JPH10512264A - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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JPH10512264A
JPH10512264A JP8521882A JP52188296A JPH10512264A JP H10512264 A JPH10512264 A JP H10512264A JP 8521882 A JP8521882 A JP 8521882A JP 52188296 A JP52188296 A JP 52188296A JP H10512264 A JPH10512264 A JP H10512264A
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pyrimidinyl
alkyl
fluorophenyl
imidazole
methylamino
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アダムス，ジェリー・リロイ
ガリギパティ，ラビ・シャンカー
リー，ジョン・チョン−ルン
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、１−シクロアルキル,４,５−三置換イミダゾール化合物、その製造方法、サイトカインにより媒介される疾病の治療におけるその使用ならびにかかる治療に使用する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明は、イミダゾール化合物の新規グループ、その製造方法、サイトカイン により媒介される疾病の治療におけるその使用、およびかかる使用において使用 する医薬組成物に関する。 発明の背景 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま たはマクロファージのごとき種々の細胞により産生される生物学的物質である。 ＩＬ−１は、炎症のごとき免疫調節および他の生理学的状態において重要である と考えられる種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Dina rello et al.,Rev.Infect.Disease,6,51(1984)参照］］。ＩＬ−１の知られてい る無数の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグラ ンジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性フェーズ蛋白の誘 導および血漿鉄レベルの抑制を包含する。 過剰または調節されないＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または発生に関与 している多くの疾病状態がある。これらはリューマチ性関節炎、骨関節炎、内毒 素血症および／またはトキシンショック症候群、内毒素により誘導される炎症性 反応のごとき他の急性もしくは慢性の炎症性疾病状態または炎症性腸疾患；結核 、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、 リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎を 包含する。最近の証拠はＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓ベータ細胞に関連づけ るものでもある。 Dinarello,J.Clinical Immunology,5(5),287-297(1985)には、ＩＬ−１による とされる生物学的活性が概説されている。これらの効果のいくつかは、他の人に よってＩＬ−１の間接的効果であると説明されている。過剰または調節されない ＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関 節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム 陰性敗血症、トキシンショック症候群、成人呼吸困難症候群、脳マラリア、慢性 の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿 主移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのごとき感染による発熱お よび筋肉痛、感染または悪性疾患に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ Ｓ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、 瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはパイレシスを包含する多くの 疾病の媒介または悪化に関与している。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への感染により 生じる。少なくとも３つのタイプまたは株のＨＩＶが同定されており、すなわち 、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果として、 Ｔ細胞により媒介される免疫が付与され、感染個体は重症の日和見感染および／ または通常でない新生物を呈する。ＨＩＶのＴリンパ球中への侵入はＴリンパ球 の活性化を必要とする。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２のごとき他のウイルスは、Ｔ細 胞活性化後にＴリンパ球に感染し、かかるウイルス蛋白の発現および／または複 製はかかるＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴ細胞がい ったんＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨ ＩＶ複製を可能にするために活性化状態に維持されなくてはならない。モノカイ ン、詳細にはＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化における役割を果たすことによって、 活性化Ｔ細胞により媒介されるＨＩＶ蛋白発現および／またはウイルス複製に必 要とされる。それゆえ、例えば、ＨＩＶ感染個体におけるモノカイン、すなわち ＴＮＦ産生の阻害によるモノカイン活性の妨害は、明らかにＴ細胞活性化の維持 の制限を助け、そのことにより以前未感染であった細胞に対するＨＩＶ感染の進 行を抑制し、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫不全の進行を遅延または除去 することとなる。単球、マクロファージならびにクッパー細胞およびグリア細胞 のごとき関連細胞もＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞と同様、これらの 細胞はウイルス複製を標的とし、ウイルス複製レベルはそれらの細胞の活性化状 態に依存する［Rosenberg et al.,The Immunopathogenesis of HIV Infection,A dvances in Immunology,Vol.57,(1989)参照］。ＴＮＦのごときモノカインは、 単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示さ れており［Poli,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:782-784(1990)参照］、それゆ え、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞について上述のＨＩＶ進行の制 限を助ける。 上で述べたのと同様の理由により、ＴＮＦは、種々の役割ならびにサイトメガ リアウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスのご とき他のウイルスの感染にも関与している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は１９８７年に初めて同定され特徴づけら れた化学走性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞および ケラチノサイトを包含するいくつかの細胞タイプにより産生される。内皮細胞か らの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により誘 導される。ヒト・ＩＬ−８は、マウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中 球に作用することが示されている。好中球誘引／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１） 、単球由来の好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ） およびＴリンパ球化学走性因子のごとき多くの異なる名称がＩＬ−８に付けられ ている。 ＩＬ−８はインビトロで多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔリン パ球および好塩基球に対する化学誘引特性を有することが示されている。さらに 、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性個体の両方の好塩基球からのヒスタミン放 出ならびにライソゾーム酵素の放出および好中球からの呼吸性バーストを誘導す る。ＩＬ−８は、デノボ蛋白合成を行うことなく好中球上へのＭａｃ−１（ＣＤ １１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも示されており、このことは、 血管内皮細胞への好中球付着の促進に貢献しうる。多くの疾病は、大量の好中球 浸潤により特徴づけられる。増加したＩＬ−８産生（炎症部位中への好中球の化 学走性の原因である）に関連した症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物によっ て恩恵を受けるであろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサイトカイ ンならびに他の白血球由来のサイトカインは、多種多様な疾病の状態および症状 の重要かつ決定的な炎症メディエイタである。これらのサイトカインの抑制は、 これらの疾病状態の多くのものを制御、縮小および改善することにおいて有益で ある。 この分野において、治療に対する必要性があり、サイトカイン抑制的抗炎症剤 である化合物、すなわちＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごときサ イトカインを抑制しうる化合物に対する必要性がある。 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬上許容 される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 また本発明は、サイトカインの抑制およびサイトカインにより媒介される疾病 の治療が必要な哺乳動物におけるサイトカインの抑制方法およびサイトカインに より媒介される疾病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合 物を投与することを特徴とする方法に関する。 より詳細には、本発明は、ＩＬ−１産生を抑制する必要のある哺乳動物におけ るＩＬ−１産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を 投与することを特徴とする方法に関する。 より詳細には、本発明は、ＩＬ−８産生を抑制する必要のある哺乳動物におけ るＩＬ−８産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を 投与することを特徴とする方法に関する。 より詳細には、本発明は、ＴＮＦ産生を抑制する必要のある哺乳動物における ＴＮＦ産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与 することを特徴とする方法に関する。 したがって、本発明は、式： ［式中、Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナ ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、環 は１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はＣ1 〜4アルキル 、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4ア ルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置 換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲcまたはＮ−ヘテロサイクリル環から独立して選択 され、Ｎ−ヘテロサイクリル環は５ないし７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15 からなるさら選択される異種原子を含んでいてもよく； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ13 Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒcは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ2は置換されていてもよいＣ3 〜7シクロアルキルまたはＣ3 〜7シクロアルキ ルＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−ＳＯＲ5 は除くものとし； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され るか、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５な いし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさら なる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2 Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリール、アリールアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の値を有する整数； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、Ｓ( Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素またはＲ18であり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15は水素、Ｃ1 〜4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味する］で示され る化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 発明の詳細な説明 式（Ｉ）の新規化合物を、サイトカインの阻害または産生の阻害を必要とする ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。詳細には、動物 において治療的または予防的に処置されるサイトカインにより媒介される疾病は 、本明細書の治療方法に記載のごとき疾病状態、詳細にはウイルス感染を包含す る。かかるウイルスの例は、ウマ・伝染性貧血ウイルス、ヤギ・関節炎ウイルス 、ビスナウイルスまたはメディウイルスのごときレンチウイルス感染あるいはネ コ・免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ・免疫不全ウイルスまたはイヌ・免疫不 全ウイルスのごときレトロウイルス感染あるいは他のウイルス感染を包含するが 、これらに限らない。 式（Ｉ）において、適当なＲ1部分は４−ピリジル、４−ピリミジニル、４− キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１ −ベンズイミダゾリルを包含し、それらのうち、４−ピリジル、４−ピリミジニ ルおよび４−キノリルが好ましい。置換されていてもよい４−ピリミジニルまた は置換されていてもよい４−ピリジル部分がより好ましく、置換されていてもよ い４−ピリミジニル環が最も好ましい。 Ｒ1ヘテロアリール環に適する置換基はＣ1 〜4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1 〜4 アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12 、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒc、ま たはＮ−ヘテロサイクリル環（環は５ないし７員であり、酸素、イオウまたはＮ Ｒ15から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい）である。すべてのＲ1 部分に好ましい置換基はＣ1 〜4アルキル、詳細にはメチル、アミノならびにモ ノ−およびジ−Ｃ1 〜6アルキル置換アミノであり、好ましくはアミノ基は一置換 されており、より好ましくはメチルで置換されている。モノ−およびジ−Ｃ1 〜6 アルキル置換部分におけるアルキル基は、トリフルオロのようにハロ置換されて いてもよく、すなわち、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルであって もよい。 Ｒ1について存在してもよい置換基がＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒcである場合、Ｒcは水 素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルＣ1 〜4アルキルであり、好ましくはＲcはＣ1 〜 6 アルキルであり；好ましくはＲ10は水素である。Ｒc部分、詳細にはＣ1 〜6アル キル基が、好ましくはトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのようにフ ッ素のごときハロゲンで１ないし３カ所で置換されていてもよいことも認識され る。 好ましくは、Ｒ1にとり好ましい置換基はアミノまたはモノＣ1 〜6アルキル置 換された部分である。４−ピリジル誘導体上のＲ1置換基の環に対する好ましい 位置は２−位であり、例えば２−メチル−４−ピリジルである。４−ピリミジニ ル環上の好ましい環置換位置も２−位であり、例えば２−メチル−ピリミジニル 、２−アミノピリミジニルまたは２−メチルアミノピリミジニルである。 適当には、Ｒ4は、１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル 、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルあるいはヘテロアリールである。よ り好ましくは、Ｒ4はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ4が４−フェニル、４ −ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル部分で ある場合、Ｒ4につき好ましい置換基は１個または２個の置換基であり、それぞ れ は独立してハロゲン、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ＣＦ3または−(ＣＲ10Ｒ20 )vＮＲ10Ｒ20から選択され、これらの環の他の置換位置にとり好ましい置換基 はハロゲン、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ＣＦ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ13Ｒ14、 −ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3および−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8である。フェニルおよびナフト− １−イルの４−位ならびにナフト−２−イルの５−位について好ましい置換基は 、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロおよび−ＳＲ5および−ＳＯＲ5を包含し （ここにＲ5は好ましくはＣ1 〜2アルキル、より好ましくはメチル）、そのうち フルオロおよびクロロがより好ましく、最も詳細にはフルオロが好ましい。フェ ニルおよびナフト−１−イルの３−位につき好ましい置換基は下記のものを包含 する:ハロゲン、詳細にはフルオロおよびクロロ；−ＯＲ3、詳細にはＣ1 〜4アル コキシ；ＣＦ3、アミノのごときＮＲ10Ｒ20；−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、詳細には−Ｎ ＨＣＯ(Ｃ1 〜10アルキル)；−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、詳細には−ＮＨＳＯ2(Ｃ1 〜1 0 アルキル)、ならびに−ＳＲ3および−ＳＯＲ3（ここにＲ3は好ましくはＣ1 〜2 アルキル、より詳細にはメチル）。フェニル環が二置換されている場合には、好 ましくは２個の独立したハロゲン部分、例えばフルオロおよびクロロ、好ましく はジクロロであり、より好ましくはそれらは３,４−位にある。−ＯＲ3および− ＺＣ(Ｚ)Ｒ3の両部分の３−位についてはＲ3が水素を包含することも好ましい。 好ましくは、Ｒ4部分は未置換または置換フェニル部分である。より好ましく は、Ｒ4はフェニルであるかあるいは４−位がフルオロで置換されたフェニルお よび／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ1 〜4アルコキシ、メタン−スルホン アミドまたはアセトアミドで置換されたフェニルであり、あるいはまたＲ4は、 ３,４−位が独立してクロロまたはフルオロで、より好ましくはクロロで二置換 されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は４−フルオロフェニルである。 式（Ｉ）において、適当にはＺは酸素である。 適当には、Ｒ2は置換されていてもよいＣ3 〜7シクロアルキルまたは置換され ていてもよいＣ3 〜7シクロアルキルＣ1 〜10アルキルである。好ましくはＲ2はＣ3 〜7 シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基は好ましくはＣ4 〜7環、より 好ましくはＣ4環またはＣ6環、最も好ましくはＣ6環であり、環は置換されてい てもよい。 Ｃ3 〜7シクロアルキル環は独立して下記のものにより１カ所ないし３カ所にお いて置換されていてもよい:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン ；ヒドロキシ；メトキシまたはエトキシのごときＣ1 〜10アルコキシ；メチルチ オ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときｍが０、１または２の Ｓ(Ｏ)mアルキル；Ｓ(Ｏ)mアリール；シアノ；ニトロ；ＮＲ7Ｒ17基のごときア ミノ、モノおよびジ−置換アミノ（ここにＲ7およびＲ17は式（Ｉ）の定義に同 じであるか、あるいはＲ7Ｒ17はそれらが結合している窒素と一緒になって環化 して、酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさらなる異種原子を含んでいて もよい５ないし７員環を形成する（Ｒ15は式（Ｉ）の定義に同じ））；Ｎ(Ｒ10) Ｃ(Ｏ)Ｘ1（ここにＲ10は式（Ｉ）の定義に同じであり、Ｘ1はＣ1 〜4アルキル、 アリールまたはアリールＣ1 〜4アルキル）；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)アリール；メチル、 エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのごときＣ1 〜10アルキル； 置換されていてもよいアルキル（置換基はハロゲン（ＣＦ3のごとき）、ヒドロ キシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジ−置換アミノ（ＮＲ7Ｒ17基のご とき）、Ｓ(Ｏ)mアルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール（ここにｍは０、１または２） ）；エチレンまたはプロピレンのごとき置換されていてもよいＣ1 〜10アルキレ ン；アセチレン（エチニル）または１−プロピニルのごとき置換されていてもよ いＣ1 〜10アルキン;遊離酸またはメチルエステル誘導体のごときＣ(Ｏ)ＯＲ11（ ここにＲ11は式（Ｉ）の定義に同じ）；基Ｒa；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ1 1 ；−Ｎ(Ｈ)−ＯＨ（または窒素もしくはオキシム部分において置換されている そのアルキルまたはアリール誘導体）；−Ｎ(ＯＲb)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6；オキシラン ；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール；ベンジルまたはフェネチル のごとき置換されていてもよいアリールＣ1 〜4アルキル；置換されていてもよい 複素環またはヘテロサイクリックＣ1 〜4アルキル（さらにこれらのアリール、ア リールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部分は 、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜10アルコキ シ、Ｓ(Ｏ)mアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ7Ｒ17のごときモノおよび 二置換アミノ、アルキル、ハロ置換アルキルにより１カ所または２カ所において 置換されていてもよい）。 