MXPA01002173A - Inhibidores de p38-alfa cinasa. - Google Patents

Inhibidores de p38-alfa cinasa.

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MXPA01002173A
MXPA01002173A MXPA01002173A MXPA01002173A MXPA01002173A MX PA01002173 A MXPA01002173 A MX PA01002173A MX PA01002173 A MXPA01002173 A MX PA01002173A MX PA01002173 A MXPA01002173 A MX PA01002173A MX PA01002173 A MXPA01002173 A MX PA01002173A
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benzylpiperidine
carbon atoms
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methoxy
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Babu J Mavunkel
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Abstract

La invención estádirigida a los métodos para tratar condiciones mediadas por cinasa utilizando compuestos de la fórmula (1) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en donde Z es nitrógeno o CR1, R1 es un sustituyente que no interfiere, cada uno de X1 y X2 es un enlazador, Ar1 y Ar2 son idénticos o diferentes, y representan residuos de hidrocarbilo de 1 a 20átomos de carbono opcionalmente sustituidos, en donde al menos uno de Ar1 y Ar2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando X2 es CH2 o un isóstero del mismo, X1 es CO o un isóstero del mismo, y Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, Ar1 es diferente de un grupo indolilo, bencimidazolilo, o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, y en donde el fenilo opcionalmente sustituido no es un indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituido, Y es un sustituyente que no interfiere, en donde n es un número entero de 0 a 4, en donde m es un número entero de 0 a 4 y 1 es un número entero de 0 a

Description

INHIBIDORES DE p38-ALFA CINASA Campo Técnico La invención está dirigida a los compuestos que son útiles en el tratamiento de la inflamación y que contienen heterociclos que contienen nitrógeno, tales como las porciones piperazina o piperidina acopladas a los grupos fenilo u otros grupos arilo. Más particularmente, la invención se refiere a los novedosos compuestos de este tipo asi como a los métodos para tratar las condiciones cardiacas y renales utilizando estos y otros compuestos.
Antecedentes de la Invención Han sido reconocidas un gran número de condiciones crónicas y agudas como asociadas con la perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citocinas participan en esta respuesta, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF. Parece que la actividad de estas citocinas en la regulación de la inflamación confia al menos en parte en la activación de una enzima sobre la via de señalización celular, un miembro de la familia de cinasas MAP en general conocido como p38 y alternativamente conocido como CSBP y RK. Esta cinasa es activada por la Ref: 127883 fosforilación doble después de la estimulación por la tensión fisioquimica, el tratamiento con lipopolisacáridos o con citocinas proinflamatorias tales como IL-1 y TNF. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de cinasa de p38 son agentes antiinflamatorios útiles. Las solicitudes del PCT WO98/06715, WO98/07425, W098/28292 y WO96/40143, todas las cuales son incorporadas por referencia en la presente, describen la relación de los inhibidores de p38 cinasa con diversos estados de enfermedad. Como se mencionó en estas solicitudes, los inhibidores de la p38 cinasa son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas con la inflamación crónica. Estas solicitudes listan la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, apoplejía, daño por reperfusión, daños al sistema nervioso central tales como trauma neural e isquemia, psoriasis, restenosis, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis reacción del injerto versus huésped, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y piresis.
Las solicitudes del PCT anteriormente referidas describen los compuestos que son inhibidores de la p38 cinasa que se dice son útiles en el tratamiento de estos estados de enfermedad. Estos compuestos son ya sea imidazoles o son Índoles sustituidos en la posición 3 ó 4 con un anillo de piperazina o piperidina enlazado a través de un enlace carboxamida. Los compuestos adicionales que son conjugados de piperazinas con Índoles se describen como insecticidas en W097/26252, también incorporada por referencia en la presente. La Patente, de_ los. Estados Unidos No. 5,719,135 describe los inhibidores de ,tirosina-cinasa que contienen anillos de piperidina o piperazina enlazados a través de un metileno en la posición 1 de piperidina a diversos sistemas aromáticos los cuales deben además contener una ?-lactama fusionada a un anillo de piperidina. Se describen compuestos similares en la Patente de los Estados Unidos No. 5,663,346 y en W096/22976. Otros inhibidores de tirosina-cinasa cíclica se describen en la solicitud PCT WO95/06032. Además, O94/20062 describe los balanoides como inhibidores de la proteína cinasa C. Los compuestos balanoides contienen sistemas aromáticos múltiples que incluyen al menos un anillo que contiene al menos siete miembros. Algunos de los compuestos útiles en el método de la presente invención son compuestos conocidos .
Descripción de la Invención invención está dirigida a los métodos para tratamiento de la inflamación en general, incluyendo condiciones especificas tales como aquellas descritas en la sección de Antecedentes, anterior. Se ha encontrado que los compuestos de la invención inhiben la p38 cinasa y son de este modo útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por esta enzima. Estos compuestos también inhiben p38a preferentemente en comparación a su inhibición de ?38ß que es discutida más adelante en la presente. Los compuestos útiles en la invención son de la fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en donde ? es ? o CR1, R1 es un sustituyente que no interfiere, cada uno de X1 y X2 es un enlazador, Ar1 y Ar2 son idénticos o diferentes, y representan opcionalmente residuos idrocarbilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos, en donde al menos uno de Ar1 y Ar2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando X2 sea CH2 o un isóstero del mismo, X1 es CO o un isóstero del mismo, y Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, Ar1 es diferente de un sustituyente indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, y en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido no es un indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, Y es un sustituyente que no interfiere, en donde n es un número entero de 0 a 4, y en donde m es un número entero de 0 a 4 y 1 es un número entero de X a-,3. Preferentemente, los compuestos útiles en la invención son de la fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1 es un sistema de furanilo, tiofenilo, fenilo opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno heterociclicos o un sistema naftilo que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno heterociclicos; X1 es CO o un isóstero del mismo; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1; Z es CH o N; X2 es CH2 o un isóstero del mismo; y Ph es fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales sobre las porciones arilo (incluyendo fenilol incluyen halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, CN, guanidino o CF3, asi como RCO, COOR, CO R2, SO2NR2, -OOCR, -NROCR, -NRQCQR, R2/ OR o SR, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, asi como la sustitución por fenilo,. el mismo opcionalmente sustituido con los sustituyentes anteriores. Cualesquiera dos sustituyentes pueden formar un anillo carbociclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros sujeto a la condición.
De este modo, en un aspecto/ la invención está dirigida a los compuestos de las fórmulas descritas anteriormente y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. En otros aspectos, la invención está dirigida a los métodos para el tratamiento utilizando los compuestos de las fórmulas descritas anteriormente. La invención está también dirigida a las clases especificas de compuestos dentro del género de la fórmula (1) . En otros aspectos, la invención está dirigida a los métodos para producir las clases de compuestos útiles en la invención.
