CZ2001313A3 - Ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů k léčbě metabolických poruch - Google Patents

Abstract

Nové ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů, jak se zde uvádí, které mají obecný vzorec (I), kde: Ri je alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, karboxylová kyselina nebo její ester, alkenylkarboxylová kyselina nebo její ester, hydroxy, halogen nebo kyan, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. R2 a R3 jsou shodné nebo odlišné ajsou to vodík, halogen, alkyl o 1 až 4 uhlících nebo cykloalkyl o 3 až 5 uhlících, kde alespoň jeden z R2 a R3 je něco jiného než vodík. Xje karbonyl nebo methylen. RJe alifatický, aromatický nebo heteroaromatický. Yje hydroxyl, methoxy, amino nebo alkylamino. n je celé číslo od 0 do 4. Je popsán též způsob léčby onemocnění spojených s poruchou metabolismu nebo takových, které jsou závislé na expresi glukokortikoidního nebo thyroidního receptorového genu (jako například diabetes, hypercholesterolémie nebo obezita) pomocí těchto sloučenin.

Description

Ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů k léčbě metabolických poruch

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin, které jsou antagonisté receptoru glukokortikoidů s jaterní selektivitou a agonisté receptoru thyroidu s jaterní selektivitou, způsobů přípravy těchto sloučenin a způsobů použití těchto sloučenin k regulaci metabolismu, zejména ke snížení glukózy v séru a hladin lipoproteinů o nízké hustotě.

Dosavadní stav techniky

Hlavním problémem diabetů 1. i 2. typu je nadměrná a nepřiměřená tvorba glukózy v játrech. Tato abnormalita je prvotní příčinou hladové hyperglykémie a objevuje se spolu s dalšími poruchami v regulaci uvolňování inzulínu a v periferní citlivostí na inzulín. Látky, které snižují tvorbu glukózy játry, by tedy byly prospěšné při léčbě diabetů 1. i 2. typu.

Intenzivní léčba hyperglykémie diabetes mellitus 1. typu prokázala významné potlačení rozvoje očních, ledvinových a neuropatických komplikací a bylo zjištěno, že intenzivní léčba je též přínosná u diabetů 2. typu. Dostupná data též ukazují, že většině pacientů se v současné době nedostává ideální a nejmodernější léčby diabetů 2. nebo 1. typu. Tato nedostatečnost existuje, přestože je dostupných několik různých druhů přípravků inzulínu k léčbě diabetů jak 2., tak 1. typu, a mnoho dalších metod, včetně látek stimulujících uvolňování inzulínu (například sulfonylmočoviny), ovlivňuje tvorbu glukózy v játrech (například metformin), ovlivňuje citlivost k inzulínu (například troglitazon) a absorpci glukózy (například α-glukosidázové inhibitory). Přes dostupnost několika různých orálně aktivních látek, které snižují hladinu glukózy v krvi, vyžaduje mnoho pacientů s diabetem 2. typu též inzulín pro řízení své hladiny cukru v krvi. Celkově aplikace inzulínu u diabetů 2. typu převažuje nad aplikací u diabetů 1. typu a je obecná shoda v tom, že k léčbě diabetů 2. typu je třeba dalších orálně aktivních látek.

Sekrece glukokortikoidů adrenální žlázou (převážně kortizolu u člověka) byly takto nazvány kvůli své schopnosti regulovat metabolismus glukózy. Tyto steroidy

• 4 ·

4

stimulují tvorbu glukózy v játrech podporou glukoneogeneze, což je biosyntéza nové glukózy (to znamená, že se nejedná o glukózu z glykogenu). Nedostatek glukokortikoidů tedy vede k hypoglykémii se sníženou tvorbou glukózy v játrech. Další rozvoj Adisonovy choroby u diabetických pacientů obecně vede ke snížení hladiny glukózy. Naopak nadbytek glukokortikoidů může přímo vyvolat diabetes u jedinců s latentním diabetes mellitus a obecně zhoršit glykemickou kontrolu u pacientů s diabetes. Podobné vlivy byly pozorovány u různých zvířecích modelů.

Zvýšená tvorba glukózy na podnět glukokortikoidů je výsledkem účinku na mnoho proteinů. Mezi těmito účinky jsou významné účinky na různé transaminázy, které přeměňují aminokyseliny na prekurzory glukózy a indukce glukóza-6-fosfatázy a fosfoenolpyruvátkarboxykinázy (PEPCK). I sebemenší zvýšení PEPCK u transgenní myši způsobí hyperglykémii. U myši s diabetem 2. typu a zvýšenou hladinou kortikosteronu (endogenní glukokortikoid tohoto druhu) je zvýšená exprese PEPCK. Tuto nadměrnou expresi PEPCK lze potlačit působením známého GR antagonisty RU486 s doprovodným snížením hyperglykémie.

Výše naznačené úvahy nasvědčují tomu, že kdyby mohl být účinek endogenních glukokortikoidů na tvorbu glukózy v játrech specifickým způsobem blokován, mohla by být zlepšena glykemická kontrola ve prospěch diabetických pacientů. Avšak dodnes byly veškeré prostředky k blokování činnosti glukokortikoidů obecné. U adrenalektomie tedy pacienti zůstávají s adrenální nedostatečností a problémy Adisonovy choroby. Zablokování tvorby adrenálního steroidu, například pomocí metyraponu, nebo působení glukokortikoidů, například pomocí RU486 má běžně omezenou dobu působení a po dobu účinku též vede k celkové adrenální nedostatečnosti. Dlouhodobé kompenzační nadměrné vylučování ACTH a zvýšené uvolňování kortizolu, které potlačuje blokování, obecně překonává tyto léčby. Oproti tomu GR antagonista specifický pro játra by tyto problémy neměl a měl by potlačit zvýšenou tvorbu glukózy v játrech u diabetes mellitus a měl by být využitelná k léčbě diabetů 2. typu.

GR antagonista specifický pro játra skýtá řadu výhod. Předně by měl snižovat tvorbu glukózy v játrech. Tato funkce by měla významný vliv na glykémii. Nadměrná tvorba glukózy v játrech může být ve skutečnosti hlavní poruchou diabetů 2. typu. Za druhé, takové léčivo by mělo zvýšit citlivost na inzulín díky celkovému zlepšení v metabolickém prostředí a zlepšení hyperglykémii indukovaných poruch funkce a

9 • · 9 9 9 9 • 9999 9 999 • 9 999 9999

9 9 9 ·· ·99 99 9 tvorby inzulínu. Snížený požadavek na sekreci β-buňkami, jako výsledek potlačení glykémie, by zbrzdil progresivní dysfunkci β-buněk, charakteristickou pro diabetes 2. typu. Další výhodou léčby GR agonisty ve srovnání s léčbou sulfonylmočovinou nebo inzulínem je to, že pacient tak podstupuje nižší riziko hypoglykémie.

Dřívější snahy o zablokování funkce glukokortikoidů u diabetů byly zmařeny tou skutečností, že jakákoli použitá sloučenina by obecně zabránila funkci glukokortikoidů ve všech tkáních a vedla by k potenciálním problémům nedostatku glukokortikoidů, jako například hypotenze, šoku a nakonec smrti, pokud by byl organismus vystaven dostatečně silným stresovým podmínkám. Naopak, GR antagonisté selektivní pro játra s minimálním vlivem mimo játra by mohly být použity jako prvořadá léčba diabetů 2. typu, nebo by mohly být použity ve spojení s jinými existujícími léčebnými postupy.

Antagonisté receptoru thyroidního hormonu

Thyroidní hormony ovlivňují metabolismus prakticky každé buňky těla. Při normální hladině tyto hormony udržují tělesnou hmotnost, rychlost metabolických pochodů, teplotu těla a náladu a ovlivňují hladinu lípoproteinů o nízké hustotě (LDL) v séru. U hypothyroidismu se tak projeví přírůstek hmotnosti, vysoká hladina LDL cholesterolu a deprese. Při nadměrném hyperthyroidismu vedou tyto hormony k úbytku na hmotnosti, hypermetabolismu, snížení hladiny LDL v séru, srdečním arytmiím, poruchám srdeční činnosti, svalové ochablosti, úbytku kostní hmoty u žen v menopauze a úzkosti.

Thyroidní hormony se v současné době používají primárně jako substituční terapie u pacientů s hypothyroidismem. Léčba pomocí L-thyroxinu navrací metabolické funkce do normálu a může být snadno sledována rutinními měřeními hladin thyroid stimulujícího hormonu (TSH), thyroxinu (3,5,3',5'-tetrajod -L-thyroninu neboli T₄) a trijodothyroninu (3,5,3'-trijod-L-thyroninu neboli T₃) v séru. Avšak některé škodlivé účinky thyroidních hormonů omezují rychlost, s níž může být zavedena substituční terapie, a v některých případech, zejména u starších jedinců, dokonce zcela vylučuje substituční terapii.

Některé účinky thyroidních hormonů mohou být navíc terapeuticky využitelné u nethyroidních onemocnění, pokud je možné nepříznivý vliv minimalizovat nebo • · • · vyloučit. Tyto potenciálně využitelné vlivy zahrnují snížení hmotnosti, snížení hladiny

LDL v séru, potlačení deprese a stimulace tvorby kostní hmoty. Dřívější snahy o využití thyroidních hormonů farmakologicky k léčbě těchto onemocnění byly omezeny projevy hyperthyroidismu a především kardiovaskulární toxicitou.

