KR20230169982A - 리보솜 장애와 관련된 빈혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

리보솜 장애와 관련된 빈혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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브라이언 리처드 맥도널드
윌리엄 자콥 새비지
마리아 가브리엘라 비코니
민 우
파반 레디
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디스크 메디슨, 인크.
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Abstract

본 발명의 실시형태들은 리보솜 장애와 연관된 빈혈 및 이의 관련 증후군을 예방 또는 치료하기 위해 글리신 수송체 억제제, 예를 들어, GlyT1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 약학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

리보솜 장애와 관련된 빈혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/160,413 및 2021년 5월 7일에 출원된 63/185,466에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 전술한 출원의 개시 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 명세서에 개시된 실시형태는 GlyT1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 이의 약학 조성물과 같은(그러나 이에 제한되지 않음) 글리신 수송체 억제제를 사용하여 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방 또는 치료하는 방법 및 용도에 관한 것이다.
배경
리보솜 단백질(RP) 유전자 또는 기타 전사 인자(예를 들어, GATA1)의 돌연변이로 인해 적혈구 전구 세포가 손실되고 리보솜 장애와 연관된 빈혈이 발생할 수 있다. 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 한 예는 다이아몬드-블랙팬 빈혈(DBA)로서, 이는 거의 완전히 RP 유전자 반수체부전과 관련된 희귀 혈액 장애이다. DBA는 대략 백만 명 중 7명의 출생에 영향을 미치며 일반적으로 생후 첫해에 진단된다. 고전적인 진단 기준에는 다음이 포함된다: (1) 대적혈구, 정상색소성, 빈혈; (2) 망상적혈구감소증; (3) 골수 적혈구 형성 저하증; (4) 빈혈의 조기 발병(90%가 1세 이전에 나타남).
DBA 환자의 경우, 적혈구 전구체가 충분히 성숙하지 않아 선천성 적혈구 무형성증, 발달 결함 및 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병의 위험이 증가한다. 영향을 받은 개체는 두개안면 기형, 엄지손가락 또는 상지 이상, 구개열뿐만 아니라 생식기, 요로, 눈 및 심장의 결함과 같은 신체적 이상을 가질 수 있다. 어떤 경우에는 저체중 및 저신장이 관찰된다. DBA 환자는 또한 백혈병 및 기타 악성 종양이 발생할 위험이 약간 있다.
DBA의 현재 치료 옵션에는 코르티코스테로이드, 수혈, 골수 이식이 포함된다. DBA 환자의 약 80%가 코르티코스테로이드의 초기 과정에 반응한다. 그러나 코르티코스테로이드의 효능은 많은 환자에서 시간이 지남에 따라 약해질 수 있다. 이러한 환자들 그리고 초기에 이러한 치료에 반응하지 않는 20%는 철 킬레이트화를 통한 만성 수혈을 유지해야 한다. 만성 수혈은 간, 심장, 내분비계 등 다양한 기관에 철분 과부하를 일으키는 것으로 알려져 있다. 인터루킨-3, 고용량 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 항흉선세포 글로불린, 면역글로불린 및 메토클로프라미드와 같은 다른 치료법은 입증되지 않은 이점이 있거나 상대적으로 소수의 사람들에게 유익한 것으로 보인다. 에리트로포이에틴(EPO)의 약리학적 용량도 효과가 없다. 골수 이식은 DBA 관련 빈혈의 혈액학적 징후에 대한 유일한 치료법이지만 상당한 질환률과 사망률로 인해 대개 코르티코스테로이드 내성 환자에게만 고려된다. 일반적으로 인간 백혈구 항원(HLA)이 동일한 형제자매의 이식만 고려되었다. 많은 환자의 경우 적합한 기증자가 없기 때문에 치료 옵션으로 골수 이식을 배제한다.
따라서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하기 위한 효과적인 치료법에 대한 충족되지 않은 요구가 높다. 따라서, 본 발명의 목적은 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료, 예방 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다. 본 명세서에 설명된 GlyT1 억제제와 같은(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 글리신 수송체 억제제의 방법 및 용도는 이러한 수요 뿐만 아니라 다른 수요도 충족시킨다.
발명의 요약
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 1(GlyT1) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 1(GlyT1) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 GlyT1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증은 혈소판증가증, 거핵형 증식, 감염, 출혈(예를 들어, 코 또는 잇몸으로부터의), 멍, 비장 비대, 더 빈번한 수혈 필요성, 글루코코르티코이드 사용 증가의 필요성, 동종 조혈 줄기 세포 이식의 필요성, 자가 유전자 치료의 필요성, 골수 부전, MDS, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 다이아몬드-블랙팬 빈혈이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S14(RPS14), 40S 리보솜 단백질 S19(RPS19), 40S 리보솜 단백질 S24(RPS24), 40S 리보솜 단백질 S17(RPS17), 60S 리보솜 단백질 L35a(RPL35a), 60S 리보솜 단백질 L5(RPL5), 60S 리보솜 단백질 L11(RPL11) 및 40S 리보솜 단백질 S7(RPS7)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체부족성(haploinsufficient)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S10 (RPS10), 40S 리보솜 단백질 S26 (RPS26), 60S 리보솜 단백질 L15 (RPL15), 60S 리보솜 단백질 L17 (RPL17), 60S 리보솜 단백질 L19 (RPL19), 60S 리보솜 단백질 L26 (RPL26), 60S 리보솜 단백질 L27 (RPL27), 60S 리보솜 단백질 L31 (RPL31), 40S 리보솜 단백질 S15a (RPS15a), 40S 리보솜 단백질 S20 (RPS20), 40S 리보솜 단백질 S27 (RPS27), 40S 리보솜 단백질 S28 (RPS28), 및 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체부족성(haploinsufficient)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태들에서, 환자는 RPL5, RPL9, RPL11, RPL15, RPL17, RPL18, RPL19, RPL26, RPL27, RPL31, RPL35a, RPS7, RPS10, RPS14, RPS15a, RPS15, RPS17, RPS19, RPS20, RPS24, RPS26, RPS27a, RPS27, RPS28, 및 RPS29로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질 유전자에서 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TSR2, GATA1 및 EPO로 구성된 그룹에서 선택된 비-리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다.
일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 고립성 5q 결실과 연관된 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 국제 예후 점수 시스템(IPSS)에 의해 분류되는 저위험, 중간-1, 중간-2, 또는 고위험 MDS를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S14(RPS14) 및 40S 리보솜 단백질 S19(RPS19)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체 부족성이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 리보솜 단백질 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 RPS14 또는 RPS19로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 슈와크만-다이아몬드 증후군(Shwachman-Diamond syndrome)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 SBDS 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 조혈 줄기 세포 이식의 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 호중구감소증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 혈소판감소증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 골수이형성 증후군 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 백혈병 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 감염 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 폐렴 발병 위험을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 선천성 이상각화증이다. 일부 실시형태에서, 선천성 이상각화증은 x-연관 선천성 이상각화증이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 DKC1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TINF2, TERC, TERT, C16orf57, NOLA2, NOLA3, WRAP53/TCAB1, PARN, CTC1 및 RTEL1로 구성된 그룹에서 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 골수 부전의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 폐 섬유증의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 간 섬유증의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 연골 모발 형성 저하증이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 RMRP 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 골수 이식의 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상승된 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 감소된 적혈구 전구체 생존율을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 적혈구 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화가 감소되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적혈구 수가 적다. 일부 실시형태에서, 대상체는 조혈 장애를 가지고 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40S 리보솜 하위단위 성숙이 손상되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60S 리보솜 하위단위 성숙이 손상되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 감소된 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 감소된 적혈구용적률 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 낮은 삶의 질을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간 철분 과부하를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 심장 철분 과부하를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 증가된 비장 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 빈혈은 적혈구 생성 실패로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 증가된 적혈구 아데노신 디아미나제 활성을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적혈구 아데노신 디아미나제 증가를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 대적혈구 빈혈(macrocytic anemia)을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 망상적혈구감소증을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적혈구 전구체가 부족한 정상적인 골수 세포질을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 정상적인 호중구 및/또는 혈소판 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상승된 태아 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적혈구에서 증가된 태아 헤모글로빈 함량을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 감소된 적혈구 집단(red cell mass)을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 증가된 적혈구 평균 미립자 용적을 가진다.
일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제를 투여하기 전의 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 세포내 헴 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체에서 세포내 헴 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 적어도 10%(e.g., 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 13g/dL 미만의 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 11g/dL 미만의 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 13%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 11%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 적혈구용적률 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 38% 미만의 적혈구용적률 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 미만의 적혈구용적률 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 38%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 35%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 1% 내지 2%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 최소 100%)만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 헴 독성 위험을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간 철분 과부하의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간에서의 철분 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장 철분 과부하의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장에서의 철분 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체는 증가된 비장 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 없앤다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 삶의 질을 향상시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 삶의 질을 적어도 1%(예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%) 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체의 삶의 질은 암 치료 빈혈의 기능 평가(FACT-An), 암 치료 피로의 기능 평가(FACT-Fatigue), 만성 질환 요법의 기능 평가(FACIT), 만성 질환 요법 피로의 기능 평가(FACIT-Fatigue), 만성 질환 요법 빈혈의 기능 평가(FACIT-Anemia), SF-36 일반 PRO 툴, SF-6D 일반 PRO 툴 및 선형 아날로그 스케일 평가(LASA)로 구성된 그룹에서 선택된 평가를 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 코르티코스테로이드 치료의 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 필요한 코르티코스테로이드 치료의 용량을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 생존율을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 트리플루오페라진, 레날리도마이드, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, 소타터셉트, 루스파터셉트, 철 킬레이트제, 수혈, 혈소판 수혈, 동종 조혈 줄기 세포 이식, 자가 유전자 요법, 및 항생제로 구성된 그룹에서 선택된다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 I의 화합물, 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴이고, 이 때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴기는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n―(C1-C6)-알콕시, 할로겐, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, 및 ―C(CH3)NOR7로 치환된 (C1-C6)-알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 N 및 O에서 선택된 1-4개 헤테로원자를 함유하는 5원의 방향족 헤테로사이클로 치환되고, 이는 선택적으로 (C1-C6)-알킬로 치환되고; R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고; R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n―(C3-C7)-사이클로알킬, CH(CH3)―(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1―C(O)―R9, (CH2)n+1―CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1―O―(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-아릴 또는 산소, 황 또는 질소로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-5 또는 6원의 헤테로아릴, 이 때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O―(C3-C6)-사이클로알킬이고; R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고; R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고; R10은 선택적으로 할로겐, (CH2)n―(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n―(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8로 치환된 (C1-C6)-알킬이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물인 비토퍼틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 II의 화합물,
화학식 II, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 R1은 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 피롤로이미다졸릴, 및 티아디아졸로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로아릴을 나타내고, 이 때 상기 헤테로아릴은 -OH, -NR7R8, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1- C12)알콕시알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (C6-C14)아릴 및 벤질에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R2, R3 및 A는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알콕시를 나타내고, 이 때 상기 알킬은 하나 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; Q는 -(CH2)n-(이 때 n = 1, 2, 3 또는 4) 또는 -(CH2)m-O- (이 때 m = 2, 3 또는 4)를 나타내고; Z는 (C6-C14)아릴, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C1-C8)알콕시, (3-10원)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알콕시를 나타내고; 이 때 R4 및 R5는 하나 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; Y는 -R6, -(CH2)o-R6, -C(R6)3 또는 -CH(R6)2를 나타내고, 이 때 0 = 1, 2 또는 3이고; R6은 H, (C6-C14)아릴, (C1-10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C18)바이사이클로알킬, (C5-C18)트리사이클로알킬, (3-10원)헤테로사이클로알킬, (5-10원)헤테로아릴, - C(=O)NR7R8, 또는 -C(=O)OR7을 나타내고, 이 때 상기 R6 기는 하나 이상의 X기로 선택적으로 치환될 수 있고; 이 때 X = -OH, (C1-C8)알콕시, -NR11R12, -SO2R10, -C(=O)R10, 할로겐, 시아노, (C1- C8)알킬, (C1-C10)알콕시알킬, (5-10원)헤테로아릴, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, 벤질, 또는 (C1-C8)하이드록시알킬이고; 이 때 R7 및 R8은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10원)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (5-10원)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고; 이 때 R7 및 R8은 하나 이상의 X기로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착될 수 있는 질소와 함께 선택적으로 하나 이상의 X기로 치환된 (3- 10원)헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있고; 이 때 R10은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (3-10원)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (5-10원)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고; R11 및 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10원)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (5-10원)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타낸다. 이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.이러한 다른 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물인 PF-3463275, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 III의 화합물, 화학식 III, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 Z1은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알킬설폭시, C1-4알킬설포닐, 브로모 및 클로로로 구성된 그룹에서 선택되고; Z2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; Z3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; Z4는 수소, 할로겐, C1-3알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; Z5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; 이에 의해 Z1 내지 Z5 중 둘 이상이 메톡시인 경우, Z1 및 Z5만 메톡시이고 R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 선택적으로 하나 이상의 Y기로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 또는 Y'기로 선택적으로 치환된 부분 불포화 A-, 5- 6-또는 7원의 카르보사이클릭 고리를 형성하고; Y는 C1-4알콕시, 하이드록시, 할로C1-4알콕시 및 C3-5사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; Y'는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬 및 C5-10아릴로 구성된 그룹에서 선택되거나 Y'는 A-, 5-, 6- 또는 7원 카르보사이클릭 고리 상의 2개 원자들 사이에 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 다리를 형성하고; R5 및 R6은 독립적으로 하나 이상의 X기로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 X'기로 선택적으로 치환된 포화 5- 또는 6-원의 카르보사이클릭 고리를 형성하고, R5 및 R6이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5-원의 포화 카르보사이클릭 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 선택적으로 O, N 및 S(O)m에서 선택된 또 다른 헤테로원자기를 추가로 포함할 수 있고, 이 때 m = 0, 1 또는 2이고; X는 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아로 구성된 그룹에서 선택되고; 및 X'는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 이에 의해 R3, R4, R5 및 R6은 모두가 동시에 치환되지 않은 메틸인 것은 아니며; 단, 동시에 Z1이 프로필옥시이고, Z3이 클로로이고, Z2=Z4=Z5=H이고, R5 및 R6이 모두 메틸인 경우, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 2-메틸피롤리딘기를 형성하지 않으며; 동시에 Z1이 메틸이고, Z3이 메톡시이고, Z2=Z4=Z5=H이고, R5 및 R6이 모두 메틸인 경우, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리딘기를 형성하지 않는다.이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 IV의 화합물, 화학식 IV, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 Z는 (CH2)n, O, S, SO, SO2 또는 N-R5이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 할로겐, (C6-12)아릴, (C1-6)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 선택적으로 치환된 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)사이클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NSO2R6, CN, COOR6 및 (C1-4)알킬에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환기를 나타내거나; 또는 인접한 위치의 2개 치환기가 함께 융합된 (C5-6)아릴기, 융합된 (C5-6)사이클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O(m은 1 또는 2임)를 나타내고; Y는 할로겐으로 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시, SR6, NR6R6 및 (C1-4)알킬에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환기를 나타내고; R1은 COOR7 또는 CONR8R9이고; R2 및 R6은 (C1-4)알킬이고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고; R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다. 이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 V의 화합물:
화학식 V, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 n은 1 내지 3의 정수이고; R1 및 R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되고 이 때 전술한 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 일치환 아미노, 또는 이치환 아미노에서 독립적으로 선택된 Ra, Rb, 또는 Rc로 선택적으로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는, 동일한 탄소 원자에 부착될 때 결합하여 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴을 형성하여 스피로 고리를 제공하고, 이 때 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴은 알킬, 알콕시, 플루오로, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 하이드록시, 일치환 아미노, 또는 이치환 아미노에서 독립적으로 선택된 Rd, Rc, 또는 Rf로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는 R1 및 R2는, 피페라진 고리의 2 및 5 또는 3 및 6 위치의 탄소 원자에 부착될 때, 결합하여 -C1-C3- 알킬렌 사슬을 형성할 수 있고, 이 때 알킬렌 사슬의 탄소 원자들 중 하나는 선택적으로 -NR-, -O-, -S(O)n-으로 선택적으로 치환되고(이 때 R은 수소 또는 알킬이고 n은 0-2이고) 그리고 추가로 알킬렌 사슬의 1 또는 2개의 수소 원자는 1 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로, 또는 플루오로알킬이고; 그리고 Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고 이 때 전술한 고리 각각은 Rg, Rh 또는 Ri로 선택적으로 치환되고 이 때 Rg는 알킬, -C=C- R6(이 때 R6은 아릴 또는 헤테로아릴임), 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 설포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노이고 Rh 및 Ri는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 설포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 아실아미노, 아릴., 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되며 이 때 Rg, Rh 및 Ri 내 방향족 또는 지방족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 설포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노에서 독립적으로 선택된 Rj, Rk, 또는 Rl로 선택적으로 치환되며; 단 화학식 V의 화합물은 2-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)아세틱 애시드, 2-(4- ((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)아세틱 애시드, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)(3-하이드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세틱 애시드, 또는 2- ((2R,5S)-4-((R)-(4-시아노페닐)(3-하이드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세틱 애시드가 아니다. 이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 VI의 화합물, 화학식 VI, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 A는 일반식 N―R1의 기, 일반식 N+(O)R1의 기 또는 일반식 N+(R′)R1의 기를 나타내고, 그리고 여기서 R1은 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬기, 또는 (C4-C7)사이클로알킬기, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C3)알킬기, 또는 1 또는 2개의 하이드록실 또는 메톡시 기, 또는 (C2-C4)알케닐 기, 또는 (C2-C4)알키닐 기로 선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬기를 나타내고; R′는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬 기를 나타내고; X는 수소 원자 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기에서 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고; R2는 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 또는 일반식 NR3R4의 아미노 기(여기서 R3 및 R4 각각은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성함), 또는 상기 기호 X에 대해 정의된 원자 또는 작용기로 선택적으로 치환된 페닐기에서 선택된 하나 이상의 치환기를 나타낸다.