適当には、Ｒaは式−Ｏ−(ＣＨ2)s−Ｏ−で示される１,３−ジオキシアルキレ ン基であり、ここにｓは１ないし３、好ましくはｓは２であり、ｓが２の場合に は１,３−ジオキシエチレン部分である。 適当には、Ｒbは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ1 〜10ア ルカノイル基である。 適当には、Ｒ6はＮＲ19Ｒ21；アルキル1 〜6；ハロ置換アルキル1 〜6；ヒドロ キシ置換アルキル1 〜6；アルケニル2 〜6；ハロゲン、アルキル1 〜6、ハロ置換ア ルキル1 〜6、ヒドロキシルもしくはアルコキシ1 〜6により置換されていてもよい アリールまたはヘテロアリールである。 適当には、Ｒ19はＨまたはアルキル1 〜6である。 適当にはＲ21はＨ、アルキル1 〜6、アリール、ベンジル、アルキル（ヘテロア リール、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されている）、またはフェニ ル（ハロ、シアノ、アルキル1 〜12、アルコキシ1 〜6、ハロ置換アルキル1 〜6、 アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群より 選択されるメンバーにより置換されている）であるか；あるいはＲ19およびＲ21 はそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、そのメン バーは酸素、イオウまたは窒素から選択される異種原子で置き換えられていても よい。環は飽和していてもよく、あるいは１個よりも多い不飽和結合を有してい てもよい。好ましくはＲ6はＮＲ19Ｒ21であり、Ｒ19およびＲ21は好ましくは水 素である。 Ｒ2部分がＮＲ7Ｒ17基またはＮＲ7Ｒ17Ｃ1 〜10アルキル基により置換され、Ｒ7 およびＲ17が式（Ｉ）で定義されたものである場合、好ましくは、該置換基は アミノ、アミノアルキルまたは置換されていてもよいピロリジニル部分である。 詳細には、シクロヘキシル環上の好ましい環置換は、環がＣ6環である場合に は４−位である。 シクロヘキシル環が二置換されている場合、好ましくは、例えば： ［式中、Ｒ1'およびＲ2'は独立して存在してもよい置換基であり、すでにＲ2に ついて示されたものである］のように４−位において二置換されている。好まし くは、Ｒ1'およびＲ2'は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、置換され ていてもよいアルキニル、アリール、アリールアルキル、ＮＲ7Ｒ17、およびＮ( Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11である。適当には、アルキルはメチル、エチルまたはイソプロ ピルのごときＣ1 〜4アルキル；アミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミノエ チルのごときＮＲ7Ｒ17およびＮＲ7Ｒ17アルキル；シアノメチル、シアノエチル 、ニトロエチル、ピロリジニルのごとき置換アルキル；プロピニルまたはエチニ ルのごとき置換されていてもよいアルキニル；ベンジルのごときアリールアルキ ルであるか；あるいはＲ1'およびＲ2'は一緒になってケト官能基となる。 本明細書の用語「置換されていてもよい」は、特記しないかぎり、フッ素、塩 素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1 〜10 アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ1 〜10アルコキシ；メチルチオ、 メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときｍが０、１または２である Ｓ(Ｏ)mアルキル；ＮＲ7Ｒ17基のごときアミノ、一置換および二置換アミノ（あ るいはＲ7Ｒ17はそれらは結合している窒素と一緒になって環化して５ないし７ 員環を形成し、環はＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異種原子を含んでいても よい）；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロ プロピルメチルのごときＣ1 〜10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキ ルアルキル基；ＣＦ3のごときハロ置換Ｃ1 〜10アルキル；フェニルまたは置換さ れていてもよいアリールアルキル（例えばベンジルまたはフェネチル）のごとき 置換されていてもよいアリール（ここに、これらのアリール部分は、ハロゲン； ヒ ドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1 〜10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；Ｎ Ｒ7Ｒ17基のごときアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；アルキルまたはＣＦ3に より１カ所または２カ所において置換されていてもよい）のごとき基を意味する 。 式（Ｉ）の好ましい亜族において、Ｒ1は４−ピリジル、２−アルキル−４− ピリジル、４−ピリミジニル、２−アミノ−４−ピリミジニルまたは２−メチル アミノ−４−ピリミジニルであり；Ｒ2は置換されていてもよいＣ4またはＣ6シ クロアルキルあり、Ｒ4はフェニルまたは置換されていてもよいフェニルである 。より好ましい亜族において、Ｒ4はフェニルあるいはフルオロ、クロロ、Ｃ1 〜 4 アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)mアルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドに より１カ所または２カ所で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ2はシクロ ヘキシル（メチル、フェニル、アミノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエ チル、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシ、ニトロエチル、ピロリジニル 、エチニル、１−プロピニル、＝Ｏ、Ｏ−(ＣＨ2)2Ｏ−、＝ＮＯＲ11により置換 されている）であり（ここに、Ｒ11は水素、アルキルまたはアリール）、ＮＨＯ ＨまたはＮ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2であり、Ｒ1はアミノまたはメチルアミノによ り置換されていてもよい４−ピリミジニル部分であるか；あるいはＲ1はメチル により置換されていてもよい４−ピリジルである。 適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ ル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸または有機酸の塩基性塩 を包含する。さらに、例えば、置換基がカルボキシ部分を含む場合には、式（Ｉ ）の化合物の医薬上許容される塩を医薬上許容されるカチオンから得ることもで きる。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ 金属、アルカリ土類金属および４級アンモニウムカチオンを包含する。 本明細書の用語の意味は以下のごとし： ・「ハロ」または「ハロゲン」は以下のハロゲンを包含する：クロロ、フルオロ 、 ブロモおよびヨード。 ・「Ｃ1 〜10アルキル」または「アルキル」−鎖長について特記しないかぎり、 ともに１個ないし１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチ ル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、ter t−ブチル、n−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環状 基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが 、これらに限らない。 ・本明細書の用語「シクロアルケニル」は、好ましくは５個ないし８個の炭素の 環状基であって、少なくとも１個の結合を有する環状基を意味し、シクロペンテ ニル、シクロヘキセニル等を包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合において、鎖長について特記 しないかぎり、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル 、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロピル、１−ブテニル 、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。 ・「アリール」−フェニルおよびナフチル； ・「ヘテロアリール」（それ自体、または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「 ヘテロアリールアルキル」のごとき何らかの組み合わせにおいて）−５〜１０員 の芳香族環であり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる 群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えば、ピ ロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリ ニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ト リアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールを包含するが、これらに限 らない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体、または「ヘテロサイクリルアルキル」の ごとき何らかの組み合わせにおいて）−飽和または部分的に不飽和の４〜１０員 の環システムであり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからな る群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、ピロリジ ンンピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾ リジンを包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘ テロサイクリックアルキル」は、特記しない限り、本明細書定義のアリール、ヘ テロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記定義のＣ1 〜4アルキ ルを意味する。 ・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ(Ｏ)、用語「チオ」はそのス ルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ(Ｏ)2部分をいう。 ・「アロイル」−Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ここにＡｒは上記定義のごときフェニル、ナフチ ル、またはアリールアルキル誘導体であり、かかる基はベンジルおよびフェネチ ルを包含するが、これらに限らない。 ・「アルカノイル」−Ｃ(Ｏ)Ｃ1 〜10アルキル、ここにアルキルは上記定義に同 じ。 本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含み、ラセミ体および光 学活性形態で存在しうることが理解される。これらの化合物すべてが本発明の範 囲内である。 典型的な式（Ｉ）の化合物は： ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −(４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル)イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（trans−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（cis−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（cis−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（trans−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−（１−プロピニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イ ミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ ー ル； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミ ダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−［４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール を包含する。 式（Ｉ）の範囲内のさらなる化合物は： ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ベンジルシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−シアノメチルシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル） イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル） イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロエチル）シクロヘキシル） イ ミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−(４−フルオロフ ェニル)−１−（４−ヒドロキシ−４−チオメチルシクロヘキシル）イミダゾー ル； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミ ダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノエチルシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール を包含する。 本発明に包含される典型的なさらなる式（Ｉ）の化合物は、上記２−アミノピ リミニド−４−イル化合物の２−メチルアミノ−４−ピリミジニル誘導体および 上記２−メチルアミノピリミニド−４−イル化合物の２−アミノ−４−ピリミジ ニル誘導体を包含する。 下記スキームＩからＸＩまでに示したいくつかの合成方法を適用することによ り、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。これらのスキームに示された合成は 、種々異なるＲ1、Ｒ2およびＲ4基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用でき 、適当に保護された置換基を用いて反応を行って本明細書記載の反応と矛盾しな いようにする。それらの場合、その後の脱保護により一般的に開示された性質を 有する化合物を得る。イミダゾール核が生成したならば、当該分野でよく知られ た官能基相互変換のための標準的方法を適用することにより、さらなる式（Ｉ） の化合物を調製することができる。 例えば、触媒金属シアニド（例えばＮａＣＮ）の存在下または不存在下でＨＮ Ｒ13Ｒ14を用いてＣＨ3ＯＨ中で加熱することにより−ＣＯ2ＣＨ3から−Ｃ(Ｏ) ＮＲ13Ｒ14を得ることができ；ピリジン中で例えばＣlＣ(Ｏ)Ｒ3を用いて−ＯＨ から−ＯＣ(Ｏ)Ｒ3を得ることができ；アルキルイソチオシアネートまたはチオ シアン酸を用いて−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14を得ることができ ；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲ6からＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6を得ることがで き；イソシアネート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いる処理 により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14を得ることができ；ピリジン中 におけるＣlＣ(Ｏ)Ｒ3での処理により−ＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ8を得る ことができ；Ｈ3ＮＲ3 +ＯＡｃ-を用いてアルコール中で加熱することにより−Ｃ (ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3から−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ13Ｒ14を得ることができ；不活性溶 媒、例えば、アセトン中でＲ6−Ｉを用いて−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14から−Ｃ(ＮＲ13 Ｒ14)ＳＲ3を得ることができ；無水アルコール中で加熱することにより、ＮＨ2 ＣＮを用いて−Ｃ(＝ＮＲ13Ｒ14)−ＳＲ3から得たＨＮＲ13Ｒ14−Ｃ(＝ＮＣＮ) −ＮＲ13Ｒ14を用いて−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2から、別法としてＥｔＯＨ中ＢｒＣＮおよ びＮａＯＥｔでの処理により−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ13Ｒ14から−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14 （Ｒ13またはＲ14はは水素でない）を得ることができ；(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮで の処理により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ8を得ることができ； ピリジン中で加熱することによりＣlＳＯ2Ｒ3での処理により−ＮＨＲ10から− ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3を得ることができ；Lawessonの試薬［２,４−bis（４−メトキシ フェニル）−１,３,２,４− ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］での処理により−ＮＲ10Ｃ(Ｏ) Ｒ8から−ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3を得ることができ；トリフリック無水物および塩基を 用いて−ＮＨＲ6から−ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3を得ることができる（ここに、Ｒ3、Ｒ6 、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は上記式（Ｉ）の定義に同じ）。 本発明のさらなる態様において、下記構造を有する式（ＩＩ）： ［式中、ｐは０または２；Ｒ4は式（Ｉ）における定義に同じでありＡｒは置換 されていてもよいアリール（本明細書中で定義されている）である］で示される 化合物が提供される。適当には、Ａｒは、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシま たはハロにより置換されていてもよいフェニルである。好ましくはＡｒはフェニ ルまたは４−メチルフェニル、すなわち、トシル誘導体である。Ａｒがトシルで ありｐが０または２である場合にはＲ4が未置換フェニルであることを条件に、 式（ＩＩ）の化合物は新規であると考えられる。 基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体は、官能基相互変換のための標準的方法を適用 することにより相互変換されうる別のＲ1、Ｒ2およびＲ4基であってもよい。例 えば、Ｒ2がハロ−置換Ｃ1 〜10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジ ド塩と反応させ、次いで、所望ならば還元して対応Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2化合物 とし、今度はそれをＲ18Ｓ(Ｏ)2Ｘ（ここに、Ｘはハロ（例えば、クロロ））と 反応させて対応Ｃ1 〜10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18化合物を得ることにより、対応 するＣ1 〜10アルキルＮ3誘導体に変換することができる。 別法として、Ｒ2がハロ−置換Ｃ1 〜10アルキルである式（Ｉ）の化合物をアミ ンＲ13Ｒ14ＮＨと反応させて対応Ｃ1 〜10−アルキルＮＲ13Ｒ14化合物を得るこ とができ、あるいはＲ18ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応する Ｃ1 〜10アルキルＳＲ18化合物を得ることができる。 スキーム１を参照して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物［式中、 ｐは０または２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は本明細書中の式（Ｉ）における定 義に同じであるかまたは基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体であり、Ａｒは置換され ていてもよいフェニル基を意味する］と反応させ、次いで、必要ならばＲ1、Ｒ2 およびＲ4の前駆体を基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4に変換することにより式（Ｉ）の化合 物を適切に調製することができる。Ｒ2ＮＨ2をＲ1ＣＨＯと反応させてイミン（ 式（ＩＩＩ））を得るが、Ｒ2部分が反応性官能基、例えば１級もしくは２級ア ミン、アルコーまたはチオールを含む場合には、これを適当に保護しなければな らない。適当な保護基は、Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene T W,Wiley-Interscience,New York,1981中に見いだすことができ、その開示を参照 により本明細書に記載されているものと見なす。例えば、Ｒ2が置換基としてピ ペリジン環のごとき複素環を含む場合、窒素をｔ−Ｂｏｃ、ＣＯ2Ｒ18または置 換アリールアルキル部分のごとき基で保護する。 適当には、塩化メチレン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニ トリルまたはジメトキシエタンのごとき不活性溶媒中で、１,８−ジアザビシク ロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のごとき適当な塩基または１,５, ７−トリアザ−ビシクロ［４.４.０］デク−５−エン（ＴＢＤ）のごときグアニ ジン塩基の存在下で、室温または冷却して（例えば−５０ないし１０℃）または 加熱して反応を行う。式（ＩＩ）で示される中間体は非常に安定であり、長期間 貯蔵できることがわかっている。好ましくはｐは２である。 ｐ＝２である式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）−スキーム１の化合物との反 応により首尾一貫して式（Ｉ）の化合物を高収率で（ｐ＝０の場合よりも）得ら れる。さらに、ｐ＝２である式（ＩＩ）の化合物の反応は環境的にも経済的にも 魅力的である。さらに本明細書に記載するように商業的に魅力的な合成（ｐ＝２ ）を用いる場合と比較すると、ｐ＝０である場合、好ましい使用溶媒は塩化メチ レンであるが、これは大規模に用いる場合には環境的に魅力的でなく、好ましい 塩基ＴＢＤも高価であり、いくつかの副産物および不純物を生じる。 記載したように、スキームＩは、イミンへの置換アリールチオメチルイソシア ニドの１,３−双極環付加を用いる。より詳細には、この反応は、脱プロトン化 工程のためにアミン塩基のごとき強塩基を必要とする。ｔ−ブトキシド、Ｌｉ＋ またはＮａ＋、またはＫ＋ヘキサメチルジシラジドを用いることがきるが、市販 ＴＢＤが好ましい。塩化メチレンは好ましい溶媒であるが、クロロホルムまたは 四塩化炭素のごとき他のハロゲン化溶媒；ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジエチルエ ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルのごときエーテル；ならびにアセトニトリル 、トルエンまたはそれらの混合物を用いることもできる。反応は、ピリミジンＲ1 基を用いる反応については約−２０℃ないし約４０℃において、好ましくは約 ０℃ないし約２３℃において、より好ましくは約０℃ないし約１０℃において、 最も好ましくは約４℃において行うことができる。Ｒ1がピリジンである化合物 については、温度および溶媒の両方の反応条件を変化させること、例えば、温度 を約−５０℃に低下させること、あるいは溶媒をＴＨＦに変更することが必要で あるかも知れないことが認識される。 さらなるプロセスにおいて、式（ＩＸ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はすでに定義したとおりであり、Ｔ1は水素であり、 Ｔ4はＲ4であるか、あるいはまた、Ｔ1はＲ1であり、Ｔ4がＨである］で示され る化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ1が水素である場合には環カップリング条 件下でヘテロアリール環Ｒ1Ｈの適当な誘導体と反応させてヘテロアリール環Ｒ1 をイミダゾール核の５位にカップリングさせることにより；（ｉｉ）Ｔ4が水素 である場合には環カップリング条件下でアリール環Ｒ4Ｈの適当な誘導体と反応 させてアリール環Ｒ4をイミダゾール核の４位にカップリングさせることにより 、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。 かかるアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者によく知られてい る。一般的には、適当な触媒の存在下で、１の化合物のアニオンの有機金属合成 等価体を別の化合物の反応性誘導体とカップリングさせる。アニオン等価体を式 （ＩＸ）のイミダゾール（この場合、アリール／ヘテロアリール化合物は反応性 誘導体を提供する）またはアリール／ヘテロアリール化合物（この場合、イミダ ゾールは反応性誘導体を提供する）のいずれかから得てもよい。したがって、式 （ＩＸ）の化合物またはアリール／ヘテロアリール環の適当な誘導体は、有機マ グネシウム、有機亜鉛、有機すずのごとき有機金属誘導体およびボロニックアシ ッド誘導体を包含し、適当な反応性誘導体はブロモ、ヨード、フルオロスルホネ ートおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を包含する。適当な手順はＷ Ｏ９１／１９４９７に記載されており、参照によりその開示を本明細書に記載さ れているものと見なす。 Kumada et al.,Tetrahedron Letters,22,5319(1981)の手順に従ってパラジウ ム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒のごとき環カップリング触媒の存在下で 、式（ＩＸ）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、ヘテ ロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレ ート誘導体と反応させることができる。適当なかかる触媒は、塩化リチウムおよ びトリエチルアミンのごとき塩基存在下のtetrakis−（トリフェニルホスフィン ）パラジウムおよびＰｄＣl2［１,４−bis−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン ］を包含する。さらに、Pridgen et al.,J.Org.Chem,1982,47,4319の手順に従っ て、Ｎｉ（ＩＩ）Ｃl2（１,２−ビフェニルホスフィノ）エタンのごときニッケ ル（ＩＩ）触媒をアリール環のカップリングに使用してもよい。適当な反応溶媒 は、ヘキサメチルホスホラミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジルで ある場合、適当な誘導体は４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンならびに４ −ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを包 含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、 フルオロスルホネート、トリフレートおよび好ましくはヨード−誘導体を包含す る。式（ＩＸ）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物と反 応させて、 それぞれ脱プロトン化またはトランスメタレーションにより対応するリチウム試 薬を得ることにより、適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を得ること ができる。次いで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムまたは ハロゲン化亜鉛で処理して対応する有機金属試薬を得ることができる。 テトラヒドロフラン、好ましくは１０％ヘキサメチルホスホラニド含有テトラ ヒドロフランのごとき不活性溶媒中、Stille,J.Amer,Chem.Soc,1987,109,5478、 米国特許第４７１９２１８号および５００２９４２号記載の方法に従ってパラジ ウム（０）触媒、例えばtetrakis−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの ごとき適当なカップリング触媒の存在下で、あるいはジメチルホルムアミドのご とき不活性溶媒中トリエチルアミンのごとき塩基を所望により添加して、塩化リ チウムの存在下で、パラジウム（ＩＩ）触媒を用いることにより、式（ＩＸ）の 化合物のトリアルキルすず誘導体を、アリールまたはヘテロアリール環化合物の ブロマイド、フルオロスルホネート、トリフレート、または好ましくはヨーダイ ド誘導体で処理することができる。便利には、テトラヒドロフランのごときエー テル性溶媒中でｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのごときリチウム 化剤を用いて対応する式（ＩＸ）の化合物のメタレーションを行い、あるいは式 （ＩＸ）の対応化合物のブロモ誘導体をアルキルリチウムで処理し、そしていず れの場合にもハロゲン化トリアルキルすずで処理することにより、トリアルキル すず誘導体を得ることができる。別法として、上記と同様の条件下で、tetrakis −（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウムのごとき触媒の存在下で式（ＩＸ ）のブロモ誘導体を適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルすず化合 物で処理してもよい。 ボロニックアシッド誘導体も有用である。よって、ジメトキシエタンのごとき 溶媒中、還流条件下で、重炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下で、tetrakis− （トリフェニルホスフィン）−パラジウムまたはＰｄＣl2［１,４−bis−（ジフ ェニル−ホスフィノ）−ブタンのごときパラジウム触媒の存在下で、ブロモ、ヨ ード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体のごとき式（ＩＸ）の化 合物の適当な誘導体を、ヘテロアリール−またはアリール−ボロニックアシッド と 反応させることができる（Fischer and Havinga,Rec.Trav.Chim.Pays Bas,84,43 9,1965、Snieckus,V.,Tetrahedron Lett,29,2135,1988およびTerashima,M.,Chem .Pharm.Bull.,11,4755,1985参照）。非水性条件、例えば、ＤＭＦのごとき溶媒 、約１００℃の温度、Ｐｄ（ＩＩ）触媒の存在下という条件を用いてもよい（Th ompson W J et al.,J Org Chem,49,5237,1984参照）。標準的手順に従って、マ グネシウムまたはリチウム誘導体をトリエチル、トリ−iso−プロピルまたはト リブチルボレートのごときトリアルキルボレートエステルで処理することにより 適当なボロニックアシッド誘導体を調製することができる。 かかるカップリング反応において、式（ＩＸ）の化合物に存在する官能基に関 して注意を払わなければならないことが容易に理解されよう。よって、一般的に は、アミノおよびイオウ置換基は酸化すべきでなく、また保護すべきである。 式（ＩＸ）の化合物はイミダゾールであり、式（Ｉ）の化合物の調製に関して すでに本明細書で説明した手順のいずれかによって得ることができる。詳細には 、例えばクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒のごとき不活性溶媒中、 中庸に昇温して、必要ならば塩基のごとき適当な縮合剤の存在下で、α−ハロ− ケトンまたは他の適当に活性化されたケトンＲ4ＣＯＣＨ2Ｈａｌ（Ｔ1が水素で ある式（ＩＸ）の化合物が所望の場合）またはＲ1ＣＯＣＨ2Ｈａｌ（Ｔ4が水素 である式（ＩＸ）の化合物が所望の場合）を式Ｒ2ＮＨ−Ｃ＝ＮＨで示されるア ミド（式中、Ｒ2は上記式（Ｉ）の定義に同じ）またはその塩と反応させること ができる。適当なα−ハロ−ケトンの調製はＷＯ９１／１９４９７に記載されて いる。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホ ン酸、例えば、メタンまたはｐ−トルエンスルホン酸のごとき強い有機酸を包含 する。好ましくは、アミジンを塩として、適当には塩酸塩として用い、次いで、 反応性エステルがクロロホルムのごとき不活性有機溶媒中に存在し、塩が水相に 存在する二相系においてそれをin situで遊離アミジンに変換することができ、 その際、激しく撹拌しながら水相に２倍モル量の水性塩基溶液をゆっくりと添加 する。標準的方法により適当なアミジンを得ることができる（例えば、Garigipa tiR,Tetrahedron Letters,190,31,1989参照）。 米国特許第４８０３２７９号；米国特許第４７１９２１８号および米国特許第 ５００２９４２号開示の方法に従って、Ｔ1が水素である式（ＩＸ）の化合物を Ｎ−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核 に結合していてその１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得て、次い で、中間体を酸化的脱アシル化条件（スキームＩＩ）に付すことを特徴とする方 法により、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。ヘテロアリール塩、例えばピリ ジニウム塩を前以て得てもよく、あるいはより好ましくは、置換ハロゲン化カル ボニル（ハロゲン化アシル、ハロゲン化アロイル、アリールアルキルハロホルメ ートエステルまたは好ましくはアルキルハロホルメートエステル、例えば臭化ア セチル、ベンゾイルクロライド、クロロギ酸ベンジルもしくは好ましくはクロロ ギ酸エチル）を、ヘテロアリール化合物Ｒ1Ｈ中もしくはヘテロアリール化合物 が添加されている塩化メチレンのごとき不活性溶媒中の式（ＩＸ）の化合物の溶 液に添加することによりin situで調製してもよい。適当な脱アシル化および酸 化条件は米国特許第４８０３２７９号、４７１９２１８号および５００２９４２ 号に記載されており、参照により本明細書に記載されているものと見なす。適当 な酸化系は、還流条件下のデカリン、デカリンおよびジグライム、ｐ−シメン、 キシレンまたはメシチレンのごとき不活性溶媒または溶媒混合物中のイオウ、あ るいは好ましくは乾燥空気もしくは酸素を伴ったｔ−ブタノール中のカリウムｔ −ブトキシドを包含する。 下のスキームＩＩＩに示すさらなる方法において、熱的に、あるいはオキシ塩 化リンまたは五塩化リンのごとき環化剤の助けを借りて式（Ｉ）の化合物を調製 することができる（Engel and Steglich,Liebigs Ann Chem,1978,1916およびStr zybny et al.,J Org Chem,1963,28,3381参照）。例えば、標準的なアシル化条件 下で、対応無水物のごとき活性化ホルメート誘導体を用いて対応α−ケト−アミ ンをアシル化を行い、次いで、Ｒ2ＮＨ2を用いてイミンを得ることにより、式（ Ｘ）の化合物を得ることができる。オキシアミノ化および還元によりアミノケト ンを親ケトンから得ることができ、今度はアリール（ヘテロアリール）酢酸エス テルとＲ1ＣＯＸ成分との縮合により得られるベータ−ケトエステルの脱カルボ キシル化により必要なケトンを調製することができる。 下のスキームＩＶにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製のためにケトン（式ＸＩ ）を用いる２つの異なるルートがある。４−メチル−キノリンのごときアルキル ヘテロサイクルのアニオン（ｎ−ブチルリチウムのごときアルキルリチウムでの 処理により調製）をＮ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステル、ま た は同じ酸化状態の他の適当に活性化された誘導体に添加することにより、複素環 ケトン（ＸＩ）を調製する。別法として、アニオンをベンズアルデヒドと縮合さ せてアルコールを得て、次いで、それを酸化してケトン（ＸＩ）を得てもよい。 さらなる方法において、式（ＸＩＩ）： Ｒ1ＣＨ2ＮＲ2ＣＯＨ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義に同じ］で示されるアミドのアニオンを、 （ａ）式（ＸＩＩＩ）： Ｒ4ＣＮ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｒ4は上記定義に同じ］で示されるニトリル、あるいは （ｂ）式（ＸＩＶ）： Ｒ4ＣＯＨａｌ （ＸＩＶ） ［式中、Ｒ4は上記定義に同じ、Ｈａｌはハロゲンを意味する］で示される過剰 のハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応無水物 で処理してbis−アシル化中間体を得て、次いで、酢酸アンモニウムのごときア ンモニア源で処理することにより、式（Ｉ）のＮ−置換化合物を調製することが できる。 このアプローチの１のバリエーションを上のスキームＶに示す。１級アミン（ Ｒ2ＮＨ2）を式Ｒ1ＣＨ2Ｘのハロメチルエテロサイクルで処理して２級アミンを 得て、次いで、これを標準的方法によりアミドに変換する。別法として、ホルム アミドをＲ1ＣＨ2Ｘでアルキル化することによりスキームＶに示すようにしてア ミドを調製してもよい。リチウムジ−iso−プロピルアミドまたはナトリウムbis −（トリメチルシリル）アミドのごとき強いアミド塩基を用いるこのアミドの脱 プロトン化、次いで、過剰の塩化アロイルの添加によりbiｓ−アシル化化合物を 得て、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で加熱することによりこれを閉環し て式（Ｉ）のイミダゾール化合物とする。別法として、アミドのアニオンを置換 アリールニトリルと反応させて式（Ｉ）のイミダゾールを直接得てもよい。 以下の説明およびスキームは、すでに上記スキームＩで説明した方法のさらな る説明である。下のスキームＶＩに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、 ７および８を、Brederek et al.Chem.Ber.1964,97,3407（参照により本明細書に 記載されているものと見なす）の手順の変法により調製することができる。次い で、これらのピリミジンアルデヒドを、すでに本明細書で説明する合成における 中間体として使用する。保護されていないアミノアルデヒド誘導体、例えば、８ はいくぶん不安定でありうる。アルデヒド７がアセトアミド誘導体として単離さ れるスキームＶＩ記載のようなアセトリシス手順の使用により（化合物３を中間 体４を経由して７に変換する）、式（Ｉ）の化合物の調製のための環付加反応に 使用される、より安定な化合物が得られる。 かかる反応のために一般的アセトリシス条件を用い、それは当業者によく知ら れている。適当な条件は、例えば、実施例８３に示される。より詳細には、反応 には触媒量の濃硫酸存在下で無水酢酸を用いる２−アミノピリミジンジアルコキ シアセタールの加熱を用い、そのことによりアミンが同時にアセトリシスされて アルコキシ基の１つがアセトキシ基に変換される。触媒量のアルコキシド塩およ び対応アルコール溶媒、例えば、Ｎａ+メトキシドおよびメタノールを用いる脱 アセチル化により、得られた化合物をアルデヒドに変換する。別法として、まず 、アミンを無水酢酸でアセチル化し、次いで、濃硫酸添加により変換を行うこと により高収率を得ることができる。 イミンとトシルメチルイソニトリルとの反応は、最初にvan Leusen（van Leus en et al.,J.Org.Chem.1977,42,1153）により報告された。以下の条件が報告さ れた：ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中tertブチルアミン（ｔＢｕＮＨ2）、Ｍｅ ＯＨ中Ｋ2ＣＯ3、およびＤＭＥ中ＮａＨ。それらの条件を再試験したところ、低 収率であることがわかった。ｔ−ブチルイミンを生成するためのアミン交換、次 いで、１−ｔＢｕイミダゾールを生成するためのイソシアニドとの反応を包含す る第２の経路も用いられた。これには塩基として１級アミンを使用することとな ろう。２級アミンは使用には好ましくないが、イソニトリルをゆっくりと分解す る可能性がある。反応が完結して約５０％の単離収率を得るためには、反応には 約３当量のアミンが必要であろう。立体障害のある２級アミン（ジイソプロピル アミン）も使用可能であるが、反応が非常に遅く、一般的にはあまり効果的でな い。ピリジンおよびトリエチルアミンのごとき３級アミンおよび芳香族アミンは 、ある種の試験条件下では反応しなかったが、ＤＢＵおよび４−ジメチルアミノ ピリジン（ＤＭＡＰ）のようなより塩基性のタイプは、反応は遅いが、ある程度 の収率が得られ、それゆえ本発明での使用に適する可能性がある。 下のスキームＶＩＩおよびＶＩＩＩに示すように、スキームＶＩのピリミジン アルデヒドを１級アミンと縮合させてイミンを得ることができ、適当にはイミン を単離し、あるいは種々の適当な塩基および本明細書記載の溶媒の存在下で所望 イソニトリルとin situで反応させて５−（４−ピリミジニル）イミダゾール（ ここに、Ｒ2およびＲ4は式（Ｉ）の化合物の定義に同じ）を得ることができる。 式（Ｉ）の化合物の調製のための１の好ましい方法を下のスキームＶＩＩに示す 。分離工程においてしばしばタール状で調製され単離されるイミンは取り扱いが 困難である。黒色はしばしば最終生成物まで残る。イミン調製の収率は変動し、 環境的にあまり許容されない溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2）がその調製にしばしば用 いられる。 ｐ＝２であるこの反応は、反応の進行のために適当な塩基を要する。反応は、 イソニトリルを脱プロトンするに十分強力な塩基を必要とする。適当な塩基は、 イン、炭酸塩、ヒドリド、またはアルキルもしくはアリールリチウム試薬；ある いはそれらの混合物を包含する。塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔ− ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルジョリン、ピペリジン、ピロリジン のごとき１級および２級アミン、ならびにＤＢＵ、ＤＭＡＰおよび１,４−ジア ザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき他の非求核性塩基を包 含するが、これらに限らない。 この反応に用いる適当な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、 ＭｅＣＮ、塩化メチレンまたはクロロホルムのごときハロゲン化溶媒、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノールまたは エタノールのごときアルコール、ベンゼン、トルエン、ＤＭＥまたはＥｔＯＡｃ を包含するが、これらに限らない。好ましくは、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ またはＭｅＣＮであり、より好ましくはＤＭＦである。一般的には、水を添加し 、生成物を濾過して透明化合物とすることにより生成物の単離を行うことができ る。混合物は非求核性であり、よってイソニトリルの分解は起こらない。 大規模合成には便利でないが、ｔ−ブチルアミンのかわりにＮａＨをイソニト リルに添加することが、おそらく、２５℃よりも低温（ＴＨＦ中）では必要であ ろう。さらに、−５０℃におけるトシルベンジルイソニトリルの脱プロトン化に はＢｕＬｉが効果的な塩基であることも報告されている（DiSanto,R.;Massa,S.; Artico,M.Synth.Commun.1995,25,795）。 好ましい塩基に応じて種々の温度条件を用いることができる。例えば、４０℃ 以上においてＤＭＦ中ｔＢｕＮＨ2／ＤＭＥ、Ｋ2ＣＯ3／ＭｅＯＨ、Ｋ2ＣＯ3は 収率を約２０％にまで低下させるが、０℃と２５℃との間ではほとんど変化がな いと考えられる。結果的に、０℃未満および８０℃以上の温度範囲も本発明の範 囲内であると考えられる。好ましくは、温度範囲は約０℃から約２５℃である。 本発明の目的からすれば、室温は２５℃と記載されるが、これを２０℃ないし３ ０℃の間で変化させてもよい。 下のスキームＶＩＩＩに示すように、好ましくは、溶媒中でイミンをin situ で得る。この好ましい合成は、ワン−ポット（one-pot）合成として存在する方 法である。適当には、例えば実施例のように塩酸塩として１級アミンを塩として 用いる場合には、反応系はさらに炭酸カリウムのごとき塩基をイソニトリル添加 前に含んでいてもよい。あるいはまた、ピペリジン窒素を下記のごとく保護する 必要があるかもしれない。溶媒、塩基、温度等のごとき反応条件は、スキームＶ ＩＩＩに示す単離イミンに関して説明し議論したものと類似である。ある環境下 においてはイミンのin situ生成には脱水的条件が必要であり、あるいは酸触媒 が必要であるかもしれないと当業者は容易に認識するであろう。 式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を下記スキームＶＩＩＩａに示す。ピ リミジンアルデヒド８の単離に関連した困難性を回避するために、本明細書に説 明するようにアセタール３をアルデヒド８にまで加水分解することが可能である 。in situで生成したアルデヒド８を、１級アミン、酢酸エチル、次いでＮａＨ ＣＯ3で順次処理してin situで対応イミンを得ることができ、それを酢酸エチル 中に抽出する。イソニトリル、炭酸塩およびＤＭＦの添加により５−（４−ピリ ミジニル）−イミダゾールが生成し、ここにＲ2およびＲ4は式（Ｉ）の化合物に ついての定義に同じである。 スキームＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩ（ａ）はＲ2位置におけるピペリジ ン環を用いて示されるが、このことは単なる説明目的であって、本明細書定義の いずれの適当なＲ2を用いてもよい。 式（Ｉ）の化合物の好ましい合成方法は、実施例セクションにも説明するよう に、例えば２−メチルチオピリミジンアルデヒド誘導体を用いることによるＳ( Ｏ)mアルキル部分のピリミジン（Ｒ1基）上への適当かつ信頼できる導入方法を も提供する。 下のスキームＩＸ（Ｘ＝Ｓメチル）において、上記のごとく化合物１（最終生 成物であっても）を前駆体として用いて式（Ｉ）のさらなる化合物を得てもよい 。この特別な例において、メチルチオ部分を酸化してメチルスルフィニル部分と し、さらにこれを修飾して置換アミノ基とする。 本発明のもう１つの具体例は、下のスキームＸに示すような、２−チオメチル ピリミジンアセタールの２−チオメチルピリミジンアルデヒドへの新たな加水分 解である。ギ酸のごとき種々の既知反応条件を用いるアセタールのアルデヒドへ の加水分解は、満足なアルデヒド収率が得られず、１３％未満であった。好まし い合成は、溶媒としてのＡｃ(ＯＨ)（新鮮）および加熱条件下での濃硫酸、好ま しくは触媒量の硫酸の使用を包含する。加熱条件は、高温として約６０℃ないし ８５℃、好ましくは約７０℃ないし約８０℃を包含し、反応混合物の黒色化が示 される。反応が完結した後、混合物をほぼ室温まで冷却し、酢酸を除去する。こ の手順に対する別の手順は、３Ｎ ＨＣｌ中、４０℃、１８時間のアセタールの 加熱、冷却、次いで、重炭酸塩で中和された溶液のＥｔＯＡｃ中への抽出を包含 する。 最終的な式（Ｉ）の２−アミノピリミジン−４−イルイミダゾール化合物、な らびに類似のピリジン含有化合物を、以下の３つの方法のうちの１つにより調製 することができる：１）２−アミノピリミジンイミンとイソニトリルとの直接反 応；２）２−アセトアミドピリミジンイミンとイソニトリルとの縮合、次いでア セトアミド基の除去；および３）２−メチルチオピリミジン誘導体の対応スルホ キシドへの酸化、次いで所望アミンでの置換。 本明細書のこれらのスキームは、例えば、結果として生じるＲ2位置に関して は置換されていてもよいピペリジン部分、またはＲ4位置に関しては４−フルオ ロフェニルを用いて表されるが、１級アミンに基づいて調製される場合には、い ずれの適当なＲ2部分またはＲ4部分をこの方法で付加することができる。同様に 、いずれの適当なＲ4を、イソニトリル経路により付加することができる。 スキーム（Ｉ）の式（ＩＩ）の化合物を、上記Van Leusenらの方法により調製 してもよい。例えば、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）−スキームＩの化合物 （Ａｒ、Ｒ4およびｐは本明細書中の定義に同じ）を脱水することにより調製し てもよい。 適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのごとき適当 な塩基、あるいはピリジンのごとき類似の塩基等の存在下のオキシ塩化リン、塩 化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲン、または塩化トシルを包含する。適当な 溶媒はジメトキシエーテル、テトラヒドロフラン、またはハロゲン化溶媒、好ま しくはＴＨＦを包含する。反応温度を−１０℃と０℃の間に保った場合、反応は 最も有効である。より低温では不完全な反応が起こり、より高温では溶液は黒色 化し生成物収率が低下する。 所望により酸触媒の存在下で、水分を除去せずにあるいは除去して、好ましく は脱水条件下で、周囲温度または例えば３０ないし１５０℃に昇温して、便利に は還流して、式（Ｖ）−スキームＩの化合物式Ｒ4ＣＨＯ（Ｒ4は本明細書におい て定義したのと同じ）をＡｒＳ(Ｏ)pＨおよびホルムアミドと反応させることに より、（ＩＶ）−スキームＩの化合物を調製してもよい。別法として、塩化トリ メチルシリルを酸触媒のかわりに用いることができる。酸触媒の例は、しょうの う−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を 包含する。 式（ＩＩ）のイソニトリルの最適な製造方法を下のスキームＸＩに示す。 