo običajno uporabljani nosilci vključujejo laktozo in koruzni škrob. Običajno se dodaja tudi mazivne aktivne snovi, kot je magnezijev stearat. Običajna razredčila za oralno administracijo v obliki kapsule vključujejo laktozo in osušen koruzni škrob. V primeru, da se oralno administrira vodne suspenzije, se aktivno snov kombinira z s emulzirajočimi in suspenzirajočimi aktivnimi snovmi. Če je to željeno, se lahko dodajo tudi določena sladila in/ali arome in/ali barvila.
Kot bo strokovnjaku na tem področju razvidno, je mogoče, da bodo potrebni odmerki, ki so višji ali nižji od tistih, navedenih zgoraj. Specifični režimi doziranja in zdravljenja za vsakega določenega pacienta bodo odvisni od mnogih dejavnikov, vključno z aktivnostjo specifične uporabljene spojine, starostjo, telesno težo, splošnim zdravstvenim stanjem, spolom, prehrano, časom administriranja, stopnjo izločanja, kombinacijo zdravil, resnostjo ter izgledom bolezni, pacientovimi nagnjenji k bolezni ter oceno lečečega zdravnika. Spojina ali nosilec bosta is vsebovala okrog 5 do okrog 500 mg na dozirno enoto spojine s formulo I. Lahko se oblikujejo na običajen način s fiziološko sprejemljivim nosilcem, pomagalom ali prenašalcem, vezalcem, konzervansom, stabilizatorjem, aromo itd., kot je zahtevano s sprejeto farmacevtsko prakso.
Sledeči delovni primeri predstavljajo prednostne izvedbe predmetnega izuma:
Primer 1
4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-benzojsko kislinski metil ester (struktura 4 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = benzoil, n = 0).
s (a) bis (3-izopropil-4-metoksi-fenil) jodov tetrafluoro borat (struktura 2 sheme 1). 62,8 ml ocetno kislinskega anhidrida, ohlajenega v kopeli iz suhega ledu / CCI4, se je po kapljicah dodala hlapeča dušikova kislina (24,8 ml, 530 mmol). V enem odmerku se je dodal jod (22,6 g, 88,8 mmol), čemur je sledilo dodajanje trifluoro ocetne kisline (41 io ml, 532 mmol) po kapljicah. Reakcijsko mešanico se je mešalo na sobni temperaturi toliko časa, dokler se jod ni raztopil, nato pa se jo je očistilo z N2, da se je odstranilo dušikove okside. Reakcijsko mešanico se je odparilo, rezidij se je raztopil v kislinskem anhidridu (252 ml) in ohladil v kopeli iz suhega ledu / CCI4. Zmešani raztopini is se je po kapljicah dodal 2-izopropilanisol (80 g, 530 mmol) v ocetnem anhidridu (300 ml) in trifluoroocetni kislini (45,2 ml). Reakcijsko mešanico seje na sobni temperaturi pustilo čez noč, nato pa koncentriralo. Rezidij je bil prevzet v MeOH (300 ml) in obdelan z 10% vodnim NaHSO3 (300 ml) ter2M vodnim NaBF4 (2 I). Po tem, ko se je ustvarila oborina, se je dodalo naftni eter, snov, ki je plavala na površju, pa se je odcedila. Oborino se je zdrobilo z naftnim etrom, filtriralo, spralo z naftnim etrom in osušilo na sobni temperaturi pod vacuumom, da je nastalo 65 g (71 %) bis (3-izopropil-4-metoksifenil) jodovega tetrafluoroborata. (Naokata Yokoyama, Gordon N. VValker, Alan J. Main, James L. Stanton, Michael M. Morrissey, Charles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F. Stephan in Ronald E. Steele, J. Med. Chem., 38, 695, (1995)).
s (b) 3,5-dibromo-4-(3-izopropil-4-metoksi-fenoksi) benzojsko kislinski metil ester (struktura 3 sheme 1). Bis (3-izopropil-4-metoksi-fenil) jodovemu tetrafluoroboratu (13 g, 25,5 mmol) in bakrenemu (2,14 g, 33,7 mmol) v CH2CI2 (40 ml) se je pri 0° C po kapljicah dodala raztopina 3,5-dibromo-4-hidroksi-benzojsko kislinskega metil estra io (5,3 g, 17,0 mmol) in trietilamina (1,89 g, 18,7 mmol) v CH2CI2 (26 ml). Reakcijsko mešanico se je v temnem prostoru mešalo 4 dni, nato pa filtriralo skozi celit. Filtrat se je evaporiralo, ostanek pa je bil očiščen na silika gelu (98 : 2, naftni eter / EtOAc), da je nastalo 5,96 g (76 %) 3,5-dibromo-4-(3-izopropil-4-metoksi-fenoksi) benzojsko is kislinski metil ester.
(c) 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromo-benzojsko kislinski metil ester (struktura 3 sheme 1). 3,5-dibromo-4-(3izopropil-4-metoksi-fenoksi) benzojsko kislinskemu metil estru (500 mg, 1,1 mmol) in benzoil kloridu (380 mg, 2,7 mmol), ki sta bila raztopljena v CH2CI2 (10 ml) pod dušikom, se je dodal T1CI4 (1,03 g,
5,46 mmol). Mešanico se je mešalo 2 dni na sobni temperaturi, vlilo v ledeno vodo ter mešalo 2 uri. Vodno fazo se je ekstrahiralo z EtOAc. Kombinirane organske plasti so bile sprane s 5 % natrijevim karbonatom, osušene preko MgSO4, filtrirane in koncentrirane. Surovi produkt je bil očiščen na silika (98 : 2, naftni eter / EtOAc). Pridobljeno je bilo 227 mg (37 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 8.19 (s, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (m, 1 H), 1.05 (d, 6H).
Primer 2 [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester (struktura 4 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = io benzoil, n = 1).
(a) [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenilj - ocetno kislinski metil ester (struktura 3 sheme 1). Spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana v primeru 1b, iz bis (3-izopropil-4metoksifenil) jodovega tetrafluoroborata (47,4g, 92,6 mmol) in 3,515 dibromo-4-hidroksi-fenil ocetno kislinskega metil estra (20,0 g, 61,7 mmol). Surovi produkt je bil očiščen s frakcionirano rekristalizacijo iz etra, daje nastalo 10,7 g (36,7 %) spojine.
(b) [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-feniljocetno kislinski metil ester. Spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana v primeru 1 c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5dibromo-fenilj-ocetno kislinskega metil estra (300 mg, 0,64 mmol) in benzoil klorida (268 mg. 3,18 mmol). Pridobljeno je bilo 258 mg (70 %) [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]22 ocetno kislinskega metil estra. 1H NMR (CDCI3): δ 8.01 (m, 3H), 7.58-7.38 (m, 4H), 7.00 (s, 1H). 6.26 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
Primer 3
4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetil-benzojsko kislinski metil ester (struktura 4 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Me, R3 = benzoil, n = 0).
(a) 4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetil-naftni kislinski metil ester (struktura 3 sheme 1). Spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana v primeru 1b, iz bis(3-izopropil-4-metoksifenil) jodovega tetrafluoroborata (22,1 g, 43,3 mmol) in 3,5-dimetil-4hidroksi-benzojsko kislinskega metil estra (5,20 g, 28,9 mmol). Surovi produkt je bil očiščen na silika (97 : 3 naftni eter / EtOAc), da je nastalo 8,32 g (87 %) spojine.
(b) 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetil-benzojsko kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru le, iz 4-(3-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetilbenzojsko kislinskega metil estra (191 mg, 0,58 mmol) in benzoil klorida (408 mg, 2,9 mmol). Pridobljeno je bilo 134 mg (53 %) spojine. 1H NMR (CDCIg): δ 7.94 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.00 (d,6H).
Primer 4 {4-[2-(4-klorofenilacetil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]- 3,5-dibromo-fenil}ocetno kislinski metil ester (struktura 4 sheme 1, kjer pomenijo FU = R2 = Br, R3= 4-klorofenilacetil, n = 1).
s Spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana v primeru 1 c, iz [4(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]- ocetno kislinskega metil estra (1,00 g, 2,1 mmol) in 4-klorofenilacetil klorida (1,00 g, 5,29 mmol). Pridobljeno je bilo 208 mg (16 %) spojine. 1H NMR (CD3COCD3): δ 7.58 (s, 2H), 7.45-7.16 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 10 3H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (m, 1H),1.03 (d, 6H).