Modos para Llevar a Cabo la Invención Los compuestos de la fórmula (1) descrita anteriormente son definidos por la naturaleza de los sustituyentes sobre el anillo de heterocicloalquilo en el centro de la fórmula. Los anillos de piperazina o piperidina son preferidos los anillos de piperidina son más preferidos. El anillo de piperazina o piperidina central puede ser expandido o contraído utilizando grupos -CH2 de modo que éste incluye de 4 miembros hasta 11 miembros. La sustitución sobre este anillo es sobre las posiciones N o Z únicamente. Aunque no se desea estar comprometido por esta teoría, la función del grupo heterocicloalquilo central es aparentemente espaciar el grupo Ar2, el cual es en general hidrofóbico, del grupo Ar1, el cual es preferentemente pero no necesariamente idrofilico. El anillo de heterocicloalquilo central puede incluir de 1 a 2 N. Si el anillo contiene únicamente 1 N entonces Z es un -CR1, en donde R1 es un sustituyente que no interfiere. Preferentemente, R1 es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, halógeno, acilo, carboxilo o hidroxilo. Más prefer'entemente, R1 es hidroxilo, alquilo o alcoxi. El enlazador que acopla el anillo heterocicloalquilo central y los grupos Ar1 y Ar2 sobre cualquier extremo de la molécula son preferentemente alquileno saturado o insaturado que contiene opcionalmente 1 a 4 grupos carbonilo, 1 a 4 SO2 y/o 1 a 3 heteroátomos, incluyendo un enlazador el cual es CO, SO2, SO o contiene un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alquilaminocarbonilO, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, acilo, aminocarbonilo.,-. arllcarbaailo, heteroarilcarbonilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, tetrazolilo, imidazol, oxazol, triazol, y -SOR en donde R es hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi,. heteroarilalcoxi o cicloheteroalquilalcoxi . Preferentemente el enlazador es un grupo metileno, un grupo carbonilo, un grupo metileno acoplado a un grupo carbonilo, un grupo metileno que tiene un sustituyente metilo o un grupo metileno que contiene un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El grupo alquileno es de 1 a 8 átomos de carbono, y preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferentemente de 1 átomo de carbono. Preferentemente, los grupos haloalquilo o polihaloalquilo son CF3 o CF3CH2 y los grupos haloalcoxi o polihaloalcoxi son CF30 o CF3CH20. Ar1 o Ar2 es un grupo arilo el cual es un residuo de un hidrocarburo aromático que contiene uno ó más anillos que incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados del grupo de oxigeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente el grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos, y más preferentemente el grupo arilo tiene de 6 a 8 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos. Más preferentemente, el grupo arilo es un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros y aún más preferentemente un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros. Más preferentemente, el grupo arilo es fenilo o los residuos de un heterociclo opcionalmente benzofusionado que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxigeno. Los grupos arilo más preferibles son indolilo, isoquinolilo, quinolilo, bencimidazolilo, -benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo,. piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. Cuando el enlazador no es CO o un isóstero del mismo, Ar1 o Ar2 es más preferentemente indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo. Ar1 y Ar2 y/o otros sustituyentes arilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes que incluyen uno o más de halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilOt. heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, acilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, tetrazolilo, imidazol, oxazol, triazol, y -SOR en donde R es hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi o cicloheteroalquilalcoxi. Preferentemente los sustituyentes incluyen halo, alcoxi, alcoxiarilo, aminoalquilo, aminoarilo, y arilo sustituido. Más preferentemente, Ar1 y Ar2 incluyen al menos un sustituyente halo, alcoxi, o que contiene N. Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, halógeno, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, acilo, carboxilo, hidroxilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ciano, amino, y alquilamino. Los grupos preferidos son hidroxilo, alquilo y carbonilo. Los compuestos de la fórmula (2) descritos anteriormente son definidos por la naturaleza de los sustituyentes sobre el anillo de piperazina o de piperidina. Los anillos de piperidina son preferidos. En la fórmula (2), Ar1 es furanilo opcionalmente sustituido, tiofenilo, sistemas fenilo opcionalmente sustituidos que tienen 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno heterocíclicos, o sistemas naftilo que tienen 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno heterocíclicos. La naturaleza de los sustituyentes y los sustituyentes preferidos se discuten más adelante. X1 es CO o un isóstero del mismo. De este modo, además de CO, X1 puede ser CH2 SO, S02, o CHOH. CO es preferido. Z es CH o N. X2 es CH2 o un isóstero del mismo. Las porciones arilo representadas por Ar1 y Ph en la fórmula (2) pueden opcionalmente estar sustituidas con sustituyentes que incluyen alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, halo, RCO, COOR, CONR2, SO2NR3,-.. -OOCR, -NRQCR, -NR0COR, OR, SR, NR2, N02, CN o CF3, en donde R es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada., de L a 6 átomos de carbono. Las porciones fenilo pueden también estar sustituidas con un residuo de fenilo adicional, preferentemente en la posición 4. Cualesquiera dos sustituyentes pueden formar un anillo carbocíclico Q heterociclico de 5 a 7 miembros sujeto a la condición. El residuo fenilo adicional puede por sí mismo estar sustituido con los sustituyentes descritos anteriormente. El fenilo adicional puede estar sustituido en las cinco posiciones, pero preferentemente menos, preferentemente en 1-2 posiciones o no del todo. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR, SR y NR2, más preferentemente halo, OR alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente halo y OCH3. Los sustituyentes sobre la porción fenilo como una modalidad de Ar1 o sobre Ph pueden ocupar las cinco posiciones disponibles, preferentemente 1-2 posiciones o el fenilo está no sustituido. Si Ar1 comprende un residuo de piridilo, únicamente están disponibles 4 posiciones; preferentemente únicamente 1-2 posiciones están sustituidas o preferentemente el piridilo está no sustituido. Si Ar1 comprende furanilo o tiofenilo, únicamente están disponibles 3 posiciones; los números preferidos de sustituciones en este caso son 1 ó 0. n puede ser 0 6 1, y es preferentemente 0. No obstante, cuando n es 1,_ Y está presente y puede ser alquilo, arilalquilo o arilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con los sustituyentes descritos anteriormente. Las modalidades preferidas de Y incluyen alquilo no sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y arilalquilo no sustituido de 7 a 11 átomos de carbono, más preferentemente alquilo inferior no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de la fórmula (1) o (2) pueden ser suministrados en la forma ya sea de sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyendo las sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, sulfúrico, bromnídric Q fosfórico o las sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, tartárico, succinico, benzoico, salicilico, y similares. Si una porción carboxilo está presente sobre los compuestos de la fórmula (1) o (2), el compuesto puede también ser suministrado como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable . En el caso en que los compuestos de las fórmulas (1) o (2) contengan uno o más centros quirales, todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención, asi como las mezclas de los mismos. De este modo, los compuestos de las fórmulas (1) o (2) en estos casos pueden ser suministrados como un estereoisómero simple, como una mezcla racémica, como una mezcla parcialmente racémica, o en general, una mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción. La invención está dirigida, además de los métodos de tratamiento, a los compuestos que caen dentro del alcance de las fórmulas (1) o (2) como composiciones de interés.
