JP2001518507A - 新規シクロアルケニル置換化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ピリジルまたはピリミジニル置換シクロアルケニル化合物および治療において用いるための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規シクロアルケニル置換化合物、その製造方法、サイトカイン介
在疾患の治療におけるその使用およびかかる治療において用いるための医薬組成
物に関する。

【０００２】 （発明の背景） 細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受
容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の
特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと
共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に伝達される
［Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵 素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基のいずれにお
いてリン酸化するかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナ
ーゼである２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hu
nter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hun
ter, T.；Sefton, B.M.編; vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。

【０００３】 大抵の生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々
のキナーゼは、２つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキ
ナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場
所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼす。転写制御にお
けるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含むシグナル伝達を誘
発する成長因子についての研究により明かにされたように、その翻訳に対する作
用よりも非常によく理解されている［Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995)；H
erskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995)；Seg
er, R.およびKrebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］。

【０００４】 多くのシグナル化経路は、細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例え
ば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレ
スシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（We
instein）の研究［Weinsteinら, J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により、ＬＰ
Ｓ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼを含
むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼは同定されな
かった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら, Science, 265, 808 (1
994)］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３
８を同定した。リー（Lee）［Leeら, Nature, 372, 739 (1994)］が新しい種類 の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８キナーゼを別個に発見したことによ
り、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始させるＬＰＳ刺激性シグナル伝達経路
におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８（リーは、ＣＳＢＰ
１および２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプの 一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、低
いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Lee ら, Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤に対して無反応性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら, Annals N.Y. A
cad.Sci., 696, 149 (1993)］。

【０００５】

【図１】

【０００６】 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ
ＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分が独立している、ストレス応
答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全
に確立されている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、
ＵＶ光および浸透圧を含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキ
ナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシ
ン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキ
ナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基
質であり、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（
図２）。ＭＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイ
トカイン生合成に関与しているか、または、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤
がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されていない基質を遮断することによ
りサイトカイン生合成を制御するかは、依然として判明していない［Cohen, P.
Trends Cell Biol., 353-361 (1997)］。

【０００７】

【図２】

【０００８】 しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８
６００２およびＳＢ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加
えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわた
る種類のプロ炎症性蛋白の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、細
胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよ
びストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた。こ
れらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではな
く、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen, P. Trends
Cell Biol., 353-361 (1997) に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。

【０００９】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま
たはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は、免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考
えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello ら, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) を参照のこと］。ＩＬ−１の無数に ある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタ
グランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘導
および血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。

【００１０】 過剰なまたは未調節のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候
群、内毒素により誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性もし
くは慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性
関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節
炎、および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病および膵
臓β細胞に関連していることも明かにされている［ＩＬ−１に起因する生物活性
の論評、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。

【００１１】 過剰なまたは未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック
、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸
窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨
吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフ
ルエンザなどの感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二
次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、Ａ
ＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍
性大腸炎、または熱病（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化さ せるのに関与していた。

【００１２】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、ケ
ラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される化学走性因子である。その内
皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘発
される。ＩＬ−８は、インビトロで種々の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球
、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明してい
る。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミ
ン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバースト
を誘発する。ＩＬ−８は、また、新たな蛋白を合成することなく好中球上でＭａ
ｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが判明しており、
これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれない。
多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生
の増加（好中球の炎症部位への化学走性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ−８産
生を抑制する化合物により改善されるであろう。

【００１３】 ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼ
し、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわ
たる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これ
らのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するの
に有用である。

【００１４】 上記ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種類の付加的なプロ炎症性
蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびス
トロメライシン）の合成および／または作用に必要とされるＣＳＢＰ／ｐ３８を
介するシグナル伝達の阻害は、免疫系の過度の有害な活性化を調節するための非
常に有効なメカニズムであると考えられる。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８／Ｒ
Ｋキナーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持され
ている［Badgerら, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996)；Gris
woldら, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)］。

【００１５】 当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化
合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害能を有する化合物がなお
も必要とされている。

【００１６】 （発明の概要） 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示される化合
物および医薬上許容される希釈剤または担体を含有する医薬組成物に関する。

【００１７】 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される
化合物を投与することからなる方法に関する。

【００１８】 本発明は、また、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必
要とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することからなる方法に関する。

【００１９】 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与
することからなる方法に関する。

【００２０】 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与
することからなる方法に関する。

【００２１】 本発明は、より詳しくは、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与す
ることからなる方法に関する。

【００２２】 したがって、本発明は、式：

【化２】 ［式中、 Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、１,２,４−ト リアジン−５−イル、４−キノリル、６−イソキノリニル、キナゾリン−４−イ
ル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリル環であり（ここで、該環は
、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル
、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル
チオ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ
、モノまたはジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ( Ｏ)₂Ｒ_d、または環が酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₅から選択される付加的ヘテロ原 子を含有していてもよい５ないし７員環であるＮ−ヘテロサイクリル環で１ない
し３回独立して置換されていてもよい）； Ｙは、Ｘ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は、硫黄または酸素であり； Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリ ック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー ルＣ_1-6アルキル基であり（ここで、これらの基は、各々、置換されていてもよ い）； Ｒ_bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 -4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_dは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ま たはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_gは、独立して、水素またはＲ₂であり； ｎは、０、または１ないし１０の整数であり； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ’は、１または２の整数であり； ｍ”は、０、または１ないし５の整数であり； ｓは、１ないし５の整数であり； ｔは、０、または１、２もしくは３の整数であり； Ｒ₂は、独立して、水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10 アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ _3-7 シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケ ニル、Ｃ_5-7シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘ
テロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ ＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃) _n ＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_{m ’}ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₁(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(Ｃ
Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、
５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−( Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり（
ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテ
ロサイクリックアルキルは、置換されていてもよい）； Ｒ₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり
； Ｒ₄は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテ ロアリールであり（ここで、４−フェニル、４−ナフタ−１−イル、５−ナフタ
−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基については、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂、ＳＲ₅、Ｓ(
Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ₁₂、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ ₁₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆、または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の置換位置について は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、(
ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_{m ”}ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-10 アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃、置換されていてもよいフェニル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_{m ”}ＮＲ ₁₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_{m ’}Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_{m ’}ＮＲ₇Ｒ₁₇、または(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_{m ”}ＮＲ₁₃Ｒ₁₄である、独立して選択される１ないし３個の置換基により置
換されていてもよい）； Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ ₇ Ｒ₁₇であり（ただし、基ＳＲ₅がＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合およびＳＯＲ₅がＳＯＨ
である場合を除く）； Ｒ₆は、水素、医薬上許容される陽イオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアル
キル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{1 -4} アルキル、ヘテロサイクリック、アロイル、またはＣ_1-10アルカノイルであり
； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか
、または、Ｒ₇およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素と一緒になって、環が 酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい
５ないし７員環である複素環を形成し； Ｒ₈は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2-1 0} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、 または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり（ここで、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよい）； Ｒ₉は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ
)₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _1-4 アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキル基であり（ここで、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル
またはヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｒ₁₂は、水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−
Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、または、それらが結合している窒素と一緒に なって、環が酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される付加的ヘテロ原子を含有 していてもよい５ないし７員環である複素環を形成し； Ｒ₁₅は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり（ここで、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサ
イクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｒ₁₉は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリール
であり； Ｒ₂₃は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ _1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリ
ル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり（ここで、これらの基の全 ては、置換されていてもよい）； Ｚは、酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。