Primer 5
4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-benzojsko kislinski metil ester (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rj = R2 = Br, is R3= benzoil, R4= H, R5= CO2Me, n = 0).
4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo- benzojsko kislinski metil ester (210 mg, 0,37 mmol) je bil raztopljen v CH2CI2 (5 ml) v atmosferi N2 ter ohlajen na -40° C. Premešani raztopini se je po kapljicah dodajal 1M BBr3 (0,75 mmol, 0,75 ml). Reakcijski mešanici se je dopustilo, da je dosegla sobno temperaturo, nato pa se jo je pustilo čez noč. Ohlajena je bila na 0° C in prelita z mrzlo vodo (3 ml). Reakcijsko mešanico se je nato koncentriralo ter ekstrahiralo vodno fazo z EtOAc. Organska faza je bila sprana z 1M HCI in slanico, osušena preko MgSO4, filtrirana in koncentrirana. Surovi produkt je bil očiščen na silika (98 : 2, naftni eter / EtOAc), da je nastalo 73 mg (37 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 8.18 (s, 2H), 7.97-8.03 (m, 2H), 7.417.60 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 5 (m, 1H), 1.11 (d, 6H).
Primer 6 [4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]- ocetno kislinski metil ester (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, io R3= benzoil, R4= H, R5= C02Me, n = 1).
[4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenilj- ocetno kislinski metil ester (100 mg, 0,17 mmol) v 5 ml CH2CI2 je bil ohlajen na
-20° C. Po kapljicah je bil dodajan BBr3 (0,52 ml, 3 eq), reakcijski is mešanici se je dopustilo, da je dosegla sobno temperaturo, nato pa je bila postavljena v led. Dve fazi sta bili separirani in vodna faza je bila ekstrahirana s CH2CI2. Kombinirani organski fazi sta bili osušeni preko
MgSO4 in koncentrirani. S čiščenjem na silika gelu se je pridobilo 69 mg (71 %) [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-hidroksi-fenoksi)-3,5-dibromo20 fenil]- ocetno kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
Primer 7
4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropilfenoksi)-3,5-dibromo-benzojska kislina (struktura 5 sheme, kjer pomenijo = R2 = Br, R3 = benzoil, R4 = H, R5 =
CO2H, n = 0).
s 4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropilfenoksi)-3,5-dibromo-benzojsko kislinski metil ester je bil obdelan z 1M NaOH v acetonu. 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.22 (s, 2H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.48-7.68 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
Primer 8 [4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo R1 = R2= Br, R3= benzoil, R4 = H, R5 = CO2H, n = 1). Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni tisti, ki je bila opisana za primer 5, iz [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi15 fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,17 mmol), da je nastalo 69 mg (71 %) [4-(2-benzoil-4-hidroksi-5izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetne kisline. 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.29 (s, 6.29), 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
Primer 9 [4-(3-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = benzil, R4 =
H, R5=CO2H, n = 1).
5 (a) [4-(3-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester. [4-(3-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5dibromo-fenilj-ocetno kislinskemu metil estru so bili dodani hidrazin hidrat, kalijev karbonat in dietilen glikol. Raztopina je bila preko noči segrevana na 150° C, nato pa za 4 ure na 200° C. Reakcijska io mešanica je bila razredčena z vodo, ekstrahirana z etil acetatom, osušena preko MgSO4, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil očiščen na silika, da je nastal [4-(3-benzil-4-metoksi-5-izopropilfenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester.
(b) [4-(3-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetna is kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana za primer 5, iz [4-(3-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromofenilj-ocetno kislinskega metil estra. 1H NMR (CD3COCD3): δ 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.34-7.11 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
Primer 10 {3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(2-naftoil-benzoil)-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 2naftoil, R4 = H, R5= CO2H, n = 1).
5 (a) {3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(2-naftoil-benzoil)-fenoksi]fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana za primer 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (2,00 g, 3,98 mmol) in 2-naftoilklorida (1,89 g, 9,95 mmol). Pridobljene je bilo io 1200 mg (48 %) spojine v obliki trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(2-naftoil-benzoil)-fenoksi]fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni tisti, ki je bila opisana za primer 5, iz {3,5-dibromo-4-[4hidroksi-5-izopropil-2-(2-naftoil-benzoil)-fenoksi]-fenil}-ocetno is kislinskega metil estra (304 mg, 0,49 mmol), da je nastalo 141 mg (49 %) 4-(4-hidroksi-5-izopropil-2-(2-naftoil)fenoksi)-3,5-dibromoocetne kisline. 1H NMR (CD3SOCD3): δ 1.04 (d, 6H, CH3), 3.18 (m, 1H, CH), 3.62 (s, 2H, CH2), 6.18 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.52-7.71 (m, 4H), 7.96-8.19 (m, 4H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
Primer 11 {3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(4-tert-butil-benzoil)-fenoksijfenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2= Br, R3 = 4-tert-butil-benzoil, R4= H, R5= CO2H, n = 1).
s (a) 3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(4-tert-butil-benzoil)-fenoksi]fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (2,0 g, 4,23 mmol) in 4-te/f-butilbenzoil klorida (2,1 g, 10,6 mmol), da je nastalo 2100 io mg (78 %) 3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropii-2-(4-tert-butilbenzoil)-fenoksij -fenilj-ocetno kislinskega metil estra.
(b) 3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(4-tert-butil-benzoil)-fenoksi]fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, ki je bila opisana v primeru 5, iz 3,5-dibromo-4-[415 hidroksi-5-izopropil-2-(4-tert-butil-benzoil)-fenoksi]-fenil} - ocetno kislinskega metil estra (500 mg, 0,79 mmol), da je nastalo 461 mg (96 %) 3,5-dibromo-4-[4-hidroksi-5-izopropil-2-(4-tert-butil-benzoil)fenoksi]-fenil}-ocetne kisline. 1H NMR (CD3COCD3): δ 1.06 (d, 6H, CH3), 1.33 (s, 9H), 3.21 (m, 1H, CH), 3.91 (s, 3H, CH3), 6.23 (s, 1H),
6.86 (s, 1 H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H).
Primer 12 {4-[2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksij-3,5-dibromo-fenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3= benzoil, R4 = Me, R5=CO2H, n = 1).
s [4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester (100 mg, 0,17 mmol) je bil raztopljen v 3 : 5 mešanici 1 M NaOH / MeOH (2,5 ml). Reakcijsko mešanico se je preko noči mešalo na sobni temperaturi, nato pa okisalo z 1 M HCI. Topila so bila odhlapljena, vodna faza pa ekstrahirana z EtOAc. Kombinirane organske io faze so bile osušene preko MgSO4 in odparjene, ostanek pa osušen pod vacuumom. Pridobljeno je bilo 82 mg (84 %) spojine v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CD3COCD3); δ 7.97 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 1.07 (d, 6H).
Primer 13
2-{3,5-dibromo-4-[2-(hidroksi-fenil-metil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-etanol (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = hidroksi-fenil-metil, R4= Me, R5= CO2OH, n = 1).
so Raztopini [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,17 mmol) v THF je bil v N2 atmosferi pri 0° C po kapljicah dodajan DIBAL (0,87 ml, 5 eq). Reakcijsko mešanico se je pri 0° C mešalo 15 minut ter se ji je dopustilo, da je dosegla sobno temperaturo, nato pa je bila mešana nadaljnji 2 uri. Mešanica je bila vlita v led, vodna faza je bila ekstrahirana z EtOAc, kombinirane organske plasti so bile osušene preko MgSO4 in koncentrirane. S čiščenjem na silika gelu je bilo pridobljeno 2-{3,55 dibromo-4-[2-(hidroksi-fenil-metil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil)etanola v obliki trdne snovi (mg, %). 1H NMR (CD3COCD3): δ
Primer 14
2-[4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-etanol io (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = benzil, R4 = Me,
R5=CO2OH, n = 1).
