JP2008517064A - P38mapキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年10月19日に出願された米国仮特許出願第60/619,876号に対する優先権および利益を主張する。米国仮特許出願第60/619,876号は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
慢性および急性病態の多くは、炎症応答の乱れに関係している。限定はしないが、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFαなど、多数のサイトカイン類がこの応答に関与している。これらのサイトカイン類は、通常、多くの生理的刺激に応答して発現するが、これらのサイトカイン類の過剰な無調節、または過剰かつ無調節な産生は、炎症および組織損傷をもたらすことが多い。これは、リウマチ様関節炎などの疾患が、罹病を媒介する1つの機構である(Keffer,J.ら、EMBO J.、13:4025−4031頁、1991年、Feldmann,M.ら、Annu.Rev.Immunol.、14:397−440頁、1996年およびBingham,C.O.、J.Rheumatol.Suppl.、65:3〜9頁、2002年)。現在、TNFαなどの炎症誘発性サイトカイン類の全身レベルを減少させることを目的とする幾つかの治療剤があり(Pugsley,M.K.Curr.Opin.Invest.Drugs、2:1725−1731頁、2001年およびBonderson,J.およびMaini,R.N.、J.Clin.Pract.、55:211−216頁、2001年)、該疾患を寛解する。これらの治療剤は直接作用して、サイトカインの循環レベルを減少させるか、または活性を中和させる。しかしながら、炎症誘発性サイトカイン類の発現および分泌を調節するか、または炎症および組織破壊の他のメディエータの発現を調節する細胞内タンパク質を、これらの治療剤が直接ブロックすることはしていない。
English,J.M.およびCobb,M.H.、Trends in Pharmacol.Sci.、23:40−45頁、2002年 Dong,C.ら、Annu.Rev.Immunol.、20:55−72頁、2002年
本発明は、式I
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−CO(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されるアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されるアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換でき;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換してもよく;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−CO(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換でき;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、−SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
(c)前記中間体と、式Cl−S(=O)2アルキルの塩化スルホニル、式Cl−S(=O)2−R12−(R13)0〜4の塩化スルホニル、式O=C=N−R17−R18のイソシアネート、式Cl−(C=O)−O−R17−R18のクロロホルメート、式Cl−(C=O)−S−R17−R18のクロロチオホルメート、式Cl−(C=O)−R14−R15の酸クロリド、および式HO−(C=O)−R14−R15のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて;
式Zの化合物を形成することを含み、式中
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−CO(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される。
式中:
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−CO(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、−SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるアリール、よりなる群から独立して選択される、
化合物または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体に関する。
一実施形態において、本発明は、例えば、抗癌剤およびp38MAPキナーゼ阻害剤として使用できる、例えば、式Iおよび式Zの化合物などのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物調製の高収率法を提供する。別の実施形態において、例えば、式Iまたは式Zの化合物を調製する方法など、化合物を調製する本発明のいずれの方法も、該化合物の製薬的に許容できる塩類、プロドラッグ類、代謝物、類縁体または誘導体を調製するために使用できる。
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−CO(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換してもよく;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−CO(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換してもよく;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、アリール基、またはハロゲン、−CN、OCH3、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基は、塩素、臭素およびヨウ素をさらに含み;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換でき;;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル、−SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、アリール基、またはハロゲン、−CN、OCH3、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されるアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基は、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換してもよく;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される。
(c)前記中間体と、式Cl−S(=O)2アルキルの塩化スルホニル、式Cl−S(=O)2−R12−(R13)0〜4の塩化スルホニル、式O=C=N−R17−R18のイソシアネート、式Cl−(C=O)−O−R17−R18のクロロホルメート、式Cl−(C=O)−S−R17−R18のクロロチオホルメート、式Cl−(C=O)−R14−R15の酸クロリド、および式HO−(C=O)−R14−R15のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて;