En particular, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula general (2) , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1 es furanilo opcionalmente sustituido, tiofenilo, un sistema fenilo que contiene 0, 1 6 2 nitrógenos como átomos heterociclicos o él sistema de naftilo que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como los átomos heterociclicos, X1 es CO o un isóstero del mismo; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n es 1; Z es N o CH; X2 es CH2 o un isóstero del mismo; y Ph es fenilo opcionalmente sustituido. La invención está también dirigida a los compuestos de la fórmula (2) y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1 es furanilo opcionalmente sustituido, tiofenilo, un sistema fenilo que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno como átomos heterociclicos, o un sistema naftilo que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como átomos heterociclicos, X1 es CO o un isóstero del mismo; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n es 0-1; Z es N o CH; X2 es CH2 o un isóstero del mismo; y Ph es fenilo opcionalmente sustituido; en donde dichos sustituyentes sobre Ar1 y Ph se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, halo, RCO, COOR, CO R2, SO2 R2 , -OOCR, -NROCR, -NROCOR, OR, SR, NR2, N02, CN o CF3, en donde R es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. La invención está también dirigida a un compuesto de la fórmula (2) y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1 es un sistema furanilo, tiofenilo* fenilo sustituido en orto, que contiene 0, 1 6 2 átomos de nitrógeno como átomos heterociclicos, o un sistema naftilo que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como átomos heterociclicos; dicho sustituyente orto es alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, halo, RCO, COOR, CONR2 , SO2NR2 , -OOCR, -NROCR, -NROCOR, OR, SR, NR2/ N02, CN o CF3, en donde R es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de que cuando Ar1 es fenilo y el sustituyente orto es OR, R debe ser ya sea alquilo de 3 a 6 átomos de carbono o Ar1 debe ser donde R' es hidrógeno*, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; X1 es CO o un isóstero del mismo; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n es 0-1; Z es nitrógeno o CH; y Ph es fenilo opcionalmente sustituido. La posición orto es definida en la presente como la posición en el anillo, adyacente a la posición X1, por ejemplo, la posición 2 en un anillo de 5 miembros. Las modalidades preferidas de los compuestos de la invención son como. se. describen anteriormente con respecto a los compuestos útiles en los métodos de la invención. En particular,, se prefieren las formas de piperidina sobre las piperazinas. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen: 1- (2-metoxi-4-hidroxibenzoill-4-bencilpiperidina; 1- (2-metoxi-4-metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina; 1- (2-metoxi-4-benciloxibenzoil) -4-bencilpiperidina; y 1- (2-metoxi-4-metoxibenzoil) -4- (4-fluorobencil) piperidina. Además, la siguiente tabla ilustra los compuestos preferidos de la invención. 22 o N 0 i O CuGN N¡XA 0 '? 0 CH, ?¾?? La invención está también dirigida a los métodos para preparar los compuestos útiles en la invención mediante la formación de las carboxamidas a partir de los compuestos aroilo apropiados, como haluros o ácidos libres.
Métodos de Síntesis Preferentemente, los compuestos útiles en la invención son sintetizados, en general, mediante el acoplamiento de una porción aroilo a una piperazina o piperidina sustituida con bencilo. El procedimiento general es mostrado en los Esquemas de Reacción 1-6 siguientes. El Esquema de Reacción 3 está dirigido a la circunstancia particular en donde Ar2 incluye un grupo amino que va a ser funcionalizado en presencia de grupos potencialmente competidores.
Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 4 Administración y Uso Los métodos de la invención están dirigidos al tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de p38 cinasa, por ejemplo* condiciones inflamatorias. De este modo, los compuestos de la fórmula (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de mamíferos»_ incluyendo humanos, con respecto a las condiciones caracterizadas por producción excesiva de citocinas y/o actividad inapropiada o no regulada de citocina sobre células tales como cardiomiocitos, cardiofibroblastos y macrófagos. Los compuestos de las fórmulas (1) y (2) inhiben la producción de citocinas tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, citocinas que son constituyentes proinflamatorios importantes en muchos diferentes estados de enfermedad y síndromes. De este modo, la inhibición de estas citocinas tiene beneficio en el control y mitigación de muchas enfermedades. En la presente se muestra que los compuestos de las fórmulas (1) y (2) inhiben un miembro de la familia de la cinasa MAP diversamente llamado p38 MAPK (o p38), CSBP, o SAPK-2. Se ha mostrado que la activación de esta proteína acompaña la exacerbación de las enfermedades en respuesta a la tensión provocada, por ejemplo, mediante tratamiento con lipopolisacáridos o citocinas tales como TNF e IL-1. La inhibición de la actividad de p38, por lo tanto, es predictiva de la habilidad de un medicamento para proporcionar un efecto benéfico en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatia, miocarditis, vasculitis, restenosis, tal como ocurre después de la angioplastia coronaria, ateroesclerosis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, esclerosis múltiple, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) , asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , silicosis, ' sarcosis pulmonar, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, falla cardiaca y cerebral (apoplejía) que están caracterizados por isquemia y daño por reperfusión, procedimientos quirúrgicos, tales como procedimientos de transplante y rechazos al injerto, derivación cardiopulmonar, injerto de derivación de las arterias coronarias- daño del sistema nervioso central, incluyendo trauma craneal abierto y cerrado, condiciones oftálmicas inflamatorias tales como conjuntivitis y uveitis, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, enfermedades inflamat.ori as del intestino, tal como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa, enfermedad injerto versus huésped,, enfermedades de resorción ósea como la osteoporosis, diabetes tipo II, piresis, psoriasis, caquexia, enfermedades virales tales como aquellas provocadas por VIH, CMV, y Herpes, y malaria cerebral. Dentro de los últimos años, p38 ha mostrado que comprende un grupo de cinasas MAP designadas ?38a, ?38ß, 038? y ?38d. Jiang^. Y. Et al.* J. Biol. Chem. (1996) 271: 17920-17926 reportó primeramente la caracterización de ?38ß como una proteina de 372 aminoácidos estrechamente relacionada a p38a. Kumar, S. Et al., Biochem. Biophys. Res. Comía. (1997) 235: 533-538 y Stein, B. et al., J. ioJ. Chem. (1997) 272: 19509-19517 reportó una segunda isoforma de ?38ß, ?38ß2 que contiene 364 aminoácidos con 73% de identidad a p38a. Todos estos reportes muestran evidencia de que ?38ß es activado por las citocinas proinflamatorias y por tensión ambiental, aunque la segunda forma reportada de ?38ß, ?38ß2, parece ser preferentemente expresada en el sistema nervioso central, en el músculo cardiaco y esquelético en comparación a la expresión tisular más ubicua de p38a. Además, el factor de transcripción 2 activado (ATF-2) fue observado como un mejor sustrato para ?38ß2 que para p38a, sugiriendo de este modo que los mecanismos separados de acción pueden estar asociados con estas formas. El papel fisiológico de ?38ß1 ha sido puesto en cuestionamiento por los últimos dos reportes, ya que no puede ser encontrado en el tejido humano y no muestra actividad de cinasa apreciable con los sustratos de p38cc. La identificación de ?38? fue reportada por Li, Z. Et al., Biochem Biophys Res Comía (1996) 228: 334-340 y de ?38d por Wang, X., et al., J Biol Chem (1997) 272: 23668-23674 y por Kumar, S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235: 533-538. Los datos sugieren que estas dos isoformas de p38 (y y d) representan un subgrupo único de la fórmula de MAPK, con base en sus patrones de expresión tisular, utilización de sustrato, respuesta a estímulos directos e indirectos, y susceptibilidad a los inhibidores de cinasa. Diversos resultados con respecto a la respuesta a los fármacos que se dirigen a la familia p38 como entre p38a y el ?38ß1 o ?38ß2 putativos, o ambos, fueron reportados por Jiang, Kumar y Stein (citados anteriormente) así como por Eyers, P.A., et al., Chem and Biol (1995) 5: 321-328. Un documento adicional por Wang, Y., et al., J Biol Chem (.1998) 273: 2161-2168 sugiere la significancia de tales efectos diferenciales. Como es señalado por Wang, un número de estímulos, tales como el infarto del miocardio, la hipertensión, las enfermedades valvulares, la miocarditis viral y la cardiomiopatía dilatada conducen a un incremento en la carga de trabajo cardiaca y a tensión mecánica elevada sobre los cardiomiocitos. Se dice que éstos conducen a una respuesta hipertrófica adaptativa, la cual, si no es controlada, tiene consecuencias decididamente negativas. Wang cita los estudios previos los cuales han mostrado que en los corazones tratados por reperfusión isquémica, las actividades de p38 MPAK están elevadas en asociación con la hipertrofia y la muerte celular programada. Wang muestra en el documento citado que la activación de la actividad de ?38ß da como resultado hipertrofia, mientras que la activación de la actividad de p38a conduce a apoptosis de miocitos. De este modo, la inhibición selectiva de la actividad de p38a en comparación a la actividad de ?38ß será de beneficio en el tratamiento de condiciones asociadas con insuficiencia cardiaca. Estas condiciones incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatia, miocarditis, vasculitis, restenosis vascular, enfermedad vascular, condiciones asociadas con derivación o cardiopulmonar, derivación de arteria coronaria, injertos e injertos vasculares. Además, al grado en que la isoforma a sea tóxica en otros tipos de células musculares, los inhibidores selectivos de a podrían ser útiles para condiciones asociadas con caquexia atribuida a TNF u otras condiciones tales como cáncer, infección o enfermedad autoinmune .
