KR19980701374A - 신규 화합물(Novel Compounds) - Google Patents

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KR19980701374A
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제리 리로이 애덤즈
라비 셴커 가리기파티
죤 정-륜 리
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스티븐 베네티아너
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Abstract

본 발명은 1-시클로알킬, 4,5-삼치환된 이미다졸 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 시토킨 매개된 질병 치료시의 용도 및 그러한 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 화합물
본 발명은 신규한 이미다졸 화합물 군, 그의 제조 방법, 시토킨 매개된 질환을 치료하기 위한 이들의 용도 및 이러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
인터로이킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)는 단핵 백혈구 또는 대식 세포와 같은 각종 세포에 의해 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절 및 염증과 같은 기타의 생리적 상태에서 중요하다고 생각되는 여러 가지 생물학적 활성을 매개하는 것으로 밝혀졌다[참조: 디나렐로(Dinarello) 등,Rev. Infect. Disease,6, 51 (1984)]. IL-1의 공지된 각종 생물학적 활성에는 T 헬퍼(helper) 세포의 활성화, 발열 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생성의 자극, 호중구 화학주성, 급성 기(期) 단백질의 유도 및 혈장 철 농도의 억제가 포함된다.
과도한 또는 조절되지 않는 IL-1 생성이 질병의 악화 및(또는) 유발에 연루되는 다수의 질병 상태가 존재한다. 그 예로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 기타 급성 또는 만성 염증 질환 상태, 예를 들면 내독소에 의해 유도된 염증 반응 또는 염증성 장 질환; 결핵, 동맥경화증, 근육 퇴화, 악액질, 건선성 관절염, 로이터 증후군(Reiter's syndrome), 류마티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염 및 급성 활막염이 포함된다. 최근에는 IL-1 활성이 당뇨병 및 췌장 β 세포와도 관련이 있는 것으로 증명되었다.
디나렐로 등의 문헌[참조:J. Clinical Immunology, 5(5), 제287-297면 (1985)]에서는 IL-1에 기인하는 생물학적 활성이 재검토되었다. 기타의 문헌에는 이러한 영향 중 몇몇이 IL-1의 간접적 영향으로서 기재되어 있음을 주목해야 한다.
과도한 또는 조절되지 않는 TNF 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 질환; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 조직소편(組織小片) 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 감염으로 인한 근육통 및 발열, 예를 들면 인플루엔자, 감염으로의 악액질 제2기, 또는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로의 악성 악액질 제2기, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 상처 조직 형성, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 또는 열병과 같은 각종 질병의 매개 또는 악화에 연루되어 있다.
AIDS는 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 T 임파구의 감염으로부터 유발된다. 적어도 3가지 종류 또는 균주의 HIV, 즉 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3가 확인되었다. HIV 감염의 결과로서, T-세포 매개된 면역이 손상되고, 감염된 개체들은 심각한 기회 감염 및(또는) 비정상적 신생물을 나타낸다. HIV의 T 임파구로의 침투는 T 임파구 활성화를 필요로 한다. HIV-1, HIV-2와 같은 기타의 바이러스는 T 세포 활성화 후에 T 임파구를 감염시키며, 상기 바이러스 단백질 발현 및(또는) 복제는 이러한 T 세포 활성화에 의해 매개 또는 유지된다. 활성화된 T 임파구가 HIV에 의해 일단 감염되면, T 임파구는 HIV 유전자 발현 및(또는) HIV 복제를 위해서 활성화된 상태로 계속 유지되어야 한다. 모노킨, 특히 TNF는 T 임파구 활성화를 유지시키는 역할을 함으로써, 활성화된 T-세포 매개된 HIV 단백질 발현 및(또는) 바이러스 복제에 연루된다. 따라서, HIV-감염된 개체 내에서 모노킨, 특히 TNF의 생성을 억제하는 등에 의해 모노킨 활성을 방해하면, T 세포 활성화의 유지를 제한하는 것을 도움으로써 HIV 감염이 미감염 세포로 번지는 것을 줄일 수 있고 그 결과 HIV 감염에 의해 유발되는 면역 장애의 진행을 완화 또는 제거할 수 있다. 단핵 백혈구, 대식 세포, 및 쿠퍼(kupffer) 및 신경교 세포와 같은 관련 세포도 HIV 감염의 유지에 연루되어 있다. 이들 세포도 T-세포와 마찬가지로 바이러스 복제의 표적이며 바이러스 복제의 수준은 세포의 활성화 상태에 따라 달라진다[참조: 로젠버그(Rosenberg) 등, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 제57권, (1989)]. TNF와 같은 모노킨은 단핵 백혈구 및(또는) 대식 세포 내에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 보여지며[참조: 폴리(Poli) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 제782-784면 (1990)], 따라서 모노킨 생성 또는 활성화의 억제는 T-세포에 대해 상기 언급한 바와 같이 HIV 진행을 제한하는 데에 도움이 된다.
TNF는 또한 상기 언급한 것과 유사한 이유로 시토메갈리아 바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스, 및 헤르페스 바이러스와 같은 기타의 바이러스 감염에서의 여러 가지 역할에 연루되어 있다.
인터로이킨-8(IL-8)은 1987년에 최초로 확인 및 특성화된 화학주성 인자이다. IL-8은 단핵 백혈구, 섬유아세포, 내피 세포 및 각질 세포를 포함한 몇가지 종류의 세포에 의해 생성된다. 내피 세포로부터의 그의 생성은 IL-1, TNF 또는 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도된다. 인체 IL-8은 마우스, 기니아 피그, 래트 및 토끼의 호중구에 작용하는 것으로 밝혀져 왔다. 호중구 유인 물질/활성화 단백질-1(NAP-1), 단핵 백혈구 유래의 호중구 화학주성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 임파구 화학주성 인자와 같은 여러 가지 다른 이름들이 IL-8에 쓰여져 왔다.
IL-8은 다수의 시험관내 기능을 자극한다. 이것은 호중구, T-임파구 및 호염기구에 대해 화학적 유인 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이것은 정상 및 아토피성 개체 모두에서 유래하는 호염기구로부터의 히스타민 방출, 및 호중구로부터의 호흡 폭발 및 리소좀 효소 방출을 유도한다. IL-8은 또한 새로이 단백질을 합성하지 않고 호중구 상에서 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이것은 호중구의 혈관 내피 세포에의 결합을 증가시키는데 기여할 수 있다. 여러 가지 질환은 괴상의 호중구 침투를 특징으로 한다. 증가된 IL-8 생성(이것은 염증 부위 내에서 호중구의 화학주성을 담당함)과 관련된 상태는 IL-8 생성을 억제하는 화합물이 유리하다.
IL-1 및 TNF는 매우 광범위한 세포 및 조직에 영향을 미치며 이들 시토킨은 물론 다른 백혈구 유래의 시토킨도 매우 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증 매개체이다. 이들 시토킨의 억제는 다수의 상기 질병 상태를 억제, 완화 및 경감시키는데 유리하다.
이 분야에서는 시토킨 억제성 항-염증 약물인 화합물, 즉 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 시토킨을 억제할 수 있는 화합물이 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규 화합물 및 화학식 Ⅰ의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시토킨의 억제 및 시토킨 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에게 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 시토킨 억제 및 시토킨 매개된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 IL-1 생성의 억제를 필요로 하는 포유류에 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 IL-1 생성의 억제 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 IL-8 생성의 억제를 필요로 하는 포유류에게 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 IL-8 생성의 억제 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 TNF 생성의 억제를 필요로 하는 포유류에게 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 TNF 생성의 억제 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이며, 상기 환은 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, C1-6알킬 일 및 이-치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc및 N-헤테로시클릴 환(이 환은 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 환임)으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환체에 대해서는 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16또는 -(CR10R20)vNR10R20이고, 기타 위치의 치환체에 대해서는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로-치환된 -C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8, -NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)mNR13R14이고;
v는 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
m은 0이거나, 정수 1 또는 2이고;
m'은 1 또는 2의 정수이고;
m은 0이거나, 1 내지 5의 정수이고;
Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬C1-4알킬이고;
R2는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알킬C1-10알킬이고;
R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬 또는 R8이고;
R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고, 이때 잔기 -SR5가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것은 제외하고;
R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 여기에 부착된 질소와 함께는 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이고; 여기에서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
R9는 수소, -C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴C1-4알킬이고;
R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R11은 수소 또는 R18이고;
R12는 수소 또는 R16이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 여기에 부착된 질소와 함께는 산소, 황 및 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
R15는 수소, C1-4알킬 또는 C(Z)-C1-4알킬이고;
R16은 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
화학식 Ⅰ의 신규 화합물은 시토킨 생성의 억제를 필요로 하는 인체 이외의 포유류의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수도 있다. 특히, 동물에서 치료적 또는 예방적 치료를 요하는 시토킨 매개된 질병으로는 본원에 기재된 치료 방법에서 언급된 것들과 같은 질병 상태, 특히 바이러스 감염이 포함된다. 이러한 바이러스의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나 말의 감염성 빈혈 바이러스, 염소의 관절염 바이러스, 비스나 바이러스, 또는 마에디 바이러스와 같은 렌티바이러스 감염, 또는 이들에 한정되는 것은 아니나 고양이의 면역 결핍증 바이러스(FIV), 소의 면역 결핍증 바이러스 또는 개의 면역 결핍증 바이러스와 같은 레트로바이러스 감염 또는 기타의 레트로바이러스 감염이 포함된다.
화학식 Ⅰ에서, 적합한 R1기로는 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-퀴놀릴, 6-이소퀴놀리닐, 4-퀴나졸리닐, 1-이미다졸릴 및 1-벤즈이미다졸릴이며, 이들 중 4-피리딜, 4-피리미디닐 및 4-퀴놀릴이 바람직하다. 보다 바람직한 것은 임의로 치환된 4-피리미디닐 또는 임의로 치환된 4-피리딜기이고, 가장 바람직한 것은 임의로 치환된 4-피리미디닐 환이다.
R1헤테로아릴 환에 적합한 치환체는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, C1-6알킬 일 및 이-치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc및 N-헤테로시클릴 환(이 환은 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 환임)이다. 모든 R1잔기에 바람직한 치환체는 C1-4알킬, 특히 메틸, 아미노, 및 C1-6알킬 일 및 이-치환된 아미노이고, 바람직하게는 여기에서 아미노기는 보다 바람직하게는 메틸에 의해 일치환된다. C1-6알킬 일 및 이-치환된 잔기 내의 알킬기는 또한 트리플루오로-, 즉 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸과 같이 할로 치환될 수 있다.
임의의 R1치환체가 N(R10)C(O)Rc인 경우, Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬C1-4알킬이고, Rc는 바람직하게는 C1-6알킬이고, R10은 바람직하게는 수소이다. 또한, Rc기, 특히 C1-6알킬기가 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸에서와 같이 불소와 같은 할로겐에 의해 바람직하게는 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있다는 것이 인지된다.
R1에 바람직한 치환체는 바람직하게는 아미노 또는 C1-6알킬 일 및 이-치환된 잔기이다. 4-피리딜 유도체 상의 R1치환체의 바람직한 환 배치는 2-메틸-4-피리딜과 같은 2-위치이다. 4-피리미디닐 환 상의 바람직한 환 배치는 또한 2-메틸-피리미디닐, 2-아미노 피리미디닐 또는 2-메틸아미노피리미디닐과 같은 2-위치이다.
적합하게는, R4는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일 또는 헤테로아릴이다. R4는 보다 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸 환이다. R4에 적합한 치환체는 R4가 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일기인 경우에 각각 독립적으로 할로겐, -SR5, -SOR5, -OR12, CF3, 및 -(CR10R20)vNR10R20으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체이며, 상기 환 상의 기타 위치의 치환체에 바람직한 치환체는 할로겐, -S(O)mR3, -OR3, CF3, -(CR10R20)mNR13R14, -NR10C(Z)R3및 -NR10S(O)m'R8이다. 페닐 및 나프틸-1-일 내의 4-위치에 및 나프트-2-일 내의 5-위치 상에 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 -SR5및 -SOR5(여기에서, R5는 바람직하게는 C1-2알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)포함하며, 이들 중 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하고, 특히 가장 바람직한 것은 플루오로이다. 페닐 및 나프트-1-일 환 내의 3-위치에 바람직한 치환체는: 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; -OR3, 특히 C1-4알콕시; CF3, 아미노와 같은 NR10R20; -NR10C(Z)R3, 특히 -NHCO(C1-10알킬); -NR10S(O)m'R8, 특히 -NHSO2(C1-10알킬), 및 -SR3및 -SOR3(여기에서, R3은 바람직하게는 C1-2알킬, 보다 바람직하게는 메틸임)을 포함한다. 페닐 환이 이치환된 경우, 그것은 바람직하게는 플루오로 및 클로로, 바람직하게는 디-클로로와 같은, 보다 바람직하게는 3,4-위치의 2개의 독립적인 할로겐기이다. 또한 -OR3및 -ZC(Z)R3기 둘다의 3-위치에 대해서는 R3가 또한 수소를 포함할 수 있는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R4기는 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐기이다. 보다 바람직하게, R4는 페닐이거나 또는 4-위치에서 불소로 치환된 페닐 및(또는) 3-위치에서 불소, 염소, C1-4알콕시, 메탄-술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 R4는 독립적으로 염소 또는 불소, 보다 바람직하게는 염소로 3,4-위치에서 이치환된 페닐이다. 가장 바람직하게, R4는 4-플루오로페닐이다.
화학식 Ⅰ에서 Z는 적합하게는 산소이다.
R2는 적합하게는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬이거나, 또는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 C1-10알킬이다. 바람직하게는, R2는 C3-7시클로알킬이고, 이중에서 시클로알킬 기는 바람직하게는 C4-7환, 보다 바람직하게는 C4또는 C6환, 가장 바람직하게는 C6환이고, 상기 환은 임의로 치환된다.
C3-7시클로알킬 환은 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸 술포닐과 같은 S(O)m알킬(여기에서, m은 0, 1 또는 2임); S(O)m아릴; 시아노; 니트로; 아미노, NR7R17기(여기에서, R7및 R17은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 R7R17은 폐환되어 여기에 부착된 질소와 함께, 산소, 황 또는 NR15(여기에서, R15는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같음)로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 환을 형성시킬 수 있음)와 같은 일 및 이-치환된 아미노; N(R10)C(O)X1(여기에서, R10은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, X1은 C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬임); N(R10)C(O)아릴; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 3급 부틸과 같은 C1-10알킬; 임의로 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 (CF3와 같은) 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, NR7R17기에서와 같이 일 및 이-치환된 아미노, S(O)m알킬 및 S(O)m아릴(여기에서, m은 0, 1 또는 2임)임); 에틸렌 또는 프로필과 같은 임의로 치환된 C1-10알킬렌; 아세틸렌 (에티닐) 또는 1-프로피닐과 같은 임의로 치환된 C1-10알키닐; 유리 산 또는 메틸 에스테르 유도체와 같은 C(O)OR11(여기에서, R11은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같음); 기 Ra; -C(O)H; =O; =N-OR11; -N(H)-OH (또는 질소 또는 옥심 잔기 상에서 치환된 그의 알킬 또는 아릴 유도체); -N(ORb)-C(O)-R6; 옥시란; 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴; 벤질 또는 페네틸과 같은 임의로 치환된 아릴C1-4알킬; 임의로 치환된 헤테로시클 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있고, 이들 추가의 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬 잔기는 임의로 할로겐, 히드록시, C1-10알콕시, S(O)m알킬, 시아노, 니트로, 아미노, NR7R17기에서와 같이 일 및 이-치환된 아미노, 알킬, 할로치환된 알킬에 의해 1 내지 2회 치환된다.
Ra는 적합하게는 화학식 -O-(CH2)s-O-(여기에서, s는 1 내지 3, 바람직하게는 2임)의 1,3-디옥시알킬렌기이고, 이때 1,3-디옥시에틸렌 잔기가 수득된다.
Rb는 적합하게는 수소, 제약학적으로 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-10알카노일기이다.
Rb은 적합하게는 NR19R21; C1-6알킬; 할로치환된 C1-6알킬; 히드록시 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 할로겐, C1-6알킬, 할로치환된 C1-6알킬, 히드록실 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R19는 적합하게는 H 또는 C1-6알킬이다.
R21은 적합하게는 H, C1-6알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 할로겐 또는 히드록실에 의해 치환된 알킬, 또는 할로, 시아노, C1-12알킬, C1-6알콕시, 할로치환된 C1-6알킬, 알킬티오, 알킬술포닐 또는 알킬술피닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 R19및 R21은 여기에 부착된 질소와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성시킬 수 있다. 환은 포화될 수 있거나, 또는 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. R6은 바람직하게는 NR19R21이고, R19및 R21은 바람직하게는 수소이다.
