JP3330952B2 - サイトカインとして有用なある種の１，４，５−三置換イミダゾール化合物 - Google Patents

サイトカインとして有用なある種の１，４，５−三置換イミダゾール化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール化合物の新規グループ、その
製造方法、サイトカインにより媒介される疾病の治療に
おけるその使用、およびかかる使用において使用する医
薬組成物に関する。
発明の背景 インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子
（TNF）は、単球またはマクロファージのごとき種々の
細胞により産生される生物学的物質である。IL−１は、
炎症のごとき免疫調節および他の生理学的状態において
重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介する
ことが示されている［例えば、Dinarello et al.,Rev.I
nfect.Disease,6,51（1984）参照］。IL−１の知られて
いる無数の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、
発熱の誘導、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産
生の刺激、好中球化学走性、急性フェーズ蛋白の誘導お
よび血漿鉄レベルの抑制を包含する。
過剰または調節されないIL−１産生が疾病の悪化およ
び／または発生に関与している多くの疾病状態がある。
これらはリューマチ性関節炎、骨関節炎、内毒素血症お
よび／またはトキシンショック症候群、内毒素により誘
導される炎症性反応のごとき他の急性もしくは慢性の炎
症性疾病状態または炎症性腸疾患；結核、アテローム性
動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター
症候群、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風
疹性関節炎、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠
はIL−１活性を糖尿病および膵臓ベータ細胞に関連づけ
るものでもある。
Dinarello,J.Clinical Immunology,5（５）,287−297
（1985）には、IL−１によるとされる生物学的活性が概
説されている。これらの効果のいくつかは、他の人によ
ってIL−１の間接的効果であると説明されている。過剰
または調節されないTNF産生は、リューマチ性関節炎、
リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他
の関節の症状；敗血症、敗血症ショック、内毒素ショッ
ク、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、成人
呼吸困難症候群、脳マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、
珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、
対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエン
ザのごとき感染による発熱および筋肉痛、感染または悪
性疾患に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に
続く悪液質、AIDS、ARC（AIDS関連合併症）、ケロイド
形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、また
はパイレシスを包含する多くの疾病の媒介または悪化に
関与している。
AIDSは、Ｔリンパ球のヒト・免疫不全ウイルス（HI
V）への感染により生じる。少なくとも３つのタイプま
たは株のHIVが同定されており、すなわち、HIV−１、HI
V−２およびHIV−３である。HIV感染の結果として、Ｔ
細胞により媒介される免疫が付与され、感染個体は重症
の日和見感染および／または通常でない新生物を呈す
る。HIVのＴリンパ球中への侵入はＴリンパ球の活性化
を必要とする。HIV−１、HIV−２のごとき他のウイルス
は、Ｔ細胞活性化後にＴリンパ球に感染し、かかるウイ
ルス蛋白の発現および／または複製はかかるＴ細胞活性
化により媒介または維持される。活性化されたＴ細胞が
いったんHIVに感染すると、Ｔリンパ球は、HIV遺伝子発
現および／またはHIV複製を可能にするために活性化状
態に維持されなくてはならない。モノカイン、詳細には
TNFは、Ｔリンパ球活性化における役割を果たすことに
よって、活性化Ｔ細胞により媒介されるHIV蛋白発現お
よび／またはウイルス複製に必要とされる。それゆえ、
例えば、HIV感染個体におけるモノカイン、すなわちTNF
産生の阻害によるモノカイン活性の妨害は、明らかにＴ
細胞活性化の維持の制限を助け、そのことにより以前未
感染であった細胞に対するHIV感染の進行を抑制し、HIV
感染により引き起こされる免疫不全の進行を遅延または
除去することとなる。単球、マクロファージならびにク
ッパー細胞およびグリア細胞のごとき関連細胞もHIV感
染の維持に関与している。Ｔ細胞と同様、これらの細胞
はウイルス複製を標的とし、ウイルス複製レベルはそれ
らの細胞の活性化状態に依存する［Rosenberg et al.,T
he Immunopathogenesis of HIV Infection,Advances in
Immunology,Vol.57,（1989）参照］。TNFのごときモノ
カインは、単球および／またはマクロファージにおける
HIV複製を活性化することが示されており［Poli,et a
l.,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:782−784（1990）参照］、
それゆえ、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞
について上述のHIV進行の制限を助ける。
上で述べたのと同様の理由により、TNFは、種々の役
割ならびにサイトメガリアウイルス（CMV）、インフル
エンザウイルスおよびヘルペスウイルスのごとき他のウ
イルスの感染にも関与している。
インターロイキン−８（IL−８）は1987年に初めて同
定され特徴づけられた化学走性因子である。IL−８は、
単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイト
を包含するいくつかの細胞タイプにより産生される。内
皮細胞からの産生は、IL−１、TNFまたはリポポリサッ
カライド（LPS）により誘導される。ヒト・IL−８は、
マウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中球に作
用することが示されている。好中球誘引／活性化蛋白−
１（NAP−１）、単球由来の好中球化学走性因子（MDNC
F）、好中球活性化因子（NAF）およびＴリンパ球化学走
性因子のごとき多くの異なる名称がIL−８に付けられて
いる。
IL−８はインビトロで多くの機能を刺激する。IL−８
は、好中球、Ｔリンパ球および好塩基球に対する化学誘
引特性を有することが示されている。さらに、IL−８
は、正常およびアトピー性個体の両方の好塩基球からの
ヒスタミン放出ならびにライソゾーム酵素の放出および
好中球からの呼吸性バーストを誘導する。IL−８は、デ
ノボ蛋白合成を行うことなく好中球上へのMac−１（CD1
1b/CD18）の表面発現を増加させることも示されてお
り、このことは、血管内皮細胞への好中球付着の促進に
貢献しうる。多くの疾病は、大量の好中球浸潤により特
徴づけられる。増加したIL−８産生（炎症部位中への好
中球の化学走性の原因である）に関連した症状は、IL−
８産生を抑制する化合物によって恩恵を受けるであろ
う。
IL−１およびTNFは広範な細胞および組織に影響し、
これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイト
カインは、多種多様な疾病の状態および症状の重要かつ
決定的な炎症メディエイタである。これらのサイトカイ
ンの抑制は、これらの疾病状態の多くのものを制御、縮
小および改善することにおいて有益である。
この分野において、治療に対する必要性があり、サイ
トカイン抑制的抗炎症剤である化合物、すなわちIL−
１、IL−６、IL−８およびTNFのごときサイトカインを
抑制しうる化合物に対する必要性がある。
発明の概要 本発明は、式（Ｉ）または（II）の新規化合物ならび
に式（Ｉ）または（II）の化合物および医薬上許容され
る希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。
また本発明は、サイトカインの抑制およびサイトカイ
ンにより媒介される疾病の治療が必要な哺乳動物におけ
るサイトカインの抑制方法およびサイトカインにより媒
介される疾病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量
の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することを特徴
とする方法に関する。
より詳細には、本発明は、IL−１産生を抑制する必要
のある哺乳動物におけるIL−１産生の抑制方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物を投与することを特徴とする方法に関する。
より詳細には、本発明は、IL−８産生を抑制する必要
のある哺乳動物におけるIL−８産生の抑制方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物を投与することを特徴とする方法に関する。
より詳細には、本発明は、TNF産生を抑制する必要の
ある哺乳動物におけるTNF産生の抑制方法であって、該
哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投
与することを特徴とする方法に関する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、
イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾ
リルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そのヘテロ
アリール環はＮ（R10）Ｃ（Ｏ）Raまたはハロ置換モノ
もしくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノで置換されて
おり、環はさらにＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシル、Ｃ１〜４アルコキジ、Ｃ１〜４アルキルチオ、
Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モ
ノおよびジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、またはＮ−
ヘテロサイクリル環（環は５〜７員であり、酸素、イオ
ウまたはNR15から選択される異種原子をさらに含んでい
てもよい）で置換されていてもよく； R4は、１個または２個の置換基により置換されていて
もよいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−
イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は独立して
選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−
ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基に
ついてはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）NR
7R17、−Ｃ（Ｚ）OR16、−（CR10R20）vCOR12、−SR5、
−SOR5、−OR12、ハロ−置換−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキル、−ZC（Ｚ）R12、−NR10C（Ｚ）R16ま
たは−（CR10R20）vNR10R20であり、他の置換位置につ
いてはハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）NR13R14、−Ｃ
（Ｚ）OR3、−（CR10R20）m''COR3、−Ｓ（Ｏ）mR3、−
OR3、ハロ−置換−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アル
キル、−（CR10R20）m''NR10C（Ｚ）R3、−NR10S（Ｏ）
m'R8、−NR10S（Ｏ）m'NR7R17、−ZC（Ｚ）R3、−ZC
（Ｚ）R12、または−（CR10R20）m''NR13R14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； m'は１または２の値を有する整数； m''は０または１ないし５の値を有する整数； R2は、Ｃ１〜10アルキルN3、−（CR10R20）n'OR9、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10アルキル、
Ｃ１〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキル、Ｃ
２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜10アルキ
ル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、Ｃ５〜７シクロアルケ
ニルＣ１〜10アルキル、アリール、アリールＣ１〜10ア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、
（CR10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）n'SO2R
18、（CR10R20）nS（Ｏ）m'NR13R14、（CR10R20）nC
（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサ
イクリックアルキル基は置換されていてもよく； ｎは１ないし10の整数であり； n'は０または１ないし10の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Raは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロサイク
リル、またはヘテロサイクリルＣ１〜４アルキルであ
り； R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10ア
ルキルまたはR8であり； R5は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ２〜４アルキニルまたはNR7R17であるが、−SNR7R17
である−SR5および−SOHである−Ｓ（Ｏ）R5は除くもの
とし； R6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１〜10アル
キル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリールＣ
１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
１〜10アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、または
Ｃ１〜10アルカノイルであり； R7およびR17は、水素またはＣ１〜４アルキルからそ
れぞれ独立して選択されるか、あるいはR7およびR17は
それらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員
の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはNR15から選
択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； R8はＣ１〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキ
ル、Ｃ２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ
３〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、ア
リール、アリールＣ１〜10アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１〜10アルキル、（CR10R20）nOR11、
（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R20）nNHS（Ｏ）
2R18、（CR10R20）nNR13R14であり、ここにアリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキルは置換されていてもよく； R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いＣ１〜10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていても
よいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ
１〜４アルキルであり； R10およびR20は水素またはＣ１〜４アルキルからそれ
ぞれ独立して選択され； R11は水素、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ３〜７シクロアル
キル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10ア
ルキル、アリール、アリールＣ１〜10アルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールＣ１〜10アルキルであ
り； R12は水素またはR16であり； R13およびR14は水素または置換されていてもよいＣ
１〜４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜４アルキルから
それぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合
している窒素と一緒になって５ないし７員の複素環を形
成し、環は酸素、イオウまたはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよく； R15はR10またはＣ（Ｚ）−Ｃ１〜４アルキル； R16はＣ１〜４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１〜４アル
キル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり； R18はＣ１〜10アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、
ヘテロサイクリル、アリール、アリールＣ１〜10アルキ
ル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１〜10ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール１〜10ア
ルキルであり； R19は水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シ
クロアルキルまたはアリールを意味する］で示される化
合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）の新規化合物を、サイトカインの阻害または
サイトカイン産生阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物
の獣医学的治療に関連して使用してもよい。詳細には、
動物において治療的または予防的に処置されるサイトカ
インにより媒介される疾病は、本明細書の治療方法に記
載のごとき疾病状態、詳細にはウイルス感染を包含す
る。かかるウイルスの例は、ウマ・伝染性貧血ウイル
ス、ヤギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメデ
ィウイルスのごときレンチウイルス感染あるいはネコ・
免疫不全ウイルス（FIV）、ウシ・免疫不全ウイルスま
たはイヌ・免疫不全ウイルスのごときレトロウイルス感
染あるいは他のウイルス感染を包含するが、これらに限
らない。
本発明のもう１つの態様は式： ［式中、R1は、Ｃ１〜４アルキルアミノ基で置換された
４−ピリジルまたはピリミジニル環であり、環はさらに
Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４
アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
スルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ
１〜６アルキル置換アミノまたはＮ−ヘテロサイクリル
環（環は５ないし７員であり、酸素、イオウまたはNR15
から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい）
で置換されていてもよく； R4は、１個または２個の置換基により置換されていて
もよいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−
イルまたはヘテロアリールであり、各置換基は独立して
選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−
ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基に
ついてはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）NR
7R17、−Ｃ（Ｚ）OR16、−（CR10R20）vCOR12、−SR5、
−SOR5、−OR12、ハロ−置換−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキル、−ZC（Ｚ）R12、−NR10C（Ｚ）R16ま
たは−（CR10R20）vNR10R20であり、他の置換位置につ
いてはハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）NR13R14、−Ｃ
（Ｚ）OR3、−（CR10R20）m''COR3、−Ｓ（Ｏ）mR3、−
OR3、ハロ−置換−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アル
キル、−（CR10R20）m''NR10C（Ｚ）R3、−NR10S（Ｏ）
m'R8、−NR10S（Ｏ）m'NR7R17、−ZC（Ｚ）R3、−ZC
（Ｚ）R12、または−（CR10R20）m''NR13R14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； m'は１または２の値を有する整数； m''は０または１ないし５の値を有する整数； R2は、Ｃ１〜10アルキルN3、−（CR10R20）n'OR9、ヘ
テロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10アルキル、
Ｃ１〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキル、Ｃ
２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜10アルキ
ル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、Ｃ５〜７シクロアルケ
ニルＣ１〜10アルキル、アリール、アリールＣ１〜10ア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、
（CR10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）n'SO2R
18、（CR10R20）nS（Ｏ）m'NR13R14、（CR10R20）nC
（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサ
イクリックアルキル基は置換されていてもよく； ｎは１ないし10の整数であり； n'は０または１ないし10の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Raは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロサイク
リル、またはヘテロサイクリルＣ１〜４アルキルであ
り； R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10ア
ルキルまたはR8であり； R5は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ２〜４アルキニルまたはNR7R17であるが、−SNR7R17
である−SR5および−SOHである−Ｓ（Ｏ）R5は除くもの
とし； R6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１〜10アル
キル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリールＣ
１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
１〜10アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、または
Ｃ１〜10アルカノイルであり； R7およびR17は、水素またはＣ１〜４アルキルからそ
れぞれ独立して選択されるか、あるいはR7およびR17は
それらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員
の複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはNR15から選
択されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； R8はＣ１〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキ
ル、Ｃ２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ
３〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、ア
リール、アリールＣ１〜10アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１〜10アルキル、（CR10R20）nOR11、
（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R20）nNHS（Ｏ）
2R18、（CR10R20）nNR13R14であり、ここにアリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキルは置換されていてもよく； R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよ
いＣ１〜10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていても
よいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ
１〜４アルキルであり； R10およびR20は水素またはＣ１〜４アルキルからそれ
ぞれ独立して選択され； R11は水素、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ３〜７シクロアル
キル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10ア
ルキル、アリール、アリールＣ１〜10アルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールＣ１〜10アルキルであ
り； R12は水素またはR16であり； R13およびR14は水素または置換されていてもよいＣ
１〜４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜４アルキルから
それぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合
している窒素と一緒になって５ないし７員の複素環を形
成し、環は酸素、イオウまたはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよく； R15はR10またはＣ（Ｚ）−Ｃ１〜４アルキル； R16はＣ１〜４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１〜４アル
キル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり； R18はＣ１〜10アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、
ヘテロサイクリル、アリール、アリールＣ１〜10アルキ
ル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１〜10ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
であり； R19は水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シ
クロアルキルまたはアリールを意味する］で示される化
合物またはその医薬上許容される塩の好ましい選択であ
る。
式（Ｉ）において、適当なR1部分は、４−ピリジル、
４−ピリミジニル、４−キノリル、６−イソキノリニ
ル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１−ベ
ンズイミダゾリルを包含し、そのうち４−ピリジル、４
−ピリミジニルおよび４−キノリルが好ましい。４−ピ
リミジニルまたは４−ピリジル部分がより好ましく、４
−ピリミジニルが最も好ましい。
R1ヘテロアリール環は、Ｎ（R10）Ｃ（Ｏ）Raまたは
ハロ置換モノもしくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ
により置換される。R1置換基がＮ（R10）Ｃ（Ｏ）Raで
ある場合、Raは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテ
ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１〜４アルキ
ルＣ１〜４アルキルであり、好ましくはRaはＣ１〜６ア
ルキルであり；好ましくはR10は水素である。Ra部分、
詳細にはＣ１〜６アルキル基が、好ましくは１ないし３
カ所において、好ましくはフッ素のごときハロゲンにて
置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチルまた
はトリフルオロエチルのごときものであってもよいこと
も認識される。
R1置換基がハロ置換モノ−およびジ−Ｃ１〜６アルキ
ル置換アミノである場合、好ましくはアミノ基はモノ置
換であり、より好ましくはメチルで置換されている。モ
ノ−およびジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ部分中のア
ルキル基はハロにより置換されおり、例えばトリフルオ
ロ−、すなわちトリフルオロメチルまたはトリフルオロ
エチルである。
R1ヘテロアリール環、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、OH、
Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４
アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ−およ
びジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノまたはＮ−ヘテロサ
イクリル環（環は５〜７員であり、酸素、イオウまたは
NR15から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよ
い）のごときさらなる置換基を含んでいてもよい。
４−ピリジル誘導体におけるR1置換基の好ましい環に
対する位置は２−位であり、例えば、２−メチル−４−
ピリジルである。４−ピリミジニル環における好ましい
環に対する位置は２−位であり、例えば、２−メチル−
ピリミジニル、２−アミノピリミジニルまたは２−メチ
ルアミノピリミジニルである。
適当には、式（II）の化合物に関しては、R1は、Ｃ
１〜４アルキルアミノ基で置換された４−ピリジルまた
はピリミジニル環である。適当には、Ｃ１〜４アルキル
アミノ基はメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、またはｔ−ブチルアミノで
ある。好ましくは、環は４−ピリミジニル環である。４
−ピリミジニル環における好ましい環の置換位置は２−
位であり、例えば２−メチルアミノピリミジニルであ
る。４−ピリジル誘導体に対するR1置換基の好ましい環
置換位置は２−位であり、例えば２−メチルアミノ−４
−ピリジルである。ピリジルまたはピリミジニル環は、
Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４
アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキル
スルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ
１〜６アルキル置換アミノまたはＮ−ヘテロサイクリル
環（環は５〜７員であり、酸素、イオウまたはNR15から
選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい）のご
ときさらなる置換基を含んでいてもよい。
適当には、式（Ｉ）および（II）の化合物に関して、
R4は、１個または２個の置換基で置換されていてもよい
フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルあ
るいはヘテロアリールである。より好ましくは、R4はフ
ェニルまたはナフチル環である。R4が４−フェニル、４
−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−
ナフト−２−イル部分である場合、R4につき好ましい置
換基は１個または２個の置換基であり、それぞれは独立
してハロゲン、−SR5、−SOR5、−OR12、CF3または−
（CR10R20）vNR10R20から選択され、これらの環の他の
置換位置にとり好ましい置換基はハロゲン、−Ｓ（Ｏ）
mR3、−OR3、−CF3、−（CR10R20）m''NR13R14、−NR10
C（Ｚ）R3および−NR10S（Ｏ）m'R8である。フェニルお
よびナフト−１−イルの４−位ならびにナフト−２−イ
ルの５−位について好ましい置換基は、ハロゲン、特に
フルオロおよびクロロおよび−SR5および−SOR5を包含
し（ここにR5は好ましくはＣ１〜２アルキル、より好ま
しくはメチル）、そのうちフルオロおよびクロロがより
好ましく、最も詳細にはフルオロが好ましい。フェニル
およびナフト−１−イルの３−位につき好ましい置換基
は下記のものを包含する：ハロゲン、詳細にはフルオロ
およびクロロ；−OR3、詳細にはＣ１〜４アルコキシ;CF
3、アミノのごときNR10R20;−NR10C（Ｚ）R3、詳細には
−NHCO（Ｃ１〜10アルキル）；−NR10S（Ｏ）m'R8、詳
細には−NHSO2（Ｃ１〜10アルキル）、ならびに−SR3お
よび−SOR3（ここにR3は好ましくはＣ１〜２アルキル、
より詳細にはメチル）。フェニル環が二置換されている
場合には、好ましくは２個の独立したハロゲン部分、例
えばフルオロおよびクロロ、好ましくはジクロロであ
り、より好ましくはそれらは3,4−位にある。−OR3およ
び−ZC（Ｚ）R3の両部分の３−位についてはR3が水素を
包含することも好ましい。
好ましくは、R4部分は未置換または置換フェニル部分
である。より好ましくは、R4はフェニルであるかあるい
は４−位がフルオロで置換されたフェニルおよび／また
は３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ１〜４アルコキシ、メ
タン−スルホンアミドまたはアセトアミドで置換された
フェニルであり、あるいはまたR4は、3,4−位が独立し
てクロロまたはフルオロで二置換された、より好ましく
はクロロで二置換されたフェニルである。最も好ましく
は、R4は４−フルオロフェニルである。
適当には、式（Ｉ）および（II）の化合物に関して、
Ｚは酸素またはイオウであり、好ましくは酸素である。
適当には、式（Ｉ）および（II）の化合物に関して、
R2は、Ｃ１〜10アルキルN3、−（CR10R20）n'OR9、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10アルキル、Ｃ
１〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキル、Ｃ
２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜10アルキ
ル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、Ｃ５〜７シクロアルケ
ニルＣ１〜10アルキル、アリール、アリールＣ１〜10ア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜10アル
キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、
（CR10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）n'SO2R
18、（CR10R20）nS（Ｏ）m'NR13R14、（CR10R20）nC
（Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
（Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
（OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
（Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
り、ここにシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロ
サイクリックアルキル部分は置換されていてもよく、ｎ
は１ないし10の整数、ｍは０または１もしくは２の整
数、n'は０または１ないし10の整数であり、m'は１また
は２である。好ましくはｎは１ないし４である。
好ましくは、R2は、置換されていてもよいヘテロサイ
クリル環、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ
１〜10、置換されていてもよいＣ１〜10アルキル、置換
されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されて
いてもよいＣ３〜７シクロアルキルＣ１〜10アルキル、
（CR10R20）nC（Ｚ）OR11基、（CR10R20）nNR13R14、
（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nS（Ｏ）
mR18、置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよいアリールＣ１〜10アルキル、（CR10R20）nOR11、
（CR10R20）nC（Ｚ）R11、または（CR10R20）nC（＝NOR
6）R11基である。
より好ましくは、R2は、置換されていてもよいヘテロ
サイクリル環、置換されていてもよいヘテロサイクリル
Ｃ１〜10アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シク
ロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアル
キルＣ１〜10アルキル、置換されていてもよいアリー
ル、（CR10R20）nNR13R14または（CR10R20）nC（Ｚ）OR
11基である。
R2が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場
合、好ましくは環はモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジニル基である。環が置換されていてもよい場合、
置換基は、ピペリジニル基またはピロール環のごとく遊
離窒素に直接結合していてもよく、あるいは環自体の上
にあってもよい。好ましくは、環はピペリジンまたはピ
ロールであり、より好ましくはピペリジンである。ヘテ
ロサイクリル環は、独立して１ないし４カ所でハロゲ
ン;C１〜４アルキル；トリフルオロメチルまたはトリフ
ルオロエチルのごときハロ置換Ｃ１〜４アルキル；フェ
ニルのごときアリール；ベンジルのごときアリールアル
キル（ここにアリールまたはアリールアルキル部分自体
が下記セクションにて定義のごとく置換されていてもよ
い）;C（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）OH部分の
ごときＣ（Ｏ）OR11;C（Ｏ）H;C（Ｏ）Ｃ１〜４アルキ
ル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｓ（Ｏ）mC１〜４アルキル（ここにｍは０、１ま
たは２）、NR10R20（ここにR10およびR20は独立して水
素またはＣ１〜４アルキル）により置換されていてもよ
い。
好ましくは、環がピペリジンである場合には、環は４
−位においてイミダゾールに結合し、置換基は利用可能
な窒素に直接結合し、すなわち、１−ホルミル−４−ピ
ペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル
−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペ
リジン、2,2,2−トリフルオロエチル−４−ピペリジ
ン、または１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジン
である。環がアルキル基により置換されていて環が４−
位において結合されている場合には、好ましくは２また
は６位、あるいは両方において置換されており、例え
ば、2,2,6,6−テトラメチル−４−ピペリジンである。
同様に、環がピロールである場合には、環は３位におい
てイミダゾールに結合し、置換基はすべて利用可能な窒
素に直接結合する。
R2が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１〜10
アルキル基である場合には、好ましくは、環はモルホリ
ノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。好ま
しくは、このアルキル部分は１ないし４、より好ましく
は３または４、最も好ましくは３、例えばプロピル基で
ある。好ましいヘテロサイクリックアルキル基は、モル
ホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロ
ピル、およびピペリジニルプロピル部分を包含するが、
これらに限らない。複素環は、ヘテロサイクリルへの直
接結合について上記したのと同様に置換されていてもよ
い。
R2が置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、
または置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルＣ
１〜10アルキルである場合には、好ましくはシクロアル
キル基はC5ないしC6環であり、環は、１カ所またはそれ
以上の箇所において、独立して、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；メトキシま
たはエトキシのごときＣ１〜10アルコキシ；メチルチ
オ、メチルスルフィニルまたはメチルアミノのごときＳ
（Ｏ）ｍアルキル（ここにｍは０、１または２）；アミ
ノ、NR7R17基のごとき一置換および二置換アミノ（ある
いはR7R17はそれらが結合している窒素と一緒になって
環化して、O/N/Sから選択されるさらなる異種原子を含
んでもよい５ないし７員環を形成してもよい）；メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル
のごときＣ１〜10アルキル;CF3またはトリフルオロエチ
ルのごときハロ置換アルキル；ヒドロキシ置換Ｃ１〜10
アルキル；遊離酸またはメチルエステル誘導体のごとき
Ｃ（Ｏ）OR11;フェニルのごとき置換されていてもよい
アリール；フェネチルのベンジルのごとき置換されてい
てもよいアリールアルキルにより置換されていてもよ
く；さらにこれらのアリール部分は、１カ所または２カ
所において、ハロゲン；ヒドロキシ;C１〜10アルコキ
シ;S（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、NR7R17のごとき一置換
および二置換アミノ；アルキルまたはハロ置換アルキル
により置換されていてもよい。
R2が（CR10R20）nNR13R14である場合には、R13および
R14は式（Ｉ）における定義に同じであり、すなわちR13
およびR14はそれぞれ独立して水素、置換されていても
よいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいアリール
または置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜４アルキ
ルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒
になって、酸素、イオウまたはNR9から選択されるさら
なる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成
する。いくつかの場合において、このことは上記ヘテロ
サイクリックＣ１〜10アルキル部分（適当なR2変数置換
基でもある）と同じ部分を生じうることが認識される。
NR13R14環が環化する場合、それは上記のごとく置換さ
れていてもよい。好ましくは、R13およびR14は独立して
水素、Ｃ１〜４アルキルであり、好ましくはメチルまた
はベンジルである。好ましくはｎは１ないし４、より好
ましくは３または４、最も好ましくはプロピル基のよう
に３である。好ましい基は、アミノプロピル、（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジル）アミノプロピル、（Ｎ−フェニル
メチル）アミノ−１−プロピル、またはジエチルアミノ
プロピルを包含するが、これらに限らない。
R2が（CR10R20）nC（Ｚ）OR11基である場合には、適
当にはR11は水素、Ｃ１〜４アルキル、詳細にはメチル
である。好ましくはｎは１ないし４、より好ましくはエ
チルまたはプロピル基のように２または３である。好ま
しい基はカルボキシメチル−１−ブチル、カルボキシ−
１−プロピル、または２−アセトキシエチルを包含する
が、これらに限らない。
R2が（CR10R20）nS（Ｏ）mR18基である場合には、ｍ
は０、１または２であり、好ましくはR18はアリール
（詳細にはフェニル）、またはＣ１〜10アルキル（詳細
にはメチル）である。好ましくはｎは１ないし４、より
好ましくはエチルまたはプロピル基のように２または３
である。
R2が（CR10R20）nOR11基である場合には、適当にはR
11は水素、アリール（詳細にはフェニル）またはＣ
１〜10アルキル（詳細にはメチルまたはエチル）であ
る。好ましくはｎは１は１ないし４、より好ましくはエ
チルまたはプロピル基のように２または３である。
R2が（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18である場合には、適
当にはR18はアルキル、詳細にはメチルである。好まし
くはｎないし４、より好ましくはエチルまたはプロピル
基のように２または３である。
R2が置換されていてもよいアリールである場合には、
好ましくはアリールはフェニルである。アリール環は、
１カ所またはそれ以上の箇所において、好ましくは１個
または２つの置換基により置換されていてもよく、置換
基は、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチルもしくは
トリフルオロエチルのごときハロ置換Ｃ１〜４アルキ
ル、ハロゲン（詳細にはフルオロもしくはクロロ）、
（CR10R20）tOR11、−（CR10R20）tNR10R20（詳細には
アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ）、−
（CR10R20）tS（Ｏ）mR18（ここにｍは０、１または
２）；−SH−、−（CR10R20）nNR13R14、−NR10C（Ｚ）
R3（−NHCO（Ｃ１〜10アルキル）のごとき）；−NR10S
（Ｏ）mR8（−NHSO2（Ｃ１〜10アルキル）のごとき）か
ら独立して選択され;tは０または１ないし４の整数であ
る。好ましくは、フェニルは３−または４−位にて−
（CR10R20）tS（Ｏ）mR18により置換され、好ましく
は、R18はＣ１〜10アルキル（詳細にはメチル）であ
る。
R2が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキル基である場合には、環は１カ所また
はそれ以上の箇所において、好ましくは１個または２つ
の置換基により置換されていてもよく、置換基は、Ｃ
１〜４アルキル、トリフルオロメチルもしくはトリフル
オロエチルのごときハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロゲ
ン（詳細にはフルオロもしくはクロロ）、（CR10R20）t
NR10R20（詳細にはアミノまたはモノ−もしくはジ−ア
ルキルアミノ）、−（CR10R20）tS（Ｏ）mR18（ここに
ｍは０、１または２）；−SH−、−（CR10R20）ｎ−NR
13R14、−NR10C（Ｚ）R3（−NHCO（Ｃ１〜10アルキル）
のごとき）；−NR10S（Ｏ）mR8（−NHSO2（Ｃ１〜10ア
ルキル）のごとき）から１個またはそれ以上が独立して
選択され、ｔは０または１ないし４の整数である。
R2が（CR10R20）nOC（Ｚ）R11または（CR10R20）nOC
（Ｚ）NR13R14部分あるいは同様に置換されたいずれか
の基である場合には、好ましくはｎは少なくとも２であ
り、そのことが安定な化合物の合成を可能にすること
を、当業者は容易に認識するであろう。
好ましくは、R2はＣ１〜４アルキル（分枝または非分
枝）であり、詳細にはメチル、メチルチオプロピル、メ
チルスルフィニルプロピル、アミノプロピル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノプロピル基、ジエチルアミノプ
ロピル、シクロプロピルメチル、モルホリニルブチル、
モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、ピペリジ
ンまたは置換ピペリジンである。より好ましくは、R2は
メチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロ
ピル、メチルチオプロピル、またはメチルスルフィニル
プロピル、モルホリノプロピル、モルホリニルブチル、
ハロゲンにより置換されたフェニル、メチルチオ、メチ
ルスルフィニルもしくはメチルスルホニル部分のごとき
チオアルキルまたはスルフィニルアルキル；ピペリジニ
ル、１−ホルニル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４
−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エト
キシカルボニル−４−ピペリジン、2,2,2−トリフルオ
ロエチル−４−ピペリジン、または１−トリフルオロア
セチル−４−ピペリジンである。
アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在
するすべての場合において、好ましくは不飽和結合は、
すなわちビニレンまたはアセチレン結合は、窒素、酸素
またはイオウ部分（例えばOR3部分またはある種のR2部
分に含まれる）に直接結合しない。
本明細書の用語「置換されていてもよい」は、特記し
ないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごとき
ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１〜10アルキ
ル；メトキシまたはエトキシのごときＣ１〜10アルコキ
シ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスル
ホニルのごときｍが０、１または２であるＳ（Ｏ）ｍア
ルキル;NR7R17基のごときアミノ、一置換および二置換
アミノ（あるいはR7R17はそれらは結合している窒素と
一緒になって環化して５ないし７員環を形成し、環はO/
N/Sから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよ
い）；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル等またはシクロプロピルメチルのごときＣ１〜10
アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル基;CF3のごときハロ置換Ｃ１〜10アルキル；フェニル
または置換されていてもよいアリールアルキル（例えば
ベンジルまたはフェネチル）のごとき置換されていても
よいアリール（ここに、これらのアリール部分は、ハロ
ゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル;C１〜10ア
ルコキシ;S（Ｏ）ｍアルキル;NR7R17基のごときアミ
ノ、モノおよびジ−置換アミノ；アルキルまたはCF3に
より１カ所または２カ所において置換されていてもよ
い）のごとき基を意味する。
式（Ｉ）の好ましい亜族において、R2はモルホリニル
プロピル、アミノプロピル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジ
ル−４−ピペリジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニ
ル、または2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル、2,2,2−トリフルオロメチル−４−ピペリジン、ま
たは１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジンであ
り;R4はフェニルであるか、またはフルオロ、クロロ、
Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、メタンス
ルホンアミドもしくはアセトアミドにより１カ所または
２カ所で置換されているフェニルである。
式（II）の好ましい亜族において、R1は２−メチルア
ミノ−４−ピリミジニルまたは２−メチルアミノ−４−
ピリジルであり;R2はモルホリニルプロピル、アミノプ
ロピル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニ
ル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、または2,2,6,6−
テトラメチルピペリジン−４−イルであり;R4はフェニ
ルであるか、またはフルオロ、クロロ、Ｃ１〜４アルコ
キシ、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、メタンスルホンアミドも
しくはアセトアミドにより１カ所または２カ所で置換さ
れているフェニルである。
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られてお
り、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、
安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデリン
酸のごとき無機酸または有機酸の塩基性塩を包含する。
さらに、例えば、置換基がカルボキシ部分を含む場合に
は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を医薬上許
容されるカチオンから得ることもできる。適当な医薬上
許容されるカチオンは当業者によく知られており、アル
カリ金属、アルカリ土類金属および４級アンモニウムカ
チオンを包含する。
本明細書の用語の意味は以下のごとし； ・「ハロ」または「ハロゲン」は以下のハロゲンを包含
する：クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ１〜10アルキル」または「アルキル」−鎖長につ
いて特記しないかぎり、ともに１個ないし10個の炭素原
子の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、
iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含す
るが、これらに限らない。
・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３
ないし８個の炭素の環状基を意味し、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが、これ
らに限らない。
・本明細書の用語「シクロアルケニル」は、好ましくは
５個ないし８個の炭素の環状基であって、少なくとも１
個の結合を有する環状基を意味し、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル等を包含するが、これらに限らない。
・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合にお
いて、鎖長について特記しないかぎり、２〜10個の炭素
原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロピ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これ
らに限らない。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル； ・「ヘテロアリール」（それ自体、または「ヘテロアリ
ールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のご
とき何らかの組み合わせにおいて）−５〜10員の芳香族
環であり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏま
たはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の
異種原子を含むものであり、例えば、ピロール、ピラゾ
ール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、
キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、
チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ
ールまたはベンズイミダゾールを包含するが、これらに
限らない。
・「ヘテロサイクリック」（それ自体、または「ヘテロ
サイクリルアルキル」のごとき何らかの組み合わせにお
いて）−飽和または部分的に不飽和の４〜10員の環シス
テムであり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ
またはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上
の異種原子を含むものであり、ピロリジンンピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまた
はイミダゾリジンを包含するが、これらに限らない。
・本明細書の用語「アラルキル」または「ヘテロアリー
ルアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」
は、特記しない限り、本明細書定義のアリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記
定義のＣ１〜４アルキルを意味する。
・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ
（Ｏ）、用語「チオ」はそのスルフィドをいい、用語
「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分をい
う。
・「アロイル」−Ｃ（Ｏ）Ar、ここにArは上記定義のご
ときフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導
体であり、かかる基はベンジルおよびフェネチルを包含
するが、これらに限らない。
・「アルカノイル」−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜10アルキル、ここ
にアルキルは上記定義に同じ。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
含み、ラセミ体および光学活性形態で存在しうることが
理解される。これらの化合物すべてが本発明の範囲内で
ある。
本発明の目的からすると、R1またはR2についての「コ
ア」４−ピリミジニル部分は式： である。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性形態で存在
してもよい。これらの化合物すべてが本発明の範囲内に
包含される。
式（Ｉ）の典型的な化合物は下記のものを包含する： ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−３
−プロピル）イミダゾール； ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）イミダゾール 式（II）の典型的な化合物は下記のものを包含する： ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−
３−プロピル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−
イル）イミダゾール； ５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］
−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）イミダゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプ
ロピル）アミノピリミジニ−４−イル］−１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニ
ル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（2,2,6,
6−テトラ−メチル−ピペリジン−４−イル）イミダゾ
ール； ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノエチル）
イミダゾール； ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリ
フルオロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリフルオ
ロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル］−４−（４−
フルオロフェニル）−１−［（１−トリフルオロアセチ
ル）−４−ピペリジニル］イミダゾール 好ましい式（II）の化合物は下記のものを包含する： ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−
３−プロピル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）イミダゾール； ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）
イミダゾール さらに本発明は以下に示す新規な種を包含する： ５−［４−（２−メチルチオ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イ
ミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミ
ジニル）イミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）−５−（２−メチルスルフィニル−４
−ピリミジニル）イミダゾール； １−tert−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イ
ミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−チオピ
ラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−ピラニ
ル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフ
ィニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルホ
ニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−（１−トリフルオロアセチル
ピペリジン−４−イル）イミダゾール； ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール； ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル）イミダゾール 本発明の目的からすると、式（II）の化合物について
の投与量の範囲、処方の詳細および製造方法は式（Ｉ）
の化合物と類似である。さらに、COX−２およびPGHS阻
害剤としての式（Ａ）の化合物の使用に関して、投与量
の範囲および処方の詳細は本明細書記載の式（Ｉ）の化
合物と類似である。
さらなる態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）お
よび（II）の化合物の合成、さらにはR1が４−ピリジ
ル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾ
リン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイ
ミダゾリルである式（Ａ）の化合物の合成を提供するも
のであり、そのヘテロアリール環は１個または２個の置
換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、Ｃ
１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４ア
ルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルス
ルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ
１〜６アルキル置換アミノ、Ｎ（R10）Ｃ（Ｏ）Raまた
はＮ−ヘテロサイクリル環（環は、酸素、イオウまたは
NR15から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよ
い５ないし７員環である）から独立して選択され、R1、
R2およびR4における置換基は式（Ｉ）および（II）にお
ける定義に同じである。また本明細書の合成セクション
でもちいる場合、「式（Ｉ）の化合物の合成」とは、R1
についてのこの広い説明をいう。
さらなる態様において、本発明は、下記構造を有する
式（II a）： ［式中、ｐは０または2;R4は式（Ｉ）の定義に同じ、Ar
は本明細書にて定義された置換されていてもよいアリー
ルを意味する］で示される化合物を提供する。適当に
は、Arは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまた
はハロにより置換されていてもよいフェニルである。好
ましくは、Arはフェニルまたは４−メチルフェニル、す
なわちトシル誘導体である。
下記スキームＩからXIまでに示したいくつかの合成方
法を適用することにより、式（Ｉ）および（II）の化合
物を得ることができる。これらのスキームに示された合
成は、種々異なるR1、R2およびR4基を有する式（Ｉ）お
よび（II）の化合物の製造に適用でき、適当に保護され
た置換基を用いて反応を行って本明細書記載の反応と矛
盾しないようにする。それらの場合、その後の脱保護に
より一般的に開示された性質を有する化合物を得る。イ
ミダゾール核が生成したならば、当該分野でよく知られ
た官能基相互変換のための標準的方法を適用することに
より、さらなる式（Ｉ）の化合物を調製することができ
る。
例えば、触媒金属シアニド（例えばNaCN）の存在下ま
たは不存在下でHNR13R14を用いてCH3OH中で加熱するこ
とにより−CO2CH3から−Ｃ（Ｏ）NR13R14を得ることが
でき；ピリジン中で例えばClC（Ｏ）R3を用いて−OHか
ら−OC（Ｏ）R3を得ることができ；アルキルイソチオシ
アネートまたはチオシアン酸を用いて−NHR10から−NR
10−Ｃ（Ｓ）NR13R14を得ることができ；クロロギ酸ア
ルキルを用いて−NHR6からNR6C（Ｏ）OR6を得ることが
でき；イソシアネート、例えば、NH＝Ｃ＝ＯまたはR10N
＝Ｃ＝Ｏを用いる処理により−NHR10から−NR10C（Ｏ）
NR13R14を得ることができ；ピリジン中におけるClC
（Ｏ）R3での処理により−NHR10からNR10−Ｃ（Ｏ）R8
を得ることができ;H3NR3 +OAc-を用いてアルコール中で
加熱することにより−Ｃ（NR13R14）SR3から−Ｃ（＝NR
10）NR13R14を得ることができ；不活性溶媒、例えば、
アセトン中でR6−Ｉを用いて−Ｃ（Ｓ）NR13R14から−
Ｃ（NR13R14）SR3を得ることができ；無水アルコール中
で加熱することにより、NH2CNを用いて−Ｃ（＝NR
13R14）−SR3から得たHNR13R14−Ｃ（＝NCN）−NR13R14
を用いて−Ｃ（Ｓ）NH2から、別法としてEtOH中BrCNお
よびNaOEtでの処理により−Ｃ（＝NH）−NR13R14から−
Ｃ（Ｓ）NR13R14（R13またはR14はは水素でない）を得
ることができ；（R8S）2C＝NCNでの処理により−NHR10
から−NR10−Ｃ（＝NCN）SR8を得ることができ；ピリジ
ン中で加熱することによりClSO2R3での処理により−NHR
10から−NR10SO2R3を得ることができ;Lawessonの試薬
［2,4−bis（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−ジチ
アジホスフェタン−2,4−ジスルフィド］での処理によ
り−NR10C（Ｏ）R8から−NR10C（Ｓ）R3を得ることがで
き；トリフリック無水物および塩基を用いて−NHR6から
−NR10SO2CF3を得ることができる（ここに、R3、R6、R
10、R13およびR14は上記式（Ｉ）の定義に同じ）。
基R1、R2およびR4の前駆体は、官能基相互変換のため
の標準的方法を適用することにより相互変換されうる別
のR1、R2およびR4基であってもよい。例えば、R2がハロ
−置換Ｃ１〜10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適
当なアジド塩と反応させ、次いで、所望ならば還元して
対応Ｃ１〜10アルキルNH2化合物とし、今度はそれをR18
S（Ｏ）2X（ここに、Ｘはハロ（例えば、クロロ））と
反応させて対応Ｃ１〜10アルキルNHS（Ｏ）2R18化合物
を得ることにより、対応するＣ１〜10アルキルN3誘導体
に変換することができる。
別法として、R2がハロ−置換Ｃ１〜10アルキルである
式（Ｉ）の化合物をアミンR13R14NHと反応させて対応Ｃ
１〜10−アルキルNR13R14化合物を得ることができ、あ
るいはR18SHのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ
１〜10アルキルSR18化合物を得ることができる。
スキーム１を参照して、式（II）の化合物を式（II
I）の化合物［式中、ｐは０または２であり、R1、R2お
よびR4は本明細書中の式（Ｉ）における定義に同じであ
るかまたは基R1、R2およびR4の前駆体であり、Arは置換
されていてもよいフェニル基を意味する］と反応させ、
次いで、必要ならばR1、R2およびR4の前駆体を基R1、R2
およびR4に変換することにより式（Ｉ）の化合物を適切
に調製することができる。R2NH2をR1CHOと反応させてイ
ミン（式（III））を得るが、R2部分が反応性官能基、
例えば１級もしくは２級アミン、アルコーまたはチオー
ルを含む場合には、これを適当に保護しなければならな
い。適当な保護基は、Protecting Groups in Organic S
ynthesis,Greene T W,Wiley−Interscience,New York,1
981中に見いだすことができ、その開示を参照により本
明細書に記載されているものと見なす。例えば、R2が置
換基としてピペリジン環のごとき複素環を含む場合、窒
素をｔ−Boc、CO2R18または置換アリールアルキル部分
のごとき基で保護する。
適当には、塩化メチレン、DMF、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタン
のごとき不活性溶媒中で、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデク−７−エン（DBU）のごとき適当な塩基また
は1,5,7−トリアザ−ビシクロ［4.4.0］デク−５−エン
（TBD）のごときグアニジン塩基の存在下で、室温また
は冷却して（例えば−50ないし10℃）または加熱して反
応を行う。式（II）で示される中間体は非常に安定であ
り、長期間貯蔵できることがわかっている。好ましくは
ｐは２である。
ｐ＝２である式（II a）の化合物と式（III）−スキ
ーム１の化合物との反応により首尾一貫して式（Ｉ）の
化合物を高収率で（ｐ＝０の場合よりも）得られる。さ
らに、ｐ＝２である式（II a）の化合物の反応は環境的
にも経済的にも魅力的である。さらに本明細書に記載す
るように商業的に魅力的な合成（ｐ＝２）を用いる場合
と比較すると、ｐ＝０である場合、好ましくは使用溶媒
は塩化メチレンであるが、これは大規模に用いる場合に
は環境的に魅力的でなく、好ましい塩基TBDも高価であ
り、いくつかの副産物および不純物を生じる。
記載したように、スキームＩは、イミンへの置換アリ
ールチオメチルイソシアニドの1,3−双極環付加を用い
る。より詳細には、この反応は、脱プロトン化工程のた
めにアミン塩基のごとき強塩基を必要とする。ｔ−ブト
キシド、Li＋またはNa＋、またはＫ＋ヘキサメチルジシ
ラジドを用いることがきるが、市販TBDが好ましい。塩
化メチレンは好ましい溶媒であるが、クロロホルムまた
は四塩化炭素のごとき他のハロゲン化溶媒;THF、DME、D
MF、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルのご
ときエーテル；ならびにアセトニトリル、トルエンまた
はそれらの混合物を用いることもできる。反応は、ピリ
ミジンR1基を用いる反応については約−20℃ないし約40
℃において、好ましくは約０℃ないし約23℃において、
より好ましくは約０℃ないし約10℃において、最も好ま
しくは約４℃において行うことができる。R1がピリジン
である化合物については、温度および溶媒の両方の反応
条件を変化させること、例えば、温度を約−50℃に低下
させること、あるいは溶媒をTHFに変更することが必要
であるかも知れないことが認識される。
さらなるプロセスにおいて、式（IX）： ［式中、R1、R2およびR4はすでに定義したとおりであ
り、T1は水素であり、T4はR4であるか、あるいはまた、
T1はR1であり、T4がＨである］で示される化合物の適当
な誘導体を、（ｉ）T1が水素である場合には環カップリ
ング条件下でヘテロアリール環R1Hの適当な誘導体と反
応させてヘテロアリール環R1をイミダゾール核の５位に
カップリングさせることにより；（ii）T4が水素である
場合には環カップリング条件下でアリール環R4Hの適当
な誘導体と反応させてアリール環R4をイミダゾール核の
４位にカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合
物を調製することができる。
かかるアリール／ヘテロアリールカップリング反応は
当業者によく知られている。一般的には、適当な触媒の
存在下で、１の化合物のアニオンの有機金属合成等価体
を別の化合物の反応性誘導体とカップリングさせる。ア
ニオン等価体を式（IX）のイミダゾール（この場合、ア
リール／ヘテロアリール化合物は反応性誘導体を提供す
る）またはアリール／ヘテロアリール化合物（この場
合、イミダゾールは反応性誘導体を提供する）のいずれ
かから得てもよい。したがって、式（IX）の化合物また
はアリール／ヘテロアリール環の適当な誘導体は、有機
マグネシウム、有機亜鉛、有機すずのごとき有機金属誘
導体およびボロニックアシッド誘導体を包含し、適当な
反応性誘導体はブロモ、ヨード、フルオロスルホネート
およびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を包含す
る。適当な手順はWO91/19497に記載されており、参照に
よりその開示を本明細書に記載されているものと見な
す。
Kumada et al.,Tetrahedron Letters,22,5319（198
1）の手順に従ってパラジウム（０）またはパラジウム
（II）触媒のごとき環カップリング触媒の存在下で、式
（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜
鉛誘導体を、ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲ
ン、フルオロスルホネートまたはトリフレート誘導体と
反応させることができる。適当なかかる触媒は、塩化リ
チウムおよびトリエチルアミンのごとき塩基存在下のte
rrakis−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび
PdCl2［1,4−bis−（ジフェニルホスフィノ）−ブタ
ン］を包含する。さらに、Pridgen et al.,J.Org.Chem,
1982,47,4319の手順に従って、Ni（II）Cl2（1,2−ビフ
ェニルホスフィノ）エタンのごときニッケル（II）触媒
をアリール環のカップリングに使用してもよい。適当な
反応溶媒は、ヘキサメチルホスホラミドを包含する。ヘ