(a) [4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester. Mešanici [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, is 0,09 mmol) in CF3COOH (0,260) ml v CH2CI2 (0,350 ml) pri 0° C je bil dodan NaBH4 (21 mg, 6 eq). Reakcijsko mešanico se je 30 minut mešalo pri 0° C, nato pa na sobni temperaturi 1 uro. Reakcijska mešanica je bila vlita v let in nevtralizirana z nasičeno NaHCO3 (aq). Vodna faza je bila ekstrahirana z EtOAc, kombinirane organske faze pa so bile sprane z vodo in osušene preko MgSO4. Z evaporacijo pod znižanim pritiskom se je pridobilo 49 mg (99 %) [4-(2-benzil-5izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi.
(b) 2-[4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-feniljetanol. Spojino se je pripravilo po postopku, opisanem v primeru 13, iz [4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]ocetno kislinskega metil estra. 1H NMR (CDCI3): δ 7.47 (s, 2H), 7.26 5 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.70 (s,
3H), 3.15 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 1.03 (d, 6H).
Primer 15 [4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetna kislina (struktura 5 io sheme 1, kjer pomenijo R! = R2 = H, R3 = benzil, R4 = Me, R5 = CO2H, n =
1).
(a) [4-(3-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinski metil ester. Raztopino [4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,17 is mmol) v metanolu (4 ml) se je 16 ur mešalo na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi s Pd-C 10 % (10 mg). S filtracijo in čiščenjem na silika (EtOAc / n-heptan 1 : 9) se je pridobil [4-(3-benzil-5-izopropil4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinski metil ester (54,7 mg, 78 %) v obliki bele trdne snovi.
(b) [4-(3-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana za primer 12, iz [4-(3-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]ocetno kislinskega metil estra (20 mg, 0,05 mmol), daje nastalo 18,5 mg (96 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.22-7.13 (m, 7H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.11 (d, 6H).
s Primer 16
4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetil- benzojska kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Me, R3 = benzoil, R4 = Me, R5 = CO2H, n = 0). Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetilio benzojsko kislinskega metil estra (50 mg, 0,12 mmol). Pridobljeno je bilo mg (81 %) spojine v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CD3CN): δ 7.92 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.69-7.52 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.02 (d, 6H).
is Primer 17
4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropil- benzojska kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = izopropil, R3 = benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 0).
(a) 4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropil-benzojsko kislinski 20 metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1b, iz bis (3-izopropil-4-metoksifenil) jodovega tetrafluoroborata (814 mg, 1,59 mmol) in 3,5-diizopropil-4-hidroksi33 fenil benzojsko kislinskega metil estra (250 mg, 1,06 mmol), da se je pridobilo 297 mg (73 %) spojine.
(b) 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropil-benzojsko kislinski metil ester. Spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v s primeru 1c, iz 4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropilbenzojsko kislinskega metil estra (28 mg, 0,073 mmol) in benzoil klorida (51 mg, 0,36 mmol). Pridobljenih je bilo 23,5 mg (66 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
(c) 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropil-benzojska io kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer
12, iz 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropilbenzojsko kislinskega metil estra (16 mg, 0,12 mmol). Pridobljenih je bilo 11 mg (71 %) spojine v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), i5 6.17 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.10 (d, 6H),
0.98 (d, 12H).
Primer 18 (3,5-dibromo-4-[2-(2-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil)20 ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 2fluoro-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(2-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, ki je opisana v primeru 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 4-fluoro-benzoil klorida (84 mg, 0,53 mmol). Pridobljeno je bilo 50 mg (79 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
s (b) {3,5-dibromo-4-[2-(2-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, ki je opisana za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(2-fluoro-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da je bilo pridobljeno 19 mg (78 %) spojine. 1H NMR io (CDCb): δ 7.69 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (m,
1H), 7.05 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.04 (d, 6H).
Primer 19 is {3,5-dibromo-4-[2-(3-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3fluoro-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4- [2 -(3 -fluoro-benzoil)-5 -izopropil-4-metoksi-fenoksi] -fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1 c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 3-fluorobenzoil klorida (84 mg, 0,53 mmol). Pridobljeno je bilo 52 mg (83 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(3-fluoro-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 5 mg, 0,04 mmol), da je bilo pridobljeno 18 mg (74 %) spojine. 1H NMR (CDCI3); δ 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
10 Primer 20 {3,5-dibromo-4-[2-(4-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 4fluoro-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
is (a) {3,5-dibromo-4-[2-(4-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 4-fluorobenzoil klorida (84 mg, 0,53 mmol). Pridobljeno je bilo 55 mg (87 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(4-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(4-fluoro-benzoil)-536 izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da se je pridobilo 20 mg (82 %) spojine. 1H NMR (CDCIs): δ 8.04 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
Primer 21
3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-nnetoksi-2-(2-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 2metil-benzoil, R4= Me, R5= ΟΟ2Η, n = 1).
(a) 3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(2-metil-benzoil)-fenoksi]fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 2-metilbenzoil klorida (82 mg, 0,53 mmol). Pridobljeno je bilo 48 mg (77 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
(b) 3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(2-metil-benzoil)-fenoksi]fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz 3,5-dibromo-4-[5-izopropil]-4-metoksi-2-(2metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da se je pridobilo 17 mg (71 %) spojine. 1H NMR (CDCIg): δ 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.05 (d, 6H).
Primer 22 {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksij fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 3metil-benzoil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
s (a) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksij fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 3-metilbenzoil klorida (82 mg, 0,53 mmol). Pridobljenih je bilo 52 io mg (83 %) spojine v obliki rumene trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi] fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz 3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3metil-benzoil)-fenoksij fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, is 0,04 mmol), da je bilo pridobljeno 19 mg (80 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.80 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.07 (d,
6H).
Primer 23 {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(4-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo R1 = R2 = Br, R3 = 4metil-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(4-metil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) s in 4-metilbenzoil klorida (82 mg, 0,53 mmol). Pridobljenih je bilo 56 mg (89 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(4-metil-benzoil)-fenoksijfenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(4-metil-benzoil)-5io izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da je bilo pridobljenih 22 mg (92 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.89 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.04 (d, 6H).
Primer 24 {3,5-dibromo-4-[2-(4-difenilacetoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = difenilacetil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(difenilacetil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 9, iz [4-(5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (1,00 g, 2,1 mmol) in difenil acetil klorida (1,22 g, 5,29 mmol). Pridobljeno je bilo 438 mg (32 %) spojine v obliki trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(4-difenilacetil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, s opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(4-difenilacetil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (63 mg, 0,095 mmol), da je bilo pridobljenih 51 mg (83 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.55 (s, 2H), 7.36-7.14 (m, 11 H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.00 (d, ίο 6H).
Primer 25 {4-[2-(3-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 315 kloro-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {4-[2-(3-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromofenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1 c, iz [4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,21 mmol) in 3-klorobenzoil klorida (183 mg, 1,05 mmol). Pridobljenih je bilo 25 mg (20 %) spojine v obliki rumenega olja.
(b) {4-[2-(3-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromofenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {4-[2-(3-kloro-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,041 mmol), daje bilo pridobljenih 14 mg (57 %) spojine v obliki rumene trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 7.55 (s, 2H), s 7.36-7.14 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s,
2H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.00 (d, 6H).
Primer 26 {4-[2-(4-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}io ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 4kloro-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {4-[2-(4-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromofenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-415 metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 4-klorobenzoil klorida (93 mg, 0,53 mmol), da je bilo pridobljenih 53 mg (82 %) {4-[2-(4-kloro-benzoil)-5-izopropil-4metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) {4-[2-(4-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromofenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pridobljena po metodi, opisani za primer 12, iz {4-[2-(4-kloro-benzoil)-5-izopropil-4metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da je bilo pridobljenih 15 mg (61 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.78 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.08 (d, 6H).
5 Primer 27 {4-[2-(3-bromo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil)ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3bromo-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {4-[2-(3-bromo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromoio fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 13, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,21 mmol) in 3-bromobenzoil klorida (161 mg, 0,73 mmol), da je bilo pridobljeno 46 mg (34 %) spojine v obliki rumene trdne snovi, is (b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-bromo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni tisti, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(3-bromobenzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (45 mg, 0,07 mmol), da je bilo pridobljenih 34 mg (78 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 8.09 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.08 (d, 6H).