이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 VII의 화합물, 화학식 VII, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 R1은 ―(CH2)n―R1a이고, 이 때 n은 독립적으로 0-6이고, R1a는: (1) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록시로 치환된 C1-6알킬, (2) R2a, R2b 및 R2c로 치환된 페닐, (3) 치환되지 않거나 C1-6알킬, 1-6 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된 C3-6사이클로알릴, (4) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된 ―O―C1-6알킬, (5) ―CO2R9, 이 때 R9는 (a) 수소, (b) 치환되지 않거나 1-6개 플루오로로 치환된 ―C1-6알킬, (c) 벤질, 및 (d) 페닐에서 독립적으로 선택되고, (6) ―NR10R11, 이 때 R10 및 R11은 (a) 수소, (b) 치환되지 않거나 하이드록시, 1-6개 플루오로 또는 ―NR12R13으로 치환된 ―C1-6알킬(이 때 R12 및 R13은 수소 및―C1-6알킬에서 독립적으로 선택됨), (c) 치환되지 않거나 하이드록시, 1-6개 플루오로 또는 ―NR12R13으로 치환된, ―C3-6사이클로알킬, (d) 벤질, (e) 페닐에서 독립적으로 선택되고, 그리고 (7) ―CONR10R11로 구성된 그룹에서 선택되고; R2는 :(1) R2a, R2b 및 R2c로 치환된 페닐, (2) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록시, ―NR10R11, 페닐 또는 헤테로사이클로 치환된, C1-8알킬(이 때 페닐 또는 헤테로사이클은 R2a, R2b 및 R2c,로 치환됨), (3) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된, C3-6사이클로알킬, 및 (4) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된, ―C1-6알킬-(C3-6사이클로알킬)로 구성된 그룹에서 선택되고, R2a, R2b 및 R2c는: (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 치환되지 않거나 다음: (a) 1-6개 할로겐, (b) 페닐, (c) C3-6사이클로알킬, 또는 (d) ―NR10R11로 치환된 ―C1-6알킬, (4) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐으로 치환된 ―O―C1-6알킬, (5) 하이드록시, (6) ―SCF3, (7) ―SCHF2, (8) ―SCH3, (9) ―CO2R9, (10) ―CN, (11) ―SO2R9, (12) ―SO2―NR10R11, (13) ―NR10R11, (14) ―CONR10R11, 및 (15) ―NO2로 구성된 그룹에서 선택되고; R3은 : (1) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록실, 또는 ―NR10R11로 치환된 C1-6알킬 (2) 치환되지 않거나 1-6개 할로겐, 하이드록실 또는 ―NR10R11로 치환된 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, R4 및 R5는: (1) 수소, 및 (2) 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-6알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고; A는: (1) ―O―, 및 (2) ―NR10―으로 구성된 그룹에서 선택되고; m은 0 또는 1이고, 이에 의해 m이 0일 때 R2는 카르보닐에 직접 부착된다.이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 VIII의 화합물, 화학식 VIII, 또는 이의 산화물, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 산화물, 또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이고, 이 때 R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, OR9, 또는 SR10으로 1 내지 5회 독립적으로 치환된 페닐이고, 이 때 C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 R7로 1 내지 10회 선택적으로 치환되고; R2는 H이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5는: (1) 수소, (2) R7로 1 내지 11회 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (3) 젬-디알킬, 및 (4) 젬-디할로로 구성된 그룹에서 선택되거나; 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R5 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, R7로 1 내지 10회 선택적으로 치환된 3-, 4-, 또는 5원의 사이클로알킬을 형성할 수 있거나 또는 이들이 부착되는 해당 고리의 인접 탄소들 상의 2개의 R5 치환기는 함께 R7로 1 내지 10회 선택적으로 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6원의 사이클로알킬을 형성할 수 있고; R6은 이고, 이 때 E, F, 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고 그리고 R6a는 할로겐 또는 중수소로 1 내지 5회 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬이고; R7은: (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 중수소, (4) 젬-디알킬, (5) 젬-디할로, (6) ―OR9, ―NR11R12, ―NR11C(O)pR10, ―S(O)pR10, ―CN, ―NO2, ―C(O)pR10, ― C(O)NR11R12, 또는 ―NR11C(S)R10, 및 (7) 옥소 또는 티오로 구성된 그룹에서 선택되고; R8은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 또는 C4-C7 사이클로알킬알킬(이 때 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 독립적으로 그리고 선택적으로 R7로 1 내지 11회 치환됨), 또는 (4) ―OR9, ―NR11R12, ―NR11C(O)pR10, ―S(O)pR10, ―CN, ―NO2, ―C(O)pR10, ―C(O)NR11R12, 또는 ―NR11C(S)R10로 구성된 그룹에서 선택되고; R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)NR11R12, 및 ―C(O)pR10으로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7로 1 내지 11회 선택적으로 치환되고; R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7에서 정의된 치환기로 1 내지 11회 선택적으로 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 1 내지 10회 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고 이 때 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬,및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7에서 정의된 치환기로 1 내지 11회 선택적으로 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 1 내지 10회 선택적으로 치환되거나 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소와 함께 취해져서 R7로 1 내지 11회 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고; A는 이고; X는 N이고; Y는 N이고; p는 1, 또는 2이고; m은 0이고; 단, R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 (b) 5-메틸이속사졸-4-일이 될 수 없다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 중 어느 하나에서 선택된 화합물:
및 ,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 IX의 화합물, 화학식 IX, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들의 혼합물이고, 이 때 R1은 페닐 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이 때 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되고; R2는 아릴, 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이러한 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이 때 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되고; R3은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고, 이 때 C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고 R4는 할로겐, ―CN, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, ―C1-3-알킬 ―C3-6-사이클로알킬 또는 ―O―C1-6 알킬이고, 이 때 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, ―C1-3-알킬 ―C3-6-사이클로알킬 또는 ―O―C1-6-알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 X의 화합물, 화학식 X, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이 때 R1은 a) O, N 및 S(O)r로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는, 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, b) O, N 및 S(O)r로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의 모노사이클릭 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 및 c) O, N 및 S(O)r로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 9 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 r은 0, 1 또는 2이고; 이 때 상기 그룹 a), b) 및 c) 각각은 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O―, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고 이러한 치환기가 질소 고리 원자에 부착되는 경우 상기 치환기는 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-CO―, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-CO―로 구성된 그룹에서 선택되고, 그리고 이 때 각각의 상기 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O―, C1-4-알킬-CO―, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, C3-6-사이클로알킬-, C3-6-사이클로알킬-CO― 또는 C3-6-사이클로알킬-O― 치환기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F 및 ―CN으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R2는 수소, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O―, ―CN 및 C3-6-사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 각각의 상기 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O― 및 C3-6-사이클로알킬-기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F 및 ―CN으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R3은 C1-6-알킬-O―, C3-6-사이클로알킬-O―, 모르폴리노, 피라졸릴 및 4 내지 7원의, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-O―(1개의 산소 원자를 고리원으로 가지고 선택적으로 O, N 및 S(O)s w로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 가지며 s=0, 1 또는 2임)로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 상기 C1-6-알킬-O― 및 상기 C3-6-사이클로알킬-O―는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F, ―CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O― 및 C3-6-사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R4는 수소이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되는 페닐기의 고리 원자와 함께 4, 5 또는 6원의, 모노사이클릭, 부분 포화 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며 이들 각각은 O, N 및 S(O)s로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 헤테로원자(s=0, 1 또는 2임)를 가지고, 이 때 일반식 (I)에서 R3가 부착되는 상기 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접적으로 부착된 1개의 고리 산소 원자가 존재하여야 하며; 이 때 상기 헤테로사이클로알킬 기는 ―CF3, ―CHF2, ―CH2F, ―CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O―, C3-6-사이클로알킬-O―, 옥세타닐-O―, 테트라하이드로퓨라닐-O― 및 테트라하이드로피라닐-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 수소이고; R6은 수소, C1-4-알킬-SO2―, C3-6-사이클로알킬-SO2 및 ―CN으로 구성된 그룹에서 선택되고; R7은 수소이거나; 다음 쌍들 a) R6과 R7 또는 b) R6과 R5 중 하나는 이들이 결합되는 페닐 기의 고리 원자와 함께 O, N 및 S(O)u(u=0, 1 또는 2)으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의, 부분 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며, 이 때 R6이 부착되는 상기 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접적으로 부착된 1개의 ―SO2― 구성원이 일반식 (I)에 존재하여야 하며, 이 때 상기 헤테로사이클로알킬 기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F, ―CN, C1-4-알킬-, C1-6-알킬-O― 및 C3-6-사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 XI의 화합물, 화학식 XI, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염이고, 이 때 R1　은 할로겐, ―OR1′, ―SR1″, 사이클로알킬, 사이클릭 아미드, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고; R1′　및 R1″　는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, ―(CH2)x-사이클로알킬 또는 ―(CH2)x-아릴로 치환된 저급 알킬이고; R2　은 ―S(O)2-저급 알킬, ―S(O)2NH-저급 알킬, NO2　또는 CN이고; 는 으로 구성된 그룹에서 선택된 1 또는 2개의 추가 N-원자를 가지는 방향족 또는 부분 방향족 바이사이클릭 아민이고 이 때 방향족 또는 부분 방향족 바이사이클릭 아민의 추가 N-고리 원자 중 하나는 이의 산화물 형태로 이용가능하고; R3 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴, 산소, 황 및 질소, ―NH-저급 알킬, ―N(저급 알킬)2, 사이클릭 아미드, ―C(O)-사이클릭 아미드, S-저급 알킬, ―S(O)2-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, ―O―(CH2)y-저급 알콕시, ―O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, ―C(O)-저급 알킬, ―O―(CH2)x-아릴, ―O―(CH2)x-사이클로알킬, ―O―(CH2)x-헤테로사이클로알킬, ―C(O)O-저급 알킬, ―C(O)―NH-저급 알킬, ―C(O)―N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고; R, R′R″및 R'''은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 그룹 e)의 R′과 R'''은 ―(CH2)4―와 함께 6원 고리를 형성하고; 이 때 R1, R1′R1″및 R3 내지 R10에서 정의된 아릴-, 사이클로알킬-, 사이클릭 아미드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 기 모두는 치환되지 않거나 하이드록시, O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; n, m, o, p, q, r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2이고; x는 0, 1 또는 2이고; 그리고 y는 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다.
특정 실시형태에서, GlyT1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료적 유효량으로 투여된다.
도면의 간단한 설명
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도 1A 및 도 1B는 RPS19 또는 대조 스크램블형 shRNA를 표적으로 하는 shRNA를 인코딩하는 다양한 렌티바이러스로 형질도입된 TF-1 세포주에서 RPS19 mRNA 수준을 보여준다. shRNA 발현은 독시사이클린을 처리하여 유도 가능했다. 도 1A는 해당 세포를 독시사이클린으로 2일 동안 처리한 후.RPS19-shRNA#a(TF-1/shRNA#a), RPS19-shRNA#b(TF-1/shRNA#b) 또는 스크램블형 shRNA(TF-1/스크램블형)로 형질도입된 TF-1 세포에서의 RPS19 mRNA 발현을 보여준다. 도 1B는 세포를 독시사이클린으로 4일 동안 처리한 후 TF-1/shRNA#a, TF-1/shRNA#b 및 TF-1/스크램블형 세포에서의 RPS19 mRNA 발현을 보여준다.
도 2A 및 도 2B는 RPS19 또는 대조 스크램블형 shRNA를 표적으로 하는 shRNA를 인코딩하는 렌티바이러스로 형질도입된 TF-1 세포주에서 RPS19 단백질 수준을 보여준다. shRNA 발현은 독시사이클린을 처리하여 유도 가능했다. 도 2A는 독시사이클린 처리 4일 후 TF-1/shRNA#a, TF-1/shRNA#b 및 TF-1/스크램블형 세포에서 RPS19 단백질 수준의 웨스턴 블롯을 보여준다. 도 2B는 도 2A에 설명된 웨스턴 블롯의 정량화를 보여준다.
도 3A 및 도 3B는 RPS19를 표적으로 하는 shRNA 또는 대조 스크램블형 shRNA를 인코딩하는 다양한 렌티바이러스로 형질도입된 TF-1 세포의 증식을 보여주며, 여기서 세포주는 에리트로포이에틴(EPO) 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF)로 6일 동안 처리되었다. 도 3A는 세포에 EPO를 6일 동안 처리한 후 TF-1/shRNA#a, TF-1/shRNA#b 또는 TF-1/스크램블형의 세포 수를 보여준다. 도 3B는 세포를 GMCSF로 6일 동안 처리한 후 TF-1/shRNA#a, TF-1/shRNA#b 및 TF-1/스크램블형의 세포 수를 보여준다.
도 4A 및 도 4B는 RPS19를 표적으로 하는 shRNA 또는 대조 스크램블형 shRNA를 인코딩하는 다양한 렌티바이러스로 형질도입된 TF-1 세포의 CellTiter-Glo®(CTG)를 사용하여 측정된 세포 생존율을 보여주며, 여기서 세포주는 에리트로포이에틴(EPO) 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF)를 6일간 투여했다. 도 4A는 세포를 EPO로 6일 동안 처리한 후 RPS19-shRNA#a, RPS19-shRNA#b 또는 스크램블형 shRNA로 형질도입된 TF-1 세포의 세포 생존율을 보여준다. 도 4B는 세포를 GMCSF로 6일 동안 처리한 후 RPS19-shRNA#a, RPS19-shRNA#b 또는 스크램블형 shRNA로 형질도입된 TF-1 세포의 세포 생존율을 보여준다.
도 5는 RPS19 녹다운된 TF-1 세포의 비토퍼틴 처리가 RPS19 녹다운으로 인한 항증식 효과를 역전시키는 것을 보여준다. 비토퍼틴으로 처리하기 전에 TF-1/shRNA#a 세포를 독시사이클린으로 4일 동안 처리하여 shRNA#a에 의한 RPS19 녹다운을 유도했다. TF-1/스크램블형 shRNA 세포는 실험 대조군과 유사하게 처리되었다. 4일차에, TF-1/shRNA#a 및 TF-1/스크램블형 shRNA 세포를 웰당 1x105개 세포의 밀도로 12웰 세포 배양 플레이트에 씨딩했다. 4일차부터 6일차까지 48시간 동안 처리하는 동안 12웰 플레이트의 세포에 비토퍼틴을 첨가했다. 도 5는 세포를 DMSO, 4nM 비토퍼틴 또는 37nM 비토퍼틴으로 2일 동안 처리한 후 RPS19-shRNA#a 또는 스크램블형 shRNA로 형질도입된 TF-1 세포의 세포 수를 보여준다. 각 TF-1 세포에는 shRNA 발현을 유도하고 증식을 자극하는 독시사이클린과 GMCSF를 실험 내내 처리하였다.
도 6은 RPS19를 표적으로 하는 shRNA 또는 대조 스크램블형 shRNA를 인코딩하는 렌티바이러스로 형질도입된 TF-1 세포의 CellTiter-Glo®(CTG)를 사용하여 측정된 세포 생존율을 보여준다. 세포를 (1) 전체 세포 배양 기간 동안 독시사이클린으로 처리하여 shRNA 발현을 유도하기 하였고; (2) 세포 배양 기간 전체 6일 동안 GMCSF로 처리하여 증식을 유도하였다. 세포 배양 4일차에 TF-1 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 웰당 1x104개 세포 밀도로 씨딩하고, 배양 기간 중 4일차부터 6일차까지 2일 동안 다양한 용량의 비토퍼틴을 처리하였다.
발명의 상세한 설명
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 여기에 개시된 다양한 구체예들이 속하는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "a" 또는 "an"은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 수치 값이 대략적이며 작은 변화는 개시된 실시예의 실시에 크게 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 수치 제한이 사용되는 경우, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, "약"은 수치 값이 ±10%만큼 변할 수 있고 개시된 실시형태의 범위 내에 유지될 수 있음을 의미한다.
용어 "아실"은 당업계에 알려져 있으며 일반식 하이드로카르빌 C(O)-, 바람직하게는 알킬 C(O)-로 표시되는 작용기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노기(예를 들어, -OC(=O)-H 또는 -OC(=O)-알킬)를 의미한다. 아실아미노의 예는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다. 용어 "저급 아실아미노"는 저급 아실기(예를 들어, -OC(=O)-H 또는 -OC(=O)-C1-6 알킬)로 치환된 아미노기를 의미한다. 저급 아실아미노의 예는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
"아실옥시"라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 작용기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2-20개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않음). 일부 실시형태에서, 알케닐 사슬은 2 내지 10개의 탄소 원자 길이, 2 내지 8개의 탄소 원자 길이, 2 내지 6개의 탄소 원자 길이, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 길이이다.
용어 "알콕시", "페닐옥시", "벤족시" 및 "피리미디닐옥시"는 각각 선택적으로 치환되고 산소 원자를 통해 결합된 알킬 기, 페닐 기, 벤질 기 또는 피리미디닐 기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 1 내지 20개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 -O-알킬기를 의미한다. 일부 실시형태에서, 알콕시 사슬은 1 내지 10개의 탄소 원자 길이, 1 내지 8개의 탄소 원자 길이, 1 내지 6개의 탄소 원자 길이, 1 내지 4개의 탄소 원자 길이, 2 내지 10개의 탄소 원자 길이, 2 내지 8개의 탄소 원자 길이, 2 내지 6개의 탄소 원자 길이, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 기는 1 내지 20, 2 내지 20, 1 내지 10, 2 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 8, 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 4, 2 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, t-부틸, 이소부틸), 펜틸(예를 들어, 예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸-1-프로필, 2 -메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 3 -메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 알킬아미노의 예는 -NHCH2CH3이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 연결기를 의미한다. 알킬렌(또는 알킬레닐)의 예는 메틸렌 또는 메틸레닐(-CH2-)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬티오"는 탄소수 1 내지 6의 -S-알킬 기를 의미한다. 알킬티오 기의 예는 -SCH2CH3이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2-20개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하며, 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 알키닐 사슬은 2 내지 10개의 탄소 원자 길이, 2 내지 8개의 탄소 원자 길이, 2 내지 6개의 탄소 원자 길이, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 길이이다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미드"는 다음을 의미하며:
여기서 각각의 R30은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 2개의 R30은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미디노"는 -C(=NH)NH2를 의미한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 알려져 있으며 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어, 다음으로 표시될 수 있는 모이어티를 의미하고:
또는
여기서 각각의 R30은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 2개의 R30은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노알콕시"는 아미노기로 치환된 알콕시기를 의미한다. 아미노알콕시의 예는 -OCH2CH2NH2이다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알콕시기를 의미한다. 아미노알킬의 예는 -CH2CH2NH2이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노설포닐"은 -S(=O)2NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노알킬티오"는 아미노기로 치환된 알킬티오기를 의미한다. 아미노알킬티오의 예는 -SCH2CH2NH2이다.
본 명세서에 사용된 용어 "양친매성"은 별개의 소수성 영역과 친수성 영역을 가지는 3차원 구조를 의미한다. 양친매성 화합물은 적절하게는 소수성 및 친수성 요소 모두의 존재를 가진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "동물"은 인간 및 비인간 척추동물, 예를 들어, 야생, 가축 및 농장 동물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴기의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴아미노"는 아릴기로 치환된 아미노기를 의미한다. 아릴아미노의 예는 -NH(페닐)이다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 연결기, 즉, 분자 내 하나의 기를 다른 기에 연결하는 아릴기를 의미한다.
"카바메이트"라는 용어는 해당 분야에 알려져있으며 다음과 같은 작용기를 나타내고:
,
여기서 R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기, 예를 들어, 알킬 기를 나타내거나, R29 및 R30은 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르바모일"은 -C(=O)-NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보사이클"은 선택적으로 고리의 일부로서 O, S 또는 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 환형 고리를 의미한다. 카르보사이클의 예에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타-1,3-디엔, 페닐 및 위에 언급된 임의의 헤테로사이클이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"카르보네이트"라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 -OCO2-R30 기(여기서 R30은 하이드로카르빌 기를 나타냄)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 작용기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "담체"는 화합물이 투여되는 희석제, 보조제 또는 부형제를 의미한다. 약학적 담체는 물과 같은 액체 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래를 비롯한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 약학적 담체는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수도 있다. 또한 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "화합물"은 본 명세서에 기술된 화합물의 모든 입체이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “포함하는” (및 포함하는 것의 모든 형태, 예를 들어, "포함하다"), “가지는” (및 가지는 것의 모든 형태, 예를 들어, “가지다”), “비롯한” (및 비롯한 것의 모든 형태, 예를 들어, “비롯하다”) 또는 “함유하는” (및 함유하는 것의 모든 형태, 예를 들어, “함유하다")은 포괄적이거나 개방적이며 언급되지 않은 추가적인 요소 또는 방법 단계들을 제외시키지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 두 요소를 함께 하도록 하는 것을 의미한다. 예를 들어, 개체 또는 환자 또는 세포와 함께 GlyT1 수송체 억제제를 GlyT1 수송체와 "접촉"시키는 것은 개체 또는 환자, 예를 들어, 인간에게 이러한 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, 화합물을 GlyT1 수송체를 함유한 세포 또는 정제된 제제를 포함하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 고리 형성 탄소 원자 20개 이하를 함유하는 고리형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하는 비방향족 고리형 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 기는 융합 고리계, 가교 고리계 및 스피로 고리계와 같은 모노- 또는 폴리사이클릭 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리사이클릭 고리계는 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 포함한다. 사이클로알킬 기는 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 6개, 4 내지 6개, 3 내지 5개, 또는 5 또는 6개의 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기의 고리 형성 탄소 원자는 선택적으로 옥소 또는 설피도에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 사이클로알킬 고리에 융합된(이 고리와 공통 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티들, 예를 들어, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일) 또한 사이클로알킬의 정의에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 각각 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "디아자미노"는 -N(NH2)2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "에스테르"는 -C(O)OR30 기(여기서 R30은 하이드로카르빌 기를 나타냄)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 의미한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환체는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 에테르에는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "표면적 양친매성"이라는 용어는 극성(친수성) 및 비극성(소수성) 측쇄를 가진 화합물로서, 극성 및 비극성 측쇄가 구조 또는 분자의 반대쪽 면 또는 분리된 영역으로 분리되는 형태를 채택하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "글리신 수송체" 또는 "GlyT"는 세포의 원형질막을 가로질러 글리신의 수송을 촉진하는 막 단백질을 의미한다. 글리신 수송체의 비제한적인 예에는 글리신 수송체 1(GlyT1) 및 글리신 수송체 2(GlyT2)가 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "GlyT1" 또는 "GlyT1 수송체"는 글리신 수송체 1로도 알려진 나트륨- 및 염화물-의존성 글리신 수송체 1을 의미하며, 이는 인간에서 SLC6A9 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다(Kim KM, Kingsmore SF, Han H, Yang-Feng TL, Godinot N, Seldin MF, Caron MG, Giros B(1994년 6월). "Cloning of the human glycine transporter type 1: molecular and pharmacological characterization of novel isoform variants and chromosomal localization of the gene in the human and mouse genomes". Mol Pharmacol. 45 (4): 608-17; Jones EM, Fernald A, Bell GI, Le Beau MM (1995년 11월). "Assignment of SLC6A9 to human chromosome band 1p33 by in situ hybridization". Cytogenet Cell Genet. 71 (3): 211)(본 명세서에 그 전체 내용이 참조로 포함됨).