Vývoj jaterních specifických a selektivních agonistů receptorů thyroidního hormonu by mohl vést ke specifické terapii vedoucí ke snížení hladiny LDL v séru při současném zabránění kardiovaskulární a jiné toxicitě nativních thyroidních hormonů. Tkáňově selektivního agonistů thyroidního hormonu lze získat selektivním tkáňovým příjímáním nebo vylučováním, místním nebo lokálním přísunem, se zacílením na buňky pomocí jiných ligandů připojených k agonistů.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy receptorů glukokortikoidních a thyroidních hormonů a mají obecný vzorec I:

kde:

n= 0 až 2

R₁ je karboxylová kyselina nebo její ester nebo bioizoester nebo alkenylkarboxylová kyselina nebo její ester nebo bioizoester, hydroxy, halogen nebo kyanhalogen nebo kyan nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

R₂ a R₃ jsou shodné nebo odlišné a představují vodík, halogen, alkyl o 2 až 4 uhlících nebo cykloalkyl o 3 až 6 uhlících, nejméně jeden z R₂ a R₃ není vodík.

X je karbonyl (C=O) nebo methylen (CH₂).

R₄ je alifatická, jiná než Ci, aromatická, heteroaromatická nebo cykloalifatická skupina.

Ri je vodík, halogen, alkyl o 1 až 4 uhlících, cykloalkyl o 3 až 6 uhlících nebo cykloalkylalkyl o 5 až 8 uhlících.

····«· ··· · · • · · · · « ·· • · · · · · ··· · · • · · · · ······* ·

Y je hydroxyl, methoxy, amino, alkylamino skupina nebo amid.

R₄ je s výhodou lineární nebo rozvětvený C₂ až C₆ alkyl, výhodněji t-butyl.

R₂ a R₃ jsou s výhodou halogen nebo halogenovaný alkyl, výhodněji brom nebo jiná hydrofobní skupina podobné velikosti jako brom. Možným halogenovaným alkylem je -CF₃.

V bočním řetězci -(CH₂)_nRi je n s výhodou 1.

Ri je kyselá nebo záporně nabitá skupina a výhodná je karboxylová kyselina nebo bioizoster karboxylové kyseliny. Bioizostery karboxylových kyselin jsou skupiny, které vykazují stejnou receptor-vazebnou aktivitu a tak obecně stejnou aktivitu in vivo. Příkladem je tetrazol, acylsulfonamidy, fosfonáty a sulfonáty.

Dále je uveden podle vynálezu způsob prevence, inhibice nebo léčby onemocnění spojených s metabolickou poruchou nebo se závislostí na expresi genu řízeného receptorem glukokortikoidního nebo thyroidního hormonu, kde sloučenina vzorce I je podávána v terapeuticky účinném množství. Sloučenina vzorce I je s výhodou též selektivní k játrům. Příklady onemocnění spojených s poruchami metabolismu nebo se závislostí na expresi genu řízeného receptorem glukokortikoidního nebo thyroidního hormonu jsou zde uvedeny v dalším textu a zahrnují diabetes a zánět. Příklady onemocnění, která jsou závislá na expresi genu řízeného receptorem thyroidního hormonu, zahrnují obezitu, hypercholesterolémii, aterosklerózu, srdeční arytmie, depresi, osteoporózu, hypothyroidismus, strumu, rakovinu štítné žlázy, stejně jako zelený oční zákal a městnavé srdeční selhání.

Podrobný popis vynálezu

Následující definice se vztahují k výrazům, jak jsou použity v tomto popisu, není-li uvedeno jinak v konkrétních případech.

Pojem „ligand receptoru pro glukokortikoidy“, jak se zde užívá, má zahrnovat jakoukoli skupinu, která se váže na receptor glukokortikoidů. Pojem „ligand receptoru thyroidního hormonu“, jak se zde užívá, má zahrnovat jakoukoli skupinu, která se váže na receptor thyroidního hormonu. Ligand může působit jako agonista, antagonista, částečný agonista nebo částečný antagonista.

444444 4 4 4 4 4 4 • •4 444 4444

4444 4 444 4 4 4

4 444 4444444 4 4

44 4444 444

44444 44 4 44 444

Pojem „alifatický uhlovodík (alifatické uhlovodíky)“, jak se zde užívá, se vztahuje k acyklickým skupinám s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, které zahrnují alkyl, alkenyl nebo alkinylové skupiny.

Pojem „aromatický uhlovodík (aromatické uhlovodíky)“, jak se zde užívá, se týká skupin zahrnujících arylové skupiny, jak je zde definováno.

Pojem „aryl“, jak se zde užívá samostatně nebo jako součást jiné skupiny, se týká monocyklických nebo bicyklických aromatických skupin obsahujících 6 až 10 uhlíků v aromatické části (jako například fenyl nebo naftyl včetně 1-naftyl a 2-naftyl) a může být volitelně substituován vhodnými uhlíkovými atomy s 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxy skupinu, halogenalkoxy skupinu, alkenyl, trifluormethyl, thiomethyl, difluormethyloxy, trifluormethyloxy, thiotrifluormethyl, alkinyl, hydroxy skupinu, nitro skupinu nebo kyano skupinu.

Není-li uvedeno jinak, pojem „nižší alkenyl“ nebo „alkenyl“, jak se zde užívá samostatně nebo jako součást jiné skupiny, se týká radikálů s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 12 uhlíkových atomech, výhodně 2 až 5 uhlíkových atomech u normálního řetězce, který zahrnuje jednu až 6 dvojných vazeb u normálního řetězce, jako například vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, apod.

Není-li uvedeno jinak, pojem „nižší alkinyl“ nebo „alkinyl“, jak se zde užívá samostatně nebo jako součást jiné skupiny, se týká radikálů s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 12 uhlíkových atomech, výhodně 2 až 8 uhlíkových atomech u normálního řetězce, který zahrnuje jednu trojnou vazbu u normálního řetězce, jako například 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 4-pentinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3-heptinyl, 4-heptinyl, 3-oktinyl, 3-noninyl, 4-decinyl, 3-undecinyl, 4-dodecinyl, apod.

Pojem „halogen“, jak se zde užívá samostatně nebo jako součást jiné skupiny, se týká chloru, bromu, fluoru a jodu, stejně jako CF₃, kdy je výhodný chlor nebo brom.

Pojem „amino“, jak se zde užívá samostatně nebo jako součást jiné skupiny, může být volitelně nezávisle substituován jedním nebo dvěma substituenty, které mohou být shodné nebo odlišné, jako například alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyaryl, ····<· ·4 · ·· · ··· · · 4 44·· • 4··· · 444 4 4 4 • · · · · · ·«·« · « · · · · · · · · 444 • 44 4·· ·« « ·« ·><

heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo thioalkyl. Tyto substituenty mohou být dále substituovány karboxylovou skupinou nebo jakýmkoli ze substituentů pro alkyl, uvedených výše. Aminosubstituenty se mohou navíc spojit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny za tvorby 1 -pyrrolidinylu, 1 -piperidinylu, 1-azepinylu, 4-morfolinylu, 4-thiamorfolinylu, 1-piperazinylu 4-alkyl-1-piperazinylu, 4-arylalkyl1-piperazinylu, 4-diarylakyl-1-piperazinylu, 1-pyrrolidinylu, 1-piperidinylu nebo 1-azepinylu, volitelně substituovaného alkylem, alkoxy, alkylthio, halogen, trifluormethyl nebo hydroxy skupinou.

Sloučeniny vzorce I mohou být přítomny ve formě solí, zejména farmaceuticky přijatelných solí. Pokud sloučeniny vzorce I mají například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit kyselé adiční soli. Ty se tvoří například se silnými anorganickými kyselinami, jako například minerálními kyselinami, například kyselinou sírovou, fosforečnou nebo halogenovodíkovou, se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako například alkankarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, které jsou nesubstituované nebo substituované, například halogenem, například s kyselinou octovou, nasycenými nebo nenasycenými dikarboxylovými kyselinami, například kyselinou šťavelovou, malonovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, ftalovou nebo tereftalovou, hydroxykarboxylovými kyselinami, jako například kyselinou askorbovou, glykolovou, mléčnou, jablečnou, vinnou nebo citrónovou, aminokyselinami (například kyselinou asparagovou nebo glutamovou nebo lyzinem nebo argininem) nebo kyselinou benzoovou nebo organickými sulfokyselinami, jako například alkylem (C1-C4) nebo arylsulfonovými kyselinami, které jsou nesubstituované nebo substituované, například halogenem, například kyselina methan- nebo ptoluensulfonová. Mohou se tvořit též odpovídající kyselé adiční soli, obsahující případně navíc bazické centrum. Sloučeniny vzorce I obsahující nejméně jednu kyselou skupinu (například COOH) mohou též tvořit s bázemi soli. Vhodné soli s bázemi jsou například soli kovů, jako např. soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. sodné, draselné nebo hořečnaté soli, nebo soli amonné nebo organického aminu, jako např. morfolinu, thiomorfolinu, piperidinu, pyrrolidinu, mono, di nebo tri nižšího alkylamínu, např. ethyl, tercbutyl, diethyl, diizopropyl, triethyl, tributyl nebo dimethylpropylaminu nebo mono, di nebo trihydroxy nižšího alkylamínu, například mono, di nebo triethanolaminu. Dále se mohou tvořit odpovídající vnitřní soli. Soli,

0

0 které jsou nevhodné pro farmaceutické použití, ale které se mohou použít, například pro izolaci nebo čištění volných sloučenin I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, se mohou též použít.