【００２３】 （発明の詳細な記載） 式（Ｉ）で示される新規化合物は、また、サイトカイン産生の阻害を必要とす
る、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置と組合せて用いてもよい。特に、動物に
おける治療的または予防的処置に関するサイトカイン介在疾患は、本明細書の処
置方法のセクションにおいて記載したような病態を包含するが、特に、ウイルス
性感染症である。かかるウイルスの例としては、限定されないが、例えば、ウマ
伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスもしくはメデウイル
スなどのレンチウイルス感染症、または、例えば、限定されないが、ネコ免疫不
全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスな
どのレトロウイルス感染症または他のレトロウイルス感染症が挙げられる。

【００２４】 式（Ｉ）において、適当なＲ₁基としては、４−ピリジル、４−ピリミジニル 、４−ピリダジニル、１,２,４−トリアジン−５−イル、４−キノリル、６−イ
ソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１−ベンゾイミダゾ
リルが挙げられ、このうち、４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−キノリ
ルが好ましい。より好ましくは、置換４−ピリミジニルまたは置換４−ピリジル
基であり、最も好ましくは、置換４−ピリミジニル環である。４−ピリジル誘導
体上のＲ₁置換基の好ましい環置換位置は、２位であり、例えば、２−メトキシ −４−ピリジルである。４−ピリミジニル環上の好ましい環置換位置は、また、
２位であり、例えば、２−メトキシ−４−ピリミジニルである。

【００２５】 Ｒ₁基は、適当な置換基により１回またはそれ以上独立して置換されていても よい。かかる置換基としては、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換さ れていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルスルフ
ィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ( Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_d；または環が酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₅か
ら選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環であるＮ−
ヘテロサイクリルが挙げられる。

【００２６】 好適には、Ｙは、Ｘ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は、酸素または硫黄であり、好ましく は、酸素である。

【００２７】 好適には、Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテ ロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘ テロアリールＣ_1-6アルキルであり（ここで、これらの基の全ては、本明細書で 定義するように置換されていてもよい）。

【００２８】 置換基がＲ_a基を含有し、Ｒ_aがアリールである場合、それは、フェニルまたは
ナフチルであるのが好ましい。Ｒ_aがアリールアルキルである場合、ベンジルま たはナフチルメチルであるのが好ましい。Ｒ_aがヘテロサイクリックまたはヘテ ロサイクリックアルキル基である場合、ヘテロサイクリック部分は、ピロリジニ
ル、ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル
、テトラヒドロチオピラン−スルフィニル、テトラヒドロチオ−ピランスルホニ
ル、ピロリジニル、インドール、またはピペロニルである。本明細書において、
複素環は、インドール環のように不飽和を含んでいてもよいことに注意する。Ｒ _a がヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である場合、それは、本明 細書で定義されるとおりである。

【００２９】 これらのＲ_aアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は、ハロ ゲン；Ｃ_1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ま たはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ₃；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ、例えば、メチキシまたはエトキシ；Ｓ( Ｏ)_mアルキルおよびＳ(Ｏ)_mアリール（ここで、ｍは、０、１、または２である ）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；Ｃ(Ｏ) Ｒ₁₁；ＯＣ(Ｏ)Ｒ_c；Ｏ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−（ここで、ｓは、１ないし３である） 、例えば、ケタールまたはジオキシアルキレン架橋；アミノ；モノ−およびジ−
Ｃ_1-6アルキル置換アミノ；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_d；Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ₁₀Ｒ₂₀；Ｓ(Ｏ)₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここで、ｔは、０、または１ない
し３の整数である）；シアノ、ニトロ、または環が酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₅か
ら選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環であるＮ−
ヘテロサイクリル環；アリール、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリ
ールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；アリールオキシ、例えば、
フェノキシ；またはアリールアルキルオキシ、例えば、ベンジルオキシで、１回
またはそれ以上独立して置換されていてもよい。

【００３０】 好適には、Ｒ_bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、 アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテ
ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルである（ここで、これら の全ては、置換されていてもよい）。

【００３１】 好適には、Ｒ_cは、水素、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基
である（ここで、これらの全ては、置換されていてもよい）。

【００３２】 好適には、Ｒ_dは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリー ルＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイ
クリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルである（ここで、これらの全て は、置換されていてもよい）。

【００３３】 Ｒ_a基がアルキル基である場合、それは、本明細書で定義するように置換され ていてもよい。また、Ｒ₁置換基であるモノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基
のアルキル部分は、ハロ置換されていてもよい。

【００３４】 好ましくは、Ｒ_a基は、アルキル、例えば、メチル、置換されていてもよいア リール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例
えば、ベンジルである。

【００３５】 Ｒ₁の任意の置換基がＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bである場合、Ｒ_bは、好ましくは、Ｃ_{1 -6} アルキルであり；Ｒ₁₀は、好ましくは、水素である。また、Ｒ_b基の全て、特 に、Ｃ_1-6アルキル基は、置換されていてもよく、好ましくは、本明細書で定義 するように１ないし３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_bは、フッ素な どのハロゲンで置換されているＣ_1-6アルキルであり、例えば、トリフルオロメ チルまたはトリフルオロエチルである。

【００３６】 好適には、Ｒ₄は、フェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イル、ま たはヘテロアリール環である。好ましくは、Ｒ₄は、フェニルまたはナフチル環 である。

【００３７】 Ｒ₄についての好適な置換基は、これが４−フェニル、４−ナフタ−１−イル 、５−ナフタ−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル基である場合、ハロゲン、
ＳＲ₅、ＳＯＲ₅、ＯＲ₁₂、ＣＦ₃、または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀から独立して
選択される１ないし３個、好ましくは１ないし２個の置換基であり、これらの環
上の他の置換位置については、好ましい置換基は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ ₃ 、ＣＦ₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_{m ”}ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃およびＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_{m ’} Ｒ₈である。フェニルおよびナフタ−１−イルの４位およびナフタ−２−イル の５位の好ましい置換基としては、ハロゲン、特に、フルオロおよびクロロ、な
らびにＳＲ₅およびＳＯＲ₅（ここで、Ｒ₅は、好ましくは、Ｃ_1-2アルキル、より
好ましくは、メチルである）が挙げられる；このうち、より好ましくは、フルオ
ロおよびクロロであり、最も好ましくは、フルオロである。全ての他の置換基に
ついて、特に、フェニルおよびナフタ−１−イル環の３位の置換基について、該
置換基は、ハロゲン、特に、フルオロおよびクロロ；ＯＲ₃、特に、Ｃ_1-4アルコ
キシ；ＣＦ₃、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、例えば、アミノ；ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、特に、ＮＨＣＯ
(Ｃ_1-10アルキル)；ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_{m ’}Ｒ₈、特に、ＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル)； ならびにＳＲ₃およびＳＯＲ₃（ここで、Ｒ₃は、好ましくは、Ｃ_1-2アルキルであ
り、より好ましくは、メチルである）から独立して選択される。