Primer 28 {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 3iodo-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
s (a) {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, ki je bila opisana v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (2,0 g, 4,2 mmol) in 3-jodobenzoil klorida (3,9 g, 14,7 mmol), da je bilo o pridobljenih 1,27 g (43 %) {3,5-dibromo-4-[2-(3-jodo-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po postopku, is podobnem postopku, opisanem za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2(3-jodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (500 mg, 0,71 mmol), daje bilo pridobljenih 472 mg (96 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 8.26 (m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
Primer 29 {3,5-dibromo-4-[2-(4-jodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 4iodobenzoil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
s (a) {3,5-dibromo-4-[2-(4-jodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 4-jodobenzoil klorida (141 mg, 0,53 mmol), da je bilo io pridobljenih 60 mg (81 %) {3,5-dibromo-4-[2-(4-iodo-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(4-jodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, is opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(4-jodo-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (60 mg, 0,08 mmol), da je bilo pridobljenih 47 mg (81 %) spojine. 1H NMR (CD3CN): δ 7.90 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 1.03 (d,
6H).
Primer 30 {3.5-dibromo-4-[2-(3-nitro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo FL = R2 = Br, R3 = 3nitrobenzoil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
s (a) {3,5-dibromo-4-[2-(3-nitro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,21 mmol) in 3-nitrobenzoil klorida (194 mg, 1,05 mmol), da je bilo io pridobljenih 27 mg (21 %) {3,5-dibromo-4-[2-(3-nitro-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-nitro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, is podobni metodi, ki je bila opisana za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2(3-nitro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (27 mg, 0,043 mmol), da bi se pridobilo 19,7 mg (75 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 8.76 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
Primer 31 {3,5-dibromo-4-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo = R2 = Br, R3 = s 3-trifluorometil-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksifenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (185 io mg, 0,39 mmol) in 3-trifluorometilbenzoil klorida (404 mg, 1,94 mmol), da bi se pridobilo 218 mg (95 %) {3,5-dibromo-4-[2-(3trifluorometil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil-ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi15 fenoksi]-fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, ki je bila opisana za primer 12, iz {3,5dibromo-4-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenil}-ocetno kislinskega metil estra (205 mg, 0,35 mmol), da se je pridobilo 135 mg (62 %) spojine. 1H NMR (CDCI3); δ 8.21 (m, 1H),
8.16 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (s, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
Primer 32 {3,5-dibromo-4-[2-(3-hidroksi-benzoil)-5-izopropil]-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 =
3-hidroksibenzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
s (a) {4-[2-(3-acetoksi-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5dibromo-fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1 c, iz [3,5-dibromo-4-(5izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (1,0 g, 2,1 mmol) in 3-acetoksi-benzoil klorida (1,25 g, 6,3 mmol), da bi io se pridobilo 50 mg (4 %) {4-[2-(3-acetoksi-benzoil)-5-izopropil-4metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-hidroksi-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, is podobni tisti, opisani za primer 12, iz {4-[2-(3-acetoksi-benzoil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,079 mmol), da bi se pridobilo 22 mg (48 %) spojine. 1H NMR (CD3SOCD3): δ 9.73 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.79 (s,
3H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.00 (d, 6H).
Primer 33 {3,5-dibromo-4-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3,3dimetil-butiril, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
s (a) {3,5-dibromo-4-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) in 3,3-dimetil-butiril klorida (70 mg, 0,53 mmol), da je bilo io pridobljenih 45 mg (74 %) {3,5-dibromo-4-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, is opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da je bilo pridobljenih 20 mg (82 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.56 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.04 (d, 6H).
Primer 34 [3,5-dibromo-4-(2-heksanoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3= heksanoil, R4 = Me, R5=CO2H, n = 1).
s (a) [3,5-dibromo-4-(2-heksanoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4-metoksifenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 mmol) ter heksanoil klorida (71 mg, 0,53 mmol), da je bilo pridobljenih 28 mg io (46 %) [3,5-dibromo-4-(2-heksanoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)fenilj-ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) [3,5-dibromo-4-(2-heksanoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz [3,5-dibromo-4-(2-heksanoil-5-izopropil-4-metoksi15 fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da je bilo pridobljenih 18 mg (74 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.57 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.01 (d, 6H), 0.87 (t, 3H).
2o Primer 35 {3,5-dibromo-4-[2-(1-pirolidin-karbonil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 1 -pirolidinkarbonil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(1-pirolidin-karbonil)-5-izopropit-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (50 mg, 0,11 5 mmol) in 1 -pirolidinkarbonil klorida (71 mg, 0,53 mmol), da je bilo pridobljenih 21 mg (35 %) {3,5-dibromo-4-[2-(1-pirolidin-karbonil)-5izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil} -ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(1-pirolidin-karbonil)-5-izopropil-4-metoksiio fenoksi]-fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2(1-pirolidin-karbonil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (51 mg, 0,026 mmol), daje bilo pridobljenih 9 mg (61 %) spojine. 1H NMR (CDCI3); δ 7.38 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), is 6.24 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.16 (m, 2H),
1.91 (m, 4H), 1.01 (d, 6H).
Primer 36 {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-di-fe/i-butil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksij2o fenilj-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3,5-di-ferf-butilbenzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-di-ferf-butil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksifenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,21 mmol) in 3,5-di-ferf-butilbenzoil klorida (185 mg, 0,73 mmol), da je bilo pridobljenih 111 mg (77 %) {3,5-dibromo-4-[2-(3,55 di-fe/i-butil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-di-te/f-butil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksifenoksi]-fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2io (3,5-di-tert-butil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (55 mg, 0,80 mmol), da je bilo pridobljenih 49 mg (91 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.80 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.32 (s, 18H), 1.09 (d, 6H).
Primer 37 {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-difluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 3,5-difluorobenzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
so (a) {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-difluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksifenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil-ocetno kislinskega metil estra (100 mg, 0,21 mmol) in 3,5-difluorobenzoil klorida (130 mg, 0,74 mmol), da je bilo pridobljenih 40 mg (31 %) {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-difluorobenzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi.
s (b) {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-difluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksifenoksij-fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[2(3,5-difluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (40 mg, 0,06 mmol), da je bilo pridobljenih 36 io mg (92 %) spojine. 1H NMR (CDCb): δ 7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 2H),
7.03 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
Primer 38 {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzil)-fenoksi]fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 3metil-benzil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 14a, iz {3.5dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]fenil}-ocetne
2o kisline (28 mg, 0,05 mmol), da je bilo pridobljenih 27 mg (99 %) {3.5dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzil)-fenoksij fenilj-ocetne kisline v obliki rumene trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 7.54 (s, 2H), 7.1952
7.14 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.63 (s, 1 H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.02 (d, 6H).
Primer 39 s {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Rt = R2 = Br, R3 = 3iodo-benzil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po io metodi, opisani v primeru 14a, iz {3.5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzoil)5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (75 mg, 0,10 mmol), da je bilo pridobljenih 67 mg (91 %) {3.5dibromo-4-[2-(3-iodo-benzil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetno kislinskega metil estra v obliki rumene trdne snovi, is (b) {3.5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[5-izopropi 1-2-(3iodo-benzil)-4-metoksi-fenoksi] fenil}-ocetno kislinskega metil estra (67 mg, 0,01 mmol), da je bilo pridobljenih 62 mg (94 %) spojine. 1H NMR (CDCIs): δ 7.72 (m, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.02(d, 6H).
Primer 40 {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}propionska kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo R-, = R2 = Br, R3 = 3metil-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 2).
5 (a) [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-propionsko kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1 b, iz bis(3-izopropil-4-metoksifenil) jodovega tetrafluoroborata (600 mg, 1,2 mmol) in 3,5-dibromo-4-hidroksi-fenil propionsko kislinskega metil estra (264 mg, 0.8 mmol), da se je io pridobilo 301 mg (80 %) spojine.
(b) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]fenil}-propionsko kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz [3,5-dibromo-4-(5-izopropil-4metoksi-fenoksi)-fenil]-propionsko kislinskega metil estra (100 mg, is 0,21 mmol) in 3-metilbenzoil klorida (112 mg, 0,72 mmol).
Pridobljenih je bilo 86 mg (69 %) spojine v obliki bele trdne snovi.