본 명세서에 사용된 용어 "GlyT2" 또는 "GlyT2 수송체"는 글리신 수송체 2로도 알려진 나트륨- 및 염화물-의존성 글리신 수송체 2를 의미하며, 이는 인간에서 SLC6A5 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다(Morrow JA, Collie IT , Dunbar DR, Walker GB, Shahid M, Hill DR(1998년 11월). "Molecular cloning and functional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomal localisation of the gene in the human genome". FEBS Lett. 439 (3): 334-40)(본 명세서에 그 전체 내용이 참조로 포함됨).
본 명세서에서 사용된 용어 "GlyT1 억제제"는 GlyT1 수송체의 활성을 억제하거나 차단하는 화합물을 의미하며 GlyT1의 임의의 이소형의 활성을 억제하는 화합물을 포함한다. GlyT1 억제제의 비제한적인 예가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 특이적 GlyT1 억제제이며, 이는 이 억제제가 GlyT2와 비교하여 GlyT1에 대해 더 큰 억제제 활성을 가짐을 의미한다. 일부 실시형태에서, 이러한 억제제는 GlyT2와 비교하여 GlyT1을 적어도, 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%,. 98%, 99% 선택성으로 억제한다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 GlyT1은 억제하지만 GlyT2의 활성을 억제하지 않거나 유의하게 억제하지 않는다. GlyT2의 활성을 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만으로 억제한다면 GlyT2의 활성을 유의하게 억제하지 않는 GlyT1 억제제이다. GlyT1 억제제의 선택성은 간행된 저널 기사(BN Atkinson, SC Bell, M. De Vivo, LR Kowalski, SM Lechner, VI Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and MA Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology 2001년 12월, 60(6) 1414-1420)에 기술된 분석과 같은 당업계에 공지된 분석을 기반으로 결정되며, 이 문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포??된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "GlyT2 억제제"는 GlyT2 수송체의 활성을 억제하거나 차단하는 화합물을 의미하며 GlyT2의 임의의 이소형의 활성을 억제하는 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, GlyT2 억제제는 비특이적 억제제이며, 이는 GlyT1의 활성도 억제하거나 차단할 수 있음을 의미한다. 일부 실시형태에서, GlyT2 억제제는 특이적 GlyT2 억제제이며, 이는 억제제가 GlyT1에 비해 GlyT2에 대해 더 큰 억제제 활성을 가짐을 의미한다. 일부 실시형태에서, 이러한 억제제는 GlyT1과 비교하여 GlyT2를 적어도, 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%,. 98%, 99% 선택성으로 억제한다. 일부 실시형태에서, GlyT2 억제제는 GlyT2 활성은 억제하지만 GlyT1의 활성을 억제하지 않거나 유의하게 억제하지 않는다. GlyT1의 활성을 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만으로 억제하는 경우 GlyT1의 활성을 유의하게 억제하지 않는 GlyT2 억제제이다. GlyT2 억제제의 선택성은 간행된 저널 기사(BN Atkinson, SC Bell, M. De Vivo, LR Kowalski, SM Lechner, VI Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and MA Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology 2001년 12월, 60(6) 1414-1420)에 기술된 분석과 같은 당업계에 공지된 분석을 기반으로 결정되며, 이 문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포??된다.
본 명세서에 사용된 용어 "구아니디노"는 -NH(=NH)NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하지만 이에 제한되지 않는 할로겐 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 의미한다. 할로알콕시 기의 예는 OCF3이다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 가지는 C1-6 알킬기를 의미한다. 할로알킬 기의 예에는 CF3, C2F5, CH2F, CHF2, CCl3, CHCl2, CH2CF3 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 최대 20개의 고리 형성 원자(예를 들어, C)를 가지고 황, 산소 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원(고리 형성 원자)을 가지는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 적어도 하나 이상의 헤테로원자 고리 형성 원자를 가지며, 이들 각각은 독립적으로 황, 산소 또는 질소이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 20개의 고리 형성 원자, 3 내지 10개의 고리 형성 원자, 3 내지 6개의 고리 형성 원자, 또는 3 내지 5개의 고리 형성 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 2 내지 14개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 또는 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(예: 인돌-3-일), 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피라닐, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티안트렌 일, 피라졸릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 페녹사지닐 기 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 헤테로아릴 기에는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 5-아미노-1,2,4-트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 및 2-아미노피리딘이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 C1-6 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴아미노"는 헤테로아릴기로 치환된 아미노기를 의미한다. 헤테로아릴아미노의 예는 -NH-(2-피리딜)이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 연결기, 즉, 분자 내 하나의 기를 또 다른 기에 연결하는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 모든 원소의 원자를 의미한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 임의의 고리가 포화 또는 불포화될 수 있고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된, 5 내지 7원의 모노- 또는 바이사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 N 및 S 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며, 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리들 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합되어 있는 임의의 바이사이클릭 기를 포함한다. 특히 유용한 것은 1개의 산소 또는 황, 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 1 내지 2개의 질소 원자와 결합된 1개의 산소 또는 황을 포함하는 고리이다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로사이클릭 기의 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아 조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하는 최대 20개의 고리 형성 원자를 가지는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 여기서 고리 형성 탄소 원자 중 하나 이상이 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자로 대체된다. 헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어 융합, 가교 또는 스피로 시스템)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 14개의 고리 형성 원자, 3 내지 7개의 고리 형성 원자, 또는 5 또는 6개의 고리 형성 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-온-3-일 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬 기의 고리 형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 선택적으로 옥소 또는 설피도에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리를 형성하는 S 원자는 1개 또는 2개의 옥소로 치환될 수 있다(S(O) 또는 S(O)2를 형성함). 또 다른 예를 들어, 고리를 형성하는 C 원자는 옥소(카르보닐 형성)로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클의 피리디닐, 티오페닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 벤조 유도체를 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 헤테로사이클의 비방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합된(이와 공통 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티들, 예를 들어, 인돌렌, 이소인돌렌, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 이소인돌린-1-온-3-일 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3일 기도 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기의 고리 형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 선택적으로 옥소 또는 설피도에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 하이드록실 기에 의해 치환된 알킬 기를 의미한다. 하이드록실알킬의 예에는 -CH2OH 및 -CH2CH2OH가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며 포유동물, 예를 들어, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 예를 들어, 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 효소 활성 또는 수송체 활성과 같은 "활성을 억제하는"이라는 문구는 GlyT1 수송체와 같은 효소 또는 수송체의 활성을 측정 가능한 양만큼 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "필요로 하는"이라는 문구는 동물 또는 포유동물이 특정 방법 또는 치료가 필요한 것으로 확인되었음을 의미한다. 일부 실시형태에서, 확인은 임의의 진단 수단에 의해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 임의의 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유동물은 이를 필요로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 동물 또는 포유동물은 특정 질환, 장애 또는 상태가 만연한 환경에 있거나 이러한 환경으로 돌아다닐 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "인시튜 겔화가능한"이라는 문구는 눈 또는 눈 외부의 눈물액과 접촉 시 겔을 형성하는 저점도의 액체뿐만 아니라 눈에 투여 시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 반유체 및 요변성과 같은 점성이 더 높은 액체도 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "X에서 Y까지의 정수"라는 문구는 종점을 포함하는 임의의 정수를 의미한다. 예를 들어, "X에서 Y까지의 정수"라는 문구는 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비수소 원자가 존재하는 작용기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환기는 단독으로 나타나든 또는 하이드록시 알킬 및 아랄킬에서와 같이(이 경우 예를 들어 알킬 치환기의 탄소 원자를 계산할 때 아릴 기 내의 원자는 계산되지 않는다) 다른 치환기와 조합되어 나타나든 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
본 명세서에 사용된 용어 "포유동물"은 설치류(즉, 마우스, 쥐 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지 또는 인간을 의미한다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "N-알킬"은 아민기로 치환된 알킬 사슬을 의미한다. 비제한적인 예에는 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 알킬 사슬은 선형, 분지형, 환형 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 1-2개의 탄소를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "n-원"(n은 정수임)은 전형적으로 하나의 모이어티 내의 고리 형성 원자의 수를 나타내며, 여기서 고리 형성 원자의 수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6원 헤테로아릴 고리의 예이고 티오펜은 5원 헤테로아릴 고리의 예이다.
본 명세서에서 사용되는, "안과적으로 허용되는"이라는 문구는 치료된 눈 또는 그 기능, 또는 치료되는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다. 그러나 경미한 자극 또는 "따끔거림"과 같은 일시적인 효과는 약물의 국소 안과 투여 시 흔하며 이러한 일시적인 효과의 존재는 해당 조성, 제형 또는 성분(예를 들어, 부형제)이 본 명세서에 정의된 "안과적으로 허용되는" 것에 해당되지 않는 것으로 인정될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 치환된"이라는 문구는 치환이 선택적이므로 비치환된 원자 및 모이어티 모두를 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 정상적인 원자가를 초과하지 않고 치환으로 인해 안정적인 화합물이 생성되는 경우 지정된 원자 또는 모이어티의 모든 수소가 표시된 치환기에서 선택하여 대체될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 메틸 기가 선택적으로 치환된 경우, 탄소 원자의 3개의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 일부 구체예들에서, “약학적으로 허용가능한”은 동물에서의 사용에 대해, 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 일반적으로 인정되는 다른 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 무독성이거나, 생물학적으로 허용되거나, 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한, 본 명세서에 제시된 화합물의 유리산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 한다. 일반적으로 S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19를 참고한다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이며 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 본 명세서에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형의 작용기, 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있으며, 이에 따라 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
아민과 같은 염기성 기를 함유하는 본 명세서에 기술된 화합물의 경우, 약학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 붕산, 인산 등과 같은 무기산으로, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 젖산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산 산, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 신남산과 같은 방향족산, 설폰산, 예를 들어, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산, 또는 본 명세서에서 예시로 제공된 것과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물 또는 이 기술의 일반적인 기술 수준을 고려하여 허용되는 대용물로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.
카르복실산기와 같은 산성기를 함유하는 본 명세서에 기술된 화합물의 경우, 염기 부가 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 순수하거나 적절한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 염기로 이러한 화합물을 처리하여 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 아연 또는 마그네슘 염, 또는 기타 금속 염; 유기 아미노 염, 예를 들어, 알킬, 디알킬, 트리알킬, 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
약학적으로 허용되는 염의 다른 예에는 캄실레이트, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 인산염, 일수소-인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마르산염, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트 및 만델레이트가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적합한 약학적으로 허용되는 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾아볼 수 있다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 다양한 염 형태와 다르지만, 그 외에는 이들 염은 본 출원의 목적에 있어서 해당 화합물의 모체 형태와 동일하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "페닐"은 -C6H5를 의미한다. 페닐 그룹은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 의미하며, 예를 들어, 이러한 고리들은 "융합된 고리"이다. 폴리사이클의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리 내에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전구약물"은 공지된 직접 작용 약물의 유도체를 의미하며, 이 유도체는 해당 약물에 비해 향상된 전달 특성 및 치료 가치를 가지며 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 전환된다. 전구약물을 제조하는 일반적인 방법은 생리적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 생성하는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 특정 실시형태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 방향족 고리에 니트로 기가 있는 전구약물은 환원효소에 의해 환원되어 생체 내에서 상응하는 활성 화합물의 원하는 아미노 기를 생성할 수 있다. 또 다른 예에서, 모체 화합물의 하이드록실, 카르보네이트 또는 카르복실산과 같은 작용기는 에스테라제에 의해 분해될 수 있는 에스테르로 제공된다. 추가로, 모체 화합물의 아민 기는 카바메이트, N-알킬화 또는 N-아실화 형태로 제시되지만 이에 제한되지는 않는다(Simpl
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cio et al, "Prodrugs for Amines," Molecules, (2008), 13:519-547). 특정 실시형태에서, 상기 제시된 제제들에서 본 명세서에 기재된 화합물 중 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된"은 해당 단리물이 단리물의 중량을 기준으로 본 명세서에 기술된 화합물을 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 함유한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 문구 "4차 암모늄 염"은 하나 이상의 3차 아민 모이어티를 가지는 개시된 화합물의 유도체를 의미하며, 여기서 모체 화합물의 3차 아민 모이어티 중 적어도 하나는 알킬화, 예를 들어, 메틸화 또는 에틸화를 통해 3차 아민 모이어티를 4차 암모늄 양이온으로 전환시킴으로써 변형된다(그리고 양이온은 Cl-, CH3COO- 및 CF3COO-와 같은 음이온에 의해 균형이 이루어짐).
본 명세서에서 사용된 용어 "리보솜 장애"는 리보솜의 모든 질환 또는 기능 장애를 의미한다. 이는 리보솜 단백질의 돌연변이 및/또는 비정상적인 기능과 관련된 질환 또는 장애를 포함할 수 있다. 이는 또한 정상적인 건강한 대조군 대상체와 비교하여 리보솜 단백질의 돌연변이로 인한 질환, 리보솜 단백질 수준의 감소 또는 부분적 기능 상실로 인한 질환, 또는 리보솜 단백질 수준의 증가로 인한 질환을 포함할 수 있다. 리보솜의 질환 또는 기능 장애에는 (i) 리보솜 생합성 단백질의 질환, (ii) 작은 핵 리보핵단백질의 질환, 및 (iii) 리보솜 단백질의 질환이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 리보솜 장애에는 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 고립성 5q 결실과 연관된 골수이형성 증후군(MDS), 슈와크만-다이아몬드 증후군, 선천성 X-연관 이상각화증, 및 연골 모발 형성 저하증이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "세미카르바존"은 =NNHC(=O)NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "가용화제"라는 문구는 약물의 미셀 용액 또는 진정한 용액을 형성하는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용액/현탁액"은 활성제의 제1 부분이 용액에 존재하고 활성제의 제2 부분이 액체 매트릭스 중 현탁액에 미립자 형태로 존재하는 액체 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "실질적으로 단리된"이라는 문구는 해당 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 의미한다. "치환된"이라는 용어는 해당 백본의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 가지는 모이어티를 의미한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용 원자가에 따르며, 이러한 치환이 안정한 화합물(예를 들어, 배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형을 자발적으로 거치치 않음)을 생성하는 암시적인 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기에는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기가 포함된다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 다를 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다.
치환기에는 본 명세서에 기술된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. "치환되지 않은"이라고 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 화학 모이어티에 대한 언급은 치환된 변형들을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환된 변형체와 치환되지 않은 변형체 모두를 암시적으로 포함한다.
"황산염"이라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 -OSO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
"설폰아미드"라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 다음 일반식으로 표시되는 작용기를 의미하고:
,
여기서 R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌, 예를 들어, 알킬을 나타내거나, R29 및 R30은 개재 원자(들)와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
"설폭사이드"라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 -S(O)-R30 기(여기서 R30은 하이드로카르빌을 나타냄)를 의미한다.
"설포네이트"이라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 SO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
"설폰"이라는 용어는 당업계에 알려져 있으며 -S(O)2-R30기(여기서 R30은 하이드로카르빌을 나타냄)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "치료적 유효량"이라는 문구는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 찾고자 하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 치료 효과는 치료되는 장애나 원하는 생물학적 효과에 따라 달라진다. 따라서, 치료 효과는 장애와 관련된 증상의 중증도 감소 및/또는 장애 진행의 억제(부분적 또는 완전), 또는 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용 일 수 있다. 치료 반응을 이끌어내기 위해 필요한 양은 대상체의 연령, 건강, 체구 및 성별에 따라 결정될 수 있다. 최적의 양은 또한 치료에 대한 대상체의 반응을 모니터링하여 결정될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR30 또는 -SC(O)R30 기(이 때 R30은 하이드로카르빌을 나타냄)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 균등하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하다", "치료되는" 또는 "치료하는"은, 바람직하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 늦추거나(완화시키거나) 유익하거나 원하는 임상적 결과를 얻는 것이 목적인 치료 및 예방 조치 모두를 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과에는 증상 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도 감소; 병태, 장애 또는 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태; 병태, 장애 또는 질환 진행의 발병 지연 또는 둔화; 검출 가능 여부에 관계없이 상태, 장애 또는 질환 상태의 개선 또는 완화(부분적이든 전체적이든); 환자가 반드시 식별할 수는 없지만 적어도 하나의 측정 가능한 신체적 매개변수의 개선; 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것이 포함된다. 치료에는 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것도 포함된다. 따라서, "리보솜 장애와 연관된 빈혈의 치료" 또는 "리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 것"은 리보솜 장애 또는 본 명세서에 기재된 기타 병태와 연관된 빈혈과 관련된 1차 현상 또는 2차 증상을 완화하거나 개선하는 활동을 의미한다.
"우레아"라는 용어는 해당 분야에 알려져 있으며 다음 일반식으로 표시될 수 있고:
여기서 R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌, 예를 들어, 알킬을 나타내거나, R29가 R30 및 개재 원자(들)와 함께 취해지는 경우 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 가지는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 치환기들은 그룹으로 또는 범위로 개시될 수 있다. 실시형태들은 구체적으로 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 개별적인 하위 조합을 포함하고자 하였다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, C4알킬, C5알킬 및 C6알킬을 개별적으로 개시하고자 하는 것이다.
변수가 두 번 이상 나타나는 화합물의 경우, 각 변수는 해당 변수를 정의하는 마쿠쉬 그룹에서 선택된 상이한 모이어티가 될 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R기를 가지는 구조가 기술되는 경우, 2개의 R기는 R에 대해 정의된 마쿠쉬 작용기들로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 선택적으로 다수의 치환기가 해당 형태, 예를 들어, 에서 지정되는 경우, 치환기 R은 해당 고리에서 여러 번 나타날 수 있고, R은 각 경우에 상이한 모이어티일 수 있는 것으로 이해된다. 상기 예에서 변수 T1이 수소를 포함하도록 정의된 경우(예를 들어, T1이 CH2, NH 등인 경우) 임의의 H가 치환기로 대체될 수 있다.
또한, 명확성을 위해, 별도의 구체예들에 관한 내용에 기재되어 있는 본 명세서에 기재된 특정 특징들은 또한 하나의 실시형태에서 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간결함을 위해 하나의 구체예에 관한 내용에 기재되어 있는 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다.
본 실시형태는 적용가능한 경우 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물의 용도를 포함하는 것으로 이해된다. 추가로, 해당 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 실시형태의 범위에 속하는 것으로 이해된다. 비제한적인 예로서, 혼합물은 라세미체일 수 있거나 혼합물은 다른 것에 비해 동일하지 않은 비율의 하나의 특정 입체이성질체를 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체(에피머와 같은)로 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체는 달리 명시하지 않는 한 상기 실시형태들의 범위에 속하는 것으로 한다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는, 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성과 같은 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등도 본 명세서에 기술된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체는 모두 본 명세서에 제공된다. 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체도 본 실시형태 내에 포함되며 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 입체이성질체 또는 기하이성질체가 가능한 화합물이 특정 R/S 또는 시스/트랜스 배열을 참조하지 않고 그 구조 또는 명칭으로 지정된 경우, 그러한 모든 이성질체가 고려되는 것으로 한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 거울상이성질체 상으로 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 또는 100% 순수한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하며, 이는 조성물 중 하나의 거울상 이성질체 대 다른 거울 이성질체의 비율이 90:1 이상, 95:1 이상, 98:1 이상 또는 99:1 이상이거나 완전히 하나의 거울상 이성질체 형태임을 의미합니다. 특정 실시형태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물에는 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없으며, 여기서 실질적으로 없다는 것은 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여 문제되는 물질이 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 제1 거울상 이성질체 98g과 제2 거울상 이성질체 2g을 포함하는 경우, 제1 거울상 이성질체는 98몰%, 제2 거울상 이성질체는 2%만 포함한다고 말할 수 있다.
특정 실시형태에서, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 화합물에는 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없으며, 여기서 실질적으로 없다는 것은 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여 문제되는 물질이 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 제1 거울상 이성질체 98g과 제2 거울상 이성질체 2g을 포함하는 경우, 제1 거울상 이성질체는 98몰%, 제2 거울상 이성질체는 2%만 포함한다고 말할 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 예를 들어, 키랄 HPLC, 광학적으로 활성인 염 형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용한 분별 재결정화를 비롯하여 당업계에 공지된 다양한 방법들 중 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할제는 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 및 다양한 광학적으로 활성인 캄포설폰산, 예를 들어, β-캄포설폰산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α -메틸벤질아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체상으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 라세미 혼합물의 분할은 광학적으로 활성인 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 컬럼에서 용출하여 수행할 수도 있다. 적합한 용출 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합이 인접한 이중 결합으로 교환되어 발생한다. 호변이성질체 형태에는 동일한 실험식과 총 전하를 가지는 이성질체 양성자 상태인 양성자성 호변이성질체(prototropic tautomers)가 포함된다. 양성자성 호변이성질체의 예에는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 에나민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니며, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 입체적으로 하나의 형태로 고정될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제)을 포함하는 GlyT1 억제제와 같은 글리신 수송체 억제제는 또한 수화물 및 용매화물뿐만 아니라 무수 및 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자와 함께 구성되어 존재하는 화합물이다. 조성물은 일수화물 또는 이수화물과 같이 화학양론적 양으로 물을 포함할 수 있거나 물을 무작위 양으로 포함할 수 있다. "용매화물"은 물 이외의 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 등)가 물을 대체한다는 점을 제외하고는 유사한 조성물이다. 예를 들어, 메탄올이나 에탄올은 "알콜레이트"를 형성할 수 있으며, 이는 다시 화학양론적이거나 비화학양론적일 수 있다. 이러한 용매화물 또는 수화물의 혼합물도 제조될 수 있다. 이러한 용매화물 또는 수화물의 공급원은 결정화 용매 유래이거나, 제조 또는 결정화 용매에 고유하거나, 또는 이러한 용매에 우발적일 수 있다.