De este modo, la invención está dirigida al uso de los compuestos de las fórmulas (1) y (2) que inhiben selectivamente la actividad de la isoforma p38a para el tratamiento de condiciones asociadas con la activación de p38a, en particular aquellas asociadas con hipertrofia cardiaca, isquemia u otra tensión ambiental tal como daño por oxidación, hiperosmolaridad u otros agentes o factores que activan la p38a cinasa, o insuficiencia cardiaca, por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatia y miocarditis. La manera de administración y la formulación de los compuestos útiles en la invención dependerá de la naturaleza de la condición, la severidad de la condición, el sujeto particular que sea tratado, y el juicio del médico a cargo; la formulación dependerá del modo de administración. Ya que los compuestos de las fórmulas (1) y (2) son moléculas pequeñas, éstos son convenientemente administrados mediante administración oral mediante composición de éstos con excipientes farmacéuticos adecuados para proporcionar tabletas, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden también incluir componentes menores tales como amortiguadores, agentes saborizantes y similares. Tipicamente, la cantidad del ingrediente activo en las formulaciones estará en el intervalo de 5% a 95% de la formulación total, pero se permite una variación amplia dependiendo del portador. Los portadores adecuados incluyen sucrosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. Los compuestos de las fórmulas (1) y (2) pueden también ser administrados a través de supositorios u otros vehículos transmucosales . Típicamente, tales formulaciones incluirán excipientes que facilitan el paso del compuesto a través de la mucosa tales como detergentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden también ser administrados tópicamente, para condiciones tópicas tales como psoriasis, o en la formulación pretendida para penetrar en la piel. Estas incluyen lociones, cremas, ungüentos y similares los cuales pueden ser formulados mediante métodos conocidos. Los compuestos pueden también ser administrados mediante inyección, incluyendo la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal . Las formulaciones típicas para tal uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como solución de Hank o solución de Ringer. Las formulaciones alternativas incluyen rocíos nasales, formulaciones liposomales, formulaciones de liberación lenta y similares, como son conocidas en la técnica.
Puede ser utilizada cualquier formulación adecuada. Un compendio de formulaciones conocidas en la técnica se encuentra en Remingtonf s Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA. La referencia a este manual es rutina en la técnica. Las dosis de los compuestos de la fórmula (1) dependerán de un número de factores los cuales variarán de paciente a paciente. No obstante, se cree que en general, la dosis oral diaria utilizada será de 0.001-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0.01-50 mg/kg y más preferentemente aproximadamente 0.01 mg/kg-10 mg/kg. El régimen de dosis variará, no obstante, dependiendo de las condiciones que se traten y beneficio del médico. Los inhibidores de la p38 cinasa pueden ser utilizados como agentes terapéuticos simples o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los fármacos que podrian ser útilmente combinados con estos compuestos incluyen corticosteroides naturales o sintéticos, particularmente prednisona y sus derivados, anticuerpos monoclonales que se dirigen a las células del sistema inmune, anticuerpos o receptores solubles o proteínas de fusión al receptor que se dirigen a las citocinas inmunes o no inmunes, e inhibidores de molécula pequeña de la división celular, de la síntesis de proteínas o de la transcripción o traducción del ARNm, o inhibidores de la diferenciación o activación de células inmunes. Como está implicado anteriormente, aunque los compuestos de la fórmula (1) pueden ser utilizados en humanos, éstos son también disponibles para uso veterinario en el tratamiento de sujetos animales. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren, pero que no limiten la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de 4-bencilpiperidin-l-il-bencencarboxamida ( l-benzoil-4-bencilpiperidina) Este ejemplo ilustra el Esquema de Reacción 1. A una mezcla de 4-bencilpiperidina (0.263 g, 1.5 mM) y diisopropiletilamina (0.53 mi, 3.0 mM) en 10 mi de diclorometano a temperatura ambiente se agregó cloruro de benzoilo (0.281 g, 2.0 mM) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con 2 porciones de 25 mi de acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con agua y con salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo-hexano (10-50% gradiente) . La evaporación de las fracciones deseadas dio 0.402 g (96%) del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (CDCI3) 6 7.10-7.40 (m, 10H); 4.60-4.70 (m, 1H) ; 3.70-3.80 (m, 1H) ; 2.80-2.90 (m, 1H) ; 2.70-2.80 (m, 1H) ; 2.60 (d, 2H) ; 1.70-1.80 (m, 1H); 1.50-1.70 (m, 2H) ; 1.20-1.40 (m, 2H) . MS (ESI) m/e 279 (M+) .
EJEMPLO 2 Preparación de 4-bencilpiperidin-l-il (4- (1- (4-aminobenzoil) -4-bencilpiperidina) Este ejemplo ilustra el Esquema de Reacción 2: El ácido 4-aminobenzoico (1.61 g, 10 niM) se hizo reaccionar con EDAC (1.92 g, 10 m ) en 40 mi de dimetilformamida anhidra por 15 minutos. Se agregó 4-bencilpiperidina (1.75 g, 10 mM) seguido por DMAP (20 mg, catalizador) y la mezcla de reacción se agitó pór 20 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con 3 porciones de 100 mi de cloruro de metileno. El extracto combinado se lavó con ácido clorhídrico diluido, con bicarbonato de sodio saturado y con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se sometió a cromatografía con cloruro de metileno-metanol (0 a 2% de metanol, gradiente) para producir 1.S0 g (50%) del compuesto del título después de la recristalización a partir de éter-hexano. RMN 1H (CDC13: d 7.40-7.10 (m, 7H) ; 6.70 (d^ 2H) ; 3.95-3.90 (m amplio, 2H) ; 2.85-2.75 (m amplio, 2H) ; 2.6 (d, 2H) , 1.85-1.80 (m, 1H) ; 2.75-2.65 (m amplio, 2H) ; 1.15-1.05 (m amplio, 2H) . MS (ESI) m/e 294 (M+) . Los ejemplos 3 y 4 ilustran el Esquema de Reacción 3 : EJEMPLO 3 Preparación de 1- (2-cloro-4-aminobenzoil) -4- bencilpiperidina A. Preparación del Intermediario protegido con BOC A una solución del ácido 2-cloro-4-t-butoxicarbonilaminobenzoico (0.50 g, 1.85 mM) en 8 mi de cloruro de metileno se agregó trietilamina (0.37 g, 0.52 mi, 3.70 mM) y 4-bencilpiperidina (0.65 g, 0.65 mi, 3.70 mM) . Esto fue seguido por la adición gota a gota de cloruro de tionilo (0.44 g*. 0.27 mi, 3.70 mM) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora, después de lo cual ésta se vació en agua y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol en diclorometano) proporcionó 0.30 g (38%) del intermediario protegido con BOC, por ejemplo, 1- (2-cloro-4-t-butoxicarbonilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina. RMN 1H (CDC13) : d 7.30-7.10 (m, 2H) ; 6.60 (s, 1H) ; 4.70 (m, 1H) ; 3.30 (m, 1H) ; 2.50 (d, 2H) ; 1.80 (m, 2H) ; 1.60 (m, 2H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.20 (m, 3H) . MS (ESI) m/e 428 (M+) .