(c) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]fenil}-propionska kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(32o metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}- propionsko kislinskega metil estra (82 mg, 0,14 mmol). Pridobljenih je bilo 74 mg (92 %) spojine v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 7.81 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.347.30 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (m, 1H),
2.88 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.06 (d, 6H).
Primer 41
2- {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}s propionska kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3metil-benzoil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 2).
Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 13, iz 2-{3,5dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}propionsko kislinskega metil estra (82 mg, 0,14 mmol). Pridobljenih je bilo io 74 mg (92 %) spojine v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 7.80 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (q, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.06 (d, 6H).
Primer 42 is {3,5-dibromo-4-[(5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[fenil-etinil]-benzoil)-fenoksi]fenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 =
3- (fenil-etinil)-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[(5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[fenil-etinil]-benzoil)fenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester. {3,5-dibromo-4-[2-(3-jodo20 benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester (75 mg, 0,10 mmol) in fenilacetilen (13 mg, 0,17 mmol) sta bila razpuščena v Et2N (0,6 ml). Naknadno sta bila dodana PdCI2(PPh3)2 (3,7 mg, 5 mol %) in CuJ (2 mg, 10 mol %). Reakcijsko mešanico se je 3 ure mešalo na sobni temperaturi. Topilo je bilo odparjeno, ostanek pa očiščen na silika gelu (n-heptan / EtOAc 9 : 1), da se je pridobilo 47 mg (65 %) spojine.
(b) {3,5-dibromo-4-[(5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[fenil-etinil]-benzoil)s fenoksi]-fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[(5izopropil-4-metoksi-2-(3-[fenil-etinil]-benzoil)-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (16 mg, 0,02 mmol), daje bilo pridobljenih 15 mg (96 %) spojine v obliki trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 8.16 (m, 10 1H), 7.98 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51-7.25 (m, 8H), 7.05 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.07 (d, 6H).
Primer 43 {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-fenil-etinil]-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi15 fenoksij-fenilj-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3= 3-[3-hidroksi-fenil-etinil]-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1).
(a) {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-fenil-etinil]-benzoil)-5-izopropil-4metoksi-fenoksi] fenil}-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 42a, iz 3,5-dibromo-4-[2-(320 jodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (75 mg, 0,10 mmol) in 3-hidroksifenilacetilena (51 mg, 0,13 mmol), da bi se pridobilo 60 mg (82 %) spojine.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-fenil-etinil]-benzoil)-5-izopropil-4metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po postopku, podobnem postopku, opisanem za primer 12, iz {3,5dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-fenil-etinil]-benzoil)-5-izopropil-45 metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (30 mg, 0,04 mmol), da bi se pridobilo 22 mg (75 %) spojine v obliki trdne snovi. 1H NMR (CDCb): δ 8.16 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.527.36 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
Primer 44 {3,5-dibromo-4-[2-(3-etinil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3etinil-benzoil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
is (a) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-trimetilsilaniletinilbenzoil)- fenoksi]fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 42a, iz {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodobenzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (75 mg, 0,10 mmol) in (trimetilsilil) acetilena (17 mg, 0,17 mmol), da bi se pridobilo 15 mg (21 %) spojine.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-etinil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksij fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4-[5-izopropil57
4-metoksi-2-(3-trimetilsilaniletinil-benzoil)-fenoksi] fenil)-ocetne kisline (11 mg, 0,016 mmol), da bi se pridobilo 9,4 mg (98 %) spojine v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 8.10 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.24 (s, 5 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (s,
1H), 1.06 (d, 6H).
Primer 45 {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-prop-1-inil]-benzoil)-5-izopropil-4io metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo
Ri = R2 = Br, R3= 3-[3-hidroksi-prop-1 -inilj-benzoil, R4= Me, R5= CO2H, n = 1)· (a) {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-prop-1-inil]-benzoil)-5-izopropil-4metoksi-fenoksij-fenilj-ocetno kislinski metil ester. Ta spojina je bila is pripravljena po metodi, opisani v primeru 42a, iz 3,5-dibromo-4-[2-(3iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinskega metil estra (75 mg, 0,10 mmol) in propargil alkohola (7,2 mg, 0,13 mmol), da bi se pridobilo 62 mg (92 %) spojine.
(b) {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-prop-1 -inil]-benzoil)-5-izopropil-420 metoksi-fenoksij-fenilj-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4[2-(3-[3-hidroksi-prop-1-inil]-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksijfenilj-ocetno kislinskega metil estra (25 mg, 0,04 mmol), da bi se pridobilo 21 mg (86 %) spojine v obliki trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 8.05 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.39 (m, 1 H), 7.02 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.07 (d, 6H).
Primer 46 {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[3-okso-pent-1-enil]-benzoil)fenoksi]-fenil}-ocetna kislina (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3= 3-[3-okso-pent-1-enil]-benzoil, R4 = Me, R5= CO2H, n = 1).
io (a) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[3-okso-pent-1 -eni I]benzoil)-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester. {3,5-dibromo-4-[2(3-iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetno kislinski metil ester (100 mg, 0,14 mmol), etil vinil keton (16 mg, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (3,2 mg, 10 mol %) in PPh3 (7,5 mg, 20 mol %) so bili is raztopljeni v DMF (0,8 ml). Nato je bil dodan Et3N (72 mg, 0,71 mmol), reakcijska mešanica pa je bila mešana na 40°C 16 ur. Reakcijska mešanica je bila vlita v vodo, vodna faza je bila ekstrahirana z EtOAc. S kromatografijo na silika gelu (n-heptan / EtOAc, 8 : 2) je bilo pridobljenih 56 mg (60 %) spojine.
m (b) {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[3-okso-pent-1 -eniljbenzoil)-fenoksi]-fenil}-ocetna kislina. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, podobni metodi, opisani za primer 12, iz {3,5-dibromo-4[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-[3-okso-pent-1-enil]-benzoil)-fenoksij59 fenilj-ocetno kislinskega metil estra (56 mg, 0,08 mmol), da bi se pridobilo 44 mg (80 %) spojine v obliki trdne snovi. 1H NMR (CDCI3): δ 8.14 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.84 (s, 5 3H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.66 (q, 2H), 1.12 (t, 3H), 1.07 (d,
6H).
Primer 47
2-{3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi] fenil}io acetamid (struktura 5 sheme 1, kjer pomenijo Ri = R2 = Br, R3 = 3-metilbenzoil, R4= Me, R5= CONH2, n = 1).
{3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi] feniljocetno kislinski metil ester (200 mg, 0,34 mmol) je bil 16 ur obdelovan s 25 % NH4OH v MeOH (10 ml) pri 60 °C. Topilo je bilo koncentrirano, is ostanek pa očiščen na silika gelu, da se je pridobilo 15 mg (7,7 %) spojine. 1H NMR (CDCI3): δ 7.80 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.63 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.09 (d, 6H).
so Primer 48 /V-[4-(2-acetil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]oksamska kislina (struktura 8 sheme 2, kjer pomenijo Ri = NHCOCO2H, R2 = CH3CO).
(a) 2,6-dibromo-3'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil eter (struktura 7 sheme 2). Spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1b, iz bis (3-izopropil-4-metoksifenil) jodovega tetrafluoroborata (43,1 g, 84 mmol) in 2,6-dibromo-4-nitrofenola (16,7 g, 56,1), da bi se pridobilo 23,0 g (97 %) 2,6-dibromo-3'-izopropil-4'-metoksi-4nitrodifenil etra v obliki rumene trdne snovi.
(b) 2'-acetil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil eter. Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani v primeru 1c, iz 2,6dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil etra (3,6 g, 8,3 mmol) in acetil klorida (1,6 g, 20,7 mmol), da bi se pridobilo 1,19 g (29 %) 2'acetil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil etra v obliki bele trdne snovi.
(c) 2'-acetil-4-amino-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil eter. 2'acetil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil eter (283 mg, 0,58 mmol) je bil raztopljen v 99,5 % etanolu (5 ml) in dodan je bil kositer(ll) kloridov dihidrat (655 mg, 2,9 mmol). Raztopina je bila ohranjana na N2 ter segrevana na 70° C 4 ure. Reakcijska mešanica je bila vlita v ledeno vodo, alkalizirana z 1M NaOH, ekstrahirana z EtOAc, sprana s slanico, osušena preko MgSO4 in filtrirana. Pridobljenih je bilo 252 mg (94 %) 2'-acetil-4-amino-2,6-dibromo-5'izopropil-4'-metoksidifenil etra v obliki bele trdne snovi.