약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 본 출원의 화합물은 다양한 다형체, 유사-다형체 또는 비정형 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "다형체"는 동일한 화합물의 상이한 결정 형태 및 유사-다형체, 예를 들어, 동일한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 염을 포함하는 다른 고체 상태 분자 형태를 의미한다. 다양한 결정 다형체는 온도, 압력에서의 변화 또는 결정화 과정의 변화로 인해 격자 내 분자 패킹이 다르기 때문에 다양한 결정 구조를 가진다. 다형체는 X선 회절 특성, 안정성, 녹는점, 용해도 또는 특정 용매에서의 용해 속도와 같은 물리적 특성이 서로 다르다. 따라서 결정질 다형체 형태는 약학 산업에서 적합한 투여 형태를 개발하는 데 중요한 측면이다.
화합물에는 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소도 포함될 수 있다. 동위원소에는 원자번호는 같지만 질량수가 다른 원자가 포함된다. 예를 들어, 수소의 동위원소에는 삼중수소와 중수소가 포함된다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. 부분 분리는, 예를 들어, 해당 화합물에 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99 중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서서 통상적이다.
개시된 화합물이 적합하더라도, 유사한 결과가 예상되는 다른 작용기가 화합물에 포함될 수 있다. 특히, 티오아미드와 티오에스테르는 매우 유사한 특성을 가질 것으로 예상된다. 방향족 고리 사이의 거리는 해당 화합물의 기하학적 패턴에 영향을 미칠 수 있으며, 이 거리는 다양한 길이의 지방족 사슬(이는 선택적으로 치환될 수 있거나 아미노산, 디카르복실산 또는 디아민을 포함할 수 있음)을 혼입시킴으로써 변경될 수 있다. 화합물들 내 단량체들 사이의 거리와 상대적인 배향은 아미드 결합을 추가 원자를 가지는 대체물로 대체함으로써 변경될 수도 있다. 따라서 카르보닐기를 디카르보닐로 대체하면 단량체 사이의 거리와 디카르보닐 단위의 성향이 변경되어 두 카르보닐 모이오티의 반배열을 채택하고 화합물의 주기성을 변경할 수 있다. 파이로멜리트산 무수물은 화합물의 형태와 물리적 특성을 변경할 수 있는 단순한 아미드 결합에 대한 또 다른 대안을 제시한다. 고체상 유기 화학의 현대적인 방법(E. Atherton 및 RC Sheppard, Solid Phase Peptide Synesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 이제 5,000 달톤에 가까운 분자량을 가지는 동종분산 화합물의 합성을 가능하게 한다. 다른 치환 패턴들도 동일하게 효과적이다.
상기 화합물은 또한 전구약물(prodrug)로 지칭되는 유도체를 포함한다.
아민 기능을 포함하는 화합물은 N-산화물을 형성할 수도 있다. 본 명세서에서 아민 작용기를 함유하는 화합물에 대한 언급에는 N-산화물도 포함된다. 화합물이 여러 아민 작용기를 포함하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 예에는 3차 아민의 N-산화물 또는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자가 포함된다. N-산화물은 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있다(Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience 참고).
이에 따라 그룹 내 하위 범위 또는 하위 범위의 조합을 포함하여 해당 그룹의 개별 구성원을 범위 또는 이와 유사한 방식으로 청구할 수 있는 권리를 유보함으로써, 어떠한 이유로든 본 명세서의 전체 내용보다 좁은 발명이 청구될 수 있다. 또한, 개별 치환체, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이들의 그룹 또는 청구범위 그룹의 임의의 구성원을 제공하거나 배제할 권리를 보유함으로써 어떤 이유로든 본 명세서에 기재된 발명의 전체 범위 보다 적은 범위의 발명이 청구될 수 있다. 본 발명의 내용 전반에 걸쳐 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물을 참고한다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용 전체는 본 개시일 현재 해당 기술 분야의 당업자에게 알려진 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참고로 본 발명의 내용에 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 명세서의 내용 사이에 불일치가 있는 경우 본 명세서의 내용이 적용된다.
편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용되는 특정 용어들을 여기에 모아 설명한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다.
다양한 화합물 및 이의 염의 실시형태들이 제공된다. 변수가 구체적으로 언급되지 않은 경우, 변수는 문맥에 따라 달리 언급되거나 지시되는 경우를 제외하고 본 명세서에 설명된 임의의 옵션이 될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 첨부된 예시적이며 비제한적인 청구범위에 기재된 것, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 I의 화합물:
화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
Ar은 치환되지 않은 또는 치환된 아릴 또는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴이고, 이 때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴기는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n―(C1-C6)-알콕시, 할로겐, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, 및 ―C(CH3)NOR7로 치환된 (C1-C6)-알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 N 및 O에서 선택된 1-4개 헤테로원자를 함유하는 5원의 방향족 헤테로사이클로 치환되고, 이는 선택적으로 (C1-C6)-알킬로 치환되고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n―(C3-C7)-사이클로알킬, CH(CH3)―(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1―C(O)―R9, (CH2)n+1―CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1―O―(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-아릴 또는 산소, 황 또는 질소로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-5 또는 6원의 헤테로아릴, 이 때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O―(C3-C6)-사이클로알킬이고;
R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
R10은 선택적으로 할로겐, (CH2)n―(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n―(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2임.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 비토퍼틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 II의 화합물:
화학식 II, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
R1은 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 이속사졸릴, 피롤로이미다졸릴, 및 티아디아졸로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로아릴을 나타내고, 이 때 상기 헤테로아릴은 -OH, -NR7R8, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1- C12)알콕시알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (C6-C14)아릴 및 벤질에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2, R3 및 A는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알콕시를 나타내고, 이 때 상기 알킬은 하나 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Q는 -(CH2)n- (이 때 n = 1, 2, 3 또는 4임) 또는 -(CH2)m-O-(이 때 m = 2, 3 또는 4임)를 나타내고;
Z는 (C6-C14)아릴, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C1-C8)알콕시, (3-10원)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알콕시를 나타내고; 이 때 R4 및 R5는 하나 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Y는 -R6, -(CH2)o-R6, -C(R6)3 또는 -CH(R6)2를 나타내고, 이 때 0 = 1, 2 또는 3이고;
R6은 H, (C6-C14)아릴, (C1-10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C18)바이사이클로알킬, (C5-C18)트리사이클로알킬, (3-10원)헤테로사이클로알킬, (5-10원)헤테로아릴, - C(=O)NR7R8, 또는 -C(=O)OR7을 나타내고, 이 때 상기 R6기는 하나 이상의 X기로 선택적으로 치환될 수 있고;
이 때 X = -OH, (C1-C8)알콕시, -NR11R12, -SO2R10, -C(=O)R10, 할로겐, 시아노, (C1- C8)알킬, (C1-C10)알콕시알킬, (5-10원)헤테로아릴, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, 벤질, 또는 (C1-C8)하이드록시알킬이고;
이 때 R7 및 R8은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10원)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (5-10원)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고; 이 때 R7 및 R8은 하나 이상의 X기로 선택적으로 치환될 수 있거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착될 수 있는 질소와 함께 하나 이상의 X기로 선택적으로 치환된 (3- 10원)헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
이 때 R10은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (3-10원)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (5-10원)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고;
이 때 R11 및 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10원)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)하이드록시알킬, (5-10원)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, PF-3463275, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 III의 화합물:
화학식 III, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
Z1은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알킬설폭시, C1-4알킬설포닐, 브로모 및 클로로로 구성된 그룹에서 선택되고;
Z2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
Z3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
Z4는 수소, 할로겐, C1-3알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
Z5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
이에 의해 Z1 내지 Z5 중 둘 이상이 메톡시인 경우, Z1 및 Z5만이 메톡시이고, R3 및 R4는 하나 이상의 Y기로 선택적으로 치환된 수소 및 C1-4알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 Y'기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 A-, 5- 6- 또는 7원의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 C1-4알콕시, 하이드록시, 할로C1-4알콕시 및 C3-5사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
Y'는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 할로C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬 및 C5-10아릴로 구성된 그룹에서 선택되거나 또는 Y'는 A-, 5-, 6- 또는 7원 카르보사이클릭 고리 상의 2개 원자 사이에 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 다리를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 하나 이상의 X 기로 선택적으로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 X'기로 선택적으로 치환된 포화 5원 또는 6원 카르보사이클릭 고리를 형성하며, R5 및 R6이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원의 포화 카르보사이클릭 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 O, N 및 S(O)m에서 선택된 추가 헤테로원자 기를 선택적으로 추가로 포함할 수 있고; 이 때 m = 0, 1 또는 2이고;
X는 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
X'는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 그룹에서 선택되고;
이에 의해 R3, R4, R5 및 R6은 모두가 동시에 치환되지 않은 메틸인 것은 아니며;
단, 동시에 Z1이 프로필옥시이고, Z3이 클로로이고, Z2=Z4=Z5=H이고, 그리고 R5 및 R6이 모두 메틸인 경우, R3 및 R4는 이들의 부착되는 질소 원자와 함께 2-메틸피롤리딘기를 형성하지 않고; 동시에 Z1이 메틸이고, Z3이 메톡시이고, Z2=Z4=Z5=H이고, 그리고 R5 및 R6이 모두 메틸인 경우, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리딘 기를 형성하지 않는다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 IV의 화합물:
화학식 IV, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
Z는 (CH2)n, O, S, SO, SO2 또는 N-R5이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 할로겐, (C6-12)아릴, (C1-6)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로 선택적으로 치환된 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)사이클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NSO2R6, CN, COOR6 및 (C1-4)알킬에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환기를 나타내거나; 또는 인접한 위치의 2개 치환기가 함께 융합된 (C5-6)아릴기, 융합된 (C5-6)사이클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O(m은 1 또는 2임)를 나타내고;
Y는 할로겐으로 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시, SR6, NR6R6 및 (C1-4)알킬에서 독립적으로 선택된 1-3개 치환기를 나타내고;
R1은 COOR7 또는 CONR8R9이고;
R2 및 R6은 (C1-4)알킬이고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, ORG-25935, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 V의 화합물:
화학식 V, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되거나(이 때 전술한 고리들은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 일치환 아미노, 또는 이치환 아미노에서 독립적으로 선택된 Ra, Rb, 또는 Rc로 선택적으로 치환됨); 또는
R1 및 R2는, 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 결합하여 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴을 형성하여 스피로 고리를 제공할 수 있거나(이 때 상기 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴은 알킬, 알콕시, 플루오로, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 하이드록시, 일치환 아미노, 또는 이치환 아미노에서 독립적으로 선택된 Rd, Rc, 또는 Rf로 선택적으로 치환될 수 있음); 또는
R1 및 R2는, 피페라진 고리의 2 및 5 또는 3 및 6 위치의 탄소 원자에 부착될 때, 결합하여 -C1-C3- 알킬렌 사슬을 형성할 수 있고, 이 때 알킬렌 사슬 내 탄소 원자 중 하나는 -NR-, -O-, -S(O)n-로 선택적으로 대체되고(여기서 R은 수소 또는 알킬이고 n은 0-2임) 추가로 이 때 알킬렌 사슬 내 1 또는 2개의 수소 원자는 1 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로, 또는 플루오로알킬이고; 그리고 Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고 이 때 전술한 고리 각각은 Rg, Rh 또는 Ri로 선택적으로 치환되고 이 때 Rg는 알킬, -C=C-R6(이 때 R6은 아릴 또는 헤테로아릴임), 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 설포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노이고 Rh 및 Ri는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 설포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 아실아미노, 아릴., 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되며 이 때 Rg, Rh 및 Ri 내 방향족 또는 지방족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환 아미노, 이치환 아미노, 설포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노에서 독립적으로 선택된 Rj, Rk, 또는 Rl로 선택적으로 치환되며; 단 화학식 V의 화합물은 2-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)아세틱 애시드, 2-(4- ((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-1-일)아세틱 애시드, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(1H- 테트라졸-5-일)페닐)(3-하이드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세틱 애시드, 또는 2- ((2R,5S)-4-((R)-(4-시아노페닐)(3-하이드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세틱 애시드가 아니다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 VI의 화합물:
화학식 VI, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
A는 일반식 N―R1의 기, 일반식 N+(O)R1의 기 또는 일반식 N+(R′)R1의 기를 나타내고, 그리고 여기서 R1은 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소원자로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬기, 또는 (C4-C7)사이클로알킬기, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C3)알킬기, 또는 1 또는 2개의 하이드록실 또는 메톡시 기, 또는 (C2-C4)알케닐 기, 또는 (C2-C4)알키닐 기로 선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬기를 나타내고;
R′는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬 기를 나타내고;
X는 수소 원자 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기에서 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 또는 일반식 NR3R4의 아미노 기(여기서 R3 및 R4 각각은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성함), 또는 상기 기호 X에 대해 정의된 원자 또는 작용기로 선택적으로 치환된 페닐기에서 선택된 하나 이상의 치환기를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, SSR-504734, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 VII의 화합물:
화학식 VII, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
R1은 ―(CH2)n―R1a이고, 이 때 n은 독립적으로 0-6이고, 그리고 R1a는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
(1) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록시로 치환된 C1-6알킬,
(2) R2a, R2b 및 R2c로 치환된 페닐,
(3) 치환되지 않거나 C1-6알킬, 1-6개의 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된 C3-6사이클로알릴,
(4) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된 ―O―C1-6알킬,
(5) ―CO2R9,
이 때 R9는 다음에서 독립적으로 선택되고:
(a) 수소,
(b) 치환되지 않거나 1-6개의 플루오로로 치환된 ―C1-6알킬,
(c) 벤질, 및
(d) 페닐,
(6) ―NR10R11,
이 때 R10 및 R11은 다음에서 독립적으로 선택되고:
(a) 수소,
(b) 치환되지 않거나 하이드록시, 1-6개의 플루오로 또는 ―NR12R13로 치환된 ―C1-6알킬, 이 때 R12 및 R13은 수소 및 ―C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고,
(c) 치환되지 않거나 하이드록시, 1-6개의 플루오로 또는 ―NR12R13로 치환된 ―C3-6사이클로알킬,
(d) 벤질,
(e) 페닐, 및
(7) ―CONR10R11;
R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
(1) R2a, R2b 및 R2c로 치환된 페닐,
(2) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록시, ―NR10R11, 페닐 또는 헤테로사이클로 치환된 C1-8알킬, 여기서 페닐 또는 헤테로사이클은 R2a, R2b 및 R2c로 치환되고,
(3) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된 C3-6사이클로알킬, 및
(4) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록시 또는 ―NR10R11로 치환된 ―C1-6알킬-(C3-6사이클로알킬),
R2a, R2b 및 R2c는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 치환되지 않거나 다음으로 치환된 ―C1-6알킬:
(a) 1-6 할로겐,
(b) 페닐,
(c) C3-6사이클로알킬, 또는
(d) ―NR10R11,
(4) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐으로 치환된 ―O―C1-6알킬,
(5) 하이드록시,
(6) ―SCF3,
(7) ―SCHF2,
(8) ―SCH3,
(9) ―CO2R9,
(10) ―CN,
(11) ―SO2R9,
(12) ―SO2―NR10R11,
(13) ―NR10R11,
(14) ―CONR10R11, 및
(15) ―NO2;
R3은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
(1) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록실, 또는 ―NR10R11로 치환된 C1-6알킬,
(2) 치환되지 않거나 1-6개의 할로겐, 하이드록실 또는 ―NR10R11로 치환된 C3-6사이클로알킬,
R4 및 R5는 다음으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되거나:
(1) 수소, 및
(2) 치환되지 않거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-6알킬, 또는 R4 및 R5가 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
A는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
(1) ―O―, 및
(2) ―NR10―;
m은 0 또는 1이며, m이 0일 때 R2는 카르보닐에 직접 부착된다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식을 가지는 화합물:
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 VIII의 화합물:
화학식 VIII, 또는 이의 산화물, 이러한 화합물 또는 이의 산화물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이고,
이 때:
R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, OR9, 또는 SR10으로 1 내지 5회 독립적으로 치환된 페닐이고, 이 때 C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 R7로 1 내지 10회 선택적으로 치환되고;
R2는 H이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R5는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되거나:
(1) 수소,
(2) R7로 1 내지 11회 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(3) 젬-디알킬, 및
(4) 젬-디할로; 또는
동일한 탄소 상의 2개의 R5 치환기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R7로 1 내지 10회 선택적으로 치환된 3-, 4- 또는 5원 사이클로알킬을 형성할 수 있고; 또는
이들이 부착된 고리의 인접한 탄소 상의 2개의 R5 치환기는 함께, R7로 1 내지 10회 선택적으로 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R6은 이고
여기서 E, F 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, R6a는 할로겐 또는 중수소로 1 내지 5회 선택적으로 치환되는 C1-C2 알킬이고;
R7은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 중수소,
(4) 젬-디알킬,
(5) 젬-디할로,
(6) ―OR9, ―NR11R12, ―NR11C(O)pR10, ―S(O)pR10, ―CN, ―NO2, ―C(O)pR10, ― C(O)NR11R12, 또는 ―NR11C(S)R10, 및
(7) 옥소 또는 티오;
R8은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 또는 C4-C7 사이클로알킬알킬,
이 때 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 독립적으로 그리고 선택적으로 R7로 1 내지 11회 치환되고, 또는
(4) ―OR9, ―NR11R12, ―NR11C(O)pR10, ―S(O)pR10, ―CN, ―NO2, ―C(O)pR10, ―C(O)NR11R12, 또는 ―NR11C(S)R10;
R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, ―C(O)NR11R12, 및 ―C(O)pR10으로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7로 1 내지 11회 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 이 때 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7에서 정의된 치환기들로 1 내지 11회 선택적으로 치환되고 그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 1 내지 10회 선택적으로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 이 때 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 에서 정의된 치환기들로 1 내지 11회 선택적으로 치환되고 그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 1 내지 10회 선택적으로 치환되고, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소와 함께 R7로 1 내지 11회 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
A는 이고
X는 N이고;
Y는 N이고;
p는 1, 또는 2이고; 그리고
m은 0이며;
단, R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 (b) 5-메틸이속사졸-4-일이 될 수 없음을 조건으로 한다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 중 어느 하나로부터 선택된다:
,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 화학식 (ORG-24598) 또는 (LY-2365109)를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 IX의 화합물:
화학식 IX, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것들의 혼합물이고,
이 때:
R1은 페닐 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내고, 이 때 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R3으로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴을 나타내고, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고, 이 때 C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4는 할로겐, ―CN, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, ―C1-3-알킬 ―C3-6-사이클로알킬 또는 ―O―C1-6 알킬이고, 이 때 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, ―C1-3-알킬 ―C3-6-사이클로알킬 또는 ―O―C1-6-알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 IX(a)의 화합물: 화학식 IX(a), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것들의 혼합물로 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 IX(b)의 화합물: 화학식 IX(b), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것들의 혼합물로 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 IX의 화합물은 다음에서 선택된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 X의 화합물:
화학식 X, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
이 때:
R1은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고:
a) O, N 및 S(O)r로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴,
b) O, N 및 S(O)r로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의 모노사이클릭 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 및
c) O, N 및 S(O)r로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 9 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴,
이 때 r은 0, 1 또는 2이고;
이 때 상기 그룹 a), b) 및 c) 각각은 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O―, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고 그리고 치환기가 질소 고리 원자에 부착되는 경우 상기 치환기는 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-CO―, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-CO―로 구성된 그룹에서 선택되고,
그리고 이 때 상기 각각의 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O―, C1-4-알킬-CO―, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, C3-6-사이클로알킬-, C3-6-사이클로알킬-CO― 또는 C3-6-사이클로알킬-O― 치환기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F 및 ―CN으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O―, ―CN 및 C3-6-사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 선택되고,
이 때 상기 각각의 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O― 및 C3-6-사이클로알킬-기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F 및 ―CN으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 고리 구성원으로서 1개의 산소 원자 및 선택적으로 O, N 및 S(O)s(s=0, 1 또는 2임)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 C1-6-알킬-O―, C3-6-사이클로알킬-O―, 모르폴리노, 피라졸릴 및 4 내지 7원의, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 선택되고,
이 때 상기 C1-6-알킬-O― 및 상기 C3-6-사이클로알킬-O―는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F, ―CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O― 및 C3-6-사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 수소이고;
또는 R3 및 R4는 이들이 결합되는 페닐기의 고리 원자와 함께 4, 5 또는 6원의, 모노사이클릭, 부분 포화 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴를 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S(O)s(s=0, 1 또는 2임)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이 때 R3가 부착되는 상기 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접 부착되는 1개의 고리 산소 원자가 일반식 (I)에 반드시 존재하여야 하고;
이 때 상기 헤테로사이클로알킬 기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F, ―CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O―, C3-6-사이클로알킬-O―, 옥세타닐-O―, 테트라하이드로퓨라닐-O― 및 테트라하이드로피라닐-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소이고;
R6은 수소, C1-4-알킬-SO2―, C3-6-사이클로알킬-SO2 및 ―CN으로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7은 수소이고;
또는 a) R6과 R7 또는 b) R6과 R5의 쌍 중 하나는 이들이 결합되는 페닐기의 고리 원자와 함께, O, N 및 S(O)u(u=0, 1 또는 2임)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5 또는 6원의, 부분 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이 때 R6이 부착되는 상기 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접 부착되는 1개의 ―SO2― 구성원이 일반식 (I)에 반드시 존재하여야 하고,
이 때 상기 헤테로사이클로알킬 기는 플루오로, ―CF3, ―CHF2, ―CH2F, ―CN, C1-4-알킬-, C1-6-알킬-O― 및 C3-6-사이클로알킬-O―로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 X의 화합물은 다음에서 선택된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
예를 들어, 화학식 X의 화합물은 다음 중 어느 것의 부분입체이성질체 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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특정 실시형태에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 개시된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 다음 화학식 XI의 화합물:
화학식 XI, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염이고,
이 때:
R1은 할로겐, ―OR1′, ―SR1″, 사이클로알킬, 사이클릭 아미드, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는, 산소, 황 및 질소로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고;
R1′및 R1″는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, ―(CH2)x-사이클로알킬 또는 ―(CH2)x-아릴이고;
R2는 ―S(O)2-저급 알킬, ―S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이고;
은 1개 또는 2개의 추가 N 원자를 가지는 방향족 또는 부분 방향족 바이사이클릭 아민이고, 이는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고,
그리고 이 때 이러한 방향족 또는 부분 방향족 바이사이클릭 아민의 추가 N-고리 원자들 중 하나는 이의 산화물 형태로 이용될 수 있으며;
R3 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴, 산소, 황 및 질소, ―NH-저급 알킬, ―N(저급 알킬)2, 사이클릭 아미드, ―C(O)-사이클릭 아미드, S-저급 알킬, ―S(O)2-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, ―O―(CH2)y-저급 알콕시, ―O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, ―C(O)-저급 알킬, ―O―(CH2)x-아릴, ―O―(CH2)x-사이클로알킬, ―O―(CH2)x-헤테로사이클로알킬, ―C(O)O-저급 알킬, ―C(O)―NH-저급 알킬, ―C(O)―N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원의 헤테로아릴이고;
R, R′R″및 R'''은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
그룹 e)의 R′과 R'''은 ―(CH2)4―와 함께 6원 고리를 형성하고;
이 때 R1, R1′R1″및 R3 내지 R10에서 정의된 아릴-, 사이클로알킬-, 사이클릭 아미드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 기 모두는 치환되지 않거나 하이드록시, O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
n, m, o, p, q, r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고; 그리고
y는 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 화학식 XI(a)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 XI(b)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 XI(c)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 XI(d)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 XI(e)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 XI(f)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 XI(g)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 XI(h)의 화합물, , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 실시형태에서, 화학식 XI의 화합물은 다음에서 선택된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
본 명세서에 개시된 특정 방법 및 용도에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다.