【００３８】 フェニル環が二置換されている場合、好ましくは、２つの独立したハロゲン、
例えば、フルオロおよびクロロであり、好ましくは、ジ−クロロであり、より好
ましくは、３,４位においてである。また、ＯＲ₃およびＺＣ(Ｚ)Ｒ₃基が共に３ 位にある場合、Ｒ₃が水素を含んでいてもよいのが好ましい。

【００３９】 好ましくは、Ｒ₄基は、非置換または置換フェニル基である。より好ましくは 、Ｒ₄は、フェニル、または４位がフルオロで置換されているフェニルおよび／ または３位がフルオロ、クロロ、Ｃ_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまた はアセトアミドで置換されているフェニルであるか、または、Ｒ₄は、３,４位が
、クロロまたはフルオロで、より好ましくは、クロロで二置換されているフェニ
ルである。最も好ましくは、Ｒ₄は、４−フルオロフェニルである。

【００４０】 式（Ｉ）において、Ｚは、好適には、酸素または硫黄である。

【００４１】 好適には、Ｒ₂は、水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10 アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ _3-7 シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケ ニル、Ｃ_5-7シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘ
テロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ ＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃) _n ＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_{m ’}ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ_{1 3} Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ ₁₄ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ_{1 4} 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ 、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−
(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである ；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘ
テロサイクリックアルキル基は、置換されていてもよい。

【００４２】 好適には、Ｒ₂₃は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、
アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテ
ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり、これらの全て は、以下に定義するように置換されていてもよい。

【００４３】 好ましくは、Ｒ₂は、水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、およ び置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、置換されていてもよ
いＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されてい てもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁基、
(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ( Ｏ)_mＲ₁₈、置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアリールＣ_{1- 10} アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、または(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁基である。

【００４４】 好ましくは、Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロサ イクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 3} )_nＮＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、アリールＣ_1-10アルキル、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、または置 換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルから選択される。

【００４５】 Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましく は、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。該環が置換され
ていてもよい場合、該置換基は、ピペリジニル基またはピロール環におけるよう
に遊離窒素に直接、または、環自体に結合していてよい。好ましくは、該環は、
ピペリジンまたはピロールであり、より好ましくは、ピペリジンである。該ヘテ
ロサイクリル環は、ハロゲン；Ｃ_1-4アルキル；アリール、例えば、フェニル； アリールアルキル、例えば、ベンジル（ここで、アリールまたはアリールアルキ
ル基は、それ自体、置換されていてもよい（以下の定義のセクションにおけるよ
うに））；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えば、Ｃ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基 ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル コキシ、Ｓ(Ｏ)_mＣ_1-4アルキル（ここで、ｍは、０、１または２である）、ＮＲ ₁₀ Ｒ₂₀（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであ る）により独立して１ないし４回置換されていてもよい。

【００４６】 好ましくは、該環がピペリジンである場合、置換基は、利用可能な窒素に直接
結合する。すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペ
リジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジ
ンである。該環がアルキル基により置換されており、環が４位で結合している場
合、２位もしくは６位、またはその両方で置換されているのが好ましく、例えば
、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンである。

【００４７】 Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル基である場合、 該環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である
。好ましくは、このアルキル部分は、１ないし４個であり、より好ましくは、３
または４個であり、最も好ましくは、プロピル基におけるように３個である。好
ましいヘテロサイクリックアルキル基としては、限定されないが、モルホリノプ
ロピル、ピロリジニルプロピル、およびピペリジニルプロピル基が挙げられる。

【００４８】 Ｒ₂が置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、または置換されていてもよ
いＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである場合、シクロアルキル基は、好ま しくは、Ｃ₄またはＣ₆環であり、最も好ましくは、Ｃ₆環であり、該環は、置換 されていてもよい。シクロアルキル環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素；ヒドロキシ；ＯＣ(Ｏ)Ｒ_b、Ｃ_1-10アルコキシ、例えば、メト キシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル（ここで、ｍは、０、１、または２であ る）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ( Ｏ)_mアリール；シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、
ＮＲ₇Ｒ₁₇基（ここで、Ｒ₇およびＲ₁₇は、式（Ｉ）における定義と同じであるか
、または、Ｒ₇Ｒ₁₇は、それらが結合している窒素と一緒になって環化されて、 酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい
５ないし７員環を形成する）；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｘ₁（ここで、Ｘ₁は、Ｃ_1-4アル キル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルである）；Ｃ_1-10アルキル、例え ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；置換されて
いてもよいアルキル（ここで、置換基は、ハロゲン（例えば、ＣＦ₃）、ヒドロ キシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジ−置換アミノ（例えば、ＮＲ₇Ｒ_{1 7} 基）、Ｓ(Ｏ)_mアルキルおよびＳ(Ｏ)_mアリール（ここで、ｍは、０、１または ２である）；置換されていてもよいアルキレン、例えば、エチレンまたはプロピ
レン；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチン；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えば
、遊離酸またはメチルエステル誘導体；基Ｒ_e；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ₁₁ ；Ｎ(Ｈ)−ＯＨ（または、窒素またはオキシム基上のその置換アルキルまたはア
リール誘導体）；Ｎ(ＯＲ_f)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₂₁；置換されていてもよいアリール、 例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、例えば、ベ ンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクルまたはヘテロサ
イクリックＣ_1-4アルキルにより独立して１ないし３回置換されていてもよく、 さらに、これらのアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘ
テロサイクリックアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ
(Ｏ)_mアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ−置換アミノ（例えば 、ＮＲ₇Ｒ₁₇基）、アルキル、またはハロ置換アルキルにより１ないし２回置換 されていてもよい。

【００４９】 好適には、Ｒ_eは、式−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−（ここで、ｓは、１ないし３であ り、好ましくは、ｓは、１,３−ジオキシエチレン基となる２である）で示され る１,３−ジオキシアルキレン基、またはケタール官能基である。

【００５０】 好適には、Ｒ_fは、水素、医薬上許容される陽イオン、アロイルまたはＣ_1-10 アルカノイル基である。

【００５１】 好適には、Ｒ₂₁は、ＮＲ₂₂Ｒ₂₄；アルキル_1-6；ハロ置換アルキル_1-6；ヒドロ
キシ置換アルキル_1-6；アルケニル_2-6；ハロゲン、アルキル_1-6、ハロ置換アル キル_1-6、ヒドロキシル、またはアルコキシ_1-6により置換されていてもよいアリ
ールまたはヘテロアリールである。