Výhodné soli sloučenin vzorce I, které zahrnují bazickou skupinu, zahrnují monohydrochlorid, hydrogensíran, methansulfonat, fosforečnan nebo dusičnan.

Výhodné soli sloučenin vzorce I, které obsahují kyselou skupinu, zahrnují sodné, draselné a hořečnaté soli a farmaceuticky přijatelné organické aminy.

Výhodné jsou sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde:

je karboxylová kyselina (COOH) nebo její estery, OH, CN nebo halogen.

R₂ a R₃ jsou halogeny, jako například brom nebo chlor; nebo

R₂ a R3 jsou oba izopropyly nebo jeden z nich je izopropyl a druhý je ethyl nebo terc-butyl.

R₄je aryl.

R₅je izopropyl.

X je karbonyl (C=O) nebo methylen (CH₂).

Y je hydroxyl nebo methoxy skupina, n je 0, 1 nebo 2.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu mají struktury

Sloučeniny vzorce I lze připravit postupem uvedeným jako příklad v následujících reakčních schématech. Příklady reagentů a postupů pro tyto reakce jsou uvedeny v následujícím textu a v příkladech provedení.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu lze připravit sledem reakčních kroků uvedených ve schématu 1 nebo 2 níže.

• · ·· • · ····

Příklady 1 až 4

Příklady 5 až 48

Schéma 2

Příklady 49 až 55 ·· ···· φ · • · φ • · · · • φφφφ φ · • φ φ

Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisté receptorů glukokortikoidů nebo thyroídů, které mají s výhodou jaterní selektivitu, a jako takové jsou použitelné k léčbě diabetů (samostatně nebo v kombinaci s látkami, které stimulují vylučování inzulínu, jako například sulfonylmočoviny, s vlivem na tvorbu glukózy v játrech, jako například metformin, vlivem na citlivost k inzulínu, jako například troglitazon, nebo inhibují absorpci glukózy, jako například inhibitory α-glukosidázy), obezity, hypercholesterolémie a aterosklerózy snížením hladiny LDL v séru (samostatně nebo v kombinaci s léčivy, která snižují cholesterol, jako například s inhibitorem HMG CoA reduktázou).

Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně, jako například subkutánně nebo interavenózně, stejně jako nasálně, rektálně nebo podjazykově různým druhům savců, o nichž je známo, že jsou náchylní k této nemoci, např. lidem, kočkám, psům, apod., v účinném množství v rozsahu dávkování od přibližně 0,1 do přibližně 100 mg/kg, výhodně přibližně 0,2 až přibližné 50 mg/kg a ještě výhodněji 0,5 až 25 mg/kg (nebo od přibližně 1 do přibližně 2500 mg, s výhodou od přibližně 5 do přibližně 2000 mg) v dávkovacím režimu jednorázové dávky nebo dávky rozdělené do 2 až 4 dávek denně.

Účinná látka může být v kompozici ve formě tablety, kapsle, roztoku nebo suspenze nebo jiného typu nosiče, jako například transdermálních zařízení, iontoforetických zařízení, rektálních čípků, inhalátorů, apod. Farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují jakoukoli sloučeninu podle vynálezu a její farmaceuticky přijatelnou sůl, s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo přísadou. Farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo přísady, které mohou být použity ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, zahrnují, ale neomezují se na iontoměniče, aluminu, stearáty hliníku, lecitin, sérové proteiny, jako např. lidský sérový albumin, pufrové látky, jako např. fosforečnany, glycin, kyselinu sorbovou, sorbát draselný, parciální glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli nebo elektrolyty, jako např. protaminsíran, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, zinečnaté soli, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, sloučeniny na bázi celulózy, polyethylenglykol, karboxymethylcelulóza sodná, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a tuk z vlny.

9 9 • 9999

9··· • 9 9 ► 9 9 99 >9 9 » 9 9

9 9 9 9

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné aplikovat orálně, parenterálně, inhalací spreje, lokálně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného rezervoáru. Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat jakýkoli běžný netoxický farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo přísady. Pojem parenterální, jak se zde užívá, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intarléziovou a intrakraniální injekci nebo infuzní techniku.

Farmaceutické kompozice mohou být ve formě sterilního injekčního přípravku, např. jako sterilní injekční vodné nebo olejovité suspenze. Tato suspenze může být formulována podle technik známých v tomto oboru za použití vhodných dispergujících nebo smáčecích prostředků (jako např. Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilní injekční přípravek může být též sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, např. roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která lze použít, patří manitol, voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Sterilní, netuhnoucí oleje se navíc běžně používají jako rozpouštědla nebo suspenzní média. Pro tento účel se může použít jakýkoli nedráždivý netuhnoucí olej, včetně syntetických mono nebo diglyceridů. Mastné kyseliny, jako například kyselinu olejovou a její glyceridové deriváty je možné použít v přípravě injekčních přípravků, jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, např. olivový olej nebo pižmový olej, zejména v podobě polyoxyethylovaných forem. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkoholová ředidla s dlouhým řetězcem nebo dispergující látky, jako například Ph. Helv nebo podobný alkohol.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze aplikovat orálně v jakékoli orálně přijatelné dávce, zahrnující, ale neomezující se na kapsle, tablety a vodné suspenze a roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktóza a kukuřičný škrob. Běžně se přidávají též lubrikační látky, jako například stearát hořečnatý. Ředidla pro orální aplikaci ve formě kapslí zahrnují laktózu a sušený kukuřičný škrob. Pokud se vodná suspenze aplikuje orálně, aktivní látka se smíchá s emulgační a suspendující látkou. Je možné též případně přidat určitá sladidla a/nebo dochucovadla a/nebo barviva.

• 4 4 ·· ···» * · ♦ • · 4·· • · · • · · *> ·· «

Odborník v tomto oboru ocení, že mohou být vyžadovány nižší nebo vyšší dávky než se uvádí výše. Specifické dávkování a léčebný režim pro daného pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně aktivity použité specifické sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, diety, doby aplikace, rychlosti vylučování, kombinaci s dalšími léčivy, závažnosti a průběhu onemocnění, pacientovy dispozice k onemocnění a posouzení ošetřujícího lékaře. Kompozice nebo nosič obsahuje přibližně 5 až 500 mg na jednotku dávky sloučeniny vzorce I. Může být smíchána v běžném materiálu s fyziologicky přijatelnou přísadou nebo nosičem nebo vehiculem, pojivém, konzervačním prostředkem, stabilizátorem, dochucovadlem, apod., jak jsou vyžadovány přijatou farmaceutickou praxí.

Následující příklady provedení představují výhodná provedení podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methylester 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropyl-fenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny (struktura 4 schématu 1, kde R₁=R₂=Br, R₃=benzoyl, n=0).

(a) bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborát (struktura 2 schématu 1). K 62,8 ml zchlazeného anhydridu kyseliny octové v lázni suchý led/CCI₄ se po kapkách přidala dýmavá kyselina dusičná (24,8 ml, 530 ml). Naráz se přidal jod (22,6 g, 88,8 mmol) a následně se po kapkách přidala kyselina trifluoroctová (41 ml, 532 mmol). Reakční směs se míchala za laboratorní teploty až do rozpuštění jodu a pak se přečistila N₂, aby se odstranily oxidy dusíku. Reakční směs se odpařila, zbytek se rozpustil v anhydridu kyseliny octové (252 ml) a zchladil v lázni suchý led/CCI₄. K míchanému roztoku se po kapkách přidal 2-izopropylanizol (80 g, 530 mmol) v anhydridu kyseliny octové (300 ml) a kyselině trufluoroctové (45,2 ml). Reakční směs se nechala přes noc při laboratorní teplotě a pak se zakoncentrovala. Zbytek se přidal do MeOH (300 ml) a zreagoval s 10% vodným NaHSO₃ (300 ml) a 2M vodným NaBF₄ (2 I). Po agregaci sraženiny se přidal petrolether a supernatant se odstranil dekantací. Sraženina se rozetřela s petroletherem, přefiltrovala, promyla petroletherem a vysušením za vakua při laboratorní teplotě, čímž se získalo 65 g (71 %) bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborát.

e · · · · · • · · « t φφφφ φ * Φ · 9 ·

Φ · · · • · < » Φ (Naokata Yokoyama, Gordon Ν. Walker, Alan J. Main, James L. Stanton, Michael M. Morrissey, Charles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F. Stephan a Roland E. Steele, J. Med. Chem., 38, 695, (1995)).