본 명세서에 개시된 용도 및 방법의 일부 실시형태에서, 글리신 수송체 억제제, 예를 들어, GlyT1 억제제(예를 들어, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 글리신 수송체 억제제, 예를 들어, GlyT1 억제제(예를 들어, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제)의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료적 유효량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 본 명세서에 기재된 화합물로부터 선택된다. 본 명세서에 제공된 임의의 화합물은 본 명세서에 인용된 특허 또는 특허 출원 공개공보에 기술된 바와 같은 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및/또는 약학 조성물의 일부로서 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 특정 원자 주위의 특정 입체화학, 예를 들어, 시스 또는 트랜스로 표시될 수 있지만, 화합물들은 반대의 배향으로 또는 라세미 혼합물로 제조될 수도 있다. 이러한 이성질체 또는 라세미 혼합물은 본 발명에 포함된다. 추가로, 화합물이 표에 종합적으로 도시되어 있지만, 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 표에서 선택되어 본 명세서에 제공된 실시형태에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 인용된 특허 또는 특허 출원 공개공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이러한 화합물은 GlyT1 수송체를 억제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 화합물은 GlyT1 수송체 억제 화합물 또는 GlyT1 억제제로 지칭될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 이들이 활성인 임의의 경로에 의해 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신, 국소 또는 경구일 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 협측, 설하 또는 안구 경로, 또는 질내, 흡입, 데포 주사 또는 이식물로 투여될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 투여 방식은 표적될 또는 치료될 병태나 질환에 따라 달라질 수 있다. 특정 투여 경로의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의에 의해 선택되거나 조정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 치료가 필요한 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 투여는, 예를 들어, 제한 없이, 수술 중 국소 주입, 국소 도포, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사, 카테터, 좌약, 또는 이식물에 의해 이루어질 수 있으며, 이 때 이식물은 실라스틱 막과 같은 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질로 구성된다.
본 명세서에 기술된 화합물은 단독으로 또는 다른 의약과 병용하여(동시에 또는 연속으로) 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 리보솜 장애와 연관된 빈혈 등의 치료를 위해 다른 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 다른 약제 또는 의약의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 본 명세서에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
투여 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자는 지침에 관한 다양한 약리학적 참고문헌을 참고할 수 있다(예를 들어, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); and Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980) 참고).
투여되는 화합물의 양은 치료적 유효량이다. 투여될 투여량은 치료되는 대상체의 특성, 예를 들어, 치료되는 특정 동물, 연령, 체중, 건강, 동시 치료제의 유형(있는 경우) 및 치료 빈도에 따라 달라질 것이며, 당업자(예를 들어, 임상의)에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 프로타민의 표준 투여량은 위에서 설명한 요인에 따라 사용되고 조정(즉, 증가 또는 감소)될 수 있다. 특정 용량 요법(dose regimen)의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의에 의해 선택되거나 조정되거나 적정될 수 있다.
특정 질환, 병태 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적일 본 명세서에 기술된 화합물의 양은 질환, 병태 또는 장애의 성질 및 정도에 따라 달라질 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여량 범위를 식별하는 데 도움이 되도록 시험관내 또는 생체내 분석을 선택적으로 사용할 수 있다. 조성물에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 장애의 심각성에 따라 달라지며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 경구 투여에 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 1 킬로그램 당 약 0.001 밀리그램 내지 약 200 밀리그램, 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 70 밀리그램, 체중 1 킬로그램 당 약 0.1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 체중 1 킬로그램 당 0.5밀리그램 내지 약 20밀리그램, 또는 체중 1 킬로그램당 약 1밀리그램 내지 약 10 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 체중 1 킬로그램 당 약 5 밀리그램이다.
일부 실시형태에서, 정맥내(i.v.) 투여에 적합한 투여량 범위는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 체중 1 kg 당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 체중 1 kg당 약 10 mg 내지 약 35 mg이다. 다른 투여 방식에 적합한 투여량 범위는 전술한 투여량에 기초하여 당업자에게 공지된 바와 같이 계산될 수 있다. 예를 들어, 비강내, 경점막, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입 투여에 대한 권장 투여량은 체중 1 kg당 약 0.001mg 내지 약 200mg, 체중 1 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg, 체중 1 kg당 약 0.1mg 내지 약 50mg, 또는 체중 1 kg당 약 1mg 내지 약 20mg 범위이다. 효과적인 용량은 시험관 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 해당 분야에 잘 알려져 있다.
특정 실시형태에서, 투여될 글리신 수송체 억제제는 GlyT1 억제제, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제이다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제에 적합한 투여량 범위는 약 5 mg/일 내지 200 mg/일이다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 5 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 10 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 15 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 20 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 25 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 30 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 35 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 40 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 45 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 50 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 55 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 60 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 65 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 70 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 75 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 80 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 85 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 90 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 95 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 100 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 105 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 110 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 115 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 120 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 125 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 130 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 135 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 140 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 145 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 150 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 155 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 160 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 165 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 170 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 175 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 180 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 185 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 190 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 195 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 200 mg/일로 투여된다.
특정 실시형태에서, 투여될 글리신 수송체 억제제는 GlyT1 억제제, 예를 들어, 비토퍼틴, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 비토퍼틴의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시형태에서, GlyT1 억제제는 비토퍼틴이다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴에 적합한 투여량 범위는 약 5 mg/일 내지 200 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 5 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 10 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 15 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 20 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 25 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 30 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 35 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 40 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 45 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 50 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 55 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 60 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 65 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 70 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 75 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 80 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 85 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 90 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 95 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 100 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 105 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 110 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토페르틴은 115 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 120 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 125 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 130 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 135 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 140 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 145 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 150 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 155 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 160 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 165 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 170 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 175 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 180 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 185 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 190 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 195 mg/일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비토퍼틴은 200 mg/일로 투여된다.
상기 화합물은 주사에 의한 장관외 투여, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약 15분 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 피하 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 주사 제형은 선택적으로 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 내 에멀션의 형태를 취할 수 있고, 그리고 제형화 물질, 예를 들어, 현탁, 안정화 및/또는 분산 물질들을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사제는 속효성, 데포 또는 이식물 형태이고, 펠릿 형태는 피하 또는 근육내 주사된다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 건조 분말의 형태이다.
경구 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물들은 상기 화합물들과 해당 분야에 널리 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 화합물을 치료 받을 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 유제, 액체, 겔, 시럽, 캐시, 펠릿, 분말, 과립, 슬러리, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액 등으로 제형화할 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는, 예를 들어, 고체 부형제와 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제에는 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 원하는 경우, 붕해제, 예를 들어, 가교-폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 알긴산 나트륨(그러나 이에 제한되는 것은 아님)가 첨가될 수 있다.
경구 투여된 조성물은 약학적으로 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 선택적 제제, 예를 들어, 과당, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리와 같은 향미제; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 더욱이, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물을 코팅하여 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투압 활성 유도 화합물을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 막은 경구 투여되는 화합물에도 적합하다. 경구 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 적합하게는 약학 등급이다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이를 위해, 농축된 당 용액들이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 내포할 수 있다. 상이한 활성 화합물 용량 조합을 식별 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 색소를 추가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는, 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소화제, 가령, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 압입형 캡슐은 활성 성분들을 충전제, 가령, 락토오스, 결합제, 가령, 전분, 및/또는 윤활제, 가령, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 선택적으로, 안정화제와의 혼합물로 내포할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은, 적합한 액체, 가령, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 추가될 수 있다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지와 같은 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물들은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 적합한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기용 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 유당 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 포함하여 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 상기 화합물들은 또한, 예를 들어, 종래의 좌제용 기재들, 가령, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 내포하는 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 질 크림, 좌약, 페서리, 질 링 및 자궁내 장치와 같은 질 조성물로 제형화될 수 있다.
경피 투여에서, 화합물은 반창고에 적용될 수 있거나 결과적으로 유기체에 공급되는 경피 치료 시스템에 의해 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 크림, 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반고체, 연고, 페이스트, 젤, 젤리 및 폼으로 존재하거나, 이들 중 어느 하나를 함유하는 패치로 존재한다.
본 명세서에 기술된 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1개월 내지 약 6개월 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 재료 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 제어 방출형 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574 참고). 일부 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; see, also Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105 참고). 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 본 명세서에 기술된 화합물의 표적, 예를 들어, 간 근처에 배치될 수 있으므로 전신 용량의 일부만 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고). Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533의 문헌 검토에서 논의된 다른 제어 방출 시스템이 사용될 수 있다.
또한, 화합물이 약학적으로 허용되는 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 방부제 및 보존제 등과 함께 이러한 제형에 함유될 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 약학 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 국소 진통제(예를 들어, 리도카인), 차단 장치(예를 들어, GelClair) 또는 린스(예를 들어, Caphosol)를 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 기술된 화합물은 소낭, 특히, 리포솜으로 전달될 수 있다(Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참고; 일반적으로 ibid. 참고).
적합한 조성물은 경구 비흡착 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 조성물은 또한 식염수, 물, 사이클로덱스트린 용액 및 pH 3-9의 완충 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 정제수, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 글리세린, DMA, 에탄올, 벤질 알코올, 구연산/구연산 나트륨(pH3), 구연산/구연산 나트륨(pH5), 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄 HCl(pH7.0), 0.9% 식염수, 1.2% 식염수 및 이들의 조합을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 수많은 부형제들과 함께 제형화 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 부형제는 프로필렌 글리콜, 정제수 및 글리세린으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제형은 동결건조되어 고체로 될 수 있고, 사용 전에, 예를 들어, 물을 사용하여 재구성될 수 있다.
포유동물(예를 들어, 수의학적 용도로 동물에게 또는 임상 용도로 인간에게) 투여되는 경우, 화합물은 단리된 형태로 투여될 수 있다.
인간에게 투여될 때, 화합물은 멸균될 수 있다. 화학식 I-VIII의 화합물이 정맥내로 투여될 때 물은 적합한 담체이다. 식염수, 덱스트로스 및 글리세롤 수용액 또한, 특히 주사용액의 경우 액체 담체로 사용할 수 있다. 적합한 약학 담체는 또한 부형제, 예를 들어, 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 등을 포함한다. 원하는 경우, 본 발명의 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 지속 방출 제제, 좌제, 에어로졸, 스프레이 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태의 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, AR Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.에 기술되어 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약학 조성물로서 관례적인 절차에 따라 제형화된다. 일반적으로 화합물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 선택적으로 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 리도카인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로 상기 성분들은 개별적으로 또는 단위 투여 형태로 함께 혼합되어, 예를 들어, 밀봉 용기, 가령, 활성 물질의 양을 표시한 앰플 또는 사셰에 동결건조 분말 또는 무수분 농축액으로서 공급된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어, 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수가 들어 있는 주입 병과 함께 분배될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
약학 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 나뉠 수 있다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 예를 들어, 패킷 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말과 같이 개별 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 단위 투여 형태는 캡슐, 카세 또는 정제 자체일 수도 있고, 적절한 수의 이러한 포장 형태 일 수도 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 활성제(즉, 본 명세서에 개시된 표면적 양친매성 중합체 또는 올리고머 중 하나)가 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 용액/현탁액으로 존재하는 액체 형태이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 겔 형태이다. 다른 실시형태에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 실시형태에서, 조성물은 연고 형태이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 고체 물품의 형태이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 안과용 조성물은 눈과 눈꺼풀 사이 또는 결막낭과 같은 눈의 적합한 위치에 삽입될 수 있는 고체 물품이며, 여기서, 이 조성물은 예를 들어, 미국 특허 제3,863,633호; 미국 특허 제3,867,519호; 미국 특허 제3,868,445호; 미국 특허 제3,960,150호; 미국 특허 제3,963,025호; 미국 특허 제4,186,184호; 미국 특허 제4,303,637호; 미국 특허 제5,443,505호; 및 미국 특허 제5,869,079호에 기술된 바와 같이 활성제를 방출한다. 이러한 물품으로부터의 방출은 일반적으로 각막 표면을 적시는 눈물액을 통해 각막으로 방출되거나, 고체 물품이 일반적으로 긴밀하게 접촉하는 각막 자체로 직접 방출된다. 이러한 방식으로 눈에 이식하기에 적합한 고체 물품은 일반적으로 주로 중합체로 구성되며 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 하나 이상의 화합물을 운반하는 안구 이식물의 제조에 사용될 수 있는 생침식성 중합체에는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리-(하이드록시부티레이트) 및 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 지방족 폴리카르보네이트 및 폴리에테르 락톤의 중합체 및 공중합체와 같은 지방족 폴리에스테르가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비생분해성 중합체에는 실리콘 엘라스토머가 포함된다.
본 명세서에 기술된 조성물은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제에는 페닐수은 염(예를 들어, 페닐수은 아세테이트, 붕산염 및 질산염) 및 티메로살과 같은 수은 함유 물질; 안정화된 이산화염소; 염화 벤잘코늄, 브롬화 세틸트리메틸암모늄, 염화 세틸피리디늄 등의 4차 암모늄 화합물; 이미다졸리디닐 우레아; 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤 및 이들의 염; 페녹시에탄올; 클로로페녹시에탄올; 페녹시프로판올; 클로로부탄올; 클로로크레졸; 페닐에틸 알코올; 디소듐 EDTA; 및 소르브산 및 이의 염이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
선택적으로, 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위해 하나 이상의 안정제가 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 안정화제는 킬레이트제 또는 착화제, 예를 들어, 칼슘 착화제 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 과량의 칼슘 이온을 착화시키고 저장하는 동안 겔 형성을 방지하기 위해 적절한 양의 EDTA 또는 이의 염, 예를 들어, 디소듐 염이 조성물에 포함될 수 있다. EDTA 또는 이의 염은 약 0.01% 내지 약 0.5%로 적절하게 포함될 수 있다. EDTA 이외의 보존제를 함유하는 실시형태에서, EDTA 또는 이의 염, 더욱 특히, 디소듐 EDTA는 약 0.025% 내지 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 항산화제도 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 항산화제에는, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 바이설파이트, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디소듐, 소르브산 또는 당업자에게 공지된 기타 제제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 보존제는 일반적으로 중량으로 약 0.001% 내지 약 1.0%의 수준으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 허용되는 가용화제에 의해 적어도 부분적으로 가용화된다. 허용되는 특정한 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400) 및 글리콜 에테르와 마찬가지로 가용화제로서 유용할 수 있다.
용액 및 용액/현탁액 조성물에 적합한 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 적합한 사이클로덱스트린은 α -사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 알킬사이클로덱스트린(예를 들어, 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 디에틸-β-사이클로덱스트린), 하이드록시알킬사이클로덱스트린(예를 들어, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 카르복시-알킬사이클로덱스트린(예를 들어, 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린), 설포알킬에테르 사이클로덱스트린(예를 들어, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린) 등에서 선택될 수 있다.
사이클로덱스트린의 안과적 사용은 Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159에서 검토되었다.
일부 실시형태에서, 조성물은 선택적으로 현탁화제를 함유한다. 예를 들어, 조성물이 수성 현탁액 또는 용액/현탁액인 실시형태에서, 조성물은 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유할 수 있다. 유용한 중합체에는 수용성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로스 중합체, 및 가교결합된 카르복실 함유 중합체와 같은 수불용성 중합체가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
아세트산, 붕산, 구연산, 젖산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨, 트리스-하이드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 비롯한 하나 이상의 허용되는 pH 조절제 및/또는 완충제가 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충액은 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는 데 필요한 양으로 포함된다.
하나 이상의 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 조성물의 삼투질농도를 허용되는 범위로 만드는 데 필요한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염에는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 가지는 염이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 염에는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄이 포함된다. 일부 실시형태에서, 염은 염화나트륨이다.
선택적으로, 비이온성 계면활성제 또는 공용매와 같은 하나 이상의 허용되는 계면활성제가 조성물의 성분의 용해도를 향상시키거나 물리적 안정성을 부여하기 위해 또는 다른 목적을 위해 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60) 수첨 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40; 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예를 들어, Pluronic® F-68, F84 및 P-103); 사이클로덱스트린; 또는 당업자에게 공지된 다른 제제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 이러한 공용매 또는 계면활성제는 조성물에 증량으로 약 0.01% 내지 약 2%의 수준으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트가 제공된다. 선택적으로 이러한 용기에는 의약품 또는 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 통지문이 포함될 수 있으며, 이 통지문은 본 명세서에 기술된 병태, 질환 또는 장애를 치료하기 위해 인체에 투여하기 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 화합물을 바늘이 있는 주사기와 같은 주사 가능한 장치 내에 단회 주사 가능한 투여 형태, 예를 들어, 단회 용량으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 대상체는 인간과 같은 포유동물이지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈 또는 본 명세서에 기재된 병태들을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 이와 관련된 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 상기 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체이다.