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換を、酸（ｐ−トルエン スルホン酸、ギ酸またはしょうのうスルホン酸のごとき）ならびにホルムアミド およびｐ−トルエンスルフィン酸とともにアルデヒド１−スキームＸＩを加熱す ること［約６０℃、約２４時間の反応条件にて］により行ってもよい。好ましく は、溶媒を使用しない。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、アセトニトリルのごとき 溶媒、あるいは過剰のホルムアミドを用いた場合には反応は低収率（３０％未満 ）であるかもしれない。一般的には、６０℃未満の温度では所望生成物をうまく 生じさせず、生成物は分解するが、あるいはベンジリックbis−ホルムアミド２ −スキームＸＩを生じる。AdamsらのＷＯ９５／０２５９１に記載された実施例 ２３（ａ）において、ｐ＝２である式（ＩＶ）−スキームＩの化合物４−フルオ ロフェニル−トシルメチルホルムアミドが合成されている。この手順は、下記条 件（すなわち、トルエンスルフィン酸のナトリウム塩をそのまま使用すること） により本明細書に記載された手順とは異なっており、その手順によれば不均一な 加熱が起こり、収率が低く、再現性も低いが、本発明はスルフィン酸を用い、非 水条件の使用を可能にしている。 AdamsらのＷＯ９５／０２５９１の実施例２３（ｂ）に記載されたα−（ｐ− トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリルの製造条件は、生成 物抽出溶媒としてＭｅＣｌおよび溶媒としてＤＭＥを使用するものである。本発 明は、抽出のためにＴＨＦおよびＥｔＯＡｃのごときより高価でない溶媒を使用 することによってこの方法を改良するものである。１−プロパノールのごときア ルコールを用いる再結晶化によりさらに高収率が得られるが、メタノール、エタ ノールおよびブタノールのごとき他のアルコールも使用できる。以前は、化合物 はクロマトグラフィー法により部分精製されており、危険な溶媒をさらなる精製 に用いていた。 本発明のもう１つの具体例は、ビスホルムアミド中間体２−スキームＸＩをｐ −トルエンスルフィン酸と反応させることによるトシルベンジルホルムアミド化 合物の合成である。この好ましい経路において、酸触媒を伴った適当な溶媒中で アルデヒドをホルムアミドとともに加熱することにより、アルデヒドからビス− ホルムアミドを得る。適当な溶媒はトルエン、アセトニトリル、ＤＭＦおよびＤ ＭＳＯまたはそれらの混合物である。酸触媒は当業者によく知られており、塩 化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、しょうのうスルホン酸および他の無水酸を包 含するが、これらに限らない。約２５℃ないし１１０℃の範囲の温度、好ましく は約５０℃において、適当には約４ないし５時間反応を行うことができるが、よ り長い反応時間であってもよい。より高温（＞７０℃）におけるより長い反応時 間では生成物の分解および低収率が観察されるかもしれない。一般的には生成物 の完全な変換には反応混合物からの水の除去を必要とする。 酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸を伴った適当な溶媒中でビスホルムア ミドを加熱することにより、ビス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルム アミドに変換するための好ましい条件を達成する。この反応に使用する溶媒は、 トルエンおよびアセトニトリルまたはそれらの混合物を包含するが、これらに限 らない。ＤＭＦまたはＤＭＳＯとこれらの溶媒とのさらなる混合物を用いてもよ いが、より低い収率となるかもしれない。温度は約３０℃から約１００℃までの 範囲で変化させてもよいが、４０℃未満および６０℃以上は収率および反応速度 の低下があるため好ましくない。好ましくは、使用される酸は、トルエンスルホ ン酸、しょうのうスルホン酸および塩化水素ならびに他の無水酸を包含するが、 これらに限らない。最も好ましくは、ｐ−ルエンスルフィン酸および塩化水素を 伴った１：１の割合のトルエン：アセトニトリル中でビスホルムアミドを加熱す る。 本発明のもう１つの具体例は、ワン−ポット法を用いて行われるトシルベンジ ルホルムアミド化合物の好ましい合成経路である。この方法は、まず、アルデヒ ドをビス−ホルムアミド誘導体に変換し、次いで、ビス−ホルムアミド誘導体を トルエンスルフィン酸と反応させる。この方法は最適条件を結び付けて単純かつ 効果的な方法とするものである。かかる方法において高収率（＞９０％）のアリ ールベンジルホルムアミドを得ることができる。 好ましい反応条件は、好ましくは１：１の割合の好ましい溶媒トルエン：アセ トニトリル中の塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣl）のごとき触媒を用いる。反 応中に生じた水と反応し、同時に反応を触媒する塩化水素を生成するＴＭＳＣl のごとき試薬が好ましい。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の使用も好ま しい。それゆえ、ここに使用する３つの適当な反応条件は以下のものを包含する ：１)同時に反応を触媒する塩化水素を生成するＴＭＳＣlのごとき脱水剤の使用 ；または２）適当な脱水剤および適当な酸源（例えば、しょうのうスルホン酸、 塩化水素またはトルエンスルホン酸であるがこれらに限らない）の使用；および ３）水の共沸除去のごとき別の脱水条件ならびに酸触媒およびｐ−トルエンスル フィン酸の使用。 強塩基の存在下で式（ＶＩ）−スキームＩの化合物Ｒ4ＣＨ2ＮＣを式（ＶＩＩ ）−スキームＩの化合物ＡｒＳＯ2Ｌ１と反応させることにより、ｐが２である 式（ＩＩ）の化合物を調製することができる（式中、Ｒ4およびＡｒは本明細書 の定義に同じ、Ｌ1はハロ、例えばフルオロのごとき脱離基を意味する）。適当 な強塩基は、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのごときアル キルリチウム類（van Leusen et al.,Tetrahedron Letters,No.23,2367-2368(19 72)）を包含するが、これらに限らない。 式（ＶＩＩＩ）−スキームＩの化合物Ｒ4ＣＨ2ＮＨ2をギ酸アルキル（例えば 、ギ酸エチル）と反応させて中間体アミドを得て、トリエチルアミンのごとき適 当な塩基の存在下でよく知られた脱水剤（例えば、塩化オキサリル、オキシ酸化 リンまたは塩化トシルであるがこれらに限らない）と反応させることにより所望 イソニトリルに変換することにより、式（ＶＩ）−スキームＩの化合物を調製す ることができる。 別法として、相転移触媒下の水性ジクロロメタン中のクロロホルムおよび水酸 化ナトリウムとの反応により式（ＶＩＩＩ）−スキームＩの化合物を式（ＶＩ） −スキームＩの化合物に変化させてもよい。 式Ｒ1ＣＨＯの化合物を１級アミンＲ2ＮＨ2と反応させることにより式（ＩＩ Ｉ）−スキームＩの化合物を調製することができる。 式（ＶＩＩＩ）−スキームＩのアミノ化合物は知られているか、あるいは標準 的な官能基相互変換を用いて対応アルコール、オキシムまたはアミドから調製す ることができる。 下のスキームＸＩＩの化合物５−スキーム１２を実施例セクションの実施例２ に、化合物６−スキーム１２を実施例４に、化合物７−スキーム１２を実施例５ に、８−スキーム１２を実施例６に、化合物９−スキーム１２を実施例７に示す 。 Ｈ2Ｏ中のヒドロキシルアミンを用いるオキシム生成のごとき還元的アミノ化 のための慣用的方法、次いで、Ｈ2雰囲気下のラネーニッケルを用いる触媒的水 素化のごとき標準的条件によるオキシムのアミンへの還元により、１−スキーム ＸＩＩのごときシクロアルカノン（Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wi）を、 ２−スキームＸＩＩのごときシクロアルキルアミンに変換することができる。得 られた２−スキームＸＩＩのごときシクロアルキルアミンを、有機溶媒中で２− アミノピリミジニル−４−カルボキシアルデヒドのごときアリールアルデヒドと 反応させて、３−スキームＸＩＩのごときイミンを得ることができる。イミンに なるアルデヒドの活性化の程度に応じて、触媒酸（トルエンスルホン酸のごとき ）および脱水条件（還流ベンゼン中における水の共沸除去のごとき）が必要とな るかもしれないし、必要とならないかもしれない。ＣＨ2Ｃｌ2のごとき有機溶媒 中、１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］−デク−５−エン（ＴＢＤ）のご とき塩基の存在下で、４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニドの ごときイソニトリルとの反応により、３−スキームＸＩＩのごときイミンを、シ クロアルキル基でアルキル化された１,４−ジイールイミダゾールに変換するこ とができる。このようにして、３−スキームＸＩＩを５−スキームＸＩＩに変換 した。５−スキームＸＩＩのごときシクロアルキルケタール置換イミダゾールを 水性酸（ＨＣｌ水溶液のごとき）で加水分解し、次いで、塩基（Ｎａ2ＣＯ3水溶 液のごとき）で中和して６−スキームＸＩＩのごときケトンを得る。Ｈ2Ｏ中の ヒドロキシルアミンを用いて６−スキームＸＩＩをオキシム７−スキームＸＩＩ に変換する。メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元により ７−スキームＸＩＩをヒドロキシアミン８−スキームＸＩＩに変換する。Adams らの方法（１９９１年１０月３日公開のＷＯ９１／１４６７４）により８−スキ ームＸをヒドロキシウレア９−スキームＸＩＩに変換する。 上記スキームにおいて、ＮａＢＨ4のごとき適当な還元剤を用いて６−スキー ム１３のケトンを還元することによりアルコール１０−スキーム１３を調製する ことができる。 下式ＸＩにおいて、Ｒ1は置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘ テロアリール基であり、Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2またはＳＨであるか、あるいはＲ1お よびＲ2は一緒になってＣ3 〜7シクロアルキル環（例えば、ピロリジンまたはピ ペリジン環）を形成しうる。かかる化合物のいくつかの典型例を下のスキームＸ ＩＶに示す。 ケトン１を有機金属試薬（Ｒ1Ｍ）と反応させて対応アルコール２を得ること ができる（ここにＲ1は水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル等の部分 を意味する）。当業者によく知られた古典的なRitter反応を用いることによりア ルコール２をネオペンチルアミン３に変換することができる。アミン３をアシル 化またはスルホニル化することができる。ジメチルスルホニウムメチリドおよび ジメチルスルホキソニウムのごとき試薬によりケトン１をスピロオキシラン４に 変換することができる。水酸化物、チオレート、アミン、有機金属試薬（当業者 によく知られた有機銅または有機アルミニウム試薬等のごとき）のごとき過剰の 求核剤を用いてオキシラン４を開環することができる。 ケトンＩ−スキームＸＶを１級アミンまたは２級アミンによる還元的アミノ化 に供してアミン６−スキームＸＶを得てもよい。 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に使用する適当な保護基は当該分野に おいてよく知られており、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene T W,Wiley-Interscience,New York,1981に記載されている。 ヒドロキシル保護基の適当な例は、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェ ニルのごときシリルエーテル、および種々の結合のアルキル鎖(ＣＲ10Ｒ20)nに より結合されたメチルのごときアルキルエーテルを包含する。イミダゾール窒素 保護基の適当な例はテトラヒドロピラニルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の医薬的酸付加塩を既知方法において、例えば適当な溶媒の 存在下での適量の酸を用いる処理により得ることができる。治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物 における、単球および／またはマクロファージ（これらに限らない）のごときか かる哺乳動物の細胞による過剰または調節されないサイトカイン産生により引き 起こされる疾病状態の予防的処置または治療的処置のための医薬の製造に使用す ることができる。 式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごとき前 炎症サイトカインを阻害する能力があり、それゆえ治療に有用である。ＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらの サイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾病状態および症 状の重要かつ決定的な炎症メディエイタである。これらの前炎症サイトカインの 阻害は、これらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。 式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＸ−２（プロスタグランジンドペルオキシドシンタ ーゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のごとき多くの他の名称がつけられている）のごとき 誘導可能な前炎症蛋白を阻害する能力があり、それゆえ、治療において有用であ る。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらの前炎症脂質メディエイタは、 誘導可能なＣＯＸ−２酵素により生成される。それゆえ、プロスタグランジンの ごときアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に関連しているＣＯＸ−２の 調節は、広範な細胞および組織に影響するものであり、種々の疾病状態および症 状の重要かつ決定的な炎症メディエイタである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の 化合物によっては起こらない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻 害に関連した潰瘍発生傾向を改善または解消し、そのことにより細胞防御効果に 必須のプロスタグランジンを阻害する。よって、これらの前炎症メディエイタの 阻害は、多くのこれらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。 最も目立ったこれらの炎症メディエイタ、詳細にはプロスタグランジンは、痛み の受容体の過敏化のごとき痛み、あるいは浮腫に関与している。それゆえ、痛み の管理に関するこの態様は、神経筋肉痛、頭痛、ガンの痛みおよび関節炎の痛み の治療を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ −２酵素の合成を阻害することにより、ヒトまたは他の哺乳動物における予防ま たは治療において有用である。 したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を投与することを特徴とする、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法を提供する 。また本発明は、ＣＯＸ−２酵素の合成を阻害することによる、ヒトまたは他の 哺乳動物における予防的処置方法を提供する。 したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、サイトカインにより媒介 される疾病の治療方法を提供する。 詳細には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、単球およびお ／またはマクロファージ（これらに限らない）のごとき哺乳動物の細胞による過 剰または調節されないＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生により悪化または 引き起こされるヒトまたは哺乳動物における疾病状態の予防または治療に有用で ある。 したがって、もう１つの態様において、本発明は、ＩＬ−１の産生を阻害する ことを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、か かる哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与 することを特徴とする方法に関する。 過剰または調節されないＩＬ−１産生がその悪化および／または発症に関与し ている多くの疾病がある。これらは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、卒中、内 毒素血症および／またはトキシンショック症候群、内毒素により誘導される炎症 反応のごとき他の急性もしくは慢性炎症性疾病状態、または炎症性腸疾患、結核 、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関 節炎、ライター症候群、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節 炎および急性滑膜炎を包含する。 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に おけるＴＮＦ産生の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。 過剰または調節されないＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊 髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック 、 内毒素ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、成人呼吸困難症 候群、脳マラリア、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のごとき骨 吸収疾患、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエン ザのごとき感染による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に続く悪液質、後 天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関 連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または パイレシスを包含する多くの疾病の媒介または悪化に関与している。 ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があるか、あるいは in vivoでＴＮＦ産生を誘発するウイルス感染の治療においても式（Ｉ）の化合 物は有用である。本発明治療の対象とされるウイルスは、感染の結果としてＴＮ Ｆを産生するウイルスであるか、あるいは式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化合物により直 接的または間接的に複製を減じることによるような阻害に対して感受性があるウ イルスである。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、 サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘル ペスグループのウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペスのごときものであるが、 これらに限らない）を包含するが、これらに限らない。したがって、さらなる態 様において、本発明は、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかっている哺乳 動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化 合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。 式（Ｉ）の化合物を、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣 医学的治療に関連して使用してもよい。哺乳動物において治療的または予防的に 処置されるＴＮＦにより媒介される疾病は上記のごとき疾病を包含するが、詳細 にはウイルス感染症である。かかるウイルスの例は、ウマ・感染性貧血ウイルス 、ヤギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメジウイルス（これらに限らな い）のごときレンチウイルス感染、あるいはネコ・免疫不全ウイルス（ＦＩＶ） 、ウシ・免疫不全ウイルスまたはイヌ・免疫不全ウイルス（これらに限らない） のご ときレトロウイルス感染、あるいは他のレトロウイルス感染を包含するが、これ らに限らない。 それぞれＩＬ−１またはＴＮＦのごときサイトカインの過剰産生により悪化さ せられる局所的な疾病状態（例えば、関節炎、湿疹、乾癬および日焼けのごとき 他の炎症性皮膚症状；結膜炎を包含する炎症性の目の症状；パイレシス、痛みお よび炎症に関連した他の症状）の治療または予防において、式（Ｉ）の化合物を 局所的に用いてもよい。 式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻 害することもわかっている。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ Ｌ−８の産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産生の抑制方法で あって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩 を投与することを特徴とする方法に関する。 過剰または調節されないＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または発生に関与 している多くの疾病がある。これらの疾病は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓 および腎臓の再灌流障害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎のごと き、大量の好中球浸潤により特徴づけられるものである。これらの疾病のすべて は増大したＩＬ−８産生に関連しており、その産生は好中球の炎症部位中への化 学走性が原因である。他の炎症サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ− ６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球化学走性および活性化の促進というユニ ークな特性を有している。それゆえ、ＩＬ−８産生の抑制は好中球浸潤の直接的 減少を引き起こすであろう。 式（Ｉ）の化合物を、サイトカイン産生、詳細にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦの産生を阻害するに十分量投与して、その産生を正常レベルに まで、あるいはいくつかの場合においては正常以下のレベルにまで低下させ、疾 病状態を改善または予防する。例えば、本願の文脈からすると、ＩＬ−１、ＩＬ −６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは次のものをいう：（ｉ）１ｍｌに つき１ピコグラムより多いかまたはそれに等しい遊離（細胞結合していない）Ｉ Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞 関連ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）それぞれＩ Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが産生される細胞または組織における 基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのｍＲＮＡの存在 。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、詳細にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８お よびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、in vitroアッセイにおけるＩＬ−１、 ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）化合物の影響に基づくも のであり、それは本明細書に記載されている。 本明細書の用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害 」とは次のことをいう： ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを包含するが、これらに限らな い）によるin vivoでのサイトカイン放出を阻害することによる、ヒトにおける サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なin vivo レベルの正常または正常以下のレベルへの低下； ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過剰なin vivoレベルのゲノムレベルでの正常または正常以下レベルへのダ ウンレギュレーション； ｃ）移植後の出来事としてサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ）の直接合成を阻害することによるダウンレギュレーション；または ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の過剰なin vivoレベルの翻訳レベルでの正常または正常以下レベルへのダウ ンレギュレーション。 