テロアリール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導
体は４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンならびに
４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよび
トリフレートエステルを包含する。同様に、アリール環
がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、フル
オロスルホネート、トリフレートおよび好ましくはヨー
ド−誘導体を包含する。式（IX）の化合物またはそのブ
ロモ誘導体をアルキルリチウム化合物と反応させて、そ
れぞれ脱プロトン化またはトランスメタレーションによ
り対応するリチウム試薬を得ることにより、適当な有機
マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を得ることができ
る。次いで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マ
グネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して対応する有
機金属試薬を得ることができる。
テトラヒドロフラン、好ましくは10％ヘキサメチルホ
スホラニド含有テトラヒドロフランのごとき不活性溶媒
中、Stille,J.Amer,Chem.Soc,1987,109,5478、米国特許
第4719218号および5002942号記載の方法に従ってパラジ
ウム（０）触媒、例えばtetrakis−（トリフェニルホス
フィン）−パラジウムのごとき適当なカップリング触媒
の存在下で、あるいはジメチルホルムアミドのごとき不
活性溶媒中トリエチルアミンのごとき塩基を所望により
添加して、塩化リチウムの存在下で、パラジウム（II）
触媒を用いることにより、式（IX）の化合物のトリアル
キルすず誘導体を、アリールまたはヘテロアリール環化
合物のブロマイド、フルオロスルホネート、トリフレー
ト、または好ましくはヨーダイド誘導体で処理すること
ができる。便利には、テトラヒドロフランのごときエー
テル性溶媒中でｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリ
チウムのごときリチウム化剤を用いて対応する式（IX）
の化合物のメタレーションを行い、あるいは式（IX）の
対応化合物のブロモ誘導体をアルキルリチウムで処理
し、そしていずれの場合にもハロゲン化トリアルキルす
ずで処理することにより、トリアルキルすず誘導体を得
ることができる。別法として、上記と同様の条件下で、
tetrakis−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム
のごとき触媒の存在下で式（IX）のブロモ誘導体を適当
なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルすず化合
物で処理してもよい。
ボロニックアシッド誘導体も有用である。よって、ジ
メトキシエタンのごとき溶媒中、還流条件下で、重炭酸
ナトリウムのごとき塩基の存在下で、tetrakis−（トリ
フェニルホスフィン）−パラジウムまたはPdCl2［1,4−
bis−（ジフェニル−ホスフィノ）−ブタンのごときパ
ラジウム触媒の存在下で、ブロモ、ヨード、トリフレー
トまたはフルオロスルホネート誘導体のごとき式（IX）
の化合物の適当な誘導体を、ヘテロアリール−またはア
リール−ボロニックアシッドと反応させることができる
（Fischer and Havinga,Rec.Trav.Chim.Pays Bas,84,43
9,1965、Snieckus,V.,Tetrahedron Lett,29,2135,1988
およびTerashima,M.,Chem.Pharm.Bull.,11,4755,1985参
照）。非水性条件、例えば、DMFのごとき溶媒、約100℃
の温度、Pd（II）触媒の存在下という条件を用いてもよ
い（Thompson W J et al.,J Org Chem,49,5237,1984参
照）。標準的手順に従って、マグネシウムまたはリチウ
ム誘導体をトリエチル、トリ−iso−プロピルまたはト
リブチルボレートのごときトリアルキルボレートエステ
ルで処理することにより適当なボロニックアシッド誘導
体を調製することができる。
かかるカップリング反応において、式（IX）の化合物
に存在する官能基に関して注意を払わなければならない
ことが容易に理解されよう。よって、一般的には、アミ
ノおよびイオウ置換基は酸化すべきでなく、また保護す
べきである。
式（IX）の化合物はイミダゾールであり、式（Ｉ）の
化合物の調製に関してすでに本明細書で説明した手順の
いずれかによって得ることができる。詳細には、例えば
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒のごとき
不活性溶媒中、中庸に昇温して、必要ならば塩基のごと
き適当な縮合剤の存在下で、α−ハロ−ケトンまたは他
の適当に活性化されたケトンR4COCH2Hal（T1が水素であ
る式（IX）の化合物が所望の場合）またはR1COCH2Hal
（T4が水素である式（IX）の化合物が所望の場合）を式
R2NH−Ｃ＝NHで示されるアミド（式中、R2は上記式
（Ｉ）の定義に同じ）またはその塩と反応させることが
できる。適当なα−ハロ−ケトンの調製はWO91/19497に
記載されている。適当な反応性エステルは、低級アルカ
ンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メタ
ンまたはｐ−トルエンスルホン酸のごとき強い有機酸を
包含する。好ましくは、アミジンを塩として、適当には
塩酸塩として用い、次いで、反応性エステルがクロロホ
ルムのごとき不活性有機溶媒中に存在し、塩が水相に存
在する二相系においてそれをin situで遊離アミジンに
変換することができ、その際、激しく撹拌しながら水相
に２倍モル量の水性塩基溶液をゆっくりと添加する。標
準的方法により適当なアミジンを得ることができる（例
えば、GarigipatiR,Tetrahedron Letters,190,31,1989
参照）。
米国特許第4803279号；米国特許第4719218号および米
国特許第5002942号開示の方法に従って、T1が水素であ
る式（IX）の化合物をＮ−アシルヘテロアリール塩と反
応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し
ていてその1,4−ジヒドロ誘導体として存在する中間体
を得て、次いで、中間体を酸化的脱アシル化条件（スキ
ームII）に付すことを特徴とする方法により、式（Ｉ）
の化合物を調製してもよい。ヘテロアリール塩、例えば
ピリジニウム塩を前以て得てもよく、あるいはより好ま
しくは、置換ハロゲン化カルボニル（ハロゲン化アシ
ル、ハロゲン化アロイル、アリールアルキルハロホルメ
ートエステルまたは好ましくはアルキルハロホルメート
エステル、例えば臭化アセチル、ベンゾイルクロライ
ド、クロロギ酸ベンジルもしくは好ましくはクロロギ酸
エチル）を、ヘテロアリール化合物R1H中もしくはヘテ
ロアリール化合物が添加されている塩化メチレンのごと
き不活性溶媒中の式（IX）の化合物の溶液に添加するこ
とによりin situで調製してもよい。適当な脱アシル化
および酸化条件は米国特許第4803279号、4719218号およ
び5002942号に記載されており、参照により本明細書に
記載されているものと見なす。適当な酸化系は、還流条
件下のデカリン、デカリンおよびジグライム、Ｐ−シメ
ン、キシレンまたはメシチレンのごとき不活性溶媒また
は溶媒混合物中のイオウ、あるいは好ましくは乾燥空気
もしくは酸素を伴ったｔ−ブタノール中のカリウムｔ−
ブトキシドを包含する。
下のスキームIIIに示すさらなる方法において、熱的
に、あるいはオキシ塩化リンまたは五塩化リンのごとき
環化剤の助けを借りて式（Ｉ）の化合物を調製すること
ができる（Engel and Steglich,Liebigs Ann Chem,197
8,1916およびStrzybny et al.,J Org Chem,1963,28,338
1参照）。例えば、標準的なアシル化条件下で、対応無
水物のごとき活性化ホルメート誘導体を用いて対応α−
ケト−アミンをアシル化を行い、次いで、R2NH2を用い
てイミンを得ることにより、式（Ｘ）の化合物を得るこ
とができる。オキシアミノ化および還元によりアミノケ
トンを親ケトンから得ることができ、今度はアリール
（ヘテロアリール）酢酸エステルとR1COX成分との縮合
により得られるベータ−ケトエステルの脱カルボキシル
化により必要なケトンを調製することができる。
下のスキームIVにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製の
ためにケトン（式XI）を用いる２つの異なるルートがあ
る。４−メチル−キノリンのごときアルキルヘテロサイ
クルのアニオン（ｎ−ブチルリチウムのごときアルキル
リチウムでの処理により調製）をＮ−アルキル−Ｏ−ア
ルコキシベンズアミド、エステル、または同じ酸化状態
の他の適当に活性化された誘導体に添加することによ
り、複素環ケトン（XI）を調製する。別法として、アニ
オンをベンズアルデヒドと縮合させてアルコールを得
て、次いで、それを酸化してケトン（XI）を得てもよ
い。
さらなる方法において、式（XII）： R1CH2NR2COH （XII） ［式中、R1およびR2は上記定義に同じ］で示されるアミ
ドのアニオンを、 （ａ）式（XIII）： R4CN （XIII） ［式中、R4は上記定義に同じ］で示されるニトリル、あ
るいは （ｂ）式（XIV）： R4COHal （XIV） ［式中、R4は上記定義に同じ、Halはハロゲンを意味す
る］で示される過剰のハロゲン化アシル、例えば塩化ア
シル、または対応無水物 で処理してbis−アシル化中間体を得て、次いで、酢酸
アンモニウムのごときアンモニア源で処理することによ
り、式（Ｉ）のＮ−置換化合物を調製することができ
る。
このアプローチの１のバリエーションを上のスキーム
Ｖに示す。１級アミン（R2NH2）を式R1CH2Xのハロメチ
ルエテロサイクルで処理して２級アミンを得て、次い
で、これを標準的方法によりアミドに変換する。別法と
して、ホルムアミドをR1CH2Xでアルキル化することによ
りスキームＶに示すようにしてアミドを調製してもよ
い。リチウムジ−iso−プロピルアミドまたはナトリウ
ムbis−（トリメチルシリル）アミドのごとき強いアミ
ド塩基を用いるこのアミドの脱プロトン化、次いで、過
剰の塩化アロイルの添加によりbis−アシル化化合物を
得て、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で加熱する
ことによりこれを閉環して式（Ｉ）のイミダゾール化合
物とする。別法として、アミドのアニオンを置換アリー
ルニトリルと反応させて式（Ｉ）のイミダゾールを直接
得てもよい。
以下の説明およびスキームは、すでに上記スキームＩで
説明した方法のさらなる説明である。下のスキームVIに
示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、７および８
を、Brederek et al.Chem.Ber.1964,97,3407（参照によ
り本明細書に記載されているものと見なす）の手順の変
法により調製することができる。次いで、これらのピリ
ミジンアルデヒドを、すでに本明細書で説明する合成に
おける中間体として使用する。保護されていないアミノ
アルデヒド誘導体、例えば、８はいくぶん不安定であり
うる。アルデヒド７がアセトアミド誘導体として単離さ
れるスキームVI記載のようなアセトリシス手順の使用に
より（化合物３を中間体４を経由して７に変換する）、
式（Ｉ）の化合物の調製のための環付加反応に使用され
る、より安定な化合物が得られる。
かかる反応のために一般的アセトリシス条件を用い、
それは当業者によく知られている。適当な条件は、例え
ば、実施例83に示される。より詳細には、反応には触媒
量の濃硫酸存在下で無水酢酸を用いる２−アミノピリミ
ジンジアルコキシアセタールの加熱を用い、そのことに
よりアミンが同時にアセトリシスされてアルコキシ基の
１つがアセトキシ基に変換される。触媒量のアルコキシ
ド塩および対応アルコール溶媒、例えば、Na+メトキシ
ドおよびメタノールを用いる脱アセチル化により、得ら
れた化合物をアルデヒドに変換する。別法として、ま
ず、アミンを無水酢酸でアセチル化し、次いで、濃硫酸
添加により変換を行うことにより高収率を得ることがで
きる。
イミンとトシルメチルイソニトリルとの反応は、最初
にvan Leusen（van Leusen et al.,J.Org.Chem.1977,4
2,1153）により報告された。以下の条件が報告された：
ジメトキシエタン（DME）中tertブチルアミン（tBuN
H2）、MeOH中K2CO3、およびDME中NaH。それらの条件を
再試験したところ、低収率であることがわかった。室温
にてDME中のｔ−BuNH2を用いて、所望生成物、例えば、
５−［（２−（１−メチルアミノ）−ピリミジン−４−
イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）イミダゾールが50％未満の
収率で単離されたが、ｔ−ブチルイミンを生成するため
のアミン交換、次いで、１−tBuイミダゾールを生成す
るためのイソシアニドとの反応を包含する第２の経路も
使用された。これには塩基として１級アミンを使用する
こととなろう。２級アミンは使用には好ましくないが、
イソニトリルをゆっくりと分解する可能性がある。反応
が完結して約50％の単離収率を得るためには、反応には
約３当量のアミンが必要であろう。立体障害のある２級
アミン（ジイソプロピルアミン）も使用可能であるが、
反応が非常に遅く、一般的にはあまり効果的でない。ピ
リジンおよびトリエチルアミンのごとき３級アミンおよ
び芳香族アミンは、ある種の試験条件下では反応しなか
ったが、DBUおよび４−ジメチルアミノピリジン（DMA
P）のようなより塩基性のタイプは、反応は遅いが、あ
る程度の収率が得られ、それゆえ本発明での使用に適す
る可能性がある。
下のスキームVIIおよびVIIIに示すように、スキームV
Iのピリミジンアルデヒドを１級アミンと縮合させてイ
ミンを得ることができ、適当にはイミンを単離し、ある
いは種々の適当な塩基および本明細書記載の溶媒の存在
下で所望イソニトリルとin situで反応させて５−（４
−ピリミジニル）イミダゾール（ここに、R2およびR4は
式（Ｉ）の化合物の定義に同じ）を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の調製のための１の好ましい方法を下
のスキームVIIに示す。分離工程においてしばしばター
ル状で調製され単離されるイミンは取り扱いが困難であ
る。黒色はしばしば最終生成物まで残る。イミン調製の
収率は変動し、環境的にあまり許容されない溶媒（例え
ばCH2Cl2）がその調製にしばしば用いられる。
ｐ＝２であるこの反応は、反応の進行のために適当な
塩基を要する。反応は、イソニトリルを脱プロトンする
に十分強力な塩基を必要とする。適当な塩基は、イン、
炭酸塩、水素化物、またはアルキルもしくはアリールリ
チウム試薬；あるいはそれらの混合物を包含する。塩基
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔ−ブチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、モルジョリン、ピペリジ
ン、ピロリジンのごとき１級および２級アミン、ならび
にDBU、DMAPおよび1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オク
タン（DABCO）のごとき他の非求核性塩基を包含する
が、これらに限らない。
この反応に用いる適当な溶媒は、N,N−ジメチルホル
ムアミド（DMF）、MeCN、塩化メチレンまたはクロロホ
ルムのごときハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、メタノールまた
はエタノールのごときアルコール、ベンゼン、トルエ
ン、DMEまたはEtOAcを包含するが、これらに限らない。
好ましくは、溶媒はDMF、DME、THFまたはMeCNであり、
より好ましくはDMFである。一般的には、水を添加し、
生成物を濾過して透明化合物とすることにより生成物の
単離を行うことができる。
大規模合成には便利でないが、ｔ−ブチルアミンのか
わりにNaHをイソニトリルに添加することが、おそら
く、25℃よりも低温（THF中）では必要であろう。さら
に、−50℃におけるトシルベンジルイソニトリルの脱プ
ロトン化にはBuLiが効果的な塩基であることも報告され
ている（DiSanto,R.;Massa,S.;Artico,M.Synth.Commun.
1995,25,795）。
好ましい塩基に応じて種々の温度条件を用いることが
できる。例えば、０℃、室温、40℃、約64℃および80℃
において、DMF中tBuNH2/DME、K2CO3/MeOH、K2CO3を用い
て反応を試みた。40℃以上のすべての温度において収率
が約20％まで低下したが、０℃と25℃との間ではほとん
ど変化がなかった。DMF中K2CO3を用いて、０℃および25
℃において反応を試みたところ、生成物の品質および収
率には実質的変化がなかった。結果的に、０℃未満およ
び80℃以上の温度範囲も本発明の範囲内であると考えら
れる。好ましくは、温度範囲は約０℃から約25℃であ
る。本発明の目的からすれば、室温は25℃と記載される
が、これを20℃ないし30℃の間で変化させてもよい。
下のスキームVIIIに示すように、好ましくは、溶媒中
でイミンをin situで得る。この好ましい合成は、ワン
−ポット（one−pot）合成として存在する方法である。
適当には、例えば実施例のように塩酸塩として１級アミ
ンを塩として用いる場合には、反応系はさらに炭酸カリ
ウムのごとき塩基をイソニトリル添加前に含んでいても
よい。あるいはまた、ピペリジン窒素を下記のごとく保
護する必要があるかもしれず、適当にはPGはBOCまたは
Ｃ（Ｏ）2Rであり、好ましくはＲは当業者によく知られ
たアルキル、アリール、アリールアルキル部分である。
溶媒、塩基、温度等のごとき反応条件は、スキームVIII
に示す単離イミンに関して説明し議論したものと類似で
ある。ある環境下においてはイミンのin situ生成には
脱水的条件が必要であり、あるいは酸触媒が必要である
かもしれないと当業者は容易に認識するであろう。
式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を下記スキー
ムVIII aに示す。ピリミジンアルデヒド８の単離に関連
した困難性を回避するために、実施例３のパートｂにて
説明するようにアセタール３をアルデヒド８にまで加水
分解することが可能である。in situで生成したアルデ
ヒド８を、１級アミン、酢酸エチル、次いでNaHCO3で順
次処理してin situで対応イミンを得ることができ、そ
れを酢酸エチル中に抽出する。イソニトリル、炭酸塩お
よびDMFの添加により５−（４−ピリミジニル）−イミ
ダゾールが生成し、ここにR2およびR4は式（Ａ）の化合
物についての定義に同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい合成方法は、実施例セク
ションにも説明するように、例えば２−メチルチオピリ
ミジンアルデヒド誘導体を用いることによるＳ（Ｏ）ｍ
アルキル部分のピリミジン（R1基）上への適当かつ信頼
できる導入方法をも提供する。下のスキームIX（Ｘ＝Ｓ
メチル）において、上記のごとく化合物１（最終生成物
であっても）を前駆体として用いて式（Ｉ）のさらなる
化合物を得てもよい。この特別な例において、メチルチ
オ部分を酸化してメチルスルフィニル部分とし、さらに
これを修飾して置換アミノ基とする。
本発明のもう１つの具体例は、下のスキームＸに示す
ような、２−チオメチルピリミジンアセタールの２−チ
オメチルピリミジンアルデヒドへの新たな加水分解であ
る。ギ酸のごとき種々の既知反応条件を用いるアセター
ルのアルデヒドへの加水分解は、満足なアルデヒド収率
が得られず、13％未満であった。好ましい合成は、溶媒
としてのAc（OH）（新鮮）および加熱条件下での濃硫
酸、好ましくは触媒量の硫酸の使用を包含する。加熱条
件は、高温として約60℃ないし85℃、好ましくは約70℃
ないし約80℃を包含し、反応混合物の黒色化が示され
る。反応が完結した後、混合物をほぼ室温まで冷却し、
酢酸を除去する。より好ましい手順は、3N HCl中、40
℃、18時間のアセタールの加熱、冷却、次いで、重炭酸
塩で中和された溶液のEtOAc中への抽出を包含する。こ
れら２つの手順の例を実施例6bおよび25に記載する。
最終的な式（Ｉ）の２−アミノピリミジン−４−イル
イミダゾール化合物、ならびに類似のピリジン含有化合
物を、以下の３つの方法のうちの１つにより調製するこ
とができる:1）２−アミノピリミジンイミンとイソニト
リルとの直接反応;2）２−アセトアミドピリミジンイミ
ンとイソニトリルとの縮合、次いでアセトアミド基の除
去；および３）２−メチルチオピリミジン誘導体の対応
スルホキシドへの酸化、次いで所望アミンでの置換。
本明細書のこれらのスキームは、例えば、結果として
生じるR2位置に関しては置換されていてもよいピペリジ
ン部分、またはR4位置に関しては４−フルオロフェニル
を用いて表されるが、１級アミンに基づいて調製される
場合には、いずれの適当なR2部分またはR4部分をこの方
法で付加することができる。同様に、いずれの適当なR4
を、イソニトリル経路により付加することができる。
スキームＩの式（II a）の化合物を、上記Van Leusen
らの方法により調製してもよい。例えば、式（II a）の
化合物を、式（IV）−スキームＩの化合物（Ar、R4およ
びｐは本明細書中の定義に同じ）を脱水することにより
調製してもよい。
適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンのごとき適当な塩基、あるいはピリジンのご
とき類似の塩基等の存在下のオキシ塩化リン、塩化オキ
サリル、塩化チオニル、ホスゲン、または塩化トシルを
包含する。適当な溶媒はジメトキシエーテル、テトラヒ
ドロフラン、またはハロゲン化溶媒、好ましくはTHFを
包含する。反応温度を−10℃と０℃の間に保った場合、
反応は最も有効である。より低温では不完全な反応が起
こり、より高温では溶液は黒色化し生成物収率が低下す
る。
所望により酸触媒の存在下で、水分を除去せずにある
いは除去して、好ましくは脱水条件下で、周囲温度また
は例えば30ないし150℃に昇温して、便利には還流し
て、式（Ｖ）−スキームＩの化合物式R4CHO（R4は本明
細書において定義したのと同じ）をArS（Ｏ）pHおよび
ホルムアミドと反応させることにより、（IV）−スキー
ムＩの化合物を調製してもよい。別法として、塩化トリ
メチルシリルを酸触媒のかわりに用いることができる。
酸触媒の例は、しょうのう−10−スルホン酸、ギ酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含す
る。
式（II）のイソニトリルの最適な製造方法を下のスキ
ームXIおよび本明細書の実施例セクションの実施例10に
示す。
置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変
換を、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはしょう
のうスルホン酸のごとき）ならびにホルムアミドおよび
ｐ−トルエンスルフィン酸とともにアルデヒド１−スキ
ームXIを加熱すること［約60℃、約24時間の反応条件に
て］により行ってもよい。好ましくは、溶媒を使用しな
い。DMF、DMSO、トルエン、アセトニトリルのごとき溶
媒、あるいは過剰のホルムアミドを用いた場合には反応
は低収率（30％未満）であるかもしれない。一般的に
は、60℃未満の温度では所望生成物をうまく生じさせ
ず、生成物は分解するが、あるいはベンジリックbis−
ホルムアミド２−スキームXIを生じる。AdamsらのWO95/
02591に記載された実施例23（ａ）において、ｐ＝２で
ある式（IV）−スキームＩの化合物４−フルオロフェニ
ル−トシルメチルホルムアミドが合成されている。この
手順は、下記条件（すなわち、トルエンスルフィン酸の
ナトリウム塩をそのまま使用すること）により本明細書
の実施例10に記載された手順とは異なっており、その手
順によれば不均一な加熱が起こり、収率が低く、再現性
も低いが、本発明はスルフィン酸を用い、非水条件の使
用を可能にしている。
AdamsらのWO95/02591の実施例23（ｂ）に記載された
α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジ
ルイソニトリルの製造条件は、生成物抽出溶媒としてMe
Clおよび溶媒としてDMEを使用するものである。本発明
は、抽出のためにTHFおよびEtOAcのごときより高価でな
い溶媒を使用することによってこの方法を改良するもの
である。１−プロパノールのごときアルコールを用いる
再結晶化によりさらに高収率が得られるが、メタノー
ル、エタノールおよびブタノールのごとき他のアルコー
ルも使用できる。以前は、化合物はクロマトグラフィー
法により部分精製されており、危険な溶媒をさらなる精
製に用いていた。
本発明のもう１つの具体例は、ビスホルムアミド中間
体２−スキームXIをｐ−トルエンスルフィン酸と反応さ
せることによるトシルベンジルホルムアミド化合物の合
成である。この好ましい経路において、酸触媒を伴った
適当な溶媒中でアルデヒドをホルムアミドとともに加熱
することにより、アルデヒドからビス−ホルムアミドを
得る。適当な溶媒はトルエン、アセトニトリル、DMFお
よびDMSOまたはそれらの混合物である。酸触媒は当業者
によく知られており、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン
酸、しょうのうスルホン酸および他の無水酸を包含する
が、これらに限らない。約25℃ないし110℃の範囲の温
度、好ましくは約50℃において、適当には約４ないし５
時間反応を行うことができるが、より長い反応時間であ
ってもよい。より高温（＞70℃）におけるより長い反応
時間では生成物の分解および低収率が観察されるかもし
れない。一般的には生成物の完全な変換には反応混合物
からの水の除去を必要とする。
酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸を伴った適当