본 실시형태는 또한, 예를 들어, 세포 표면에 존재하는 GlyT1 수송체의 억제에 있어서, 위에서 설명한 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 위에서 설명한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물은 GlyT1 수송체의 내재화, 수송 및/또는 분해를 억제한다.
본 명세서에서 사용된 "억제"는 특정 활성의 억제를 의미할 수 있다. GlyT1 수송체의 활성은 본 명세서에 기술된 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 GlyT1 수송체의 억제제이다. GlyT1 수송체 활성을 억제하는 화합물의 능력은 당업계에 공지된 임의의 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
일반적으로, GlyT1 수송체 활성을 억제하는 화합물을 테스트하기 위한 분석에는 GlyT1 수송체의 영향을 간접적으로 또는 직접적으로 받는 모든 매개변수(예를 들어, 기능적, 물리적 또는 화학적 효과)의 결정이 포함된다.
잠재적인 억제제로 처리된 GlyT1 수송체를 포함하는 샘플 또는 분석을 억제제가 없는 대조 샘플과 비교하여 억제 정도를 조사한다. 대조군 샘플(억제제로 처리되지 않음)에는 상대 GlyT1 수송체 활성 값 100%가 할당된다. GlyT1 수송체의 억제는 GlyT1 수송체 활성 값이 대조군에 비해 약 80%, 50% 또는 25%일 때 달성된다.
GlyT1 수송체에 대한 리간드 결합은 다양한 형식으로 테스트될 수 있다. 결합은 용액, 이중층 막, 고체상에 부착, 지질 단일층 또는 소포에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 분석법에서, 천연 리간드와 그 수송체의 결합은 본 명세서에 기술된 화합물과 같은 후보 조절제의 존재 하에 측정된다. 대안적으로, 후보 조절제의 결합은 천연 리간드의 존재 하에 측정될 수 있다. 종종, 수송체에 대한 천연 리간드의 결합과 경쟁하는 화합물의 능력을 측정하는 경쟁 분석이 사용된다. 결합은 예를 들어 분광학적 특성(예를 들어, 형광, 흡광도, 굴절률)의 변화, 유체역학적(예를 들어, 모양) 변화 또는 크로마토그래피 또는 용해도 특성의 변화를 측정하여 테스트할 수 있다.
수송체가 세포에서 발현된 후, 세포는 적절한 세포 플레이트의 적절한 배지에서 성장될 수 있다. 세포는, 예를 들어, 384 웰 플레이트에서 웰당 5000-10000개의 세포로 플레이팅될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 웰당 약 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 또는 10000개 세포로 플레이팅된다. 플레이트에는 원하는 수의 웰이 있을 수 있으며 이에 따라 셀 수는 조정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 용도에 유용성을 가지는 임의의 약제가 상기 기술된 바와 같은 조성물과의 공동 요법, 공동 투여 또는 공동 제형화에 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물은 이러한 치료제를 대상체에게 투여하기 전, 동시에, 또는 후에 투여할 수 있다.
추가적인 약제는 본 명세서에 기술된 화합물 중 하나 이상과의 공동 요법(공동 제형 포함)으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료에 대한 질환 또는 장애의 반응을 모니터링하고, 필요하다면 이러한 모니터링을 고려하여 치료 요법을 조정한다.
투여 빈도는 전형적으로 투여 간격, 예를 들어, 깨어 있는 시간 동안의 하나의 투여와 다음 투여 사이의 기간이 약 1 내지 약 24시간, 약 2 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 8시간, 또는 약 4시간 내지 약 6시간이 되도록 한다. 일부 실시형태에서, 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다. 적절한 투여 간격은 선택된 조성물이 대상체 및/또는 표적 조직에서 화합물(들)의 농도. (예를 들어, EC50(수송체의 활성을 90%만큼 억제하는 화합물의 최소 농도) 이상)를 유지할 수 있는 시간 길이에 어느 정도 좌우됨을 당업자라면 이해할 것이다. 이상적으로는 투여 간격의 적어도 100% 동안 농도가 EC50 이상으로 유지된다. 이것이 달성 가능하지 않은 경우, 이러한 농도는 투여 간격의 약 60% 이상 동안 EC50 이상으로 유지되거나 투여 간격의 약 40% 이상 동안 EC50 이상으로 유지되는 것이 바람직하다.
사용 방법
본 출원은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 글리신 수송체 억제제는 GlyT1 억제제, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제이다. 예를 들어, 본 출원은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 비토퍼틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 비토퍼틴의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애는 다이아몬드-블랙팬 빈혈이다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애는 고립성 5q 결실과 연관된 골수이형성 증후군(MDS)이다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애는 슈와크만-다이아몬드 증후군이다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애는 선천성 x-연관 이상각화증이다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애는 연골 모발 형성 저하증이다. "대상체", "개체" 또는 "환자"라는 용어는 명세서 전반에 걸쳐 상호 교환 가능하며 인간 또는 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 이러한 용어에는 인간, 인간이 아닌 영장류, 실험 동물, 가축 동물(소, 돼지, 낙타 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 기타 가축 동물 등) 및 설치류(예를 들어, 마우스와 랫트)가 포함된다. 특정 실시형태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본 출원은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료, 또는 이의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 글리신 수송체는 하나 이상의 GlyT1 및/또는 GlyT2 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 이상의 GlyT1 억제제, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 GlyT1 억제제이다. 전술한 특정 실시형태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 출원은 대상체에서 리보솜 장애(예를 들어, 다이아몬드-블랙팬 빈혈)와 연관된 빈혈을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 비토퍼틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 비토퍼틴의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원은 대상체에서 리보솜 장애(예를 들어, 다이아몬드-블랙팬 빈혈) 치료용 제제의 제조에 있어서, 하나 이상의 글리신 수송체 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 글리신 수송체는 하나 이상의 GlyT1 및/또는 GlyT2 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 이상의 GlyT1 억제제, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 GlyT1 억제제이다. 이러한 특정 실시형태에서, GlyT1 억제제는 비토퍼틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 비토퍼틴의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 전술한 내용의 특정 실시형태에서, 상기 제형은 치료적 유효량으로 투여된다.
다이아몬드-블랙팬 빈혈
다이아몬드-블랙팬 빈혈(DBA)은 일반적으로 신생아기에 발생하는 선천성 적혈구 무형성증이다. DBA는 적혈구 수가 적고(빈혈) 골수 내 적혈구계 전구세포가 감소하는 것이 특징이다. DBA 환자의 경우, 혈소판 및 백혈구와 같은 기타 혈액 성분들의 수준은 정상이다. 이는 골수 결함으로 인해 주로 호중구 수가 적어지는(호중구감소증)는 슈와크만-다이아몬드 증후군과 대조적이다.
리보솜 단백질 돌연변이는 DBA의 병태생리학과 관련되어 있다. DBA 환자의 약 25%에서 돌연변이가 발생한 첫 번째 유전자는 RPS19(리보솜 단백질 S19)로 확인되었다(Gustavsson et ah, Nat Genet. 1997 Aug;16(4):368-7l; Draptchinskaia et al, Nat Genet. 1999 Feb;2l(2): 169-75). 환자 샘플의 서열 분석으로 50% 이상의 환자에서 큰(60s) 또는 작은(40s) 하위 단위 리보솜 단백질의 돌연변이가 확인되었다(Vlachos et al, Br J Haematol. 2008 Sep; 142(6): 859-876). 확인된 유전자에는 RPL5, RPL9, RPL11, RPL15, RPL17, RPL18, RPL19, RPL26, RPL27, RPL31, RPL35a, RPS7, RPS10, RPS14, RPS15a, RPS15, RPS17, RPS19, RPS20, RPS24, RPS26, RPS27a, RPS27, RPS28 및 RPS29뿐만 아니라 3개의 다른 비-RP 유전자인 TSR2, GATA1 및 EPO가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다(Da Costa L, et al. F1000Res. 2018;7). 현재까지 확인된 모든 환자는 이러한 돌연변이에 대해 이형접합성이며, 영향을 받은 RP 유전자의 야생형 사본을 항상 유지한다. 그러나 DBA 환자의 약 30%는 검출 가능한 RP 돌연변이가 없다. 선천적 기형과 관련된 일부 표현형/유전자형 상관 관계가 알려져 있다. Id.
DBA에는 수많은 하위 유형이 있으며, 각각은 다양한 유전자의 서로 다른 돌연변이로 인해 발생한다. 예를 들어, 다이아몬드-블랙팬 빈혈-1(DBA1, OMIM #105650)은 염색체 19ql3의 RPS19 유전자의 이형접합성 돌연변이에 의해 발생한다. 기타 DBA 형태에는 염색체 8p23-p22에서의 돌연변이에 의해 발생하는 DBA2 (OMIM #606129); l0q22에서의 RPS24 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA3 (OMIM #610629); 15q에서의 RPS17 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA4 (OMIM #612527); 3q29에서의 RPL35A 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA5 (OMIM #612528); lp22. l에서의 RPL5 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA6 (OMIM #612561); lp36에서의 RPL11 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA7 (OMIM #612562); 2p25에서의 RPS7 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA8 (OMIM #612563); 6p에서의 RPS10 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA9 (OMIM #613308); l2q에서의 RPS26 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA10 (OMIM #613309); 17r13에서의 RPL26 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA11 (OMIM #614900); 3p24에서의 RPL15 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA12 (OMIM #615550); l4q에서의 RPS29 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA13 (OMIM #615909); Xpl 1에서의 /'SR 2 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA 14 (OMIM #300946); 19p 13에서의 RPS28 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA 15 (OMIM #606164); 염색체 17q21에서의 RPL27 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA 16 (OMIM #617408); 및 염색체 lq2l에서의 RPS27 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 DBA17 (OMIM #617409)이 포함된다.
리보솜 단백질의 돌연변이는 리보솜 단백질 기능에 영향을 미쳐 리보솜 부전과 스트레스 증가를 초래한다. 손상된 리보솜 생합성은 p53 유도 및 세포주기 정지와 관련이 있다. 리보솜 단백질 녹다운은 유리 리보솜 단백질을 증가시킨다. RPL11, RPL5 및 RPL13을 포함한 일부 리보솜 단백질은 MDM2에 결합하여 MDM2 매개 p53 유비퀴틴화 및 분해를 차단한다(Lindstrom et al, Cell Cycle 6:4, 434-437, 15 February 2007; Fumagalli et al, Nat Cell Biol. 2009 Apr; l l(4):50l-8). 다른 리보솜 단백질은 다른 메커니즘으로 p53을 활성화할 수 있다. 예를 들어, RPL26은 5' 비번역 영역에 결합함으로써 p53 mRNA의 번역 속도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다(Tagaki et al., Cell. 2005 Oct 7; 123(1):49-63). 리보솜 단백질 기능에 대한 DBA의 부정적인 영향으로 인해 헤모글로빈 생성에 필요한 글로빈 합성이 감소한다. 헴 합성은 영향을 받지 않는 것으로 보인다. 헴 합성과 글로빈 사이의 불균형은 DBA 적혈구계 세포에서 유리 헴의 축적을 초래한다(Rio S, et al. Blood. 2019;133(12):1358-1370). 헴은 활성 산소종 생성, 지질 과산화 및 세포사멸을 증가시켜 세포에 독성을 나타낸다. 결과적으로, 헴/글로빈 불균형으로 인한 과도한 헴 수준은 적혈구 조혈에 해로운 영향을 미친다.
일반적으로 DBA 진단은 혈구수와 골수 생검을 통해 이루어진다. DBA는 빈혈, 낮은 망상적혈구(미성숙 적혈구) 수, 골수 내 적혈구계 전구체 감소를 기준으로 진단된다. DBA 진단을 뒷받침하는 특징으로는 선천적 기형, 대적혈구증가증, 태아 헤모글로빈 증가, 적혈구 내 아데노신 탈아미노효소 수준 증가 등이 있다. 대부분의 환자는 생후 첫 2년 안에 진단을 받는다. 그러나 경미한 영향을 받은 일부 개체들은 더 심각한 영향을 받은 가족 구성원이 확인된 후에만 관심을 받는다. 유전자 검사는 리보솜 단백질 유전자와 기타 비-리보솜 단백질 유전자의 돌연변이를 확인하는 데 자주 사용된다. DBA 환자의 약 20-25%는 RPS19 유전자의 돌연변이에 대한 유전자 검사를 통해 확인될 수 있다. DBA 사례의 약 10-25%는 질환의 가족력을 가지고 있으며, 대부분의 가계는 상염색체 우성 유전 방식을 시사한다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 다이아몬드 블랙팬 빈혈(DBA)이다. 일부 실시형태에서, DBA는 40S 리보솜 단백질 S14(RPS14), 40S 리보솜 단백질 S19(RPS19), 40S 리보솜 단백질 S24(RPS24), 40S 리보솜 단백질 S17(RPS17), 60S 리보솜 단백질 L35a(RPL35a), 60S 리보솜 단백질 L5(RPL5), 60S 리보솜 단백질 L11(RPL11) 및 40S 리보솜 단백질 S7(RPS7)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대한 반수체부족성(haploinsufficient)에 의해 발생된다. 일부 실시형태에서, DBA는 40S 리보솜 단백질 S10 (RPS10), 40S 리보솜 단백질 S26 (RPS26), 60S 리보솜 단백질 L15 (RPL15), 60S 리보솜 단백질 L17 (RPL17), 60S 리보솜 단백질 L19 (RPL19), 60S 리보솜 단백질 L26 (RPL26), 60S 리보솜 단백질 L27 (RPL27), 60S 리보솜 단백질 L31 (RPL31), 40S 리보솜 단백질 S15a (RPS15a), 40S 리보솜 단백질 S20 (RPS20), 40S 리보솜 단백질 S27 (RPS27), 40S 리보솜 단백질 S28 (RPS28), 및 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대한 반수체부족성(haploinsufficient)에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 환자는 리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 대상체가 리보솜 단백질 19(RPS19)에 돌연변이를 가지는 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. DBA 환자의 표현형은 특히 적혈구계 전구세포 집단에 특이적으로 영향을 미치는 혈액 줄기 세포 결함을 나타낸다. RPS19 단백질은 리보솜 생산에 관여한다. 질환의 특징은 RPS19 돌연변이의 성격과 관련이 있을 수 있다. 이 질환은 우성 유전이 특징이므로 RPS19 단백질 기능의 부분적 손실로 인해 발생한다.
대안적 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 여기서 대상체는 RPL5, RPL9, RPL11, RPL15, RPL17, RPL18, RPL19, RPL26, RPL27, RPL31, RPL35a, RPS7, RPS10, RPS14, RPS15a, RPS15, RPS17, RPS19, RPS20, RPS24, RPS26, RPS27a, RPS27, RPS28 및 RPS29 중 적어도 하나(그러나 이에 제한되는 것은 아님)로부터의 리보솜 단백질에서의 돌연변이를 가진다. 예를 들어, RPS19의 돌연변이 또는 변이는 DBA1을 유발하고, RPS24의 돌연변이 또는 변이는 DBA3을 유발하고, RPS17의 돌연변이 또는 변이는 DBA4를 유발하고, RPS34A의 돌연변이 또는 변이는 DBA5를 유발하고, RPLS의 돌연변이 또는 변이는 DBA6을 유발하고, RPL11의 돌연변이 또는 변이는 DBA7을 유발하고 RPS7의 돌연변이 또는 변이는 DBA8을 유발한다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애가 있는 대상체는 TSR2, GATA1 및 EPO로 구성된 그룹에서 선택되는 비-리보솜 단백질 돌연변이를 가진다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증은 혈소판증가증, 거핵형 증식, 감염, 출혈(예를 들어, 코 또는 잇몸으로부터의), 멍, 비장 비대, 더 빈번한 수혈 필요성, 글루코코르티코이드 사용 증가의 필요성, 동종 조혈 줄기 세포 이식의 필요성, 자가 유전자 치료의 필요성, 골수 부전, MDS, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택된다.
특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈과 연관된 비장 비대를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 증가된 비장 크기(예를 들어, 비장 비대)를 가진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 리보솜 장애(예를 들어, 다이아몬드-블랙팬 빈혈)와 연관된 빈혈이 있는 대상체에서 비장 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 100%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법 및 GlyT1 억제제는 DBA와 같은 리보솜 장애가 있는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 대상체는 대적혈구 빈혈 및/또는 두개안면 이상의 증상을 가진다.
골수이형성증
골수이형성증 또는 골수이형성 증후군(MDS)은 신체가 정상적인 혈액 세포를 충분히 생성하지 못하는 것과 관련된 혈액학적 장애 그룹이다. MDS 환자의 경우 골수에 있는 미성숙 혈액 세포는 성숙되지 않고 대신 골수에서 죽거나 혈류에 들어간 직후 죽는다. MDS는 적혈구, 혈소판, 백혈구(혈구감소증)를 포함한 모든 유형의 혈액 세포 생산에 영향을 미칠 수 있다. 시간이 지남에 따라 건강한 세포보다 미성숙하고 결함이 있는 세포가 더 많아진다. 결과적으로 MDS 환자는 피로와 호흡곤란을 유발할 수 있는 빈혈(낮은 적혈구 수 또는 감소된 헤모글로빈), 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 호중구감소증(낮은 호중구 수) 및/또는 뚜렷한 원인 없이 출혈과 쉽게 멍이 들 수 있는 혈소판감소증(적은 혈소판 수)을 보이는 경우가 많다.
MDS 환자의 골수 세포 장애는 경증부터 중증까지 다양하다. 어떤 경우에는 MDS 환자에게 심각한 빈혈이 발생하여 빈번한 수혈이 필요한 경우가 많다. 대부분의 경우, 질병은 악화되고 환자는 진행성 골수 부전으로 인한 혈구감소증이 발생한다. MDS 환자의 약 30%에서 이 질병은 대개 수개월에서 수년 내에 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행된다.
예후 지표를 사용하여 환자의 질병 경과를 예측하는 다양한 예후 채점 시스템이 있다. 여기에는 국제 예후 점수 시스템(IPSS), 개정된 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R) 및 WHO 분류 기반 예후 점수 시스템(WPSS)이 포함된다. IPSS는 가장 일반적으로 사용되는 예후 점수 시스템이며 다음 세 가지 예후 지표를 사용하여 환자 질병의 경과를 예측한다. (1) 골수 내 백혈병 모세포의 비율; (2) 골수 세포의 염색체 변화 유형(세포유전학); (3) 하나 이상의 낮은 혈액 세포 수의 존재(혈구감소증).
IPSS의 위험 그룹은 위의 각 예후 요인에 대한 총점을 기준으로 한다. 전체 위험 점수는 질병이 얼마나 빨리 진행될 수 있는지를 나타내며 의사는 종종 이 체계를 사용하여 환자를 특정 위험 그룹에 할당한다. 0점을 받은 환자는 위험도가 낮은 것으로 간주된다. 0.5 내지 1점 사이의 환자는 중간-1 위험으로 간주된다. 1.5 내지 2점 사이의 환자는 중간-2 위험으로 간주된다. 마지막으로 2.5점 이상인 환자는 고위험군으로 간주된다.
MDS는 60 내지 75세 사이의 성인에게 가장 흔히 영향을 미친다. 어린이의 MDS는 드물다. 남성은 여성보다 약간 더 일반적으로 영향을 받는다. 이전에 화학요법이나 방사선 치료를 받은 것이 MDS 발병의 핵심 요소이다. 특정 화학물질(예를 들어, 담배 연기, 살충제, 벤젠) 및 중금속(예를 들어, 납, 수은)에 노출되면 골수이형성증후군의 위험이 높아질 수 있다. 슈와크만-다이아몬드 증후군, 다이아몬드-블랙팬 빈혈 등 일부 유전성 질환도 MDS로 이어질 수 있다.
고립성 5q 결실과 연관된 골수이형성 증후군
5q-골수이형성증, Del 5q, 5q-증후군, 염색체 5q 결손 증후군 또는 염색체 5q 단염색체로도 알려진 고립성 5q 결실과 연관된 골수이형성 증후군(MDS)은 MDS의 드문 형태이다. 이는 인간 염색체 5번의 긴 팔(q 팔, 밴드 5q31.1)에 있는 DNA 영역의 결실로 인해 발생한다. 고립성 5q 결실이 있는 MDS를 가진 대부분의 사람들은 약 150만 개의 염기쌍 조각이 누락되어 있다. 고립성 5q 결실을 갖는 MDS는 심한 빈혈, 잦은 혈소판증가증, 전형적인 거대핵형성 이상증 및 유리한 결과를 특징으로 한다. 다른 MDS 유형과 달리 고립성 5q 결실이 있는 MDS는 주로 노령 여성에서 발견된다.