B. La 1 - (7-r;1 nro-4- -bn oxic:arbonilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina (0.15 g, 0.35 JtiM) del párrafo A se agregó a HC1 4.0 N en 2 mi de dioxano. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente después de lo cual ésta se trituró con éter dietilico. El éter dietilico se decantó y el residuo se secó a vacío para producir 0.10 g (87%) del compuesto del título. RMN XH (CDC13) : d 7.50 (m, 3H) ; 7.30 (m, 4H) ; 7.20 (d, 1H) 1 7.10 (d, 2H) ; 4.6 (t, 1H) ; 3.30 (d, 1H) ; 2.90 (t, 1H); 2.70 (t, 1H) ; 2.50 (s, 2H) , 1.70 (d, 2H) ; 1.60 (t, 1H) ; 1.20 (s amplio, 2H) . MS (ESI) m/e 327 (M+-l) .
EJEMPLO 4 Preparación de 1- (2-cloro-4-metilaminobenzoil) -4- bencilpiperidina Una solución de 1- (2-cloro-4-t-butoxicarbonilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina (0.88 g, 2.06 mM) en 4 mi de tetrahidrofurano del párrafo A del Ejemplo 3, se agregó gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio en 4 mi de THF. La agitación se continuó por 0.5 horas antes de agregar yodomentano (0.35 g, 0.15 mi, 2.47 mM) gota a gota. La mezcla se dejó luego agitar a temperatura ambiente por 16 horas, tiempo en el cual ésta se vació en agua y se extrajo con 3 porciones de 10 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 4 N en 10 mi de dioxano y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, después de lo cual éste se trituró con éter dietilico. El éter dietilico se decantó y el residuo se secó a vacío para producir 0.56 g (79%) de 1- (2-cloro-4-metilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina. RMN XH (CDC13) : d 7.60-7.10 (m, 8H) ; 4.70 I5t 1H) ; (s amplio^ lHlz 3.00 (m, 1H) ; 2.90 (s, 3H) ; 2.70 (m, 1H) ; 2.60 (m, 1H) ; 1.80 (s amplio, 2H) ; 1.60 (s amplio, 1H) ; 1.30 (m, 2H) . MS (ESL) m/e.342 (M+) .
EJEMPLO 5 Preparación de los Compuestos Adicionales de la Fórmula Utilizando las técnicas descritas en los Ejemplos 1-4, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la invención: 1- ( -metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (4-cianobenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (4-fenilbenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- ( 3-metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (3, 5-dimetoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, -clorobenzoil) -4-bencilpiperidina, -bromobenzoil}-4-bencilpiperidina/ -yodobenzoil) -4-bencilpiperidina, -metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, -metilbenzoil) -4-bencilpiperidina, -fenilbenzoil) -4-bencilpiperidina, - (2-carbometoxieten-l-il)benzoil) -4-bencilpiperidina, -naftoil) -4-bencilpiperidina, -naftoil) -4-bencilpiperidina, -furanoil) -4-bencilpiperidina, -tiofenoil) -4-bencilpiperidina, -dimetilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina, -dimetilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina, -dimetilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina, , 5-trimetoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, -acetamidobenzoil) -4-bencilpiperidina, -acetamidobenzoil) -4-bencilpiperidina, -acetamidobenzoil) -4-bencilpiperidina, y -formamidobenzoil) -4-bencilpiperidina.
EJEMPLO 6 Preparación de l-fenil-8-1, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan-4-??- 3-acetil-4-bencilpiperidina Este ejemplo ilustra el Esquema de Reacción 4. El ácido I [J Med Chem (1996), 39(16): 3169-3173] (1.0 g, 2.57 mmol) y 4-bencilpiperidina, (0.46 g, 2.6 mmol) se trataron con 0.51 g de EDAC.HC1 en 10 mi de diclorometano (DCM) en presencia de 200 µ? de DM7AP 0.1 M en DMF. Después de la agitación a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en 50 mi de acetato de etilo (EtOAc) . La capa de acetato de etilo se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, ácido clorhídrico acuoso al 10%, con solución de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración dio el producto crudo como un sólido blanco. Este material se sometió a cromatografía utilizando acetato de etilo/hexano sobre gel de sílice para dar el compuesto protegido con BOC como un sólido blanco. 700 mg de EIMS M+ 546. 100 mg del compuesto protegido con BOC se trataron con 10 mi de HC1 4N en dioxano por 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el sólido obtenido se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con hexano. El secado intensivo dio la sal de clorhidrato del Ejemplo 1. EIMS M+ 446. 65 mg.
EJEMPLO 7 Preparación de 4-fenil-3-pirrolil-4-bencilpiperidina Este ejemplo ilustra el Esquema de Reacción 4. El ácido 4-fenil-3-pirrolcarboxilico (333 mg, 3 mol) y la 4-bencilpiperidina (525 mg, 3 mmol) se disolvieron en 15 mi de diclorometano/dimetilformamida (1.1). Se agregó EDAC-HC1 (573 mg, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El solvente se eliminó y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, el acetato de etilo se lavó con HC1 al 10%, con hidróxido de sodio 0.1M, con agua, el extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El acetato de etilo se evaporó para obtener 489 mg del producto. A no ser que se indique de otro modo, todos los compuestos fueron preparados siguiendo el método descrito anteriormente utilizando los ácidos carboxilicos que son ya sea comercialmente disponibles o son disponibles mediante síntesis, utilizando los métodos conocidos en la literatura.
EJEMPLO 8 Preparación de (V) 4- (4' ) -nitrofenil-3-pirrolil-4- bencilpiperidina Este ejemplo ilustra el Esquema de Reacción 6. Preparación de II: El hidruro de sodio (614 mg, 25.6 mmol) se suspendió en 40 mi de éter dietilico. Se agregaron gota a gota 4-nitrofenil-trans-cinnamato de metilo (4.14 g, 20 mmol), tosilmetilisocianato (4.29 g, 22 mi) disuelto en éter dietílico/DMSO (2:1) (40 mi) bajo atmósfera de nitrógeno en un periodo de 20 minutos. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el precipitado se filtró. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 75 mi de éter dietilico. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.42 g del producto. EIMS M+ 247. Preparación de III: El carboxilato de 3- (4-nitrofenil) -2-pirrol (626 mg, 2.54 mmol) se trató con hidróxido de potasio (713 mg, 12.7 mmol) en metanol/agua (50:50). La mezcla de reacción se calentó a reflujo 2.5 horas. El metanol se evaporó, la solución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso a pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron para dar 440 mg del producto. EIMS M+ 232. Preparación de IV: Acido 3- (4-nitrofenil) -2-pirrolcarboxílico (440 mg, 1.890 mmol) y 4-bencilpiperidina (331 mg, 1.89 mmol) se disolvieron en DCM/DMF (10:1), EDAC (360 mg, 1.89 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl al 10%, NaOH 0.10 M, agua, la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se evaporó para dar 240 mg del producto. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo :hexano (8:2) para dar 180 mg del producto purificado. EIMS M+ 389. Preparación de (V) 4- (4' ) -nitrofenil-3-pirrolil-4-bencilpiperidina: 180 mg del compuesto nitro se disolvieron en 10 mi de metanol, se agregó 10% de Pd/C (60 mg) , y se hidrogenó bajo un globo de hidrógeno por 2 horas. El catalizador se filtró sobre celite, el solvente se evaporó para dar 136 mg del producto deseado. EIMS M+ 359.