本明細書の用語「ＴＮＦにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＴＮＦ自 体の産生により、あるいはＴＮＦが他のモノカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６または ＩＬ−８を包含するが、これらに限らない）の放出を引き起こすことにより、Ｔ ＮＦが役割を果たしているいずれかのまたはすべての疾病をいう。例えば、ＩＬ −１が主要成分であり、ＴＮＦに応答してその産生または作用が増大しあるいは 分泌される疾病状態は、それゆえ、ＴＮＦにより媒介される疾病状態であろ う。 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造 血応答における細胞間相互作用を転調させる分子である分泌ポリペプチドをいう 。サイトカインとは、細胞が産生するかどうかにかかわらず、モノカインおよび リンホカイン（これらに限らない）を包含する。例えば、一般的には、モノカイ ンは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌 されるといわれている。しかしながら、多くの他の細胞も、天然キラー細胞、線 維芽細胞、好塩基球、好中球、ない非細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細胞、上皮 角化細胞およびＢリンパ球を産生する。一般的にはリンホカインはリンパ球によ り産生されるといわれている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（Ｉ Ｌ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ− ８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（Ｔ ＮＦ−β）を包含するが、これらに限らない。 本明細書の用語「サイトカイン妨害量」または「サイトカイン抑制量」は、過 剰または調節されないサイトカニン産生により悪化または発生させられる疾病状 態の予防または治療のために患者に投与した場合、in vivoにおけるサイトカイ ンのレベルを正常または正常以下のレベルに低下させる式（Ｉ）の化合物の有効 量をいう。 本明細書において、ＨＩＶ感染したヒトの治療における「サイトカインの阻害 」という語句中のサイトカインは、次のことがらに関与しているサイトカインを 意味する：（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞により媒介されるＨ ＩＶ遺伝子の発現および／または複製の開始および／または維持、ならびに／あ るいは（ｂ）悪液質または筋肉変性のごときサイトカインにより媒介される疾病 に関連した問題。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）はＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知 られる）に関して密接な構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応 答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両 方とも本発明化合物により阻害され、よって、特記しない限り、本明細書におい てはそれらをまとめて「ＴＮＦ」という。 ＭＡＰキナーゼファミリーの新しいメンバー（ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと もいう）は、最近、いくつかの研究室により独立別個に同定された。二重ホスホ リレーションによるこの新規蛋白キナーゼの活性化は、広範な刺激（例えば、物 理化学的ストレスおよびリポポリサッカライドもしくは前炎症サイトカイン（例 えば、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子）での処理による刺激に対して 異なる細胞系において観察された。本発明サイトカイン生合成阻害剤、すなわち 式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の有効かつ選択的な 阻害剤であることがわかった。これらの阻害剤は炎症応答におけるシグナリング 経路の関与の決定を助ける。詳細には、まず、明確なシグナルトランスダクショ ン経路は、マクロファージ中でのサイトカイン産生におけるリポポリサッカライ ドの作用を規定しうる。 次いで、サイトカイン阻害剤は多くの動物モデルにおいて抗炎症活性について 試験された。サイトカイン抑制剤のユニークな活性を明らかにするために、シク ロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性のないモデル系が選択された。多 くのかかるin vivo研究において阻害剤は有意な活性を示した。最も重要なのは 、コラーゲンにより誘導される関節炎モデルにおける有効性および内毒素ショッ クモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦ血漿レ ベルの低下は内毒素ショック関連死亡からの生還および防御と相関関係があった 。ラット・胎児の長骨器官培養系における骨吸収の阻害における化合物の有効性 も非常に重要である（Griswold et al.,(1988)Arthritis Rheum.31:1406-1412;B adger,et al.,(1989)Circ.Shock 27,51-61;Votta et al.,(1994)in vitro.Bone1 5,533-538;Lee et al.,(1993)B.Ann.N.Y.Acad.Sci,696,149-170）。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるためには、通 常には、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物中に処方する。それゆえ、 本発明は、有効量かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体 または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれを含有する医薬組成物 を、薬剤投与に慣用的に使用されている経路のいずれか、例えば、経口、局所、 非経口または吸入により投与することができる。慣用的手順により式(Ｉ)の化合 物を標準的な医薬担体と混合することにより調製される慣用的剤型として式(Ｉ) の化合物を投与することができる。式（Ｉ）の化合物を知られている第２の治療 活性化合物と組み合わせて投与してもよい。これらの手順は、混合、顆粒化およ び打錠または所望調合品に応じた成分の溶解を包含しうる。医薬上許容される担 体または希釈剤の形態および特性は一緒に用いられる活性成分量、投与経路およ び他のよく知られた変数により決定される。担体は、処方中の他の成分に適合し 、その受容者に有害でないという意味で「許容される」ものでなくてはならない 。 使用される医薬担体は、例えば固体または液体であってよい。固体担体の典型 例は、乳糖、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は、糖蜜、ピ ーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、グリセリ ルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのみまたはロウとの混合物 のごとき当該分野においてよく知られた時間遅延材料を包含しうる。 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合には、 調合品は錠剤であってもよく、粉末または顆粒として硬ゼラチンカプセル中に入 れられてもよく、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態であってもよい。 固体担体量は広範囲に変化させられるであろうが、約２５ｍｇないし約１ｇであ ろう。液体担体を用いる場合には、調合品はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチ ンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射可能液体、または非水性懸濁液の形態で あろう。 式（Ｉ）の化合物を、局所的に、すなわち非全身的に投与することができる。 これには、式（Ｉ）の化合物の皮膚または口腔への外部からの適用およびかかる 化合物の耳、目および鼻への滴下が包含され、その結果、化合物は有意には血流 中に入らない。対照的に、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を いう。 局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパ スタのごとき皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合品、なら びに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所投与には、有効成分 は処方の０.００１％ないし１０％ ｗ／ｗ、例えば１重量％ないし２重量％を 占める。しかしながら、有効成分は処方の１０％程度であってもよいが、好まし くは５％ ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ ｗ／ｗであろう。 本発明ローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。アイロ ーションは、殺殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含んでなり、滴剤の調 製と同様の方法により調製することができる。皮膚に適用されるローションまた はリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき乾燥促進剤および皮膚冷却 剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油のごとき油脂の ような保湿剤を含んでいてもよい。 本発明クリーム、軟膏またはパスタは外用有効成分の半固体処方である。それ らは、細分または粉末形態の有効成分を、単独で、あるいは水性または非水性液 体中の溶液または懸濁液として調製してもよく、あるいは適当な機械を用いてグ リース状または非グリース状基材と混合することにより調製してもよい。基材は 、硬、軟または流体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのごとき 炭化水素；ゴムのり；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油また はオリーブ油のごとき天然起源の油脂；羊毛脂またはその誘導体、あるいはプロ ピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときアルコールと混合され たステアリン酸またはオレイン酸のごとき油脂を含んでなっていてもよい。処方 は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオン 性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のごとき適当な界面活性剤を含有し ていてもよい。天然ゴム、セルロース、セルロース誘導体のごとき懸濁剤、また はシリカ性シリカのごとき無機材料、ならびにラノリンのごとき他の成分を含ん でいてもよい。 本発明滴剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでなっていてもよく 、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存料の適当な水 溶 液（好ましくは、界面活性剤を含有）中に有効成分を溶解することにより製造し てもよい。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次 いで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することによ り滅菌する。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌的方法により容器に移 してもよい。滴剤に含有される殺細菌および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水銀ま たは酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）お よび酢酸クロロヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液調製に適する溶媒は 、グリセロール、希釈されたアルコールおよびプロピレングリコールを包含する 。 式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直 腸内、膣内または腹腔内投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が 一般的に好ましい。かかる投与に適する剤型を慣用的方法により調製することが できる。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち鼻腔内および経口吸入投与に より投与してもよい。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる投与に適 する剤型を慣用的方法により調製することができる。 式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示したすべての使用方法に関し、好ま しくは、１日の経口投与規則は約０.１ないし約８０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく は約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０.５ｍｇないし１５ｍ ｇであろう。１日の非経口投与規則は約０.１ないし約８０ｍｇ／ｋｇ体重、好 ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０.５ｍｇない し１５ｍｇ／ｋｇ体重であろう。１日の局所投与規則は、好ましくは０.１ｍｇ ないし１５０ｍｇであり、１日１ないし４回、好ましくは２または３回投与する 。１日の吸入投与規則は、好ましくは１日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重ない し約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩の最適量および投与間隔は、治療すべき症状の程度、投与形態、経路および部 位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるであろうし、かかる最適値 を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されるであろう。知慮の 最適コース、すなわち、一定日数における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩の１日の投与回数は、慣用的な治療決定試験コースを用いて当業 者により決定されうるということも、当業者により理解されるであろう。 以下の生物学的実施例を参照して本発明を説明するが、それらは単に説明のた めのものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明化合物のサイトカイン阻害効果を以下のin vitroアッセイにより調べた ： インターロイキン−１（ＩＬ−１）： Colotta et al,J Immunol,132,936(1984)の手順に従って、志願者ドナーまた は血液銀行のバフィーコートからヒト・末梢血単球を単離し精製する。これらの 単球（１ｘ１０6個）をウェル１個あたり１〜２百万個／ｍｌの濃度で２４ウェ ルプレートに入れる。細胞を２時間放置して付着させ、次いで、非付着細胞をゆ るやかに洗浄することにより除去する。次に、試験化合物を細胞に添加し、約１ 時間たってからリポポリサッカライド（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、次いで、培 養を３７℃でさらに２４時間インキュベーションする。この時間の終わりに培養 上清を取り、細胞または細胞残渣を除去して清澄化する。次いで、Simon et al. ,J.Immunol.Methods,84,85(1985)の方法（インターロイキン−２産生細胞系（Ｅ Ｌ−４）を刺激してＡ２３１８７イオノフォアと協奏してＩＬ−２を分泌させる ＩＬ−１の能力に基づく）あるいはLee et al.,J.Immuno Therapy,6(1),1-12(19 90)の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかにより培養上清をＩＬ−１の生物 学的活性について即座にアッセイする。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）： Colotta,R.et al.,J.Immunol,132(2),936(1984)の手順に従って、血液銀行の バフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいずれかからヒト・末梢血単球 を単離し、精製する。単球を１Ｘ１０6個／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェ ルマルチディッシュに撒く。細胞を１時間付着させ、次いで、上清を吸引除去し 、 １％ウシ胎児血清およびペニシリンおよびストレプトマイシン（１０ユニット／ ｍｌ）を補足した新鮮培地（1ml,RPMI-1640,Whitaker Biomedical Products,Whi taker,CA）を添加する。１ｎＭ〜１０ｍＭの範囲の試験化合物存在下で細胞を４ ５分インキュベーションする（化合物をジメチルスルホキシド／エタノールで可 溶化して、培地中の最終溶媒濃度をジメチルスルホキシド０.５％／エタノール ０.５％とする）。次いで、細菌リポポリサッカライド（Sigma Chemical Co.か ら得たE.coli 055:B5[LPS]）を添加し（１０ｍｌのリン酸緩衝化セイライン中１ ００ｎｇ／ｍｌ）、５％ ＣＯ2インキュベーター中で培養を３７℃で１６〜１８ 時間インキュベーションする。インキュベーション時間の終わりに、培養上清を 細胞から取り、３０００ｒｐｍで遠心分離して細胞残渣を除去する。次いで、Ｗ Ｏ９２／１０１９０およびBecker et al.,J.Immunol,1991,147,4307に記載され たように、ラジオイムノまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いて上清をＴ ＮＦ活性についてアッセイする。 アラキドン酸代謝阻害を媒介することにおいて、ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活 性は式（Ｉ）の化合物の特性と相関関係があるとは思われない。さらに、有効な シクロオキシゲナーゼおよび／またはリポオキシゲナーゼ阻害活性を有する非ス テロイド抗炎症剤によるプロスタグラインジン産生阻害能および／またはロイコ トリエン合成阻害能は、必ずしも化合物が無毒の用量でＴＮＦまたはＩＬ−１産 生を阻害するとは限らないことを意味する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）： 初期のヒト・臍帯内皮細胞（HUVEC）（Cell Systems,Kirland,Wa）を、１５％ ウシ胎児血清および１％ＣＳ−ＨＢＧＦ（ａＦＧＦおよびヘパリンからなる）を 補足した培地で培養する。次いで、ゼラチンコーティングした９６ウェルプレー ト中に撒く（２５０μｌ）前に細胞を２０倍希釈する。使用前に、培地を新鮮培 地（２００μｌ）と交換する。次いで、バッファーまたは試験化合物（２５μｌ ,濃度１μＭないし１０μＭ）を各ウェルに添加し（４系で行う）、５％ ＣＯ2 雰囲気下の３７℃の加湿インクイベーター中で６時間プレートをインキュベーシ ョ ンする。インキュベーション時間の終わりに、上清を取り、R&D Systems（Minne apolis,MN）から得たＩＬ−８ ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度をアッセ イする。すべてのデータは標準曲線に基づく複数試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）で ある。非線形回帰分析によりＩＣ50を適宜求める。 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ 放射競争結合アッセイ（radiocompetitive binding assay）を開発して、構造 −活性の研究のための非常に再現性のある１次スクリーニングを行った。新たに 単離されたヒト・単球をサイトカイン源として用い、それらの定量にＥＬＩＳＡ を用いる慣用的なバイオアッセイよりも、このアッセイは多くの利点を提供する 。ＴＨＰ.１細胞由来の可溶性細胞質ゾルフラクションおよび放射性標識化合物 を用いて特異的かつ再現性のあるサイトカイン阻害剤結合アッセイを開発した。 特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３１７５ Leeら,１９９３年９月出願；LeeらＰＣＴ ９４／１０５２９ １９９４年９月１６日出願、およびLee et al.,Nature 300,n (72),739-746（１９９４年１２月）の開示を参照により本明細書に記載されてい るものと見なし、それらには薬剤をスクリーニングしてサイトカイン特異的結合 蛋白（以後ＣＳＢＰという）と相互作用しこれに結合する化合物を同定する上記 方法が記載されている。しかしながら、本発明の目的からすれば、結合蛋白は溶 液中の単離形態、または固定化形態であってよく、あるいは遺伝子組み換えによ り組み換え宿主細胞の表面上に発現されてもよく（例えばファージディスプレイ システムにおいて）、融合蛋白として発現されてもよい。別法として、全細胞ま たはＣＳＢＰを含んでなる細胞質ゾルフラクションをスクリーニングプロトコー ルに用いてもよい。結合蛋白の形態に関係なく、化合物／結合蛋白複合体の形成 に十分な条件下において、多数の化合物が結合蛋白に接触し、複合体を形成、促 進または妨害できる化合物が検出される。 式（Ｉ）、実施例４、７、８、１０ないし２１の典型的な最終化合物はすべて この結合アッセイにおいて正の阻害活性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： 下記アッセイは、ＬＰＳにより刺激されたヒト・単球におけるヒト・ＰＧＨＳ −２蛋白発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を調べるための方法を説明す る。方法 ： FicollおよびPercollグラジエントを用いる遠心分離によりヒト・末梢血単球 をバフィーコートから単離した。細胞を２Ｘ１０6個／ウェルとして２４ウェル プレートに撒き、１％ヒト・ＡＢ血清、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で１時 間付着させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分インキュベーショ ンした。ＬＰＳを５０ｎｇ／ウェルで添加し（酵素発現を誘導するために）、３ ７℃で一晩インキュベーションした。上清を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄 した。１００μｌの冷溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５, １５０ｍＭ ＮａＣｌ,１％ ＮＰ４０,０.５％デオキシコール酸ナトリウム,０. １％ ＳＤＳ,３００μｇ／ｍｌ ＤＮＡｓｅ,０.１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００, １ｍＭ ＰＭＳＦ,１ｍＭ ロイペプチン）中で細胞を溶解した。溶解物を遠心分 離（１００００Ｘｇ、１０分、４℃）して残渣を除去し、可溶性フラクションを ＡＤＡ−ＰＡＧＥ分析（１２％ゲル）に供した。ゲル上で分離された蛋白を電気 泳動手段（２時間、６０ボルト）によりニトロセルロース膜上に移した。５％脱 脂乾燥乳を含有するＰＢＳ／０.１％,Ｔｗｅｅｎ ２０中に膜を１時間浸した。 ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎバッファーで３回洗浄後、１％ ＢＳＡ含有ＰＢＳ／Ｔｗｅ ｅｎ中に１：２０００希釈したＰＧＨＳ−２に対する単一特異性抗血清または１ ：１０００希釈したＰＧＨｓ−１に対する抗血清とともに、連続的に振盪しなが ら膜を１時間インキュベーションした。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで膜を３回洗浄し、 次いで、１％ ＢＳＡ含有ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中に１：３０００希釈したウサギ ・Ｉｇに対するセイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ抱合ロバ・抗血清（Amersham ）とともに、振盪しながら１時間インキュベーションした。次いで、 膜をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出システム（Amersham）を 用いてプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２の発現レベルを検 出した。 結果： 下記化合物： ６−（４−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）イ ミダゾ［２,１−ｂ］チアゾールおよびデキサメタソン（Dexamethasone） を試験し、活性があることがわかった（アッセイのところに記載したサイトカイ ン産生阻害の能力ランク順と同様のランク順で、ＬＰＳにより誘導されるＰＧＨ Ｓ−２蛋白発現を阻害した）。 