な溶媒中でビスホルムアミドを加熱することにより、ビ
ス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミド
に変換するための好ましい条件を達成する。この反応に
使用する溶媒は、トルエンおよびアセトニトリルまたは
それらの混合物を包含するが、これらに限らない。DMF
またはDMSOとこれらの溶媒とのさらなる混合物を用いて
もよいが、より低い収率となるかもしれない。温度は約
30℃から約100℃までの範囲で変化させてもよいが、40
℃未満および60℃以上は収率および反応速度の低下があ
るため好ましくない。好ましくは、使用される酸は、ト
ルエンスルホン酸、しょうのうスルホン酸および塩化水
素ならびに他の無水酸を包含するが、これらに限らな
い。最も好ましくは、ｐ−ルエンスルフィン酸および塩
化水素を伴った1:1の割合のトルエン：アセトニトリル
中でビスホルムアミドを加熱する。
本発明のもう１つの具体例は、ワン−ポット法を用い
て行われるトシルベンジルホルムアミド化合物の好まし
い合成経路である。この方法は、まず、アルデヒドをビ
ス−ホルムアミド誘導体に変換し、次いで、ビス−ホル
ムアミド誘導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。
この方法は最適条件を結び付けて単純かつ効果的な方法
とするものである。かかる方法において高収率（＞90
％）のアリールベンジルホルムアミドを得ることができ
る。
好ましい反応条件は、好ましくは1:1の割合の好まし
い溶媒トルエン：アセトニトリル中の塩化トリメチルシ
リル（TMSCl）のごとき触媒を用いる。反応中に生じた
水と反応し、同時に反応を触媒する塩化水素を生成する
TMSClのごとき試薬が好ましい。塩化水素およびｐ−ト
ルエンスルホン酸の使用も好ましい。それゆえ、ここに
使用する３つの適当な反応条件は以下のものを包含す
る:1）同時に反応を触媒する塩化水素を生成するTMSCl
のごとき脱水剤の使用：または２）適当な脱水剤および
適当な酸源（例えば、しょうのうスルホン酸、塩化水素
またはトルエンスルホン酸であるがこれらに限らない）
の使用；および３）水の共沸除去のごとき別の脱水条件
ならびに酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸の使
用。
強塩基の存在下で式（VI）−スキームＩの化合物R4CH
2NCを式（VII）−スキームＩの化合物ArSO2L1と反応さ
せることにより、ｐが２である式（II a）の化合物を調
製することができる（式中、R4およびArは本明細書の定
義に同じ、L1はハロ、例えばフルオロのごとき脱離基を
意味する）。適当な強塩基は、ブチルリチウムまたはリ
チウムジイソプロピルアミドのごときアルキルリチウム
類（van Leusen et al.,Tetrahedron Letters,No.23,23
67−2368（1972））を包含するが、これに限らない。
式（VIII）−スキームＩの化合物R4CH2NH2をギ酸アル
キル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて中間体アミド
を得て、トリエチルアミンのごとき適当な塩基の存在下
でよく知られた脱水剤（例えば、塩化オキサリル、オキ
シ酸化リンまたは塩化トシルであるがこれらに限らな
い）と反応させることにより所望イソニトリルに変換す
ることにより、式（VI）−スキームＩの化合物を調製す
ることができる。
別法として、相転移触媒下の水性ジクロロメタン中の
クロロホルムおよび水酸化ナトリウムとの反応により式
（VIII）−スキームＩの化合物を式（VI）−スキームＩ
の化合物に変化させてもよい。
式R1CHOの化合物を１級アミンR2NH2と反応させること
により式（III）−スキームＩの化合物を調製すること
ができる。
式（VIII）−スキームＩのアミノ化合物は知られてい
るか、あるいは標準的な官能基相互変換を用いて対応ア
ルコール、オキシムまたはアミドから調製することがで
きる。
ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に使用する適
当な保護基は当該分野においてよく知られており、多く
の文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synth
esis,Greene T W,Wiley−Interscience,New York,1981
に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、
ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルのごと
きシリルエーテル、および種々の結合のアルキル鎖（CR
10R20）ｎにより結合されたメチルのごときアルキルエ
ーテルを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例
はテトラヒドロピラニルを包含する。
式（Ｉ）の化合物の医薬的酸付加塩を既知方法におい
て、例えば適当な溶媒の存在下での適量の酸を用いる処
理により得ることができる。
治療方法 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物における、単球お
よび／またはマクロファージ（これらに限らない）のご
ときかかる哺乳動物の細胞による過剰または調節されな
いサイトカイン産生により引き起こされる疾病状態の予
防的処置または治療的処置のための医薬の製造に使用す
ることができる。
式（Ｉ）または（II）の化合物は、IL−１、IL−６、
IL−８およびTNFのごとき前炎症サイトカインを阻害す
る能力があり、それゆえ治療に有用である。IL−１、IL
−６、IL−８およびTNFは広範な細胞および組織に影響
し、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサ
イトカインは広範な疾病状態および症状の重要かつ決定
的な炎症メディエイタである。これらの前炎症サイトカ
インの阻害は、これらの疾病状態の制御、軽減および改
善において有益である。
したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の
式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を投与することを特徴とする、サイトカインによ
り媒介される疾病の治療方法を提供する。
詳細には、式（Ｉ）または（II）の化合物またはその
医薬上許容される塩は、単球およびお／またはマクロフ
ァージ（これらに限らない）のごとき哺乳動物の細胞に
よる過剰または調節されないIL−１、IL−８またはTNF
の産生により悪化または引き起こされるヒトまたは哺乳
動物における疾病状態の予防または治療に有用である。
本発明のもう１つの態様において、式（Ａ）、式（Ｉ）
および式（II）の化合物は、COX−２（プロスタグラン
ジンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−２）のごと
き多くの他の名称がつけられている）のごとき誘導可能
な前炎症蛋白を阻害する能力があり、それゆえ、治療に
おいて有用である。シクロオキシゲナーゼ（CO）経路の
これらの前炎症脂質メディエイタは、誘導可能なCOX−
２酵素により生成される。それゆえ、プロスタグランジ
ンのごときアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物
に関連しているCOX−２の調節は、広範な細胞および組
織に影響するものであり、種々の疾病状態および症状の
重要かつ決定的な炎症メディエイタである。COX−１の
発現は式（Ｉ）の化合物によっては起こらない。このCO
X−２の選択的阻害は、COX−１の阻害に関連した潰瘍発
生傾向を改善または解消し、そのことにより細胞防御効
果に必須のプロスタグランジンを阻害する。よって、こ
れらの前炎症メディエイタの阻害は、多くのこれらの疾
病状態の制御、軽減および改善において有益である。最
も目立ったこれらの炎症メディエイタ、詳細にはプロス
タグランジンは、痛みの受容体の過敏化のごとき痛み、
あるいは浮腫に関与している。それゆえ、痛みの管理に
関するこの態様は、神経筋肉痛、頭痛、ガンの痛みおよ
び関節炎の痛みの治療を包含する。式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩は、COX−２酵素の合成を
阻害することにより、ヒトまたは他の哺乳動物における
予防または治療において有用である。
したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とす
る、COX−２の合成を阻害する方法を提供する。また本
発明は、COX−２酵素の合成を阻害することによる、ヒ
トまたは他の哺乳動物における予防的処置方法を提供す
る。
したがって、もう１つの態様において、本発明は、IL
−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物におけ
るIL−１の産生を阻害する方法であって、かかる哺乳動
物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物またはその
医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法に
関する。
過剰または調節されないIL−１産生がその悪化および
／または発症に関与している多くの疾病がある。これら
は、リューマチ性関節炎、骨関節炎、卒中、内毒素血症
および／またはトキシンショック症候群、内毒素により
誘導される炎症反応のごとき他の急性もしくは慢性炎症
性疾病状態、または炎症性腸疾患、結核、アテローム性
動脈硬化、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、
乾癬性関節炎、ライター症候群、リューマチ性関節炎、
痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎を
包含する。
さらなる態様において、本発明は、TNF産生の阻害を
必要とする哺乳動物におけるTNF産生の阻害方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴
とする方法に関する。
過剰または調節されないTNF産生は、リューマチ性関
節炎、リューマチ性脊髄炎、骨関節炎、痛風性関節炎お
よび他の関節の症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素
ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候
群、成人呼吸困難症候群、卒中、脳マラリア、慢性肺
炎、珪肺、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のごとき骨吸
収疾患、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種移植片拒
絶反応、インフルエンザのごとき感染による発熱および
筋肉痛、感染または悪性疾患に続く悪液質、後天性免疫
不全症候群（AIDS）に続く悪液質、AIDS、ARC（AIDS関
連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン
病、潰瘍性大腸炎、またはパイレシスを包含する多くの
疾病の媒介または悪化に関与している。
ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに感受
性があるか、あるいはin vivoでTNF産生を誘発するウイ
ルス感染の治療においても式（Ｉ）の化合物は有用であ
る。本発明治療の対象とされるウイルスは、感染の結果
としてTNFを産生するウイルスであるか、あるいは式
（Ｉ）または（II）のTNF阻害化合物により直接的また
は間接的に複製を減じることによるような阻害に対して
感受性があるウイルスである。かかるウイルスは、HIV
−１、HIV−２およびHIV−３、サイトメガロウイルス
（CMV）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘル
ペスグループのウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス
のごときものであるが、これらに限らない）を包含する
が、これらに限らない。したがって、さらなる態様にお
いて、本発明は、ヒト・免疫不全ウイルス（HIV）にか
かっている哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動
物に有効なTNF阻害量の式（Ｉ）または（II）の化合物
またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴と
する方法に関する。
式（Ｉ）または（II）の化合物を、TNF産生の阻害を
必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連し
て使用してもよい。哺乳動物において治療的または予防
的に処置されるTNFにより媒介される疾病は上記のごと
き疾病を包含するが、詳細にはウイルス感染症である。
かかるウイルスの例は、ウマ・感染性貧血ウイルス、ヤ
ギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメジウイル
ス（これらに限らない）のごときレンチウイルス感染、
あるいはネコ・免疫不全ウイルス（FIV）、ウシ・免疫
不全ウイルスまたはイヌ・免疫不全ウイルス（これらに
限らない）のごときレトロウイルス感染、あるいは他の
レトロウイルス感染を包含するが、これらに限らない。
それぞれIL−１またはTNFのごときサイトカインの過
剰産生により悪化させられる局所的な疾病状態（例え
ば、関節炎、湿疹、乾癬および日焼けのごとき他の炎症
性皮膚症状；結膜炎を包含する炎症性の目の症状；パイ
レシス、痛みおよび炎症に関連した他の症状）の治療ま
たは予防において、式（Ｉ）または（II）の化合物を局
所的に用いてもよい。
式（Ｉ）または（II）の化合物は、IL−８（インター
ロイキン−８、NAP）の産生を阻害することもわかって
いる。したがって、さらなる態様において、本発明は、
IL−８の産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるIL−
８の産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す
ることを特徴とする方法に関する。
過剰または調節されないIL−８産生が疾病の悪化およ
び／または発生に関与している多くの疾病がある。これ
らの疾病は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎
臓の再灌流障害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸
球体腎炎のごとき、大量の好中球浸潤により特徴づけら
れるものである。これらの疾病のすべては増大したIL−
８産生に関連しており、その産生は好中球の炎症部位中
への化学走性が原因である。他の炎症サイトカイン（IL
−１、TNF、およびIL−６）とは対照的に、IL−８は、
好中球化学走性および活性化の促進というユニークな特
性を有している。それゆえ、IL−８産生の抑制は好中球
浸潤の直接的減少を引き起こすであろう。
式（Ｉ）または（II）の化合物を、サイトカイン産
生、詳細にはIL−１、IL−６、IL−８またはTNFの産生
を阻害するに十分量投与して、その産生を正常レベルに
まで、あるいはいくつかの場合においては正常以下のレ
ベルにまで低下させ、疾病状態を改善または予防する。
例えば、本願の文脈からすると、IL−１、IL−６、IL−
８またはTNFの異常なレベルは次のものをいう：（ｉ）1
mlにつき１ピコグラムより多いかまたはそれに等しい遊
離（細胞結合していない）IL−１、IL−６、IL−８また
はTNFのレベル；（ii）いずれかの細胞関連IL−１、IL
−６、IL−８またはTNF;または（iii）それぞれIL−
１、IL−６、IL−８またはTNFが産生される細胞または
組織における基底レベル以上のIL−１、IL−６、IL−８
またはTNFのmRNAの存在。
式（Ｉ）または（II）の化合物がサイトカイン、詳細
にはIL−１、IL−６、IL−８およびTNFの阻害剤である
という知見は、in vitroアッセイにおけるIL−１、IL−
６、IL−８およびTNF産生に対する式（Ｉ）化合物の影
響に基づくものであり、それは本明細書に記載されてい
る。
本明細書の用語「IL−１（IL−６、IL−８またはTN
F）の産生を阻害」とは次のことをいう： ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを包含す
るが、これらに限らない）によるin vivoでのサイトカ
イン放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカ
イン（IL−１、IL−６、IL−８またはTNF）の過剰なin
vivoレベルの正常または正常以下のレベルへの低下； ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（IL−１、IL−６、IL−
８またはTNF）の過剰なin vivoレベルのゲノムレベルで
の正常または正常以下レベルへのダウンレギュレーショ
ン； ｃ）移植後の出来事としてサイトカイン（IL−１、IL−
６、IL−８またはTNF）の直接合成を阻害することによ
るダウンレギュレーション；または ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（IL−１、IL−６、IL−
８またはTNF）の過剰なin vivoレベルの翻訳レベルでの
正常または正常以下レベルへのダウンレギュレーショ
ン。
本明細書の用語「TNFにより媒介される疾病または疾
病状態」は、TNF自体の産生により、あるいはTNFが他の
モノカイン（IL−１、IL−６またはIL−８を包含する
が、これらに限らない）の放出を引き起こすことによ
り、TNFが役割を果たしているいずれかのまたはすべて
の疾病をいう。例えば、IL−１が主要成分であり、TNF
に応答してその産生または作用が増大しあるいは分泌さ
れる疾病状態は、それゆえ、TNFにより媒介される疾病
状態であろう。
本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響
し、免疫、炎症または造血応答における細胞間相互作用
を転調させる分子である分泌ポリペプチドをいう。サイ
トカインとは、細胞が産生するかどうかにかかわらず、
モノカインおよびリンホカイン（これらに限らない）を
包含する。例えば、一般的には、モノカインは、マクロ
ファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産
生され分泌されるといわれている。しかしながら、多く
の他の細胞も、天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基
球、好中球、ない非細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細
胞、上皮角化細胞およびＢリンパ球を産生する。一般的
にはリンホカインはリンパ球により産生されるといわれ
ている。サイトカインの例は、インターロイキン−１
（IL−１）、インターロイキン−６（IL−６）、インタ
ーロイキン−８（IL−８）、腫瘍壊死因子−アルファ
（TNF−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（TNF−β）を
包含するが、これらに限らない。
本明細書の用語「サイトカイン妨害量」または「サイ
トカイン抑制量」は、過剰または調節されないサイトカ
ニン産生により悪化または発生させられる疾病状態の予
防または治療のために患者に投与した場合、in vivoに
おけるサイトカインのレベルを正常または正常以下のレ
ベルに低下させる式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。
本明細書において、HIV感染したヒトの治療における
「サイトカインの阻害」という語句中のサイトカイン
は、次のことがらに関与しているサイトカインを意味す
る：（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞に
より媒介されるHIV遺伝子の発現および／または複製の
開始および／または維持、ならびに／あるいは（ｂ）悪
液質または筋肉変性のごときサイトカインにより媒介さ
れる疾病に関連した問題。
TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘ
クチンとしても知られる）に関して密接な構造相同性を
有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘導し、
同じ細胞受容体に結合するので、TNF−αおよびTNF−β
は両方とも本発明化合物により阻害され、よって、特記
しない限り、本明細書においてはそれらをまとめて「TN
F」という。
MAPキナーゼファミリーの新しいメンバー（CSBP、p38
またはRKともいう）は、最近、いくつかの研究室により
独立別個に同定された。二重ホスホリレーションによる
この新規蛋白キナーゼの活性化は、広範な刺激（例え
ば、物理化学的ストレスおよびリポポリサッカライドも
しくは前炎症サイトカイン（例えば、インターロイキン
−１および腫瘍壊死因子）での処理による刺激に対して
異なる細胞系において観察された。本発明サイトカイン
生合成阻害剤、すなわち式（Ｉ）、（II）および（Ａ）
の化合物は、CSBP/p38/RKキナーゼ活性の有効かつ選択
的な阻害剤であることがわかった。これらの阻害剤は炎
症応答におけるシグナリング経路の関与の決定を助け
る。詳細には、まず、明確なシグナルトランスダクショ
ン経路は、マクロファージ中でのサイトカイン産生にお
けるリポポリサッカライドの作用を規定しうる。
次いで、サイトカイン阻害剤は多くの動物モデルにお
いて抗炎症活性について試験された。サイトカイン抑制
剤のユニークな活性を明らかにするために、シクロオキ
シゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性のないモデル系
が選択された。多くのかかるin vivo研究において阻害
剤は有意な活性を示した。最も重要なのは、コラーゲン
により誘導される関節炎モデルにおける有効性および内
毒素ショックモデルにおけるTNF産生の阻害である。後
者の研究において、TNF血漿レベルの低下は内毒素ショ
ック関連死亡からの生還および防御と相関関係があっ
た。ラット・胎児の長骨器官培養系における骨吸収の阻
害における化合物の有効性も非常に重要である（Griswo
ld et al.,（1988）Arthritis Rheum.31:1406−1412;Ba
dger,et al.,（1989）Circ.Shock 27,51−61;Votta et
al.,（1994）in vitro.Bone15,533−538;Lee et al.,
（1993）B.Ann.N.Y.Acad.Sci,696,149−170）。
式（Ｉ）、（II）または（Ａ）の化合物またはその医
薬上許容される塩を治療に用いるためには、通常には、
標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物中に処方す
る。それゆえ、本発明は、有効量かつ無毒の量の式
（Ｉ）または（II）の化合物および医薬上許容される担
体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。本発
明の目的からすると、治療方法のセクションにおいて、
式（II）および（Ａ）の化合物は、用語式（Ｉ）に包含
され、用語式（Ｉ）を用いて表される。
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそ
れを含有する医薬組成物を、薬剤投与に慣用的に使用さ
れている経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口
または吸入により投与することができる。慣用的手順に
より式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と混合するこ
とにより調製される慣用的剤型として式（Ｉ）の化合物
を投与することができる。式（Ｉ）の化合物を知られて
いる第２の治療活性化合物と組み合わせて投与してもよ
い。これらの手順は、混合、顆粒化および打錠または所
望調合品に応じた成分の溶解を包含しうる。医薬上許容
される担体または希釈剤の形態および特性は一緒に用い
られる活性成分量、投与経路および他のよく知られた変
数により決定される。担体は、処方中の他の成分に適合
し、その受容者に有害でないという意味で「許容され
る」ものでなくてはならない。
使用される医薬担体は、例えば固体または液体であっ
てよい。固体担体の典型例は、乳糖、白陶土、タルク、
ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典
型例は、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等であ
る。同様に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステ
アレートまたはグリセリルジステアレートのみまたはロ
ウとの混合物のごとき当該分野においてよく知られた時
間遅延材料を包含しうる。
種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体
担体を用いる場合には、調合品は錠剤であってもよく、
粉末または顆粒として硬ゼラチンカプセル中に入れられ
てもよく、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態
であってもよい。固体担体量は広範囲に変化させられる
であろうが、約25mgないし約1gであろう。液体担体を用
いる場合には、調合品はシロップ、エマルジョン、軟ゼ
ラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射可能液体、
または非水性懸濁液の形態であろう。
式（Ｉ）の化合物を、局所的に、すなわち非全身的に
投与することができる。これには、式（Ｉ）の化合物の
皮膚または口腔への外部からの適用およびかかる化合物
の耳、目および鼻への滴下が包含され、その結果、化合
物は有意には血流中に入らない。対照的に、全身投与は