EJEMPLO 9 Ensayo para la Inhibición de p38 Cinasa Los compuestos que van a ser probados se solubilizaron en DMSO y se diluyeron en agua a las concentraciones deseadas. La p38 cinasa se diluyó a 10 µ?/??? en un amortiguador que contenia MOPS 20 mM, pH 7.0, fosfato de beta-glicerol 25 mM, 2 mg/ml de gelatina, EGTA 0.4 mM y DTT 4 mM. La reacción se llevó a cabo al mezclar 20 µ? del compuesto de prueba con 10 µ? de un cóctel de sustrato que contenia 500 µg/ml· de sustrato de péptido y ATP 0.2 mM (+200 µ??/p?? de gamma-32P-ATP) en un amortiguador de ensayo 4x. La reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de p38 cinasa. Las condiciones de ensayo finales fueron MOPS 25 mM, pH 7.0, fosfato de beta-glicerol 26.25 mM, cloruro de potasio 80 mM, cloruro de magnesio 22 mM, sulfato de magnesio 3 mM, 1 mg/ml de gelatina, EGTA 0.625 mM, DTT 1 mM, 125 g/ml de sustrato peptidico, ATP 50 µ?, y 2.5 µg ml de enzima. Después una incubación de 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 µ? por reacción de ácido fosfórico 0.25 M. Una porción de la reacción se colocó sobre un disco de papel de fosfocelulosa P81, los filtros se secaron por 2 minutos y luego se lavaron 4 veces en ácido fosfórico 75 m . Los filtros fueron previamente enjuagados en etanol al 95%, secados, luego colocados en frascos de cintilación con el cóctel de cintilación liquida. Alternativamente, el sustrato es previamente biotinilado y las reacciones resultantes son transferidas sobre cuadros de filtro con estreptavidina SAM2™ (Promega) . Los filtros se lavan 4 veces en cloruro de sodio 2M, 4 veces en cloruro de sodio 2M con ácido fosfórico al 1%, 2 veces en agua, y brevemente en etanol al 95%. Los cuadros de filtro se secan y se colocan en los frascos de cintilación con el cóctel de cintilación liquido. Las cuentas incorporadas se determinan en un contador de cintilación. La actividad enzimática relativa se calcula al sustraer las cuentas antecedentes (cuentas medidas en ausencia de enzima) a partir de cada resultado, y comparando las cuentas resultantes a aquellas obtenidas en ausencia del inhibidor. Los valores de IC50 fueron determinados con las gráficas del ajuste de la curva disponibles con los paquetes de dotación lógica informática comunes. Los valores de IC5o aproximados fueron calculados utilizando la fórmula: IC50 (app)=A x i/U-A) donde A=actividad fraccional e i=concentración total del inhibidor. La inhibición porcentual de la p38-a cinasa fue determinada a diversas concentraciones con el fin de determinar los valores de IC50. La Tabla 1 muestra los compuestos probados para la inhibición porcentual de la p38-a cinasa a concentraciones de 15 µ?, 5 µ?, 1 µ? y 0.2 µ?. La tabla muestra diversas modalidades de Ar^1; a no ser que se anote de otro modo, Ph es fenilo no sustituido/ Z es CH y n es 0. De este modo, todos los compuestos en la Tabla 1 son 4-bencilpiperidinas, a no ser que se indique de otro modo. Todas muestran la inhibición sustancial a 15 µ?, algunas tan altas como de 99%. Virtualmente todas son inhibitorias a 0.2 µ?.
Tabla 1 Compuesto No. 1 Benzoilo 2 4-metoxibenzoilo 3 4-cianobenzoilo 4 4-fenilbenzoilo 5 3-metoxibenzoilo 6 3, 5-dimetoxibenzoilo 7 2-clorobenzoilo 8 2-bromobenzoilo 9 2-yodoberrzoilo 10 2-metoxibenzoilo 11 2-metilbenzoilo 12 2- (2-carbometoxi-eten-l-il) benzoilo 13 2-naftoilo 14 1-naftoiL 15 2-furanoilo 16 2-tiofenoilo- 17 Nota 1 18 2-dimetilaminobenzoilo 19 3-dimetilaminobenzoilo 20 4-dimetilaminobenzoilo 21 2-piridoilo 22 3-piridoilQ 23 4-piridoilo 24 Nota 2 25 3,4, 5-trirrtetox-ibenzoilo 26 2-cloro-4-acetamidobenzoilo 27 2, -dimetilbenzoilo 28 4-acetamidobenzoilo 29 4-formamidobenzoilo 30 2-aminobenzoilo 31 3-aminobenzoilo 32 4-aminobenzoilo 33 4, 5-dimetoxibenzoilo 34 2, 4-dimetoxibenzoilo 35 2-hidroxibenzoilo 36 2-benzoxibenzoilo 37 3, 5-bis-trifluorometilbenzoilo 38 2, 6-dimetoxibenzoilo 39 2-metilaminobenzoilo 40 6-quinolilo- 41 2-cloro-4-benzamidoilo 42 2-hidroxi-4-aminobenzoilo 43 2-cloro-4-aminobenzoilo 44 2-cloro-4-metilaminobenzoilo 45 2-cloro-4-dimetilaminobenzoilo 46 2-metoxi-4-oi.trobenzoilo 47 2-metoxi-4-aminobenzoilo 48 4-guanidinobenzoilo 49 2-bromobenzoilo (nota 3) 50 Fenilsulfonilo 51 4-amino-3-piridoilo 52 2-metoxibenzoilo (nota 4) Nota 1: En el compuesto 17, X1 es CO y Ar1 tiene la estructura : Nota 2: En el compuesto es CO y Ar1 tiene estructura: Nota 3: En el compuesto 49, n es 1 e Y es metilo. El grupo metilo y bencilo en la posición 4 del anillo de piperidina están cis uno al otro.
Nota 4: En el compuesto 52, Z es N; el compuesto 52 es un derivado de piperazina.
En algunos casos,, los valores de IC50 han sido determinados asi como la proporción de los valores de IC50 para la inhibición de ß en comparación a una a p38 cinasa. Los compuestos en la Tabla 2 muestran los valores de IC50 de aproximadamente 200 nM a 1.5 µ?. Estas pruebas son especificas para p38-a al menos por un factor de 5.
Tabla 2 Compuesto No. 1 Benzoilo 2 4-metoxibenzoilo 5 3-metoxibenzoilo 7 2-clorobenzoilo 8 2-bromobenzoilo 9 2-yodob-en-???±s 10 2-metoxibenzoilo 11 2-metilbenzoiIo 16 2-tiofenoilo 18 2-dimetilaminobenzoilo 19 3-dimetilaminobenzoilo 20 4-dimeti1am no enzoi1o 28 4-a-eetami-debenzoi1o 29 4-formamidobenzoi1o 32 4"-aminobenzoilo 34 2, -dimetoxibenzoilo 35 2-hidroxibenzoilo 38 2, 6-dimetoxibenzoilo 39 2-meti1amino±ienzoi1o 43 2-cloro-4-aminobenzoilo 44 2-cloro-4-metilaminobenzoilo 45 2-c1oro-4-dirtteti1aminobenzoi1o 49 2"-bromobenzoilo (nota 3) EJEMPLO 10 Preparación de Derivados de aroilo Orto-sustituidos Las aroil-piperidinas o -piperazinas de la fórmula (2) pueden ser proporcionadas con sustituyentes orto vía la metalación como se describe por Beak, P., et al., J Org Chem (1982) 47: 34-46; Bindal, R.D. et al., J org Chem (1987) 52: 3181-3185; Gshwend, H. Et al., Org Rxns (1979) 26: 1. El procedimiento general se muestra como sigue: Esquema de Reacción 7 El material inicial es primeramente metalado con butil-litio en presencia de base y luego tratado con un electrófilo para proporcionar la sustitución apropiada. El electrófilo puede ser un grupo alquilo, pero puede ser introducida funcionalidad adicional por la elección apropiada del electrófilo. Por ejemplo, el uso de benzaldehído como la fuente del electrófilo da como resultado el alcohol secundario.