いくつかの化合物： ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６,７−ジ ヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール ロリプラム（rolipram） 、フェニドン（phenidone）およびＮＤＧＡ を試験し、不活性であることがわかった（１０μＭまで）。 同様の実験において試験した化合物はＰＧＨＳ−１またはｃＰＬＡ2蛋白レベ ルを抑制しないことがわかった。 合成の実施例 今度は、本発明を下記実施例を参照して説明するが、実施例は単なる説明であ って、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。すべての温度はセ氏で あり、すべての溶媒は市販最高純度のものであり、特記しないかぎり、すべての 反応は無水条件下、アルゴン雰囲気下で行う。 実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速 原子衝撃を用いるVG Zab質量スペクトル計により質量スペクトル分析を行った。 Bruker AM 250またはAm 400スペクトル計を用いて1Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」 という）スペクトルを２５０ＭＨｚにおいて記録した。示された多重度は：ｓ＝ シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マル チプレットであり、ｂｒは広いシグナルを示す。Ｓａｔ.は飽和溶液を示し、ｅ ｑは主反応物に対する試薬のモル当量の割合を示す。 Merckシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にてフラッシュクロマトグ ラフィーを行う。 実施例１ １−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール ａ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１３.１ミリリットル（以後ｍＬという）,１ ２２ミリモル（以後ｍｍｏｌという））、チオクレゾール（１６.６４グラム（ 以後ｇという）,１２２ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１５.０ｍＬ,４４５ｍｍｏ ｌ）、およびトルエン（３００ｍＬ）の溶液を混合し、加熱してトルエンを還流 し、Ｈ2Ｏを１８時間共沸除去した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（ １００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣を石油エーテル で粉砕し、濾過し、減圧乾燥して２８.５０ｇの標記化合物を白色結晶として得 た（８５％）。融点（以後ｍｐという）＝１１９〜１２０℃。 ｂ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中の実施例１（ａ）の化合物（２５ｇ,９１ｍｍｏ ｌ）を−３０℃まで冷却し、機械的に撹拌しながらＰＯＣｌ3（１１ｍＬ,１１０ ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、温度を−３０℃に維持しながらＥｔ3Ｎ（４５ｍ Ｌ,３２０ｍｍｏｌ）を滴下した。−３０℃で３０分、次いで、５℃で２時間撹 拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）で希釈し、５％ Ｎａ2ＣＯ3（３ｘ１００ｍＬ ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、５００ｍＬまで濃縮した。大型 焼結ガラス漏斗中の１２ｘ１６ｃｍのシリカゲルの筒でこの溶液をＣＨ2Ｃｌ2と ともに濾過し、１２.５ｇ（５３％）の精製イソニトリルをうす褐色ロウ状固体 として得た。ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２１３０ｃｍ-1。 ｃ）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド［４−モルホリニルプロプ−３−イル ］イミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（２.１４ｇ,２０ｍｍｏｌ）、４−（３ −アミノプロピル）モルホリン（２.８８ｇ,２０ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍ Ｌ）およびＭｇＳＯ4（２ｇ）を混合し、アルゴン下で１８時間撹拌した。Ｍｇ ＳＯ4を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から再濃縮して４.５２ｇ（９ ７％）の標記化合物を黄色油状物質として得た（1Ｈ ＮＭＲによれば５％未満の アルデヒドを含有）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）：８.６９（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ, ２Ｈ）,８.２８（ｓ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,２Ｈ）,３.８４（ｍ, ６Ｈ）,２.４４（ｍ,６Ｈ）,１.９１（ｍ,２Ｈ）。 ｄ）１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１（ｂ）の化合物（１.４１ｇ,５.５ｍｍｏｌ）、および実施例１（ｃ ）の化合物（１.１７ｇ,５.０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を５℃ まで冷却した。１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デク−５−エン（以後 ＴＢＤという）（０.７１ｇ,５.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５℃に１６時間 維持し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3（２ｘ１５ｍＬ）飽和水 溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃを１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、酸の相 をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との層を形成 させ、ｐＨ８.０になるまで固体Ｋ2ＣＯ3を添加し、次いで、ｐＨ１０になるま で１０％ＮａＯＨを添加した。相を分離させ、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（３ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮し、残渣をアセトン ／ヘキサンから再結晶化して０.９４ｇ（５１％）の標記化合物を得た。融点＝ １４９〜１５０℃。 実施例２ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル）イミダゾール ａ）１−アミノ−４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン １,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５.６ｇ,０.１０ｍｏ ｌ）、Ｈ2Ｏ（１７０ｍｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２７.８ｇ）を混合し、ＮＨ2Ｏ Ｈ・ＨＣｌ（２７.８ｇ,０.４０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を ３０分撹拌した。ＥｔＯＡｃでの抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、濃縮によ り１７.１ｇ（１００％）の４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）−シクロヘ キサノンオキシムを得た。 オキシム（６.０ｇ,３５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（ｐＨ７.０のＨ2Ｏ中懸 濁液として約３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（無水）を混合し、５０ｐｓｉのＨ2下で １６時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、次いで希釈して２.４ｇ（６ ０％）の標記化合物を得た（沸点＝６８℃,０.１８ｍｍ）。 ｂ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（４−エチレンケタール −１−シクロヘキシル）イミン 溶媒がＣＨ2Ｃｌ2であり、乾燥剤（ＭｇＳＯ4）を必要とせずに標記化合物を 黄色油状物質として得たことを除き１（ｃ）の手順により、上の工程２（ａ）の 生成物および下で調製する実施例３（ｂ）の生成物を反応させた。 ｃ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ジオキシシクロヘキシル）イミダゾール 前工程の化合物をイミンとして用いること以外は実施例１（ｄ）の手順に従っ て標記化合物を得た。ＥＳＩ質量スペクトル ＭＨ+＝３９６。 実施例３ ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ａ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５ｍＬ,０.４１ｍｏｌ）、およ びピルビックアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍＬ,０.４１ｍｏｌ）を混合 し、１００℃で１８時間加熱した。メタノールを減圧除去して油状物質を得た。 Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８ｇ,０.４５ｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ（ １００ｍＬ）中のグアニジン塩酸（４３ｇ,０.４５ｍｏｌ）に添加し、得られた 溶液を上記油状物質に添加した。得られた混合物を２３℃で４８時間撹拌した。 濾過により２５ｇ（５０％）の標記化合物を得た。 ｂ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前工程の化合物（１.６９ｇ,１０ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＨＣｌ（７.３ｍＬ, ２２ｍｍｏｌ）を混合し、４８℃で１時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍ Ｌ）を用いて層を形成させ、次いで、ＮａＨＣＯ3（２.１ｇ,２５ｍｍｏｌ）を 少しずつ添加することにより中和した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽 出し、抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して０.７９３ｇ（６４％）の標記 化合物を得た。 実施例４ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール 実施例２の生成物（１.２７ｇ,３.２２ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＨＣｌ（１２. ４ｍＬ）を混合し、２３℃で１６時間撹拌し、１０％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を粗（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し 、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ ＭｅＯＨ）により０.７２ｇ （６４％）の標記化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ質量スペクトル ＭＨ+＝ ３５２。 実施例５ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール 実施例４の生成物（３５１ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２７８ ｍｇ,４.０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ3ＯＨ（２ｍＬ）を混合し、 Ｎａ2ＣＯ3（２７８ｍｇ,２.６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２４時 間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、濃縮し 、０〜８％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより０.２４８ｇ （６７％）の標記化合物を得た。 実施例６ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール 実施例５の生成物（２５０ｍｇ,０.６８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ3（４２ｍ ｇ,０.６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）を混合した。メタノール性 ＨＣｌ（数滴）を添加し（ｐＨ＜３）、混合物を１時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ 水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮 し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ ＭｅＯＨ）により １６０ｍｇ（６４％）を得た。ＥＳＩ質量スペクトルＭＨ+＝３６９。 実施例７ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− trans−４−ヒドロキシウレア）イミダゾールおよび５−（２−アミノ−４−ピ リミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（cis−４−ヒドロキシウ レア）イミダゾール Ａｄａｍｓらの手順（１９９１年１０月３日公開のＷＯ９１／１４６７４）に 従って実施例６の生成物を反応させてcisおよびtransシクロヘキシルヒドロキン ウレア異性体の混合物を得た。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、cis異性体を選択 的に溶解させた（ＮＭＲにより確認）。固体を濾別した。濾液を濃縮して５−（ ２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（cis −４−ヒドロキシウレア）イミダゾール ＳＢ２２３７６８（ＮＭＲによれば約 ２０％のtrans異性体を含有）を得た。融点＝１８５〜２４５℃（分解）。 上で得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨに再溶解し、沈殿し始めるまで濃縮 した。濾過により純粋な５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ ルオロフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシウレア）イミダゾールを得た 。融点＝１８８〜１９０℃。 実施例８ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１− （trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール ＣＨ3ＯＨ中の実施例４の生成物（０.６１ｇ,１.７４ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＢＨ4を、ＣＨ3ＯＨ／ＴＨＦ（１：１,７ｍＬ）中に混合し、１０分撹拌し 、反応物を１０％Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍＬ）水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５ ０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。フラッシュクロマトグラフィー（ ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ ＣＨ3ＯＨ）により０.５２ｇ（８５％）の標記化合物を 得た。 上記のこれらの方法および本明細書のスキームと同様の方法で、下記化合物を 調製することができる：実施例９ ：５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−１−（４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール 実施例１０ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール ａ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド メチルグアニジン・ＨＣｌを用いて実施例３に記載したようにして標記化合物 を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）：δ９.９５（ｓ,１Ｈ）, ８.８８(ｄ,１Ｈ),７.５０（,１Ｈ）,３.５４（ｓ,３Ｈ）,２.５４（ｓ,３Ｈ） 。 ｂ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド−（４−エチ レンケタール−１−シクロヘキシル）イミン 実施例１０（ａ）の化合物（.８ｇ,５.８ｍｍｏｌ）および実施例２（ａ）の 化合物（０.８ｇ,５.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で１８時間撹拌した 。減圧濃縮により標記化合物を黄色油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.３４（ｄ,１Ｈ）,８.１５（ｓ,１Ｈ）,７.１３（ｄ,１ Ｈ）,５.２５（ｄ,１Ｈ）,３.３９（ｍ,１Ｈ）,３.０３（ｄ,３Ｈ）,１.９０（ ｍ,７Ｈ）,１.７９（ｍ,２Ｈ）,１.６５（ｍ,２Ｈ）。 ｃ）４−フルオロフェニル−トリルスルホニルメチルホルムアミド Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０ｇ）お よびtert−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）の懸濁液に濃塩酸（１５ｍＬ）を 滴下した。１５分撹拌後、有機相を除去し、水相をtert−ブチルメチルエーテル で抽出した。有機相を一緒にし、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ほとんど乾燥するまで 濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた固体を濾過して遊離酸（２２.０６ｇ） を得た。遊離酸（１４０.６ｍｍｏｌ）を、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２ ２ｍＬ,２０６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（２０ｍＬ,５０３ｍｍｏｌ）およびし ょうのうスルホン酸（４ｇ,１７.３ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１８時間撹拌 した。得られた固体を粉砕し、メタノール（３５ｍＬ）およびヘキサン（８２ｍ Ｌ）とともに撹拌した。混合物を濾過した。大きなかたまりを粉砕し、 得られた固体をメタノール／ヘキサン（２００ｍＬ,１：３）中で０.５時間激し く撹拌した。懸濁液を濾過して標記化合物（２７.０８ｇ,収率６２.７％）を得 た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.１３（ｓ,１Ｈ）,７.７１( ｄ,２Ｈ),７.４３（ｄｄ,２Ｈ）,７.３２（ｄ,２Ｈ）,７.０８（ｔ,２Ｈ）,６. ３５（ｄ,１Ｈ）,２.４５（ｓ,３Ｈ）。 ｄ）４−フルオロ−トリルスルホニルメチルイソシアニド エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（３２ｍＬ）中の実施例１０ （ｃ）からの化合物（２.０１ｇ,６.５２ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却 した。内部温度を−５℃以下に保ちながらＤＭＥ（３ｍＬ）中に溶解した ＰＯＣｌ3（１.５２ｍＬ,１６.３０ｍｍｏｌ）を滴下した。−５℃で１時間撹拌 後、反応をＨ2Ｏで不活性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、水層を 飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣 を石油エーテルで粉砕し、濾過して標記化合物（１.７０ｇ,収率９０％）をオレ ンジ−褐色固体として得た。ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2） ２１３５ｃｍ-1。 ｅ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−［４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル］ イミダゾール 実施例１０（ｂ）からの化合物（１.６ｇ,５.８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ ２ｍＬ）中の実施例１０（ｄ）からの化合物（２ｇ,６.９ｍｍｏｌ）および粉末 Ｋ2ＣＯ3（１.２ｇ,８.７ｍｍｏｌ）と、０℃において３時間混合した。混合物 をゆっくりと室温まで暖め、さらに１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混 合物を濾過し、濃縮し、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に取った。得られた黄色固体を濾 過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル）により標記化合物（０.５０ｇ,収率２９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.１６（ｄ,１Ｈ）,７.７８（ｓ,１Ｈ）,７.４５ （ｑ,２Ｈ）,６.９９（ｔ,２Ｈ）,６.４０（ｄ,１Ｈ）,５.７０（ｍ, １Ｈ）,４.７４（ｍ,１Ｈ）,３.９９（ｓ,４Ｈ）,３.０５（ｄ,３Ｈ）,２.２０ （ｍ,２Ｈ）,２.０４（ｑ,２Ｈ）,１.８９（ｄｄ,２Ｈ）,１.６８（ｍ,３Ｈ）。 ｆ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール 実施例１０（ｅ）の化合物を用いること以外は実施例４の手順に従って標記化 合物を得た（０.３７ｇ,収率７８％）。融点２３２.５〜２３３.５℃。1ＮＭＲ （４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ７.９７（ｄ,１Ｈ）,７.６９（ｓ,１Ｈ）,６. ８９（ｔ,２Ｈ）,６.２４（ｄ,１Ｈ）,５.０８（ｍ,１Ｈ）,３.２５（ｓ,１Ｈ） ,２.９１（ｄ,３Ｈ）,２.３９（ｄ,５Ｈ）,２.０８（ｍ,２Ｈ）,１.９２（ｍ,１ Ｈ）。 実施例１１ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール 実施例１１（ｆ）（０.４９ｇ,１.３４ｍｍｏｌ）を用い、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏか ら再結晶化すること以外は実施例８の手順に従って標記化合物を調製し、白色結 晶（０.３８ｇ,収率７７％）を得た。融点２３０〜２３１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.０８（ｍ,１Ｈ）,７.７０（ｓ,１Ｈ）,７.３７（ ｑ,２Ｈ）,６.９８（ｔ,２Ｈ）,６.３２（ｄ,１Ｈ）,４.６７（ｍ,１Ｈ）,３.６ ７（ｍ,１Ｈ）,３.００（ｓ,３Ｈ）,２.１８（ｍ,２Ｈ）,２.０７（ｍ,２Ｈ）, １.７５（ｍ,２Ｈ）,１.３７（ｍ,２Ｈ）。 実施例１１と類似の方法を用いて、cis異性体も得た：５−［４−（２−Ｎ− メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（cis− ４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール 実施例１２ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−［４−（cis−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾールおよ び５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（trans−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のピロリジン（０.３ｍＬ,３.６ｍｍｏｌ）の溶液に、 ５％エタノール性ＨＣｌ（０.２５ｍＬ）を添加した。実施例１０（ｆ）の化合 物（０.５０ｇ,１.２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナト リウム（０.０５ｇ,１.３０ｍｍｏｌ）を添加した。２日間撹拌後、混合物を濃 縮し、残渣をＨ2Ｏおよびブラインに懸濁し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。