【００５２】 好適には、Ｒ₂₂は、Ｈまたはアルキル_1-6である。

【００５３】 好適には、Ｒ₂₄は、Ｈ、アルキル_1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール 、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているアルキル、またはハロ、
シアノ、アルキル_1-12、アルコキシ_1-6、ハロ置換アルキル_1-6、アルキルチオ、
アルキルスルホニル、もしくはアルキルスルフィニルからなる群から選択される
基により置換されているフェニルであるか；またはＲ₂₂およびＲ₂₄は、それらが
結合している窒素と一緒になって、環原子が酸素、硫黄または窒素から選択され
るヘテロ原子により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよい。該
環は、飽和しているか、または、２個以上の不飽和結合を含有していてもよい。
好ましくは、Ｒ₂₁は、ＮＲ₂₂Ｒ₂₄であり、Ｒ₂₂およびＲ₂₄は、好ましくは、水素
である。

【００５４】 Ｒ₂のシクロアルキル基がＮＲ₇Ｒ₁₇基、またはＮＲ₇Ｒ₁₇Ｃ_1-10アルキル基に より置換されており、Ｒ₇およびＲ₁₇が式（Ｉ）における定義と同じである場合 、該置換基は、好ましくは、アミノ、アミノアルキル、または置換されていても
よいピロリジニル基である。

【００５５】 Ｃ₆シクロアルキル基の好ましい環置換位置は、４位である。該シクロアルキ ル環が二置換されている場合、４位で二置換されているのが好ましく、例えば、

【化３】 ［式中、Ｒ^{1 ’}およびＲ^{2 ’}は、独立して、Ｒ₂について上記した任意の置換基で ある］ で示される。好ましくは、Ｒ^{1 ’}およびＲ^{2 ’}は、水素、ヒドロキシ、アルキル、
置換アルキル、置換されていてもよいアルキン、アリール、アリールアルキル、
ＮＲ₇Ｒ₁₇、およびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁である。好適には、アルキルは、Ｃ_1-4ア
ルキル、例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル；ＮＲ₇Ｒ₁₇およびＮＲ₇ Ｒ₁₇アルキル、例えば、アミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル；
置換アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチル、ニトロエチル、ピロリジ
ニル；アリール、例えば、フェニル；アリールアルキル、例えば、ベンジル；置
換されていてもよいアルキン、例えば、エチンまたはプロピニルであるか；また
は、Ｒ^{1 ’}およびＲ^{2 ’}は、一緒になって、ケト官能基を形成する。

【００５６】 式（Ｉ）で示される化合物について、ｓは、０、または１ないし５の整数であ
る。

【００５７】 式（Ｉ）で示される化合物について、ｔは、０、または１ないし３の整数であ
る。これにより、Ｒ₂により置換されていてもよい４ないし７員環であるシクロ アルケニル環が得られる。

【００５８】 式（Ｉ）で示される化合物について、Ｒ_gは、独立して、水素またはＲ₂である
。

【００５９】 置換基としてアルケニルまたはアルキニル基がある全ての場合、不飽和結合、
すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、好ましくは、例えば、ＯＲ₃にお いて、または、特定のＲ₂基について、窒素、酸素または硫黄に直接結合しない 。

【００６０】 好適な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸
、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性塩を包含す
る。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば
、置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容される陽イオンで形成されて
もよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知られており、アル
カリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニム陽イオンを包含する。

【００６１】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特別に定義しない限
り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ
；Ｓ(Ｏ)_mアルキル（ここで、ｍは、０、１または２である）、例えば、メチル チオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ
；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ₇Ｒ₁₇基；または、Ｒ₇Ｒ₁₇ が、それらが結合している窒素と一緒になって環化されて、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択
される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環を形成していても
よいＮＲ₇Ｒ₁₇基；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルア ルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど
、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えば、ＣＦ₃；置 換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよい
アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここで、これらのアリ
ール基は、また、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アル
コキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ₇ Ｒ₁₇基；アルキル、またはＣＦ₃により１ないし３回置換されていてもよい）な どの基を意味する。

【００６２】 以下の用語は、本明細書で用いる場合、以下のように意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよ
びヨードを包含する。

【００６３】 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特別に限定されない限り
、炭素原子１ないし１０個の直鎖または分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【００６４】 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、好ましくは、炭素３な
いし８個の、環状の基を意味するように用いられ、シクロプロピル、シクロペン
チルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【００６５】 ・「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において、少なくとも１個の二
重結合を有する、好ましくは、炭素５ないし８個の、環状の基を意味するように
用いられ、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これ
らに限定されない。

【００６６】 ・「アルケニル」なる用語は、本明細書では、全ての場合、鎖長が限定されな
い限り、炭素原子２−１０個の直鎖または分枝鎖基を意味するように用いられ、
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１
−ブテニルおよび２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【００６７】 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。

【００６８】 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」もしくは
「ヘテロアリールアルキル」のような組合せにおいて）は、ピロール、ピラゾー
ル、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル
、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリア
ゾール、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールなど（これに限定されない）の
、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個また
はそれ以上のヘテロ原子を含有する５ないし１０員環である芳香環を意味する。

【００６９】 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」
のような組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなどの（これらに限定されない
）の、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１
個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の４ないし１０
員環系を意味する。

【００７０】 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ
ックアルキル」なる用語は、本明細書では、特記しない限り、上記定義のアリー
ル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記で定義したＣ_{1- 4} アルキルを意味するように用いられる。

【００７１】 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ
」なる用語は、スルフィドを表し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸化され
たＳ(Ｏ)₂基を表す。

【００７２】 ・「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａr（ここで、Ａrは、上記で定義したようなフェニ
ル、ナフチルまたはアリールアルキル誘導体である）を意味し、かかる基として
は、ベンジルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【００７３】 ・「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-10アルキル（ここで、アルキルは、上記定
義と同じである）を意味する。

【００７４】 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとして
存在していてもよいと解される。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉
炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。
これらの化合物の全ては、本発明の範囲内に包含される。

【００７５】 合成方法 式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの例が下記スキームＩに示されている
合成方法を適用することにより得ることができる。これらのスキームにおいて示
される合成法は、本明細書に概略記載する反応に適合するように適当に保護した
任意の置換基を用いて反応に付される種々の異なるＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₄基を有 する式（Ｉ）で示される化合物を生成するのに用いることができる。これらの場
合、次いで、その後の脱保護により、一般的に記載された性質を有する化合物が
得られる。一旦、核が確立されると、式（Ｉ）で示される化合物は、当該技術分
野においてよく知られている官能基変換についての標準的な技術を用いることに
より製造される。

【００７６】 式（Ｉ）で示される化合物は、当業者によく知られている方法を用いて容易に
製造され、以下に記載する方法と類似の方法により製造される。

【００７７】

【化４】

【００７８】 本発明で用いるための適当な保護基は、当該技術分野でよく知られており、多
くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W
, Wiley−Interscience, New York, 1981に記載されている。