R2잔기가 NR7R17기, 또는 NR7R17C1-10알킬기, 및 화학식 Ⅰ에서 정의한 R7및 R17영역에 의해 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 아미노, 아미노 알킬 또는 임의로 치환된 피롤리디닐 잔기이다.
시클로헥실 환 상에서 바람직한 환 배치는 특히 그것이 C6환인 경우 4-위치이다.
시클로헥실환이 이치환되는 경우, 그것은 바람직하게는
(여기에서, R1'및 R2'은 독립적으로 상기에서 R2에 대해 지시한 임의의 치환체임)에서와 같이 4 위치에서 이치환된다. R1'및 R2'은 바람직하게는, 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알키닐, 아릴, 아릴알킬, NR7R17및 N(R10)C(O)R11이다. 알킬은 적합하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 C1-4알킬; 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸과 같은 NR7R17및 NR7R17알킬; 시아노메틸, 시아노에틸, 니트로에틸, 피롤리디닐에서와 같이 치환된 알킬; 프로피닐 또는 에티닐과 같은 임의로 치환된 알키닐; 페닐에서와 같은 아릴; 벤질에서와 같은 아릴알킬이거나; 또는 R1'및 R2'은 함께 케토 관능기이다.
본원에 사용하는 임의로 치환된은 본원에서 특별히 정의하지 않는 한은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐과 같은 S(O)m알킬 (여기에서, m은 0, 1 또는 2임); 아미노, NR7R17기와 같은 일- 및 이치환된 아미노 (여기에서, R7R17은 여기에 부착되어 있는 질소와 함께 폐환되어 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있음); 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 3급 부틸 등 또는 시클로프로필 메틸과 같은 C1-10알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬기; CF3와 같은 할로 치환된 C1-10알킬; 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴; 또는 벤질 또는 페네틸과 같은 임의로 치환된 아릴알킬 (여기에서, 이들 아릴기는 또한 할로겐, 히드록시, 히드록시 치환된 알킬, C1-10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, NR7R17기와 같은 일- 및 이치환된 아미노, 알킬 또는 CF3에 의해 1 내지 2회 치환될 수 있음)과 같은 기를 의미할 것이다.
화학식 Ⅰ 화합물의 바람직한 종류에서, R1은 4-피리딜, 2-알킬-4-피리딜, 4-피리미디닐, 2-아미노-4-피리미디닐 또는 2-메틸아미노-4-피리미디닐이고, R2는 임의로 치환된 C4또는 C6시클로알킬이고, R4는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. 보다 바람직한 종류에서, R4는 페닐이거나, 또는 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, -S(O)m알킬, 메탄술폰아미도 또는 아세트아미도에 의해 1 또는 2회 치환된 페닐이고; R2는 메틸, 페닐, 벤질, 아미노, 아세트아미드, 아미노메틸, 아미노에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, 히드록시, 니트로에틸, 피롤리디닐, 에티닐, 1-프로피닐, =O, O-(CH2)2O-, =NOR11(여기에서, R11은 수소, 알킬 또는 아릴, NHOH, 또는 N(OH)-C(O)-NH2임)이고; R1은 아미노 또는 메틸아미노에 의해 임의로 치환된 4-피리미디닐기이거나; 또는 R1은 메틸에 의해 임의로 치환된 4-피리딜이다.
제약학적으로 허용가능한 적합한 염은 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은 무기 및 유기 산의 염기성 염을 포함한다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 치환체가 카르복시기를 포함하는 경우에는 제약학적으로 허용가능한 양이온을 사용하여 형성할 수도 있다. 제약학적으로 허용가능한 적합한 양이온은 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리 토금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온이 포함된다.
본원에 사용되는 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
· 할로 또는 할로겐은 염소, 불소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐을 포함한다.
· C1-10알킬 또는 알킬은 모두 쇄 길이를 달리 제한하지 않는 한 탄소 원자 1 내지 10의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 의미하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소-부틸, 3급 부틸, n-펜틸 등을 포함한다.
· 본원에 사용되는 시클로알킬이란 용어는 시클릭기, 바람직하게는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클릭기를 의미하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
· 본원에 사용되는 시클로알케닐이란 용어는 적어도 1개의 결합을 갖는 시클릭기(바람직하게는 탄소 원자수 5 내지 8)를 의미하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다.
· 본원에 사용되는 알케닐이란 용어는 모든 경우에, 쇄 길이가 한정되지 않는 한, 탄소 원자수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 이들에 한정되는 것은 아니나 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 포함된다.
· 아릴은 페닐 및 나프틸이다.
· 헤테로아릴 (단독으로 또는 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴 알킬과 같이 조합되어 사용되는 경우)은 1개 이상의 환이 N, O 및 S로 이루어진 군로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 10원 방향족 환계, 예를 들면 이들에 한정되는 것은 아니나 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 들 수 있다.
· 헤테로시클릭 (단독으로 또는 헤테로시클릭알킬과 같이 조합되어 사용되는 경우)은 1개 이상의 환이 N, O 및 S로 이루어진 군로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원 환계, 예를 들면 이들에 한정되는 것은 아니나 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로 피란 또는 이미다졸리딘을 들 수 있다.
· 본원에 사용되는 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릭알킬은 달리 언급되지 않는 한 상기 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클기에 결합된 상기 정의된 C1-4알킬을 의미한다.
· 술피닐은 상응하는 술파이드의 옥사이드 S(O)이고, 티오는 술파이드를 의미하며, 술포닐은 완전히 산화된 S(O)2기를 의미한다.
· 아로일은 C(O)Ar이며, 여기에서 Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의된 바와 같은 아릴 알킬 유도체, 예를 들면 이들에 한정되는 것은 아니나 벤질 및 페네틸이 포함된다.
· 알카노일은 C(O)C1-10알킬이며, 여기에서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물들은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물들은 모두 본 발명의 범주에 속한다.
화학식 Ⅰ 화합물의 예는 하기를 포함한다:
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 옥심)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 히드록실아민)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시우레아)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시우레아)이미다졸;
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(시스-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트랜스-1-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에티닐-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1-프로피닐)-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아세트아미도-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시아노메틸-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-히드록시-4-(1-프로피닐)시클로헥실]이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸.
화학식 Ⅰ의 범위 내에 있는 추가의 화합물은 하기를 포함한다:
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-이소프로필시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-페닐시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-벤질시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-시아노메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-(2-시아노에틸)시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-(2-아미노에틸)시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-(2-니트로에틸)시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시메틸-4-아미노시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-아미노시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-티오메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-아미노메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸.
본원에서 포함하는 화학식 Ⅰ의 예시적 및 추가의 화합물은 상기에서 주목한 2-아미노피리미니드-4-일 화합물의 2-메틸아미노-4-피리미디닐 유도체 및 상기에서 주목한 2-메틸아미노피리미니드-4-일 화합물의 2-아미노-4-피리미디닐 유도체를 포함하고, 여기에서 명백하게 기술하지 않는다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 본원에 몇가지가 하기 반응식 Ⅰ 내지 ?에 예시되어 있는 합성 방법들을 사용하여 얻을 수 있다. 이들 반응식에 기재된 합성법은 여러 가지 다른 R1, R2및 R4기 (이들은 본원에 개략적으로 기재된 반응과의 적합성을 달성하기 위하여, 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응된다)를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 후속의 탈보호화는 일반적으로 기재된 성질을 갖는 화합물을 제공한다. 일단 이미다졸 핵이 생성되면, 당업계에 널리 공지되어 있는 관능기 상호전환을 위한 표준 기술을 사용함으로써 추가의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, 금속 시안화물 촉매(예: NaCN)를 사용하거나 또는 사용하지 않고 -CO2CH3를 CH3OH 중에서 HNR13R14와 함께 가열함으로써 -C(O)NR13R14를 생성하거나; -OH를 예를 들면 피리딘 중에서 ClC(O)R3로 처리하여 -OC(O)R3을 생성하거나; -NHR10을 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산으로 처리하여 -NR10-C(S)NR13R14를 생성하거나; -NHR6을 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 NR6C(O)OR6을 생성하거나; -NHR10을 이소시아네이트(예: HN=C=O 또는 R10N=C=O)로 처리함으로써 -NR10C(O)NR13R14을 생성하거나; -NHR10을 피리딘 중에서 ClC(O)R3로 처리하여 -NR10C(O)R8을 생성하거나; -C(NR13R14)SR3을 알콜 중에서 H3NR3 +OAc-와 함께 가열함으로써 -C(=NR10)NR13R14를 생성하거나; -C(S)NR13R14를 불활성 용매(예: 아세톤) 중에서 R6-I로 처리하여 -C(NR13R14)SR3을 생성하거나; -C(=NR13R14)-SR3을 NH2CN으로 처리하여 생성한 HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14을 -C(S)NH2와 함께 무수 알콜 중에서 가열함으로써, 또는 -C(=NH)-NR13R14를 EtOH 중에서 BrCN 및 NaOEt로 처리함으로써 -C(S)NR13R14(여기에서, R13또는 R14는 수소가 아님)를 생성하거나; -NHR10을 (R8S)2C=NCN으로 처리함으로써 -NR10-C(=NCN)SR8을 생성하거나; -NHR10을 피리딘 중에서 ClSO2R3와 함께 가열 처리함으로써 -NR10SO2R3을 생성하거나; -NR10C(O)R8을 라웨슨 시약(Lawesson's reagent) [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]로 처리함으로써 -NR10C(S)R3을 생성하거나; -NHR6를 트리플릭(triflic) 무수물 및 염기로 처리하여 -NR10SO2CF3를 생성한다 (여기에서, R3, R6, R10, R13및 R14는 본원의 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같음).
추가의 국면에서는 본 발명이 하기 구조를 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, p는 0 또는 2이고, R4는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같으며, Ar은 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴이며, Ar은 적합하게는 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이다. Ar은 바람직하게는 페닐 또는 4-메틸페닐, 즉 토실 유도체이다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 신규한 것으로 믿어지지만, Ar이 토실이고, p가 0 또는 2인 경우, R4는 비치환된 페닐이 아니다.
R1, R2및 R4기의 전구체는 관능기 상호전환을 위한 표준 기술을 사용하여 상호전환될 수 있는 기타의 R1, R2및 R4기일 수 있다. 예를 들면, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 아지드 염과의 반응에 의해 상응하는 C1-10알킬N3유도체로 전환될 수 있고, 그 후 필요에 따라 상응하는 C1-10알킬NH2화합물로 환원될 수 있으며, 이것은 다시 R18S(O)2X (여기에서, X는 할로, 예를 들면 염소임)와 반응하여 상응하는 C1-10알킬NHS(O)2R18화합물로 될 수 있다.
별법으로, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물은 아민 R13R14NH와 반응하여 상응하는 C1-10알킬NR13R14화합물로 되거나, 또는 R18SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C1-10알킬SR18화합물로 될 수 있다.
반응식 Ⅰ을 참고로 하여, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물(식 중, p는 0 또는 2이고, R1, R2및 R4는 본원의 화학식 Ⅰ에 정의된 바와 같거나 또는 R1, R2및 R4기의 전구체이고, Ar은 임의로 치환된 페닐기임)과 반응시킨 후 R1, R2및 R4의 전구체를 R1, R2및 R4기로 전환시킴으로써 적합하게 제조된다. R1CHO와 반응하는 R2NH2는 이민을 형성하는 것으로 인식된다. 화학식 Ⅲ에서 R2기는 1급 또는 2급 아민, 알콜 또는 티올 화합물과 같은 반응성 관능기를 함유하는 경우에는 적합하게 보호되어야 한다. 적합한 보호기는 본원에 참조 문헌으로 인용하는 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W. Wiley-Interscience, New York, 1981]에서 찾을 수 있다. 예를 들면, R2가 피페리딘 환과 같은 헤테로시클릭 환을 치환체 기로서 포함하는 경우에, 질소는 t-Boc, CO2R18또는 치환된 아릴알킬기와 같은 기로 보호된다.
반응은 적합하게는, 염화메틸렌, DMF, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기 또는 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔(TBD)과 같은 구아니딘 염기의 존재 하에 주위 온도에서 또는 냉각(예: -50 내지 10 ℃) 또는 가열하면서 수행한다. 화학식 Ⅱ의 중간체는 매우 안정하며 장시간 동안 보존할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게, p는 2이다.
반응식 Ⅰ에서 p가 2인 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물과의 반응은 p가 0인 경우보다 화학식 Ⅰ의 화합물을 훨씬 더 높은 수율로 제공한다. 또한, p가 2인 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응은 환경적 및 경제적으로 보다 유리하다. p가 0인 경우, 사용하기에 바람직한 용매는 염화메틸렌이나 이것은 대량 제조시 환경적으로 불리하며, 바람직한 염기인 TBD도 본원에 추가로 설명된 바와 같이 상업적으로 유리한 합성(p=2)시에 비해 값이 비싸고 몇몇 부산물과 불순물을 생성한다.
언급한 바와 같이, 반응식 Ⅰ에서는 치환된 아릴 티오메틸이소시아니드(p가 0인 경우)의 음이온의 이민으로의 1,3-쌍극성 시클로부가 반응을 사용한다. 보다 구체적으로, 이 반응은 탈양성자화 단계에 사용하기 위한 아민 염기와 같은 강염기를 필요로 한다. 시판 중인 TBD가 바람직하나 3급 부톡시드, Li+ 또는 Na+ 또는 K+ 헥사메틸디실라자이드를 사용할 수도 있다. 염화메틸렌이 바람직한 용매이지만 기타의 할로겐화 용매, 예를 들면 클로로포름 또는 사염화탄소; THF, DME, DMF, 디에틸에테르, 3급 부틸 메틸 에테르와 같은 에테르; 및 아세토니트릴, 톨루엔 또는 그의 혼합물을 사용할 수 있다. 반응은 피리미딘인 R1기를 포함하는 반응에 있어서 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 23 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃, 가장 바람직하게는 약 4 ℃에서 수행될 수 있다. R1이 피리딘인 화합물에 있어서는, 온도를 약 -50 ℃까지 감소시키거나 또는 용매를 THF로 바꾸는 등 온도와 용매 모두의 반응 조건을 변화시키는 것이 필요할 수 있다.
다른 반응에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅸ의 화합물의 적합한 유도체를 (i) T1이 수소인 경우에는 환 커플링 조건 하에서 헤테로아릴 환 R1H의 적합한 유도체와 커플링시켜서 헤테로아릴 환 R1을 5 위치에서 이미다졸 핵에 커플링시키고; (ii) T4가 수소인 경우에는 환 커플링 조건 하에서 헤테로아릴 환 R4H의 적합한 유도체와 커플링시켜서 헤테로아릴 환 R4을 4 위치에서 이미다졸 핵에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, T1은 수소이고 T4는 R4이거나, 또는 T1은 R1이고 T4가 H이다(여기에서, R1, R2및 R4는 본원에 정의된 바와 같음).