Los compuestos con sustituciones adicionales sobre la porción aroilo pueden también ser utilizados como sustratos, pero aquellos que contienen un N-H requieren dos equivalentes de butil-litio/base.
Ejemplo 11A Preparación de 4-bencilpiperidin-l-il (2-metoxi-4- benciloxi) benc-encarboxamida A. 2-hidroxi-4-benclloxibenzoato de metilo; A una solución de 2, -dihidroxibenzoato de metilo (17.5 g, 104 niM) en acetona a 0°C se agregaron carbonato de potasio (52.5 g 350 itiM) y bromuro de bencilo (13.8 mi, 116 mM) . La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas seguido por la agitación a temperatura ambiente por 16 horas. Esta mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El material resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó, sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetado de etilo-hexano (1 a 20%, gradiente) . La evaporación de las fracciones deseadas dio como resultado 13.48 g (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-1!! (CDC13, ) d = 7.80 (d,. LU ,- 7.50-7.30 (m, 5 H) , 6.55 (m, 2 H) , 5.10 (m, 2 H) , 3.95 (s, 3 H) . MS (ESI) m/e 258 (m*) .
B. 2-metoxi-4-hpnri 1 oxibenzoato de bencilo: A una solución enfriada con- hielo de 2-hidroxi-4-benciloxibenzoato de metilo del párrafo A (12.92 g, 50.1 mM) en 200 mi de DMF se agregó hidruro de sodio en una dispersión en aceite al 60% (3.00 g 75.0 mM) . La mezcla se agitó por 5 minutos, tiempo en el cual se agregó gota a gota yoduro de metilo. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 16 horas, después de lo cual ésta se vació sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir 13.11 g (96.3%) del compuesto del título como un sólido de color quemado. RMN-1!! (CDC13, ) d = 7.85 (d, 1 H) , 7.50-7.30 (m, 5 H) , 6.55 (m, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) , 3.95 (s, 3 H) , (3.90 (s, 3 H) , MS (ESI) m/e 272 (m* ) .
C. Compuesto del titulo: A una solución de 4-bencilpiperidina (27.5 mM 4.85 mi) en 75 mi de tolueno a -78°C se agregó e^Al (.solución 2 M en hexano, 32.5 mM, 16.25 mi) . La mezcla se agitó a -78°C por 10 minutos, seguido por la agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se enfrio nuevamente hasta -78 °C y se agregó gota a gota una solución de 2-metoxi-4-benciloxibenzoato de metilo del párrafo B (20.0 mM, 6.96 g ) en 25 de tolueno. La agitación se continuó a -78°C por 10 minutos, tiempo en el cual la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla se enfrió luego y se apagó con agua, se alcalinizó (pH 12) con hidróxido de sodio 1 M, y se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas. La mezcla se extrajo luego con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (10 a 60%) . La evaporación de las fracciones deseadas dio como resultado 639 mg (74.8%) del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (CDCI3, ) d = 7.60-7.10 (m, 11 H) , 6.60 (m, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.75 (d, amplio 1 H) , 3.80 (d ap., 3 H) , 3.55 (d, amplio 1 H) , 3.00-2.50 (m, 4 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.60 (m, 1H) , 1.30 (m, 1 H) , 1.10 (m, 1 H) . MS (ESI) m/e 414 (m*) Ejemplo 11B Preparación de 4-bencilpiperidin-l-il (2-metoxi-4- hidroxi ) bencencarboxamida Un recipiente de hidrogenación Parr se cargó con 4-bencilpiperidin-l-il- (2-metoxi-4-benciloxi) bencencarboxamida del Ejemplo 11A (15.00 g, 36.14 mM) , disuelto en 100 mi de metanol y 5% de paladio sobre carbono (1.2 g ) . El recipiente se lavó a chorro, colocado bajo 2.95 kg/cm2 (42 psi) de hidrógeno, y se agitó por 16 horas. La suspensión se filtró luego a través de Celite y se concentró. El material crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano (1:10) para producir 11.24 g (95.7%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. RMN ??. (CDCI3, ) 6 = 7.40-6.80 (m, 6 H) , 6.30 (m, 2 H) , 4.75 (d, amplio 2 H) , 3.50 (d, ap 3 H) , 3.0-2.50 (m, 4 H) , 1.55 (m, 1 H), 1.05 (m, 1 H) . MS (ESI) m/e 324 (m*) .
Ejemplo 12 Efecto de orto-sustitución Utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 10, los isómeros de l-benzoil-4-bencilpiperidina, sustituida sobre el sustituyente benzoilo en diversas posiciones, fueron probados para su habilidad de inhibir la p39a cinasa a una concentración de 15 uM. Los resultados se muestran en la Tabla 3: Como se muestra en la tabla 3, para cualquier sustituyente dado, el isómero orto muestra inhibición mejorada. Los valores de IC50, obtenidos como se describe en el Ejemplo 10, fueron también determinados para las formas de benzoilo sustituido con orto-, meta- y para-metoxi de la l-benzoil-4-bencilpiperidina. Estos resultados se muestran en la Tabla 4: Es claro a partir de estos resultados que la sustitución de la posición orto es preferida. Los valores de refracción molar para los derivados orto que contienen cloro, bromo y metoxi como sustituyentes, fueron determinados como una medida del tamaño del sustituyente como se describe por Hansch, C y colaboradores J Med Chem (1973) 16:1207-1216. Fue obtenida una correlación lineal entre los valores MR y la inhibición porcentual de p38o a concentraciones de 200 nM de los compuestos. El sustituyente más pequeño (cloro) mostró un valor de MR de aproximadamente 6 y 52% de inhibición a 200 nM; el compuesto con un valor MR intermedio de aproximadamente 8 (metoxi) proporcionó 68% de inhibición a esta concentración, y el compuesto que tiene el sustituyente más grande (bromo) mostró un valor MR de aproximadamente 9 y 72% de inhibición a esta concentración.