【００７９】 式（Ｉ）で示される化合物の医薬上の酸付加塩は、既知の方法で、例えば、適
当な溶媒の存在下で適当な量の酸でそれを処理することにより得られる。

【００８０】 本発明は、以下の実施例により記載されるが、これは、単なる説明であり、本
発明の範囲を限定するものではない

【００８１】 合成実施例 実施例１ １−[４−(２−アミノピリミジニル)]−２−(４−フルオロフェニル)シクロペ
ンテン−１−エン （ａ）１−カルボエトキシ−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シク
ロペンテン ２−エトキシカルボニル−１−シクロペンタノン（５.０ｍＬ、３３.３ミリモ
ル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１.８ｇ；６０ ％、４３.３ミリモル）を添加し、該混合物を１０分間攪拌した。該混合物を− ３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６.０ｍＬ、４０ミリ モル）を添加した。該混合物を１時間にわたって０℃に加温し、水およびエーテ
ルで希釈した。有機相を分取し、食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて、無色油
状物としてトリフレートを得た（９.２ｇ、９６％）。

【００８２】 （ｂ）２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−カルボン酸エチル 上記実施例からのトリフレート（５.０ｇ、２０ミリモル）の溶液（４０ｍＬ ）にテトラキス(トリフェニル)パラジウム(０)、４−フルオロフェニルボロン酸
（２.９ｇ、２０ミリモル）および炭酸ナトリウム（２.３ｇ、水５０ｍＬ中２２
.２ミリモル）を添加した。該混合物を約１時間還流し、次いで、冷却した。反 応混合物をエーテルで希釈し、食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、フラッシュ
クロマトグラフィーに付して、無色油状物として標記化合物を得た（４.３ｇ、 ９２％）。

【００８３】 Ｎ,Ｏ−ジメチル ２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−ヒドロキ
シサメート 上記実施例からのエステル（４.０ｇ、１７.１ミリモル）のトルエン（８０ｍ
Ｌ）中溶液にメチルクロロアルミニウム Ｎ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキサミド（２
０ミリモル）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で１２
時間攪拌した。３Ｎ ＨＣlでクエンチし、ＥtＯＡc（３*５０ｍＬ）で抽出した 。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、アミド１.１ｇを 得た（２５％）。

【００８４】 １−アセチル ２−(４−フルオロフェニル)シクロペンタ−１−エン −７８℃の上記工程からのアミド（１.０ｇ、４.０ミリモル）の無水ＴＨＦ（
２０ｍＬ）中溶液に３Ｍ メチルマグネシウムブロミド（１２ｍＬ、３７ミリモ ル）を添加し、該混合物を２時間にわたって徐々に室温に加温した。該混合物を
飽和ＮＨ₄Ｃlでクエンチし、ＥtＯＡcで抽出した。溶媒を蒸発させて、黄色油状
物としてメチルケトン０.９ｇを得た（９５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ ７
.２５(ｑ，２Ｈ)、７.０５(ｔ，２Ｈ)、２.７３(ｍ，４Ｈ)、２.０(ｓ，３Ｈ)、
１.９２(ｍ，５Ｈ)。

【００８５】 １−[(３−ジメチルアミノ)プロペノイル] ２−(４−フルオロフェニル)シク ロペンタ−１−エン 上記工程からのメチルケトン（０.９ｇ、４.０ミリモル）のＤＭＦ（２７ｍＬ
）中溶液にtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)−メタン（ブレドリック試薬
（Bredrick's reagent）、３ｍＬ、１４.７ミリモル）を添加し、該混合物を１ １０℃で４時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈した。有機抽出物
を分取し、食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー
に付して黒ずんだ油状物として標記化合物を得た（１.０３８ｇ、９８％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ ７.９０(ｓ，１Ｈ)、７.３０(ｑ、２Ｈ)、６.９３(ｔ，
２Ｈ)、４.８６(ｄ，１Ｈ)、２.９３(ｓ，３Ｈ)、２.８４(ｓ，３Ｈ)、２.８０(
ｍ，４Ｈ)、１.９５(ｍ，２Ｈ)。

【００８６】 １−[４−(２−アミノピリミジニル)]−２−(４−フルオロフェニル)シクロペ
ンテン−１−エン ナトリウム金属（０.９２ｇ、４ミリモル）のＥtＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に グアニジン塩酸塩（０.３１ｇ）を添加し、該混合物を１０分間攪拌した。上記 溶液にＥtＯＨ（３０ｍＬ）中の上記実施例からのエナミン（１.０３ミリモル、
４.０ミリモル）を添加し、該混合物を一夜還流した。該混合物を冷却し、濃縮 した。残留物をＥtＯＡc中に取り、塩を濾去した。溶媒を蒸発させ、ＥtＯＨ／ Ｈ₂Ｏから結晶化して、黄色プレート状物として所望のシクロペンテンを得た（ 融点１３４−１３５℃、０.２５ｇ、２５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ ８. ０２(ｄ，１Ｈ)、７.１７(ｑ，２Ｈ)、６.９６(ｔ，２Ｈ)、６.２７(ｄ，１ｈ) 、５.０５(幅広、２Ｈ)、２.９４(ｍ，４Ｈ)、２.０６(ｍ，２Ｈ)。ＭＳ（ＥＳ Ｐ＋、ｍ／ｚ）２５６.１。

【００８７】 処置方法 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の
哺乳動物における、限定されないが単球および／またはマクロファージなどの、
かかる哺乳動物の細胞による過剰なまたは未調節のサイトカイン産生により悪化
するかまたは引き起こされるいずれもの病態を予防的または治療的に処置するた
めの薬剤の製造において用いることができる。

【００８８】 本明細書で用いる場合、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物は、また
、式（ＩＩ）で示される化合物を包含する。

【００８９】 式（Ｉ）で示される化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、
ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを阻害する能力を有しており、したがって、治
療において有用なものである。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、
広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカイン、
および他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状
の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これらのプロ炎症性サイトカイ
ンの阻害は、これらの病態の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有用なもので
ある。

【００９０】 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療方法であって、サイトカ
インの干渉に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法を提供する。

【００９１】 特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまた
は他の哺乳動物における、限定されないが単球および／またはマクロファージな
どの、かかる哺乳動物の細胞による過剰なまたは未調節のＩＬ−１、ＩＬ−８ま
たはＴＮＦ産生により悪化するかまたは引き起こされるいずれもの病態の予防ま
たは治療に有用なものである。

【００９２】 したがって、他の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする
哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供す
る。

【００９３】 過剰なまたは未調節のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、発作、内毒素血症および／またはトキシックショッ
ク症候群、内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患などの他の急性
または慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症
、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、
外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、また、
ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関連していること
も明かにされている。

【００９４】 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に
おけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。

【００９５】 過剰なまたは未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック
、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸
窮迫症候群、発作、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ
ス、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系
移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に起因する発熱および筋肉痛、
感染症または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二
次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組
織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および熱病を包含する多くの
疾患の媒介または悪化に関与している。

【００９６】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレ
ーションに対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘発するよう
なウイルス感染症の治療にも有用である。本発明の治療が考えられるウイルスは
、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの、または式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻
害化合物により直接または間接的に複製が減少することによるような阻害に対し
て感受性のものである。かかるウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ
びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイ
ルス、ならびに限定されないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス
群のウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、さらなる態
様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患している哺乳動
物の治療方法であって、かかる哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関す
る。