経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、
クリーム、軟膏またはパスタのごとき皮膚から炎症部位
への浸透に適した液体または半液体調合品、ならびに
目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所
投与には、有効成分は処方の0.001％ないし10％ w/w、
例えば１重量％ないし２重量％を占める。しかしなが
ら、有効成分は処方の10％程度であってもよいが、好ま
しくは５％ w/w未満、より好ましくは0.1％ないし１％
w/wであろう。
本発明ローションは、皮膚または目への適用に適した
ものを包含する。アイローションは、殺殺菌剤を含有し
ていてもよい滅菌水溶液を含んでなり、滴剤の調製と同
様の方法により調製することができる。皮膚に適用され
るローションまたはリニメントは、アルコールまたはア
セトンのごとき乾燥促進剤および皮膚冷却剤、および／
またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油のご
とき油脂のような保湿剤を含んでいてもよい。
本発明クリーム、軟膏またはパスタは外用有効成分の
半固体処方である。それらは、細分または粉末形態の有
効成分を、単独で、あるいは水性または非水性液体中の
溶液または懸濁液として調製してもよく、あるいは適当
な機械を用いてグリース状または非グリース状基材と混
合することにより調製してもよい。基材は、硬、軟また
は流体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケ
ンのごとき炭化水素；ゴムのり；アーモンド油、トウモ
ロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のごと
き天然起源の油脂；羊毛脂またはその誘導体、あるいは
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの
ごときアルコールと混合されたステアリン酸またはオレ
イン酸のごとき油脂を含んでなっていてもよい。処方
は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン
誘導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン
性界面活性剤のごとき適当な界面活性剤を含有していて
もよい。天然ゴム、セルロース、セルロース誘導体のご
とき懸濁剤、またはシリカ性シリカのごとき無機材料、
ならびにラノリンのごとき他の成分を含んでいてもよ
い。
本発明滴剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液を
含んでなっていてもよく、殺細菌剤および／または殺真
菌剤および／または他の適当な保存料の適当な水溶液
（好ましくは、界面活性剤を含有）中に有効成分を溶解
することにより製造してもよい。次いで、得られた溶液
を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次いで、密
封し、オートクレーブまたは98〜100℃に半時間維持す
ることにより滅菌する。別法として、濾過により溶液を
滅菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。滴剤に
含有される殺細菌および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水
銀または酢酸フェニル水銀（0.002％）、塩化ベンザル
コニウム（0.01％）および酢酸クロロヘキシジン（0.01
％）である。油性溶液調製に適する溶媒は、グリセロー
ル、希釈されたアルコールおよびプロピレングリコール
を包含する。
式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち静脈内、筋
肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与し
てもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的
に好ましい。かかる投与に適する剤型を慣用的方法によ
り調製することができる。式（Ｉ）の化合物を吸入によ
り、すなわち鼻腔内および経口吸入投与により投与して
もよい。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかか
る投与に適する剤型を慣用的方法により調製することが
できる。
式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示したすべて
の使用方法に関し、好ましくは、１日の経口投与規則は
約0.01ないし約30mg/kg体重、好ましくは約0.01ないし1
0mg/kg体重、より好ましくは約0.01mgないし5mgであろ
う。１日の非経口投与規則は約0.001ないし約30mg/kg体
重、好ましくは約0.01ないし約10mg/kg体重、より好ま
しくは約0.01mgないし5mg/kg体重であろう。１日の局所
投与規則は、好ましくは0.1mgないし150mgであり、１日
１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。１日
の吸入投与規則は、好ましくは１日につき約0.01mg/kg
体重ないし約1mg/kg体重であろう。式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩の最適量および投与間隔
は、治療すべき症状の程度、投与形態、経路および部
位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるで
あろうし、かかる最適値を慣用的方法により決定できる
ことが当業者により認識されるであろう。知慮の最適コ
ース、すなわち、一定日数における式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩の１日の投与回数は、慣用
的な治療決定試験コースを用いて当業者により決定され
うるということも、当業者により理解されるであろう。
以下の生物学的実施例を参照して本発明を説明する
が、それらは単に説明のためのものであって、本発明の
範囲を何ら限定するものではない。
生物学的実施例 本発明化合物のサイトカイン阻害効果を以下のin vit
roアッセイにより調べた： インターロイキン−１（IL−１）： Colotta et al,J Immunol,132,936（1984）の手順に
従って、志願者ドナーまたは血液銀行のバフィーコート
からヒト・末梢血単球を単離し精製する。これらの単球
（1x106個）をウェル１個あたり１〜２百万個/mlの濃度
で24ウェルプレートに入れる。細胞を２時間放置して付
着させ、次いで、非付着細胞をゆるやかに洗浄すること
により除去する。次に、試験化合物を細胞に添加し、約
１時間たってからリポポリサッカライド（50ng/ml）を
添加し、次いで、培養を37℃でさらに24時間インキュベ
ーションする。この時間の終わりに培養上清を取り、細
胞または細胞残渣を除去して清澄化する。次いで、Simo
n et al.,J.Immunol.Methods,84,85（1985）の方法（イ
ンターロイキン−２産生細胞系（EL−４）を刺激してA2
3187イオノフォアと協奏してIL−２を分泌させるIL−１
の能力に基づく）あるいはLee et al.,J.Immuno Therap
y,6（１）,1−12（1990）の方法（ELISAアッセイ）のい
ずれかにより培養上清をIL−１の生物学的活性について
即座にアッセイする。
腫瘍壊死因子（TNF）： Colotta,R.et al.,J.Immunol,132（２）,936（1984）
の手順に従って、血液銀行のバフィーコートまたは血小
板フェレーシス残渣のいずれかからヒト・末梢血単球を
単離し、精製する。単球を1X106個/ml培地／ウェルの密
度で24ウェルマルチディッシュに撤く。細胞を１時間付
着させ、次いで、上清を吸引除去し、１％ウシ胎児血清
およびペニシリンおよびストレプトマイシン（10ユニッ
ト/ml）を補足した新鮮培地（1ml,RPMI−1640,Whitaker
Biomedical Products,Whitaker,CA）を添加する。1nM
〜10mMの範囲の試験化合物存在下で細胞を45分インキュ
ベーションする（化合物をジメチルスルホキシド／エタ
ノールで可溶化して、培地中の最終溶媒濃度をジメチル
スルホキシド0.5％／エタノール0.5％とする）。次い
で、細菌リポポリサッカライド（Sigma Chemical Co.か
ら得たE.coli 055:B5［LPS］）を添加し（10mlのリン酸
緩衝化セイライン中100ng/ml）、５％CO2インキュベー
ター中で培養を37℃で16〜18時間インキュベーションす
る。インキュベーション時間の終わりに、培養上清を細
胞から取り、3000rpmで遠心分離して細胞残渣を除去す
る。次いで、WO92/10190およびBecker et al.,J.Immuno
l,1991,147,4307に記載されたように、ラジオイムノま
たはELISAアッセイのいずれかを用いて上清をTNF活性に
ついてアッセイする。
アラキドン酸代謝阻害を媒介することにおいて、IL−
１およびTNF阻害活性は式（Ｉ）の化合物の特性と相関
関係があるとは思われない。さらに、有効なシクロオキ
シゲナーゼおよび／またはリポオキシゲナーゼ阻害活性
を有する非ステロイド抗炎症剤によるプロスタグライン
ジン産生阻害能および／またはロイコトリエン合成阻害
能は、必ずしも化合物が無毒の用量でTNFまたはIL−１
産生を阻害するとは限らないことを意味する。
インターロイキン−８（IL−８）： 初期のヒト・臍帯内皮細胞（HUVEC）（Cell Systems,
Kirland,Wa）を、15％ウシ胎児血清および１％CS−HBGF
（aFGFおよびヘパリンからなる）を補足した培地で培養
する。次いで、ゼラチンコーティングした96ウェルプレ
ート中に撒く（250μｌ）前に細胞を20倍希釈する。使
用前に、培地を新鮮培地（200μｌ）と交換する。次い
で、バッファーまたは試験化合物（25μl,濃度１μＭな
いし10μＭ）を各ウェルに添加し（４系で行う）、５％
CO2雰囲気下の37℃の加湿インクイベーター中で６時間
プレートをインキュベーションする。インキュベーショ
ン時間の終わりに、上清を取り、Ｒ＆D Systems（Minne
apolis,MN）から得たIL−8 ELISAキットを用いてIL−８
濃度をアッセイする。すべてのデータは標準曲線に基づ
く複数試料の平均値（ng/ml）である。非線形回帰分析
によりIC50を適宜求める。
サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ 放射競争結合アッセイ（radiocompetitive binding a
ssay）を開発して、構造−活性の研究のための非常に再
現性のある１次スクリーニングを行った。新たに単離さ
れたヒト・単球をサイトカイン源として用い、それらの
定量にELISAを用いる慣用的なバイオアッセイよりも、
このアッセイは多くの利点を提供する。THP.1細胞由来
の可溶性細胞質ゾルフラクションおよび放射性標識化合
物を用いて特異的かつ再現性のあるサイトカイン阻害剤
結合アッセイを開発した。特許出願USSN08/123175 Lee
ら,1993年９月出願;LeeらPCT94/10529 1994年９月16日
出願、およびLee et al.,Nature 300,n（72）,739−746
（1994年12月）の開示を参照により本明細書に記載され
ているものと見なし、それらには薬剤をスクリーニング
してサイトカイン特異的結合蛋白（以後CSBPという）と
相互作用しこれに結合する化合物を同定する上記方法が
記載されている。しかしながら、本発明の目的からすれ
ば、結合蛋白は溶液中の単離形態、または固定化形態で
あってよく、あるいは遺伝子組み換えにより組み換え宿
主細胞の表面上に発現されてもよく（例えばファージデ
ィスプレイシステムにおいて）、融合蛋白として発現さ
れてもよい。別法として、全細胞またはCSBPを含んでな
る細胞質ゾルフラクションをスクリーニングプロトコー
ルに用いてもよい。結合蛋白の形態に関係なく、化合物
／結合蛋白複合体の形成に十分な条件下において、多数
の化合物が結合蛋白に接触し、複合体を形成、促進また
は妨害できる化合物が検出される。
化合物を試験しなかった実施例12を除き、実施例３か
ら27までの式（Ｉ）の典型的な最終化合物は、この結合
アッセイにおいて、約0.18ないし５マイクロモラーのIC
50値のごとき正の阻害活性を示した。
プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２
（PGHS−２）アッセイ： 下記アッセイは、LPSにより刺激されたヒト・単球に
おけるヒト・PGHS−２蛋白発現に対する式（Ｉ）の化合
物の阻害効果を調べるための方法を説明する。
方法： FicollおよびPercollグラジエントを用いる遠心分離
によりヒト・末梢血単球をバフィーコートから単離し
た。細胞を2X106個／ウェルとして24ウェルプレートに
撒き、１％ヒト・AB血清、20mM L−グルタミン、ペニシ
リン−ストレプトマイシンおよび10mM HEPESを補足した
RPMI中で１時間付着させた。化合物を種々の濃度で添加
し、37℃で10分インキュベーションした。LPSを50ng/ウ
ェルで添加し（酵素発現を誘導するために）、37℃で一
晩インキュベーションした。上清を除去し、細胞を冷PB
Sで１回洗浄した。100μｌの冷溶解バッファー（50mM T
ris/HCl pH7.5,15mM NaCl,1％NP40,0.5％デオキシコー
ル酸ナトリウム,0.1％SDS,300μg/ml DNAse,0.1％TRITO
N X−100,1mM PMSF,1mMロイペプチン）中で細胞を溶解
した。溶解物を遠心分離（10000Xg、10分、４℃）して
残渣を除去し、可溶性フラクションをADA−PAGE分析（1
2％ゲル）に供した。ゲル上で分離された蛋白を電気泳
動手段（２時間、60ボルト）によりニトロセルロース膜
上に移した。５％脱脂乾燥乳を含有するPBS/0.1％,Twee
n 20中に膜を１時間浸した。PBS/Tweenバッファーで３
回洗浄後、１％BSA含有PBS/Tween中に1:2000希釈したPG
HS−２に対する単一特異性抗血清または1:1000希釈した
PGHs−１に対する抗血清とともに、連続的に振盪しなが
ら膜を１時間インキュベーションした。PBS/Tweenで膜
を３回洗浄し、次いで、１％BSA含有PBS/Tween中に1:30
00希釈したウサギ・Igに対するセイヨウワサビ・ペルオ
キシダーゼ抱合ロバ・抗血清（Amersham）とともに、振
盪しながら１時間インキュベーションした。次いで、膜
をPBS/Tweenで３回洗浄し、ECL免疫検出システム（Amer
sham）を用いてプロスタグランジンエンドペルオキシド
シンターゼ−２の発現レベルを検出した。
結果： 下記化合物： １−［３−（４−モルホリニル）プロピル」−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ
ール（代表的な式（Ｉ）の化合物）； ６−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−５−
（４−ピリジニル）イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール； デキサメタソン（Dexamethasone） を試験し、活性があることがわかった（アッセイのとこ
ろに記載したサイトカイン産生阻害の能力ランク順と同
様のランク順で、LPSにより誘導されるPGHS−２蛋白発
現を阻害した）： いくつかの化合物： ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−
ピリジル）−6,7−ジヒドロ−（5H）−ピロロ「1,2−
ａ］イミダゾールロリプラム（rolipram）；フェニドン
（phenidone）およびNDGA を試験し、不活性であることがわかった（10μＭま
で）。同様の実験において試験した化合物はPGHS−１ま
たはcPLA2蛋白レベルを抑制しないことがわかった。
合成の実施例 今度は、本発明を下記実施例を参照して説明するが、
実施例は単なる説明であって、本発明の範囲を限定する
ものと解してはならない。すべての温度はセ氏であり、
すべての溶媒は市販最高純度のものであり、特記しない
かぎり、すべての反応は無水条件下、アルゴン雰囲気下
で行う。
実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。
特記しないかぎり、高速原子衝撃を用いるVG Zab質量ス
ペクトル計により質量スペクトル分析を行った。Bruker
AM 250またはAm 400スペクトル計を用いて1H−NMR（以
後「NMR」という）スペクトルを250MHzにおいて記録し
た。示された多重度は:s＝シングレット、ｄ＝ダブレッ
ト、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプ
レットであり、brは広いシグナルを示す。Sat.は飽和溶
液を示し、eqは主反応物に対する試薬のモル当量の割合
を示す。
Merckシリカゲル60（230〜400メッシュ）にてフラッ
シュクロマトグラフィーを行う。
実施例１ １−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ
ール ａ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルホルムア
ミド ｐ−フルオロベンズアルデヒド（13.1ミリリットル
（以後mLという）,122ミリモル（以後mmolという））、
チオクレゾール（16.64グラム（以後ｇという）,122mmo
l）、ホルムアミド（15.0mL,445mmol）、およびトルエ
ン（300mL）の溶液を混合し、加熱してトルエンを還流
し、H2Oを18時間共沸除去した。冷却した反応物をEtOAc
（500ml）で希釈し、Na2CO3飽和水溶液（3x100mL）、Na
Cl飽和水溶液（100mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過し、減圧
乾燥して28.50gの標記化合物を白色結晶として得た（85
％）。融点（以後mpという）＝119〜120℃。
ｂ）４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシア
ニド CH2Cl2（300mL）中の実施例１（ａ）の化合物（25g,9
1mmol）を−30℃まで冷却し、機械的に撹拌しながらPOC
l3（11mL,110mmol）を滴下し、次いで、温度を−30℃に
維持しながらEt3N（45mL,320mmol）を滴下した。−30℃
で30分、次いで、５℃で２時間撹拌し、CH2Cl2（300m
L）で希釈し、５％Na2CO3（3x100mL）で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、500mLまで濃縮した。大型焼結ガラス漏
斗中の12x16cmのシリカゲルの筒でこの溶液をCH2Cl2と
ともに濾過し、12.5g（53％）の精製イソニトリルをう
す褐色ロウ状固体として得た。IR（CH2Cl2）2130cm-1。
ｃ）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド［４−モルホ
リニルプロプ−３−イル］イミン ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（2.14g,20mmo
l）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン（2.88g,2
0mmol）、トルエン（50mL）およびMgSO4（2g）を混合
し、アルゴン下で18時間撹拌した。MgSO4を濾別し、濾
液を濃縮し、残渣をCH2Cl2から再濃縮して4.52g（97
％）の標記化合物を黄色油状物質として得た（1H NMRに
よれば５％未満のアルデヒドを含有）。1H NMR（CD3C
l）:8.69（d,J＝4.5Hz,2H）,8.28（s,1H）,7.58（d,J＝
4.5Hz,2H）,3.84（m,6H）,2.44（m,6H）,1.91（m,2
H）。
ｄ）１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−
（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミ
ダゾール 実施例１（ｂ）の化合物（1.41g,5.5mmol）、および
実施例１（ｃ）の化合物（1.17g,5.0mmol）およびCH2Cl
2（10mL）を５℃まで冷却した。1,5,7−トリアザビシク
ロ［4.4.0］デク−５−エン（以後TBDという）（0.71g,
5.0mmol）を添加し、反応を５℃に16時間維持し、EtOAc
（80mL）で希釈し、Na2CO3（2x15mL）飽和水溶液で洗浄
した。EtOAcを1N HCl（3x15mL）で抽出し、酸の相をEtO
Ac（2x25mL）で洗浄し、EtOAc（25mL）との層を形成さ
せ、pH8.0になるまで固体K2CO3を添加し、次いで、pH10
になるまで10％NaOHを添加した。相を分離させ、水相を
さらなるEtOAc（3x25mL）で抽出した。抽出物を乾燥（K
2CO3）し、濃縮し、残渣をアセトン／ヘキサンから再結
晶化して0.94g（51％）の標記化合物を得た。融点＝149
〜150℃。
実施例２ ５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−
フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルホリニル）
プロピル］イミダゾール ａ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド
ジメチルアセタール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（55mL,0.4
1mol）およびピルビックアルデヒドジメチルアセタール
（50mL,0.41mol）を混合し、100℃で18時間加熱した。
メタノールを減圧除去して油状物質を得た。H2O（50m
L）中NaOH（18g,0.45mol）溶液をH2O（100mL）中グアニ
ジンHCl（43g,0.45mol）溶液に添加し、得られた溶液を
上記油状物質に添加した。得られた混合物を23℃で48時
間撹拌した。濾過により25g（50％）の標記化合物を得
た。
ｂ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前工程の化合物（1.69g,10mmol）および3N HCl（7.3m
L,22mmol）を混合し、48℃で14時間加熱し、次いで冷却
し、EtOAc（50mL）との層にし、NaHCO3（2.1g,25mmol）
を少しずつ添加することにより中和した。水相をEtOAc
（5x50mL）で抽出し、抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮
して0.793g（64％）の標記化合物を得た。
ｃ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド
［３−（４−モルホリニル）プロピル］イミン 前工程からの化合物および４−（３−アミノプロピ
ル）モルホリンを上記実施例１（ｃ）の手順により反応
させて標記化合物を黄色油状物質として得た。
ｄ）５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルホリ
ニル）−プロピル］イミダゾール 前工程の化合物をイミンとして使用すること以外は上
記実施例１（ｄ）の手順に従って標記化合物を白色固体
として得た。1H NMR（CD3Cl）δ8.15（d,J＝5.4Hz,1
H）,7.62（s,1H）,7.46（dd,2H）,7.00（t,J＝8.6Hz,2
H）,6.50（d,J＝5.4Hz,1H）,5.09（brd.s,2H）,4.34
（t,J＝7.0Hz,2H）,3.69（m,4H）,2.35（brd,4H）,2.24
（t,J＝4.6Hz,2H）,1.84（m,2H）。
実施例３ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−３
−プロピル）イミダゾール ａ）２−メチルアミノピリミジン−４−ジメチルアセタ
ール ナトリウム（3.27g,142mmol）を無水エタノール（425
mL）に溶解した。１−メチルグアニジン塩酸（15.5g,14
2mmol）を添加し、得られたスラリーを約10分間撹拌し
た。エタノール（20mL）に溶解した1,1−ジメトキシ−
２−オキソ−４−ジメチルアミノ−３−ブテン（142mmo
l）を添加し、混合物を約24時間還流混合した。混合物
を冷却し、濾過した。エタノールを蒸発させ、得られた
アンサを熱EtOAcで粉砕した。EtOAc洗液を集め溶媒を蒸
発させて標記化合物（23.5g,収率91％）を黄色油状物質
として得たた。1H NMR（CDCl3）δ8.35（d,J＝4.5Hz,1
H）,6.74（d,1H）,5.10（s,1H）,3.40（s,6H）,3.00
（d,3H）。
ｂ）２−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシアル
デヒド 前工程の化合物（11.75g,64.6mmol）を用いること以
外は上記実施例２（ｂ）の手順に従って標記化合物を黄
色泡状物質として得た（7.3g,収率82.7％）。1H NMR（C
DCl3）：δ9.85（s,J＝4.5Hz,1H）,8.52（s,1H）,7.03
（d,1H）,5.52（s,1H）,3.10（d,3H）。
ｃ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−モルホ
リノ−１−プロピル）イミダゾール 前工程の化合物（5.0g,36.5mmol）および４−（３−
アミノプロピル）モルホリン（5.3mL,36.5mmol）をCH2C
l2（180mL）中で撹拌した。約16時間後、混合物を０℃
まで冷却した。実施例１（ｂ）の化合物（11.3g,43.8mm
ol）およびTBD（8.4g,61.32mmol）を添加した。混合物
を約５℃にて約３日間放置した。生成物を濾過し、熱Et
OHで粉砕して標記化合物（6.06g,収率41.9％）をうす黄
色固体として得た。融点＝203〜305℃。1H NMR（CDCl3/
MeOD）：δ8.01（d,J＝4.5Hz,1H）,7.60（s,1H）,7.37
（q,2H）,6.95（t,2H）,6.29（d,1H）,4.32（s,1H）,3.