De este modo, parece que la habilidad para inhibir la p38a cinasa es dependiente del tamaño del sustituyente orto. Mientras que no se pretende estar comprometido por ninguna teoría, los solicitantes creen que los sustituyentes más voluminosos hacen rotar la porción aroilo fuera del plano del anillo de piperidina o piperazina. Las solicitudes provisionales de los Estados Unidos Nos. De serie 60/098,219 y 60/125,343 se citan como apoyo y son incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención,, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVI DICaCIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar una condición mediada por la p38oc cinasa, .. caracterizado el método porque comprende el administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en donde Z es N o CR1, R1 es un sustituyente que no interfiere, cada uno de X1 y X2 es un enlazador, Ar1 y Ar2 son idénticos o diferentes, y representan opcionalmente residuos hidrocarbilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos, en donde al menos uno de Ar1 y Ar2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando X2 sea CH2 o un isóstero del mismo, X1 es CO o un isóstero del mismo, y Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, Ar1 es diferente de un sustituyente indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, y en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido no es un indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, Y es un sustituyente que no interfiere, en donde n es un número entero de 0 a 4, y en donde m es un número entero de 0 a 4 y 1 es un número entero de 0 a 3. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, amino, ureailo, carbamato, polihaloalcoxi, halógeno, acilo, carboxilo, o hidroxilo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, cicloheteroalquilo^ heteroarilo, halógeno, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, acilo,. carboxilo, hidroxilo, aminocarbonilo, a ri 1 a rhnni i n , heteroarilcarbonilo, ciano, amino y alquilamino . 4. El método- de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el enlazador es alquileno saturado o insaturado que contiene opcionalmente 1 a 4 carbonilos, 1 a 4 S02 y/o 1 a 3 heteroátomos, que incluye un enlazador el cual es por sí mismo CO, S02, SO o es por si mismo un heteroátomo, y el alquileno o el heteroátomo adecuado opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo,. arilo, ariloxi, arilalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, haloalcoxi, polihaloalcoxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hetenoari] io^ heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbdnilo, acilo, aminocarbonilo, arilca bonilo, heteroarilcarbonilo, ciano, carboxilo, hidroxilo, tetrazolilo, imidazol, oxazol, triazol, y -SOR en donde R es hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi o cicloheteroalquilalcoxi . 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque : cuando Z es nitrógeno, X es el mismo que X , o X es -0-, -0[C(Rx)2]r- en donde Rx es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo, y r es un número entero de 1 a 4, -NR2C0-^ -SQgMR2-, NR2-,.. -S-, -SO-, -S02-, en donde R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo,. arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carboxilo o acilo; o en donde, cuando Z es CR1, X2 es X1 o es -0[C(Rx)2]r, en donde Rx es -S02-. 6. El método- de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo alquileno es de 1 a 4 átomos de carbono. . El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 o Ar2 es un grupo arilo el cual es el residuo de un hidrocarburo aromático que contiene uno o más anillos .que incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados del grupo de oxigeno, nitrógeno y azufre. 8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo haloalquilo o polihaloalquilo es CF3 o CF3CH2; y en donde el grupo haloalcoxi o polialcoxi es CF30 O CF3CH2O. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo arilo tiene 6 a 12 átomos de carbono y 0 a 3 heteroatomos. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el grupo arilo tiene 6 a 8 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos . 11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo arilo es fenilo o los residuos de heterociclos opcionalmente benzofusionados que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxigeno. 12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo arilo es un heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el grupo arilo es un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado. 14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de indolilo, isoquinolilo, quinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el enlazador no es CO o un isóstero del mismo, y en donde al menos uno de Ar1 y Ar2 es indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo. 16. Un método para tratar una condición mediada por la p38a cinasa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado él método porque comprende el administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o una composición farmacéutica del mismo, en donde Ar1 es.- un sistema de furanilo opcionalmente sustituido, tiofenilo, fenilo que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno heterocíclicos, o un sistema naftilo que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno heterocíclicos; X1 es CO o un isóatero del mismo; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o arilalquilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1; Z es CH o N; X2 es CH2 o un isóstero del mismo; y Ph es fenilo opcionalmente sustituido. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ph está no sustituido, o en donde n es 0 o en donde Z es CH. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque n es 0 y Z es CH. 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-18, caracterizado porque Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ar c1 es benzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-cianobe.nzoilo, 4-fenilbenzoilo, 3-metoxibenzoilo, 3, 5-dimetoxibenzoilo, 2-clorobenzoilo, 2-bromobenzoilo, 2-yodobenzoilo, 2-metoxibenzoilo, 2-metoxibenzoilo, 2- (2-carbometoxieten-l-il) -benzoilo, 2-naftoilo, l-naftoilo, 2-furanoilo, 2-tiofenoilo, 2-dimetilaminobenzoilo,- a-dimetilaminobenzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 2-piridoilo, 3-piridoilo, 4-piridoilo, 3, 4, 5-trimetoxibenzoilo, 2-acetamidobenzoilo, 3-acetamidobenzoilo, 4-acetamidobenzoilO/ 4-formamidobenzoilo, 2^aminobenz.oilo, 3-aminobenzoilo, 4-aminobenzoilo, 4, 5-dimetoxibenzoilo, 2, 4-dimetoxibenzoilo, 2-hidroxibenzoilo, 2_-benzoxibenzoilo, 3,5-bis-trifluorometilbenzoilo, 2, 6-dimetoxibenzoilo, 2-metilaminobenzoilo, 3-metilaminobenzoilo, 4-metilaminobenzoilo, 2-hidroxi-4-aminobenzoilo, 2-cloro-4-aminobenzoilo, 2-clora-4-metilaminobenzoilo, 2-cloro-4-dimetilaminobenzoilo, 2-metoxi-4-nitrobenzoilo, 2-metoxi-4-aminobenzoilo, 4-guanidinobenzoilo, fenilsulfonilO 4-amino-3-piridoilo, 2-aminobenzoilo, 2-metoxi-4-hidroxibenzoilo, -metoxi-^-beiiciloxibenzoilo, o 2-metoxi-4-metoxibenzoilo . 21. El método- de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado, porque la fórmula (1) es l-benzoil-4-bencilpiperidina, 1- (3-metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (4-fenilbenzoil) -4-bencilpiperidina, 1-(2-clorobenzoil-4-bencilpiperidina, 1- (2-bromobenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-yodobenzoil) -4-bencipiperidina, 1-(2-metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-metilbenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-naftoil) -4-bencilpiperidina, l-(4-dimetilaminobenzoil) -4-bencipiperidina, 1- (4-acetamidobenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (4-formamidobenzoil) -4-bencilp.iperidina,. 1- (4-aminobenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2, 4-dimetoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2, 6-dimetoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-cloro-4-aminobenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-cloro-4-metilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-cloro-4-dimetilaminobenzoil) -4-bencilpiperidina, cis-1- (2-bromobenzoil) -3-metil-4-bencilpiperidina, 1- (2-metoxi-4-hidroxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-metoxi-4-metoxibenzoil) -4-bencilpiperidina, 1- (2-metoxi-4-benciloxibenzoil) -4-bencilpiperidina, o 1- (2-metoxi-4-inetoxibenzoil) -4- (4-fluorobencil) piperidina . 22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la condición se caracteriza por una respuesta de proinflamación. 23. El método de conformidad con' la reivindicación 22, caracterizado porque la condición que se caracteriza por inflamación es el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, uveitis, insuficiencia renal aguda, trauma craneal, daño por isquemia/reperfusión, esclerosis múltiple, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritisf- artritis gotosa, otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, apoplejía, daño por perfusión^ daño al sistema nervioso central, psoriasis, restenosis, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, una enfermedad de resorsión ósea, reacción injerto versus-huésped, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. 24. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la condición es una condición cardiaca asociada con_ insuficiencia cardiaca. 25. El método de. .. conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porgue la condición cardiaca crónica es insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía o miocarditis. 26. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es al menos un compuesto seleccionado de la lista siguiente: 87 OXuCQ ? N 97 27. El método, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende el administrar dicho compuesto y un agente terapéutico adicional . 28. Una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones caracterizadas por la actividad de p38a aumentada, caracterizada la composición porque comprende : una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en donde Z es N o CR1, R1 es un sustituyente que no interfiere, cada uno de X1 y X2 es un enlazador, Ar1 y Ar2 son idénticos o diferentes, y representan opcionalmente residuos hidrocarbilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos, en donde al menos uno de Ar1 y Ar2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando X2 sea CH2 o un isóstero del mismo, X1 es CO o un isóstero del mismo, y Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, Ar1 es diferente de un sustituyente indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, y en donde dicho fenilo opcionalmente sustituido no es un indolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo opcionalmente sustituidos, Y es un sustituyente que no interfiere, en donde n es un número entero de 0 a 4, y en donde m es un número entero de 0 a 4 y 1 es un número entero de 0 a 3. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque contiene además un agente terapéutico adicional. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un corticosteroide, un anticuerpo monoclonal, o un inhibidor de la división celular
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