【００９７】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以
外の哺乳動物の獣医学的処置に関して用いてもよい。動物における治療的または
予防的処置に関するＴＮＦ介在疾患としては、上記疾患のような病態が挙げられ
るが、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例としては、限定されない
が、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスもしくはメ
デウイルスなどのレンチウイルス感染症、または限定されないがネコ免疫不全ウ
イルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスなどの
レトロウイルス感染症、または他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これ
に限定されない。

【００９８】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦなどによる
過剰なサイトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病態、例えば
、炎症性関節、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚症
状；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治療
または予防において局所的に用いてもよい。

【００９９】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡ
Ｐ）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本
発明は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することからなる方法に関する。

【０１００】 過剰なまたは未調節のＩＬ−８産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性
腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および
糸球体腎炎などの広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾
患は、全て、好中球の炎症部位への化学走性に起因するＩＬ−８産生の増加に伴
っている。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対
照的に、ＩＬ−８は、好中球化学走性および活性化を促進する独特の特性を有す
る。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤を直接減少させる。

【０１０１】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦの産生を阻害し、これを正常レベルに、場合によっては正常
下レベルに調節して当該病態を改善または予防するのに十分な量で投与される。
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常レベルは、例えば、本発明に
関しては、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞結合していない）ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞会合Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−
６、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織における基底レベル以
上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。

【０１０２】 式（Ｉ）で示される化合物が、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書に記載するインビト
ロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）で
示される化合物の作用に基づいている。

【０１０３】 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産
生を阻害すること」なる用語は、 ａ）限定されないが単球またはマクロファージを含む全ての細胞によるサイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害す
ることにより、ヒトにおけるサイトカインの過剰なインビボレベルを正常または
正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウレ
ギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま
たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウンレ
ギュレーションすること を意味する。

【０１０４】 本明細書において用いる場合、「ＴＮＦ媒介疾患または病態」なる用語は、Ｔ
ＮＦが、ＴＮＦ自体を産生することによるか、または、ＴＮＦが限定されないが
ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの他のモノカインを放出させることによ
り役割を果たす全ての病態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分
であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、
ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。

【０１０５】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を及ぼし、免疫、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節す
る分子であるいずれもの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、
どの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンホカインが挙げられる
が、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよ
び／または単球などの単核細胞により産生され、分泌されるものを意味する。し
かしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞
、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢリンパ球などの多
くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ
球により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン
−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子
−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これに限定されない。

【０１０６】 本明細書で用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量
」なる用語は、過剰なまたは未調節のサイトカイン産生により悪化するかまたは
引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカ
インのインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させる式（Ｉ）で示され
る化合物の有効量を表す。

【０１０７】 本明細書で用いる場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
、サイトカインの阻害」なる語句におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化
の開始および／または維持および／または活性Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現およ
び／または複製および／または（ｂ）悪液質または筋変性などのいずれものサイ
トカイン介在疾患に伴う問題に関与するサイトカインである。

【０１０８】 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケク
チンとしても知られている）と緊密な構造相同性を有しており、各々が同様の生
物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ
−βは、共に、本発明の化合物により阻害され、したがって、特記しない限り、
本明細書では包括的に「ＴＮＦ」と称する。

【０１０９】 最近、別名ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと称されるＭＡＰキナーゼファミリー
の新しいメンバーが、いくつかの研究所により別々に同定された［Leeら, Natur
e, Vol. 300 n(72), 739-746 (1994) を参照のこと］。この新規プロテインキナ
ーゼの二重リン酸化による活性化は、物理化学的ストレスならびにリポ多糖また
はインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのプロ炎症性サイトカインによ
る処理などの広範囲に及ぶ刺激による刺激で種々の細胞系において観察された。
サイトカイン生合成阻害剤である本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢ
Ｐ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決定され
た。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べる助けとな
る。特に、初めて、決定的なシグナル伝達経路をマクロファージでのサイトカイ
ン産生におけるリポ多糖の作用について規定できる。既に記載したこれらの疾患
に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、
糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結
膜炎の治療が挙げられる。

【０１１０】 その後、サイトカイン阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物モデルにおい
て試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するためにシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でないモデル系を選択した。該阻害剤は、
このような多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは
、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素性ショックモ
デルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃
度の減少は、内毒素性ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関
係にあった。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化
合物も非常に重要である。Griswoldら, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412
；Badgerら, (1989) Circ. Shock 27, 51-61；Vottaら, (1994) in vitro. Bone
15, 533-538；Leeら, (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。

【０１１１】 本発明の他の態様は、過度のまたは不適当な脈管形成により引き起こされる慢
性炎症性または増殖性または脈管形成性疾患の治療のためのＣＳＢＰ／サイトカ
イン阻害剤の新規使用に関する。

【０１１２】 不適当な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な
どの種々の眼の新生脈管形成である。脈管系の過度のまたは増加した増殖を有す
る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定
の関節炎症状である。したがって、サイトカイン阻害剤は、これらの病態の脈管
形成成分の遮断において有用であろう。

【０１１３】 本明細書において用いる「脈管系の不適当な脈管形成の過度のまたは増加した
増殖」なる用語は、血管腫および眼疾患により特徴付けられる疾患が挙げられる
が、これに限定されない。

【０１１４】 本明細書において用いる「不適当な脈管形成」なる用語は、癌、転移、関節炎
およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う小胞増殖に
より特徴付けられる疾患を包含するが、これらに限定されない。

【０１１５】 治療において式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用い
るために、通常、標準的製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、
本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容
される担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。

【０１１６】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば
、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示される化合物
は、慣用的操作に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み
合わせることにより調製される慣用的な投与形態で投与できる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、また、既知の別の治療上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投
与できる。これらの方法は、所望の調製物に適するように成分を混合し、造粒し
、および圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担体または
希釈剤の形態および特性は、それと組合せる有効成分の量、投与経路および他の
よく知られている変数により決定される。担体は、処方物の他の成分と適合し、
摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【０１１７】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。
液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に
、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリ
セリンなどの当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワ
ックスと共に含んでもよい。

【０１１８】 広範囲にわたる種々の医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体
を用いる場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼ
ラチンカプセル中に入れられるか、または、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態
であり得る。固体担体の量は、広範囲に変化するが、好ましくは、約２５ｍｇな
いし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフ
トゼラチンカプセル剤、アンプルのような無菌注射用液剤または非水性液体懸濁
剤の形態である。

【０１１９】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与
できる。これは、式（Ｉ）で示される化合物が血流中に有意に入らないように、
かかる化合物の表皮または口腔内への外用および該化合物の耳、目および鼻への
吸入を包含する。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与を意味する。

【０１２０】 局所投与に適した処方物は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体
または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏
剤またはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する
。有効成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例 えば、１重量％ないし２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方物の１０％ｗ
／ｗのような量であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましく
は、０.１％ないし１％ｗ／ｗである。

【０１２１】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼
ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい無菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローション剤またはリニ
メント剤は、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷
却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落
花生油などの油を含んでもよい。

【０１２２】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。これらは、微細形態または粉末形態の有効成分を単独または
水性または非水性流体中溶液または懸濁液形態で適当な機械を用いてグリース状
または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、
例えば、固形、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；
漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天
然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどのアル
コールまたはマクロゲルと一緒にしたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂
肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチ
オンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリ
オキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロー
ス誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラ
ノリンを含んでいてもよい。

【０１２３】 本発明の滴剤は、無菌水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、有
効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液に溶解することにより調製される。次
いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、
オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に０.５時間維持することによ り滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移して
もよい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または
酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および
酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒とし ては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

【０１２４】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適した剤形は慣用的な技術によ
り調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内ま
たは経口吸入投与によっても投与できる。エアゾル処方物または計量器付吸入器
などのかかる投与に適した剤形は、慣用的な技術により調製される。

【０１２５】 式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書において記載される使用のあらゆ
る方法に関して、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０. １ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好まし くは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋ ｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋ
ｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投 与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ないし４回、 好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、１日につき
約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物 またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔が治療する症状の性
質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の患者によ
り決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定できること
は、当業者に理解されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定日数
の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の投与回数が慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認できる
ことも、当業者に理解されるであろう。

【０１２６】 本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす
ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【０１２７】 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およ
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知
られており、多くの刊行物および特許において見られる。本発明において用いる
のに適した代表的なアッセイは、アダムス（Adams）らの米国特許第5,593,992号
に記載されており、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。

【０１２８】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら, J Immunol, 132, 936 (1984) の方法に従って、ボランティアドナ
ー由来の新鮮な血液製剤または血液銀行にあるバフィーコートのいずれかからヒ
ト末梢血単球を単離し、精製する。これらの単球（１×１０⁶）を１ウェル当た り１〜２×１０⁶個／ｍｌの濃度で２４ウェルプレート中にて平板培養する。細 胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄して非付着細胞を除去する。次いで
、リポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に試験化合物をその細胞に添
加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。その最後に、培養
上清を取り出し、細胞および全ての組織片を清澄化する。直ちに、培養上清を、
Simonら, J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３ １８７イオノホアと共同してインターロイキン２産生性細胞系（ＥＬ−４）を刺
激してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）、または Leeら, J. ImmunoTherapy,
6(1), 1-12 (1990) の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによりＩＬ−１生
物活性に関してアッセイする。

【０１２９】 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248
(1993)；または （２）Boehmら, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) （これらの記載内容は、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする）。

【０１３０】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために
、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。

【０１３１】 マウスの方法 チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理する（３０分）。３
０分間の予備処理時間の後、マウスにＬＰＳ（エシェリヒア・コリ血清型０５５
−８５由来のリポ多糖、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニ
ー（Sigma Chemical Co.））２５μｇ／マウスをリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７
.０）２５μｌ中にて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ₂吸入により屠殺
し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試料を採集し、氷上で
貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦα
についてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。

【０１３２】 ラットの方法 チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット
を化合物またはビヒクルで数回予備処理する。所定の予備処理時間の経過後、ラ
ットにＬＰＳ（エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖、ミズー
リ州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー）３.０ｍｇ／ｋｇを腹腔内 投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ₂吸入により屠殺し、心臓 を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離
に付し、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦα濃度の分析のために血漿を回収する。

【０１３３】 ＥＬＩＳＡ法 Oliveraら、Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（出典明示により本明細書の一
部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスターモノクローナル
抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzyme）） および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ジェンザイム）
を用いる、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦα濃度を測定した。検出の
ため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックフォードのピ
アス（Pierce））を加え、次いで、ペルオキシダーゼに対する基質（過酸化尿素
を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。各動物由来の
血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて
作成した標準曲線より算定した。

【０１３４】 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激性サイトカイン産生 アッセイ： 試験化合物濃縮物を１０倍濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ
で調製し（ＬＰＳの最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）、５０μＬの容量にて１.５ｍＬ のエッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティア
より得、化合物およびＬＰＳを入れたエッペンドルフ管中に０.４ｍＬの容量で 供給し、該エッペンドルフ管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベ
ートした後、該エッペンドルフ管を、ＴＯＭＹ遠心機を用いて５０００ｒｐｍで
５分間遠心分離に付し、血漿を回収し、−８０℃で冷凍した。

【０１３５】 サイトカイン測定： 標準ＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮ
Ｆを定量化した。イン−ハウスＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴ
ＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線
から測定し、試験化合物のＩＣ₅₀値（ＬＰＳ刺激性サイトカイン産生を５０％阻
害した濃度）を線形回帰分析により算定した。

【０１３６】 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッ
セイ このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対
する式（Ｉ）で示される化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。ＰＧＨＳ
−２蛋白発現をアッセイする適当な方法は、米国特許第5,593,992号を含む多く の刊行物に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。

【０１３７】 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ： 放射性競合結合アッセイを開発し、構造−活性研究のための高度に再現可能な
プライマリースクリーンを得た。このアッセイは、サイトカインの供給源として
新しく単離したヒト単球を用いる慣用的なバイオアッセイおよびそれらを定量化
するＥＬＩＳＡアッセイよりも多くの利点を提供する。非常に容易なアッセイで
ある以外に、該結合アッセイは、バイオアッセイの結果と高度に相関することが
広範囲に確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結合アッセ
イを、ＴＨＰ.１細胞からの可溶性サイトゾルフラクションおよび放射性標識化 合物を用いて開発した。米国特許出願08/123175（Leeら、1993年9月出願）；Ｐ ＣＴ出願PCT94/10529（Leeら、1994年9月16日出願）；およびLeeら、Nature 300
, n(72), 739-746 (1994年12月)（出典明示によりその全内容を本明細書の一部 とする）には、サイトカイン特異的結合蛋白（以下、ＣＳＢＰと記す）と相互作
用し、結合する化合物を同定するための薬物をスクリーニングする上記方法が記
載されている。しかしながら、本明細書における目的のために、結合蛋白は、溶
液中単離形態もしくは固定化形態であってもよく、または、遺伝子工学処理して
ファージディスプレーシステム中または融合蛋白として組換え宿主細胞の表面上
で発現させる。別法として、全細胞またはＣＳＢＰを含むサイトゾルフラクショ
ンをスクリーニングプロトコールにおいて用いてもよい。結合蛋白の形態に関係
なく、化合物／結合蛋白複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結
合蛋白と接触させ、該複合体を形成するか、増強するか、または干渉する能力を
有する化合物を検出する。

【０１３８】 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰから以下の配列：

【化５】 を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ
６６９）への³²ＰのＣＳＢＰ触媒転移を測定する。（Gallagherら,“Regulation
of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibiti
on of CSPB Kinase”, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1996年発行を参照 のこと）。

【０１３９】 キナーゼ反応体（全容量３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５） 、１０ｍＭ ＭgＣl₂；１７０μＭ ＡＴＰ⁽¹⁾；１０μＭ オルトバナジン酸ナト リウム；０.４ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および酵母発現した精製ＣＳＢＰ２（Le
eら、Nature 300, n(72), 739-746 (1994年12月) を参照のこと）２０−８０ｎ ｇを含有する。化合物（［６Ｘ］貯蔵液⁽²⁾から５μｌ）を、３２Ｐ／ＭgＡＴＰ
との反応を開始する前に、酵素およびペプチドと一緒に氷上で２０分間プレイン
キュベートする。反応体を３０℃で１０分間インキュベートし、０.３Ｍリン酸 １０μｌを添加することで停止させる。反応混合物３０μｌをホスホセルロース
（ワットマン（Wattman）、ｐ８１）フィルター上にスポットして３２Ｐ標識ペ プチドを分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、次いで、Ｈ₂Ｏで２回 洗浄し、３２Ｐを計数した。