이러한 아릴/헤테로아릴 커플링 반응은 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로는, 한 성분의 음이온의 유기금속 합성 균등물을 적합한 촉매의 존재 하에서 다른 성분의 반응성 유도체와 커플링시킨다. 음이온 균등물은 화학식 Ⅸ의 이미다졸로부터 형성되거나(이 경우에는 아릴/헤테로아릴 화합물이 반응성 유도체를 제공함), 또는 아릴/헤테로아릴 화합물로부터 형성된다(이 경우에는 이미다졸이 반응성 유도체를 제공함). 따라서, 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 아릴/헤테로아릴 환의 적합한 유도체로는 유기마그네슘, 유기아연 또는 유기주석과 같은 유기금속 유도체 및 붕산 유도체가 포함되며, 적합한 반응성 유도체로는 브롬, 요오드, 플루오로술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트 유도체가 포함된다. 적합한 방법은 본원에 참조 문헌으로 인용하는 국제 특허 공개 제91/19497호에 개시되어 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물의 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 쿠마다(Kumada) 등의 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 22, 제5319면 (1981)]에 기재된 방법에 따라서 팔라듐(0) 또는 팔라듐(Ⅱ) 촉매와 같은 환 커플링 촉매의 존재 하에서 헤테로아릴 또는 아릴 환의 할로겐, 플루오로술포네이트 또는 트리플레이트 유도체와 반응할 수 있다. 적합한 상기 촉매로는 임의로 염화리튬 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서의 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]이 포함된다. 또한, 프리드겐(Pridgen) 등의 문헌[참조: J. Org. Chem, 1982, 47, 제4319면]에 기재된 방법에 따라서 아릴 환을 커플링시키는 데에 Ni(Ⅱ)Cl2(1,2-비페닐포스피노)에탄과 같은 Ni(Ⅱ) 촉매를 사용할 수도 있다. 적합한 반응 용매로는 헥사메틸포스포라미드가 포함된다. 헤테로아릴 환이 4-피리딜인 경우, 적합한 유도체로는 4-브로모- 및 4-요오도-피리딘 및 4-히드록시 피리딘의 트리플레이트 에스테르 및 플루오로술포네이트가 포함된다. 마찬가지로, 아릴 환이 페닐인 경우에 적합한 유도체로는 브로모, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 및 바람직하게는 요오드-유도체가 포함된다. 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 브로모 유도체를 알킬리튬 화합물과 반응시켜서 각각 탈보호화 또는 금속전이 반응에 의해 상응하는 리튬 시약을 수득함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 상기 리튬 중간체를 과량의 마그네슘 할로겐화물 또는 아연 할로겐화물로 처리하여 상응하는 유기금속 시약을 얻을 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물의 트리알킬주석 유도체는 문헌[참조: Stille, J. Amer. Chem. Soc, 1987, 109, 제5478면], 미국 특허 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라서, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매(바람직하게는 10% 헥사메틸포스포라미드를 함유함) 중에서 팔라듐(0) 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적합한 커플링 촉매의 존재 하에, 또는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 임의로 트리에틸아민과 같은 추가의 염기와 함께 염화리튬의 존재 하에서 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 사용함으로써, 아릴 또는 헤테로아릴 환 화합물의 브로마이드, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 또는 바람직하게는 요오다이드 유도체로 처리될 수 있다. 트리알킬주석 유도체는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중에서 s-부틸-리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 리튬화 시약을 사용하여 상응하는 화학식 Ⅸ의 화합물을 금속화시키거나, 또는 상응하는 화학식 Ⅸ의 화합물의 브로모 유도체를 알킬 리튬으로 처리한 후, 각각의 경우 트리알킬주석 할로겐화물로 처리함으로써 편리하게 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 Ⅸ의 화합물의 브로모 유도체를 상술한 것과 유사한 조건 하에서 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐과 같은 촉매 존재하에 적합한 헤테로아릴 또는 아릴 트리알킬주석 화합물로 처리할 수 있다.
붕산 유도체도 유용하다. 따라서, 화학식 Ⅸ의 화합물의 적합한 유도체, 예를 들면 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 플루오로술포네이트 유도체를 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 환류 조건 하에 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 헤테로아릴- 또는 아릴-붕산과 반응시킬 수 있다 [참조: Fischer 및 Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 제439면, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 제2135면, 1988 및 Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 제4755면, 1985]. Pd(Ⅱ) 촉매의 존재 하에 약 100 ℃의 온도에서 비수성 조건, 예를 들면 DMF와 같은 용매를 사용할 수도 있다[참조: Thompson W J 등, J Org Chem, 49, 제5237면, 1984]. 적합한 붕산 유도체는 마그네슘 또는 리튬 유도체를 표준 방법에 따라서 트리에틸, 트리-이소-프로필 또는 트리부틸보레이트와 같은 트리알킬보레이트 에스테르로 처리함으로써 제조될 수 있다.
이러한 커플링 반응에서는, 화학식 Ⅸ의 화합물 중에 존재하는 관능기에 관하여 합당한 고려가 이루어져야 한다. 따라서, 일반적으로, 아미노 및 황 치환체는 산화되지 않거나 또는 보호되지 않아야 한다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 이미다졸이며, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위하여 상술된 방법 중 어느 것에 의해서도 수득될 수 있다. 특히, α-할로-케톤 또는 기타의 적합한 활성화 케톤 R4COCH2Hal(T1이 수소인 화학식 Ⅸ의 화합물에 대하여) 또는 R1COCH2Hal(T4가 수소인 화학식 Ⅸ의 화합물에 대하여)을 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서, 완만한 승온에서 필요에 따라 염기와 같은 적합한 축합제의 존재하에 화학식 R2NH-C=NH(여기에서, R2는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같음)의 아미딘 또는 그의 염과 반응시킬 수 있다. 적합한 α-할로-케톤의 제조는 국제 특허 공개 제91/19497호에 기재되어 있다. 적합한 반응성 에스테르로는 저급 알칸 술폰산 또는 아릴 술폰산, 예를 들면 메탄 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 강 유기산의 에스테르가 포함된다. 아미딘은 바람직하게는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염으로서 사용되는데, 이 후에 이들은 반응성 에스테르가 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매 중에 존재하고 염이 수성상(여기에 수성 염기의 용액을 격렬히 교반하면서 2몰량으로 서서히 첨가함)에 존재하는 2상 계를 사용함으로써 동일 반응계에서 유리 아미딘으로 전환될 수 있다. 적합한 아미딘은 표준 방법에 의해 수득할 수 있다(참조: Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989).
화학식 Ⅰ의 화합물은 미국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라서 T1이 수소인 화학식 Ⅸ의 화합물을 N-아실 헤테로아릴 염과 반응시켜서 헤테로아릴 환이 이미다졸 핵에 결합되어 있고 그의 1,4-디히드로 유도체로서 존재하는 중간체를 제조한 후, 이 중간체를 산화-탈아실화 조건 하에 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다(반응식 Ⅱ). 헤테로아릴 염, 예를 들면 피리디늄 염은 치환된 카르보닐 할로겐화물(예: 아실 할로겐화물, 아로일 할로겐화물, 아릴알킬 할로포르메이트 에스테르, 또는 바람직하게는 알킬 할로포르메이트 에스테르, 예를 들면 아세틸 브로마이드, 벤조일클로라이드, 벤질 클로로포르메이트 또는 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트)를 헤테로아릴 화합물 R1H 중에서 또는 헤테로아릴 화합물이 첨가되어 있는 염화메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 Ⅸ의 화합물의 용액에 첨가함으로써 제조하거나 또는 보다 바람직하게는 동일 반응계에서 생성한다. 적합한 탈아실화 및 산화 조건은 본원에 전문을 참조 문헌으로 인용하는 미국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 개시되어 있다. 적합한 산화계로는 데칼린, 데칼린 및 디글라임, p-시멘, 크실렌 또는 메시틸렌과 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환류 조건 하에 황이 포함되거나, 또는 바람직하게는 건조 공기 또는 산소 하에 3급 부탄올 중의 칼륨 3급 부톡시드가 포함된다.
하기 반응식 Ⅲ에 예시된 또다른 방법에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅹ의 화합물을 열적으로 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 환식화제의 도움으로 처리함으로써 제조될 수 있다[참조: Engel 및 Steglich, Liebigs Ann Chem, 1978, 제1916면 및 Strzybny 등, J Org Chem, 1963 28, 제3381면]. 화학식 Ⅹ의 화합물은 예를 들면 상응하는 a-케토-아민을 표준 아실화 조건 하에서 상응하는 무수물과 같은 활성화 포르메이트 유도체로 아실화시킨 후 R2NH2를 사용하여 이민을 형성함으로써 수득할 수 있다. 아미노케톤은 옥사민화 및 환원 반응에 의해 모(母) 케톤으로부터 유도될 수 있으며, 필요한 케톤은 다시 아릴(헤테로아릴) 아세트산 에스테르와 R1COX 성분의 축합에 의해 수득한 베타-케토에스테르를 탈카르복실화하여 제조될 수 있다.
하기 예시된 반응식 Ⅳ에서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위하여 케톤(화학식 ?)을 사용하는 2가지 상이한 경로가 제공된다. 화학식 ?의 헤테로시클릭 케톤은 4-메틸-퀴놀린과 같은 알킬 헤테로시클의 음이온(알킬 헤테로시클을 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 처리함으로써 제조됨)을 N-알킬-O-알콕시벤즈아미드, 에스테르, 또는 동일한 산화 상태의 다른 적합한 활성화 유도체에 첨가함으로써 제조된다. 별법으로, 음이온을 벤즈알데히드와 축합시켜서 알콜을 얻은 후 이것을 화학식 ?의 케톤으로 산화시킬 수 있다.
또다른 방법에 있어서, 화학식 Ⅰ의 N-치환된 화합물은 화학식 ?의 아미드의 음이온을 (a) 화학식 ⅩⅢ의 니트릴, 또는 (b) 과량의 화학식 ⅩⅣ의 아실 할로겐화물(예: 아실 클로라이드), 또는 상응하는 무수물로 처리하여 비스-아실화 중간체를 얻은 후 이것을 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아 공급원으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
상기 식에서, R4는 상기에 정의한 바와 같다.
상기 식에서, R4는 상기에 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
상기 방법의 한 별형을 상기 반응식 Ⅴ에 예시한다. 1급 아민(R2NH2)을 화학식 R1CH2X의 할로메틸 헤테로시클로 처리하여 2급 아민을 얻은 후, 이것을 표준 기술에 의하여 아미드로 전환시킨다. 별법으로, 아미드는 R1CH2X를 사용하여 포름아미드를 알킬화시킴으로써 반응식 Ⅴ에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 아미드를 리튬 디-이소-프로필 아미드 또는 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드와 같은 강아미드로 탈양성자화한 후, 과량의 염화아로일을 첨가하여 비스-아실화된 화합물을 얻은 후, 이것을 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세트산 중에서 가열함으로써 화학식 Ⅰ의 이미다졸 화합물로 폐쇄시킨다. 별법으로, 아미드의 음이온을 치환된 아릴 니트릴과 반응시켜서 화학식 Ⅰ의 이미다졸을 직접 제조할 수 있다.
하기 설명 및 반응식은 반응식 Ⅰ에서 상술한 바와 같은 방법의 추가의 예이다. 하기 반응식 Ⅵ에 도시된 바와 같은 여러 가지 피리미딘 알데히드 유도체 6, 7 및 8은 본원에 참조 문헌으로 인용하는 브레더렉(Bredereck) 등의 방법(참조: Chem. Ber. 1964, 97, 제3407면)의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이 후, 이들 피리미딘 알데히드는 본원에 추가로 기재되어 있는 바와 같은 합성법에서 중간체로서 사용된다. 보호되지 않은 아미노 알데히드 유도체, 예를 들면 유도체 8은 다소 불안정할 수 있다. 알데히드 7이 아세트아미드 유도체로서 단리되는 반응식 Ⅵ(화합물 3은 중간체 4를 통해 화합물 7로 전환됨)에 기재된 바와 같은 가아세토분해(acetolysis) 방법을 사용하면 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 환화 첨가 반응에 사용하기 위한 보다 안정한 화합물을 얻을 수 있다.
이러한 반응을 위해서는 일반적 가아세토분해 조건이 사용되며 이것은 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 적합한 조건은 예를 들면 실시예 83에 예시되어 있다. 보다 상세하게, 이 반응에서는 촉매량의 진한 황산 존재하에 2-아미노 피리미딘 디알콕시 아세탈을 아세트산 무수물과 함께 가열하여, 동시에 아민을 아세틸화시키고 아세톡시기를 위한 알콕시기 중 하나를 교환시킨다. 생성된 화합물은 촉매량의 알콕시드 염 및 상응하는 알콜 용매, 예를 들면 Na+ 메톡시드 및 메탄올을 사용하여 탈아세틸화 반응시켜서 알데히드로 전환시킨다. 별법으로, 먼저 아민을 아세트산 무수물로 아세틸화시킨 후 진한 황산을 첨가하여 교환시킴으로써 보다 높은 수율을 얻을 수 있다.
이민과 토실메틸 이소니트릴과의 반응은 판 로이젠(van Leusen)에 의해 최초로 보고되었다(참조: 판 로이젠 등, J. Org. Chem. 1977, 42, 제1153권). 다음과 같은 조건들이 보고되었다: 디메톡시에탄(DME) 중의 3급 부틸 아민(t-BuNH2), MeOH 중의 K2CO3, 및 DME 중의 NaH. 상기 각 조건들을 재조사한 결과 낮은 수율이 얻어진다는 것이 밝혀졌다. 아민 교환하여 3급 부틸 이민을 제조한 후 이소시아니드와 반응시켜서 1-tBu 이미다졸을 제조하는 것을 포함하는 제2 경로도 수행되었다. 이것은 염기로서 임의의 1급 아민을 사용하여 이루어질 것이다. 바람직하지는 않지만 2급 아민도 사용될 수 있는데, 이소니트릴을 서서히 분해시킬 수 있다. 반응은 완결되기까지 약 3 당량의 아민을 필요로 할 것이며, 대략 50%의 단리 수율이 얻어질 것이다. 차단된(hindered) 2급 아민(디이소프로필아민)은 사용될 수는 있으나 매우 느리고 일반적으로 그리 효과적이지 못하다. 피리딘 및 트리에틸 아민과 같은 3급 및 방향족 아민은 특정 시험 조건 하에서는 아무런 반응식 일으키지 않으나, DBU 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 보다 염기성이 큰 종류는 느리긴 해도 약간의 수득량을 제공하였고 따라서 본원에서 사용하기에 적합할 수 있다.
하기 반응식 Ⅶ 및 Ⅷ에 예시된 바와 같이, 반응식 Ⅵ의 피리미딘 알데히드는 1급 아민과 함께 축합되어 이민을 생성할 수 있으며, 상기 이민은 적합하게는 단리되거나 또는 본원에 기재된 바와 같은 여러 가지 적합한 염기 및 용매 존재하에 동일 반응계에서 목적 이소니트릴과 반응하여 5-(4-피리미디닐)-이미다졸(여기에서, R2및 R4는 본원에서 화학식 Ⅰ의 화합물 대해 정의된 바와 같음)을 생성할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 한 바람직한 제조 방법이 하기 반응식 Ⅶ에 도시되어 있다. 별개의 단계에서 제조 및 단리된 이민은 취급하기 어려웠던 타르인 경우가 종종 있었다. 또한, 흑색이 최종 생성물로 전해지는 경우가 종종 있었다. 이민의 생성 수율은 가변적이며, 이들의 제조에서 CH2Cl2와 같이 환경적으로 덜 허용되는 용매가 종종 사용된다.
p가 2인 경우 상기 반응은 반응을 진행시키기 위한 적합한 염기를 필요로 한다. 반응은 이소니트릴을 탈양성자화하기에 충분히 강한 염기를 필요로 한다. 적합한 염기로는 아민, 탄산염, 수소화물, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 염기로는 이들에 한정되는 것은 아니나 탄산칼륨, 탄산나트륨, 1급 및 2급 아민, 예를 들면 3급 부틸 아민, 디이소프로필 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 및 DBU, DMAP 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)과 같은 기타의 비친핵성 염기가 포함된다.
본 발명에 사용되기에 적합한 용매로는 이들에 한정되는 것은 아니나 N,N-디메틸포름아미드(DMF), MeCN, 할로겐화 용매, 예를 들면 염화메틸렌 또는 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 벤젠, 톨루엔, DME, 또는 EtOAc가 포함된다. 바람직하게, 용매는 DMF, DME, THF 또는 MeCN, 보다 바람직하게는 DMF이다. 생성물의 단리는 일반적으로 물을 첨가하고 생성물을 깨끗한 화합물로서 여과함으로써 달성할 수 있다. 혼합물은 비친핵성이고, 따라서 이소니트릴은 분해되지 않는다.
대규모 작업에서는 편리하지 않으나, (THF 중에) 아마도 25 ℃ 미만의 온도에서 3급 부틸아민 대신에 NaH를 이소니트릴에 첨가하는 것이 필요할 것이다. 또한, BuLi도 토실 벤질이소니트릴을 -50 ℃에서 탈양성자화하는 데에 효과적인 염기인 것으로 보고되어 왔다(참조: DiSanto, R.; Costi, R.; Massa, S.; Artico, M. Synth. Commun. 1995, 25, 제795면).
바람직한 염기에 따라서 다양한 온도 조건을 이용할 수 있다. 예를 들면, tBuNH2/DME, K2CO3/MeOH, DMF 중의 K2CO3를 사용하여 40 ℃를 초과하는 온도에서는 수율이 약 20%까지 하강할 수 있지만, 0 내지 25 ℃ 사이에서의 차이는 거의 없다. 따라서, 0 ℃ 미만 및 80 ℃ 초과의 온도 범위도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 바람직하게, 온도 범위는 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃이다. 본원의 목적상, 25 ℃로 나타내어지는 실온은 20 ℃ 내지 30 ℃에서 변할 수 있는 것으로 인식한다.