고립성 5q 결실이 있는 MDS에서 일반적으로 삭제되는 DNA 영역에는 RPS14, MIR145 및 MIR146 유전자좌를 포함하여 40개의 유전자가 포함되어 있다. RPS14 유전자의 상실은 고립성 5q 결실이 있는 MDS의 적혈구 발달 특성에 문제를 일으키고, MIR 145 및 MIR146 유전자좌의 상실은 고립성 5q 결실이 있는 MDS와 관련된 혈소판 이상 및 거핵구 이형성증의 원인이 된다.
고립성 5q 결실이 있는 MDS가 있는 대상체는 레날리도마이드(REVLIMID®)로 치료할 수 있다(Bennett et al., N Engl J Med. 2006 Oct 5;355(14): 1456-65; Raza et al., Blood. 2008 Jan l;lll(l):86-93). 레날리도마이드 치료의 부작용 중 하나는 낮은 혈액 세포 수일 수 있으며, 이는 초기에 개체가 지지 요법을 활용하게 만든다. 지지요법에는 적혈구 수혈, 항생제, 철 킬레이트화 요법이 포함된다. 젊은 사람들의 경우 골수 이식이 선택 사항이며 MDS에 대한 유일한 치료법으로 알려져 있다.
특정 양상들에서, 본 발명은 대상체에서 고립성 5q 결실이 있는 MDS를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양상들에서, 본 발명은 대상체에서 고립성 5q 결실이 있는 MDS를 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IPSS에 의해 분류된 저위험 MDS를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IPSS에 의해 분류된 중간-1 위험 MDS를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IPSS에 의해 분류된 중간-2 위험 MDS를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IPSS에 의해 분류된 고 위험 MDS를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S14(RPS14) 및 40S 리보솜 단백질 S19(RPS19)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체 부족성이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40S 리보솜 하위단위 성숙이 손상되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60S 리보솜 하위단위 성숙이 손상되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 리보솜 단백질 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 RPS14 또는 RPS19로 구성된 그룹에서 선택된다.
특정 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염은 리보솜 장애와 관련된 빈혈을 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 추가 활성제 또는 기타 지지 요법과 조합됩니다. 일부 실시양태에서, 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염은 레날리도마이드 (REVLIMID®)와 병용하여 투여된다.
슈와크만-다이아몬드 증후군
슈와크만-다이아몬드 증후군(SDS) 또는 슈와크만-보디안-다이아몬드 증후군은 신체의 여러 부분, 특히 췌장, 골수 및 골격계에 영향을 미치는 희귀 유전 질환이다. 슈와크만-다이아몬드 증후군은 상염색체 열성 패턴으로 유전된다. SDS의 대부분의 사례는 세포 유전학적 위치 7ql 1에 있는 7번 염색체의 긴 팔에 있는 SBDS 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. SBDS에 의해 인코딩된 단백질은 RNA 처리 및 리보솜 생물 발생에서 역할을 하는 것으로 생각되지만, SBDS 돌연변이가 어떻게 슈와크만-다이아몬드 증후군의 주요 징후 및 증상을 유발하는지에 대한 정확한 메커니즘은 아직 불분명하다. 슈와크만-다이아몬드 증후군의 일반적인 증상으로는 외분비 췌장 부전, 근긴장 감소, 낮은 혈중 호중구 수(호중구감소증), 빈혈, 흉곽 및/또는 팔 및/또는 다리의 뼈에 영향을 미치는 비정상적인 뼈 발달(형간단 골이형성증)이 있다.
슈와크만-다이아몬드 증후군의 진단은 췌장 기능 장애 및 특징적인 혈액학적 이상(예를 들어, 호중구감소증 및 혈소판감소증)을 포함한 임상 소견을 토대로 내릴 수 있다. 진단을 확인하기 위해 유전자 검사를 사용할 수 있다. SBDS 유전자 돌연변이는 슈와크만-다이아몬드 증후군의 약 90%를 유발하는 것으로 알려져 있다. 나머지 10% 사례에는 알려지지 않은 유전적 원인이 있으므로 이러한 경우에는 유전자 검사가 선택 사항이 아니다.
슈와크만-다이아몬드 증후군에는 치료법이 없다. 치료에는 일반적으로 경구 췌장 효소 대체, 비타민 보충, 혈액 및/또는 혈소판 수혈, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF) 투여 및/또는 조혈 줄기 세포 이식이 포함된다. 슈와크만-다이아몬드 증후군 환자의 호중구 부족은 호중구감소증으로 이어질 수 있으며, 이로 인해 폐렴과 같은 감염에 더욱 취약해진다. 슈와크만-다이아몬드 증후군 환자는 또한 MDS, 재생 불량성 빈혈, 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병)이 발생할 가능성이 평균보다 높다.
특정 측면들에서, 본 발명은 대상체에서 슈와크만-다이아몬드 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 슈와크만-다이아몬드 증후군을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 SBDS 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 조혈 줄기 세포 이식의 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 호중구감소증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 혈소판감소증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 골수이형성 증후군 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 백혈병 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 감염 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 폐렴 발병 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 낮은 호중구 수준을 가진다.
선천성 각화증
진거-엥그만-콜(Zinsser-Engman-Cole) 증후군으로도 알려져 있는 선천성 이상각화증은 구강 백반증, 손발톱 이영양증 및 망상과다색소침착과 전형적으로 연관되어 있는 드문 유전적 골수 부전 형태이다. 유전은 가장 일반적으로 x-연관 열성이다. 따라서 남성이 여성보다 영향을 받을 가능성이 3배 더 높다. 증상은 매우 다양하며 위축성 주름진 피부, 눈 질환, 골수 부전 등이 포함될 수 있다. 선천성 각화증 환자는 백혈병 및 기타 암(예: 두경부암, 항문암 또는 생식기암)뿐만 아니라 섬유증(예: 폐 섬유증 및 간 섬유증)이 발병할 위험이 높다.
대다수의 환자는 텔로미어의 길이를 유지하는 반응을 촉매하는 것을 담당하는 텔로머라제라는 효소를 안정화하는 데 직접적으로 관여하는 단백질인 디스케린 유전자(DKC1)에 돌연변이가 있다. 디스케린과 같은 단백질이 없으면 텔로미어는 세포 케이싱을 점진적으로 단축하여 세포 사멸 또는 노화를 거친다. TINF2, TERC, TERT, C16orf57, NOLA2, NOLA3, WRAP53/TCAB1 및 RTEL1을 포함한 다른 유전자들은 선천성 이상각화증에서 돌연변이된 것으로 나타났다.
선천성 이상각화증 환자에 대한 치료 옵션은 제한되어 있다. 선천성 이상각화증 환자의 골부전에 대한 유일한 장기 치료 옵션은 조혈모세포 이식이다. 그러나 장기적인 결과는 여전히 좋지 않아 10년 생존율이 23%로 추정된다. 단기 치료 옵션에는 동화작용 스테로이드(예: 옥시메톨론), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 과립구 집락 자극 인자 및 에리트로포이에틴이 포함된다.
특정 측면들에서, 본 발명은 대상체에서 선천성 이상각화증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 선천성 이상각화증을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 선천성 이상각화증을 가진다. 일부 실시형태에서, 선천성 이상각화증은 x-연관 선천성 이상각화증이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 DKC1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 TINF2, TERC, TERT, C16orf57, NOLA2, NOLA3, WRAP53/TCAB1, PARN, CTC1 및 RTEL1로 구성된 그룹에서 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 골수 부전의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 폐 섬유증의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 간 섬유증의 위험을 감소시킨다.
연골 모발 형성 저하증
McKusick형 골간단 연골 이형성증으로도 알려진 연골 모발 형성 저하증은 다른 골격 이상과 함께 저신장(왜소증); 가늘고 희박한 머리카락; 관절 과이동성; 빈혈증; 악성 종양 위험 증가; 위장 기능 장애; 정자 형성 장애; 그리고 종종 재발성 감염을 가져오는 비정상적인 면역 체계 기능을 특징으로 하는 뼈 성장 장애이다. 연골 모발 형성 저하증 환자. 연골 모발 형성 저하증 환자의 대부분은 RMRP 유전자(OMIM 번호 157660)에 돌연변이가 있으며 일반적으로 70AG 전이 돌연변이가 존재한다. RMRP 유전자는 미토콘드리아 RNA-처리 리보뉴클레아제인 RNase MRP의 번역되지 않은 RNA 성분들을 인코딩한다.
연골-모발 형성 저하증의 진단은 주로 임상 소견, 특징적인 방사선 소견, 일부 경우에는 면역 기능 장애, 대적혈구 빈혈 및/또는 위장 문제의 증거에 근거하여 이루어진다. 분자유전학 검사는 환자에서 RMRP를 통해 병원성 변종을 식별하는 데 사용될 수 있다.
환자의 치료에는 불안정한 척추뼈를 융합하거나 폐 기능을 손상시키는 진행성 척추측만증을 치료하기 위해 반복적인 수혈과 수술이 포함되는 경우가 많다. 무릎의 인대 이완과 관련된 진행성 내반 변형을 치료하기 위해 교정 절골술이 필요할 수도 있다. 면역결핍 환자의 경우 기저 감염에 대한 빈번한 치료가 필요하다. 예방적 항생제 요법 및/또는 면역글로불린 대체 요법이 종종 필요하다. 재발성 중증 감염 및/또는 중증 복합 면역결핍증(SCID) 및/또는 중증 적혈구 생성 저하가 있는 경우 골수 이식이 필요할 수 있다.
특정 측면들에서, 본 발명은 대상체에서 연골 모발 형성 저하증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 대상체에서 연골 모발 형성 저하증을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 RMRP 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 골수 이식의 필요성을 감소시킨다.
적혈구 생성의 결함
적혈구 생성(Erythropoiesis)은 일반적으로 HSC에서 적혈구(에리트로사이트)가 생성되는 과정을 말하며 적혈구계 전구 세포의 형성을 포함한다. 적혈구 생성은 주의 깊게 진행된 일련의 사건이다. 처음에는 태아 간세포에서 발생하며, 이 과정은 소아와 성인의 골수에서 이어진다. 다양한 사이토카인과 성장 인자가 적혈구 증식에 관여하지만 주요 조절자는 에리스트포이에틴(EPO)이다. 적혈구 발달은 초기에는 줄기 세포 인자(SCF)에 의해 조절되는데, 이는 조혈 줄기 세포가 적혈구 전구세포로 발달하게 한다. 그 후, EPO는 이들 전구세포의 발달 및 최종 분화를 계속해서 자극한다. 태아에서 EPO는 간에서 발견되는 단핵구와 대식세포에 의해 생성된다. 출생 후 EPO는 신장에서 생성되나; Epo 메신저 RNA(mRNA)와 EPO 단백질은 뇌와 적혈구(RBC)에서도 발견되며, 이는 측분비 및 자가분비 기능이 있음을 시사한다.
EPO 유전자의 발현 증가로 인해 순환하는 EPO 수준이 높아짐에 따라 적혈구 생성이 증가한다. EPO 유전자 발현은 저산소증, 전이 금속(Co2+, Ni2+, Mn2+) 및 철 킬레이트제를 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 그러나 주요 영향은 산소 장력 감소, 적혈구 손실 및 헤모글로빈의 산소 친화력 증가 요인을 포함하는 저산소증이다. 예를 들어, EPO 생산은 중증 저산소증에서 1000배까지 증가할 수 있다.
적혈구 생성에는 헴의 적절한 생합성이 필요하며 적혈구모세포가 성숙함에 따라 헴과 철분에 대한 수요가 급격히 증가한다. 적혈구계 세포는 많은 양의 헴과 헤모글로빈을 합성하는 동시에 많은 양의 철분을 세포로 흡수한다. 글로빈 사슬과 헴 합성 사이의 불균형은 다이아몬드-블랙팬 빈혈 환자의 적혈구 세포에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 불균형은 과도한 유리 헴의 축적과 활성 산소종 생성의 증가를 가져온다.
다이아몬드-블랙팬 빈혈에서 적혈구 분화 및 증식의 차단은 미성숙 전구 세포 또는 적혈구 파열 형성 단위(BFU-e)에 영향을 미쳐 조혈 장애를 일으키는 것으로 나타났다. 다이아몬드-블랙팬 빈혈 환자에서 순환 EPO 수준이 증가하는데, 이는 빈혈 관련 EPO 자극에 대한 골수의 무반응을 나타낸다. 시험관 내 EPO 결핍 및 RPS19 결핍 동안 적혈구계 전구 세포의 세포사멸 경향이 증가하는 것으로 보고되었다.
글리신은 헴 합성의 주요 초기 기질 중 하나이다. 따라서 GlyT1 억제로 인해 글리신 수준이 감소하면 헴 합성이 감소할 수 있다. 특정 측면들에서, 본 발명은 리보솜 장애와 연관된 빈혈이 있는 대상체에서 헴 합성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헴 합성은 용량 의존적으로 억제된다.
일부 실시형태에서, 리보솜 장애(예를 들어, 다이아몬드-블랙팬 빈혈)와 연관된 빈혈이 있는 대상체는 상승된 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제를 투여하기 전의 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 10% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 20% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 30% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 40% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 50% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 60% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 70% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 80% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 90% 더 많은 헴 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 100% 더 많은 헴 수준을 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 100%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 100%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 세포내 헴 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체에서 세포내 헴 수준을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 헴 독성 위험을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헴 독성 위험을 적어도 100%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체는 간 철분 과부하를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간 철분 과부하의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간에서의 철분 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 100%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체는 심장 철분 과부하를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장 철분 과부하의 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장에서의 철분 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 100%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 감소된 적혈구 전구체 생존율을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 적혈구 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화가 감소되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 조혈 장애를 가지고 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 15%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 20%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 25%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 30%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 35%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 40%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 45%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 50%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 55%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 60%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 65%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 70%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 75%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 80%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 85%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 90%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 95%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 100%만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 최소 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 15%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 20%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 25%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 30%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 35%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 40%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 45%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 50%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 55%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 60%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 65%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 70%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 75%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 80%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 85%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 90%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 95%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 100%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 증가된 적혈구 아데노신 디아미나제 활성을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적혈구 전구체가 부족한 정상적인 골수 세포질을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 정상적인 호중구 및/또는 혈소판 수를 가진다.
일부 실시형태에서, 빈혈은 적혈구 생성 실패로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 100%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 대적혈구 빈혈(macrocytic anemia)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 유리 헴 독성을 감소시킴으로써 대상체의 빈혈을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구 집단을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구의 평균 미립자 용적을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구 아데노신 디아미나제를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DBA가 있는 대상체에서 적혈구 아데노신 디아미나제를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적혈구 내 태아 헤모글로빈 함량을 감소시킨다.
적혈구 수와 적혈구용적률
본 발명의 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 낮은 적혈구 수(예를 들어, 남성의 경우 혈액 1μl당 적혈구 약 450만개 그리고 여성의 경우 혈액 1μl당 적혈구 약 410만 개 미만, 종종 임상적으로 또는 통계적으로 유의한 양) 또는 낮은 적혈구용적률(예를 들어, 남성의 경우 약 38% 이상, 여성의 경우 약 35% 이상, 종종 임상적으로 또는 통계적으로 유의미한 양)를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 38% 미만의 적혈구용적률 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 미만의 적혈구용적률 수준을 가진다.
일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 10% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 20% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 30% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 40% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 50% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 60% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 70% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 80% 더 적다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구용적률 수준은 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 90% 더 적다.
일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 10% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 20% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 30% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 40% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 50% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 60% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 70% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 80% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 90% 더 적은 적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구 수는 4.5 x1012/L 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 적혈구 수는 4.1 x1012/L 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 적혈구 합성(적혈구 생성으로도 알려짐)을 증가시키고, 적혈구 감소와 관련된 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 헴의 형성을 감소시킴으로써 적혈구 합성을 조절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 리보솜 장애와 연관된 빈혈이 있는 대상체에서 적혈구 합성을 증가하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적혈구 합성은 용량 의존적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 적혈구 수는 용량 의존적으로 증가된다. 일부 실시형태에서, 단지 비제한적인 예로서, 필요에 따라 적혈구 수를 증가시키기 위해 GlyT1 억제제를 대상체에게 직접 투여할 수 있다. 적혈구 수는 또한 적혈구가 차지하는 혈액량의 비율 또는 백분율인 개체의 적혈구용적률(즉, PCV(충전 세포 용적) 또는 EVF(적혈구 용적 분율))에 의해 반영될 수도 있다. 정상적인 적혈구용적률은 일반적으로 남성의 경우 약 49%, 여성의 경우 약 48%이다. 적혈구용적률 값이 낮을수록 적혈구 수가 적다는 것을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 이러한 대상체에게 GlyT1 억제제(예를 들어, 비토퍼틴)를 투여하면 적혈구 수 또는 적혈구용적률이 증가한다. 또한, 정상 보다 낮은 적혈구 수 또는 적혈구용적률을 가지거나 이러한 병태가 발생할 위험이 있는 대상체를 포함하는 대상체에서 적혈구를 증가시키는 방법, 및 이러한 대상체에서 적혈구용적률을 증가시키는 방법이 포함되며, 이 방법은 대상체에게 본 발명의 GlyT1 억제제(예를 들어, 비토퍼틴)를 투여하는 단계를 포함함으로써 대상체에서 적혈구 수 또는 적혈구용적률을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 적어도 10%(e.g., 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 15%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 20%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 25%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 30%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 35%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 40%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 45%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 50%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 55%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 60%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 65%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 70%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 75%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 80%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 85%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 90%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 95%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 집단을 적어도 100%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 정상 수준까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 4.5-5.9 x1012/L로 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 대상체의 적혈구 수를 4.1-5.1 x1012/L로 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 15%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 20%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 25%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 30%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 35%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 40%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 45%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 50%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 55%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 60%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 65%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 70%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 75%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 80%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 85%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 90%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 95%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 100%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 38%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 35%까지 증가시킨다.
망상 적혈구 수와 헤모글로빈
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 감소된 망상적혈구(예를 들어, 1% 미만, 종종 임상적으로 또는 통계적으로 유의한 양)를 갖거나, 또는 감소된 헤모글로빈 수준 감소(예를 들어, 남성의 경우 약 13.2g/dL 미만, 여성의 경우 약 11.6g/dL 미만, 종종 임상적으로 또는 통계적으로 유의한 양)를 가진다.
일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 10% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 20% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 30% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 40% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 50% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 60% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 70% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 80% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 90% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 13g/dL 미만의 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 11g/dL 미만의 헤모글로빈 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상승된 태아 헤모글로빈 수준을 가진다.
일부 실시형태에서, 대상체는 망상적혈구감소증으로도 알려진 낮은 망상적혈구 수를 가진다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.9% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.8% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.7% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.6% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.5% 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.4 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.3 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.2 미만이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 망상적혈구 수는 0.1 미만이다.
특정 실시형태에서, 이러한 대상체에게 GlyT1 억제제(예를 들어, 비토퍼틴)를 투여하면 망상적혈구 또는 헤모글로빈 수준이 증가한다. 또한, 대상체에서 망상적혈구를 증가시키는 방법, 및 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 방법이 포함되며, 대상체는 정상 망상적혈구 또는 헤모글로빈 수준보다 낮은 수준을 가지거나 이러한 병태가 발생할 위험이 있는 대상체를 포함하며, 상기 방법은 대상체에게 본 발명의 GlyT1 억제제(예를 들어, 비토퍼틴)를 투여하는 단계를 포함하고, 이에 의해 대상체에서 망상적혈구 또는 헤모글로빈 수준을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 리보솜 장애와 연관된 빈혈이 있는 대상체에서 헤모글로빈 합성을 증가시키고, 적혈구 감소와 연관된 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 헴의 형성을 감소시킴으로써 헤모글로빈 합성을 조절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 리보솜 장애와 연관된 빈혈이 있는 대상체에서 헤모글로빈 합성을 증가하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 글리신 수송체 억제제(예를 들어, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤모글로빈 합성은 용량 의존적으로 증가된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 15%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 20%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 25%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 30%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 35%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 40%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 45%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 50%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 55%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 60%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 65%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 70%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 75%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 80%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 85%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 90%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 95%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 100%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 13%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 11%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 1% 내지 2%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 0.5%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 0.6%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 0.7%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 0.8%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 0.9%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 1%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 1.5%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 적어도 2%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 0.5%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 1%만큼 증가시킨다.