(d) /\/-[4-(2-acetil-5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromofenil]oksamsko kislinski metil ester. 2'-acetil-4-amino-2,6-dibromo-5'61 izopropil-4'-metoksidifenil etru (252 mg, 0,55 mmol) je bil dodan dimetil oksalat (324 mg, 2,75 mmol), mešanico pa se je na temperaturi vrelišča topila segrevalo 1 uro. Odvečni dimetil oksalat je bil odstranjen z odparjanjem, surovi produkt pa je bil očiščen na 5 silika (80 : 20, naftni eter / etil acetat), da se je pridobilo 197 mg (66.
%) /V-[4-(2-acetil-5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5-dibromofenil]oksamsko kislinskega metil estra.
(e) /\/-[4-(2-acetil-4-hidroksi-5-izopropilfenoksi)-3,5-dibromofenil] oksamska kislina. Spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za io primer 5, iz /V-[4-(2-acetil-5-izopropil-4-metoksifenoksi)-3,5dibromofenilj-oksamsko kislinskega metil estra (100 mg, 0,18 mmol), da bi se pridobilo 63 mg (66 %) /V-[4-(2-acetil-4-hidroksi-5izopropilfenoksi)-3,5-dibromofenil] oksamske kisline v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CD3COCD3): δ 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 is (s, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 1.05 (d, 6H).
Primer 49 /V-[4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester (struktura 8 sheme 2, kjer pomenijo Ri =
NHCOCO2Me, R2 = CH3CH2).
(a) 4-amino-2,6-dibromo-2,-etil-5'-izopropil-4'-metoksidifenil eter. 2'acetil-4-amino-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil etru (0,500 g, 1,1 mmol), so bili dodani hidrazin hidrat (5,5 g, 110 mmol), kalijev karbonat (5,5 g, 39,6 mmol) in dietilen glikol (10 ml). Raztopina je bila 16 ur segrevana na 150° C, nato pa 4 ure na 200° C. Reakcijsko mešanico se je razredčilo z vodo, ekstrahiralo z etil acetatom, osušilo preko magnezijevega sulfata, filtriralo in koncentriralo. Surovi 5 produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 80 : 20, naftni eter / etil acetat), s čimer je bilo pridobljenih 100 mg (0,22 mmol, 20 %) 4amino-2,6-dibromo-2'-etil-5'-izopropil-4'-metoksidifenil etra.
(b) 4-amino-2,6-dibromo-2'-etil-4'-hidroksi-5'-izopropildifenil eter.
Spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 5, iz 4io amino-2,6-dibromo-2'-etil-5'-izopropil-4'-metoksidifenil etra (300 mg,
0,68 mmol), da bi se pridobilo 290 mg (100 %) 4-amino-2,6-dibromo2'-etil-4'-hidroksi-5'-izopropildifenil etra.
(c) /V-[4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester. 4-amino-2,6-dibromo-2'-etil-4'15 hidroksi-5'-izopropildifenil etru (290 mg, 0,68 mmol) je bilo dovoljeno reagirati z dimetil oksalatom (400 mg, 3,40 mmol), skladno s postopkom, opisanim v primeru 47d. Surovi produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 50 : 50, naftni eter / etil acetat), s čimer je bilo pridobljenih 208 mg (0,41 mmol, 60 %) /V-[4-(2-etil-4-hidroksi-520 izopropilfenoksi)-3,5-dibromo-fenil]oksamsko kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CDCb): δ 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.77 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.06 (d, 6H).
Primer 50 /V-[4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]oksamska kislina (struktura 8 sheme 2, kjer pomenita Rt = NHCOCO2H in R2 s CH3CH2).
Λ/- [4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropilfenoksi)-3,5-dibromofenil] oksamsko kislinski metil ester (50 mg, 0,01 mmol) je bil raztopljen v acetonu (2 ml). Dodanega je bilo 1M NaOH (1 ml), raztopino se je mešalo 1 uro, ohladilo v ledeni kopeli, okisalo z 1M HCI, koncentriralo, ekstrahiralo z etil io acetatom, osušilo preko MgSO4, filtriralo in odparilo, da se je pridobilo 36 mg (74 %) A/-[4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropilfenoksi)-3,5dibromofeniljoksamske kisline. 1H NMR (CD3COCD3): δ 10.24 (s, 1H),
8.33 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.04 (d, 6H).
Primer 51 /V-[4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester (struktura 8 sheme 2, kjer pomenita Rt = NHCOCO2Me, R2= benzoil).
(a) 2'-benzoil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil eter. 2,6dibromo-3'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil eter (1,5 g, 3,45 mmol) je bil razpuščen v diklorometanu (25 mL), nato je bil obdelan z benzoilkloridom (1,3 g, 8,75 mmol) in titan tetrakloridom (3,3 g, 17,4 mmol), skladno s postopkom, opisanim v primeru 1c. Surovi produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 97 : 3, naftni eter / etil acetat), s čimer je bilo pridobljenih 600 mg (1,2 mmol, 35 %) 2'-benzoil-2,6dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil etra.
s (b) 4-amino-2'-benzoil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil eter. 2'benzoil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksi-4-nitrodifenil eter (550 mg, 1,10 mmol) je bil razpuščen v 99.5 % etanolu (5 ml_), dodan pa mu je bil kositer (II) klorid dihidrat (1000 mg, 4,4 mmol). Reakcijska mešanica je bila nato obdelana po postopku, opisanem v primeru io 47c. Surovi produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 75 : 25, naftni eter / etil acetat), s čimer je bilo pridobljenih 500 mg (1,06 mmol, 96 %) 4-amino-2 '-benzoil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'metoksidifenil etra.
(c) 4-amino-2'-benzoil-2,6-dibromo-4'-hidroksi-5'-izopropildifenil eter.
is Spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 5, iz 4amino-2'-benzoil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil etra (200 mg, 0,42 mmol), da bi se pridobilo 137 mg (71 %) 4-amino-2'benzoil-2,6-di-bromo-4'-hidroksi-5 '-izopropildifenil etra.
(d) /V-[4-(2'-benzoil-4'-hidroksi-5'-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromofenilj oksamsko kislinski metil ester. 4-amino-2'-benzoil-2,6-dibromo-4'hidroksi-5'-izopropildifenil eter (750 mg, 1,49 mmol) je bil obdelan z dimetil oksalatom (526 mg, 4,45 mmol) po postopku, opisanem v primeru 47d. Surovi produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 50 : 50, naftni eter / etil acetat), s čimer je bilo pridobljeno 386 mg (0,65 mmol, 44 %) /V-[4-(2’-benzoil-4'-hidroksi-5'-izopropil-fenoksi)-3,5dibromofeniljoksamsko kislinskega metil estra v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CDCI3); δ 8.89 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 5 2H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.06 (d, 6H).
Primer 52 /V-[4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]oksamska io kislina (struktura 8 sheme 2, kjer pomenita Ri = NHCOCO2H, R2 = benzoil).
Ta spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 12, iz Λ/-[4-(2'benzoil-4'-hidroksi-5'-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromofenil]oksamsko kislinskega metil estra (10 mg, 0,017 mmol), da bi se pridobilo 8 mg (84 %) is /V-[4-(2'-benzoil-4'-hidroksi-5'-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromofenil]oksamske kisline v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.07 (s, 2H), 7.917.95 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.08 (d, 6H).
so Primer 53 /V-[4-(2-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester (struktura 8 sheme 2, kjer pomenita Rt = NHCOCO2Me in R2= benzil).