【０１４０】 ⁽¹⁾ ＡＴＰに対するＣＳＢＰのＫｍは、１７０μＭであることが測定された。
したがって、化合物は、Ｋｍ値のＡＴＰのでスクリーンした。 ⁽²⁾ 化合物は、通常、ＤＭＳＯに溶解し、２５ｍＭ Hepes緩衝液で希釈して、
最終濃度０.１７％のＤＭＳＯを得る。

【０１４１】 式（Ｉ）で示される代表的な化合物である実施例１の化合物は、このアッセイ
にて、ＩＣ₅₀が＜５０μＭの正の阻害活性を示した。

【０１４２】 外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αのアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳損傷（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
ために行う。ＴＮＦ−αは、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、活
性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝
子発現における外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両
方において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、ＰＣＴ出願公開WO 97/3585
6に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。

【０１４３】 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ損傷実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳損傷（Ｔ
ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ
ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ
−１βｍＲＮＡの一時的発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを
示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、脳損傷の
外傷後病理学的または再生性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ
イは、ＰＣＴ出願公開WO 97/35856に記載されており、その内容を出典明示によ り本明細書の一部とする。

【０１４４】 脈管形成アッセイ サイトカインの阻害が過度のまたは不適当な血管増殖の組織破壊を止めるであ
ろうということを証明するのに用いることができる炎症性脈管形成を測定するた
めのアッセイがＰＣＴ出願公開WO 97/35856に記載されており、その内容を出典 明示により本明細書の一部とする。

【０１４５】 限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する
全ての刊行物は、あたかも各個別の刊行物が具体的かつ個別的に上記したものに
関して本明細書の一部とすることを意味するように、出典明示により本明細書の
一部とする。 上記記載は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明
細書に特に記載した具体例の修正および改良は以下の請求の範囲の範囲内である
。さらに工夫することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限活用
することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示で
あって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質
および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/53 Ａ６１Ｋ 31/53 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/04 Ｃ０７Ｄ 213/04 215/02 215/02 217/02 217/02 237/06 237/06 239/72 239/72 253/06 253/06 Ｚ (72)発明者 ラビ・シャンカー・ガリギパティ アメリカ合衆国02893ロードアイランド州 ウエスト・ワーウィック、クエイカー・レ イン・ナンバー121、565番 Ｆターム(参考） 4C034 AA09 4C055 AA01 BA01 CA01 DA07 DA08 4C086 AA01 AA03 BC17 BC28 BC41 BC42 BC64 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA54 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、１,２,４−ト リアジン−５−イル、４−キノリル、６−イソキノリニル、またはキナゾリン−
   ４−イル環であり（ここで、環は、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4ア
   ルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置 換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルス
   ルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、
   Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_d、または環が酸素、硫黄もしくはＮＲ_{1 5} から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環である Ｎ−ヘテロサイクリル環で１ないし３回独立して置換されていてもよい）； Ｙは、Ｘ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は、硫黄または酸素であり； Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリ ック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー ルＣ_1-6アルキル基であり（ここで、これらの基は、各々、置換されていてもよ い）； Ｒ_bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1 -4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_dは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アル
   キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ま たはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_gは、独立して、水素またはＲ₂であり； ｎは、０、または１ないし１０の整数であり； ｖは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ’は、１または２の整数であり； ｍ”は、０、または１ないし５の整数であり； ｓは、１ないし５の整数であり； ｔは、０、または１、２もしくは３の整数であり； Ｒ₂は、独立して、水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10 アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ _3-7 シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケ ニル、Ｃ_5-7シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘ
   テロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ ＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃) _n ＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_{m ’}ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₁(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(Ｃ
   Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、
   ５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−( Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり（
   ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテ
   ロサイクリックアルキルは、置換されていてもよい）； Ｒ₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり
   ； Ｒ₄は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテ ロアリールであり（ここで、４−フェニル、４−ナフタ−１−イル、５−ナフタ
   −２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基については、ハロゲン、シアノ、
   ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂、ＳＲ₅、Ｓ(
   Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ₁₂、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ ₁₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆、または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の置換位置について は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、(
   ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_{m ”}ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-10 アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃、置換されていてもよいフェニル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_{m ”}ＮＲ ₁₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_{m ’}Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_{m ’}ＮＲ₇Ｒ₁₇、または(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_{m ”}ＮＲ₁₃Ｒ₁₄である、独立して選択される１ないし３個の置換基により置
   換されていてもよい）； Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ ₇ Ｒ₁₇であり（ただし、基ＳＲ₅がＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合およびＳＯＲ₅がＳＯＨ
   である場合を除く）； Ｒ₆は、水素、医薬上許容される陽イオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアル
   キル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{1 -4} アルキル、ヘテロサイクリック、アロイル、またはＣ_1-10アルカノイルであり
   ； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか
   、または、Ｒ₇およびＲ₁₇は、それらが結合している窒素と一緒になって、環が 酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい
   ５ないし７員環である複素環を形成し； Ｒ₈は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2-1 0} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、 または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり（ここで、アリール、アリールアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよい）； Ｒ₉は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ
   )₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−
   Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロ
   アリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキル基であり（ここで、アリール、ア
   リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル
   またはヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｒ₁₂は、水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _1-4 アルキルから選択されるか、または、それらが結合している窒素と一緒にな って、環が酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される付加的ヘテロ原子を含有し ていてもよい５ないし７員環である複素環を形成し； Ｒ₁₅は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆は、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10ア
   ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり（ここで、アリ
   ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサ
   イクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は、置換されていてもよい）； Ｒ₁₉は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリール
   であり； Ｒ₂₃は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ _1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリ
   ル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり（ここで、これらの基の全 ては、置換されていてもよい）； Ｚは、酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が置換されていてもよい４−ピリミジニル、または４− ピリジルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 置換基がＹ、またはＮＨＲ_aである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₄が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の 化合物。
5. 【請求項５】 フェニルが、ハロゲン、ＳＲ₅、Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ₁₂、ハロ置
   換Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルキルにより独立して１回またはそれ以上置換
   されている請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｔが１である請求項１ないし５いずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 １−[４−(２−アミノピリミジニル)]−２−(４−フルオロ フェニル)シクロペンテン−１−エン、またはその医薬上許容される塩である請 求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１ないし７いずれか１項記載の化合物および医薬上許
   容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
9. 【請求項９】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とす
   る哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の、請求項１な
   いし８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することからなる方
   法。
10. 【請求項１０】 哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リ
    ウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマ
    チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗
    血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックシ
    ョック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群
    、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、
    骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、
    対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰
    瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖およ
    び転移、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ
    ／ｐ３８キナーゼ介在疾患に罹患している請求項９記載の方法。