(b) methylester 3,5-dibrom-4-(3-izopropyl-4-methoxy-fenoxy)benzoové kyseliny (struktura 3 schématu 1). K bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborátu (13 g, 25,5 mmol) a měděnému bronzu (2,14 g, 33,7 mmol) v CH₂CI₂ (40 ml) se při 0 °C po kapkách přidal roztok methylesteru 3,5-dibrom-4-hydroxybenzoové kyseliny (5,3 g, 17,0 mmol) a triethylamin (1,89 g, 18,7 mmol) v CH₂CI₂ (26 ml). Reakční směs se míchala 4 dny v temnu a pak se přefiltrovala přes celit. Filtrát se odpařil a zbytek se přečistil na silikagelu (98:2, směs petrolether/EtOAc) a získalo se 5,96 g (76 %) methylesteru 3,5-dibrom-4-(3-izopropyl-4-methoxy-fenoxy)benzoové kyseliny.

(c) methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny (struktura 3 schématu 1). K methylesteru 3,5-dibrom-4-(3-izopropyl-4-methoxyfenoxy)benzoové kyseliny (500 mg, 1,1 mmol) a benzoylchloridu (380 mg, 2,7 mmol) rozpuštěném v CH₂CI₂ (10 ml) se v atmosféře dusíku přidal TiCI₄ (1,03 g, 5,46 mmol). Směs se míchala 2 dny za laboratorní teploty, nalila se do ledové vody a míchala se 2 hodiny. Vodná fáze se extrahovala EtOAc. Smíchané organické vrstvy se promyly 5% uhličitanem sodným, vysušily se nad MgSO₄, přefiltrovaly se a zakoncentrovaly se. Surový produkt se přečistil na silice (98:2, petrolether/EtOAc) a získalo se 227 mg (37 %) sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 8,19 (s, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,57-7,41 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).

Příklad 2

Methylester [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (struktura 4, schéma 1, kde Rf = R₂ = Br, R₃ = benzoyl, n = 1).

(a) Methylester [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl] octové kyseliny (struktura 3 schématu 1). Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 b z bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborátu (47,4 g, 92,6 mmol) a methylesteru 3,5-dibrom-4-hydroxyfenyloctové kyseliny (20,0 g,

61.7 mmol). Surový produkt byl přečištěn frakční rekrystalizací z etheru, což dalo

10.7 g (36,7 %) sloučeniny.

(b) Methylester [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-dibromfenyl]octové kyseliny. Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (300 mg, 0,64 mmol) a benzoylchloridu (268 mg, 3,18 mmol). Získalo se 258 mg (70 %) methylesteru [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,01 (m, 3H), 7,58-7,38 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).

Příklad 3

Methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxy-fenoxy)-3,5-dimethylbenzoové kyseliny (struktura 4, schéma 1, kde Ri = R₂ = Me, R₃ = benzoyl, n = 0).

(a) methylester 4-(5-izopropyl-4-methoxy-fenoxy)-3,5-dimethylbenzoové kyseliny (struktura 3 schématu 1). Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1b z bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborátu (22,1 g, 43,3 mmol) a methylesteru 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (5,20 g,

28,9 mmol). Surový produkt se přečistil na silice (97:3 petrolether/EtOAc) a získalo se 8,32 g (87 %) sloučeniny.

(b) methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylbenzoové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru 4-(3-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylbenzoové kyseliny (191 mg, 0,58 mmol) a benzoylchloridu (408 mg, 2,9 mmol). Získalo se 134 mg (53 %) sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,94 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,00 (d, 6H).

Příklad 4

Methylester {4-[2-(4-chlorfenylacetyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny (struktura 4 schématu 1, kde Ri = R₂ = Br,

R₃ = 4-chlofenylacetyl, n = 1).

• ·

Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (1,00 g, 2,1 mmol) a 4-chlorfenylacetylchloridu (1,00 g, 5,29 mmol). Získalo se 208 mg (16 %) sloučeniny. ¹H NMR (CD3COCD3): δ 7,58 (s, 2H), 7,45-7,16 (m, 5H), 6,23 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,03 (d, 6H).

Příklad 5

Methylester 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny (struktura 5 schématu 1, kde R1 = R₂ = Br, R₃ = benzoyl, R₄ = H, Rs⁼ CO₂Me, n ⁼ 0).

Methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny (210 mg, 0,37 mmol) se rozpustil v CH2CI2 (5 ml) v atmosféře dusíku a zchladil se na -40 °C. K míchanému roztoku se po kapkách přidal 1M BBr₃ (0,75 mmol, 0,75 ml). Směs se zahřála na laboratorní teplotu a nechala se stát přes noc. Zchladila se na 0 °C a reakce se prudce zchladila přídavkem vody (3 ml). Reakční směs se zakoncentrovala a vodná fáze se extrahovala EtOAc. Organická fáze se promyla 1M HCI a solankou, vysušila nad MgSO₄, přefiltrovala se a zakoncentrovala se. Surový produkt se přečistil na silice (98:2, petrolether/EtOAc), což dalo 73 mg (37 %) sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 8,18 (s, 2H), 7,97-8,03 (m, 2H), 7,41-7,60 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).

Příklad 6

Methylester [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (struktura 5 schématu 1, kde R-t = R₂ = Br, R₃ = benzoyl, R₄ = H, R₅ = CO₂Me, n = 1).

Methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibrom-fenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,17 mmol) v 5 ml CH₂CI₂) se zchladil na -20 °C. Po kapkách se přidal BBr₃ (0,52 ml, 3 ekvivalenty), reakce se nechala zahřát na laboratorní teplotu a pak se nalila do ledu. Obě fáze se od sebe oddělily a vodná fáze se extrahovala CH₂CI₂. Smíchané organické fáze se vysušily nad MgSO₄ a φ β · · · · •« · · · * φ · · · · » · · • · · · · · · · · · φ „ , » ♦ φφφφφφφ·*·· » · »«·♦♦* φφφφφ φφ * φφ φ zakoncentrovaly. Přečištěním na silikagelu se získalo se 69 mg (71 %) methylesteru [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).

Příklad 7

4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrombenzoová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = benzoyl, R₄ = H, Rs = CO₂H, n = 1).

Methylester 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny zreagoval s 1M NaOH v acetonu. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,22 (s, 2H), 7,92-8,00 (m, 2H), 7,48-7,68 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).

Příklad 8 [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = benzoyl, R₄ = H, R₅ = CO₂H, n = 1).

Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako v příkladu 5 z methylesteru [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,17 mmol) a získalo se 69 mg (71 %) [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s,3H), 3,27 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).

Příklad 9 [4-(3-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = benzyl, R₄ = H, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny. K methylesteru [4-(3-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny se přidal hydrát hydrazinu, uhličitan draselný a

000000 »· » 0 0 • · 0 · · » 0 0 0 • 0··· 0 000 0 0 · » 0 0 0000000 0

0»0<· 00 » 0» 0 diethylenglykol. Roztok se zahříval přes noc na 150 °C a pak 4 hodiny na 200 °C. Reakční směs se zředila vodou, extrahovala se ethylacetátem, vysušila se nad MgSO₄, přefiltrovala se a odpařila se. Surový produkt se přečistil na silice a získal se methylester [4-(3-benzyl-4-methoxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny.

(b) [4-(3-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 5 z methylesteru [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny. ¹H NMR (CD3COCD3): δ 7,95 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,34-7,11 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 1,00 (d, 6H).

Příklad 10 {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R1 = R₂ = Br, R₃ = 2-naftoyl, R₄ = H, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (2,00 g, 3,98 mmol) a 2-naftoylchloridu (1,89 g, 9,95 mmol). Získalo se 1200 mg (48 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem podobným popsaným v příkladu 5 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (304 mg, 0,49 mmol) a získalo se 141 mg (49 %) 4-(4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoyl)fenoxy)-3,5-dibromoctové kyseliny. ¹H NMR (CD3SOCD3): δ 1,04 (d, 6H,CH₃), 3,18 (m, 1H, CH), 3,62 (s, 2H, CH₂), 6,18 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,52-7,71 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).

• · · · · · φ · · β • · ··· · « · · ·· ···· * *

Příklad 11 {3,5-díbrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rt = R₂ = Br, R₃ = 4-terc-butylbenzoyl, R₄ = H, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxyjfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (2,0 g, 4,23 mmol) a 4-terc-butylbenzoylchloridu (2,1 g, 10,6 mmol) a získalo se 2100 mg (78%) methylesteru {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny.

(b) {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsán v příkladu 5 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (500 mg, 0,79 mmol) a získalo se 461 mg (96 %) {3,5-dibrom-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(4-terc-butylbenzoyl)fenoxy]fenylJoctové kyseliny. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 1,06 (d, 6H, CH₃), 1,33 (s, 9H), 3,21 (m, 1H, CH), 3,91 (s, 3H, CH₃), 6,23 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,49-7,62 (m, 4H), 7,86-7,93 (m, 2H).

Příklad 12 {4-[2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = benzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1).

Methylester 4-[2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,17 mmol) se rozpustil ve směsi 3:5 1M NaOH/MeOH (2,5 ml). Reakce se míchala přes noc při laboratorní teplotě a pak se okyselila 1M HCI. Rozpouštědlo se odpařilo a vodná fáze se extrahovala EtOAc. Smíchané organické fáze se vysušily nad MgSO₄, odpařily a zbytek se vysušil za vakua. Získalo se 82 mg (84 %) sloučeniny ve formé bílé pevné látky. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 7,97 (m, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).