병용 요법
특정 실시형태는 다른 치료제 또는 치료 방식들과 병용하여 본 명세서에 개시된 하나 이상의 GlyT1 억제제의 투여를 포함하는, 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하기 위한 병용 요법을 포함할 수 있다. 병용 요법의 예에는 트라이플루오페라진, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, 소타터셉트, 루스파터셉트, 철 킬레이트제, 수혈, 혈소판 수혈, 동종이계 조혈 줄기세포 이식, 자가 유전자 요법, 레날리도마이드(REVLIMID®) 및 항생제로 구성된 그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 활성제 및/또는 지지 요법이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 리보솜 단백질 결함을 치료하기 위해 코르티코스테로이드 및 골수 이식 및 당업자에게 공지된 기타 치료제로 구성된 그룹에서 선택된 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 DBA와 같은 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 데 사용될 수 있다. 수혈은 DBA와 같은 리보솜 장애와 연관된 중증 빈혈을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 완화 기간이 발생할 수 있으며 이 기간 동안에는 수혈이나 스테로이드 치료가 필요하지 않다. 골수 이식(BMT)은 DBA의 혈액학적 측면을 치료할 수 있다. 그러나 수혈 환자에게는 부작용이 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 코르티코스테로이드 치료의 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 필요한 코르티코스테로이드 치료의 용량을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드이다.
위에서 설명한 바와 같이, 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하기 위한 일반적인 요법에는 정기적인 수혈이 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 GlyT1 억제제는 수혈을 필요로 하는 리보솜 장애와 연관된 빈혈(예를 들어, 다이아몬드-블랙팬 빈혈)이 있는 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 30%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 35%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 55%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 60%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 65%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 100%만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 없앤다.
삶의 질과 생존
특정 측면들에서, 본 발명은 GlyT1 억제제(예를 들어, 비토퍼틴)의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소(예를 들어, 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증을 치료, 예방, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소)시키는 방법에 관한 것으로, 이 때 이 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 1%(예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%) 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 1%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 2%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 3%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 4%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 5%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 10%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 15%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 20%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 25%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 30%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 35%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 40%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 45%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 50%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 55%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 60%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 65%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 70%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 75%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 80%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 85%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 90%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 95%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 100%만큼 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 환자는 낮은 삶의 질을 가진다.
일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 암 요법 빈혈의 기능적 평가(FACT-An)를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 암 요법 피로의 기능적 평가(FACT-Fatigue)를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 만성 질환 요법의 기능적 평가(FACIT)를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 만성 질환 요법 피로의 기능적 평가(FACIT-Fatigue)를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 만성 질환 요법 빈혈의 기능적 평가(FACIT-Anemia)를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 SF-36 일반 PRO 도구를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 SF-6D 일반 PRO 도구를 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 선형 아날로그 척도 평가(LASA)를 사용하여 측정된다.
특정 측면들에서, 본 발명은 GlyT1 억제제(예를 들어, 비토퍼틴)의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소(예를 들어, 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증을 치료, 예방, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소)시키는 방법에 관한 것으로, 이 때 이 방법은 환자의 생존을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%) 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 15%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 20%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 25%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 30%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 35%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 40%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 45%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 50%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 55%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 60%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 65%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 70%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 75%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 80%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 85%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 90%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 95%만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 100%만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 1개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 2개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 3개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 4개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 5개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 6개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 7개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 8개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 9개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 10개월만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 11개월만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 1년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 2년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 3년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 4년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 5년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 6년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 7년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 8년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 9년만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 생존율을 적어도 10년만큼 증가시킨다.
실시예
지금까지 본 발명을 일반적으로 설명하였으며, 오직 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적으로만 포함되고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 다음 실시예를 참조하면 더 쉽게 이해될 것이다.
실시예 1: 화합물의 합성
본 명세서에 개시된 화합물은 잘 알려진 절차에 따라, 그리고 당업계에 공지되고 개시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 비토퍼틴과 같은 화학식 I의 화합물은 미국 특허 제 7,319,099, 9,877,963 및 7,812,161에 제공된 합성 프로토콜에 따라 제조될 수 있으며, 이의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, PF-3463275와 같은 화학식 II의 화합물은 미국 특허 제8,124,639호에 제공된 합성 프로토콜에 따라 제조될 수 있으며, 이의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예 2: TF-1/RPS19의 확립은 안정적인 세포주를 녹다운시킨다
RPS19 결핍 다이아몬드 블랙팬 빈혈(DBA) 모델을 생성하기 위해 TF-1 적혈구계 세포주에 RPS19를 표적으로 하는 shRNA들("shRNA#a" 및 "shRNA#b"라고 함) 및 스크램블형 shRNA 대조군("Scramble shRNA" 또는 "Scrambled"라고 함)을 인코딩하는 렌티바이러스를 형질도입했다(표 1 참조). 3주 동안 퓨로마이신(1ug/ml)으로 감염된 세포를 선택하여 안정적인 세포주를 생성했다. shRNA 발현은 독시사이클린을 유도할 수 있다. 안정한 세포주에서 RPS19 mRNA 발현은 2일(도 1A) 및 4일(도 1B)의 독시사이클린 치료 후 qRT-PCR을 사용하여 측정되었다. 사용된 qPCR 프라이머는 표 1에 기재되어 있다. shRNA#a 및 shRNA#b는 RPS19의 녹다운을 점진적으로 유도하여 4일차까지 RPS19 mRNA 발현을 >85% 감소시켰다(도 1A 및 도 1B). 또한, RPS19 단백질 수준은 shRNA#b에 의해 5일차까지 70% 이상 감소했다(도 2A 및 도 2B). RPS19 단백질 수준을 결정하는 데 사용되는 항체는 표 1에 기재되어 있다.
표 1
실시예 3: TF-1 적혈구계 세포에서 RPS19를 녹아웃시키면 세포 성장이 감소한다
TF-1 세포의 RPS19 녹다운은 헴과 글로빈 합성의 불균형으로 인해 적혈구 세포의 성장에 악영향을 미치는 것으로 이전에 보고되었다. 예를 들어, Yang, Z. et al. Sci Transl Med 8, 338ra67 (2016)을 참고한다. TF-1 세포주는 성장을 위해 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF) 또는 에리트로포이에틴(EPO)과 같은 사이토카인을 필요로 하는 미성숙 적혈구계 기원의 세포주이다. TF-1 안정 계통 shRNA#a, shRNA#b 및 스크램블형 shRNA의 세포 성장 능력은 독시사이클린 유도 존재 하에 세포 배양 6일 후 세포 계수를 통해 시험관 내에서 평가되었다. 세포를 일반 성장 배지에서 세척하고 TF-1 세포의 증식을 유도하는 성장 인자인 GMCSF(2ng/ml) 또는 TF-1 세포의 성장을 유도하고 적혈구 계통을 따라 분화를 유도하는 호르몬인 EPO(1ng/ml)를 함유하는 배지에 동일한 수로 씨딩하였다. 트핍판 블루 염색으로 세포를 계수하여 세포 성장을 모니터링했다(도 3A 및 도 3B). 도 3A 및 도 3B의 데이터는 GMCSF 조건에서 스크램블형 shRNA와 비교하여 shRNA#a에서 세포 증식에 대한 RPS19 의존적인 중간 정도의 효과(낮은 녹다운 효율) 그리고 shRNA#b에서 보다 실질적인 효과(높은 녹다운 효율)를 보여준다(도 3B). EPO는 TF-1 세포에서 약한 세포 증식 유도제이며, 이 조건에서는 shRNA#a 및 shRNA#b의 용량 의존적 성장 억제도 관찰된다(도 3A).
유사하게, TF-1 안정 계통 shRNA#a, shRNA#b 및 스크램블형 shRNA의 세포 성장 능력을 세포 생존력 분석을 통해 시험관 내에서 평가했다. 위에서 설명한 대로 세척된 세포를 각 판독 일자에 대해 별도의 플레이트에 GMCSF 또는 EPO(도 4A 및 도 4B)를 포함하는 배지에서 동일한 수로 96웰 플레이트에 씨딩했다. 세포 생존율은 대사적으로 활성인 세포의 존재를 나타내는 ATP를 정량화하여 배양물에서 생존 가능한 세포의 수를 결정하는 CellTiter-Glo®(CTG)를 사용하여 측정되었다. 세포수 측정 방법과 마찬가지로 shRNA#a에서는 적당한 세포 성장 억제 효과가 관찰되었으며, 강한 증식 GMCSF 및 약한 EPO 자극에 반응하여 유사한 독시사이클린 처리된 스크램블형 shRNA 발현 TF-1 세포와 비교하여 shRNA#b에서는 높은 수준의 세포 성장 억제가 관찰되었다(도 4A 및 도 4B).
따라서, TF-1 적혈구계 세포에서 RPS19를 녹다운시키면 세포 계수 및 세포 생존율 분석에 의해 결정된 바와 같이 세포 성장이 감소되었다.
실시예 4: 비토퍼틴으로 치료하면 TF-1 세포의 RPS19 녹다운에서 세포 성장이 증가한다
우리는 비토퍼틴을 사용하여 헴 생합성 경로 전구체 글리신의 세포 내 흡수를 차단하면 헴과 글로빈 사이의 균형을 회복하고 RPS19 녹다운으로 인한 항증식 효과를 역전시킬 수 있는지 조사했다. 이 가설을 테스트하기 위해 위와 유사하게 세척된 세포를 독시사이클린 및 GMSCSF가 포함된 6웰 플레이트에 씨딩하여 4일 동안 shRNA 발현 및 세포 증식을 유도했다. 4일차에, 1X105개의 세포를 4nM 또는 37nM 비토퍼틴이 포함된 12웰 플레이트에 씨딩했다. 이틀 동안 비토퍼틴을 처리한 후 세포 수를 열거했다. 비토퍼틴은 스크램블형 shRNA를 발현하는 TF-1 세포에 영향을 미치지 않았다; 그러나 TF-1 shRNA#a 세포에 대한 보호 효과(낮은 녹다운)는 4nM의 비토퍼틴으로도 달성되었습니다(도 5).
실시예 5: 비토퍼틴 처리는 RPS19 녹다운 TF-1 세포에서 세포 생존력을 증가시켰다
또한 유사한 설정에서, 4일간의 독시사이클린 처리 후 동일한 수의 세포를 96웰 플레이트에 씨딩하고 다양한 용량의 비토퍼틴(1M 최고 농도, 9포인트 3배 희석)과 함께 2일 동안 배양하고, 6일차에 세포 생존력을 측정하기 위해 CTG 분석을 수행했다. 전체 세포 배양 기간 동안 세포를 GMCSF의 존재하에 배양하였다. TF-1/스크램블형 shRNA 세포와 비교하여 TF-1/shRNA#b 세포에서 용량 의존적 비토퍼틴 보호 효과가 관찰되었다(도 6).
참조문헌으로 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 전체가 참조로 포함됩니다.
본 발명의 특정한 실시형태들이 논의되었지만, 상기 설명은 예시적인 것이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 아래 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 균등물의 전체 범위와 함께 청구항을 참조하고, 그러한 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> DISC MEDICINE, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ANEMIA ASSOCIATED WITH A RIBOSOMAL DISORDER <130> 1887094-0002-004-WO1(generic) <140> <141> <150> PCT/US2022/020039 <151> 2022-03-11 <150> 63/185,466 <151> 2021-05-07 <150> 63/160,413 <151> 2021-03-12 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 gagatctgga cagaatcgc 19 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 gcttgctccc tacgatgaga a 21 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3 gacacgcgac ttgtaccac 19 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4 agacgtgaac cagcaggagt 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5 ttctctgacg tcccccatag 20

Claims (113)

  1. 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 1(GlyT1) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법으로서, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 글리신 수송체 1(GlyT1) 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 대상체에서 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증을 예방, 치료 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법으로서, 이 방법은 대상체에게 하나 이상의 GlyT1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 다이아몬드-블랙팬 빈혈인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S14(RPS14), 40S 리보솜 단백질 S19(RPS19), 40S 리보솜 단백질 S24(RPS24), 40S 리보솜 단백질 S17(RPS17), 60S 리보솜 단백질 L35a(RPL35a), 60S 리보솜 단백질 L5(RPL5), 60S 리보솜 단백질 L11(RPL11) 및 40S 리보솜 단백질 S7(RPS7)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체부족성(haploinsufficient)인, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S10 (RPS10), 40S 리보솜 단백질 S26 (RPS26), 60S 리보솜 단백질 L15 (RPL15), 60S 리보솜 단백질 L17 (RPL17), 60S 리보솜 단백질 L19 (RPL19), 60S 리보솜 단백질 L26 (RPL26), 60S 리보솜 단백질 L27 (RPL27), 60S 리보솜 단백질 L31 (RPL31), 40S 리보솜 단백질 S15a (RPS15a), 40S 리보솜 단백질 S20 (RPS20), 40S 리보솜 단백질 S27 (RPS27), 40S 리보솜 단백질 S28 (RPS28), 및 40S 리보솜 단백질 S29 (RPS29)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체부족성(haploinsufficient)인, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 대상체는 리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  8. 제4항에 있어서, 환자는 RPL5, RPL9, RPL11, RPL15, RPL17, RPL18, RPL19, RPL26, RPL27, RPL31, RPL35a, RPS7, RPS10, RPS14, RPS15a, RPS15, RPS17, RPS19, RPS20, RPS24, RPS26, RPS27a, RPS27, RPS28, 및 RPS29로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질 유전자에서 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  9. 제4항에 있어서, 대상체는 TSR2, GATA1 및 EPO로 구성된 그룹에서 선택된 비-리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 고립성 5q 결실과 연관된 골수이형성 증후군(MDS)인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 대상체는 국제 예후 점수 시스템(IPSS)에 의해 분류되는 저위험, 중간-1, 중간-2, 또는 고위험 MDS를 가지는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 대상체는 40S 리보솜 단백질 S14(RPS14) 및 40S 리보솜 단백질 S19(RPS19)로 구성된 그룹에서 선택된 리보솜 단백질에 대해 반수체 부족성인, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 대상체는 리보솜 단백질 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  14. 제10항에 있어서, 리보솜 단백질 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 RPS14 또는 RPS19로 구성된 그룹에서 선택되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 슈와크만-다이아몬드 증후군(Shwachman-Diamond syndrome)인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 대상체는 SBDS 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 조혈 줄기 세포 이식의 필요성을 감소시키는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 호중구감소증을 감소시키는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 혈소판감소증을 감소시키는, 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 골수이형성증후군 발병 위험을 감소시키는, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 백혈병 발병 위험을 감소시키는, 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 감염 발병 위험을 감소시키는, 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 폐렴 발병 위험을 감소시키는, 방법.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 선천성 이상각화증인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 선천성 이상각화증은 x-연관 선천성 이상각화증인, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 대상체는 DKC1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 대상체는 TINF2, TERC, TERT, C16orf57, NOLA2, NOLA3, WRAP53/TCAB1, PARN, CTC1 및 RTEL1로 구성된 그룹에서 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 골수 부전의 위험을 감소시키는, 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 폐 섬유증의 위험을 감소시키는, 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 간 섬유증의 위험을 감소시키는, 방법.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈은 연골 모발 형성 저하증인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체는 RMRP 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지는, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 골수 이식의 필요성을 감소시키는, 방법.
  34. 제3항에 있어서, 리보솜 장애와 연관된 빈혈의 하나 이상의 합병증은 혈소판증가증, 거핵형 증식, 감염, 출혈(예를 들어, 코 또는 잇몸으로부터의), 멍, 비장 비대, 더 빈번한 수혈 필요성, 글루코코르티코이드 사용 증가의 필요성, 동종 조혈 줄기 세포 이식의 필요성, 자가 유전자 치료의 필요성, 골수 부전, MDS, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상승된 헴 수준을 가지는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 감소된 적혈구 전구체 생존율을 가지는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 건강한 대상체와 비교하여 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화가 감소된, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 적혈구 수가 적은, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조혈 장애를 가지는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 40S 리보솜 하위단위 성숙 장애를 가지는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 60S 리보솜 하위단위 성숙 장애를 가지는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 감소된 헤모글로빈 수준을 가지는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 감소된 적혈구용적률 수준을 가지는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 낮은 삶의 질을 가지는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 간 철분 과부하를 가지는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 심장 철분 과부하를 가지는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 증가된 비장 크기를 가지는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 빈혈은 적혈구 생성 부전으로 인한 것인, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상승된 적혈구 아데노신 디아미나제 활성을 가지는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 대적혈구 빈혈을 가지는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 망상적혈구감소증을 가지는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 1% 미만의 망상적혈구 수를 가지는, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 적혈구 전구체가 부족한 정상적인 골수 세포질을 가지는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 정상적인 호중구 및/또는 혈소판 수를 가지는, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상승된 태아 헤모글로빈 수준을 가지는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 GlyT1 억제제를 투여하기 전의 건강한 대상체의 헴 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 더 많은 헴 수준을 가지는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 헴 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 헴 합성을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 세포내 헴 수준을 감소시키는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적혈구계 전구체에서 세포내 헴 수준을 감소시키는, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구 수 보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 적혈구 수를 가지는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 적혈구 수를 증가시키는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구 수를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시키는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 헤모글로빈 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 더 적은 헤모글로빈 수준을 가지는, 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 13g/dL 미만의 헤모글로빈 수준을 가지는, 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 11g/dL 미만의 헤모글로빈 수준을 가지는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 증가시키는, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시키는, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 13g/dL까지 증가시키는, 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 헤모글로빈 수준을 적어도 11g/dL까지 증가시키는, 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 GlyT1 억제제 투여 전 건강한 대상체의 적혈구용적률 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 적혈구용적률 수준을 가지는, 방법.
  72. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 38% 미만의 적혈구용적률 수준을 가지는, 방법.
  73. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 35% 미만의 적혈구용적률 수준을 가지는, 방법.
  74. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 증가시키는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시키는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 38%까지 증가시키는, 방법.
  77. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구용적률 수준을 적어도 35%까지 증가시키는, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 빈혈을 감소시키는, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 빈혈을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 증가시키는, 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 망상적혈구 수를 1% 내지 2%로 증가시키는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 증가시키는, 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 적혈구계 전구체 생존율을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시키는, 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 증가시키는,방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 적혈구계 전구체의 성숙한 적혈구로의 분화를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 최소 100%)만큼 증가시키는, 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 헴 독성의 위험을 감소시키는, 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 헴 독성의 위험을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 간 철분 과부하의 위험을 감소시키는, 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 감소시키는, 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 간의 철분 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 심장 철분 과부하의 위험을 감소시키는, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 감소시키는, 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 심장의 철분 수준을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 증가된 비장 크기를 가지는, 방법.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 감소시키는, 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 비장 크기를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 감소시키는, 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 감소시키는, 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 수혈 필요성을 감소시키는, 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 삶의 질을 증가시키는, 방법.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 의 질을 적어도 1%(예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%) 만큼 증가시키는, 방법.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, 대상체의 삶의 질은 암 치료 빈혈의 기능 평가(FACT-An), 암 치료 피로의 기능 평가(FACT-Fatigue), 만성 질환 요법의 기능 평가(FACIT), 만성 질환 요법 피로의 기능 평가(FACIT-Fatigue), 만성 질환 요법 빈혈의 기능 평가(FACIT-Anemia), SF-36 일반 PRO 툴, SF-6D 일반 PRO 툴 및 선형 아날로그 스케일 평가(LASA)로 구성된 그룹에서 선택된 평가를 사용하여 측정되는, 방법.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 코르티코스테로이드 치료의 필요성을 감소시키는, 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에게 필요한 코르티코스테로이드 치료의 용량을 감소시키는, 방법.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 스테로이드인, 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 생존율을 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100%)만큼 증가시키는, 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 트리플루오페라진, 레날리도마이드, HDAC 억제제, 글루코코르티코이드, 소타터셉트, 루스파터셉트, 철 킬레이트제, 수혈, 혈소판 수혈, 동종 조혈 줄기 세포 이식, 자가 유전자 요법, 및 항생제로 구성된 그룹에서 선택되는, 방법.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, GlyT1 억제제는 다음의 화학식을 가지는 화합물:
    화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
    이 때:
    Ar은 치환되지 않은 또는 치환된 아릴 또는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴이고, 이 때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴기는 하이드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n―(C1-C6)-알콕시, 할로겐, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, 및 ―C(CH3)NOR7로 치환된 (C1-C6)-알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 N 및 O에서 선택된 1-4개 헤테로원자를 함유하는 5원의 방향족 헤테로사이클로 치환되고, 이는 선택적으로 (C1-C6)-알킬로 치환되고; R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐으로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하이드록시로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시로 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n―(C3-C7)-사이클로알킬, CH(CH3)―(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1―C(O)―R9, (CH2)n+1―CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1―O―(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, (CH2)n-아릴 또는 산소, 황 또는 질소로 구성된 그룹에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-5 또는 6원의 헤테로아릴, 이 때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O―(C3-C6)-사이클로알킬이고;
    R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이고;
    R10은 선택적으로 할로겐, (CH2)n―(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n―(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8로 치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    n은 0, 1, 또는 2인, 방법.
  110. 제109항에 있어서, GlyT1 억제제는 화학식 을 가지는 화합물, 비토퍼틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 방법.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이러한 방법을 필요로 하는 대상체인, 방법.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, GlyT1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료적 유효량으로 투여되는, 방법.
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