５％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により生成物を精製 したところ、最初にcis−異性体がカラムから溶離し、標記化合物５−［４−（ ２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１− ［４−（cis−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾールが得られた。融点 １９２〜１９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.０４（ｓ,１ Ｈ）,７.９５（ｓ,１Ｈ）,７.３５（ｑ,２Ｈ）,６.９５（ｔ,２Ｈ）,６.３０（ ｄ,１Ｈ）,４.５９（ｓ,１Ｈ）,３.４０（ｍ,１Ｈ）,２.９７（ｓ,３Ｈ）,２.５ ８（ｓ,４Ｈ）,２.１３（ｑ,２Ｈ）,２.００（ｄ,２Ｈ）,１.８４（ｍ,６Ｈ）, １.５０（ｔ,２Ｈ）。次いで、５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニ ル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（trans−ピロリジニル）シ クロヘキシル］イミダゾールが得られた。融点１５５〜１５６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.０３（ｄ,１Ｈ）,７.６９（ｓ,１Ｈ）,７.３ ５（ｑ,２Ｈ）,６.９５（ｔ,２Ｈ）,６.２８（ｄ,１Ｈ）,４.６１（ｔ,１Ｈ）, ３.１２（ｓ,１Ｈ）,２.９６（ｓ,３Ｈ）,２.５８（ｓ,４Ｈ）,２.２５〜２,０ ５（ｍ,４Ｈ）,１,７８（ｓ,４Ｈ）,１.７０（ｍ,２Ｈ）,１.３５（ｔ,２Ｈ）。 実施例１３ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール 実施例１０（ｆ）からの化合物（０.５０ｇ,１.３７ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（ ５ｍＬ）に懸濁し、−７８℃まで冷却した。臭化エチニルマグネシウム（１３. ４ｍＬ,６.１７ｍｍｏｌ,ＴＨＦ中０.５Ｍ）を添加し、混合物を２時間撹拌した 。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応を不活性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。 有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離 するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により生成物を精製して標記 化合物を得た。融点２３３.５〜２３４.５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ3）：δ８.０８（ｄ,１Ｈ）,７.７７（ｓ,１Ｈ）,７.３８（ｑ,２Ｈ）,６. ９７（ｔ,２Ｈ）,６.３１（ｄ,１Ｈ）,４.６８（ｓ,１Ｈ）,２,７６（ｓ,３Ｈ） ,２.６２（ｓ,１Ｈ）,２.１０（ｍ,６Ｈ）,１.６３（ｑ,２Ｈ）。 実施例１４ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール ａ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール 臭化メチルマグネシウムを用いること以外は実施例１３の手順に従って標記化 合物（収率７６％）をcis−およびtrans−異性体の１：１混合物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.１３（ｓ,１Ｈ）,７.７９（ｓ,０ .５Ｈ）,７.７２（ｓ,０.５Ｈ）,７.４３（ｍ,２Ｈ）,６.９６（ｍ,２Ｈ）,６. ３８（ｍ,１Ｈ）,５.４５（ｍ,１Ｈ）,４.６８（ｍ,５Ｈ）,４.５２（ｍ,０.５ Ｈ）,３.００（ｄ,３Ｈ）,２.３０〜１.４０（ｍ,８Ｈ）,１.３６（ｓ,１.５Ｈ ）,１.２５（ｓ,１.５Ｈ）。 ｂ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール 実施例１４（ａ）からの化合物（０.２８ｇ,０.７５ｍｍｏｌ）、シアン化ナ トリウム（０.０３ｇ）およびＨ2ＳＯ4（０.５ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌し た。Ｈ2Ｏで希釈し、５０％ ＮａＯＨを添加後、混合物を４時間還流し、次いで 、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。５０％ ＮａＯＨで水相を塩基性にし、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ（２０：８０：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル）により残渣を精製して標記化合物を得た。融点１８６〜１９２℃。 実施例１５ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール ピリジン（１ｍＬ）中の実施例１４（ｂ）の化合物（０.０２ｇ,０.０５ｍｍ ｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.００１２ｇ,０.０１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで 冷却した。無水酢酸（０.００９ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。１ ８時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機 相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶 離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により標記化合物（０.０ １９ｇ,収率９０％）を得た。融点１７５〜１７６℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.１４（ｄ,１Ｈ）,７.７７（ｓ,１Ｈ）,７.４３（ｑ,２Ｈ ）,７.００（ｔ,２Ｈ）,６.４０（ｄ,１Ｈ）,４.５８（ｍ,１Ｈ）,３.０３（ｄ, ３Ｈ）,２.４１（ｄ,２Ｈ）,２.０９（ｍ,２Ｈ）,２.０２（ｓ,３Ｈ）,１.８２ （ｍ,２Ｈ）,１.４０（ｃ,３Ｈ）,１.３７（ｍ,２Ｈ）。 上記実施例１から１５までと類似の方法で、以下の化合物を合成した： 実施例１６：５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４− フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミ ダゾール；融点１６０〜１６１℃。 実施例１７：５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４− フルオロフェニル）−１−(４−オキシラニル−シクロヘキシル)イミダゾール； 融点２２９〜２３０℃。 実施例１８ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾー ル ａ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルホルムアミド Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のｐ−ルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０ｇ）の 懸濁液に、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、次いで、濃塩酸（ １５ｍＬ）を滴下した。５分間撹拌後、有機相を除去し、水相をメチルｔ−ブチ ルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ほとんど乾燥するまで 濃縮した。ヘキサンを添加し、遊離酸を濾過した。 ｐ−トルエンスルフィン酸（２２ｇ,１４０.６ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロベン ズアルデヒド（２２ｍＬ,２０６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（２０ｍＬ,５０３ｍ ｍｏｌ）およびしょうのうスルホン酸（４ｇ,１７.３ｍｍｏｌ）を混合し、６０ ℃で１８時間撹拌した。得られた固体を粉砕し、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびヘ キサン（８２ｍＬ）の混合物とともに撹拌し、次いで、濾過した。固体をＭｅＯ Ｈ／ヘキサン（１：３,２００ｍＬ）に再懸濁し、激しく撹拌して残りのかたま りを粉砕した。濾過により標記化合物を得た（２７ｇ,収率６２％）。1Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ８.１３（ｓ,１Ｈ）,７.７１（ｄ,２Ｈ９,７ .４３（ｄｄ,２Ｈ）,７.３２（ｄ,２Ｈ）,７.０８（ｔ,２Ｈ）,６.３４（ｄ,１ Ｈ）,２.４５（ｓ,３Ｈ）。 ｂ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド ＤＭＥ（３２ｍＬ）中の前工程の化合物（２.０１ｇ,６.２５ｍｍｏｌ）を −１０℃まで冷却した。内部温度を−５℃以下に保ちながらＰＯＣｌ3（１.５２ ｍＬ,１６.３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＥ（３ｍＬ）中のトリエチルア ミン（４.６ｍＬ,３２.６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間かけて暖め、 Ｈ2Ｏで反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3飽和水 溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテル で粉砕し、濾過して標記化合物（１.７ｇ,収率９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ７.６３（ｄ,２Ｈ）,７.３３(ｍ,４Ｈ),７.１０（ｔ,２Ｈ）,５. ６０（ｓ,１Ｈ）,２.５０（ｓ,３Ｈ）。 ｃ）１−アミノ−４−（１,３−ジオキシシクロフェニル）シクロヘキサン Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）中の１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール （２７.６ｇ,１７７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸（４９.２ｇ,７０ ８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（４９.２ｇ,５４７ｍｍｏｌ）を少しずつ 添加した。１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、濃縮して４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）−シクロヘキサ ノンオキシム（２７.５ｇ,収率９０％）を得た。 オキシム（２７.５ｇ,１６１ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（ＥｔＯＨ中懸濁液 約１３.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を混合し、５０ｐｓｉのＨ2下で ４時間振盪した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して標記化合物を無色油状物質とし て得た（２３.６ｇ,収率９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２.６４（ｍ, １Ｈ）,１.７５〜１.２５（ｍ,１２Ｈ）。 ｄ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセ タール ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（２７７ｍＬ,２.３ｍｍｏｌ）およ びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０４ｍＬ,２.３ｍｍｏ ｌ）を混合して１００℃で１８時間撹拌した。 この粗生成物を、メチルグアニジン塩酸（１１２ｇ）およびＮａＯＥｔ（７４ ｇ）のよく撹拌されている溶液に添加し、得られた混合物を２４時間還流し、次 いで、冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を熱ＥｔＯＡｃで粉砕し、セラ イトで濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を褐色油状物質として得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.３３（ｄ,１Ｈ）,６.７５（ｄ,１Ｈ）,５.１０（ｓ, １Ｈ）,３.４０（ｓ,６Ｈ）,３.００（ｓ,３Ｈ）。 ｅ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ３Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）中の前工程からの化合物（１０.０４ｇ,５５ｍｍｏ ｌ）の混合物を４７℃で２４時間撹拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、次い で、固体ＮａＨＣＯ3を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出 した。有機相を一緒にし、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標記化合物を黄色泡 状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９.８８（ｓ,１Ｈ）,７.１３ （ｄ,１Ｈ）,７.０１（ｄ,１Ｈ）,２.０５（ｓ,３Ｈ）。 ｆ）２−Ｎ−メチルアミノ−４−カルボキシアルデヒド（４−エチレンケタール シクロヘキシル）イミン 前工程からの化合物（９.５ｇ,６.９ｍｍｏｌ）および実施例１８（ｃ）で調 製した１−アミノ−４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン（ １０.８ｇ,６.９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で１８時間撹拌 した。標記化合物を精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.３４ （ｄ,１Ｈ）,８.１５（ｓ,１Ｈ）,７.１３（ｄ,１Ｈ）,５.２５（ｄ,１Ｈ）,３. ３９（ｍ,１Ｈ）,３.０３（ｄ,３Ｈ）,１.９０（ｍ,７Ｈ）,１.７９（ｍ,２Ｈ） ,１.６５（ｍ,２Ｈ）。 ｇ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミダゾール ０℃に冷却されたＤＭＦ中の前実施例からの粗生成物に、実施例１（ｂ）で調 製した４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド（２０ｇ, ６９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２ｇ,８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を ０℃で３時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで暖め、１８時間撹拌した。ＥｔＯ Ａｃを添加し、混合物を濾過して固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。Ｈ2Ｏを濾液に 添加し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し て標記化合物を黄色固体として得た（１０.７ｇ,収率３８％）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ８.１６（ｄ,１Ｈ）,７.７８(ｓ,１Ｈ),７.４５（ｑ,２Ｈ）,６. ９９（ｔ,２Ｈ）,６.４０（ｄ,１Ｈ）,５.７０（ｍ,１Ｈ）,４.７４（ｍ,１Ｈ） ,３.９９（ｓ,４Ｈ）,３.０５（ｄ,３Ｈ）,２.２０（ｍ,２Ｈ）,２.０４（ｄｑ, ２Ｈ）,１.８９（ｄｄ,２Ｈ）,１.６８（ｍ,２Ｈ）。 ｈ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール ３Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中の前工程からの化合物の混合物を３６時間撹拌 し、次いで、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液で中和した。固体を水洗し、水性混合物をＥ ｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標記化合物をう す黄色固体として得た（７.９ｇ,収率７７％）。融点２３２.５〜２３３.５℃。 ｉ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール ＤＭＳＯ（１.２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.０７ｇ,１.１８ｍｍｏｌ, 鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.３９ ｇ,１.７８ｍｍｏｌ）を添加した。気体の発生か止むまで混合物を撹拌した。乾 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前工程からの化合物（０.５０ｇ,１.４ｍｍｏｌ）をこれ に添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、濾過し た。得られた固体をアセトン／ヘキサンで粉砕して標記化合物（０.４１１７ｇ, 収率７７％）を得た。融点２２９〜２３０℃。 ｊ）５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロ フェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダ ゾール 乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前工程からの化合物の溶液に、シアン化ジエチルア ルミニウム（２ｍＬ,トルエン中１Ｍ）を添加した。７０℃で１時間撹拌後、混 合物を冷却し、１０％ ＮａＯＨで反応を不活性化し、デカンテーションした。 有機相をデカンテーションし、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル,５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、生成物をＥ ｔＯＨ／Ｈ2Ｏから再結晶化して標記化合物を白色結晶として得た。融点１５２ 〜１５４℃。実施例１９ ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミダ ゾール ａ）実施例１８（ｉ）からの化合物（０.０８４ｇ,０.２２ｍｍｏｌ）および８ ８％ギ酸（３ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ に溶解した。過剰のＥｔ3Ｎを添加し、混合物を２４案撹拌した。混合物を濃縮 し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,２％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）により精製した。得られた白色固体をアセトン／ヘキサンで粉砕して標 記化合物をcisおよびtrans異性体の混合物（０.０４７ｇ,収率５３％）として得 た。融点１２５〜１３０℃。実施例２０ ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１ −［４−ヒドロキシ−４−（１−プロピニル）シクロヘキシル］イミダゾール ａ）２−アミノ−４−カルボキシアルデヒド（４−エチレンケタールシクロヘキ シル）イミン ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（実施例３にて調製）を用 いて実施例１８（ｆ）の手順に従って標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８.３６（ｄ,１Ｈ）,８.１６(ｓ,１Ｈ),７.２１（ｄ,１Ｈ）,５.１３（ ｍ,１Ｈ）,３.９８（ｓ,４Ｈ）,２.００〜１.４０（ｍ,８Ｈ）。 ｂ）５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル） −１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミダゾール 前工程からの化合物を用い、実施例１８（ｂ）の手順に従って標記化合物を得 た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.２９（ｄ,１Ｈ）,７.７７（ｓ,１Ｈ）,７. ４５（ｑ,２Ｈ）,７.００（ｔ,２Ｈ）,６.５０（ｄ,１Ｈ）,５.１２（ｓ,２Ｈ） ,４.６３（ｍ,１Ｈ）,４.００（ｓ,４Ｈ）,２.１７（ｍ,２Ｈ）,２.０５（ｍ,２ Ｈ）,１.９０（ｍ,２Ｈ）,１.７３（ｍ,２Ｈ）。 ｃ）５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル） −１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール 前工程からの化合物を用いること以外は実施例１（ｈ）の手順に従って標記化 合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.０２（ｄ,１Ｈ）, ７.７４（ｓ,１Ｈ）,７.３２（ｑ,２Ｈ）,６.９４（ｔ,２Ｈ）,６.２８（ｄ,１ Ｈ）,５.１０（ｍ,１Ｈ）,２.９３（ｓ,３Ｈ）,２.４４（ｍ,６Ｈ）,２.１２（ ｍ,２Ｈ）。 ｄ）５−（アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４ −ヒドロキシ−２−プロピニル）シクロヘキシル］イミダゾール 乾ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の前工程からの化合物（０.４９ｇ,１.４ｍｍｏｌ） の−７８℃の懸濁液にプロピニルマグネシウムブロミド［１５ｍＬ,ＴＨＦ中１ Ｍ溶液、乾ＴＨＦ（７５ｍＬ）中にプロピン気体（４ｇ）を吹き込み、次いで、 メチルマグネシウムブロミド（２６ｍＬ,７８ｍｍｏｌ,Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ）を添加 し、気体発生が止むまで混合物を撹拌することにより得た］を添加した。得られ た混合物を徐々に室温まで暖めた。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応を不活性化し、 混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得 られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（０.０６８ｇ,収率１２％）を白色固体と して得た。融点２３１〜２３２℃。 実施例２１ ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）イミダゾール ａ）５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル） −１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール 実施例２０（ｃ）にて調製した５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４ −（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール を用いること以外は実施例１８（ｉ）の手順に従って標記化合物を黄色固体とし て得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.１１（ｄ,１Ｈ）,７.７８（ｓ,１Ｈ） ,７.３８（ｑ,２Ｈ）,６.９９（ｔ,２Ｈ）,６.４３（ｄ,１Ｈ）,４.６５（ｍ,１ Ｈ）,２.７１（ｓ,２Ｈ）,２.２６（ｍ,２Ｈ）,２.０３（ｍ,４Ｈ）,１.３９（ ｍ,２Ｈ）。 ｂ）５−［［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール 乾ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の前工程からの化合物（１.２４ｇ,３.３９ｍｍｏｌ ）の懸濁液に水素化アルミニウムリチウム（５ｍＬ,５ｍｍｏｌ,ＴＨＦ中１Ｍ） を添加した。得られた混合物を１時間還流し、次いで、３Ｎ ＨＣｌ（３００ｍ Ｌ）中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ3を用いて塩基性にした。ＥｔＯＡｃで抽出後、 有機 相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、次いで、Ｅ ｔＯＨ／Ｈ2Ｏから再結晶化して標記化合物を白色固体として得た（０.０６ｇ, 収率４.８％）。融点１１０〜１１１℃。上記実施例１から１８までの方法で、 以下の化合物を合成することができる： ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ベンジルシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−シアノメチルシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル） イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル） イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロエチル）シクロヘキシル） イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェ ニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−(４−ヒドロキシ−４−チオメチルシクロヘキシル)イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミ ダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノエチルシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール 上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。詳細に本明細 書に開示した具体例の修飾および改良は下記請求の範囲の範囲内である。さらに 苦労することなく、当業者は上記説明を用いて本発明を最大限に利用できると確 信する。それゆえ、本明細書の実施例は本発明の単なる説明であって本発明の範 囲を何ら限定しないと解される。排他的権利または独占権が主張されている本発 明の具体例を以下に記載する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＹ ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ (31)優先権主張番号 ０８／４８３，３４８ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リー，ジョン・チョン−ルン アメリカ合衆国19312ペンシルベニア州 バーウィン、アナデイル・ドライブ 504 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナ ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、環 は１個または２個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はＣ1 〜4アルキル 、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4ア ルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1 〜6アルキル置 換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲcまたはＮ−ヘテロサイクリル環から独立して選択 され、Ｎ−ヘテロサイクリル環は５ないし７員であり、酸素、イオウまたはＮＲ15 からなるさら選択される異種原子を含んでいてもよく； Ｒ4は、１個または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフ ト−１−イルまたはナフト−２−イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は 独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イ ルまたは６−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−Ｓ ＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換 位置についてはハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m''ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、 −Ｃ1 〜4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)m''ＮＲ13 Ｒ14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍ'は１または２の値を有する整数； ｍ''は０または１ないし５の値を有する整数； Ｒcは水素、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 〜4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1 〜4アルキルＣ1 〜4アルキルであり； Ｒ2は置換されていてもよいＣ3 〜7シクロアルキルまたはＣ3 〜7シクロアルキ ルＣ1 〜10アルキルであり； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1 〜10アルキルまたはＲ8であり ； Ｒ5は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ2 〜4アルケニル、Ｃ2 〜4アルキニルまたはＮ Ｒ7Ｒ17であるが、−ＳＮＲ7Ｒ17である−ＳＲ5および−ＳＯＨである−ＳＯＲ5 は除くものとし； Ｒ7およびＲ17は、水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され るか、あるいはＲ7およびＲ17はそれらが結合している窒素と一緒になって５な いし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ15から選択されるさら なる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ8はＣ1 〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ2 〜10アルケニル、Ｃ2 〜10 アルキニル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、Ｃ5 〜7シクロアルケニル、アリール 、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1 〜10アルキル 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2 Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここにアリール、アリールアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の値を有する整数； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1 〜10アルキル、Ｓ( Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール −Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は水素またはＣ1 〜4アルキルからそれぞれ独立して選択され； Ｒ11は水素またはＲ18であり； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は水素または置換されていてもよいＣ1 〜4アルキル、置換され ていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1 〜4アルキルか らそれぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に なって５ないし７員の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはＮＲ9から選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； Ｒ15は水素、Ｃ1 〜4アルキルまたはＣ(Ｚ)−Ｃ1 〜4アルキルであり； Ｒ16はＣ1 〜4アルキル、ハロ−置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ3 〜7シクロア ルキルであり； Ｒ18はＣ1 〜10アルキル、Ｃ3 〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1 〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1 〜10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味する］で示され る化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1が、置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルであ る請求項１記載の化合物。 ３．存在してもよい置換基が、メチル、アミノ、またはメチルアミノである請 求項２記載の化合物。 ４．Ｒ4が、置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。 ５．フェニルが、独立してハロゲン、−ＳＲ5、−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、−ＯＲ12、ハロ −置換−Ｃ1 〜4アルキル、またはＣ1 〜4アルキルにより１カ所または２カ所で置 換されている請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ2が、置換されていてもよいＣ4ないしＣ7シクロアルキルから選択され る請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ2が、置換されていてもよいＣ4またはＣ6シクロアルキルあるいはＣ4ま たはＣ6シクロアルキルＣ1 〜4アルキルから選択される請求項６記載の化合物。 ８．シクロアルキル環が、独立してハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1 〜10アルコキ シ； Ｓ(Ｏ)mＣ1 〜10アルキル（ｍは０、１、または２）；アミノ；シアノ；ニトロ； ＮＲ7Ｒ17基；Ｃ1 〜10アルキル；置換アルキル（置換基はハロゲン、ヒドロキシ 、ニトロ、シアノ、ＮＲ7Ｒ17、Ｓ(Ｏ)mＣ1 〜4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ11から選択 される）；−Ｏ−(ＣＨ２)sＯ−（ｓは１ないし３）；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ −ＯＲ11；−Ｎ(Ｒ10)−ＯＨ；−Ｎ(ＯＲb)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6；置換されていてもよ いアリール；または置換されていてもよいアリールアルキル；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｘ1 ；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11；置換されていてもよいアルキレン；または置換されていても よいＣ1 〜10アルキニルにより１カ所ないし３カ所で置換されていてもよく； Ｒbが水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ1 〜10アルカノイル 基であり； Ｒ6がＮＲ19Ｒ21；アルキル1 〜6；ハロ置換アルキル1 〜6；ヒドロキシ置換ア ルキル1 〜6；アルケニル2 〜6；ハロゲン、アルキル1 〜6、ハロ置換アルキル1 〜6 、ヒドロキシルまたはアルコキシ1 〜6により置換されていてもよいアリールまた はヘテロアリールであり； Ｒ19がＨまたはアルキル1 〜6であり； Ｒ21がＨ、アルキル1 〜6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲンも しくはヒドロキシルにより置換されているアルキル、またはハロ、シアノ、アル キル1 〜12、アルコキシ1 〜6、ハロ置換アルキル1 〜6、アルキルチオ、アルキル スルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群より選択されるメンバーによ り置換されているフェニルであるか；あるいはＲ19およびＲ21はそれらが結合し ている窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、そのメンバーは酸素、イオ ウまたは窒素から選択される異種原子で置き換えられていてもよく； Ｘ1がＣ1 〜4アルキル、アリールまたはアリールＣ1 〜4アルキル；Ｎ(Ｒ10)Ｃ( Ｏ)アリールである請求項６記載の化合物。 ９．存在してもよい置換基がヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、アル キル、アルキニル、ＮＲ7Ｒ17、ＮＲ7Ｒ17Ｃ1 〜6アルキル、＝Ｏ、＝ＮＯＲ11、 −ＮＨ(ＯＨ)、−Ｎ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、シアノアルキル、ニトロアルキル 、 または−Ｏ−(ＣＨ2)2Ｏ−である請求項８記載の化合物。 １０．５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（trans−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（cis−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（cis−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（trans−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェ ニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−（１−プロピニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イ ミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミ ダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−［４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 １１．請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される 担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。 １２．サイトカインにより媒介される疾病の治療が必要な哺乳動物におけるサ イトカインにより媒介される疾病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請 求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴と する方法。 １３．哺乳動物が、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛 風性関節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、 グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、卒中、喘息、成人呼吸困難症候群 、脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患 、骨粗鬆症、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、クローン病 、潰瘍性大腸炎またはパイレシスから選択されるサイトカインにより媒介される 疾病にかかっているものである請求項１１記載の方法。 １４．疾病が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦにより媒介される ものである請求項１２記載の方法。 １５．サイトカインにより媒介される疾病状態が、喘息、骨粗鬆症または関節 炎である請求項１３記載の方法。 １６．炎症の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法であって、該 哺乳動物に有効量の請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を 投与することを特徴とする方法。 １７．骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法であ って、該哺乳動物に有効量の請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の 化合物を投与することを特徴とする方法。 １８．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾病の治療を必要と する哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾病の 治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１ないし１０のいずれかに記載 の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法。 １９．哺乳動物が、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛 風性関節炎および他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、 グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、卒中、喘息、成人呼吸困難症候群 、脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患 、骨粗鬆症、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、クローン病 、潰瘍性大腸炎またはパイレシスであるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより 媒 介される疾病にかかっているものである請求項１８記載の方法。 ２０．式（ＩＩ）： で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： ［式中、ｐは０または２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は請求項１の定義に同じで あるかまたは基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体であり、Ａｒは置換されていてもよ いフェニル基を意味する］で示される化合物および式（ＩＩ）のイソニトリル部 分を脱プロトン化するに十分強力な塩基と反応させ；次いで、必要な場合にはＲ1 、Ｒ2およびＲ4の前駆体をＲ1、Ｒ2およびＲ4に変換することを特徴とする、請 求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ２１．ｐ＝０である場合に反応にＴＢＤを塩基として用いる請求項２０記載の 方法。 ２２．ｐ＝２である場合に塩基がアミン、炭酸塩、水素化物、またはアルキル リチウムもしくはアリールリチウム試薬である請求項２０記載の方法。 ２３．式（ＩＩＩ）のイミンが式（ＩＩ）との反応前に単離される請求項２０ 記載の方法。 ２４．式（ＩＩＩ）のイミンが式（ＩＩ）との反応前にin situで形成される 請求項２０記載の方法。 ２５．式Ｒ4ＣＨＯ（Ｒ4は式（Ｉ）における定義に同じ）で示されるアルデヒ ドを式Ｒ2ＮＨ2（Ｒ2は式（Ｉ）における定義に同じ）で示される１級アミンと 反応させることによりイミンがin situで形成される請求項２４記載の方法。 ２６．in situでのイミンの形成に脱水的条件を用いる請求項２５記載の方法 。 ２７．溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化溶媒、テ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール 、ベンゼン、またはトルエン、またはＤＭＥである請求項２５記載の方法。 ２８．アルデヒドＲ4ＣＨＯが式： ［式中、ＸはＮＨＲaであり、Ｘ1は請求項１記載の式（Ｉ）のＲ1上に存在して もよい置換基を意味する］で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩を生じるものである請求項２５記載の方法 。 ２９．１級アミンＲ2ＮＨ2がＣ3 〜7シクロアルキルアミン、Ｃ3 〜7シクロアル キルＣ1 〜10アルキルアミンであり、それらすべてが置換されていてもよいもの である請求項２５記載の方法。 ３０．Ｒ2部分が４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、 ４−オキシラニルシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル 、４−イソプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ピロリジニルシクロ ヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４−メチル−４−アセトア ミドシクロヘキシル、４−フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ベン ジル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−プロペニル−４−ヒドロキシ、４− ヒドロキシ−４−アミノシクロヘキシル、４−アミノメチル−４−ヒドロキシシ クロヘキシルまたは４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシルで ある請求項２９記載の方法。 ３１．式（Ｉ）の化合物が、５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（ ４−フルオロフェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（trans−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（cis−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（cis−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（trans−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−（１−プロピニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イ ミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェ ニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミ ダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−［４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項２０記載の方法。 ３２．プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２ ）の合成の阻害を必要とする哺乳動物におけるＰＧＨＳ−２の合成の阻害方法で あって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物該哺乳動物に投与することを 特徴とする方法。 ３３．ＰＧＨＳ−２の阻害を浮腫、発熱、痛感覚、神経筋肉痛、頭痛、癌の痛 み、または関節炎の痛みの予防または治療に用いる請求項３２記載の方法。 ３４．化合物が、５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオ ロフェニル）−１−（４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル ）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（trans−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（cis−４−ヒドロキシウレア）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１ −（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（cis−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−［４−（trans−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール ； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−（１−プロピニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イ ミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェ ニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ ール； ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミ ダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−［４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシル］イミダゾール； ５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）− １−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項３２記載の方法。
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