하기 반응식 Ⅷ에 도시된 바와 같이, 이민은 바람직하게는 용매 중에서 동일 반응계에서 생성된다. 이 바람직한 합성법은 1-포트 합성법으로서 일어나는 방법이다. 적합하게, 1급 아민이 실시예에서의 디히드로클로라이드 염과 같은 염으로서 사용되는 경우에, 반응은 이소니트릴이 첨가되기 전에 탄산칼슘과 같은 염기를 추가로 포함할 수 있다. 별법으로, 피페리딘 질소는 하기 도시된 바와 같이 보호될 필요가 있을 수 있다. 용매, 염기, 온도 등과 같은 반응 조건은 반응식 Ⅶ에서 나타낸 바와 같은 단리된 이민에 대해 상기에서 예시 및 논의한 것들과 유사하다. 당업자는 몇몇 환경 하에서는 이민의 동일 반응계 생성은 탈수 조건 또는 산 촉매를 필요로 할 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 제조 방법을 하기 반응식 Ⅷa에 도시하였다. 피리미딘 알데히드 8의 단리와 관련한 어려움을 피하기 위해서는, 본원에 기술한 바와 같이 아세탈 3을 알데히드 8이 되도록 가수분해할 수 있다. 이어서, 동일 반응계에서 형성된 알데히드 8을 1급 아민, 에틸 아세테이트 및 NaHCO3로 처리하여 상응하는 이민을 동일 반응계에서 형성하고 이것을 에틸 아세테이트 중으로 추출할 수 있다. 이소니트릴, 탄산염 염기 및 DMF를 첨가하면 5-(4-피리미디닐)-이미다졸 (여기에서, R2및 R4는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본원에 정의한 바와 같음)을 형성할 수 있다.
R2위치의 피페리딘 환을 사용하여 반응식 Ⅶ, Ⅷ 및 Ⅷa를 나타내지만, 이는 단지 설명할 목적을 위해서이고 본원에서 정의한 적합한 R2를 이용할 수 있다는 것을 인지한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 합성 방법은 또한, 실시예 부분에 기술한 바와 같이 예를 들면 2-메틸티오 피리미딘 알데히드 유도체를 사용함으로써 S(O)m알킬기를 피리미딘(R1기) 상에 도입하기 위한 적합하고 신뢰성 있는 방법을 제공한다.
하기 반응식 Ⅸ에서, 화합물 1(X는 S 메틸임)은 최종 생성물이지만 화학식 Ⅰ의 다른 화합물을 제조하기 위하여 전술한 바와 같이 전구체로서 사용될 수도 있다. 이 특정 예에서는, 메틸티오기를 치환된 아미노기로 더 개질될 수 있는 메틸 술피닐기로 산화시킨다.
본 발명의 다른 실시 태양은 하기 반응식 Ⅹ에 도시된 바와 같이 2-티오메틸-피리미딘 아세탈의 2-티오메틸피리미딘 알데히드로의 신규한 가수분해 방법이다. 여러 가지 공지된 반응 조건들(예: 포름산)을 사용하여 아세탈을 알데히드로 가수분해하는 방법은 알데히드의 수율이 13% 미만으로 만족스럽지 못하다. 하나의 합성 방법에서는 바람직하게는 촉매량의 황산 존재하에 가열 조건 하에서 용매로서 AcOH(갓 제조됨) 및 진한 H2SO4를 사용한다. 가열 조건에는 약 60 내지 85 ℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 80 ℃의 온도가 포함되며, 온도가 더 높아지면 반응 혼합물의 흑변화가 나타난다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 약 실온까지 냉각시키고 아세트산을 제거한다. 보다 바람직한 방법에는 아세탈을 3N HCl 중에서 18 시간 동안 40 ℃로 가열하는 단계, 냉각 단계 및 중탄산염 중화 용액의 EtOAc 중으로의 추출 단계가 포함된다.
화학식 Ⅰ의 최종 2-아미노피리미딘-4-일 이미다졸 화합물, 및 유사한 피리미딘 함유 화합물은 다음의 3가지 방법, 즉 1) 2-아미노피리미딘 이민을 이소니트릴과 직접 반응시키거나; 2) 2-아세트아미도피리미딘 이민을 이소니트릴과 축합시킨 후 아세트아미도기를 제거하거나; 3) 2-메틸티오피리미딘 유도체를 산화시켜서 상응하는 술폭시드를 얻은 후 소정의 아민으로 치환시키는 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
본원의 상기 반응식들에서는 예를 들면 생성된 R2위치에 대해서는 임의로 치환된 피페리딘기 또는 R4에 대해서는 4-플루오로페닐이 예시되었으나, 어떠한 적합한 R2기 또는 R4기라도 1급 아민 상에 생성될 수 있다면 상기 방식으로 첨가될 수 있다. 마찬가지로, 어떠한 적합한 R4라도 이소니트릴 경로를 통해 첨가될 수 있다.
반응식 Ⅰ에서 화학식 Ⅱ의 화합물은 상기 판 로이젠 등의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ⅱ의 화합물은 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅳ의 화합물(여기에서, Ar, R4및 p는 본원에 정의된 바와 같음)을 탈수시켜서 제조될 수 있다.
적합한 탈수제로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 유사한 염기 등의 적합한 염기의 존재하에서 옥시염화인, 염화옥살릴, 염화티오닐, 포스겐 또는 염화토실이 포함된다. 적합한 용매는 디메톡시 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 할로겐환 용매, 바람직하게는 THF이다. 반응은 반응 온도를 -10 ℃ 내지 0 ℃로 유지킬 때 가장 효율적이다. 이보다 낮은 온도에서는 불완전한 반응이 일어나고 보다 높은 온도에서는 용액이 짙어지며 생성 수율이 낮아진다.
반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅳ의 화합물은 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅴ의 화합물인 R4CHO(여기에서, R4는 본원에 정의한 바와 같음)를 탈수를 하거나 또는 하지 않으면서(바람직하게는 탈수 조건 하에) 주위 온도 또는 승온, 예를 들면 30 내지 150 ℃에서, 편리하게는 환류 하에 임의로 산 촉매의 존재 하에 ArS(O)pH 및 포름아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 산 촉매 대신 트리메틸실릴클로라이드를 사용할 수 있다. 산 촉매의 예로는 캄포르-10-술폰산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 황산이 포함된다.
화학식 Ⅱ의 이소니트릴의 가장 적합한 제조 방법을 하기 반응식 ?에 예시하였다.
치환된 알데히드의 토실벤질 포름아미드로의 전환은 반응식 ?의 알데히드 1을 약 60 ℃의 반응 조건 하에서 약 24 시간 동안 p-톨루엔술폰산, 포름산 또는 캄포르술폰산과 같은 산 및 포름아미드 및 p-톨루엔술핀산과 함께 가열함으로써 달성할 수 있다. 용매는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 반응은 DMF, DMSO, 톨루엔, 아세토니트릴과 같은 용매 또는 과량의 아미드를 사용하는 경우에 수율이 저하될 수 있다(30%). 60 ℃ 미만의 온도는 일반적으로 목적 생성물을 제조하는 데에 불리하며, 60 ℃를 초과하는 온도는 분해되는 생성물을 형성하거나 또는 반응식 ?의 벤질 비스포름아미드 2를 생성할 수 있다. 아담즈(Adams) 등의 국제 특허 공개 제95/02591호에 기재된 실시예 23(a)에서는 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅳ의 화합물(여기에서, p는 2임)인 4-플루오로페닐-토실메틸포름아미드를 합성한다. 이 방법은 톨루엔 술핀산의 순 나트륨염을 사용하는 하기 조건에 의해 현재 본원에 기술한 방법과 상이하며, 이 방법은 불균일한 가열, 보다 낮은 수율 및 보다 낮은 재생산성을 초래한 다음, 본 발명은 본원에 기술한 바와 같이 술핀산을 사용하고 비수성 조건에 사용하도록 한다.
아담즈 등의 국제 특허 공개 제95/02591호의 실시예 23(b)에 기재된 α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴의 제조 조건으로는 생성물을 추출하기 위한 용매로서 MeCl을 사용하고 용매로서 DME를 사용하였다. 본 발명은 추출을 위한 THF 및 EtOAc와 같은 고가의 용매를 보다 적게 사용함으로써 상기 방법을 더욱 개선시킨 것이다. 1-프로판올과 같은 알콜로 재결정시킴으로써 보다 높은 수율이 얻어지며, 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 기타의 알콜도 사용가능하다. 이전에, 화합물을 크로마토그래피 기술을 사용하여 부분적으로 정제하고 추가의 정제를 위하여 유해한 용매를 사용하였다.
본 발명의 다른 실시 태양은 반응식 ?의 비스포름아미드 중간체 2를 p-톨루엔술핀산과 반응시키는 토실 벤질 포름아미드 화합물의 합성 방법이다. 이 바람직한 경로에서, 알데히드로부터 비스-포름아미드의 제조는 적합한 용매 중에서 산 촉매의 존재하에 알데히드를 포름아미드와 함께 가열함으로써 달성된다. 적합한 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 또는 이들의 혼합물이다. 산 촉매는 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니나 염화수소, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 및 기타의 무수산이 포함된다. 반응은 약 25 ℃ 내지 110 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 50 ℃에서, 적합하게는 약 4 내지 약 5 시간 동안 수행되며, 보다 긴 반응 시간도 사용가능하다. 긴 반응 시간에서 보다 높은 온도(70 ℃)에서는 생성물 분해 및 낮은 수율이 관찰될 수 있다. 생성물의 완전한 전환은 일반적으로 반응 혼합물로부터의 물의 제거를 필요로 한다.
비스-포름아미드 유도체를 토실 벤질 포름아미드로 전환하기 위한 바람직한 조건은 비스포름아미드를 적합한 용매 중에서 산 촉매 및 p-톨루엔술핀산과 함께 가열함으로써 달성된다. 이 반응에 사용하기 위한 용매로는 이들에 한정되는 것은 아니나 톨루엔, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 이들 용매와 DMF 또는 DMSO와의 추가의 혼합물도 사용될 수는 있으나 낮은 수율을 초래할 수 있다. 온도는 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위일 수 있다. 40 ℃보다 낮은 온도 및 60 ℃보다 높은 온도는 수율 및 속도가 감소하기 때문에 바람직하지 않다. 약 40 ℃ 내지 60 ℃의 범위가 바람직하며, 약 50 ℃가 가장 바람직하다. 최적의 시간은 약 4 내지 5 시간이지만 보다 긴 시간을 사용할 수도 있다. 바람직하게, 사용되는 산으로는 이들에 한정되는 것은 아니나 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 및 염화수소 및 기타의 무수산이 포함된다. 가장 바람직하게는, 비스포름아미드를 1:1 비의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 p-톨루엔술핀산 및 염화수소와 함께 가열시킨다.
본 발명의 또다른 실시 태양은 1-포트 공정을 사용하는 토실벤질 포름아미드 화합물의 바람직한 합성 방법이다. 이 방법은 우선 알데히드를 비스-포름아미드 유도체로 전환시킨 후, 비스-포름아미드 유도체를 톨루엔술핀산과 반응시킨다. 이 방법은 최적화 조건을 단일의 효율적인 공정과 조합한다. 이러한 방법에서는 90%를 초과하는 아릴(토실) 벤질포름아미드의 높은 수율이 얻어질 수 있다.
바람직한 반응 조건은 톨루엔:아세토니트릴(바람직하게는 1:1 비)의 바람직한 용매 중에서 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)를 사용하는 것이다. 생성된 물과 반응하는 동시에 반응을 촉매하기 위한 염화수소를 생성하는 TMSCl과 같은 같은 시약이 바람직하다. 또한, 염화수소 및 p-톨루엔술폰산을 사용하는 것도 바람직하다. 따라서, 본 발명에서 사용하기 위한 3가지 적합한 반응 조건으로는 1) TMSCl과 같은 염화수소를 제공하는 탈수제를 사용하거나; 또는 2) 이들에 한정되는 것은 아니나 캄포르술폰산, 염화수소 또는 p-톨루에술폰산과 같은 적합한 산 공급원 및 적합한 탈수제를 사용하거나; 또는 3) 물의 공비 제거 및 산 촉매 및 p-톨루엔 술핀산의 사용과 같은 또다른 탈수 조건을 사용하는 것이다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기에서, p는 2임)은 강염기의 존재하에 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅵ의 화합물인 R4CH2NC를 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅶ의 화합물인 ArSO2L1(여기에서, R4및 Ar은 본원에 정의된 바와 같고, L1은 할로, 예를 들면 플루오로와 같은 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 적합한 강염기로는 이들에 한정되는 것은 아니나 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알킬 리튬이 포함된다[참조: 판 로이젠 등,Tetrahedron Letters, No. 23, 제2367∼2368면 (1972)].
반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅵ의 화합물은 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅷ의 화합물인 R4CH2NH2를 알킬 포르메이트(예: 에틸포르메이트)와 반응시켜서 중간체 아미드를 얻고 이것을 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 공지된 탈수제(이들에 한정되는 것은 아니나 염화옥살릴, 옥시염화인 또는 염화토실 등)와 반응시켜서 목적하는 이소니트릴로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
별법으로, 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅷ의 화합물은 상 전이 촉매 하에 수성 디클로로메탄 중에서 클로로포름 및 수산화나트륨과 반응시킴으로써 반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅵ의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 R1CHO의 화합물을 1급 아민 R2NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 Ⅰ의 화학식 Ⅷ의 아미노 화합물은 공지되어 있거나 또는 상응하는 알콜, 옥심 또는 아미드로부터 표준 관능기 상호전환법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 반응식 ?에서, 화합물 5-반응식 12는 실시예 부분에서 실시예 2로서 나타내며, 화합물 6-반응식 12는 실시예 4로서; 화합물 7-반응식 12는 실시예 5로서; 화합물 8-반응식 12는 실시예 6으로서; 및 화합물 9-반응식 12는 실시예 7로서 나타낸다.
조건: a) i. NH2OH·HCl, Na2CO3, H2O; ii. 라니 Ni, H2; b) 2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드, CH2Cl2; c) 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸이소시아니드, TBD, CH2Cl2; d) i. HCl, H2O; ii. Na2CO3, H2O; e) NH2OH·HCl, Na2CO3, H2O; f) NaCNBH3, MeOH; g) KNCO, DMF, H2O, HOAC.
1-반응식 ?와 같은 시클로알카논(미국 윌밍턴주 밀워키 소재의 Aldlich Chemical Co.로부터 입수가능함)은 H2O 중에서 히드록실아민을 사용하는 옥심 형성과 같은 환원성 아민화용의 종래 공정으로 2-반응식 ?와 같은 시클로알킬아민으로 전환시킨 후, 옥심을 H2대기에서 라니 Ni을 사용하는 접촉 수소화와 같은 표준 조건으로 아민이 되도록 환원시킬 수 있다. 2-반응식 ?와 같이 생성된 시클로알킬아민은 비 히드록실릭 유기 용매 중의 2-아미노피리미디닐-4-카르복스알데히드와 같은 아릴 알데히드와 반응시켜 3-반응식 ?와 같은 이민을 형성시킬 수 있다. 이민 형성으로의 알데히드 활성화 정도에 따라, (톨루엔술폰산과 같은) 촉매산 및 (환류 벤젠 중의 물의 공비 제거와 같은) 탈수 조건이 필요할 수 있거나 필요하지 않을 수 있다. 3-반응식 ?와 같은 이민은 CH2Cl2와 같은 유기 용매 중의 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]-데크-5-엔(TBD)과 같은 염기의 존재 하에서 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸이소시아니드와 같은 이소니트릴과 반응시켜 시클로알킬기에 의해 알킬화된 1,4 디아릴 이미다졸로 전환시킬 수 있다. 이 방식으로, 3-반응식 ?를 5-반응식 ?로 전환시켰다. 5-반응식 ?와 같이 시클로알킬 케탈 치환된 이미다졸을 (수성 HCl과 같은) 수성 산으로 가수분해한 후 (수성 Na2CO3와 같은) 염기로 중화시켜 6-반응식 Ⅵ과 같은 케톤을 수득한다. 6-반응식 ?는 H2O 중에서 히드록실아민을 사용하여 옥심 7-반응식 ?로 전환시킨다. 7-반응식 ?는 메탄올 중의 수화붕소 시아노 나트륨을 사용하여 히드록실아민 8-반응식 ?로 전환시킨다. 8-반응식 Ⅹ는 아담즈 등(1991년 10월 3일자로 공개된 WO 91/14674)의 공정으로 히드록시우레아 9-반응식 ?로 전환시킨다.
상기에서 주목한 반응식에서, 알콜 10-반응식 13은 6-반응식 13의 케톤을 NaBH4와 같은 적합한 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
하기 화학식 ?에서 R1은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있고, R2는 OH, NH2또는 SH이거나, 또는 R1및 R2는 함께, 예를 들면 피롤리딘 또는 피페리딘 환과 같은 C3-7시클로알킬 환을 형성할 수 있다. 그러한 화합물의 전형적인 다소의 예는 하기 반응식 ⅩⅣ에서 설명한다.
케톤 1은 임의의 유기금속성 시약(R1M)과 반응시켜 대응하는 알콜 2를 수득할 수 있다(여기에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬 등 잔기일 수 있음). 알콜 2는 당해 분야의 숙련가들에게는 널리 공지된 전통적 리터(Ritter) 반응을 이용하여 네오펜틸 아민 3으로 전환시킬 수 있다. 아민 3은 아실화 또는 술포닐화될 수 있다. 케톤 1은 디메틸술포늄 메틸리드 및 디메틸 술폭소늄 메틸리드와 같은 시약에 의해 스피로옥시란 4로 변형시킬 수 있다. 옥시란 4는 수산화물, 티올레이트, 아민, (널리 공지된 유기-쿠프레이트 또는 유기-알루미늄 시약 등과 같은) 유기금속 시약과 같은 과잉의 구핵 물질에 의해 개방된 환일 수 있다.
케톤 1-반응식 ⅩⅥ은 또한 임의의 1급 또는 2급 아민을 사용하여 환원성 아민화시켜 아민 6-반응식 ⅩⅥ을 수득할 수 있다.
R1및 R2는 임의의 알킬 또는 아릴기일 수 있고, R1및 R2는 또한 환의 일부일 수 있다.
히드록실기 및 이미다졸 질소와 함께 사용하기 위한 적합한 보호기는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 다수의 문헌, 예를 들면[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981]에 개시되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예로는 3급 부틸디메틸 또는 3급 부틸디페닐과 같은 실릴 에테르, 및 각종 결합의 알킬 쇄(CR10R20)n에 결합된 메틸과 같은 알킬 에테르가 포함된다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예로는 테트라히드로피라닐이 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 제약적 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면 이들 화합물을 적합한 용매의 존재 하에서 적합한 양의 산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
치료 방법
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 이들로만 제한하지 않지만 단핵 백혈구 및(또는) 다식 세포와 같은 하기 포유류의 세포에 의한 과도한 또는 조절되지 않은 시토킨 생성에 의해 악화 또는 초래되는 인체, 또는 기타 포유류에서의 임의의 질병 상태의 예방 또는 치료 처치용 약제의 제조시 사용할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 감염전 시토킨을 억제할 수 있고, 따라서 치료시 유용하다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 광범위하게 다양한 세포 및 조직에 영향을 끼치며, 이들 시토킨 뿐만 아니라 기타 백혈구도 광범위하게 다양한 질병 상태 및 조건에 대하여 중요하고 결정적인 감염 매개체이다. 이들 감염전 시토킨의 억제는 이들 다수의 질병 상태를 조절, 저하 및 경감시키는데 유리하다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2)와 같은 기타 다수의 이름으로 언급되는, COX-2와 같은 유도성 감염전 단백질을 억제할 수 있고, 따라서 치료시 유용하다. 시클로옥시게나제(CO) 경로의 이들 감염전 지질 매개체는 유도성 COX-2 효소에 의해 생성된다. 따라서, 아라키돈산으로부터 유도된 상기 생성물의 원인이 되는, 프로스타글란딘과 같은 COX-2의 조절은 광범위하게 다양한 세포 및 조직에 영향을 끼치며, 광범위하게 다양한 질병 상태 및 조건의 중요하고 결정적인 염증 매개체이다. COX-1의 발현은 화학식 Ⅰ의 화합물에 의해 영향을 받지 않는다. COX-2의 이러한 선택성 억제는 COX-1의 억제와 관련된 궤양 유발 민감성을 경감 또는 절감시킬 수 있고, 이로써 세포 보호 효과에 필수적인 프로스토글란딘을 억제한다. 따라서, 이들 감염전 매개체의 억제는 이들 다수의 질병 상태를 조절, 저하 및 경감시키는데 유리하다. 가장 특히는 이들 염증 매개체, 특히 프로스타글란딘은 통증 수용체의 민감화에서와 같은 통증, 또는 부종과 관련되어 왔다. 따라서, 통증 치료 기술의 상기 국면은 근신경통, 두통, 암 통증 및 관절염 통증의 치료를 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 인체, 또는 기타 포유류에서 COX-2 효소의 합성 억제에 의한 예방 또는 치료시 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, COX-2의 합성 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, COX-2 효소의 합성 억제에 의한 인체, 또는 기타 포유류에서의 예방 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 시토킨 간섭 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 시토킨 매개된 질병의 치료 방법을 제공한다.
특히, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 이들로만 한정하지 않지만 단핵 백혈구 및(또는) 다식 세포와 같은 하기 포유류의 세포에 의한 과도한 또는 조절되지 않은 IL-1, IL-8 또는 TNF 생성에 의해 악화 또는 초래되는 인체, 또는 기타 포유류에서의 임의의 질병 상태의 예방 또는 치료시 유용하다.
따라서, 본 발명은 또다른 국면에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 유효량을 IL-1의 생성 억제를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, IL-1의 생성 억제를 필요로 하는 포유류의 IL-1의 생성 억제 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-1 생성이 질병을 악화 및(또는) 초래하는 것과 관련되는 질병 상태는 많다. 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 발작, 내독혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 내독성 또는 염증 장 질병, 결핵, 동맥경화증, 근 변성, 복합 경화증, 악액질, 골 재흡수, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활액막염에 의해 유도된 염증 반응과 같은 기타 급성 또는 만성 염증 질병 상태를 포함한다. 최근의 증거는 또한, IL-1 활성을 당뇨병, 췌장 베타 세포 및 알츠하이머병과 연결시킨다.
추가의 국면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 유효량을 TNF 생성 억제를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, TNF 생성 억제를 필요로 하는 포유류의 TNF 생성 억제 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 TNF 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, g 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 발작, 뇌성 말라리아, 만성 폐 염증 질병, 규폐증, 폐 육종증, 골다공증과 같은 골 재흡수 질병, 재관류 손상, 조직소편 대 숙주 반응, 동종 이식편 거부, 인플루엔자, 감염 또는 악성 종양으로의 악액질 제2기, 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로의 악액질 제2기, AIDS, ARC(AIDS와 관련된 콤플렉스), 켈로이드 형성, 손상 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염 및 열병과 같은 감염으로 인한 발열 및 근육통을 포함하는 다수의 질병의 매개 또는 악화와 관련되어 왔다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, 비루스성 감염 치료시 유용하고, 여기에서 그러한 비루스는 TNF에 의한 상향 조절에 대해 민감하거나 생체내 TNF 생성을 유도할 것이다. 여기에서 치료용으로 기대된 비루스는 TNF를 감염의 결과로서 생성시키는 것, 또는 화학식 Ⅰ의 TNF 억제-화합물에 의해 직접 또는 간접적으로 저하된 복제에 의해서와 같은 억제에 대해 민감한 것이다. 그러한 비루스는 이들로만 한정하지는 않지만 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 시토메갈로비루스(CMV), 인플루엔자, 아데노비루스, 및 이들로만 한정하지는 않지만 헤르페스 조스터(Herpes Zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex)와 같은 비루스의 헤르페스 군을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가의 국면에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 TNF 억제 유효량으로 인체 면역 결핍 비루스(HIV)에 감염된 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인체 면역 결핍 비루스에 감염된 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, TNF 생성 억제를 필요로 하는, 인체를 제외하는 포유류의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수 있다. 동물에서의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 TNF 매개된 질병은 상기에서 주지한 바와 같은 질병 상태, 특히 비루스성 감염를 포함한다. 그러한 비루스의 예는 이들로만 한정하지는 않지만, 말 감염 빈혈증 비루스, 염소 관절염 비루스, 비스나 비루스, 또는 메디 비루스와 같은 렌티비루스 감염, 또는 이들로만 한정하지는 않지만, 고양이 면역 결핍 비루스(FIV), 소 면역 결핍 비루스, 또는 개 면역 결핍 비루스와 같은 레트로비루스 감염, 또는 기타 레트로비루스성 감염을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, IL-1 또는 TNF 각각에 의해서와 같이 과도한 시토킨 생성에 의해 매개 또는 악화된, 감염된 관절, 습진, 건선, 및 햇볕에 그을림; 결막염을 포함하는 염증 안 상태; 열병, 통증 및 염증과 관련된 기타 상태와 같은 기타 염증 피부 상태와 같은 국소 질병 상태의 치료 또는 예방시 국소적으로 사용할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, IL-8(인터로이킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 추가의 국면에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 유효량을 IL-8 생성 억제를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, IL-8 생성 억제를 필요로 하는 포유류의 IL-8 생성 억제 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-8 생성이 질병을 악화 및(또는) 초래하는 것과 관련되는 질병 상태가 많다. 이들 질병은 건선, 염증 장 질환, 천식, 심장 및 신장 재관류 손상, 성인 호흡 장애 증후군, 혈전증 및 사구체 신염과 같은 대량 호중구 침윤을 특징으로 한다. 이들 질병은 모두 호중구의 감염 부위로의 주화성의 원인이 되는 IL-8 생성 증진과 관련된다. 기타 감염 시토킨(IL-1, TNF 및 IL-6)과는 대조적으로, IL-8은 호중구 주화성 및 활성화를 촉진시키는 독특한 특성을 갖는다. 따라서, IL-8 생성 억제는 직접적인 호중구 침윤 저하를 유도할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 시토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 생성을 억제하기에 충분한 양으로 투여하여, 그것을 정상 수준까지, 또는 다소의 경우에서는 정상 이하 수준까지 하향 조절하도록 하여, 질병 상태를 경감 또는 방지하게 된다. 예를 들면 본 발명의 내용에서 이상 수준의 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF는: (i) 1 피코g/㎖ 이상의 유리(세포 결합되지 않은) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 수준; (ii) 임의의 세포 관련된 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF; 또는 (iii) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 각각이 생성되는 세포 또는 조직 내의 상기 기준 수준의 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재를 구성한다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 시토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본원에서 기술하는 시험관내 분석에서의 IL-1, IL-8 및 TNF의 생성에 대한 화학식 Ⅰ 화합물의 효과가 근거가 된다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 IL-1(IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성 억제는:
a) 이들로만 한정되지 않지만 단핵 백혈구 또는 다식 세포를 포함하는, 모든 세포에 의한 생체내 시토킨 방출의 억제에 의한 인체에서의 과도한 생체내 시토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF) 수준의 정상 또는 정상 이하 수준까지의 저하;
b) 인체에서의 과도한 생체내 시토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF) 수준의 정상 또는 정상 이하 수준까지의 게놈성 수준에서의 하강 조절;
c) 후번역 사건으로서 시토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성의 억제에 의한 하강 조절; 또는
d) 인체에서의 과도한 생체내 시토킨(IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF) 수준의 정상 또는 정상 이하 수준까지의 번역 수준에서의 하강 조절
을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 TNF 매개된 질병 또는 질병 상태는 TNF 자체의 생성에 의해, 또는 이들로만 한정하는 것은 아니지만 IL-1, IL-6 또는 IL-8과 같은, 방출시키려는 또다른 모노킨을 유도하는 TNF에 의해 TNF가 역할을 하는 임의의 및 모든 질병 상태를 의미한다. 따라서, 예를 들면 IL-1이 주요 성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 대한 반응에서 악화 또는 분비되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개된 질병 상태로 간주될 것이다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 시토킨은 세포의 기능에 영향을 끼치고, 면역, 염증 또는 조혈 반응에서 세포들 사이의 상호 작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 의미한다. 시토킨은 이들로만 한정하는 것은 아니지만, 어느 세포가 이들을 생성하는 것과는 무관하게 모노킨 및 림포킨을 포함한다. 예를 들면, 모노킨은 통상적으로 다식 세포 및(또는) 단핵 백혈구와 같은 단핵 세포에 의해 생성 및 분비되는 것을 의미한다. 그러나, 다수의 기타 세포는 또한 중성 킬러 세포, 섬유 아세포, 호염기성 세포, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상 세포, 골수 간질 세포, 표피 케라티노사이트 및 B-림프구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 통상적으로, 림프구 세포에 의해 생성되는 것을 의미한다. 시토킨의 예는 이들로만 한정하는 것은 아니지만, 인터로이킨-1(IL-1), 인터로이킨-6(IL-6), 인터로이킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자 베타(TNF-β)를 포함한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 용어 시토킨 간섭 또는 시토킨 억압량은 과도한 또는 조절되지 않은 시토킨 생성에 의해 악화 또는 초래되는 질병 상태의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 제공하는 경우, 생체내 시토킨 수준을 정상 또는 정상 이하 수준까지 저하시킬 화학식 Ⅰ 화합물의 유효량을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같은 어구 HIV-감염된 인체의 치료시 사용하기 위한 시토킨의 억제를 의미하는 시토킨은 (a) T 세포 활성화 및(또는) 활성화된 T 세포 매개된 HIV 유전자 발현 및(또는) 복제의 개시 및(또는) 유지 및(또는) (b) 악액질 또는 근 변성과 같은 문제와 관련된 시토킨 매개된 질병과 관련되는 시토킨이다.
TNF-β(또한 림포톡신으로서 공지됨)가 TNF-α(또한 악액질로서 공지됨)와 밀접한 구조 상동 관계를 갖기 때문에 및 각각이 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체와 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β는 둘다 본 발명의 화합물에 의해 억제되고, 따라서 본원에서는 특별히 별다르게 언급하지 않는 한 총체적으로 TNF를 의미한다.
별법으로 CSBP, p38 또는 RK로 명명된 MAP 키나제 패밀리의 신규 멤버는 최근의 몇몇 실험실에 의해 독립적으로 확인되어 왔다. 이중 포스포릴화를 통한 상기의 신규 단백질 키나제의 활성화는 상이한 세포 시스템에서 물리화학적 스트레스와 같은 광범위한 스펙트럼의 자극에 의한 자극시 및 인터로이킨-1 및 종양 괴사 인자와 같은 리포 다당류 또는 감염전 시토킨에 의한 치료시 관찰되어 왔다. 본 발명의 시토킨 생합성 억제제, 화학식 Ⅰ의 화합물은 CSBP/p38/RK 키나제 활성의 잠재적 및 선택적 억제제인 것으로 결정되었다. 이들 억제제는 염증 반응시 신호 경로 수반의 결정을 돕는다. 특히, 처음에는 한정적 신호 형질 도입 경로가 다식 세포에서의 시토킨 생성시 리포 다당류의 작용에 대해 규정될 수 있다.
연속하여, 다수의 동물 모델에서 시토킨 억제제를 항 염증 활성에 대해 시험하였다. 모델 시스템은 시토킨 억압제의 독특한 활성을 밝혀내기 위해 시클로옥시게나제 억제제에 대해 비교적 둔감하도록 선택하였다. 억제제는 그러한 다수의 생체내 연구에서 유의한 활성을 나타내었다. 콜라겐 유도된 관절염 모델 및 내독성 쇼크 모델에서의 TNF 생성 억제 효과가 가장 주목할 만하다. 후자의 연구에서, 내독성 쇼크로부터의 생존 및 보호와 상관된 TNF 혈장 수준 저하는 사망률과 관련있었다. 또한, 래트 태아 장골 기관 배양 시스템에서 골 재흡수를 억제함에 있어서 화합물 효과는 상당히 중요하다[참조: Griswold 등, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger 등, (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta 등, (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee 등, (1993). B Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170].
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 치료시 사용하기 위해서는, 통상적으로 표준 제약 실시에 따라 제약 조성물로 제형할 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 무독성 유효량으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 상기를 혼입시킨 제약 조성물은 편리하게는 약물 투여하기 위해 통상적으로 이용한 임의의 경로로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 종래의 방법에 따라 표준 제약 담체와 혼합함으로써 제조한 종래의 복용량 형태로 투여할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, 치료학적으로 활성인 공지의 제2 화합물과의 혼합물로 종래의 복용량으로 투여할 수 있다. 이들 공정은 경우에 따라서는 목적하는 제제가 되도록 성분을 혼합, 입화 및 압축 또는 용해시키는 방법을 수반할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 특징 또는 희석제의 형태 및 특징이 혼합하려는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 기타 널리 공지된 변수에 의해 지시되는 것이 이해될 것이다. 담체(들)는 조성물의 나머지 성분과의 상용성 및 이의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다.
사용한 제약 담체는 예를 들면, 고체 또는 액체 중 하나일 수 있다. 고체 담체의 예는 유당, 테라 알바, 자당, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제가 당해 분야에 널리 공지된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물과 같은 시간 지연 물질을 포함할 수 있다.
광범위하게 다양한 제약 형태를 이용할 수 있다. 따라서, 고체 담체를 사용하는 경우, 제제를 타정시켜, 분말 또는 펠릿 형태로 또는 트로키 또는 정제 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 둘 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변화시킬 것이지만, 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 무균 주사액 또는 비수용액 현탁액일 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 국소적으로 즉, 비전신 투여로 투여할 수 있다. 이는 화학식 Ⅰ의 화합물의 표피 또는 구강으로의 외부 도포 및 상기 화합물의 귀, 눈 및 코로의 적하를 포함하여서, 화합물이 혈류로 유의하게 도입하지 않도록 한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여용으로 적합한 조성물은 리너먼트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은, 피부를 통한 감염 부위로의 침투용으로 적합한 액체 또는 반 액체 제제, 및 눈, 귀 또는 귀로의 투여용으로 적합한 드롭제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여용으로 0.001 내지 10% w/w, 예를 들면 1 내지 2 중량%의 조성물을 함유할 수 있다. 그러나, 그것은 10% w/w 만큼 많이 함유할 수 있지만, 바람직하게는 5% w/w 미만, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1% w/w의 조성물을 함유할 것이다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 도포하기에 적합한 것을 포함한다. 안 로션은 임의로는 살균제를 포함하는 무균 수용액을 함유할 수 있고 드롭제 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부 도포용 로션 또는 리너먼트는 또한, 피부 건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키는, 알콜 또는 아세톤과 같은 성분, 및(또는) 글리세롤과 같은 습윤화제 또는 피마자유 또는 아라키스유와 같은 오일을 포함한다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 도포용 활성 성분의 반고체 조성물이다. 이들은 미분 또는 분말 형태의 활성 성분을 적합한 기계를 사용하여 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 액제 또는 현탁제로 그리스상 또는 비그리스상 베이스와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 베이스는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속성 비누와 같은 탄화수소; 뮤설리지; 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브유와 같은 천연 원의 오일; 양모 지방 또는 이의 유도체, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 알콜 또는 마크로겔을 함께 갖는, 스테르산 또는 올레산과 같은 지방산을 함유할 수 있다. 조성물은 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제와 같은 임의의 적합한 계면활성제를 혼입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로스 유도체, 또는 규산 실리카와 같은 무기 물질과 같은 현탁화제, 및 라놀린과 같은 기타 성분을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 드롭제는 무균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고, 활성 성분을 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 기타 적합한 보존제, 바람직하게는 계면활성제를 포함하는 보존제의 적합한 수용액 중에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과로 정화시키고, 적합한 용기로 이송시킨 다음, 이것을 밀봉하고, 98 내지 100 ℃에서 1시간 30분 동안 오토클레이빙 또는 유지시킴으로써 살균시킬 수 있다. 별법으로는, 용액을 여과로 살균시키고 무균 기술로 용기로 이송시킬 수 있다. 드롭제에 포함하기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머큐릭 질산염 또는 아세트산염(0.002%), 염화벤즈알코늄(0.01%) 및 클로르헥시딘 아세트산염(0.01%)이다. 유성 용액의 제제용으로 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비내, 직장내, 질내 또는 복막내 투여로 투여할 수 있다. 통상적으로 피하 및 근육내 형태의 비경구적 투여가 바람직하다. 그러한 투여용으로 적절한 복용량 형태는 종래의 기술로 제조할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한, 흡입에 의해, 즉 비내 및 경구 흡입 투여로 투여할 수 있다. 그러한 투여용으로 적절한, 에어로졸 조성물 또는 계량된 복용량 흡입기와 같은 복용량 형태는 종래의 기술로 제조할 수 있다.
본원에서 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 기재한 모든 사용 방법을 위해서는, 1일 경구 복용량 레져먼이 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 ㎎, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 ㎎/전체 체중 ㎏일 것이다. 1일 비경구적 복용량 레져먼은 약 0.1 내지 약 80 ㎎, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 ㎎/전체 체중 ㎏이다. 1일 국소적 복용량 레져먼은 바람직하게는 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여한 0.1 내지 150 ㎎일 것이다. 1일 흡입 복용량 레져먼은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 ㎎/㎏/일일 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 개별 복용량의 최적 양 및 일정 간격을 치료하려는 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료하려는 특별 환자에 의해 결정할 것, 및 그러한 최적도를 종래의 기술로 결정할 수 있는 것을 인지할 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 정의한 일수 동안의 최적 치료 과정, 즉 제공한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 복용량 개수/일이 종래의 치료 결정 시험 과정을 이용하는 당해 분야의 숙련가에 의해 확인될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
이제, 발명은 단순히 예시적이고 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아닌 하기 생물학적 실시예를 참조하여 본 발명을 기술할 것이다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 시토킨 억제 효과는 하기 시험관내 분석으로 결정하였다:
인터로이킨-1(IL-1)
인체 말초 혈액 단핵 백혈구를 문헌[참조: Colotta 등, J. Immunol, 132, 936(1984)]의 방법에 따라, 지원자 공여체로부터의 신선한 혈액 제제 또는 혈액 은행 버피(buffy) 코트로부터의 신선한 혈액 제제 중 하나로부터 분리 및 정제시킨다. 이들 단핵 백혈구(1 x 106)를 1 내지 2 백만/웰 ㎖의 농도로 24개 웰 플레이트에 플레이트시킨다. 세포를 2시간 동안 점착시킨 후, 비점착 세포를 온화하게 세척함으로써 제거한다. 이어서, 시험 화합물을 약 1시간 동안 세포에 첨가한 후, 리포 다당류(50 ng/㎖)를 첨가하고, 배양액을 37 ℃에서 추가의 24시간 동안 배양시킨다. 이 시간의 종결부에서, 배양 상청액을 제거하고 세포 및 모든 파편을 정제한다. 이어서, 배양 상청액은 문헌[참조: Simon 등, J. Immuno. Methods. 84, 85, (1985)]의 방법(인터로이킨 2 생성 세포주(EL-4)를 자극하여 A23187 이온 투과 담체와 협조하여 IL-2를 분비할 수 있는 IL-1의 능력을 근거로 함) 또는 문헌[참조: Lee 등, J. Immuno Therapy, 6(1), 1-12 (1990)]의 방법(ELISA 분석) 중 하나로 IL-1 생물학적 활성을 즉시 분석한다.
종양 괴사 인자(TNF)
인체 말초 혈액 단핵 백혈구는 문헌[참조: Colotta, R. 등, J. Immunonol, 132(2), 936 (1984)]의 방법에 따라, 혈액 은행 버피 코트 또는 혈소판 페레시스 잔류물 중 하나로부터 분리 및 정제한다. 단핵 백혈구는 24개 웰 복합 접시에 1 x 106개 세포/배지 ㎖/웰의 밀도로 플레이트한다. 세포를 1시간 동안 점착시킨 후, 상청액을 흡출시키고 1% 태아 송아지 혈청 + 페니실린 및 스트렙토마이신(10 단위/㎖)을 포함하는 신선한 배지(1 ㎖, RPMI-1640, 미국 캘리포니아주 위태커 소재의 Whitacker Biomedical Products)를 첨가한다. 세포는 1 nM-10 mM 복용량의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 45분 동안 배양한다(화합물은 디메틸 술폭시드/에탄올 중에 가용하여, 배양 배지 중의 최종 용매 농도는 0.5% 디메틸 술폭시드/0.5% 에탄올이 된다). 이어서, 세균성 리포 다당류(Sigma Chemicals Co.로부터 입수한 E. coli 055:B5 [LPS])를 첨가(10 ㎖의 인산염 완충 염수 중의 100 ng/㎖)하고 배양액을 5% CO2인큐베이터에서 37 ℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한다. 배양 시간의 종결부에, 배양 상청액은 세포로부터 제거하고, 3,000 rpm으로 원심분리하여 세포 파편을 제거한다. 이어서, 상청액은 WO 92/10190에서 및 문헌[참조: Becker 등, J. Immunol, 1991, 147, 4307]에 의해 기술된 바와 같이 방사선-면역 또는 ELISA 분석 중 하나를 이용하여 TNF 활성을 분석한다.
IL-1 및 TNF 억제 활성은 아라키돈산 대사 억제를 매개함에 있어서 화학식 Ⅰ 화합물의 특성과 상관있는 것으로 보이지 않는다. 또한, 잠재적 시클로옥시게나제 및(또는) 리포옥시게나제 억제 활성을 갖는 비스테로이드성 항 감염 약물에 의한, 프로스타글란딘 생성 및(또는) 로이코트리엔 합성을 억제할 수 있는 능력은 무독성 복용량의 화합물이 또한 TNF 또는 IL-1 생성을 억제할 필요가 없을 것을 의미하지는 않는다.
인터로이킨-8(IL-8)
1차 인체 배꼽 코드 내피 세포(HUVEC)(Cell Systems, Kirland, Wa)를 aFGF 및 헤파린을 함유하는 1% CS-HBGF 및 15% 소 태아 혈청으로 보강시킨 배양 매질 중에 유지시켰다. 이어서, 세포를 20배로 희석시킨 후 겔화 코팅된 96개-웰 플레이트 내에 넣었다(250 ㎕). 사용하기 전에 배양 매질을 갓 제조된 매질로 대체하였다(200 ㎕). 이어서, 완충액 또는 시험 화합물(1 내지 10 μM의 농도) 25 ㎕를 각 웰에 4개씩 첨가하고, 가습화된 배양기 내에서 37 ℃ 및 5% CO2의 분위기 하에 플레이트를 6 시간 동안 배양시켰다. 배양 시간이 끝났을 때, 상등액을 제거하고, RD 시스템스사(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)로부터 구입한 IL-8 ELISA 키트를 사용하여 IL-8 농도에 대해 분석하였다. 모든 데이터는 표준 곡선을 기초로 한 복수개 시료들의 평균값(ng/㎖)으로서 나타내었다. IC50은 적합한 경우 비선형 회귀 분석에 의해 구한다.
시토킨 특이 결합 단백질 분석
구조-활성 연구를 위하여 높은 재생성을 갖는 1차 스크린을 제공하기 위한 방사경잭적(radiocompetitive) 결합 분석법이 개발되었다. 이 분석법은 시토킨의 공급원으로서 갓 제조한 단리된 인체 단핵 백혈구를 사용하는 통상의 생체분석법 및 이들을 정량하기 위한 ELISA 분석에 비해 다수의 잇점을 갖는다. 분석하기가 훨씬 쉽다는 것 외에도, 결합 분석은 생체분석의 결과와 밀접하게 상호관련되는 것으로 광범위하게 확인되어 왔다. 특이적 및 재생성 시토킨 억제제 결합 분석은 THP.1 세포의 가용성 시스토솔릭(cystosolic) 분획 및 방사능표지된 화합물을 사용하여 개발되었다. 본원에 전문을 참조 문헌으로 인용하는 1993년 9월에 출원된 리(Lee) 등의 미국 특허 출원 제08/123175호, 1994년 9월 16일에 출원된 리 등의 PCT 제94/10529호 및 리 등의 문헌[참조: Nature 300, n(72), 제739∼746면 (1994년 12월)]에는 시토킨 특이적 결합 단백질(이하, CSBP라 부름)과 상호작용하여 이에 결합하는 화합물을 동정하기 위하여 약물을 선별하기 위한 상기 언급된 방법이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 목적상, 결합 단백질은 용액 또는 고정된 형태로 단리되거나, 또는 파지 표시계 또는 융합 단백질과 같이 재조합 숙주 세포의 표면에서 발현되도록 유전적으로 조작될 수 있다. 별법으로, 전체 세포, 또는 CSBP를 구성하는 시스토솔릭 분획을 선별 프로토콜에 사용할 수 있다. 결합 단백질의 형태에 관계 없이, 다수의 화합물을 화합물/결합 단백질 착체를 형성하기에 충분한 조건 하에서 결합 단백질과 접촉시키고, 상기 착체를 형성, 향상 또는 방해할 수 있는 화합물을 검측한다.
화학식 Ⅰ의 전형적인, 실시예 4, 7, 8, 10 내지 21의 화학식 Ⅰ의 최종 화합물은 모두 상기 결합 분석에서 뚜렷한 억제 활성을 나타낸다.
프로스토글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2) 분석
하기 분석법은 화학식 Ⅰ의 화합물이 LPS 자극된 인체 단핵 백혈구 중에서 인체 PGHS-2 단백질 발현에 미치는 억제 효과를 측정하는 방법을 설명한다.
방법:
인체 말초 혈액 단핵 백혈구를 피콜(Ficoll) 및 퍼콜(Percoll) 구배를 통한 원심분리에 의해 연막으로부터 단리하였다. 세포를 24개 웰 플레이트 중의 2 x 106개/웰로 접종하고, 1% 인체 AB 혈청, 20 mM L-글루타민, 페니실린-스트렙토마이신 및 10 mM HEPES로 보강된 RPMI 중에서 1 시간 동안 결합시켰다. 화합물을 여러 가지 농도로 첨가하고 37 ℃에서 10 분간 배양하였다. LPS를 (효소 발현을 유도하기 위하여) 50 ng/웰로 첨가하고, 37 ℃에서 하룻밤 배양하였다. 상등액을 제거하고 세포를 차가운 PBS로 1회 세척하였다. 세포를 100 ㎕의 차가운 용균 완충액(50 mM 트리스/HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 300 ㎍/㎖ DNAse, 0.1% TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1mM 로이펩틴, 1 mM 펩스타틴) 중에서 용균시켰다. 용균물을 (4 ℃에서 10 분간 10,000 x g으로) 원심 분리하여 파편을 제거하고 가용성 분획을 SDS PAGE 분석으로 처리하였다(12% 겔). 겔 상에 분리된 단백질을 60 볼트에서 2 시간 동안 전기 영동 수단에 의해 니트로셀룰로오즈 멤브레인 상에 옮겼다. 멤브레인은 5% 비-지방 건조 유(乳)를 함유한 PBS/0.1% Tween 20 중에서 1 시간 동안 예비 처리하였다. PBS/Tween 완충액으로 3회 세척한 후, 멤브레인을 1% BSA를 함유한 PBS/Tween 중에서, PGHS-2에 대한 단일특이성 항 혈청의 1:2000 희석물 또는 PGHS-1에 대한 항 혈청의 1:1000 희석물로 1 시간 동안 계속 진탕시키면서 배양하였다. 멤브레인을 PBS/Tween으로 3회 세척한 후, 1% BSA를 함유한 PBS/Tween 중의 토끼 Ig(아머샴)에 대한 양고추냉이 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 당나귀 항 혈청의 1:3000 희석물로 1 시간 동안 계속 진탕시키면서 배양하였다. 이어서, 멤브레인을 PBS/Tween으로 3회 세척하고, ECL 면역검측계(아머샴)를 사용하여 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2의 발현 정도를 검측하였다.
결과
하기 화합물들을 시험한 바, 활성인 것으로 밝혀졌다(지시된 분석법에서 주목한 바와 같이 시토킨 생성의 억제에 대한 효능과 유사한 순서대로, LPS 유도된 PGHS-2 단백질 발현을 억제하였다):
6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-5-(4-피리디닐)이미다조[2,1-b]티아졸 및
덱사메타손.
몇몇 화합물들을 시험한 바, 불활성인 것으로 밝혀졌다 (10 μM 이하):
2-(4-메틸술피닐페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-(5H)-피롤로[1,2-a]이미다졸 롤리프람, 페니돈 및 NDGA.
유사한 실험에 있어서, 시험한 화합물은 PGHS-1 또는 cPLA2단백질 수준을 억제하지 않는 것으로 밝혀졌다.
합성 실시예
이제, 단순히 예시적이고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 기술할 것이다. 모든 온도는 섭씨도로 제공하며, 모든 용매는 최고로 유용한 순도를 가지며, 모든 반응은 별다른 언급이 없는 한은 아르곤 대기 하의 무수 조건 하에서 수행한다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨도(℃)이다. 질량 스펙트럼은 별다른 언급이 없는 한은 VG Zab 질량 분광계 상에서 신속한 원자 충격을 이용하여 수행하였다. H1-NMR(이후의 본원에서는 NMR) 스펙트럼은 Bruker AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250 ㎒로 기록하였다. 지시된 다중선은: s= 단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선이고 br은 넓은 신호를 지시한다. Sat.는 포화 용액을 지시하고, eq는 원칙적 시약에 대한 몰등량의 시약 비율을 지시한다.
섬광 크로마토그래피는 Merck Silica 겔 60(230 내지 400 메시) 상에서 수행한다.
실시예 1
1-[3-(4-모르폴리닐)프로필)]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
a) 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸포름아미드
p-플루오로벤즈알데히드(13.1 ㎖), 122 밀리몰 티오크레졸(16.64 g, 122 밀리몰), 포름아미드(15.0 ㎖, 445 밀리몰) 및 톨루엔(300 ㎖)의 용액을 합하였고 18시간 동안 H2O를 공비 제거하면서 톨루엔 환류까지 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc(500 ㎖)로 희석시켰고 Na2CO3(3 x 100 ㎖) 포화 수용액, NaCl 포화 수용액(100 ㎖)으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 잔류물은 석유 에테르로 적정시켰고, 여과하였고 진공 중에서 건조시켜 28.50 g의 표제 화합물을 백색 고체(85%)로서 수득하였다. 융점(mp)=119 내지 120 ℃.
b) 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸이소시아니드
CH2Cl2(300 ㎖) 중의 실시예 1(a)의 화합물(25 g, 91 밀리몰)을 -30 ℃까지 냉각시켰고, 기계적 교반 하에서 POCl3(11 ㎖, 110 밀리몰)을 적가한 다음 온도를 -30 ℃ 이하에서 유지시키면서 Et3N(45 ㎖, 320 밀리몰)을 적가하였다. -30 ℃에서 30분 동안 및 5 ℃에서 2시간 동안 교반하였고, CH2Cl2(300 ㎖)로 희석시켰고 5% Na2CO3(3 x 100 ㎖) 수용액으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시켰고 500 ㎖까지 농축시켰다. 이 용액을 CH2Cl2를 갖는 소결된 대형 유리 깔때기 내의 12 x 16 ㎝ 실리카 실린더를 통해 여과하여 12.5 g(53%)의 정제된 이소니트릴을 밝은 갈색 왁스상 고체로서 수득하였다. IR(CH2Cl2) 2130 ㎝-1.
c) 피리딘-4-카르복스알데히드[4-모르폴리닐프로프-3-일]이민
피리딘-4-카르복스알데히드(2.14 g, 20 밀리몰), 4-(3-아미노프로필)모르폴린(2.88 g, 20 밀리몰), 톨루엔(50 ㎖) 및 MgSO4(2 g)를 혼합하였고 아르곤 하에서 18시간 동안 교반하였다. MgSO4를 여과하였고 여액을 농축시켰고 잔류물을 CH2Cl2로부터 재농축시켜 4.52 g(97%)의 표제 화합물을1H NMR을 기준하여 5% 미만의 알데히드를 포함하는 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CD3Cl): d 8.69 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 2.44 (m, 6H), 1.91 (m, 2H).
d) 1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 1(b)의 화합물(1.41 g, 5.5 밀리몰), 및 실시예 1(c)의 화합물(1.17 g, 5.0 밀리몰) 및 CH2Cl2(10 ㎖)를 5 ℃까지 냉각시켰다. 이후 TBD로 언급되는 1.5.7-트라아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔(0.71 g, 5.0 밀리몰)을 첨가하였고 반응을 5 ℃에서 16시간 동안 유지시켰고, EtOAc(80 ㎖)로 희석하였고 Na2CO3(2 x 15 ㎖) 포화 수용액으로 세척하였다. EtOAc를 1N HCl(3 x 15 ㎖)로 추출하였고, 산 상을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 세척하였고, EtOAc(25 ㎖)로 층상화시켰고 pH 8.0까지 고체 K2CO3및 이어서 pH 10까지 10% NaOH의 첨가에 의해 염기성으로 제조하였다. 상을 분리하였고 수용액을 추가의 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조(K2CO3)시켰고 농축시켰고 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정하여 0.94 g(51%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점=149 내지 150 ℃.
실시예 2
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실)이미다졸
a) 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산
1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(15.6 g, 0.10 몰) H2O(170 ㎖) 및 Na2CO3(27.8 g)를 혼합하였고, NH2OH·HCl(27.8 g, 0.40 몰)을 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하였고, 건조(Na2SO4)하였고 농축시켜 17.1 g(100%)의 4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥사논 옥심을 수득하였다.
옥심(6.0 g, 35 밀리몰), 라니 Ni(pH 7.0 H2O 중의 현탁액으로서 약 3 ㎖) 및 EtOH(abs)를 혼합하였고 50 psi H2로 16시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하였고 여액을 농축시켰고 증류시켜 2.4 g(60%)의 표제 화합물(bp=68 ℃, 0.18 ㎜)을 수득하였다.
b) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(4-에틸렌 케탈-1-시클로헥실)이민
용매가 CH2Cl2이었고 건조제(MgSO4)가 필요하지 않다는 것을 제외하고는, 이전 단계 2(a)의 생성물, 및 하기에서 제조된 실시예 3(b)의 생성물을 1(c)의 공정으로 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
c) 5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-디옥시시클로헥실)이미다졸
이전 단계의 화합물을 이민으로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1(d)이 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 MH+=396.
실시예 3
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드
a) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(55 ㎖, 0.41 몰), 및 피루빅 알데히드 디메틸 아세탈(50 ㎖, 0.41 몰)을 혼합하였고 100 ℃까지 약 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하여 오일을 수득하였다.
H2O(50 ㎖) 중의 NaOH(18 g, 0.45 몰) 용액을 H2O(100 ㎖) 중의 구아니딘 HCl(43 g, 0.45 몰)에 첨가하였고, 생성된 용액을 상기에서 기술한 오일에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 여과하여 25 g(50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드
이전 단계의 화합물(1.69 g, 10 밀리몰) 및 3N HCl(7.3 ㎖, 22 밀리몰)을 혼합하였고 48 ℃까지 14시간 동안 가열하였고, 냉각하였고, EtOAc(50 ㎖)로 층상화시켰고 NaHCO3(2.1 g, 25 밀리몰)를 소량씩 첨가하여 중화시켰다. 수성 상을 EtOAc(5 x 50 ㎖)로 추출시켰고 추출물을 건조(Na2SO4)하였고 농축시켜 0.793 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸
실시예 2의 생성물(1.27 g, 3.22 밀리몰) 및 3N HCl(12.4 ㎖)을 혼합하였고 23 ℃에서 16시간 동안 교반하였고, 10% Na2CO3(50 ㎖) 수용액과 혼합하였고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)하였고 농축시켰고 섬광 크로마토그래프(0 내지 4% MeOH)하여 0.72 g(64%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 MH+=352.
실시예 5
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 옥심)이미다졸
실시예 4의 생성물(351 g, 1.0 밀리몰), NH2OH·HCl(278 ㎎, 4.0 밀리몰), H2O(6 ㎖) 및 CH3OH(2 ㎖)를 혼합하였고, Na2CO3(278 ㎎, 2.6 밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였고, 수성 NaHCO3를 첨가하였고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였고, 농축시켰고 0 내지 8% MeOH로 섬광 크로마토그래프하여 0.248 g(67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 히드록실아민)이미다졸
실시예 5의 생성물(250 ㎎, 0.68 밀리몰), NaCNBH3(42 ㎎, 0.68 밀리몰) 및 MeOH(2.5 ㎖)를 혼합하였다. 메탄올릭 HCl(수개의 소적)을 첨가(pH3)하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 10% 수성 NaOH로 희석시켰고 EtOAc로 추출시켰다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켜 섬광 크로마토그래프(CH2Cl2중의 0 내지 8% MeOH)하여 160 ㎎(64%)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 MH+=369.
실시예 7
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시우레아)이미다졸 및 5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시우레아)이미다졸
실시예 6의 생성물을 아담즈 등(1991년 10월 3일자로 공개된 WO 91/14674)의 공정으로 반응시켜 시스 및 트랜스 시클로헥실 히드록시우레아 이성체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 선택적으로 적정하여 시스 이성체(nmr을 기준함)을 용해시켰다. 고체를 여과시켰다. 여액을 농축시켜 nmr을 기준하여 약 20%의 트랜스 이성체를 포함하는 5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시우레아)이미다졸 SB 223768을 수득하였다. 융점=185 내지 245(분해).
상기에서 수득한 고체를 CH2Cl2/MeOH 중에 재용해시켰고 침전이 개시할 때까지 농축시켰다. 여과하여 순수한 5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시우레아)이미다졸을 수득하였다. 융점=188 내지 190 ℃.
실시예 8
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸
실시예 4의 생성물(0.61 g, 1.74 밀리몰) 및 CH3OH 중의 1M NaBH4를 CH3OH/THF(1:1, 7 ㎖) 중에서 혼합하였고 10분 동안 교반하였고, 반응물을 10% 수성 Na2CO3(25 ㎖)로 부어 넣었고, EtOAc(4 x 50 ㎖)로 추출하였고 건조(Na2SO4)시켰다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 0 내지 8% CH3OH)하여 0.52 g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
상기에서 기술한 바 및 본원의 반응식에서와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 9
5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노시클로헥실)이미다졸
실시예 10
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸
a) 2-N-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드
표제 화합물은 메틸 구아니딘·HCl을 사용하여 실시예 3에서 기술한 바와 같이 제조하였다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.95 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.50 (, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
b) 2-N-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드-(4-에틸렌케탈-1-시클로헥실)이민
실시예 10(a)의 화합물(0.8 g, 5.8 밀리몰) 및 실시예 2(a)의 화합물(0.8 g, 5.1 밀리몰)을 DMF(12 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.03 (d, 3H), 1.90 (m, 7H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
c) 4-플루오로페닐-톨릴술포닐메티 포름아미드
농 HCl(15 ㎖)을 H2O(100 ㎖) 및 3급 부틸 메틸 에테르(50 ㎖) 중의 p-톨루엔 술핀산 나트륨 염(30 g) 현탁액에 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 유기 상을 제거하였고 수성 상은 3급 부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 혼합하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 거의 건조되도록 농축시켰다. 헥산을 첨가하였고 생성된 고체를 여과하여 유리 산(22.06 g)을 수득하였다. 유리 산(140.6 밀리몰)을 p-플루오로벤즈알데히드(22 ㎖, 206 밀리몰), 포름아미드(20 ㎖, 503 밀리몰) 및 캄포르 술폰산(4 g, 17.3 밀리몰)과 혼합하였고 60 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 용해시켰고 메탄올(35 ㎖) 및 헥산(82 ㎖)으로 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 대형 청크(chunks)를 분쇄시켰고 생성된 고체를 메탄올/헥산(200 ㎖, 1:3) 중에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물(27.08 g, 62.7% 수율)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.35 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).
d) 4-플루오로-톨릴술포닐메틸 이소시아니드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME)(32 ㎖) 중의, 실시예 10(c)로부터의 화합물(2.01 g, 6.52 밀리몰) 혼합물을 -10 ℃까지 냉각시켰다. -5 ℃ 이하로 내부 온도를 유지시키면서 DME(3 ㎖) 중에 용해된 POCl3(1.52 ㎖, 16.30 밀리몰)을 적가하였다. -5 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 급냉시켰고 생성물은 EtOAc로 추출시킨 다음 NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 적정하였고 여과하여 표제 화합물(1.70 g, 90% 수율)을 오렌지 갈색 고체로서 수득하였다. IR(CH2Cl2) 2135 ㎝-1.
e) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실]이미다졸
실시예 10(b)의 화합물(1.6 g, 5.84 밀리몰)을 0 ℃에서 3시간 동안 DMF(12 ㎖) 중의 실시예 10(d)로부터의 화합물(2 g, 6.9 밀리몰) 및 분말화된 K2CO3(1.2 g, 8.7 밀리몰)와 혼합하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온하였고 18시간 동안 더 교반하였다. EtOAc를 첨가하였고 혼합물을 여과하였고, 농축시켰고 H2O/EtOAc 중에서 용해시켰다. 생성된 황색 고체를 여과하였고 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 29% 수율)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (q, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.05 (d, 3H), 2.20 (M, 2H), 2.04 (q, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.68 (m, 3H).
f) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸
실시예 10(e)의 화합물(0.50 g, 0.22 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 공정을 수행하여 표제 화합물(0.37 g, 78% 수율)을 수득하였다. 융점 232.5 내지 233.5 ℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.89 (t, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.39 (d, 5H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 1H).
실시예 11
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸
실시예 11(f)로부터의 화합물(0.49 g, 1.34 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 공정을 수행하여 표제 화합물을 제조하였고 EtOH/H2O로부터 재결정하여 백색 결정(0.38 g, 77% 수율)을 수득하였다. 융점 230 내지 231 ℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (q, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.37 (m, 2H).
실시예 11과 유사한 방법을 이용하여 시스 이성체를 또한 수득하였다: 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸.
실시예 12
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(시스-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸 및 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트랜스-1-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸
MeOH(3 ㎖) 중의 피롤리딘(0.3 ㎖, 3.6 밀리몰) 용액에 5% 에탄올릭 HCl(0.25 ㎖)을 첨가하였다. 실시예 10(f)의 화합물(0.50 g, 1.26 밀리몰) 및 이어서 수화붕소 시아노 나트륨(0.05 g, 1.30 밀리몰)를 첨가하였다. 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰고 잔류물을 H2O 및 염수 중에서 현탁시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 생성물은 컬럼으로부터 용출하는 시스 이성체를 갖는 5 내지 20% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 우선 표제 화합물 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(시스-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸, 융점 192 내지 193 ℃,1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.58 (s, 4H), 2.13 (q, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.50 (t, 2H), 및 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트랜스-1-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸, 융점 155 내지 156 ℃,1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.28 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (s, 4H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (t, 2H)를 수득하였다.
실시예 13
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에티닐-4-히드록시시클로헥실)이미다졸
실시예 10(f)로부터의 화합물(0.50 g, 1.37 밀리몰)을 무수 THF(5 ㎖) 중에서 현탁시켰고 -78 ℃까지 냉각시켰다. 브롬화에티닐마그네슘(13.4 ㎖, 6.17 밀리몰, THF 중의 0.5M)을 첨가하였고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 급냉시켰고 생성물은 EtOAc로 추출시켰다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 생성물은 2% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점 233.5 내지 234.5 ℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (q, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.10 (m, 6H), 1.63 (q, 2H).
실시예 14
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸
a) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸
브롬화메틸마그네슘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13의 공정을 수행하여, 표제 화합물(76% 수율)을 시스- 및 트랜스-이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.68 (m, 0.5H), 4.52 (m, 0.5H), 3.00 (d, 3H), 2.30-1.40 (m, 8H), 1.36 (s, 1.5 H), 1.25 (s, 1.5H).
b) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸
실시예 14(a)로부터의 화합물(0.28 g, 0.75 밀리몰), 나트륨 시아니드(0.03 g) 및 H2SO4(0.5 ㎖)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. H2O로 희석시키고 50% NaOH를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰고 EtOAc로 추출시켰다. 수성 상은 50% NaOH로 염기성으로 제조하였고 EtOAc로 추출시켰다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 잔류물은 MeOH/CH2Cl2/H2O(20:80:2)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점 186 내지 192 ℃.
실시예 15
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아세트아미도-4-메틸시클로헥실)이미다졸
피리딘(1 ㎖) 중의 실시예 14(b)의 화합물(0.02 g, 0.05 밀리몰) 및 DMAP(0.0012 g, 0.01 밀리몰)의 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켰다. 아세트산 무수물(0.009 ㎖)을 첨가하였고 혼합물을 실욘까지 가온하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O로 희석시켰고 생성물을 EtOAc로 추출시켰다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)하여 표제 화합물(0.019 g, 90% 수율)을 수득하였다. 융점 175 내지 176 ℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.03 (d, 3H), 2.41 (d, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (c, 3H), 1.37 (m, 2H).
상기 실시예 1 내지 15와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 16
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸; 융점 160 내지 161 ℃.
실시예 17
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸; 융점 229 내지 230 ℃.
실시예 18
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시아노메틸-4-히드록시시클로헥실)이미다졸
a) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸포름아미드
H2O(100 ㎖) 중의 p-톨루엔술핀산 나트륨 염(30 g) 현탁액에 메틸 3급 부틸 에테르(50 ㎖)를 첨가한 다음 농 HCl(15 ㎖)을 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 유기 상을 제거하였고 수성 상은 메틸 3급 부틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 거의 건조되도록 농축시켰다. 헥산을 첨가하였고 유리 산을 여과하였다.
p-톨루엔술핀산(22 g, 140.6 밀리몰), p-플루오로벤즈알데히드(22 ㎖, 206 밀리몰), 포름아미드(20 ㎖, 503 밀리몰) 및 캄포르 술폰산(4 g, 17.3 밀리몰)을 혼합하였고 60 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 용해시켰고 MeOH(35 ㎖) 및 헥산(82 ㎖)의 혼합물과 교반한 다음 여과하였다. 고체를 MeOH/헥산(1:3, 200 ㎖) 중에서 재현탁시켰고 나머지 청크가 용해되도록 격렬하게 교반하였다. 여과하여 표제 화합물(27 g, 62% 수율)을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).
b) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아니드
DME(32 ㎖) 중의 이전 단계의 화합물(2.01 g, 6.25 밀리몰)을 -10 ℃까지 냉각시켰다. POCl3(1.52 ㎖, 16.3 밀리몰)를 첨가한 다음 내부 온도를 -5 ℃ 이하로 유지시키면서 DME(3 ㎖) 중의 트리에틸아민(4.6 ㎖, 32.6 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물은 점진적으로 1시간에 걸쳐 가온하였고, H2O 중에서 급냉시켰고 EtOAc로 추출시켰다. 유기 상은 NaHCO3포화수용액으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켰다. 생성된 잔류물은 석유 에테르로 적정하였고 여과하여 표제 화합물(1.7 g, 90% 수율)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 7.63 (d, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
c) 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산
H2O(250 ㎖) 중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(27.6 g, 177 밀리몰) 및 염화수소히드록실아민(49.2 g, 708 밀리몰)의 혼합물에 Na2CO3(49.2 g, 547 밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켜 4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥사논 옥심(27.5 g, 90% 수율)을 수득하였다.
옥심(27.5 g, 161 밀리몰), 라니 Ni(EtOH 중의 현탁액으로서 약 13.5 ㎖) 및 EtOH(200 ㎖)를 혼합하였고 4시간 동안 50 psi H2로 진탕시켰다. 촉매를 여과하였고 여액을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(23.6 g, 93% 수율)로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 2.64 (m, 1H), 1.75-1.25 (m, 12 H).
d) 2-N-메틸아미노피리미딘-4-카르복시알데히드 디메틸 아세탈
피루빅 알데히드 디메틸 아세탈(277 ㎖, 2.3 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(304 ㎖, 2.3 몰)을 함께 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 농축시켰다.
이 조 생성물을 염화수소메틸 구아니딘 (112 g) 및 NaOEt(74 g)의 잘 교반된 용액에 첨가하였고 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 다음, 냉각, 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물은 온 EtOAc로 적정하였고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.40 (s, 6H), 3.00 (s, 3H).
e) 2-N-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드
3N HCl(45 ㎖) 중의 이전 단계로부터의 화합물(10.04 g, 55 밀리몰)의 혼합물을 47 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가한 다음 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 혼합하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 2.05 (s, 3H).
f) 2-N-메틸아미노-4-카르복스알데히드(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이민
이전 단계로부터의 화합물(9.5 g, 6.9 밀리몰) 및 실시예 18(c)에서 제조된 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산(10.8 g, 6.9 밀리몰)의 혼합물을 DMF(150 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 임의의 정제없이 표제 화합물을 사용하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.03 (d, 3H), 1.90 (m, 7H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
g) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이미다졸
0 ℃까지 냉각된 DMF 중의 이전 실시예로부터의 조 생성물에 실시예 1(b)에서 제조된 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아니드(20 g, 69 밀리몰) 및 K2CO3(12 g, 87 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 점진적으로 실온까지 가온하였고 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였고 혼합물은 고체를 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. H2O을 여액에 첨가하였고 유기 상을 분리, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체(10.7 g, 38% 수율)로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (q, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.05 (d, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (dq, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.68 (m, 2H).
h) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥소시클로헥실)이미다졸
3N HCl(150 ㎖) 중의 이전 단계로부터의 화합물(10.73 g, 26.23 밀리몰)의 혼합물을 36시간 동안 교반한 다음 Na2CO3포화 수용액으로 중화 및 여과시켰다. 고체를 물로 세척하였고 수성 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체(7.9 g, 77% 수율)로서 수득하였다. 융점 232.5 내지 233.5 ℃.
i) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸
DMSO(1.2 ㎖) 중의 수화나트륨(0.07 g, 1.18 밀리몰, 광유 중의 60% 현탁액)의 현탁액에 요오드화트리메틸술폭소늄(0.39 g, 1.78 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물은 기체 증발이 중단될 때까지 교반하였다. 이것에 무수 THF(5 ㎖) 중의 이전 단계로부터의 화합물(0.50 g, 1.4 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 H2O로 부어 넣었고 여과하였다. 생성된 고체를 아세톤/헥산으로 적정하여 표제 화합물(0.4117 g, 77% 수율)을 수득하였다. 융점 229 내지 230 ℃.
j) 5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시아노메틸-4-히드록시시클로헥실)이미다졸
무수 THF(10 ㎖) 중의 이전 단계로부터의 화합물의 용액에 디에틸알루미늄 시아니드(2 ㎖, 톨루엔 중의 1M)를 첨가하였다. 70 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시켰고 10% NaOH로 급냉시켰고 데칸팅하였다. 유기 상을 데칸팅한 다음 농축시켰다. 잔류물은 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였고 생성물은 EtOH/H2O로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 152 내지 154 ℃.
실시예 19
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸
a) 실시예 18(i)에서의 화합물(0.084 g, 0.22 밀리몰) 및 88% 포름산(3 ㎖)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고 잔류물을 MeOH 중에서 용해시켰다. 과량의 Et3N을 첨가하였고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 2 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 생성된 백색 고체를 아세톤/헥산으로 적정하여 표제 화합물을 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물(0.047 g, 53% 수율)로서 수득하였다. 융점 125 내지 130 ℃.
실시예 20
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-히드록시-4-(1-프로피닐)시클로헥실)이미다졸
a) 2-아미노-4-카르복스알데히드-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이민
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(실시예 3에서 제조됨)를 대체하면서 실시예 18(f)의 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.36 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.00-1.40 (m, 8H).
b) 5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이미다졸
이전 단계로부터의 화합물을 사용하여 실시예 18(g)의 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (q, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
c) 5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥소시클로헥실)이미다졸
이전 단계로부터의 화합물을 사용하여 실시예 1(h)의 공정을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (q, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.28 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.44 (m, 6H), 2.12 (m, 2H).
d) 5-[(아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-히드록시-2-프로피닐)시클로헥실]이미다졸
-78 ℃에서 무수 THF(30 ㎖) 중의 이전 단계로부터의 화합물(0.49 g, 1.4 밀리몰)의 현탁액에 브롬화프로피닐 마그네슘[15 ㎖, THF 중의 1M 용액, 프로핀 기체(4 g)를 무수 THF(75 ㎖)로 버블링시킨 다음 브롬화메틸 마그네슘(26 ㎖, 78 밀리몰, Et2O 중의 3M)을 첨가하였고 기체 증발이 중단될 때까지 혼합물을 교반함으로써 수득함]을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 점진적으로 실온까지 가온하였다. NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(0.068 g, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 231 내지 232 ℃.
실시예 21
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸
a) 5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸
실시예 20(c)에서 제조된 5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥소시클로헥실)이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18(i)의 공정을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 8.11 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (q, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
b) 5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸
무수 THF(40 ㎖) 중의 이전 단계로부터의 화합물(1.24 g, 3.39 밀리몰)의 현탁액에 수화리튬 알루미늄(5 ㎖, 5 밀리몰, THF 중의 1M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 3N HCl(200 ㎖)로 부어 넣었고 고체 NaHCO3로 염기성으로 제조하였다. EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제한 다음 EtOH/H2O로부터 결정시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.06 g, 4.8% 수율)로서 수득하였다. 융점 110 내지 111 ℃.
실시예 1 내지 18과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다:
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-이소프로필시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-페닐시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-벤질시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-시아노메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-(2-시아노에틸)시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-(2-아미노에틸)시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-(2-니트로에틸)시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시메틸-4-아미노시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-아미노시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-티오메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-아미노메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸.
상기 설명은 본 발명을 이의 바람직한 양태를 포함하여 완전히 기재하고 있다. 본원에서 구체적으로 기재된 양태의 변화 및 개질은 하기 청구의 범위의 범위 내에 있다. 추가의 정성 없이도, 당해 분야의 숙련가가 선행 명세서를 이용하여, 본 발명을 그의 최고 정도까지 이용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 본원의 실시예는 단순히 예시하는 것으로 해석되어야 하며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 배타적인 특성 또는 특권을 청구하고 있는 본 발명의 양태를 하기에서 정의한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1은 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이며, 여기에서 환은 각각 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 모노- 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc및 N-헤테로시클릴 환(이 환은 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 환임)으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일 또는 헤테로아릴이고, 이때 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16또는 -(CR10R20)vNR10R20이고, 기타 위치의 치환체는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로-치환된 -C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8, -NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)mNR13R14이고;
    v는 0이거나, 1 또는 2의 정수이고;
    m은 0이거나, 정수 1 또는 2이고;
    m'은 1 또는 2의 정수이고;
    m은 0이거나, 1 내지 5의 정수이고;
    Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬C1-4알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알킬C1-10알킬이고;
    R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬 또는 R8이고;
    R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고, 이때 잔기 -SR5가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것은 제외하고;
    R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R7및 R17은 여기에 부착된 질소와 함께 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14이고; 여기에서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    R9는 수소, -C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴C1-4알킬이고;
    R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소 또는 R18이고;
    R12는 수소 또는 R16이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 여기에 부착된 질소와 함께 산소, 황 및 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    R15는 수소, C1-4알킬 또는 C(Z)-C1-4알킬이고;
    R16은 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
    R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 임의의 치환체가 메틸, 아미노 또는 메틸아미노인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 페닐이 독립적으로 할로겐, -SR5, -S(O)R5, -OR12, 할로-치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알킬에 의해 1회 이상 치환된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C4-7시클로알킬로부터 선택된 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C4또는 C6시클로알킬 및 C4또는 C6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 시클로알킬 환이 독립적으로 할로겐; 히드록시; C1-10알콕시; S(O)mC1-10알킬(여기에서, m은 0, 1 또는 2임); 아미노; 시아노, 니트로; NR7R17기; C1-10알킬; 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, NR7R17및 S(O)mC1-4알킬로부터 선택됨), C(O)OR11, -O-(CH2)sO-(이때 s는 1 내지 3임); -C(O)H; =O; =N-OR11; -N(R10)-OH 및 -N(ORb)-C(O)-R6; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 아릴알킬; N(R10)C(O)X1; C(O)OR11; 임의로 치환된 알킬렌; 또는 임의로 치환된 C1-10알키닐에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있고; 여기에서
    Rb는 수소, 제약학적으로 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-10알카노일기이고;
    R6은 NR19R21; C1-6알킬; 할로치환된 C1-6알킬; 히드록시 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 할로겐, C1-6알킬, 할로치환된 C1-6알킬, 히드록실 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R19는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R21은 H, C1-6알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 할로겐 또는 히드록실에 의해 치환된 알킬, 또는 할로, 시아노, C1-12알킬, C1-6알콕시, 할로치환된 C1-6알킬, 알킬티오, 알킬술포닐 및 알킬술피닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐이거나; 또는 R19및 R21은 함께 여기에 부착된 질소와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있고;
    X1은 C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬; N(R10)C(O)아릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 임의의 치환체가 히드록시, 아릴, 아릴알킬, 알킬, 알키닐, NR7R17, NR7R17C1-6알킬, =O, =NOR11, -NH(OH)-, -N(OH)-C(O)-NH2, 시아노알킬, 니트로알킬 또는 -O-(CH2)2O-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 옥심)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 히드록실아민)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시우레아)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시우레아)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(시스-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트랜스-1-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에티닐-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1-프로피닐)-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아세트아미도-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시아노메틸-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-히드록시-4-(1-프로피닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸; 또는
    이들의 제약학적으로 허용가능한 염
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 시토킨 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 시토킨 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 포유류의 시토킨 매개된 질병의 치료 방법.
  13. 제11항에 있어서, 포유류의 시토킨 매개된 질병이 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 발작, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴증 질환, 규폐증, 폐췌육증, 골 재흡수 질병, 골다공증, 재관류 손상, 조직소편 대 숙주 반응, 동종 이식편 거부, 크론병, 궤양성 대장염 및 열병으로부터 선택된 방법.
  14. 제12항에 있어서, 질병 상태가 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF에 의해 매개된 방법.
  15. 제13항에 있어서, 시토킨 매개된 질병 상태가 천식, 골다공증 또는 관절염인 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 염증 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 염증 치료를 필요로 하는 포유류의 염증 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 골다공증 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 골다공증 치료를 필요로 하는 포유류의 골다공증 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, CSBP/RK/p38 키나제 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 포유류의 CSBP/RK/p38 키나제 매개된 질병의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 포유류의 CSBP/RK/p38 키나제 매개된 질병이 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 발작, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴증 질환, 규폐증, 폐췌육증, 골 재흡수 질병, 골다공증, 재관류 손상, 조직소편 대 숙주 반응, 동종 이식편 거부, 크론병, 궤양성 대장염 및 열병으로부터 선택된 방법.
  20. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ 화합물의 이소니트릴 잔기를 탈양성자화하기에 충분히 강력한 염기와 반응시킨 후, 경우에 따라 R1, R2및 R4의 전구체를 기 R1, R2및 R4로 전환시키는 것으로 이루어지는 제1항에서 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    상기 식에서,
    p는 0 또는 2이고;
    R1, R2및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같거나, 또는 기 R1, R2및 R4의 전구체이고;
    Ar은 임의로 치환된 페닐기이다.
  21. 제20항에 있어서, p가 0인 경우의 반응이 TBD를 염기로서 사용하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, p가 2인 경우의 반응에서 염기가 아민, 탄산염, 수소화물, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 이민을 단리한 후 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응 시키는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 이민을 동일 반응계에서 형성시킨 후 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 R4CHO(여기에서, R4는 화학식 Ⅰ에서와 같음)의 알데히드를 화학식 R2NH2(여기에서, R2는 화학식 Ⅰ에서와 같음)의 1급 아민과 반응시킴으로써 이민을 동일 반응계에서 형성시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 이민이 동일 반응계에서 탈수 조건 하에 형성되는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 알콜, 벤젠, 톨루엔 또는 DME인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 알데히드 R4CHO가 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 수득하기 위한 하기 화학식의 피리미딘 알데히드인 방법.
    화학식
    상기 식에서,
    X는 NHRa이고, X1은 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 R1잔기 상의 임의의 치환체 기로서 정의된다.
  29. 제25항에 있어서, 화학식 R2NH2의 1급 아민이 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬 아민 또는 C3-7시클로알킬C1-10알킬 아민인 방법.
  30. 제29항에 있어서, R2의 R2잔기가 4-히드록시시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 4-케토시클로헥실, 4-옥시라닐시클로헥실, 4-메틸-4-히드록시 시클로헥실, 4-이소프로필-4-히드록시 시클로헥실, 4-피롤리디닐시클로헥실, 4-메틸-4-아미노시클로헥실, 4-메틸-4-아세트아미도시클로헥실, 4-페닐-4-히드록시 시클로헥실, 4-벤질-4-히드록시 시클로헥실, 1-프로페닐-4-히드록시, 4-히드록시-4-아미노시클로헥실, 4-아미노메틸-4-히드록시 시클로헥실 또는 4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실인 방법.
  31. 제20항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물이
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 옥심)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 히드록실아민)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시우레아)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시우레아)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(시스-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트랜스-1-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에티닐-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1-프로피닐)-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아세트아미도-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시아노메틸-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-히드록시-4-(1-프로피닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸; 또는
    이들의 제약학적으로 허용가능한 염
    인 방법.
  32. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2)의 합성 억제를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2의 합성 억제를 필요로 하는 포유류의 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2의 합성 억제 방법.
  33. 제32항에 있어서, PGHS-2의 억제를 부종, 발열, 통감 예민, 근 신경통, 두통, 암 통증 또는 관절염 통증의 예방 또는 치료시 이용하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 화합물이
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 옥심)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-시클로헥실 히드록실아민)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시우레아)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시우레아)이미다졸;
    5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-케토시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(시스-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(트랜스-1-피롤리디닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-에티닐-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(1-프로피닐)-4-히드록시시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아미노-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-아세트아미도-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥시라닐시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-N-메틸아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-시아노메틸시클로헥실)이미다졸;
    5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-히드록시-4-(1-프로피닐)시클로헥실]이미다졸;
    5-[4-(2-아미노)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)이미다졸; 또는
    이들의 제약학적으로 허용가능한 염
    인 방법.
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