Příklad 13

2-{3,5-dibrom-4-[2-(hydroxyfenylmethyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}ethanol (struktura 5, schéma 1, kde R! = R₂ = Br, R₃ = hydroxyfenylmethyl, R₄ = Me, R₅ = CH₂OH, n = 1).

K roztoku methylesteru 4-[2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5dibromfenyljoctové kyseliny (100 mg, 0,17 mmol) v THF se v dusíkové atmosféře po kapkách při 0 °C přidal DIBAL (0,87 ml, 5 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 15 minut při 0 °C, nechala se ohřát na laboratorní teplotu a míchala se pak další 2 hodiny. Směs se nalila do ledu, vodná fáze se extrahovala EtOAc a smíchané organické fáze se vysušily nad MgSO₄ a zakoncentrovaly se. Přečištěním na silice se získal 2-{3,5-dibrom-4-[2-(hydroxyfenylmethyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljethanol ve formě pevné látky (mg, %). ¹H NMR (CD₃COCD₃); δ

Příklad 14

2-[4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanol (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, Rs = benzyl, R₄ = Me, R₅ = CH₂OH, n = 1).

(a) methylester [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfeny I]octové kyseliny. Ke směsi methylesteru [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,09 mmol) a CF₃COOH (0,260 ml) v CH₂CI₂ (0,350 ml) se při 0 °C přidal NaBH₄ (21 mg, 6 ekvivalentů). Reakční směs se míchala 30 minut při 0 °C, a pak 1 hodinu při laboratorní teplotě. Směs se nalila do ledu a zneutralizovala se nasyceným NaHCO₃ (aq). Vodná fáze se extrahovala EtOAc a smíchané organické fáze se vysušily nad MgSO₄. Odpařením za sníženého tlaku se získalo 49 mg (99 %) methylesteru 4-[2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny ve formě pevné látky.

(b) 2-[4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanol. Sloučenina byla připravena postupem z příkladu 13 z methylesteru [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,47 (s, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 1,03 (d, 6H).

·

Příklad 15 [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octová kyselina (struktura 5 schématu 1, kde R! = R₂ = H, Rs = benzyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny. Roztok methylesteru [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,17 mmol) v methanolu (4 ml) se míchal ve vodíkové atmosféře sPd-C 10% (10 mg) při laboratorní teplotě 16 hodin. Filtrací a přečištěním na silice (EtOAc/n-heptan 1:9) se získal methylester [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (54,7 mg, 78 %) ve formě bílé pevné látky.

(b) [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octová kyselina. Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru [4-(3-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (20 mg, 0,05 mmol), což dalo 18,5 mg (96 %) sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,22-7,13 (m, 7H), 6,84 (s, 1H), 6,77(m, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).

Příklad 16

4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylbenzoová kyselina (struktura 5 schématu 1, kde Ri = R₂ = Me, R₃ = benzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 0).

Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylbenzoové kyseliny (50 mg, 0,12 mmol). Získalo se 39 mg (81 %) sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CD₃CN): δ 7,92 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,69-7,52 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,02 (d, 6H).

Φ · · · · · φφ · ·· φ · · · · » « φ · • φ «φφ φ φ φ φ · · φ φ ··« ·♦♦·»♦♦ φ φφ ΦΦ·· φφ

ΦΦΦ·· · * * ·♦ *

Příklad 17

4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = izopropyl, R3 = benzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 0).

(a) methylester 4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1b z bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborátu (814 mg, 1,59 mmol) a methylesteru 3,5 diizopropyl-4-hydroxyfenyl benzoové kyseliny (250 mg, 1,06 mmol) a získalo se 297 mg (73 %) sloučeniny.

(b) methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru 4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoové kyseliny (28 mg, 0,073 mmol) a benzoylchloridu (51 mg, 0,36 mmol). Získalo se 23,5 mg (66 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

(c) 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoové kyseliny (16 mg, 0,12 mmol). Získalo se 11 mg (71 %) sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 7,92 (m, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (d,12 H).

Příklad 18 {3,5-dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R1 = R₂ = Br, R₃ = 2-fluorbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octo9 9 • · · · • · · · ·

9 ·

9 9 · «99

9« 9 • 9 9

9 9 9

99999

9 9 • 9 9 vé kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 4-fluorbenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo se 50 mg (79 %) sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol), což dalo 19 mg (78%) sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,69 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H) 7,23 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).

Příklad 19 {3,5-dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R3 = 3-fluorbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-ízopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 3-fluorbenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo se 52 mg (83 %) sloučeniny ve formě pevné bílé látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 18 mg (74 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,79 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 20 {3,5-dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R1 = R₂ = Br, R3 = 4-fluorbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) • · φ··· φφ φ φφ φφφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφφφφφφφφφ φφφφφφφ· φφφφ· φ* · φ* · (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 4-fluorbenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo se 55 mg (87 %) požadované sloučeniny ve formě pevné bílé látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 20 mg (82 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 8,04 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 21 {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rf = R₂ = Br, R₃ = 4-methylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 2-methyibenzoylchloridu (84 mg, 0,53 mmol). Získalo se 48 mg (77 %) požadované sloučeniny ve formě pevné bílé látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)fenoxy]fenyljoctové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 17 mg (71 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,05 (d, 6H).

• · • ·

9 9

9 9 ·

99999

9 9

Příklad 22 {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3-methylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 3-methylbenzoylchloridu (82 mg, 0,53 mmol). Získalo se 52 mg (83 %) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyljoctové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 19 mg (80%) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,07 (d, 6H).

Příklad 23 {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rí = R₂ = Br, R₃ = 4-methylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(4-methylbenzoyl)-5-izopropyl-4~methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 4-methylbenzoylchloridu (82 mg, 0,53 mmol). Získalo se 56 mg (89 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(4methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(4-methylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 22 mg (92 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,89 (m, 2H), 7,43 (s,

9 4 4 4 9

9 4 4 4 9 « · · * · · 4444 4 « ·

4 4 4 4 4 4 4

4·4 ·4 4 44

Φ · φ44· • 9 4

4 4 44

2Η), 7,23 (m, 2Η), 6,96 (s, 1 Η), 6,24 (s, 1 Η), 3,79 (s, 3Η), 3,57 (s, 2H), 3,22 (m, 1H),

2,38 (s, 3H), 1,04 (d,6H).

Příklad 24 {3,5-dibrom-4-[2-(4-difenylacetoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, Rs = 4-difenylacetyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(difenylacetyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 9 z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny (1,00 g, 2,1 mmol) a difenylacetylchloridu (1,22 mg, 5,29 mmol). Získalo se 438 mg (32 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(4-difenylacetyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(4-difenylacetyl)-5~izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (63 mg, 0,095 mmol) a získalo se 51 mg (83 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCIs): δ 7,55 (m, 2H), 7,36-7,14 (m, 11H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H).

Příklad 25 {4-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3-chlorbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {4-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,21 mmol) a 3-chlorbenzoylchloridu (183 mg, 1,05 mmol). Získalo se 25 mg (20 %) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.

(b) {4-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {4-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5♦Φ φ··· φφ φ ·· φφφ φφφ φφφφ # φ φ φ φφφφ φ φ · φφφ · · •Φ φ φφ φ

-dibromfenyljoctové kyseliny (25 mg, 0,041 mmol) a získalo se 14 mg (57%) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 7,55 (m, 2H), 7,36-7,14 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H).

Příklad 26 {4-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 4-chlorbenzoyl, R₄ = Me, Rs = CO₂H, n = 1) (a) methylester {4-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 4-chlorbenzoylchloridu (93 mg, 0,53 mmol). Získalo se 53 mg (82 %) methylesteru {4-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) methylester {4-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {4-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 15 mg (61 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,78 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).

Příklad 27 {4-[2-(3-brombenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3-brombenzoyl, R₄ = Me, R₅=CO₂H, n = 1) (a) methylester {4-[2-(3-brombenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 13 z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,21 mmol) a 3-brombenzoylchloridu (161 mg, 0,73 mmol). Získalo se 46 mg (34 %) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-brombenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-brombenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (45 mg, 0,07 mmol) a získalo se 34 mg (78 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 8,09 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).

Příklad 28 {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rt = R₂ = Br, R3 = 3-jodbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5~izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (2,0 mg, 4,2 mmol) a 3-jodbenzoylchloridu (3,9 g, 14,7 mmol). Získalo se 1,27 g (43 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3- jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (500 mg, 0,71 mmol) a získalo se 472 mg (96 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 8,26 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 29 {3,5-dibrom-4-[2-(4-jodbenzoyl)-5-ízopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R-ι = R₂ = Br, R₃ = 4-jodbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) • 4 4444 ·♦ ·

4 4 * · · • 4 4 4 4 · ··* ·< 4444 44·· · 4 44 · (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(4-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (50,0 mg, 0,11 mmol) a 4-jodbenzoylchloridu (141 mg, 0,53 mmol). Získalo se 60 g (81 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(4- jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(4-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(4-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (60 mg, 0,08 mmol) a získalo se 47 mg (81 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,90 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 1,03 (d, 6H).

Příklad 30 {3,5-dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rf = R₂ = Br, R₃ = 3-nitrobenzoyl, R₄ = Me, R₅=CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,21 mmol) a 3-nitrobenzoylchloridu (194 mg, 1,05 mmol). Získalo se 27 g (21 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4· -methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (27 mg, 0,043 mmol) a získalo se 19,7 mg (75 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 8,76 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).