(a) 4-amino-2'-benzil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil eter. 4-. amino-2'-benzoil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil eter (280 mg, 0,59 mmol) je bil razpuščen v dietilen glikolu (30 mL). Raztopini sta bila dodana hidrazin hidrat (3 mL, 59 mmol) in kalijev karbonat (3 s g). Reakcijska mešanica je bila obdelana po postopku, opisanem v primeru 48a. Surovi produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 60 : 40, naftni eter / etil acetat), pri čemer je bilo pridobljeno 189 mg (0,41 mmol, 70 %) 4-amino-2'-benzil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'metoksidifenil etra v obliki bele trdne snovi.
io (b) 4-amino-2'-benzil-2,6-dibromo-4'-hidroksi-5'-izopropildifenil eter. Spojina je bila pripravljena po metodi, opisani za primer 5, iz 4amino-2'-benzil-2,6-dibromo-5'-izopropil-4'-metoksidifenil etra (189 mg, 0,41 mmol), da bi se pridobilo 150 mg (82 %) surovega 4-amino2'-benzil-2,6-dibromo-4'-hidroksi-5'-izopropildifenil etra v obliki bele is trdne snovi. N-[4-(2'-benzil-4'-hidroksi-5'-izopropilfenoksi)-3,5dibromo fenil] oksamsko kislinski metil ester. 4-amino-2'-benzil-2,6dibromo-4'-hidroksi-5'-izopropildifenil eter (150 mg, 0,33 mmol), pridobljen po postopku 52b, je bil obdelan z dimetil oksalatom (800 mg, 6,8 mmol), skladno s postopkom, opisanim v primeru 47d.
Surovi produkt je bil očiščen na kromatotronu (silika, 75 : 25, naftni eter / etil acetat), da bi se pridobilo 50 mg (27 %) N-[4-(2'-benzil-4'hidroksi-5'-izopropilfenoksi)-3,5-dibromofenil]oksamsko kislinskega metil estra. 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.29 (s, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H),
7.28-7.37 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s 3H), 3.16 (m, 1H), 1.04 (d, 6H).
Primer 54 5 /V-[4-(2-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamska kislina (struktura 8 sheme 2, kjer pomenita Ri - NHCOCO2H in R2 = benzil).
Metil-A/-[3,5-dibromo-4-(2,-benzil-4'-hidroksi-5'-izopropilfenoksi)-fenil] oksamat (25 mg, 0,043 mmol) je bil raztopljen v acetonu (2 ml), po io kapljicah je bil dodan 1M natrijev hidroksid (1 ml). Reakcijsko mešanico se je obdelalo po postopku, opisanem v primeru 7. Na ta način seje pridobilo 15 mg (62 %) /V-[4-(2'-benzil-4'-hidroksi-5'-izopropilfenoksi)-3,5dibromofenoksil] oksamske kisline v obliki bele trdne snovi. 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.32 (s, 2H), 7.85-7.86 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.04 (d, 6H).
Za:
KARO ΒΙΟ AB
Švedska

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    Spojina s formulo v kateri pomenijo:
    Ri je alifatičen ogljikovodik, aromatičen ogljikovodik, karboksilna kislina ali njen ester, alkenil karboksilna kislina ali njen ester, hidroksi, halogen ali ciano ali farmacevtsko sprejemljiva sol teh snovi ter vse stereoizomere le-teh;
    R2 in R3 sta enaka ali različna ter pomenita vodik, halogen, alkil z 1 do 4 ogljiki ali cikloalkil s 3 do 5 ogljiki, pri čemer vsaj eden od R2 in R3 ni vodik;
    X je karbonil ali metilen;
    R4 je alifatičen, aromatičen ali heteroaromatičen;
    R5 je halogen, alkil z 1 do 4 ogljiki ali cikloalkil s 3 do 5 ogljiki;
    Yje hidroksil, metoksi, amino ali alkil amino; n je celo število od 0 to 4, pri čemer pa v isti spojini -X-R4 ni i-Οι», -(CH2)nRi ni -COOH, R2 in R3 oba nista Br, R5 ni i-propil, Y o 3 ni -OCH3.
  2. 2-{3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}propionska kislina, {3,5-dibromo-4-[(5-izopropil-4-metoksi-2-(325 [fenil-etinil]-benzoil)-fenoksi]-fenil}- ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(373 [3-hidroksi-fenil-etinil]-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3-etinil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi] fenil}- ocetna kislina,
    2-[4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-etanol, [4-(2-benzil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetna kislina,
    2. Spojina po zahtevku 1, v kateri n pomeni 0 ali 1 ali 2.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, v kateri sta R2 in R3 vsak neodvisno halogen.
  4. 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-diizopropil-benzojska kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(2-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]5 fenil}-ocetna kislina, {3.5-dibromo-4-[2-(3-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(4-fluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina,
    4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetil-benzojska kislina,
    4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izoprpilfenoksi)-3,5-dibromo-benzojska kislina, n=0). (4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetna kislina,
    2o [4-(3-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetna kislina, 4-(4-hidroksi-5 -izopropil-2-(2-naftoil)fenoksi)-3,5-dibromo-fenil-ocetna kislina, 4-(2-(4-tertiaributilbenzoil)-4-hidroksi-5-izopropilfenoksi)-3,5-dibromo-fenil-ocetna kislina, {4-[2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}-ocetna kislina,
    25 2-{3,5-dibromo-4-[2-(hidroksi-fenil-metil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenilj-etanol,
    4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo- benzojsko kislinski is metil ester, [4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester,
    4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-benzojsko kislinski metil ester, [4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]-ocetno kislinski metil ester, io 4-(2-benzoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-3,5-dimetil-benzojsko kislinski metil ester, {4-[2-(4-klorofenilacetoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}
    - ocetno kislinski metil ester,
    4. Spojina po zahtevku 1, v kateri sta R2 in R3 vsak neodvisno alkilna skupina.
  5. 5 {3,5-dibromo-4-[2-(3-[3-hidroksi-prop-1-inil]-benzoil)-5-izopropil-4-metoksifenoksi]-fenil}- ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3[3-okso-pent-1-enil]-benzoil)-fenoksi]-fenil}- ocetna kislina, 2-{3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]
    5 {3,5-dibromo-4-[2-(3-hidroksi-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3,3-dimetil-butiril)-5-izopropil-4-metoksifenoksi]-fenil}-ocetna kislina, [3,5-dibromo-4-(2-heksanoil-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi)-fenil]-ocetna kislina 10 {3,5-dibromo-4-[2-(1-pirolidin-karbonil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil }-ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-di-fe/t-butil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3,5-difluoro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}15 ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzil)-fenoksi] fenil}- ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}-ocetna kislina,
    20 {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi]-fenil}propionska kislina,
    5. Spojina po zahtevku 1, v kateri je eden od R2 in R3 alkilna skupina, drugi pa je halogen.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, v kateri je eden od R2 in R3 alkilna skupina, is drugi pa je vodik.
  7. 7. Spojina po zahtevku 1, v kateri je eden od R2 in R3 halogen, drugi pa je vodik.
    20
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, v kateri sta R2 in R3 vsak neodvisno klor, brom, etil, izopropil ali t-butil.
  9. 9. Spojina po zahtevku 1, v kateri je R5 izopropil.
  10. 10 fenil}-acetamid, /V-[4-(2-acetil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]oksamska kislina, /V-[4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester, /V-[4-(2-etil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil]oksamska kislina, is /V-[4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester, /V-[4-(2-benzoil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamska kislina, /V-[4-(2-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamsko kislinski metil ester,
    20 /V-[4-(2-benzil-4-hidroksi-5-izopropil-fenoksi)-3,5-dibromo-fenil] oksamska kislina, ali farmacevtsko sprejemljive soli le-teh.
    10 3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(2-metil-benzoil)-fenoksi]fenilj-ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(3-metil-benzoil)-fenoksi] fenil}-ocet na kislina, {3,5-dibromo-4-[5-izopropil-4-metoksi-2-(4-metil-benzoil)-fenoksi]15 fenilj-ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(4-difenilacetoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina, {4-[2-(3-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}ocetna kislina, so {4-[2-(4-kloro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}ocetna kislina, {4-[2-(3-bromo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-3,5-dibromo-fenil}ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3-iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}25 ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(4-iodo-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3-nitro-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]-fenil}ocetna kislina, {3,5-dibromo-4-[2-(3-trifluorometil-benzoil)-5-izopropil-4-metoksi-fenoksi]fenil}-ocetna kislina,
    10. Spojina po zahtevku 1, v kateri je R4 karboksil, halogen, hidroksi, ciano ali ostanek alkenojske kisline.
  11. 11. Spojina po zahtevku 1, ki je
  12. 12. Spojina po zahtevku 1 s strukturo
  13. 13. Uporaba terapevtsko učinkovite količine spojine, kot je opredeljena v zahtevku 1, za pripravo zdravila za administriranje v pacienta, ki je potreben zdravljenja, za preprečevanje, zaviranje ali zdravljenje bolezni, ki so povezane z disfunkcijami metabolizma ali ki so odvisne s od izražanja genov, ki jih regulira glukokortikoidni receptor.