式Zの化合物を形成することを含んでなり、式中
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される。
(c)前記中間体と、式Cl−S(=O)2アルキルの塩化スルホニル、式Cl−S(=O)2−R12−(R13)0〜4の塩化スルホニル、式O=C=N−R17−R18のイソシアネート、式Cl−(C=O)−O−R17−R18のクロロホルメート、式Cl−(C=O)−S−R17−R18のクロロチオホルメート、式Cl−(C=O)−R14−R15の酸クロリド、および式HO−(C=O)−R14−R15のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて;
式Zの化合物を形成することを含み、式中:
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される。
用語の「アルキル」とは、不飽和のない炭素および水素を含有する基を称す。アルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。代表的なアルキル基としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、t−ブチル、s−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、範囲によって示すことができ、したがって、例えば、C1〜C6アルキル基は、直鎖状または分枝状アルキル主鎖における1個から6個の炭素原子を有するアルキル基である。置換および非置換アルキル基は、独立してC1〜C5アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C10アルキル、またはC5〜C10アルキルであり得る。特別に述べない限り、用語の「アルキル」は、「シクロアルキル」を含まない。
一般に、本明細書に記載された合成法は、本明細書に示される式A−Cの前駆体を含む種々の市販出発物質、文献上既知の化合物、標準的合成法および製法を使用することにより調製される易調製中間体を使用できる。有機分子の調製および官能基変換ならびに操作のための標準的合成法および製法は、関連する科学文献または本分野における標準的参照教科書から得ることができる。任意の1つまたは幾つかの出典に限定はしないが、有機合成の公認参照教科書としては:Smith,M.B.;March,J.March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanism, and Structure、第5版;John Wiley & Sons:ニューヨーク、2001年;およびGreene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis、第3版;John Wiley & Sons:ニューヨーク、1999年が挙げられる。合成法の以下の記載は、限定はしないが、本発明の化合物調製の一般的製法を例証するためにデザインされる。
式中、Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり、Arは、上記のとおりの芳香族基であり、R1は、上記のとおり独立して選択され、Zはハロゲン原子である。前駆体AとBとのカップリングは、好適な溶媒中、種々の条件下で実施できる。代表的な反応条件は、オキサゾール類のカップリングのために室温で、またチアゾール類のカップリングために還流下、無水エタノール中またはテトラヒドロフランおよびアセトニトリルの容量対容量(v/v)が7:13から1:4v/vの混液中で化合物を反応させることを含む。他の好適な溶媒としては、低沸点アルコール類などの極性プロトン性溶媒またはそれらの混液、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチル−アセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキサンが挙げられる。
式IIの化合物から式IVの化合物の調製は、濃H2SO4中、式IIの化合物と式O(C(=O)CH2R3)2の酸無水物との反応により達成して式IIIの化合物を形成できる。引き続き式IIIの化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて所望の式IVの化合物を生成する。
式Iまたは式I(i)の生成物を形成するために(下記のスキームIIIを参照)式IVの化合物と反応させる式Vの化合物の調製は、種々の好適なルートにより達成できる。
II(d)(1)式IVおよび式Vを有する化合物のカップリング
式Iの化合物の収束合成を完了するために式IVと式Vの独立して調製された化合物のカップリングは、スキームIIIに描かれているように、短鎖(C1〜C6)脂肪族アルコールおよびそのアルカリ金属塩の混合物を還流することにより実施できる。
R2が、1つまたは複数の環内窒素原子を有するへテロ環である式Iの化合物を修飾して、塩化アルキルスルホニル、塩化アリールスルホニル、イソシアネート、クロロホルメート、クロロチオホルメート、酸クロリド、またはカルボン酸と反応させることにより式Zの化合物を調製できる。式Zの幾つかの化合物は、式Iの化合物と重ねることができる。さらに、式Zの種々の化合物は、式Iの化合物に関する合成法また式Zの化合物に関する合成法の双方により合成できる。
Arが、ヒドロキシルで置換されたアリール基である本発明の化合物は、合成時にArヒドロキシルを保護するために保護基を使用することにより調製できる。種々の保護基は、Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective in Organic Synthesisに検討されているものなどが使用できる。本発明の好ましい実施形態において、合成法はメトキシエーテルとしてヒドロキシルを保護する。RZが、置換窒素含有へテロ環である式Zの化合物を合成するより好ましい方法において、Arヒドロキシルは、メトキシエーテルとして保護できる。RZが、へテロ環の1個の環内窒素原子上にR10またはR11置換基を有する窒素含有へテロ環である式Zの化合物を合成するさらにより好ましい方法において、Arヒドロキシルは、メトキシエーテルとして保護されることが好ましい。Arヒドロキシルが、メトキシエーテルとして保護される上記の場合の各々において、脱保護の好ましい方法は、MeCl2中BBr3により約−78℃であることが好ましい。
本発明はまた、式Z:
式中:
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される、
化合物または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体を提供する。
例えば、式Iまたは式Zの化合物、または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体などの本発明の化合物は、投与に好適な製薬組成物に組入れることができる。このような組成物は、典型的に化合物(すなわち、活性化合物など)、および製薬的に許容できる賦形剤または担体を含んでなる。本明細書に用いられる「製薬的に許容できる賦形剤」または「製薬的に許容できる担体」は、製薬投与に適合する任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むように意図されている。
1(a)1−[6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]エタノンの調製
2(a)3−(ジメチルアミノ)−1−[6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]プロパ−2−エン−1−オンの調製
2(e)3−(ジメチルアミノ)−1−[6−(3−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]プロパ−2−エン−1−オンの調製
3(a)塩酸(R)−N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルグアニジンの調製
M.p.=216−220℃;
34(a)1−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]エタノンの調製
M.p.=217−218℃;
ESMS[M+H]+=219;
(R)−N−{4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}キヌクリジン−3−アミンおよびその調製に調製された中間体のクロマトグラフィは、250×4.6mm Varian Intersil(登録商標)フェニル−3カラム、230nmで検出および1.0ml/分の流速を使用するAligent 1100/1050HPLCシステム上で実施する。移動相成分Aは、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水からなり、移動相成分Bは、50%アセトニトリル(ACN)および50%0.1%TFA水からなる。70%Aおよび30%Bからなる移動相によるカラム平衡後、サンプルを充填し、移動相組成物を4分間維持する。開始4分のカラムを、30%Bから100%Bの最終値の移動相で成分Bの割合を増す線形勾配で30分間溶出させる。100%成分Bのからなる移動相により30秒間カラムを溶出後、移動相を、平衡状態(70%Aと30%B)に戻す。積算ピーク面積を含む生じたクロマトグラフィプロフィルを、図2A−2Iに示している。図2Iは、単離された物質が、ピーク面積対全ピーク面積の測定に基づいて標題化合物の99.7%超であることを示している。
示された立体異性体のクロマトグラフィは、235nmでの検出による250×4.6mm Chiralpak(登録商標)OD−Hカラムを使用するAligent 1100/1050HPLCシステム上で実施する。全てのHPLC測定は、エタノール中0.1%イソプロピルアミンからなる移動相による定組成条件下で1ml/分の流速で実施する。積算ピーク面積を含む生じたクロマトグラフィプロフィルの結果を、図3に示している。それぞれの鏡像異性体の合成調製は、検出レベルにおいて対抗光学異性体によるもので不純物が無く、鏡像異性体過剰率(ee)が、99.99%に接近しているか、またはそれに等しいことが、分析によって示されている。
39a:6−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾールの調製
6−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(14.3g、62mmol)および無水酢酸(250ml)の混合物に、1mlの濃硫酸を加える。反応混合物を140℃で4時間加熱する。次いで反応混合物を、500mlの氷に注ぎ、500mlの水で希釈し、生じた混合物を各300mlの酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を合わせて、100mlの水で3回に分けて洗浄し、200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で一度に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、褐色油(17.95g)を得る。生成物、1−[6−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル]エタノンは、次のステップに直接用いる。
t−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(10g、49.9mmol)および塩酸ピラゾールカルボキサミジン(7.31g、49.9mmol)の混合物に、Hunig塩基(8.72ml、49.9mmol)およびDMF(30ml)を加える。反応液を70℃で18時間加熱する。次に反応液を室温に冷却し、700mlのジエチルエーテルを加えることによってクエンチし、室温で24時間攪拌する。白色固体として分離した生成物をろ過し、洗浄し、乾燥する(13g、94%)。
39e:t−ブチル(3R)−3−({4−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
39g:N−{(3R)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン−3−イル}−4−[6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル]ピリミジン−2−アミンの調製
39h:3−{5−[2−({(3R)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン−3イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル}フェノールの調製
本発明の代表的な化合物としては表Iに掲げたものが挙げられる。
Claims (33)
- 式I
(a)式III
(b)式IVの前記化合物と式V:
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されるアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されるアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基としては、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換してもよく;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される、
方法。 - 前記式Vのグアニジノ化合物が、式R2−NH2のアミン、またはその塩と、1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミドとの反応により調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記式R2−NH2のアミン、またはその塩が、1つまたは複数のキラル中心を含有し、前記アミンの単一立体異性体、および前記アミンの立体異性体の混合物よりなる群から独立して選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記式R2−NH2のアミン、またはその塩が、(R)体の単一キラル中心、または(S)体の単一キラル中心を含有し、前記式Iの化合物が、98%超の鏡像異性体過剰率を有して得られる、請求項3に記載の方法。
- 前記R2−NH2、またはその塩が、1つまたは複数のキラル中心を含有し、前記式Iの化合物が、立体異性体の混合物として調製される、請求項3に記載の方法。
- 約98%超の化学純度を有する前記式Iの化合物を生じさせるために結晶化をさらに含んでなる、請求項4または5に記載の方法。
- R3がHであり、前記無水物が無水酢酸である、請求項7に記載の方法。
- 前記式VAの3−グアニジノキヌクリジン化合物が、3−アミノキヌクリジンと1H−ピラゾール−1−カルボキシミドアミドとの反応により調製される、請求項9に記載の方法。
- 前記3−アミノキヌクリジンが、(R)−3−アミノキヌクリジン、(S)−3−アミノキヌクリジン、および(R)−3−アミノキヌクリジンと(S)−3−アミノキヌクリジンとの混合物よりなる群から独立して選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記3−アミノキヌクリジンが、(R)−3−アミノキヌクリジンであり、前記式Iの化合物が、99%超の鏡像異性体過剰率を有して得られる、請求項11に記載の方法。
- 前記3−アミノキヌクリジンが、(S)−3−アミノキヌクリジンであり、前記式Iの化合物が、99%超の鏡像異性体過剰率を有して得られる、請求項11に記載の方法。
- 約98%超の化学純度を有する前記式Iの化合物を生じさせるために遊離塩基として、またはその塩としての結晶化をさらに含んでなる、請求項12または13に記載の方法。
- 式IA
(a)式IIIA
(b)式IVAの化合物と、式VA
式中、前記式IIIAの化合物は:
(i)前記2−アミノ−1,3−オキサゾール:
(ii)1種または複数種の脱水試薬の存在下、式IIA:
(iii)式IIAの化合物と無水酢酸とを反応させて前記式IIIAの化合物を形成することによって調製される、方法。 - 式I
(a)式IV
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
R2は、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールよりなる群から独立して選択され;前記C1〜C10アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアリール基は:ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、シアノ、ニトロ、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のR2置換基により置換してもよく;
R2がアリールである場合、前記1つまたは複数のR2置換基としては、塩素、臭素およびヨウ素がさらに含まれ;
R2が1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有するヘテロ環である場合、前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は:水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換してもよく;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択される、
方法。 - 式Z
(a)式III
(b)前記式IVの化合物と式V:
(c)前記中間体と、式Cl−S(=O)2アルキルの塩化スルホニル、式Cl−S(=O)2−R12−(R13)0〜4の塩化スルホニル、式O=C=N−R17−R18のイソシアネート、式Cl−(C=O)−O−R17−R18のクロロホルメート、式Cl−(C=O)−S−R17−R18のクロロチオホルメート、式Cl−(C=O)−R14−R15の酸クロリド、および式HO−(C=O)−R14−R15のカルボン酸よりなる群から選択される化合物とを反応させて;
式Zの化合物を形成することを含んでなり、式中
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のRZ置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるアリール、よりなる群から独立して選択される、
方法。 - 前記中間体は、式Cl−S(=O)2アルキルの塩化スルホニルと反応させられる、請求項18に記載の方法。
- 前記中間体は、式Cl−S(=O)2−R12−(R13)0〜4の塩化スルホニルと反応させられる、請求項18に記載の方法。
- 前記中間体は、式Cl−C(=O)−R14−R15の酸クロリドまたは式HO−C(=O)−R14−R15のカルボン酸と反応させられる、請求項18に記載の方法。
- 前記中間体は、式O=C=N−R17−R18のイソシアネートと反応させられる、請求項18に記載の方法。
- 請求項18に記載の方法により調製される、化合物。
- 請求項19に記載の方法により調製される、化合物。
- 請求項20に記載の方法により調製される、化合物。
- 請求項21に記載の方法により調製される、化合物。
- 請求項22に記載の方法により調製される、化合物。
- 式Z:
式中:
Xは、OまたはS(O)mであり、mは、0、1、または2であり;
Arは、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;
アリール基;または
ハロゲン;−CN;−NO2;−OH;−O−(C1〜C6アルキル);ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたヘテロ環;ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール;−COOH;−(CH2)0〜3−C(=O)O−(C1〜C6アルキル);−OC(=O)−(C1〜C6アルキル);C1〜C8アルキル;C1〜C8フルオロ置換アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル;−O−(アリール);−OC(=O)−(ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−O−(C1〜C6アルキル)、フェニル、−COOH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、または−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2により任意に独立して置換されているアリール);−NR8R9;−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル);−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2;−(NH)−C(=O)−(C1〜C6アルキル);−(NH)−C(=O)−(C1〜C6フルオロ置換アルキル);−(NH)−C(=O)−(アリール)であって、前記−(NH)−C(=O)−(アリール)の前記アリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、−NR8R9、−(NH)−(C1〜C4フルオロ置換アルキル)、および−N(C1〜C4フルオロ置換アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されるもの;エステル結合アミノ酸;およびアミド結合アミノ酸よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されているアリール基であり;
R1基は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、−CH2−(アリール)、−CH2−(ハロゲン置換アリール)、および−C(=O)−NR4R5よりなる群から独立して選択され;
RZは、1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子を有する独立して選択された窒素含有へテロ環であり、前記独立して選択された窒素含有へテロ環は、ヒドロキシル基、−COOH、オキソ、フッ素、チオール、−CN、−NO2、−NR6R7、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、C1〜C6アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C8フルオロ置換アルコキシ、−O−アリール、−OC(=O)−アルキル、−OC(=O)−アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキルオキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、−C(=O)−NR8R9、C1〜C6アルキルカルボニル、C3〜C8シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アリール、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6フルオロ置換アルコキシカルボニル、C3〜C8シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1つまたは複数のRZ置換基により置換してもよく;
前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子は、C1〜C6アルキルスルホニル、R10およびR11よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換され;
R3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8フルオロ置換シクロアルキル、アリール、ハロゲン置換アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン置換ヘテロアリールよりなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロ置換アルキル、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8フルオロ置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択されるか;あるいは、R4、R5、および−(C=O)−NR4R5のアミド窒素が環式構造を形成し、R1が式:
R6は、C1〜C6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、−C(=O)−C1〜C6アルキル、−C(=O)−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−ヘテロシクリル、−C(=O)O−C1〜C6アルキル、−C(=O)O−C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)O−アリール、−C(=O)O−ヘテロシクリル、−C(=O)−NR8R9、−SO2−C1〜C6アルキル、−SO2−C3〜C8シクロアルキル −SO2−アリール、および−SO2−ヘテロシクリルよりなる群から選択され;
R8およびR9は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から各々独立して選択され;
R10は、−S(=O)2−R12−(R13)0〜4であり;
R11は、−C(=O)−R14−R15および−C(=O)−R16−R17−R18よりなる群から独立して選択され;
R12は、フェニルまたは5〜6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R13は、ハロゲン、シアノ、−NC(=O)CH3、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)0〜4−COOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)ハロゲン置換アルコキシ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択され;
R14は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R15は、−CH(NH2)(C1〜C4アルキル−COOH);C1〜C6アルコキシ、−OH、−(NH)C(=O)−CH3、−NH2、および−N(CH3)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;(C1〜C6)アルコキシ;ヘテロシクリル;ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されるアリール;1つまたは複数の独立して選択される(C1〜C6)アルキル基により任意に置換されている−S−アリール;ハロゲン、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリールオキシ、よりなる群から独立して選択され;
R16は、O、−(NH)−、およびSよりなる群から独立して選択され;
R17は、(C1〜C6)アルキルおよび結合よりなる群から独立して選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル;およびハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)ハロゲン置換アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−NH2、−(NH)−(C1〜C4)アルキル、および−N(C1〜C4アルキル)2よりなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換されているアリール、よりなる群から独立して選択される、
化合物または製薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体または誘導体。 - 前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、1つまたは複数のC1〜C6アルキルスルホニル置換基により置換されている、請求項28に記載の化合物。
- 前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、1つまたは複数のR10置換基により置換されている、請求項28に記載の化合物。
- 前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、1つまたは複数のR11置換基により置換されている、請求項28に記載の化合物。
- 前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、1つまたは複数の−C(=O)−R14−R15置換基により置換されている、請求項31に記載の化合物。
- 前記1個の環内窒素原子または複数個の環内窒素原子が、1つまたは複数の−C(=O)−R16−R17−R18置換基により置換されている、請求項31に記載の化合物。
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