···· • · · • 9 · 9 • ···♦ · · • · · ·

9999 · • · · · ·

9 9 9 9 9

999 99 9

Příklad 31 {3,5-dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rf = R₂ = Br, R₃ = 3-trifluormethylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (185 mg, 0,39 mmol) a 3-trifluormethylbenzoylchloridu (404 mg, 1,94 mmol). Získalo se 218 mg (95%) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3- trifluormethylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (205 mg, 0,35 mmol) a získalo se 135 mg (62 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,21 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,09 (d,6H).

Příklad 32 {3,5-dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rf = R₂ = Br, R₃ = 3-hydroxybenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {4-[2-(3-acetoxybenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (1,0 g, 2,1 mmol) a 3-acetoxybenzoylchloridu (1,25 g, 6,3 mmol). Získalo se 50 mg (4 %) methylester {4-[2-(3-acetoxybenzoyí)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno • ···· · · · · · · • · ··· ······· · ³⁰ ·..·..♦· ·..· ί ·..· · v příkladu 12 z methylesteru {4-[2-(3-acetoxybenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octové kyseliny (50 mg, 0,079 mmol) a získalo se 22 mg (48 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CD₃SOCD₃): δ 9,73 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m,1H), 7,04 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,00 (d, 6H).

Příklad 33 {3,5-dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyral)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3,3-dimethylbutyryl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 3,3-dimethylbutyrylchloridu (70 mg, 0,53 mmol). Získalo se 45 mg (74 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 20 mg (82 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,56 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,04 (d, 6H).

Příklad 34 {3,5-dibrom-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R₁ = R₂ = Br, R3 = hexanoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1).

(a) methylester [3,5-dibrom-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a hexanoylchloridu (71 mg, 0,53 mmol). Získalo se 28 mg (46 %)

4449

4 9 • 4 4 94

4 4 4

9 ·

4 4 49 • 49

9 9 9 4 • 9 9 4·

4444499 9

9 4 4 methylesteru {3,5-dibrom-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru [3,5-dibrom-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 18 mg (74%) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,57 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,01 (d, 6H), 0,87 (t, 3H).

Příklad 35 {3,5-dibrom-4-[2-(1-pyrrolidinkarbonyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 1-pyrrolidinkarbonyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(1 -pyrrolidinkarbonyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) a 1-pyrrolidinkarbonylchloridu (71 mg, 0,53 mmol). Získalo se 21 mg (35 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(1-pyrrolidinkarbonyl)-5-izo· propyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(1-pyrrolidinkarbonyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru [3,5-dibrom-4-[2-(1-pyrrolidinkarbonyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (51 mg, 0,026 mmol) a získalo se 9 mg (61 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,38 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,01 (d, 6H).

Příklad 36 {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3,5-di-řerc-butylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1)

ΦΦ φφφφ • · ·« φ • φ φφφ «φφφ φ φ φ φ «φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ φφ •ΦΦΦΦ φφ φ φ<

(a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-di-terc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,21 mmol) a 3,5-di-terc-butylbenzoylchloridu (185 mg, 0,73 mmol) a získalo se 111 mg (77 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-di-ferc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyJfenyl}octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-di-řerc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-di-řerc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (55 mg, 0,80 mmol) a získalo se 49 mg (91 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,80 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,32 (s, 18H), 1,09 (d, 6H).

Příklad 37 {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, Rs = 3,5-difluorbenzoyl, R₄ ⁼ Me, R5⁼ CO₂H, n — 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyi-4-methoxyfenoxy)fenyl]octové kyseliny (100 mg, 0,21 mmol) a 3,5-difluorbenzoylchloridu (130 mg, 0,74 mmol) a získalo se 40 mg (31 %) methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru [3,5-dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctové kyseliny (40 mg, 0,06 mmol) a získalo se 36 mg (92 %) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,50 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).

·· *

« > · * • ··*· * 4 ♦

• « ♦

·· ···· • »4 • » 444 • · « • · » »t 444 '4 · ·· ·

· · • · ·· 4

Příklad 38 {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5 schématu 1, kde R-i = R₂ = Br, R₃ = 3-methylbenzyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1)

Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 14a z {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (28 mg, 0,05 mmol) a získalo se 27 mg (99 %) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 7,54 (s, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,02 (d, 6H).

Příklad 39 {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R! = R₂ = Br, R₃ = 3-jodbenzyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 14a z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctové kyseliny (75 mg, 0,10 mmol) a získalo se 67 mg (91 %) {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-2-(3-jodbenzyl)-4-methoxyfenoxyjfenyljoctové kyseliny (67 mg, 0,10 mmol) a získalo se 62 mg (94%) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,72 (m, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s,2H), 3,15 (m, 1H), 1,02 (d, 6H).

• · · · · ·

9 9 <· • ···· · ··· < ·

9 9 9 9 9 9999 » 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 9 9 9 9

Příklad 40 {3,5-dibrom-4-[5-izopropy l-4-methoxy-2-(3-methy lbenzoyl )fenoxy]fenyl}propionová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde = R₂ = Br, R₃ = 3-methylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 2) (a) methylester [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]propionová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1b z bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluoroborátu (600 mg, 1,2 mmol) a methylesteru 3,5-dibrom-4-hydroxyfenylpropionové kyseliny (264 mg, 0,8 mmol). Získalo se 301 mg (80 %) požadované sloučeniny.

(b) methylester {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}propionové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z methylesteru [3,5-dibrom-4-(5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]propionové kyseliny (100 mg, 0,21 mmol) a 3-methylbenzoylchloridu (112 mg, 0,72 mmol). Získalo se 86 mg (69 %) požadované sloučeniny ve formě pevné bílé látky.

(c) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}propionová kyselina. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyljpropionové kyseliny (82 mg, 0,14 mmol) Získalo se 74 mg (92 %) požadované sloučeniny ve formě pevné bílé látky. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,81 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 41

2-{3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}propionová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R! = R₂ = Br, R₃ = 3-methylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 2).

Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 13 z methylesteru 2-{3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyljpropionové kyseliny (82 mg, 0,14 mmol). Získalo se 74 mg (92 %) požadované • 9 9 · • * · 9 9 · 9 9 « ···· · · · · · « · 9 9 9 99999»· 9 · 9 9 9 «9 · 9 9 9 99 9 9 9 sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃): δ 7,80 (m, 2H), 7,47 (s, 2H),

7,29 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (q, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 42 {3,5-dibrom-4-[(5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[fenylethinyl]benzoyl)fenoxy]fenyljoctová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3-(fenylethinyl)benzoyl, R₄ = Me, R_s = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[(5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[fenylethinyl]benzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny. Methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (75 mg, 0,10 mmol) se rozpustil s fenylacetylenem (13 mg, 0,17 mmol) v Et₂N (0,6 ml). Následně se přidal PdCI₂(PPh₃)₂ (3,7 mg, 5 % mol.) a Cul (2 mg, 10 % mol.). Reakční směs se míchala 3 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo a přečištěním zbytku na silikagelu (n-heptan/EtOAc 9:1) se získalo 47 mg (65 %) požadované sloučeniny.

(b) {3,5-dibrom-4-[(5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[fenylethinyl]benzoyl)fenoxy]fenyljoctová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[(5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[fenylethinyl]benzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (16 mg, 0,02 mmol) a získalo se 15 mg (96 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 8,16 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51-7,25 (m, 8H), 7,05 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).

Příklad 43 {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyfenylethinyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R₃ = 3-[3-hydroxyfenylethinyljbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester (3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyfenylethinyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 42a z methylesteru (3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)000000 0 0 0 0 0 » · · · · · 0 0 • · 0 · · · · · e » ·

0 000 0 0 0 0 0 C 0 0

0 0 0 0 0 0 0 00

5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (75 mg, 0,10 mmol) a 3-hydroxyfenylacetylenu (51 mg, 0,13 mmol) a získalo se 60 mg (82%) požadované sloučeniny.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyfenylethinyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyfenylethinyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (30 mg, 0,04 mmol) a získalo se 22 mg (75 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 8,16 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52-7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 44 {3,5-dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rt = R₂ = Br, R₃ = 3-ethinylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-trimethylsilanylethinylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 42a z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxy> fenoxyjfenyljoctové kyseliny (75 mg, 0,10 mmol) a (trimethylsilyl)acetylenu (17 mg, 0,17 mmol) a získalo se 15 mg (21 %) požadované sloučeniny.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina.Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-trimethylsilanylethinylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (11 mg, 0,016 mmol) a získalo se 9,4 mg (98 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 8,10 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 1,06 (d, 6H).

φ Φ φ φ Φ Φ φφφ · · « » φ · · · · * · φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ ♦ » φ· φφφφφφφ φ

Příklad 45 {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenyljoctová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde R₁ = R₂ = Br, R₃ =3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl, R4 = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1 -inyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 42a z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (75 mg, 0,10 mmol) a propargylalkoholu (7,2 mg, 0,13 mmol) a získalo se 62 mg (92 %) požadované sloučeniny.

(b) {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1 -inyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl)benzoyl]-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (25 mg, 0,04 mmol) a získalo se 21 mg (86 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 8,05 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).

Příklad 46 {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)fenoxy]fenyljoctová kyselina (struktura 5, schéma 1, kde Rt = R₂ = Br, R₃ =3-[3-oxopent-1-enyljbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CO₂H, n = 1) (a) methylester {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1 -enyljbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny. Methylester {3,5-dibrom-4-[2-(3-jod-benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octové kyseliny (100 mg, 0,14 mmol), ethylvinylketon (16 mg, 0,18 mmol), Pd(OAc)₂ (3,2 mg, 10 % mol.) a PPh₃ (7,5 mg, 20 % mol.) se rozpustil v DMF (0,8 ml). Přidal se Et₃N (72 mg, 0,71 mmol) a reakční směs se míchala 16 hodin při 40 °C. Reakční směs se nalila do vody a vodná fáze se extrahovala EtOAc. Chromatografií na silikagelu (n-heptan/EtOAc, 8:2) se získalo 56 mg (60 %) požadované sloučeniny.

• · * · · · · · · 4 4 • · 4 4 · · • 4 4 4 4 4 4 · 4 · · · · 4 4 4 44···« 4 4 oo · · ···· ·· · 4 4 4 44 4 4· (b) {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)fenoxyjfenyljoctová kyselina. Tato sloučenina se připravila podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 12 z methylesteru {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (56 mg, 0,08 mmol) a získalo se 44 mg (80 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky. ¹H NMR (CDCb): δ 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,66 (q, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,07 (d, 6H).

Příklad 47

2-{3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}acetamid (struktura 5, schéma 1, kde Ri = R₂ = Br, R3 = methylbenzoyl, R₄ = Me, R₅ = CONH₂, n = 1)

Methylester {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octové kyseliny (200 mg, 0,34 mmol) se nechal reagovat s 25% NH₄OH v MeOH (10 ml) 16 hodin při 60 °C. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a přečištěním zbytku na silikagelu se získalo 15 mg (7,7%) požadované sloučeniny. ¹H NMR (CDCb): δ 7,80 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,98 (s,1H), 6,27 (s, 1H), 5,63 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,09 (d, 6H).

Příklad 48 /\/-[4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina (struktura 8, schéma 2, kde R1 = NHCOCO₂H, R₂ = CH₃CO).

(a) 2,6-dibrom-3’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenylether (struktura 7, schéma 2). Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1 b z bis(3-izopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluorborátu (43,1 g, 84 mmol) a 2,6-dibrom-4-nitrofenolu (16,7 g, 56,1 mmol) a získalo se 23,0 g (97%) 2,6-dibrom-3’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenyletheru ve formě žluté pevné látky.

(b) 2’-acetyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenylether. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 1c z 2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenyletheru (3,6 g, 8,3 mmol) a acetylchloridu (1,6 g, 20,7 mmol) a • · · získalo se 1,19 g (29%) 2’-acetyl-2,6-díbrom-5’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenyletheru ve formě pevné bílé látky.

(c) 2’-acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5^,-izopropyl-4’-methoxydifenylether. 2’-acetyl-2,6-dibrom-5'-izopropyl-4'-methoxy-4-nitrodifenylether (283 mg, 0,58 mmol) se rozpustil v 99,5% ethanolu (5 ml) a přidal se dihydrát chloridu cínatého (655 mg,

2,9 mmol). Roztok se uchoval v atmosféře dusíku a zahříval se 4 hodiny na 70 °C. Reakční směs se nalila do ledové vody a roztok se upravil na alkalické pH pomocí 1M NaOH, extrahoval se EtOAc, promyl se solankou, vysušil se nad MgSO₄ a přefiltroval se. Získalo se 252 mg (94 %) 2’-acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru ve formě bílé pevné látky.

(d) methylester A/-[4-(2-acetyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny. K 2’-acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru (252 mg, 0,55 mmol) se přidal dimethyloxalát (324 mg, 2,75 mmol) a směs se zahřívala za refluxu 1 hodinu. Přebytek dimethyloxalátu se odstranil odpařením a surový produkt se přečistil na silice (80:20, petrolether/ethylacetát) a získalo se 197 mg (66 %) methylesteru /V-[4-(2-acetyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyljoxamové kyseliny.

(e) /V-[4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina. Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 5 z methylesteru Λ/[4-(2-acetyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny (100 mg, 0,18 mmol) a získalo se 63 mg (66%) /V-[4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CD3COCD3): δ 10,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,35 (s,1H), 6,31 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).

Příklad 49

Methylester /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny (struktura 8, schéma 2, kde R1 = NHCOCO₂Me, R₂ = CH₃CH₂).

(a) 4-amino-2,6-dibrom-2’-ethyl-5’-izopropyl-4’-methoxydifenylether. K 2'-acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5'-izopropyl-4'-methoxydifenyletheru (0,500 g, 1,1 mmol) se přidal hydrát hydrazinu (5,5 g, 110 mmol), uhličitan draselný (5,5 g, 39,6 mmol) a diethylenglykol (10 ml). Roztok se zahříval 16 hodin při 150 °C a pak 4 hodiny při • * * • · » • 9 9 9

9 9 9 999

200 °C. Reakční směs se zředila vodou, extrahovala se ethylacetátem, vysušila se nad síranem hořečnatým, přefiltrovala se a zakoncentrovala se. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 80:20 petrolether/ethylacetát) a získalo se 100 mg (0,22 mmol, 20 %) 4-amino-2,6-dibrom-2’-ethyl-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru.

(b) 4-amino-2,6-dibrom-2’-ethyl-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenylether. Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 5 ze 4-amino-2,6-dibrom-2’-ethyl-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru (300 mg, 0,68 mmol) a získalo se 290 mg (100 %) 4-amino-2,6-dibrom-2’-ethyl-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenyletheru.

(c) Methylester /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenylJoxamové kyseliny. 4-amino-2,6-dibrom-2’-ethyl-4'-hydroxy-5’-izopropyldifenylether (290 mg, 0,68 mmol) se nechal zreagovat s dimethyloxalátem (400 mg, 3,40 mmol) podle postupu v příkladu 47d. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 50:50 petrolether/ethylacetát) a získalo se 208 mg (0,41 mmol, 60 %) methylesteru /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny ve formě pevné bílé látky. ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,87 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,05 (s,1H), 4,43 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,77 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,06 (d, 6H).

Příklad 50 /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina (struktura 8, schéma 2, kde Ri = NHCOCO₂H, R₂ = CH₃CH₂)

Methylester /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropyIfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny (50 mg, 0,01 mmol) se rozpustil v acetonu (2 ml). Přidal se 1M NaOH (1 ml), roztok se míchal 1 hodinu, zchladil se v ledové lázni, okyselil se 1M HCI, zakoncentroval, extrahoval ethylacetátem, vysušil nad MgSO₄, přefiltroval a odpařením se získalo 36 mg (74 %) /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 10,24 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,04 (d, 6H).

• · • 9 · 999 «9

9999 9 999 9 9

9 <99 9999999 9

99999 99 9 99

Příklad 51

Methylester A/-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny (struktura 8, schéma 2, kde Ri = NHCOCO₂Me, R₂ = benzoyl) (a) 2'-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenylether. 2,6-dibrom-3'-izopropyl-4'-methoxy-4-nitrodifenylether (1,5 g, 3,45 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (25 ml), a pak zreagoval s benzoylchloridem (1,3 g, 8,75 mmol) a chloridem titaničitým (3,3 g, 17,4 mmol) podle postupu v příkladu 1c. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 97:3, petrolether/ethylacetát) a získalo se 600 mg (1,2 mmol, 35%) 2’-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4'-methoxy-4-nitrodifenyletheru.

(b) 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenylether. 2’-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxy-4-nitrodifenylether (550 mg, 1,10 mmol) se rozpustil v 99,5% ethanolu (5 ml) a přidal se dihydrátu chloridu cínatého (1000 mg, 4,4 mmol). Reakční směs se pak nechala reagovat podle postupu v příkladu 47c. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 75:25, petrolether/ethylacetát) a získalo se 500 mg (1,06 mmol, 96%) 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru.

(c) 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenylether. Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 5 ze 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru (200 mg, 0,42 mmol) a získalo se 137 mg (71 %) 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenyletheru.

(d) Methylester A/-[4-(2’-benzoyl-4’-hydroxy-5’-izopropylfenoxy)-3,5-dibrom· fenyljoxamové kyseliny. 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenylether (750 mg, 1,49 mmol) reagoval s dimethyloxalátem (526 mg, 4,45 mmol) podle postupu v příkladu 47d. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 50:50, petrolether/ethylacetát) a získalo se 386 mg (0,65 mmol, 44 %) methylesteru /V-[4-(2’-benzoyl-4’-hydroxy-5’-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny ve formě pevné bílé látky. ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,89 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).

• 4 4 « 4

4 4444 • 44 444 444 • · 444 · 44· 4 4

4 444 4444444 4

444 44 4 44 4

Příklad 52 /V-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina (struktura 8, schéma 2, kde Rf = NHCOCO₂H, R₂ = benzoyl).

Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 12 z methylesteru A/-[4-(2’-benzoyl-4’-hydroxy-5’-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny (10 mg, 0,017 mmol) a získalo se 8 mg (84%) A/-[4-(2'-benzoyl-4'-hydroxy-5'-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,07 (s, 2H), 7,91-7,95 (m, 2H), 7,44-7,59 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,23 (m, 1H),1,08 (d, 6H).

Příklad 53

Methylester A/-[4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny (struktura 8, schéma 2, kde Ri = NHCOCO₂Me, R₂ = benzyl) (a) 4-amino-2^,-benzyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenylether. 4-amino-2’-benzoyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenylether (280 mg,

0,59 mmol) se rozpustil v diethylenglykolu (30 ml). K roztoku se přidal hydrát hydrazinu (3 ml, 59 mmol) a uhličitan draselný (3 g). S reakční směsí se pak postupovalo podle příkladu 48a. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 60:40, petrolether/ethylacetát) a získalo se 189 mg (0,41 mmol, 70%) 4-amino-2’-benzyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru ve formě bílé pevné látky.

(b) 4-amino-2’-benzyl-2,6-dibrom-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenylether. Sloučenina se připravila způsobem popsaným v příkladu 5 ze 4-amino-2’-benzyl-2,6-dibrom-5’-izopropyl-4’-methoxydifenyletheru (189 mg, 0,41 mmol) a získalo se 150 mg (82%) surového 4-amino-2’-benzyl-2,6-dibrom-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenyletheru ve formě bílé pevné látky.

(c) Methylester /V-[4-(2’-benzyl-4’-hydroxy-5’-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny. 4-amino-2’-benzyl-2,6-dibrom-4’-hydroxy-5’-izopropyldifenyl· ether (150 mg, 0,33 mmol), získaný v příkladu 52b, zreagoval s dimethyloxalátem (800 mg, 6,8 mmol) podle postupu v příkladu 47d. Surový produkt se přečistil na chromatotronu (silika, 75:25, petrolether/ethylacetát) a získalo se 50 mg (27 %) methylesteru A/-[4-(2’-benzyl-4’-hydroxy-5’-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxa• · ···· · · ♦ · · φ φ φ · · φ φ • · φ · · · φ mové kyseliny. NMR (CD₃COCI₃): δ 8,29 (s, 2Η), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,28-7,37 (m,3H), 6,61 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).

Příklad 54 /V-[4-(2-benzyl-4-hydiOxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina (struktura 8, schéma 2, kde Rt = NHCOCO₂H, R₂ = benzyl).

Methyl-/V-[3,5-dibrom-[4-(2’-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)fenyl]oxamát (25 mg, 0,043 mmol) se rozpustil v acetonu (2 ml) a po kapkách se přidal 1M hydroxid sodný (1 ml). Reakční směs se pak nechala reagovat podle postupu v příkladu 7. Získalo se 15 mg (62%) /V-[4-(2’-benzyl-4’-hydroxy-5’-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,32 (s, 2H), 7,85-7,86 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).

Claims (20)

1. ••4 44 4

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce kde

   R! je alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, karboxylové kyselina nebo její ester, alkenylkarboxylová kyselina nebo její ester, hydroxy, halogen nebo kyano skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a všechny jejich stereoizomery. R₂ a R₃ jsou shodné nebo odlišné a jsou to vodík, halogen, alkyl obsahující 1 až 4 uhlíky nebo cykloalkyl se 3 až 5 uhlíky, kde alespoň jeden z R₂ a Ra není vodík;

   X je karbonyl nebo methylen;

   R₄ je alifatický, aromatický nebo heteroaromatický;

   R₅je halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíky nebo cykloalkyl se 3 až 5 uhlíky;

   Y je hydroxyl, methoxy, amino nebo alkylamino skupina; n je celé číslo od 0 do 4 s podmínkou, že v téže sloučenině -X-R₄ není , -(CH₂)_nRi není -COOH, R₂ a R₃ nejsou oba Br, Rs není i-propyl, ch₃

   Y není -OCH₃.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 0 nebo 1 nebo 2.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ a Ra jsou oba nezávisle halogeny.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ a R₃ jsou oba nezávisle alkylové skupiny.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna z R₂ nebo R₃ skupin je alkylová skupina a druhá je halogen.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna z R₂ nebo Ra skupin je alkylová skupina a druhá je vodík.

   • ·
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna z R₂ nebo R3 skupin je halogen a druhá vodík.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ a R₃ jsou nezávisle chlor, brom, ethyl, izopropyl nebo t-butyl.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde R₅ je izopropyl.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je karboxyl, halogen, hydroxy, kyan nebo zbytek alkenové kyseliny.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je methylester 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny, methylester [4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny, methylester 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylbenzoové kyseliny, methylester {4-[2-(4-chlorfenylacetoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibrom-fenyljoctové kyseliny, methylester 4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrombenzoové kyseliny, methylester [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octové kyseliny,

    4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibrombenzoová kyselina, n=0. [4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octová kyselina, [4-(3-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]octová kyselina, 4-(4-hydroxy-5-izopropyl-2-(2-naftoyl)fenoxy)-3,5-dibromoctová kyselina, 4-(2-(4-tercbutylbenzoyl)-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromoctová kyselina, {4-[2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina, 2-{3,5-dibrom-4-[2-(hydroxyfenylmethyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxyjfenylJethanol,

    2-[4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanol, [4-(2-benzyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octová kyselina 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-dimethylbenzoová kyselina, 4-(2-benzoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)-3,5-diizopropylbenzoová kyselina,

    99 999· 99 9 99

    9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 99 9 999 9 · • » 9 9 9 9999999 · • 9 9 9 9 9 9 9

    99 999 99 9 99 {3,5-dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-rnethoxyfenoxy]fenyl}octová kyše lina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyše lina, {3,5-dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(4-difenylacetoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {4-[2-(3-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyše lina, {4-[2-(4-chlorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyše lina, {4-[2-(3-brombenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]-3,5-dibromfenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(4-jodbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, [3,5-dibrom-4-(2-hexanoyl-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy)fenyl]octová kyselina, • · · ·· · ·· · · · • · · · · · · · · • 9 999 9 9 9 9 9 9 .- 99 9 9 9 9 9999 9 9 9

    4/ ·· · · · · 9 9

    99999 9· · ·· · {3,5-dibrom-4-[2-(1-pyrrolidinkarbonyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-di-řerc-butylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina, (3,5-dibrom-4-[2-(3-jodbenzyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}propionová kyselina,

    2-{3,5-dibrom-4-[5-izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}propionová kyselina, {3,5-dibrom-4-[(5-izopropyl-4-methoxy-2-[3-fenylethinyl]benzoyl)fenoxy]fenyl}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyfenylethinyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyi}octová kyselina, {3,5-dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl)-5-izopropyl-4-methoxyfenoxy]fenyljoctová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5- izopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)fenoxy]fenyljoctová kyselina, {3,5-dibrom-4-[5- izopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]fenyl}acetamid, A/-[4-(2-acetyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina, methylester A/-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamové kyseliny, /V-[4-(2-ethyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina, methylester/V-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina, /V-[4-(2-benzoyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina, methylester /\/-[4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina, • · ♦·· · • φ • · · • ···· φ /V-[4-(2-benzyl-4-hydroxy-5-izopropylfenoxy)-3,5-dibromfenyl]oxamová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, podle obecného vzorce nebo
13. 13. Způsob prevence, inhibice nebo léčby chorob spojených s poruchou metabolismu, nebo závislých na expresi genu regulovaného glukokortikoidovým receptorem, který zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi vyžadujícímu léčbu.
14. 14. Způsob podle nároku 13, kde onemocněním spojeným s poruchou metabolismu nebo závislým na expresi genu regulovaného glukokortikoidovým receptorem je diabetes, Cushingův syndrom nebo zánět.
15. 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 v přípravě léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, která závisí na expresi genu regulovaného glukokortikoidovým receptorem.
16. 16. Použití sloučeniny podle nároku 14, kde onemocnění nebo porucha je vybrána ze skupiny zahrnující diabetes 1. typu závislý na inzulínu, diabetes typu 2 nezávislý na inzulínu, Cushingův syndrom, zánět nebo jiné endokrynní poruchy spojené s glukokortikoidními hormony.
17. 17. Způsob prevence, inhibice nebo léčby onemocnění spojeného s poruchou metabolismu, nebo takového, které závisí na expresi genu regulovaného thyroídním receptorem, který zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi vyžadujícímu léčbu.
18. 18. Způsob podle nároku 17, kde onemocněním spojeným s poruchou metabolismu nebo závislým na expresi genu regulovaného thyroídním receptorem je diabetes nebo zánět.

    φφ ···· • φ φφφ φ φ · φ • φφφφ · ··* · • · φφφ φ φ φ φ φ φ φ · ·

    49 ·♦···♦··· • φ φ·· φφ > ·· **
19. 19. Použití sloučeniny podle nároku 1 v přípravě léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, která závisí na expresi genu regulovaného thyroidním hormonem.
20. 20. Použití sloučeniny podle nároku 17, kdy je onemocnění nebo porucha vybrána ze skupiny zahrnující hypercholesterolemii, obezitu, kožní onemocnění, glaukom nebo jiné endokrynní poruchy související s thyroidním hormonem.