63（t,4H）,3.57（m,2H）,2.95（s,3H）,2.33（m,4H）,
2.23（t,2H）,1.82（t,2H）。
実施例４ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリ
ジン−４−イル）イミダゾール ａ）AdamsらのWO95/02591（参照によりその全体を本明
細書に記載されているものと見なす）の実施例75（ａ）
記載のように製造した化合物（4.25g,37.2mmol）および
上記のごとく製造した実施例３（ｂ）の化合物（5.1g,3
7.2mmol）を０℃においてCH2Cl2（150mL）中に混合し
た。上記実施例１（ｂ）の化合物およびTBDを添加し、
得られた混合物を室温で約３日間撹拌した。混合物をシ
リカゲルカラムに直接注ぎ、０％〜５％MeOH/CH2Cl2で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。得られた油状物質をアセトン／ヘキサンで洗浄し、
沈殿を濾別し、アセトンで洗浄して標記化合物（1.36g,
収率10％）を得た。融点＝209〜210℃。1H NMR（CDC
l3）：δ8.16（d,J＝4.5Hz,1H）,7.77（s,1H）,7.45
（q,2H）,6.98（t,2H）,6.41（d,1H）,5.20（d,1H）,4.
66（s,1H）,3.05（d,3H）,2.98（d,2H）,2.32（s,3H）,
2.14（m,2H）,2.01（m,4H）。
上記条件にはｐ＝０である式（II a）−スキームＩを
用いる。パート（ａ）と類似の手順において、ｐ＝２で
ある式（II a）−スキームＩの化合物および単離イミン
を用いた。塩基 溶媒 温度℃ ｔ−ブチルアミン DME 25、50、85 ｔ−ブチルアミン THF 25 K2CO3 MeOH 25、65 K2CO3 EtOH 25 K2CO3 DMF ０ ピロリジン THF 25 DBU THF ０、25 ピペリジン THF ０ モルホリン THF ０ モルホリン アセトニトリル ０ 上記方法と類似の方法で、以下の化合物を調製するこ
とができる。
実施例５ ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イ
ミダゾール ａ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−Boc−
ピペリジン）イミダゾール 36mLのDMF中の２−メチルアミノ−４−ピリミジンカ
ルボキシアルデヒド（2.47g,17.99mmol）およびｔ−ブ
チル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ad
amsらのWO95/02591の実施例46（ａ）記載の化合物）
（3.96g,19.79mmol）の溶液を約25℃において約５ない
し６時間撹拌した。約０℃に冷却後、下記実施例10
（ｂ）の工程（ｂ）のイソニトリル（6.24g,21.60mmo
l）および粉末K2CO3（2.98g,21.60mmol）を添加した。
約３時間かけて溶液を徐々に暖めて25℃とした。約16時
間後、100mLのH2Oを添加し、得られた混合物を濾過し、
20mLのH2Oおよび5mLのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄
した。乾燥後、6.85g（84％）の標記生成物を白色粉末
として得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.15（1H,d.J＝
5.0Hz）,7.72（1H,s）,7.45（2H,m）,6.99（2H,t,J＝8.
7Hz）,6.40（1H,d,J＝5.1Hz）,5.20（1H,m）,4.80（1H,
m）,4.28（2H,m）,3.03（3H,d,J＝5.0Hz）,2.76（2H,t,
J＝12.2Hz）,2.17（2H,d,J＝12.2Hz）,1.86（2H,dq,J＝
4.3,12.4Hz）,1.48（9H,s）。
ｂ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジ
ン）イミダゾール 酢酸エチル（310mL,10体積）中の上記工程（ａ）のＮ
−BOC誘導体（31g,68mmol）の撹拌されている懸濁液
に、25℃において3N HCl水溶液（160mL,476mmol,7当
量）を添加した。得られた雲状黄色溶液を25℃で２時間
撹拌した。50％NaOH水溶液をゆっくりと添加することに
より反応混合物のpHを12ないし13に合わせた。相分離さ
せ、水相を塩化メチレン（各200mL）で２回抽出した。
一緒にした有機抽出物を水洗し、MgSO4で乾燥し、ロー
タリーエバポレーターで乾燥させた。得られたうす黄色
残渣を熱酢酸エチル／塩化メチレン（9:1混合物200mL）
中でスラリー化させ、25℃まで放冷した。吸引濾過によ
り生成物を集め、酢酸エチル（25mL）ですすいだ。50℃
／＜1mmにおいて白色固体を恒量まで乾燥して19g（54mm
ol）の所望標記生成物を得た（収率79％）。1H NMR（30
0MHz,CDCl3）δ8.15（1H,d,J＝5.0Hz）,7.77（1H,s）,
7.45（2H,m）,6.99（2H,t,J＝8.7Hz）,6.40（1H,d,J＝
5.1Hz）,5.23（1H,m）,4/76（1H,m）,3.22（2H,d,J＝1
2.4Hz）,3.05（3H,d,J＝5.1Hz）,2.67（2H,dt,J＝2.0,1
2.3Hz）,2.16（2H,d,J＝11.8Hz）,1.86（2H,dq,J＝3.9,
12.2Hz）。
別の合成において標記化合物を下記のごとく調製する
ことができる： ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イ
ル）イミダゾール ｉ）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−カルボ
キシエチル−ピペリジン）イミダゾール 10mLの3N HCl中の２−メチルアミノピリミジン−４−
カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（1.88g,10.3
mmol）の溶液を、HPLCにより出発物質が検出されなくな
るまで47℃で14時間加熱した。反応物を25℃まで冷却
し、エチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレー
ト（1.95g,11.3mmol）、酢酸エチル（30mL）およびNaHC
O3（3.45g,41.1mmol）を順次添加した。７時間後、DMF
（5mL）、実施例10（ｂ）の工程（ｂ）のイソニトリル
（2.97g,10.3mmol）および粉末K2CO3（1.56g,11.3mmo
l）を添加した。反応物を14時間撹拌し、50mLのEtOAcで
希釈し、水（2X50mL）、K2CO3飽和溶液（50mL）、次い
でブライン（30mL）で洗浄し、有機相を濃縮した。生成
物を酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を得た（1.
96g,45％）。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.16（1H,d,J＝
5.0Hz）,7.72（1H,s）,7.45（2H,m）,7.00（2H,t,J＝8.
7Hz）,6.41（1H,d,J＝5.0Hz）,5.19（1H,m）,4.84（1H,
m）,4.35（2H,m）,4.16（2H,q,J＝7.1Hz）,3.04（3H,d,
J＝5.0Hz）,2.82（2H,m）,2.20（2H,m）,1.88（2H,dq,J
＝4.4,12.5Hz）,1.28（3H,t,J＝7.1Hz）。
ii）５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４
−イル）イミダゾール EtOH（40mL）および水（20mL）中の上記化合物（2.1
g,4.64mmol）の撹拌されている溶液に、NaOH（1.48g,3
7.2mmol）を添加し、溶液を36時間加熱還流した。溶液
を室温まで冷却し、トルエン（20mL）を添加し、減圧下
で再濃縮した。水（30mL）およびトルエン（30mL）を添
加し、白色固体を得て、これを濾過し、乾燥して標記化
合物（1.26g,77％）を得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ
8.15（1H,d,J＝5.0Hz）,7.77（1H,s）,7.45（2H,m）,6.
99（2H,t,J＝8.7Hz）,6.40（1H,d,J＝5.1Hz）,5.23（1
H,m）,4.76（1H,m）,3.22（2H,d,J＝12.4Hz）,3.05（3
H,d,J＝5.1Hz）,2.67（2H,dt,J＝2.0,12.3Hz）,2.16（2
H,d,J＝11.8Hz）,1.86（2H,dq,J＝3.9,12.2Hz）。
さらに別の本発明の具体例において、保護基をｔ−BO
Cからカルボキシエチルに変更し、上記パート（ａ）お
よび（ｂ）と同様の条件を用いて合成を行った： ５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−カルボ
キシエチル−ピペリジン）イミダゾール 36mLのDMF中の２−エチルアミノ−４−ピリミジンカ
ルボキシアルデヒド（2.47g,17.99mmol）およびエチル
４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（3.25g,
18.9mmol）の溶液を室温にて約3.3時間撹拌した。実施
例10（ｂ）の工程（ｂ）のイソニトリル（6.0g,20.7mmo
l）および粉末K2CO3（3.11g,22.5mmol）を添加した。約
16時間後、250mLのH2O、30mLのTBMEおよび30mLのEtOAc
を添加し、得られた混合物を濾過し、200mLのH2Oおよび
TBME（2X100mL）で洗浄した。単離物質をEtOAc/Et2Oか
ら再結晶させて5.3g（65％）の標記化合物を白色固体と
して得た。融点205〜206℃:1H NMR（300MHz,CDCl3）δ
8.16（1H,d,J＝5.0Hz）,7.72（1H,s）,7.45（2H,m）,7.
00（2H,t,J＝8.7Hz）,6.41（1H,d,J＝5.0Hz）,5.19（1
H,m）,4.84（1H,m）,4.35（2H,m）,4.16（2H,q,J＝7.1H
z）,3.04（3H,d,J＝5.0Hz）,2.82（2H,m）,2.20（2H,
m）,1.88（2H,dq,J＝4.4,12.5Hz）,1.28（3H,t,J＝7.1H
z）。
さらに別の本発明の具体例において、エチルカルバメ
ートの酸加水分解を用いて標記化合物:5−［４−（２−
メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾールを得
た。
濃塩酸（12mL）を４−［［１−（１−エトキシカルボ
ニル）−４−ピペリジニル）］−４−（４−フルオロフ
ェニル）−1H−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル
−２−ピリミジンアミン（25g,0.059mol）に添加し、18
時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、50％
水酸化ナトリウムで中和した。生じた沈殿を濾過により
集め、水洗し、風乾し、40℃で減圧乾燥して標記化合物
を白色固体として収率62％で得た。
実施例６ ５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）イミダゾール ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ
ヒドジメチルアセタール ピルブアルデヒドジメチルアセタール（19.2mL,159.1
mmol）およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール（21.12mL,159.1mmol）を500mLのフラスコ中で混
合し、100℃に加熱した。4.5時間後、フラスコを熱源か
ら除去し、チオウレア（11.0g,144.5mmol）、NaOMe（Me
OH中25重量％溶液,39.7mL,173mmol）および30mLのMeOH
を添加し、65℃において加熱を継続した。18時間後、溶
液を25℃まで冷却し、MeI（10.8mL,173mmol）を５分か
けて添加した（発熱した）。３時間後、溶液を250mLのH
2Oで希釈し、EtOAc（3X100mL）で抽出した。有機相を集
め、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物（26.8g,93
％）を褐色油状物質として得た。
ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ
ヒド ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒ
ドジメチルアセタール（30.0g,150mmol）を300mLの氷酢
酸および3mLの濃硫酸に溶解し、約70〜80℃で加熱し
た。10時間後、溶液を25℃まで冷却し、酢酸を減圧除去
し、褐色残渣を得た。この残渣を200mLのCH2Cl2で希釈
し、NaHCO3（3X50mL）飽和溶液、H2O（50mL）、次いで
ブライン（50mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して22.1g（96％）の標記化合物を褐
色油状物質として得た。
ｃ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ
ヒド（１−メチルピペリジン−４−イル）イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒ
ド（5.6g,36mmol）および４−アミノ−１−メチルピペ
リジン二塩酸（6.73g,36mmol）を200mLのCH2Cl2に溶解
し、NaHCO3（10.6g,126mmol）を添加した。20時間後、
溶液を濾過し、濃縮して8.9g（98％）の標記化合物を褐
色油状物質として得た。
ｄ）４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリ
ミジニル）イミダゾール 25℃の50mLのDMEに溶解した２−メチルチオピリミジ
ン−４−カルボキシアルデヒド（１−メチルピペリジン
−４−イル）イミン（3.71g,14.83mmol）および４−フ
ルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド（5.15g,1
7.8mmol）の溶液に、ｔ−BuNH2（3.90mL,37,08mmol）を
添加した。14時間後、溶液を50mLのEtOAcで希釈し、50m
LのNaHCO3飽和溶液および25mLのブラインで洗浄した。
有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。EtOAc/ヘキサンを
用いる粗残渣の再結晶により2.85g（50％）の生成物を
うす褐色結晶として得た。1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.
31（1H,d,J＝5.1Hz）,7.78（1H,s）,7.40（2H,m）,6.99
（2H,t,J＝8.7Hz）,6.76（1H,d,J＝5.2Hz）,4.67（1H,
m）,,2.97（2H,m）,2.58（3H,s）,2.31（3H,s）,2.06
（6H,m）。
上記パート（ｄ）における合成の別法として、他のア
ミンおよび溶媒についてさらなる反応条件を用いた： ａ）ｔ−ブチルアミンおよびTHF;b）ジイソプロピルア
ミンおよびTHF;c）ピロリジンおよびTHF;d）炭酸カリウ
ムおよびエタノール。
ｅ）４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）−５−（２−メチルスルフィニル−
４−ピリミジニル）イミダゾール 水（75mL）中の過硫酸カリウム（3.2g,7.0mmol）を、
氷酢酸（150mL）中の４−（フルオロフェニル）−１−
（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチ
ルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール（2.7g,7.0mm
ol）の溶液に添加した。周囲温度で72時間撹拌後、濃NH
4OH水溶液を少しずつ添加することにより反応混合物を
中和し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗
浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残渣をエチルエー
テルで粉砕して標記化合物をわずかに灰色がかった白色
の固体として得た；収量2.3g（83％）。
ｆ）５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）イミダゾール ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）−５−（２メチルスルフィニル−４−
ピリミジニル）イミダゾール（0.25g,0.65mmol）および
70％エチルアミン水溶液（2.5mL）を、密閉反応容器に
入れて120℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却後、
蒸発性物質を蒸発させ、残渣をエチルエーテルで粉砕し
て標記化合物を白色固体として得た；収量0.13g（53
％）:ES（＋）MS m/e＝381（MH+）。
実施例７ ４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロ
ピル）アミノピリミジニ−４−イル］−１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）イミダゾール イソプロピルアミンを用いること以外は実施例６の工
程（ｆ）の手順に従って標記化合物を黄褐色固体として
収率20％で得た:ES（＋）MS m/e＝395（MH+）。
実施例８ ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）イミダゾール ａ）２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアル
デヒドモノメチルモノアセトキシアセタール ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジ
メチルアセタール（9.0g,53mmol）および無水酢酸（25m
L）の混合物を60℃で18時間加熱した。濃硫酸（10滴）
を添加し、溶液を100℃で10時間加熱した。周囲温度ま
で冷却した後、蒸発性物質を蒸発させ、残渣を、CH2Cl2
中４％MeOHで溶離するシリカゲルのパッドによる減圧濾
過に供した。濾液を蒸発させ、次いで、残渣をエーテル
で粉砕して標記化合物を白色固体として得た；収量8.6g
（68％）。
ｂ）２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアル
デヒド ナトリウムメトキシド（0.056g,1.0mmol）を、室温に
おいてMeOH（25mL）中の２−アセトアミド−ピリミジン
−４−カルボキシアルデヒドモノメチルモノアセトキシ
アセタール（5.0g,21mmol）の溶液に添加した。この温
度で３時間撹拌した後、3N HClを添加することにより反
応混合物を中和した。得られた溶液を濃縮し、残渣をCH
2Cl2で処理した。残存固体を濾別し、溶媒を蒸発させて
標記化合物を黄色固体として得た；収量3.2g（92％）。
ｃ）２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアル
デヒド（１−メチルピペリジン−４−イル）イミン ２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデ
ヒドを用いること以外は、AdamsらのWO95/02591記載の
実施例75（ｂ）の手順に従って標記化合物をわずかに灰
色がかった白色の固体として収率75％で得た。
ｄ）５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−
ピペリジニル）イミダゾール ２−アセトアミドピリミジン−４−カルボキシアルデ
ヒド（１−メチルピペリジン−４−イル）イミンを用い
ること以外は実施例６（ｄ）の手順に従って標記化合物
を黄色固体として収率51％で得た。
ｅ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）イミダゾール 40mLの3N HCl中の５−（２−アセトアミド−４−ピリ
ミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１
−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール（4.0g,0.0
10mol）の溶液を75℃で18時間加熱した。周囲温度まで
冷却後、反応混合物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し
た。生じた沈殿を濾過により単離し、水洗し、風乾して
標記化合物を白色固体として定量的に得た。
実施例９ ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−３
−プロピル）イミダゾール 無水酢酸（10mL）中の５−（２−アミノ−４−ピリミ
ジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−
モルホリノ−３−プロピル）イミダゾール（0.50g,1.3m
mol）の溶液を18時間加熱還流した。周囲温度まで冷却
後、過剰の無水酢酸を蒸発させ、残渣をNaHCO3飽和水溶
液および酢酸エチル間に分配させた。層分離させ、有機
相を濃縮した。残渣をMeOH（10mL）に溶解し、2.5N NaO
H（1mL）を添加した。周囲温度で２時間撹拌後、溶液を
途中まで蒸発させ、生じた沈殿を濾過により集め、水洗
し、風乾して標記化合物を白色固体として得た；収量0.
28g（51％）:ES（＋）MS m/e＝425（MH+）。
実施例10 ａ）α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルホルムアミド アセトニトリル（620mL,5体積）およびトルエン（620
mL,5体積）中の４−フルオロベンズアルデヒド（124g,9
79mmol）の撹拌されている溶液に、ホルムアミド（110
g,2.45mol,2.5当量）、次いで、クロロトリメチルシラ
ン（119g,1.07mol,1.1当量）を添加した。反応物を窒素
雰囲気下、50℃で５時間加熱した。得られた白色スラリ
ーにｐ−トルエンスルフィン酸（230g,1.47mol,1.5当
量）を添加し、反応物を50℃でさらに５時間加熱し、次
いで、周囲温度まで冷却した。メタノール（250mL）お
よびｔ−ブチルメチルエーテル（620mL）を添加した。1
5分後、前以て０℃に冷却しておいた水（3L）中に反応
物を注いだ。０℃で30分撹拌後、生成物を吸引濾過によ
り集め、ｔ−ブチルメチルエーテル（250mL）ですすい
だ。白色結晶固体である生成物を40℃／＜1mmHgにて恒
量まで乾燥して270g（879mmol）の所望生成物を得た
（収率90％）。1H NMR（300MHz,CD3CN）δ7.99（1H,
s）,7.92（1H,m）,7.71（2H,d,J＝8.3Hz）,7.49（2H,d
d,J＝10.6Hz）,2.42（3H,s）。
上記パート（ａ）に用いたのとは別の条件も用いた： ａ）約50℃においてトルエン;b）約50℃においてアセト
ニトリル;c）上記条件を使用したが温度が30、40、50、
60および70℃。
ｂ）α−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルイソニトリル THF（650mL,6.5体積）中の上記工程（ａ）にて製造さ
れたα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルホルムアミド（100g,325mmol）の撹拌されている
懸濁液を０℃まで冷却し、POCl3（46mL,487mmol,1.5当
量）を添加した。トリエチルアミン（166g,1.62mol,5当
量）を45分かけて（この添加速度にて反応物の温度は０
℃未満ないし−５℃以上に保たれた）スラリーに滴下し
た。反応が急激に発熱しやすいので添加開始時に注意す
べきである。添加完了後、黄色スラリーを０℃で30分撹
拌した。反応スラリーは撹拌中に黒色化する傾向があっ
た。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（1L）および酢酸エチ
ル（1L）（両方とも前以て０℃に冷却してあった）の混
合物中に反応物を注いだ。次いで、有機相を水、次いで
ブラインで洗浄した。最初の体積の約10％になるまで有
機相をロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。１−
プロパノール（200mL）を添加し、最初の体積の約10％
になるまで35℃で再減圧濃縮した。新鮮な１−プロパノ
ール（200mL）を用いてこのプロセスを繰り返した。細
かい黄色沈殿が得られた。沈殿を０℃まで冷却し、生成
物を吸引濾過により集め、１−プロパノール（50mL）で
すすいだ。わずかに灰色がかった白色の固体を40℃／＜
1mmHgにて恒量まで乾燥して65.7g（227mmol）の所望生
成物を収率70％で得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.62
（2H,d,J＝6.7Hz）,7.46（4H,m）,7.08（2H,t,J＝8.6H
z）,5.62（1H,s）,2.46（3H,s）。
上記パート（ｂ）に用いたのとは別の条件（下記のご
とき）も用いた： ａ）同じ反応条件で異なる溶媒:DME、DME/アセトニトリ
ル（10:1）の使用;b）上記条件を使用したが温度範囲が
−30、−50、−10、および０℃;c）０℃および−10℃の
反応温度の使用;d）トリフルオロ酢酸、塩化チオニルお
よび塩化オキサリルを包含する種々の脱水剤。
実施例11 ５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）イミダゾール 21mLのDMF中の２−アセトアミドピリミジニル−４−
カルボキシアルデヒド（0.84g,5.08mmol）および１−メ
チルピペリジン−４−イルアミノ二塩酸塩（1.04g,5.59
mmol）の溶液に、粉末K2CO3（1.54g,11.2mmol）を添加
した。約６時間後、上記実施例10の工程（ｂ）にて製造
したα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベ
ンジルイソニトリルおよび粉末K2CO3（0.84g,6.10mmo
l）を添加し、フラスコの側面を5mLのDMFですすいだ。1
6時間後、300mLのH2Oを反応混合物に添加し、溶液をEtO
Ac（3X100mL）で抽出した。一緒にした有機相をH2O（3X
50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。純粋な標
記化合物（0.75g,38％）をEtOAcからうす黄色結晶とし
て再結晶した。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.71（1H,
s）,8.39（1H,d,J＝5.2Hz）,7.81（1H,s）,7.39（2H,
m）,7.13（2H,t,J＝8.7Hz）,6.81（1H,d,J＝5.2Hz）,4.