  14. 14. Uporaba spojine po zahtevku 13, pri kateri je bolezen, ki je povezana z disfunkcijami metabolizma ali ki je odvisna od izražanja genov, ki jih regulira glukokortikoidni receptor, diabetes, Cushingov sindrom ali io vnetje.
  15. 15. Uporaba spojine po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje bolezni ali motnje, ki je odvisna od izražanja genov, ki jih regulira glukokortikoidni· receptor.
  16. 16. Uporaba spojine po zahtevku 14, pri čemer je bolezen ali motnja izbrana izmed diabetesa tipa 1, odvisnega od inzulina, diabetesa tipa 2 neodvisnega od inzulina, Cushingovega sindroma, vnetja in drugih endokrinih motenj, ki so povezane z glukokortikoidnimi hormoni.
  17. 17. Uporaba terapevtsko učinkovite količine spojine, kot je opredeljena v zahtevku 1, za pripravo zdravila za administriranje v pacienta, ki je potreben zdravljenja, za preprečevanje, zaviranje ali zdravljenje bolezni, ki je povezana z disfunkcijo metabolizma ali ki je povezana z
    25 izločanjem gena, ki ga regulira tiroidni receptor.
  18. 18. Uporaba spojine po zahtevku 17, pri čemer sta diabetes ali vnetje bolezni, povezani z disfunkcijo metabolizma ali povezani z izločanjem gena, ki ga regulira tiroidni receptor.
  19. 19. Uporaba spojine po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje bolezni ali motnje, ki je odvisna od izločanja gena, ki ga regulira tiroidni receptor.
    io
  20. 20. Uporaba spojine po zahtevku 17, pri čemer je bolezen ali motnja izbrana izmed hiperholesterolemije, debelosti, kožnih nepravilnosti, glaukome in drugih endokrinih bolezni, ki so povezane s tiroidnim hormonom.
SI9920064A 1998-08-05 1999-08-04 Glukokortikoidni in tiroidni hormonski receptorski ligandi za zdravljenje metaboličnih motenj SI20579A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816935.2A GB9816935D0 (en) 1998-08-05 1998-08-05 Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
PCT/IB1999/001447 WO2000007972A1 (en) 1998-08-05 1999-08-04 Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20579A true SI20579A (sl) 2001-12-31

Family

ID=10836671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9920064A SI20579A (sl) 1998-08-05 1999-08-04 Glukokortikoidni in tiroidni hormonski receptorski ligandi za zdravljenje metaboličnih motenj

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492424B1 (sl)
EP (1) EP1102739B1 (sl)
JP (1) JP2002522407A (sl)
KR (1) KR20010072113A (sl)
CN (1) CN1311767A (sl)
AT (1) ATE238267T1 (sl)
AU (1) AU753376B2 (sl)
BG (1) BG105214A (sl)
BR (1) BR9912742A (sl)
CA (1) CA2339194A1 (sl)
DE (1) DE69907210T2 (sl)
DK (1) DK1102739T3 (sl)
ES (1) ES2193730T3 (sl)
GB (1) GB9816935D0 (sl)
HU (1) HUP0103222A3 (sl)
ID (1) ID28805A (sl)
IL (1) IL141106A0 (sl)
MX (1) MXPA01001047A (sl)
NO (1) NO20010610L (sl)
PL (1) PL345824A1 (sl)
SE (1) SE1102739T5 (sl)
SI (1) SI20579A (sl)
SK (1) SK942001A3 (sl)
TR (1) TR200100274T2 (sl)
WO (1) WO2000007972A1 (sl)
ZA (1) ZA200100832B (sl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2363145C (en) 1999-03-01 2006-02-14 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE60113032T2 (de) 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
WO2002040018A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Alcon, Inc. Treatment of glaucoma and ocular hypertension
GB0029102D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
GB0029100D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Karobio Ab Compounds active at the glucocorticoid receptor
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
US6777442B2 (en) * 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
GB0111861D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
WO2003018515A2 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
GB0120691D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Karobio Ab Novel Compounds
ATE313325T1 (de) 2001-09-26 2006-01-15 Pfizer Prod Inc Indolcaroboxylsäure als thyroidrezeptor-liganden
US6815555B2 (en) 2001-09-26 2004-11-09 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
US7230031B2 (en) 2002-01-30 2007-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
AU2002951977A0 (en) 2002-10-10 2002-10-24 Leo Engineering Pty Ltd Improvements to two-part vessels
CN1882327A (zh) * 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
GB0406378D0 (en) * 2004-03-22 2004-04-21 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
CA2606499C (en) * 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
JP2011518169A (ja) * 2008-04-15 2011-06-23 オステオジェネックス インコーポレイティド 骨増殖を変化させるための化合物及び方法
CA3044059A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
BR112019025659A2 (pt) 2017-06-05 2020-08-25 Viking Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de fibrose
AU2019238090A1 (en) 2018-03-22 2020-10-08 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108855T3 (es) * 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
JP2002527355A (ja) * 1998-06-08 2002-08-27 カロ バイオ アクチェブラーグ 糖尿病の治療

Also Published As

Publication number Publication date
IL141106A0 (en) 2002-02-10
JP2002522407A (ja) 2002-07-23
SE1102739T3 (sl) 2003-08-12
DK1102739T3 (da) 2003-08-18
BG105214A (en) 2001-12-29
SK942001A3 (en) 2001-12-03
CA2339194A1 (en) 2000-02-17
WO2000007972A1 (en) 2000-02-17
NO20010610L (no) 2001-04-04
CN1311767A (zh) 2001-09-05
DE69907210D1 (de) 2003-05-28
PL345824A1 (en) 2002-01-14
ATE238267T1 (de) 2003-05-15
EP1102739A1 (en) 2001-05-30
TR200100274T2 (tr) 2001-09-21
GB9816935D0 (en) 1998-09-30
BR9912742A (pt) 2001-05-02
MXPA01001047A (es) 2002-09-02
HUP0103222A2 (hu) 2002-01-28
ES2193730T3 (es) 2003-11-01
ID28805A (id) 2001-07-05
AU5188199A (en) 2000-02-28
EP1102739B1 (en) 2003-04-23
ZA200100832B (en) 2001-10-31
SE1102739T5 (sl) 2003-09-16
DE69907210T2 (de) 2004-02-19
US6492424B1 (en) 2002-12-10
AU753376B2 (en) 2002-10-17
NO20010610D0 (no) 2001-02-05
KR20010072113A (ko) 2001-07-31
HUP0103222A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20579A (sl) Glukokortikoidni in tiroidni hormonski receptorski ligandi za zdravljenje metaboličnih motenj
JP6437060B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
US7319163B2 (en) Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
DE69815852T2 (de) Neue schilddrüsenrezeptorliganden und verfahren
JP2005522476A (ja) 新規甲状腺受容体リガンド
DE102005027150A1 (de) Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE602005002647T2 (de) Hexensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und therapeutische anwendungen davon
AU2004212905A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
HUE026249T2 (en) Acrylamide derivatives may be used as inhibitors of mitochondrial permeability transition
CA2446747A1 (en) Thyroid hormone receptor antagonists for cardiac and metabolic disorders ii
AU2003209676B2 (en) Phenyl(alkyl)carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic derivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity
JP2005507381A (ja) 心臓障害および代謝障害の治療のための主要環置換甲状腺受容体アンタゴニスト
AU2002331145A1 (en) Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP2207776A1 (en) Drug active in neuropathic pain
CA2980221C (en) Indole analogs as 5-oxo-ete receptor antagonists and method of use thereof
US7300955B2 (en) Method and materials for treatment of Alzheimer's disease
CZ2001313A3 (cs) Ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů k léčbě metabolických poruch
JP2004536025A (ja) グルココルチコイド受容体ｉｉにおいて活性な化合物
KR100806004B1 (ko) 선택적 페록시좀 증식제 활성화 수용체 조절제
DE3343000A1 (de) Alkylbenzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel