JP2001519381A - 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用 - Google Patents

子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用

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JP2001519381A
JP2001519381A JP2000515577A JP2000515577A JP2001519381A JP 2001519381 A JP2001519381 A JP 2001519381A JP 2000515577 A JP2000515577 A JP 2000515577A JP 2000515577 A JP2000515577 A JP 2000515577A JP 2001519381 A JP2001519381 A JP 2001519381A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、必要とする哺乳動物における過度の、望ましくない、または不適当な、収縮のような子宮活性の予防的処置または管理のためのサイトカイン阻害剤の新規使用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、哺乳動物における不適当な、過度の、または望ましくない子宮収縮
の処置に関する。
【０００２】 （発明の背景） 早期分娩は、大部分が産科医および新生児科医の両方に関係している。これは
、妊娠の約１０％に影響を及ぼし、長期の新生児身体障害の３０％および周産期
死亡の８５％を引き起こす。早期分娩の病因は、現在、完全には理解されておら
ず、したがって、効果的に予想して処置を行うことが困難である。分娩の開始に
関与する基本的な生化学的経路は、まだ完全には解明されていない。母体脱落膜
における炎症過程と免疫系の活性化とが関連しているのは明らかである。したが
って、分娩の開始における役割がよく証明されているプロスタグランジン（Mitc
hell, MD., (1984) Journal of Developmental Physiology, 6, 107-118）およ び炎症性サイトカイン（Mitchell, MD.ら, (1993) Clinical Obs. and Gynaecol
, 3, 553-575） は、共に、分娩の病因に関係していた。インターロイキン−１ β（ＩＬ−１β）が分娩に至る生化学的経路における中枢のサイトカインである
ことが証明された（Mitchell, MD.ら, (1993), 上掲）。 それが炎症応答の最終
産物および分娩の直接的開始剤であるプロスタグランジンの産生を直接刺激する
ことが示された（Romero, R.ら, (1992) Am. J. Reprod. Immunol, 33, 117-123
；および Kent A.S.H.ら, (1993) Prostaglandins 46, 51-59）。感染の存在下 での分娩誘発におけるこのサイトカインについての媒介役割を包含する細菌内毒
素による刺激の後にＩＬ−１βのレベルが上昇することが判明している（Romero
, R.ら, (1989) Am. J. Obstet and Gynaecol., 160, 1117）。
【０００３】 プロスタグランジンの産生は、ホスホリパーゼＡ２、およびプロスタグランジ
ンＨシンターゼとして知られているシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の２種類の
酵素の影響下にある。ＣＯＸは、２つの形態で存在することが判明している；１
型ＣＯＸは、全ての組織中に存在する酵素の構造性形態である。２型ＣＯＸは、
分娩日付近でアップレギュレートされることが判明している酵素の誘発可能な形
態である（Macchia L.ら, (1997) Biochemical and Biophysical Research Comm
unications, 233, 496-501）。ＩＬ−１βは、羊膜におけるＣＯＸ−２の産生を
増加することができる（Trautman M.S.ら, (1996) Placenta, 17, 239-245）。
【０００４】 プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の産生を調節することにより、子宮の収縮
活性を制御できる。収縮を完全に抑制する子宮収縮抑制薬はまだ利用可能ではな
い。早期分娩を処置するのに利用可能な治療的理学療法において非常にわずかな
新しい進歩があったにすぎない。現在、ベータ交感神経様作用薬、非ステロイド
系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびオキシトシンアンタゴニストからなる治療カ
クテルを用いて望ましくない子宮活性の抑制が試みられている。
【０００５】 該治療カクテルは、患者における早期分娩の管理に充分には取り組んでおらず
、したがって、子宮の収縮活性の調節を必要とする哺乳動物におけるその調節に
役立つ適当な小分子の阻害剤を見出すことがなおも必要とされている。
【０００６】 （発明の概要） 本発明は、哺乳動物における過度の、望ましくない、または不適当な子宮活性
の予防的処置または管理のためのサイトカイン阻害剤の新規使用に関し、その方
法は、該哺乳動物にサイトカインの産生、転写または翻訳を阻害する化合物の有
効量を投与することからなる。好ましくは、サイトカインは、キナーゼＣＳＢＰ
／ｐ３８／ＲＫの阻害により阻害される。
【０００７】 サイトカイン阻害剤として用いるための好ましい化合物は、本明細書に記載す
る式（Ｉ）で示される化合物である。好ましい阻害方法は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／
ＲＫキナーゼ経路の阻害である。
【０００８】 （発明の詳細な記載） 本発明は、サイトカイン産生を遮断する化合物であるＣＳＡＩＤTM化合物が子
宮収縮活性を調節する際に治療的に有効な薬剤であり得るという新規知見を教示
している。かかる調節は、早期分娩の処置を必要とする患者においてその処置に
役立つであろう。
【０００９】 本発明は、哺乳動物における過度の、望ましくない、または不適当な子宮活性
の予防的処置または管理のためのサイトカイン阻害剤、特に、サイトカインＣＳ
ＢＰ／ｐ３８の阻害剤の新規使用に関する。
【００１０】 上記のとおり、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の産生を調節することによ
り、子宮の収縮活性を抑制できる。収縮を完全に抑制する子宮収縮抑制薬は、ま
だ利用可能ではなく、早期分娩を処置するのに利用可能な治療的理学療法におい
て非常にわずかな新しい進歩があったにすぎない。早期分娩のための現在の治療
は、ベータ交感神経様作用薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、および
オキシトシンアンタゴニストからなる治療カクテルである。このカクテルを用い
て望ましくない子宮活性の抑制が試みられている。
【００１１】 卵膜によるＰＧＥ2産生は、ＮＳＡＩＤの使用により阻害されることが判明し ている。しかしながら、子宮活性の制御における効力は、用いた薬剤の特異性に
依存し、当該処置は、副作用を伴わない。この度、サイトカイン合成に対して作
用する小分子の阻害剤が、サイトカイン誘発性プロスタグランジン産生を阻害す
ることによるＰＧＥ2産生に対する類似の阻害効果を有し、したがって、早期分 娩の処置および予防に有用であることを見出した。したがって、本発明の別の態
様は、早期分娩および満期分娩の両方の処置におけるｐ３８／ＣＳＰＢ／ＲＫ経
路のサイトカイン阻害剤の使用である。
【００１２】 本明細書の実施例に示すように、ＣＳＡＩＤTM化合物ＳＫＦ８６００２は、妊
娠組織からのプロスタグランジンおよびインターロイキン生産を調節するために
有効に用いられている。化合物ＳＫＦ８６００２は、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激性
単離ヒトマクロファージからのＩＬ−１βの産生（Perregaux D.G.ら, (1995) M
olecular pharmacology, 48, 433-442）およびラット好塩基球性白血病細胞から
のプロスタグランジンＨシンターゼの産生（Griswold D.E.ら, (1987) Biochemi
cal Pharmacology, 36, 3463-3470）を減少させることが従前に判明していた。
【００１３】 本明細書で用いる「不適当な子宮活性」なる用語は、限定されないが、哺乳動
物における正常な妊娠期間の完了前の望ましくないまたは過度の子宮活性の存在
により特徴付けられる疾患を包含する。例えば、ヒトの場合、この期間は、ほぼ
妊娠４０週である。
【００１４】 本明細書で用いる「過度の、または増大した子宮活性」なる用語は、分娩の間
の異常な子宮活動機能の存在により特徴付けられる。分娩の間の異常な子宮活動
機能は、子宮収縮の過剰な回数、振幅または期間により特徴付けられる。
【００１５】 本明細書で用いる「早期分娩」なる用語は、妊娠３７週前の分娩開始を意味す
る。しかしながら、早期分娩は、多くの病因に起因する複雑な症候群であること
が認識されている。例えば、Romeroら, Ann NY Acad. Sci., 734, page 414 (19
94) を参照のこと。
【００１６】 分娩および早期分娩は、１）子宮収縮の持続；２）子宮頚管の開大；および３
）卵膜の破裂の存在により特徴付けられる。
【００１７】 分娩の３つの要因全てが炎症性サイトカインの作用によりある程度媒介されて
おり、その結果、ＣＳＢＰ阻害剤の使用は、これらの領域全てにおいて有用であ
る。
【００１８】 特に、子宮頚管の開大または熟化は、子宮頚管におけるコラーゲン束の再組織
化により引き起こされる。これは、好中球により産生される酵素コラゲナーゼの
制御下にあると考えられる（Osmersら, American Journal of Obstetrics & Gyn
ecology, 166, pp 1455-1460 (1992)）。好中球は、ＩＬ−８などの化学走性炎 症性サイトカインの影響下、周辺組織から子宮頚管に移動する。次いで、それら
は、ＩＬ−８により刺激されて、子宮頚管におけるコラーゲン束を分解するコラ
ゲナーゼを放出する。ＩＬ−８は、また、局所適用後に子宮頚管を柔軟にするこ
とが判明している。Chwaliszら, Human Reproduction, 9, pp 2173-2181 (1994)
；および El Maradnyら, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 171,
pp 77-83 (1994) を参照のこと。したがって、ＣＳＢＰ阻害剤の使用は、哺乳 動物における望ましくない子宮頚管熟化を阻害する。
【００１９】 卵膜の早期破裂（ＰＲＯＭ）において感染および炎症と卵膜破裂の病因とを関
係付ける重要な証拠がある（Frenchら, Seminars in Perinatology, 20 pp 344-
368 (1996)）。感染に応答して産生されたプロテアーゼが卵膜の引張力の低下に
関与していることが判明している（McGregorら, Obstet and Gynceol, 69, pp 1
67-174 (1987)）。これらのプロテアーゼは、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β、な らびにＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの影響下にある（Woessner, J. FAS
EB J, 5, pp 2145-2154 (1991)）。したがって、ＣＳＡＩＤTM阻害剤のようなこ
れらのサイトカインの阻害剤は、プロテアーゼなどの放出を刺激して卵膜の完全
性を破壊する炎症性サイトカインの放出を予防することにより卵膜の望ましくな
い破裂を予防できる。
【００２０】 子癇および子癇前症は、母体血管（らせん動脈）の栄養膜への貫入異常により
生じると考えられる。炎症性サイトカインは、このプロセスの媒介において重要
である。多くの研究が種々のサイトカインと子癇前症の病因とを関係付けている
。ＩＬ−４が子癇前症の女性の血清中で上昇することが判明している（Omu-Aeら
, Nutrition, 11(5Suppl), pp 688-91 (1995年9月-10月）。かくして、子癇前症
／子宮内ジストロフィーは、羊水コンパートメント内での数種類のサイトカイン
の減少ならびに母体生体および胎児生体内での他のサイトカインの随伴反応性増
加により特徴付けられる。Stallmachら, Reprod-Fertil-Dev. 1995；7(6): 1573
-80 (1995)。また、ＩＬ−６レベルが子癇前症患者において増加することが判明
している（Greerら, Obstet-Gynecol., 84(6) (1994)）。したがって、ＣＳＡＩ
ＤTM阻害剤は、疾病の重篤度を低下させることにより、子癇前症および子癇患者
におけるサイトカインプロフィールを改善する。
【００２１】 本発明において用いるための他のサイトカイン阻害性化合物としては、ＰＣＴ
出願公開WO95/02575として公開されている米国出願第08/091,491号；ＰＣＴ出願
公開WO95/02591；米国特許5,593,992；米国特許5,663,334；米国特許5,670,527 ；ＰＣＴ出願公開WO96/21452；ＰＣＴ出願公開WO96/21654；米国特許5,658,903 およびＰＣＴ出願公開WO96/40143；米国特許5,739,143；ＰＣＴ出願公開WO96/21
654；ＰＣＴ出願公開WO93/14081；米国特許5,656,644；米国出願08/095,234；米
国特許5,686,455；米国特許5,559,137；米国特許5,656,644およびＰＣＴ出願公 開WO95/03297；米国出願08/481,671；ＰＣＴ出願公開WO97/25048；ＰＣＴ出願公
開WO97/25047；米国特許5,756,499およびＰＣＴ出願公開WO97/25045；米国特許5
,716,955およびＰＣＴ出願公開WO97/25046；ＰＣＴ出願公開WO97/33883；ＰＣＴ
出願公開WO92/10190；ＰＣＴ出願公開WO92/10498；ＰＣＴ出願公開WO98/06715；
ＰＣＴ出願公開WO93/14082；ＰＣＴ出願公開WO95/13067；ＰＣＴ出願公開WO95/3
1451；ＰＣＴ出願公開WO98/07425；ＰＣＴ出願PCT/US98/12387；ＰＣＴ出願公開
WO97/05877；ＰＣＴ出願PCT/US98/12828；ＰＣＴ出願PCT/US98/13808；ＰＣＴ出
願PCT/US97/23638；米国出願60/068,178；米国出願60/061351；ＰＣＴ出願公開W
O92/12154；EP 0531901；米国特許5,670,503およびＰＣＴ出願公開WO94/19350；
ＰＣＴ出願公開WO97/05878；ＰＣＴ出願公開WO97/05877；ＰＣＴ出願公開WO97/0
5878；ＰＣＴ出願公開WO97/16441；ＰＣＴ出願公開WO97/16426；ＰＣＴ出願公開
WO97/12876；米国特許5,717,100；ＰＣＴ出願公開WO97/45412；ＰＣＴ出願公開W
O97/36587；ならびにＰＣＴ出願公開WO97/16442に記載されたものが挙げられる が、これらに限定されない。これらの文献の各個は、出典明示によりそれらの全
内容を本明細書の一部とする。
【００２２】 サイトカイン阻害剤として用いるための好ましい化合物は、本明細書に記載の
式（Ｉ）で示される化合物である。合成化学およびその医薬製剤化の方法は、ま
た、上記した各特許出願内に含まれている。サイトカイン特異的結合蛋白（ＣＳ
ＢＰ）の阻害についてのアッセイは、ＰＣＴ出願公開WO95/07922に記載されてい
る（出典明示によりそれらの全内容を本明細書の一部とする）。
【００２３】 本発明で用いるための好ましい化合物群は、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、 Ｒ1は、ピリダ−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、 １,２,４−トリアジン−５−イル、キノール−４−イル、イソキノリニル、キナ
ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリル環であり（
ここで、この環は、Ｙ、ＮＨＲa、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていても よいＣ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、 モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、またはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbで１ないし
３回独立して置換されていてもよい）； Ｙは、Ｏ−Ｒaであり； Ｒ4は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテ ロアリールであり（ここで、４−フェニル、４−ナフタ−１−イル、５−ナフタ
−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基については、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5、Ｓ ＯＲ5、ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、ＮＲ1 0 Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換位置については
、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20)m ”ＣＯＲ 3 、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20) m ” ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m ’Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m ’ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ( Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m ”ＮＲ13Ｒ14である、独立して選択される１または ２個の置換基により置換されていてもよい）； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｎは、１ないし１０の整数であり； ｎ’は、０、または１ないし１０の整数であり、； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ’は、１または２の整数であり； ｍ”は、０、または１ないし５の整数であり； Ｒ2は、水素、(ＣＲ10Ｒ20)n ’ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル
、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキ
ル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリール
、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、
(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2 Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、( ＣＲ10Ｒ20)n ’ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m ’ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ
Ｒ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(Ｏ Ｒ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(
＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n ＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ
Ｒ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは
４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール −３−イルであり（ここで、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイ
クリルおよびヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリ ル、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール Ｃ1-6アルキル基であり（ここで、これらの基は、各々、置換されていてもよい ）； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり
； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ 7 Ｒ17であり（ここで、ＳＲ5がＳＮＲ7Ｒ17である場合およびＳＯＲ5がＳＯＨで
ある場合を除く）； Ｒ6は、水素、医薬上許容される陽イオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される
か、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒になって、環 が酸素、硫黄またはＮＲ15から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員複素環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-1 0 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、 または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり（ここで、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよい）； Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ
)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ 1-4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され ； Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アル キル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいアリールＣ1- 4 アルキルから選択されるか、または、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、環が酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的ヘテ ロ原子を含有していてもよい５ないし７員複素環を形成し； Ｒ15は、Ｒ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ19は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール
である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２４】 好適には、Ｒ1は、置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである。より好 適には、Ｒ1は、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、メ チルアミノ、ＮＨＲa、またはＹにより置換されている。４−ピリジル誘導体上 のＲ1置換基の好ましい環配置は、２−メトキシ−４−ピリジルのように２位で ある。４−ピリミジニル環上の好ましい環配置もまた、２−メトキシ−ピリミジ
ニルのように２位である。
【００２５】 好適には、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテ ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテ ロアリールＣ1-6アルキル基であり、これらの基は、各々、置換されていてもよ い。
【００２６】 置換基がＹであり、Ｒaがアリールである場合、それは、好ましくは、置換さ れていてもよいフェニルまたはナフチルである。Ｒaがアリールアルキルである 場合、それは、好ましくは、置換されていてもよいベンジルまたはナフチルメチ
ルである。Ｒaがヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基である場 合、ヘテロサイクリック部分は、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジン、モル
ホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピ
ランスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピロリジニル、インド
ール、またはピペロニルである置換されていてもよい環である。本明細書におい
て複素環は、トリプタミン環におけるような不飽和を含んでもよいことに注意す
る。
【００２７】 Ｒa部分、特に、アリールは、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例えば、
ＣＦ3；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ、例えば 、メトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール（ここで、
ｍは、０、１または２である）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル またはＣ(Ｏ)ＯＨ；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；ＯＣ(Ｏ)Ｒc；−Ｏ−(ＣＨ2)s−Ｏ−、例えば 、ケタールまたはジオキシアルキレン架橋；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ1-6ア ルキル置換アミノ；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb；Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ20；シアノ；ニトロ； または環が酸素、硫黄もしくはＮＲ15から選択される付加的ヘテロ原子を含有し
ていてもよい５ないし７員環であるＮ−ヘテロサイクリル環；置換されていても
よいアリール、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールアルキル、例
えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいアリールオキシ、例え
ば、フェノキシ；または置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、例えば
ベンジルオキシで、好ましくは、１ないし３回、独立して置換されていてもよい
。当該アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、またはアリールアルキル
オキシの任意の置換基は、本明細書において「任意の置換基」なる用語の定義に
おいて定義されているとおりである。
【００２８】 好適には、Ｒcは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよ
いＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよ いアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されて いてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイク リル、または置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-4アルキル部分であり ；ここで、任意の置換基は、本明細書において「任意の置換基」なる用語の定義
において定義されているとおりである。
【００２９】 好ましくは、Ｒa基は、Ｃ1-4アルキル、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチ
ルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキル
フェニル、シアノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシフェニル、アル
コキシフェニル、モルホリノプロピル、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、ア
ルキル置換ピペリジン、例えば、１−メチルピペリジン、または２,２,６,６− テトラメチルピペリジン−４−イルを包含する。
【００３０】 好ましくは、置換基がＮＨＲaである場合、Ｒaは、アリール、アリールアルキ
ル、ハロ置換アリールアルキル、ハロ置換アリール、ヘテロサイクリルアルキル
、ヒドロキシアルキル、アルキル−１−ピペリジンカルボキシレート、ヘテロサ
イクリル、アルキル置換ヘテロサイクリル、ハロ置換ヘテロサイクリル、または
アリール置換ヘテロサイクリルである。さらに好ましくは、Ｒaは、ベンジル、 ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル、モルホリノ
プロピル、２−ヒドロキシエチル、エチル−１−ピペリジンカルボキシレート、
ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、クロロトリプタ
ミン、またはテトラチオヒドロピラニルである。
【００３１】 好ましくは、Ｒ1の置換基が置換されていてもよいＣ1-4アルコキシまたはＣ1- 4 アルキルチオである場合、それは、好ましくは、メトキシ基である。これらの 基においてアルキル鎖が置換されていてもよい場合、それは、好ましくは、ハロ
ゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ、例えば、ヒドロ
キシエトキシ；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシメトキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキ ル（ここで、ｍは、０、１または２である）；アミノ、モノおよびジ−置換アミ
ノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17基、すなわち、tert−ブチルアミノエトキシ；または、 Ｒ7Ｒ17が、それらが結合している窒素と一緒になって環化してＯ／Ｎ／Ｓから 選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成するもの
；Ｃ1-10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプ
ロピルメチル；またはハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ3により置換され ている。
【００３２】 好適には、Ｒ4は、置換されていてもよいフェニルである。該フェニルは、好 ましくは、環の４位で、好ましくは、ハロゲン、ＳＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、ＯＲ12、ハ
ロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルキルにより、独立して１回またはそれ以
上置換されている。Ｒ4は、より好ましくは、４位で、より好ましくは、ハロ置 換されているフェニルであり；最も好ましくは、フッ素により置換されている。
【００３３】 好適には、Ｒ2は、水素、(ＣＲ10Ｒ20)n ’ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロ サイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10 アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ 1-10 アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル
、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10 アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ
ＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20) n ＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n ’ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m ’ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ 10 Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11 、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20 )nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ 20 )nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ
ルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル基である（ここで、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい
）。
【００３４】 好適には、Ｒ2は、水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換され ていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ1-10ア
ルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3 -7 シクロアルキルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)n ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、置換
されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、または(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝Ｎ ＯＲ6)Ｒ11基である。
【００３５】 より好適には、Ｒ2は、水素、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換さ れていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1- 10 アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、アリー
ルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、置換されていてもよいＣ3-7シク
ロアルキル、または置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル から選択される。
【００３６】 好ましくは、Ｒ2は、水素、モルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピ ペリジン、Ｎ−ベンジルピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、 ４−アミノピペリジン、４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、 ４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、
４−ピロリジニルシクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４
−メチル−４−アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、４−オ
キシラニル、または４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシルであ
る。
【００３７】 より好ましくは、Ｒ2は、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換さ れていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリー
ル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基である。最
も好ましくは、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、または置換されてい
てもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキルである。
【００３８】 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましく は、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。該環が置換され
ていてもよい場合、置換基は、ピペリジニル基もしくはピロール環におけるよう
に直接遊離窒素に、または、環自体に結合していてもよい。好ましくは、環は、
ピペリジンまたはピロールであり、より好ましくは、ピペリジンである。ヘテロ
サイクリル環は、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；アリール、例えば、フェニル；ア リールアルキル、例えば、ベンジル（ここで、アリールまたはアリールアルキル
部分は、それ自体、置換されていてもよい（下記の「置換されていてもよい」な
る用語の定義におけるように））；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキ ルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシ置換Ｃ1-4ア
ルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mＣ1-4アルキル（ここで、ｍは、０、１、ま たは２である)；およびＮＲ10Ｒ20（ここで、Ｒ10およびＲ20は、独立して、水 素またはＣ1-4アルキルである）により、１ないし４回独立して置換されていて もよい
【００３９】 好ましくは、環がピペリジンである場合、該環は、４位でイミダゾールに結合
しており、置換基は、利用可能な窒素上に直接結合している。すなわち、１−ホ
ルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピ
ペリジン、または１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。該環がアル
キル基により置換されており、環が４位で結合している場合、それは、好ましく
は、２位もしくは６位またはその両方において置換されており、例えば、２,２,
６,６−テトラメチル−４−ピペリジンである。同様に、環がピロールである場 合、該環は、３位でイミダゾールに結合しており、置換基は、全て、直接、利用
可能な窒素上にある。
【００４０】 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル基である場合、 該環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である
。好ましくは、アルキル結合部分は、炭素原子１個ないし４個であり、より好ま
しくは、３個または４個であり、最も好ましくは、３個であり、例えば、プロピ
ル基である。好ましいヘテロサイクリルアルキル基としては、モルホリノエチル
、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピル、およびピペリジニルプロピル部
分が挙げられるが、これに限定されない。本明細書における複素環は、また、ヘ
テロサイクリル環の直接結合について上記したと同様に置換されていてもよい。
【００４１】 Ｒ2が置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または置換されていてもよ
いＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである場合、シクロアルキル基は、好ま しくは、Ｃ4またはＣ6環であり、最も好ましくは、Ｃ6環であり、該環は、置換 されていてもよい。
【００４２】 シクロアルキル環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
ヒドロキシ；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)mア ルキル（ここで、ｍは、０、１、または２である）、例えば、メチルチオ、メチ
ルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ(Ｏ)mアリール；シアノ；ニトロ； アミノ；モノおよびジ−Ｃ1-10アルキル置換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17基（こ こで、Ｒ7およびＲ17は、式（Ｉ）における定義と同様であるか、または、Ｒ7Ｒ 17 は、それらが結合している窒素と一緒になって環化されて酸素、硫黄またはＮ
Ｒ15から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環を形
成していてもよい）；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｘ1（ここで、Ｘ1は、Ｃ1-4アルキル、ア リールまたはアリールＣ1-4アルキルである）；Ｃ1-10アルキル、例えば、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；置換されていてもよ
いアルキル（ここで、置換基は、ハロゲン（例えば、ＣＦ3）、ヒドロキシ、ニ トロ、シアノ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-10アルキル置換アミノである）；Ｎ
Ｒ7Ｒ17；Ｓ(Ｏ)mアルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール（ここで、ｍは、０、１また は２である）；置換されていてもよいアルキレン、例えば、エチレンまたはプロ
ピレン；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチン；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11；基Ｒ e ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ11；Ｎ(Ｈ)−ＯＨ（または、窒素またはオキシ ム上でのその置換アルキルまたはアリール誘導体）；Ｎ(ＯＲd)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6 ’ ；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル；置換されていてもよいア
リールＣ1-4アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていても よいヘテロサイクルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルにより独立して１な いし３回置換されていてもよく、さらに、ここで、これらのアリール、アリール
アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル部分は、ハロゲン
、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ 、モノおよびジ−Ｃ1-10アルキル置換アミノ、アルキル、またはハロ置換アルキ
ルにより１ないし２回置換されていてもよい。
【００４３】 好適には、Ｒdは、水素、医薬上許容される陽イオン、アロイルまたはＣ1-10 アルカノイル基である。
【００４４】 好適には、Ｒeは、式−Ｏ−(ＣＨ2)s−Ｏ−（ここで、ｓは、１ないし３であ る）で示される１,３−ジオキシアルキレン基（好ましくは、ｓは、２であり、 １,３−ジオキシエチレン基となる）またはケタール官能基である。
【００４５】 好適には、Ｒ6 ’は、ＮＲ19 ’Ｒ20 ’；Ｃ1-6アルキル；ハロ置換Ｃ1-6アルキ ル；ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、もしくはＣ1-6アルコキシに
より置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００４６】 好適には、Ｒ19 ’は、ＨまたはＣ1-6アルキルである。
【００４７】 好適には、Ｒ20 ’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリ ール、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1-6アルキル、ま たはハロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、もしくはＣ1-6アルキルスル フィニルからなる群から選択される基により置換されているフェニルであるか；
または、Ｒ19 ’およびＲ20 ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、環
原子が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子により置き換わっていて
もよい５ないし７員環を形成してもよい。該環は、飽和しているか、または、２
個以上の不飽和結合を含有していてもよい。好ましくは、Ｒ6 ’は、ＮＲ19 ’Ｒ2 0 ’ であり、Ｒ19 ’およびＲ20 ’は、好ましくは、水素である。
【００４８】 Ｒ2シクロアルキル基がＮＲ7Ｒ17基、またはＮＲ7Ｒ17Ｃ1-10アルキル基によ り置換されており、Ｒ7およびＲ17が式（Ｉ）における定義と同じである場合、 置換基は、好ましくは、アミノ、アミノアルキル、または置換されていてもよい
ピロリジニル基である。
【００４９】 シクロアルキル基上の好ましい環配置は、例えば、Ｃ6環においては、４位で ある。シクロアルキル環が二置換されている場合、好ましくは、例えば、
【化３】 ［式中、Ｒ1 ’およびＲ2 ’は、独立して、Ｒ2について上記した任意の置換基で ある］ におけるように、４位で二置換されている。好ましくは、Ｒ1 ’およびＲ2 ’は、
水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルキン、
アリール、アリールアルキル、ＮＲ7Ｒ17、およびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11である。 好適には、アルキルは、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、またはイソ プロピル；ＮＲ7Ｒ17およびＮＲ7Ｒ17アルキル、例えば、アミノ、メチルアミノ
、アミノメチル、アミノエチル；置換アルキル、例えば、シアノメチル、シアノ
エチル、ニトロエチル、ピロリジニル；アリール、例えば、フェニル；アリール
アルキル、例えば、ベンジル；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチン
またはプロピニルであるか；またはＲ1 ’およびＲ2 ’は、一緒になってケト官能
基である。
【００５０】 好ましくは、Ｒ4は、置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ1は、置換され
ていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルであり；Ｒ2は、置換されて いてもよいヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、シクロアルキ ルまたはシクロアルキルアルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、置換されて いてもよいＣ4またはＣ6シクロアルキル、シクロプロピルメチル、モルホリニル
ブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、またはメチル、フェニル
、ベンジル、アミノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエチル、シアノメチ
ル、シアノエチル、ヒドロキシ、ニトロエチル、ピロリジニル、エチニル、１−
プロピニル、＝Ｏ、−Ｏ−(ＣＨ2)2Ｏ−、＝ＮＯＲ11（ここで、Ｒ11は、水素、
アルキルまたはアリールである）、ＮＨＯＨ、もしくはＮ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ 2 により置換されているシクロヘキシルであるか；またはＲ2は、モルホリニルプ
ロピル、アミノプロピル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ
−メチル−４−ピペリジニル、２,２,６,６−テトラメチルピペリジニル、置換 ピペリジン、例えば、１−ホルミル−４−ピペリジン、または１−エトキシカル
ボニル−４−ピペリジンである。より好ましくは、Ｒ1は、Ｙ、ＮＨＲa、または
Ｃ1-4アルコキシにより置換されている４−ピリジルまたは４−ピリミジニルで ある。
【００５１】 本明細書において置換基としてアルケニルまたはアルキニル基がある場合の全
てにおいて、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、好まし
くは、例えば、ＯＲ3において、または、特定のＲ2基について、窒素、酸素また
は硫黄部分に直接は結合していない。
【００５２】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」なる用語は、特記しない限
り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ
；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１または２である）、例えば、メチル チオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−Ｃ 1-10 アルキル置換アミノ、ＮＲ7Ｒ17（ここで、Ｒ7Ｒ17は、それらが結合してい
る窒素と一緒になって環化してＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含
有していてもよい５ないし７員環を形成していてもよい）；Ｃ1-10アルキル、シ
クロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置
換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えば、 フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルま
たはフェネチル（ここで、これらのアリール基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒド
ロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、モノおよ びジ−Ｃ1-10アルキル置換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17基；Ｃ1-10アルキル；ま たはハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ3により１ないし２回置換されていてもよ い）などの基を意味する。
【００５３】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性
塩を包含する。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、ま
た、例えば、置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容される陽イオンを
用いて形成されてもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知
られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウム陽
イオンを包含する。
【００５４】 以下の用語は、本明細書で用いる場合、以下のとおり意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよ
びヨードを包含する。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が他に限定されない限り、
炭素原子１ないし１０個の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ ル、n−ペンチルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００５５】 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、好ましくは、炭素３な
いし８個の、環状の基を意味するために用いられ、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これに限定されない。 ・「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において、少なくとも１つの二
重結合を有する、好ましくは、炭素５ないし８個の、環状の基を意味するために
用いられ、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これに限
定されない。
【００５６】 ・「アルケニル」なる用語は、本明細書において、全ての場合、鎖長が限定さ
れない限り、炭素原子２−１０個の直鎖または分枝鎖基を意味するために用いら
れ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル
、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これに限定されない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。
【００５７】 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」もしくは
「ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）は、ピロール、ピラゾール
、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピ
リミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダ
ゾールまたはベンゾイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそ
れ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘ
テロ原子を含有する５ないし１０員環である芳香環系を意味する。
【００５８】 ・「ヘテロサイクリル」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」な
どの組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、
テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１個
またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ
以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の４ないし１０員環系を意味
する。
【００５９】 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ
ルアルキル」なる用語は、本明細書において、特記しない限り、上記定義のアリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基に結合した上記定義のＣ1-4ア ルキルを意味するために用いられる。
【００６０】 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ
」なる用語は、スルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸化さ
れたＳ(Ｏ)2基を意味する。 ・「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａr（ここで、Ａrは、上記定義のフェニル、ナフチ
ル、またはアリールアルキル誘導体である）を意味し、かかる基としては、ベン
ジルおよびフェネチルが挙げられるが、これに限定されない。 ・「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル（ここで、アルキルは、上記定
義と同じである）を意味する。
【００６１】 本明細書における目的のために、Ｒ1またはＲ2についての「コア」４−ピリミ
ジニル基は、式：
【化４】 で示される。
【００６２】 本発明において用いるための化合物は、立体異性体、位置異性体、またはジア
ステレオマーとして存在してもよいと解される。これらの化合物は、１個または
それ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形および光学的活性形で
存在してもよい。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内に包含される。
【００６３】 上記のとおり、これらの化合物の製造方法は、上記した各特許出願において見
出すことができる。
【００６４】 式（Ｉ）で示される特に例示される化合物は、以下の化合物を包含する： １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(４−ピリジル)イミダゾール； １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； １−(３−アジドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； １−(３−アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； １−(３−メチルスルホンアミドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５
−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−フェニルメチル)アミノプロピル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル)アミノプロピル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(４−ピリジル)イミダゾール； １−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(４−ピリジル)イミダゾール；
【００６５】 １−[３−(メチルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； １−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５
−(４−ピリジル)イミダゾール； (＋／−)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルスルフ ィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルチ オフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルス ルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； １−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５
−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； (＋／−)−１−[３−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフ ェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
【００６６】 １−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； １−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５
−(４−ピリジル)イミダゾール； １−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミ
ダゾール； １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ
ゾール； １−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジ ル)イミダゾール； １−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ
ゾール； １−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ
リジル)イミダゾール； １−ホルミルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミ
ダゾール； １−ヒドロキシイミニルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール；
【００６７】 １−シアノメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダ
ゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(２−メチルピリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−
(２−クロロピリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−
(２−アミノ−４−ピリジル)イミダゾール； １−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−(４−カルボキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジル)イミダゾール； １−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジル)イミダゾール； １−(３−カルボキシ)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジル)イミダゾール； １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５
−(４−ピリジル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール；
【００６８】 ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(２−プロピル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(シクロプロピルメチル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(４−ピペリジニル)イミダゾール； １−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾール； １−メチル−４−(３−クロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
； １−メチル−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾー
ル； (＋／−)−１−メチル−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４− ピリジル)イミダゾール； (＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(メチルスルフィニル)プ ロピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
【００６９】 ４−(４−フルオロフェニル)−１−[(３−メチルスルホニル)プロピル]−５−
(４−ピリジニル)イミダゾール； １−(３−フェノキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピ リジニル)イミダゾール； １−[３−(フェニルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４ −ピリジニル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(４−キノリル)イミダゾール； (＋／−)−１−(３−フェニルスルフィニルプロピル)−４−(４−フルオロフ ェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール； １−(３−エトキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール； １−(３−フェニルスルホニルプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(
４−ピリジニル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−( ４−ピリジル)イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)− ５−(４−ピリジル)イミダゾール； ４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル] −５−(ピリミダ−２−オン−４−イル)イミダゾール；
【００７０】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； (＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)− ４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； (Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリ ジニル)イミダゾール； １−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)
イミダゾール； ５−[(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオ
ロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(
トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール； １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[３−(
トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピ
リジニル)イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−
(４−ピリジニル)イミダゾール； １−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチ ルピリダ−４−イル)イミダゾール；
【００７１】 １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３,５
−ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール； ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ２−カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール； １−(１−ホルミル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(４−ピリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( １−メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； １−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フル
オロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−アセトキシエ チル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(１−ベンジルピロリン−３−イル)イミダゾール； ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−[４−(２−Ｎ−メチルアミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−１−(４−Ｎ−メチルピペリジン)イミダゾール； ５−[４−(２−Ｎ−メチルアミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−１−(４−Ｎ−モルホリノ−１−プロピル)イミダゾール；
【００７２】 ５−[４−(２−Ｎ−メチルアミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−１−(４−ピペリジン)イミダゾール； ５−[(２−エチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(イソプロピル)アミノピリミジン− ４−イル]−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−(２−アセトアミド−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−
１−(４−Ｎ−モルホリノ−１−プロピル)イミダゾール； ５−(２−アセトアミド−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−
１−(１−メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−[４−(２−Ｎ−メチルチオ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)
−１−(４−ピペリジン)イミダゾール； ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルチオ−４−ピリミジニル)イミダゾール； ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾール； １−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルスルフィ ニル−４−ピリミジニル)イミダゾール； ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル)イミダゾール；
【００７３】 ５−[４−(２−Ｎ−メチルアミノ−４−ピリミジニル)]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジン)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( テトラヒドロ−４−チオピラニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( テトラヒドロ−４−ピラニル)イミダゾール； ５−(２−メチルアミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−
１−(２−シアノエチル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( テトラヒドロ−４−スルフィニルピラニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( テトラヒドロ−４−スルホニルピラニル)イミダゾール； ５−(２−メチルアミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(４−ピリジル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ピペリジニル)
イミダゾール； ５−(４−ピリジル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−ピペリジニル)イミダゾール；
【００７４】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−ピリミジン−４−イル)イ
ミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル)
イミダゾール； ５−[(２−ベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−
[２−(４−テトラヒドロチオピラニル)アミノピリミジン−４−イル]イミダゾー
ル； ５−[(２−(３−クロロベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ
ルオロフェニル)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−[(２−(１−ナフチルメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ
ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−[(２−(１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ))ピリミジン−４−イル]
−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダ
ゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−
[２−[３−(モルホリノ)プロピル]アミノピリミジン−４−イル]イミダゾール； ５−[２[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール；
【００７５】 ５−[(２−(ピペロニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフ
ェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−[(２−(４−ピペリジニルアミノ))ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−[(２−(５−クロロトリプタミノ))ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ５−[(２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)アミノ)ピリミ
ジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−
４−イル)イミダゾール； ５−[(２−(１−エトキシカルボニル))ピペリジン−４−イル]アミノピリミジ
ン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４
−イル)イミダゾール； ５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール； ５−[４−(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−
[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−
４−イル)−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４− イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール；
【００７６】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−(イミダゾール−１−イル)プロ
ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペ リジン−４−イル]イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−(イミダゾール−１−イル)プロ
ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール
； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アニリノ −４−ピリジニル)イミダゾール； ４−(４−チオメチルフェニル)−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４ −イル]−１−(１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−チオメチルフェニル)−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４ −イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−メチルスルフィニルフェニル)−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミ ジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(４−フルオロフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−フルオロフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(２−フルオロフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(４−ベンジルオキシフェニル)アミ
ノ)ピリミジン−４−イル]−１−(１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イ ル)イミダゾール；
【００７７】 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−ベンジルオキシフェニル)アミ
ノ)ピリミジン−４−イル]−１−(１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イ ル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−トリフルオロメチルフェニル)
アミノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３,４−ジフルオロフェニル)アミ ノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(４−ヒドロキシフェニル)アミノ) ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−ヒドロキシフェニル)アミノ) ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(４−メトキシフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−メトキシフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(２−メトキシフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール； ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−フルオロ−２−メチルフェニ ル)アミノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール ； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−
メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； シス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−
５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール；
【００７８】 トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−
メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−
ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−オキソシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−
イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(
２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−(４−フ ルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； シス−１−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−[(２−エトキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−シクロヘプチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール；
【００７９】 １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリミ ジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロペンチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロヘキシル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； トランス−５−[４−(２−メトキシ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−[４−(２−テトラヒドロピラニル)オキシシクロヘキシル]イミダゾ ール； １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(
２−ヒドロキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； シス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４−フル オロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−[(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)]−４−(４− フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−
５−(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン− ４−イル]−１−[４−((メチルチオ)メトキシ)シクロヘキシル]イミダゾール；
【００８０】 シス−１−(４−アミノシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−
(２−メトキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； トランス−１−[(４−ブチリルオキシ)シクロヘキシル]−４−(４−フルオロ フェニル)−５−[(２−メトキシピリミジン)−４−イル]イミダゾール； トランス−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ)エトキシ)シクロヘキシル]−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル] −イミダゾール・塩酸塩； シス／トランス−１−(４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシ ル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル
]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フェノキ シピリミジン−４−イル)イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フェノキ シピリジン−４−イル)イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−メト
キシフェノキシ)ピリジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−フル
オロフェノキシ)ピリジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
メトキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
フルオロフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール；
【００８１】 １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
アミノカルボニルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
エチルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
ベンジルオキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
シアノフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[ ２−(フェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２, ６−ジメチルフェノキシ)ピリジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
メチルフェノキシ)ピリジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
クロロフェノキシ)ピリジン−４−イル]イミダゾール； １−[３−(Ｎ−モルホリノ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−[ ２−(フェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール；
【００８２】 １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３−
メトキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
フェニルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
フェノキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３−
ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(３−(Ｎ−モルホリノ)プロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[ ２−(４−フルオロフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２−
ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３, ４−メチレンジオキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３−
フルオロフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２−
フルオロフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２−
メトキシフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール；
【００８３】 １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３−
トリフルオロメチルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３, ４−ジフルオロフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(ピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(４−
メチルスルホニルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−チオフェ ノキシピリミジン−４−イル)イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(１−メチ
ルテトラゾール−５−イルチオ)ピリジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−アセトア
ミドフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(３−プロピオ
ンアミドフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−シクロヘキシル−４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−フェノキシ) ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２,６− ジメチルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２−メチ
ルフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール；
【００８４】 １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(２,６− ジメチル−４−クロロフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(インドー
ル−４−イルオキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フェノキシピ リミジン−４−イル)イミダゾール； １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フェノキシピリ ミジン−４−イル)イミダゾール； １−シクロペンチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フェノキシピ リミジン−４−イル)イミダゾール； (＋／−)−１−(１−ヒドロキシプロパ−２−イル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(２−フェノキシピリミジン−４−イル)イミダゾール； ３−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−フェノキシ)ピリミジン−４−
イル]イミダゾール−１−イル]プロピオニトリル； (Ｒ)−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−２−イル)−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−(２−フェノキシ)ピリミジン−４−イル)イミダゾール； (Ｓ)−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−２−イル)−４−(４−フルオ ロフェニル)−５−(２−フェノキシ)ピリミジン−４−イル)イミダゾール； (＋／−)−１−(１−フェノキシプロパ−２−イル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(２−フェノキシピリミジン−４−イル)イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３−ピペ
ラジン−１−イルアセトアミド)フェノキシピリミジン−４−イル]イミダゾール
； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(３−ピペ
ラジン−１−イルアミドフェノキシ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール；
【００８５】 １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−イソプロ ポキシ−４−ピリミジニル)イミダゾール； １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メトキシ −４−ピリミジニル)イミダゾール； ５−(２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１
−(４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−メトキシ−４−ピリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−( ４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−iso−プロポキシ−４−ピリジニル)−４−(４−フルオロフェニル) −１−(４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−メチルチオ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１
−(４−ピペリジニル)イミダゾール； ５−(２−メチルチオ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１
−[(１−メチル−４−ピペリジニル]イミダゾール； ５−(２−エトキシ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−
(４−ピペリジニル)イミダゾール； １−(１−エチルカルボキシルピペリジン−４−イル)−３−(４−チオメチル フェニル)−５−[２−(チオメチル)ピリミジン−４−イル]イミダゾール； １−(１−エチルカルボニルピペリジン−４−イル)−４−(４−メチルスルフ ィニルフェニル)−５−[２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル]イミダ ゾール；または その医薬上許容される塩。
【００８６】 処置方法 サイトカイン阻害性化合物、特に、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許
容される塩は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける、かかる哺乳動物による過
剰なまたは未調節のサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる、
過度の、望ましくないまたは不適当な子宮活性の予防的処置または管理のための
薬剤の製造において用いることができる。
【００８７】 ｐ３８／ＣＳＰＢ経路のサイトカイン阻害剤は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８およびＴＮＦなどのプロ炎症性（proinflammatory）サイトカインを阻害する 能力を有する。
【００８８】 ｐ３８／ＣＳＰＢ経路のサイトカイン阻害剤は、サイトカイン、特に、ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を阻害し、これを正常レベルに、場
合によっては正常下レベルに調節して当該病態を改善または予防するのに十分な
量で投与される。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは
、例えば、本発明に関しては、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞結合
していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）い
ずれかの細胞会合ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ
）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織に
おける基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡ の存在を構成する。
【００８９】 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産
生を阻害すること」なる用語は、 ａ）限定されないが単球またはマクロファージを含む全ての細胞によるサイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害す
ることにより、ヒトにおけるサイトカインの過剰なインビボレベルを正常または
正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウン
レギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；た
は ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウンレ
ギュレーションすること を意味する。
【００９０】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を及ぼし、免疫、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節す
る分子であるいずれもの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、
どの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンホカインが挙げられる
が、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよ
び／または単球などの単核細胞により産生され、分泌されるものを意味する。し
かしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞
、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢリンパ球などの多く
の他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般的に、リンパ
球により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン
−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子
−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これに限定されない。
【００９１】 本明細書で用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量
」なる用語は、過剰なまたは未調節のサイトカイン産生により悪化するかまたは
引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカ
インのインビボレベルを正常または正常下レベルに減少せさる式（Ｉ）で示され
る化合物の有効量を表す。
【００９２】 別名、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫと称されるＭＡＰキナーゼファミリーの
新しいメンバーが、いくつかの研究所により別々に同定された。この新規プロテ
インキナーゼの二重リン酸化を介する活性化は、物理化学的ストレスならびにリ
ポ多糖またはＩＬ−１およびＴＮＦなどのプロ炎症性サイトカインによる処理な
どの広範囲に及ぶ刺激による刺激で種々の細胞系において観察された。本発明に
おいて用いるためのサイトカイン生合成阻害剤、例えば、式（Ｉ）で示される化
合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤である
とが決定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調
べる助けとなる。特に、初めて、決定的なシグナル伝達経路をマクロファージで
のサイトカイン産生におけるリポ多糖の作用について規定できる。ＣＳＢＰ蛋白
は、1993年9月に出願されたLeeらの米国出願08/123175；1994年9月16日に出願さ
れたLeeらのＰＣＴ出願PCT/US94/10529；1996年4月15日に出願された米国出願08
/605002；米国出願08/469421、米国出願08/468902；およびLeeら, Nature 300,
n(72), 739-746 (1994年12月) に詳細に記載されている。ＣＳＢＰ蛋白の変種お
よびホモログの阻害剤は、また、本発明の別の態様として考慮される。一のかか
る変種は、Jiang, Y.ら, J. Biol. Chem., 271, pp17920-26 (1996)に記載され ているｐ３８ベータ蛋白；および1996年11月15日に出願された米国出願08/74678
8に記載されている変種である（これらの記載内容は、出典明示により全内容を 本明細書の一部とする）。
【００９３】 細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受
容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の
特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと
共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に伝達される
［Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵
素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基のいずれにお
いてリン酸化するかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナ
ーゼである２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hu
nter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hun
ter, T.; Sefton, B.M.編; vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。
【００９４】 大抵の生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々
のキナーゼは、２つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキ
ナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場
所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼす。転写制御にお
けるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含むシグナル伝達を誘
発する成長因子についての研究により明かにされたように、その翻訳に対する作
用よりも非常によく理解されている［Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995)；H
erskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995)；Seg
er, R.およびKrebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］。
【００９５】 多くのシグナル化経路は、細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例え
ば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレ
スシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（We
instein）の研究［Weinsteinら, J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により、ＬＰ
Ｓ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼを含
むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼは同定されな
かった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら, Science, 265, 808 (1
994)］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３
８を同定した。リー（Lee）［Leeら, Nature, 372, 739 (1994)］が新しい種類 の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８キナーゼを別個に発見したことによ
り、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始させるＬＰＳ刺激性シグナル伝達経路
におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８（リーは、ＣＳＢＰ
１および２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプの 一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、低
いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Lee ら, Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤に対して無反応性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら, Annals N.Y. A
cad.Sci., 696, 149 (1993)］。
【００９６】
【図１】
【００９７】 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ
ＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分は独立している、ストレス応
答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全
に確立されている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、
ＵＶ光および浸透圧を含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキ
ナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシ
ン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキ
ナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基
質であり、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（
図２）。ＭＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイ
トカイン生合成に関与しているか、または、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤
がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されていない基質を遮断することによ
りサイトカイン生合成を制御するかは、依然として判明していない［Cohen, P.
Trends Cell Biol., 353-361 (1997)］。
【００９８】
【図２】
【００９９】 しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８
６００２およびＳＢ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加
えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわた
る種類のプロ炎症性蛋白の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、細
胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよ
びストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた。こ
れらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではな
く、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen, P. Trends
Cell Biol., 353-361 (1997) に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。
【０１００】 医薬製剤化 本発明において用いるためのサイトカイン生合成阻害剤は、通常、標準的な製
薬業務に従って医薬組成物に処方され、例えば、それらは、医薬上許容される希
釈剤または担体を用いて処方される。サイトカイン生合成阻害剤、およびその医
薬上許容される塩、およびこれを配合した医薬組成物は、好都合には、投薬のた
めに慣用的に用いられる経路のいずれかにより、例えば、経口、局所、非経口ま
たは吸入により投与できる。サイトカイン生合成阻害剤は、慣用的操作に従って
、サイトカイン生合成阻害剤を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製
される慣用的な投与形態で投与できる。サイトカイン生合成阻害剤は、また、既
知の別の治療上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法
は、所望の調製物に適するように成分を混合し、造粒し、および圧縮するか、ま
たは溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性
は、それと組合せる有効成分の量、投与経路および他のよく知られている変数に
より決定される。担体は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないとい
う意味で「許容され」なければならない。
【０１０１】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。
液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に
、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリ
セリンなどの当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワ
ックスと共に含んでもよい。
【０１０２】 広範囲にわたる種々の医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体
を用いる場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼ
ラチンカプセル中に入れられるか、または、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態
であり得る。固体担体の量は、広範囲に変化するが、好ましくは、約２５ｍｇな
いし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフ
トゼラチンカプセル剤、アンプル剤などの無菌注射用液剤または非水性液体懸濁
剤の形態である。
【０１０３】 サイトカイン生合成阻害剤は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与
できる。これは、当該化合物が血流中に有意に入らないように、阻害剤の表皮ま
たは口腔内への外用および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する。対照
的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を意
味する。
【０１０４】 局所投与に適した処方物は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体
または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏
剤またはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する
。有効成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例 えば、１重量％ないし２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方物の１０％ｗ
／ｗのような量であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましく
は、０.１％ないし１％ｗ／ｗである。
【０１０５】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼
ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい無菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローション剤またはリニ
メント剤は、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷
却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落
花生油などの油を含んでもよい。
【０１０６】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。これらは、微細形態または粉末形態で有効成分を単独または
水性または非水性流体中溶液または懸濁液形態で適当な機械を用いてグリース状
または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、
例えば、固形、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；
漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天
然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどのアル
コールまたはマクロゲルと一緒にしたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂
肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチ
オンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリ
オキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロー
ス誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラ
ノリンを含んでいてもよい。
【０１０７】 本発明の滴剤は、無菌水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、有
効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液に溶解することにより調製される。次
いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、
オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に０.５時間維持することによ り滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移して
もよい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または
酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および
酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒とし ては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１０８】 サイトカイン生合成阻害剤は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適した剤形は慣用的な技術によ
り調製される。サイトカイン生合成阻害剤は、また、吸入、すなわち、鼻腔内ま
たは経口吸入投与によっても投与できる。エアゾル処方物または計量器付吸入器
などのかかる投与に適した投与形態は、慣用的な技術により調製される。
【０１０９】 式（Ｉ）で示される化合物を包含するサイトカイン生合成阻害剤に関して本明
細書に記載した使用のあらゆる方法に関して、好ましい投与方式は、収縮が止む
まで、また、分娩前に胎児の生活状態（well-being）を最適にするのに必要な限
り、すなわち、必要な場合は満期（妊娠３７週）近くまで非経口投与することで
ある。このことを考慮して、１日の非経口投与量は、全体重１ｋｇ当たり約０. １ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ま しくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の経口投与量は、好ま しくは、全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２な
いし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。子 宮頚管の熟化を予防するために適用できるような１日の局所投与量を局所投与し
て、子宮頚管の軟化を予防し、卵膜の破裂を遅延することができる。かかる局所
投与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５０ｍｇを含有する処方物において であり、１日に１ないし４回、好ましくは、１日に２または３回投与する。１日
の吸入量は、適用可能な場合、好ましくは、１日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇな いし約１ｍｇ／ｋｇである。
【０１１０】 サイトカイン生合成阻害剤の最適量および各投与の間隔が治療する症状の性質
および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の患者により
決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定できることは
、当業者に理解されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定日数の
間、１日につき投与される投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて当業
者により確認できることも、当業者に理解されるであろう。
【０１１１】 生物学的実施例 上記したような本発明において用いるための化合物のサイトカイン阻害効果は
、以下のインビトロアッセイにより測定できる： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およ
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知
られており、多くの刊行物および特許において見られる。本発明において用いる
のに適した代表的なアッセイは、アダムス（Adams）らの米国特許第5,593,992号
に記載されており、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１２】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら, J Immunol, 132, 936 (1984) の方法に従って、ボランティアドナ
ー由来の新鮮な血液製剤または血液銀行にあるバフィーコートのいずれかからヒ
ト末梢血単球を単離し、精製する。これらの単球（１×１０6）を１ウェル当た り１〜２×１０6個／ｍｌの濃度で２４ウェルプレート中にて平板培養する。細 胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄して非付着細胞を除去する。次いで
、リポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に試験化合物をその細胞に添
加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この最後に、培養
上清を取り出し、細胞および全ての組織片を清澄化する。直ちに、培養上清を、
Simonら, J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３ １８７イオノホアと共同してインターロイキン２産生性細胞系（ＥＬ−４）を刺
激してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）、または Leeら, J. ImmunoTherapy,
6(1), 1-12 (1990) の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによりＩＬ−１生
物活性に関してアッセイする。
【０１１３】 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248
(1993)；または （２）Boehmら, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) （これらの記載内容は、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１１４】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために
、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１１５】 マウスの方法 チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理する（３０分）。３
０分間の予備処理時間の後、マウスにＬＰＳ（エシェリヒア・コリ（Escherichi
a coli）血清型０５５−８５由来のリポ多糖、ミズーリ州セントルイスのシグマ
・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.））２５μｇ／マウスをリン酸緩
衝生理食塩水（ｐＨ７.０）２５μｌ中にて腹腔内投与する。２時間後、マウス をＣＯ2吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血 液試料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、Ｅ
ＬＩＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
【０１１６】 ラットの方法 チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット
を化合物またはビヒクルで数回予備処理する。所定の予備処理時間の経過後、ラ
ットにＬＰＳ（エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖、ミズー
リ州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー）３.０ｍｇ／ｋｇを腹腔内 投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ2吸入により屠殺し、心臓 を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離
に付し、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα濃度の分析のために血漿を回収する。
【０１１７】 ＥＬＩＳＡ法 Oliveraら, Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（出典明示によりその全内容を
本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスターモ
ノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（
Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ジ ェンザイム）を用いる、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦα濃度を測定
した。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロック
フォードのピアス（Pierce））を加え、次いで、ペルオキシダーゼに対する基質
（過酸化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。
各動物由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイ
ム）を用いて作成した標準曲線より算定した。
【０１１８】 ヒト全血中のＬＰＳ刺激性サイトカイン産生 アッセイ： 試験化合物濃縮物を１０倍濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ
で調製し（ＬＰＳの最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）、５０μＬの容量にて１.５ｍＬ のエッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティア
より得、化合物およびＬＰＳを入れたエッペンドルフ管中に０.４ｍＬの容量で 供給し、該エッペンドルフ管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベ
ートした後、該エッペンドルフ管を、ＴＯＭＹ遠心機を用いて５０００ｒｐｍで
５分間遠心分離に付し、血漿を回収し、−８０℃で冷凍した。
【０１１９】 サイトカイン測定： 標準ＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮ
Ｆを定量化した。イン−ハウスＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴ
ＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線
から測定し、試験化合物のＩＣ50値（ＬＰＳ刺激性サイトカイン産生を５０％阻
害した濃度）を線形回帰分析により算定した。
【０１２０】 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ 放射性競合結合アッセイを開発し、構造−活性実験のための高度に再現可能な
プライマリースクリーンを得た。このアッセイは、サイトカインの供給源として
新しく単離したヒト単球を用いる慣用的なバイオアッセイおよびそれらを定量化
するＥＬＩＳＡアッセイよりも多くの利点を提供する。非常に容易なアッセイで
ある以外に、該結合アッセイは、バイオアッセイの結果と高度に相関することが
広範囲に確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結合アッセ
イを、ＴＨＰ.１細胞からの可溶性サイトゾルフラクションおよび放射性標識化 合物を用いて開発した。米国出願08/123175（Leeら, 1993年9月出願）、米国特 許5,783,644および5,777,097（Leeら）、ＰＣＴ出願公開WO94/10529（1994年9月
16日出願）；および Leeら, Nature 300, n(72), 739-746 (1994年12月)（出典 明示によりその全内容を本明細書の一部とする）には、サイトカイン特異的結合
蛋白（以下、ＣＳＢＰと記す）と相互作用し、結合する化合物を同定するための
薬物をスクリーニングする上記方法が記載されている。しかしながら、本明細書
における目的のために、結合蛋白は、溶液中単離形態もしくは固定化形態であっ
てもよく、または、遺伝子工学処理してファージディスプレーシステム中または
融合蛋白として組換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法としては、全細胞ま
たはＣＳＢＰを含むサイトゾルフラクションをスクリーニングプロトコールにお
いて用いてもよい。結合蛋白の形態に関係なく、化合物／結合蛋白複合体を形成
するのに十分な条件下で複数の化合物を結合蛋白と接触させ、該複合体を形成す
るか、増強するか、または干渉する能力を有する化合物を検出する。
【０１２１】 ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ： このアッセイは、[ａ−32Ｐ]ＡＴＰから以下の配列：
【化５】 を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ
６６９）への32ＰのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒転移を測定する。（Gallagherら, “R
egulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:
Inhibition of CSBP Kinase”, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5,
49-64を参照のこと）。
【０１２２】 ３０ｍｌの容量で丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning）から）に おいて反応を行った。反応体（最終濃度）は、２５ｍＭ Hepes（ｐＨ７.５）； ８ｍＭ ＭgＣl2；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ[ATP]（Leeら, Nature 300
, n72 pg 639-746 (1994年12月) を参照のこと））；２.５ｕＣｉの[ｇ−３２Ｐ
]ＡＴＰ；０.２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ＢＳ
Ａ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの
酵母発現し、活性化し、精製したｐ３８を含有した。[ガンマ−３２Ｐ]Ｍg／Ａ ＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートした。阻害剤
（ＤＭＳＯに溶解した）を、３２Ｐ−ＡＴＰの添加の３０分前に氷上で反応混合
物と一緒にインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０.１６％であった。０.
３Ｍリン酸１０ｕｌを添加することにより反応を停止させ、リン酸化ペプチドを
ｐ８１ホスホセルロースフィルター上で捕捉することにより該ペプチドを反応体
から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーション
カウンターを用いて取込んだ３２Ｐを定量した。これらの条件下で、ｐ３８の比
活性は、酵素１ピコモル当たり４００−４５０ピコモルであり、この活性は、イ
ンキュベーション期間２時間まで直線的であった。基質の不在下で得られた値を
差し引いてキナーゼ活性値を求め、それは全値の１０−１５％であった。
【０１２３】 ＰＧＥ2およびＩＬ−１β産生の調節 以下の実施例は、卵膜からのＰＧＥ2およびＩＬ−１β産生を調節する能力に ついてのＣＳＡＩＤTM化合物の効果を測定する。
【０１２４】 合併症を併発していない妊婦から満期選択的（term selective）帝王切開術に
より卵膜を得、１０％ペニシリン、ストレプトマイシンおよびＬ−グルタミンを
含有するリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。付着している羊膜および絨毛−脱落
膜からなる全膜ディスクを１.５ｃｍずつに測定して切断し、マルチウェル組織 培養プレートにて、インスリン、トランスフェリンおよびセレニウムを補足した
無血清培地１９９（シグマ（Sigma））中、空気９５％、ＣＯ2５％で、３７℃で
一夜インキュベートした。新しい培地１９９を添加した後、４つの実験群（Ａか
らＤ）を準備した。各実験群は、同一の３重試験用組織培養ウェルからなってい
た。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】 ＬＰＳ（シグマ−イー・コリ血清型０１１４:Ｂ４）を１０-8ｇ／ｄｌの濃度 で用いた。ＳＫＦ８６００２をエタノールに溶解して最終濃度１０μＭを得た。
対照ディスクからなるＡ群を培地単独中でインキュベートした。このインキュベ
ーションを４、８および１２時間行い、次いで、上清を集め、次にＥＬＩＳＡ｛
酵素結合免疫吸着検定法（アマーシャム（Amersham））｝によりＩＬ−１βおよ
びＰＧＥ2レベルを評価するために−２０℃で貯蔵した。
【０１２７】 ＬＰＳを含むおよび含まない、エタノールおよび培地１９９からなる対照ウェ
ルも包含した。ジアホラーゼ組織化学的方法を用いて卵膜生存率を評価した。Al
dred L.F.ら, (1983) J. Steroid Biochem., 18, 411-414 を参照のこと。
【０１２８】 結果：ＩＬ−１β産生： 混合モデル分散分析法（mixed model analysis of variance）を用いてデータ
を分析した。該分散分析法の仮定条件をチェックし、対数変換が最も適している
ことが判明した。データは、解釈の容易さのために未変換オリジナルスケールで
提供される。
【０１２９】 群： Ａ群対Ｂ群 ｐ＝０.００７ 差分＝２５.５ ９５%ＣＩ（−２.３、５３.３） Ｃ群対Ｄ群 ｐ＝０.００２ 差分＝４５.５ ９５%ＣＩ（１７.９、７３.２） 時間： ４時間対１２時間 ｐ＝０.０８ 差分＝２２.７ ９５%ＣＩ（−３.０、４８.４）
【０１３０】 ＰＧＥ2産生： 混合モデル分散分析法を用いてデータを分析した。分散分析法の仮定条件をチ
ェックし、対数変換が最も適していることが判明した。データは、解釈の容易さ
のために未変換スケールで提供される。
【０１３１】 群： Ａ群対Ｂ群 ｐ＜０.００１ 差分＝１０９ ９５%ＣＩ（７８.９６、１３９.９） Ｃ群対Ｄ群 ｐ＜０.００１ 差分＝１６１ ９５%ＣＩ（１３０.６、１９１.９）
【０１３２】 組織生存率は、ジアホラーゼ法により試験したようには薬物の添加により低下
しなかった。エタノール単独では、卵膜からのＰＧＥ2またはＩＬ−１βの産生 を有意には阻害しなかった。
【０１３３】 結論 結果は、プロトタイプＣＳＡＩＤTM化合物ＳＫＦ８６００２［６−(４−フル オロフェニル)−２,３−ジヒドロ−５−(４−ピリジニル)イミダゾ[２,１−ｂ] チアゾール］による処置後、卵膜からのＰＧＥ2およびＩＬ−１βの産生が共に 有意に減少したことを示している。
【０１３４】 ＳＫＦ８６００２は、対照（ｐ＝０.０７）およびＬＰＳ刺激性ウェル（ｐ＝ ０.００２）からのＩＬ−１β産生を共に減少させた。該薬剤の効果は、１２時 間のインキュベーション期間の後に低下することが明らかであった。全ての処置
群からのＩＬ−１βの最大産生は、８時間のインキュベーション期間の後に生じ
た。ＩＬ−１β産生は、全処置群において４時間と比較して１２時間では有意に
低下した（ｐ＝０.０８）。ＳＫＦ８６００２は、対照（ｐ＜０.００１）および
ＬＰＳ刺激性ウェル（ｐ＜０.００１）からのＰＧＥ2産生を共に低下させた。こ
の効果は、該インキュベーション期間中、低下するとは考えられなかった。
【０１３５】 このデータは、ＣＳＡＩＤTM化合物が妊娠組織からのプロスタグランジンおよ
びインターロイキン産生を調節する有用性を有することを示している。該化合物
は、基本的なＰＧＥ2およびＩＬ−１β産生ならびにＬＰＳに応答する産生を減 少させたので、このことは、感染誘発性および突発性の両方の早期分娩の処置の
基礎を提供している。
【０１３６】 限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する
全ての刊行物は、あたかも各個別の刊行物が具体的かつ個別的に上記したものに
関して本明細書の一部とすることを意味するように、出典明示により本明細書の
一部とする。 上記記載は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明
細書に特に記載した具体例の修正および改良は以下の請求の範囲の範囲内である
。さらに工夫することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限活用
することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示で
あって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質
および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/501 31/506 31/506 31/517 31/517 31/53 31/53 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 15/06 Ａ６１Ｐ 15/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 403/14 403/14 409/14 409/14 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB02 BB08 CC25 CC29 CC47 CC78 CC81 CC95 DD10 DD12 DD25 DD29 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 DD10 EE13 FF05 GG01 HH02 HH07 UU01 4C084 AA02 AA17 DC32 NA14 ZA812 ZB012 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC38 BC42 BC62 CB27 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB01 ZC20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 サイトカインの産生、転写または翻訳を阻害する化合物の有
    効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における過度の、望ましくない
    、または不適当な子宮活性の予防的処置または管理の方法。
  2. 【請求項２】 サイトカインがキナーゼＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫの阻害によ
    り阻害される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 子宮活性が感染誘発性早期分娩である請求項１または２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 子宮活性が突発性早期分娩である請求項１または２記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 子宮活性が子宮頚管の望ましくない開大または熟化である請
    求項１または２記載の方法。
  6. 【請求項６】 子宮活性が卵膜の早期破裂である請求項１または２記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 子宮活性が子癇または子癇前症である請求項１または２記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 化合物が式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、ピリダ−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、 １,２,４−トリアジン−５−イル、キノール−４−イル、イソキノリニル、キナ
    ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリル環であり（
    ここで、この環は、Ｙ、ＮＨＲa、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていても よいＣ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、 モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、またはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbで１ないし
    ３回独立して置換されていてもよい）； Ｙは、Ｏ−Ｒaであり； Ｒ4は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテ ロアリールであり（ここで、４−フェニル、４−ナフタ−１−イル、５−ナフタ
    −２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基については、ハロゲン、シアノ、
    ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5、Ｓ ＯＲ5、ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、ＮＲ1 0 Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換位置については
    、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20)m ”ＣＯＲ 3 、Ｓ(Ｏ)mＲ3、ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20) m ” ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m ’Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m ’ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ( Ｚ)Ｒ3または(ＣＲ10Ｒ20)m ”ＮＲ13Ｒ14である、独立して選択される１または ２個の置換基により置換されていてもよい）； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｎは、１ないし１０の整数であり； ｎ’は、０、または１ないし１０の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ’は、１または２の整数であり； ｍ”は、０、または１ないし５の整数であり； Ｒ2は、水素、(ＣＲ10Ｒ20)n ’ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル
    、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキ
    ル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリール
    、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、
    (ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2 Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、( ＣＲ10Ｒ20)n ’ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m ’ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ
    Ｒ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(Ｏ Ｒ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(
    ＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n ＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ
    Ｒ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは
    ４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール −３−イルであり（ここで、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイ
    クリルおよびヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリ ル、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール Ｃ1-6アルキル基であり（ここで、これらの基は、各々、置換されていてもよい ）； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり
    ； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ 7 Ｒ17であり（ここで、ＳＲ5がＳＮＲ7Ｒ17である場合およびＳＯＲ5がＳＯＨで
    ある場合を除く）； Ｒ6は、水素、医薬上許容される陽イオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル
    キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される
    か、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒になって、環 が酸素、硫黄またはＮＲ15から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよ
    い５ないし７員複素環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-1 0 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、 または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり（ここで、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｒ9は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ
    )2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ 1-4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され ； Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ
    アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アル キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1- 4 アルキルから選択されるか、または、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、環が酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的ヘテ ロ原子を含有していてもよい５ないし７員複素環を形成し； Ｒ15は、Ｒ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ19は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール
    である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１ないし７いずれ
    か１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミ ジニルである請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒaがアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ置換 アリールアルキル、ハロ置換アリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アルキル−１−ピペリジン−カルボキシレート、ヘテロサイクリル、
    アルキル置換ヘテロサイクリル、ハロ置換ヘテロサイクリル、またはアリール置
    換ヘテロサイクリルである請求項８または９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒaがメチル、エチル、イソプロポキシ、ベンジル、ハロ 置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル、モルホリノプロ
    ピル、２−ヒドロキシエチル、エチル−１−ピペリジンカルボキシレート、ピペ
    ロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、クロロトリプタミン
    、またはテトラチオヒドロピラニルである請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が置換されていてもよいフェニルである請求項８ない し１１いずれか１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 フェニルがハロゲンによって４位で置換されている請求項
    １２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換され ていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＳ(Ｏ)2Ｒ18、
    (ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、アリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ1 4 、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ 3-7 シクロアルキルＣ1-10アルキルから選択される請求項８ないし１３いずれか １項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2がモルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピペ リジン、Ｎ−ベンジルピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４ −アミノピペリジン、４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４ −ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４
    −ピロリジニルシクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４−
    メチル−４−アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、４−オキ
    シラニル、または４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシルである
    請求項１４記載の方法。
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