88（1H,m）,2.94（2H,d,J＝10.1Hz）,2.47（3H,s）,2.3
2（3H,s）,2.07（6H,m）。
実施例12 ５−［４−（２−メチルチオアミノ）ピリミジニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジ
ン）イミダゾール 44mLのDMF中の２−メチルチオアミノ−４−ピリミジ
ンカルボキシアルデヒド（3.4g,22,07mmol）および４−
アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸塩（4.54g,24.3mm
ol）の溶液に、K2CO3（7.02g,50.8mmol）を添加した。
約６時間後、溶液を約０℃まで冷却し、実施例10の工程
（ｂ）のイソニトリル（7.68g,26.5mmol）およびK2CO3
（3.57g,25.38mmol）を添加し、約25℃まで徐々に暖め
ながら撹拌した。約16時間後、反応混合物を200mLのEtO
Acで希釈し、200mLのH2Oで洗浄した。水層をEtOAc（2X1
00mL）で抽出し、有機層を一緒にし、H2O（3X100mL）で
洗浄した。有機層をNa3SO4で乾燥し、濃縮し、標記化合
物をEtOAc/Hexから再結晶して5.12g（61％）のうす黄色
結晶を得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.33（1H,d,J＝
5.3Hz）,7.79（1H,s）,7.41（2H,m）,7.01（2H,t,J＝8.
7Hz）,6.77（2H,d,J＝5.2Hz）,4.68（1H,m）,2.98（2H,
m）,2.59（3H,s）,2.32（3H,s）,2.07（6H,m）。
実施例13 ５−［４−（２−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）イミダゾール 41mLのDMF中の２−メチルアミノ−４−ピリミジンカ
ルボキシアルデヒド（2.79g,20,37mmol）および４−ア
ミノ−１−メチルピペリジン二塩酸塩（4.19g,22.41mmo
l）の溶液に、粉末K2CO3を添加した。混合物を室温で約
６時間撹拌した。溶液を約０℃まで冷却し、実施例85工
程（ｂ）のイソニトリル（7.07g,24.44mmol）および粉
末K2CO3（3.10g,22.41mmol）を添加した。０℃で約３時
間撹拌し、次いで、約２時間かけてゆっくりと室温まで
暖めた。100mLのH2Oを添加し、約15分撹拌した。溶液を
濾過し、50mLのH2Oおよび50mLのTBMEで洗浄した。乾燥
後、5.56g（74％）の標記化合物をわずかに灰色がかっ
た白色の粉末として単離した。1H NMR（300MHz,CDCl3）
δ8.15（1H,d,J＝4.9Hz）,7.76（1H,s）,7.45（2H,m）,
6.99（2H,t,J＝8.7Hz）,6.40（1H,d,J＝5.1Hz）,5.29
（1H,m）,4.65（1H,br ｓ）,3.04（3H,d,J＝5.1Hz）,
2.97（2H,m）,2.31（3H,s）,2.13〜1.98（6H,m）。
別法として、上記反応を室温で行った。
実施例14 ５−［４−（２−アミノピリミジニル）］−４−（４−
フルオロフェニル）−１−（2,2,6,6−テトラメチル−
４−ピペリジニル）イミダゾール ａ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド
４−（2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル）イミン 上記実施例２（ｂ）の化合物（0.752g,6.1mmol）に、
４−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（1.00
g,6.42g）、CH2Cl2（90mL）およびCH3OH（1mL）を混合
し、一晩撹拌し、濃縮して標記化合物を黄色固体として
得た。
ｂ）５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（2,2,6,6−テトラメ
チル−４−ピペリジニル）イミダゾール 上記（ａ）の生成物、および上記実施例４（ｂ）の生
成物（1.86g,6.42mmol）、K2CO3（0.482g,6.1mmol）、
およびDMF（12mL）を混合し、３時間撹拌した。H2O（25
mL）中に注ぎ、EtOAc（4x25mL）で抽出し、乾燥（Na2SO
4）し、濃縮して油状物質を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（CH2Cl2中０〜10％MeOH）により0.837g（35
％）の標記化合物を得た。融点227〜230℃（分解）。
実施例15 イミンへのアルデヒド前駆体として実施例３（ｂ）の
化合物を用いること以外は上記方法と類似の方法で、下
記化合物を調製することができる： ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（2,2,6,6−テトラメ
チル−４−ピペリジン）イミダゾール；融点＝184〜185
℃。
実施例２（ｂ）または実施例３（ｂ）の生成物をアル
デヒドおよび適当なアミンとして用いること以外は実施
例１記載の方法と類似の方法で、イミン中間体を得て、
下記化合物を調製することができる： 実施例16 ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−チオピラ
ニル）イミダゾール 融点228〜230℃ 実施例17 ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−ピラニ
ル）イミダゾール 融点222〜223℃ 実施例18 ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノエチル）
イミダゾール 融点＝193〜194℃ 実施例16の生成物を出発物質として用いる以外は、Ad
amsらのWO95/02591（代理人処理番号P50172−１）の実
施例14に記載の方法と類似の方法で、下記化合物を調製
することができる： 実施例19 ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフィ
ニルピラニル）イミダゾール 融点255〜256℃（分解） 実施例20 ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルホニ
ルピラニル）イミダゾール 上記実施例16の生成物（213mg,0.6mmol）、CH2Cl
2（2.25mL）、CH3OH（0.75ml）およびTFA（92mL,1.2mmo
l）を４℃まで冷却し、MCPBA（約80％）（387mg）を添
加し、20分かけて23℃まで暖め、EtOAc（50mL）中に注
ぎ、５％Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃
縮し、シリカゲルのプラグで濾過（０〜４％MeOH）し、
純粋な５−（２−アミノ−４−ピリミジニル］−４−84
−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スル
ホニルピラニル）イミダゾール（80mg,34％）を得た。
融点＝228〜230℃。
実施例21 ５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリ
フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾール ａ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシ
アルデヒドジメチルアセタール ピルビックアルデヒドジメチルアセタール（277mL,2.
3mmol）およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール（304mL,2.3mmol）を100℃で18時間撹拌混合し
た。混合物を濃縮して褐色油状物質を得た。
金属ナトリウム（25g）をEtOH（3L）に溶解した。メ
チルグアニジン塩酸（112g）を添加し、混合物を５時間
撹拌した。上記油状物質（1.15mmol）を添加し、混合物
を24時間還流し、冷却し、濾過し、次いで、濃縮した。
えっれた残渣をEtOAcで粉砕し、セライトで濾過した。
濾液を濃縮して標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.33（d,1H）,6.75（d,1H）,5.10
（s.1H）,3.40（s,6H）,3.00（s,3H）。
ｂ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシ
アルデヒド 実施例21（ａ）の化合物の混合物を実施例26（ｅ）の
手順により加水分解して標記化合物を黄色泡状物質とし
て得た。1H NMR（CDCl3）：δ9.88（s,1H）,7.13（d,1
H）,7.01（d,1H）,2.05（s,3H）。
ｃ）２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−カルボキシ
アルデヒド（１−［１−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）−４−アミノピペリジン］イミン 実施例26（ｃ）の生成物および実施例21（ｂ）の生成
物を、実施例１（ｆ）の手順により反応させて標記化合
物を黄色油状物質として得た。1H NMR（CDCl3）：δ8.3
4（d,1）,8.14（s,1）,7.13（d,1）,5.2（m,1）,3.33
（m,1）,3.05（m,7）,2.55（m,2）,1.88（m,2）,1.75
（m,2）。
ｄ）５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−ト
リフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾー
ル 実施例21（ｃ）の生成物および実施例26（ｈ）の生成
物を、実施例26（ｉ）の手順に従って反応させて標記化
合物を得た。アセトン／ヘキサンから結晶。融点189〜1
91℃。
実施例22 ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル］−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−［（１−トリフルオロアセチ
ル）−４−ピペリジニル］イミダゾール AdamsらのWO95/02591（代理人処理番号P50172−１）
記載の実施例46（ｃ）の生成物（500mg,1.12mmol）をCH
2Cl2（50mL）に懸濁し、Et3N（585mL,4.2mmol）を添加
し、30秒後に無水トリフルオロ酢酸（160mL,1.12mmol）
を添加した。１時間後、不溶性物質を濾別し、濾液を濃
縮した。得られた粉末をシリカゲルのプラグで濾過して
（CH2Cl2中１〜２％CH3OH）、350mg（72％）の標記化合
物を得た。融点＝249〜250℃。
実施例23 ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール ａ）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（エチル４−
アミノ−ピペリジンカルボキシレート）イミン ４−（３−アミノプロピル）モルホリンのかわりにエ
チル４−アミノ−ピペリジンカルボキシレートを用いる
こと以外は本明細書の実施例26（ｃ）の手順に従って標
記化合物を定量的収量で得た。
ｂ）１−［（１−エトキシカルボニル）ピペリジン−４
−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール ２−Ｎ−メチルアミノ−４−カルボキシアルデヒド
（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミンのかわ
りにピリジン−４−カルボキシアルデヒド（エチル４−
アミノ−ピペリジンカルボキシレート）イミンを用いる
こと以外は実施例11の手順に従って標記化合物をうす黄
色固体として収率71％で得た。
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール 濃塩酸（40mL）を１−［（１−エトキシカルボニル）
ピペリジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（9.4g,24mmo
l）に添加し、混合物を18時間加熱還流した。得られた
黄色溶液を周囲温度まで冷却し、10％水酸化ナトリウム
水溶液で中和した。沈殿を集め、水洗し、風乾して標記
化合物を白色固体として収率71％で得た。ESMS＝323
［Ｍ＋Ｈ］；融点185〜187.0℃。
実施例24 ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）イミダゾール ２−Ｎ−メチルアミノ−４−カルボキシアルデヒド−
（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミンのかわ
りにピリジン−４−カルボキシアルデヒド−（ｔ−ブト
キシ４−アミノ−ピペリジンカルボキシレート）イミン
を用いること以外は実施例11の手順に従って標記化合物
をうす黄色固体として収率42％で得た。ESMS＝423［Ｍ
＋Ｈ］。
実施例25 ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 3N HCl（12mL）中の４−メチルチオピリミジン−４−
カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（3g,15.5mmo
l）の混合物を40℃で18時間撹拌した。０℃に冷却後、
混合物をEtOAcで希釈し、固体NaHCO3の添加により中和
した。水相を分離し、EtOAc（4x25mL）で中和した。一
緒にした有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。得
られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル,CH2Cl2）により精製し、ヘキサンを用いて再結晶し
て標記化合物をクリーム色針状物として得た（1.2g,収
率48％）。1H NMR（CDCl3）：δ9.95（s,1H）,8.77（d,
1H）,7.43（d,1H）,2.63（s,3H）。
実施例26 ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリフルオロ
エチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール ａ）１−トリフルオロアセチル−４−（1,2−ジオキシ
エチル）ピペリジン ４−（1,2−ジオキシエチル）ピペリジン（7.15g,50m
mol）、CH2Cl2（50mL）、Et3N（8.35mL,60mmol）および
DMAP（0.61g,5mmol）を一緒にし、CH2Cl2（50mL）中の
無水トリフルオロ酢酸（11.03g,52.5mmol）を滴下し、
外部から冷却して30℃以下に保った。初期反応が沈静化
した後、反応物を23℃で16時間撹拌し、1N HCl（2x50m
L）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して13.38g（100
％）の１−トリフルオロアセチル−４−（1,2−ジオキ
シエチル）ピペリジンを白色固体として得た。IR 1693c
m-1。
ｂ）１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−４−ピペリ
ジノン THF（5.0mL）中の前工程の生成物（1.19g,5.0mmol）
を、４〜10℃においてTHF（19mL）中の1Mボランに添加
し、暖めて５時間還流し、次いで４℃まで冷却して6N H
Cl（1.5mL）を添加した。混合物を濃縮し、50％NaOH水
溶液で塩基性（pH＞12）とし、Et2O（3x40mL）で抽出し
た。抽出物を乾燥（K2CO3）し、濃縮して無色油状物質
を得た。
上記油状物質を1N HCl（15mL）に溶解し、溶液を１時
間還流し、次いで、23℃まで冷却し、Et2O（3x20mL）で
抽出し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して0.84g（93％）の
１−トリフルオロエチル−４−ピペリジニンをうす黄色
油状物質として得た。IR 1719cm-1。
ｃ）１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−４−アミノ
ピペリジン塩酸 前工程の生成物（3.14g,17.35mmol）、H2O（29mL）お
よびH2NOH HCl（4.82g,69.4mmol）を混合し、Na2CO
3（4.82g）を少しずつ添加した。混合物を23℃で２時間
撹拌し、50％NaOH水溶液でpH＞10とし、Et2O（5x50mL）
で抽出し、濃縮して白色泡状物を得た。
ｄ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド
ジメチルアセタール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（55mL,0.4
1mol）およびピルビックアルデヒドジメチルアセタール
（50mL,0.41mol）を混合し、100℃で18時間加熱した。
メタノールを減圧除去して油状物質を得た。H2O（50m
L）中NaOH溶液（18g,0.45mol）をH2O（100mL）中グアニ
ジンHCl（43g,0.45mol）に添加し、得られた溶液を上記
油状物質に添加した。得られた混合物を23℃で48時間撹
拌した。濾過により25g（50％）の標記化合物を得た。
ｅ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 前工程の化合物（1.69g,10mmol）および3N HCl（7.3m
L,22mmol）を混合し、48℃で約14時間加熱し、次いで、
冷却し、EtOAc（50mL）との層を形成し、NaHCO3（2.1g,
25mmol）を少しずつ添加することにより中和した。水相
をEtOAc（5x50mL）で抽出し、抽出物を乾燥（Na2SO4）
し、濃縮して0.793g（64％）の標記化合物を得た。
ｆ）２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド
（１−トリフルオロエチル−４−アミノピペリジン）イ
ミン 実施例26（ｃ）（1.71g,6.79mmol）、H2O（16mL）、K
2CO3（1.21g,8.77mmol）、および実施例１（ｅ）の生成
物（0.79g,6.45mmol）およびCH2Cl2（100mL）を混合
し、Ar雰囲気下で14時間撹拌した。相分離させ、水層を
CH2Cl2をさらに添加して抽出した。一緒にした有機相を
乾燥（K2CO3）し、濃縮して標記化合物を黄色油状物質
として得た。1H NMR（CDCl3）：δ8.36（d,1）,8.13
（s,1）,7.19（d,1）,5.2（m,2）,3.35（m,1）,3.0（m,
4）,2.55（m,2）,1.90（m,2）,1.75（m,2）。
ｇ）４−フルオロフェニル−トシルスルホ／メチルホル
ムアミド H2O（100mL）中のｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウ
ム塩（30g）の懸濁液に、TBME（50mL）を添加し、次い
で、濃塩酸（15mL）を滴下した。５分撹拌後、有機相を
除去し、水相をTBMEで抽出した。有機相を乾燥（Na2S
O4）し、濃縮してほとんど乾燥させた。ヘキサンを添加
し、遊離酸を濾過した。遊離酸（22g,140.6mmol）,p−
フルオロベンズアルデヒド（22mL,206mmol）、ホルムア
ミド（20mL,503mmol）およびしょうのうスルホン酸（4
g,17.3mmol）を混合し、60℃で18時間撹拌した。得られ
た固体をばらばらにし、MeOH（35mL）およびヘキサン
（82mL）の混合物とともに撹拌し、次いで、濾過した。
固体をMeOH/ヘキサン（1:3,200mL）に再懸濁し、激しく
撹拌して残りの塊をばらばらにした。濾過により標記化
合物（27g,収率67％）を得た。1H NMR（400MHz,CDC
l3）：δ8.13（s,1H）,7.71（d,2H）,7.43（dd,2H）,7.
32（d,2H）,7.08（t,2H）,6.34（d,1H）,2.45（s,3
H）。
ｈ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソ
シアニド DME（32mL）中の実施例１（ｆ）の化合物（2.01g,6.2
5mmol）を−10℃まで冷却した。POCl3（1.52mL,16.3mmo
l）を添加し、次いで、DME（3mL）中のトリエチルアミ
ン（4.6mL,32.6mmol）を滴下し、内部温度を−５℃以下
に保った。混合物を１時間かけて徐々に暖め、H2Oで反
応を不活性化し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3飽
和水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。得ら
れた残渣を石油エーテルで粉砕し、濾過して標記化合物
（1.7g,収率90％）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ7.63
（d,2H）,7.33（m,4H）,7.10（t,2H）,5.60（s,1H）,2.
50（s,3H）。
ｉ）５−（２−アミノ−４−ピリンジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリフル
オロエチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール 実施例１（ｈ）の生成物（1.96g,6.79mmol）、実施例
26（ｆ）の生成物（＜6.45mmol）およびK2CO3（0.89g,
6.45mmol）およびDMF（14mL）を混合し、Ar雰囲気下で
２日間撹拌した。得られた混合物をEt2O（100mL）で希
釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥残渣を得た。
得られた固体をEt2Oで粉砕し、濾過し、Et2Oで洗浄し
た。得られた固体をアセトン／ヘキサンから再結晶して
0.751g（実施例１（ｅ）の生成物から収率28％）の５−
（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）−４−ピペリジニル］イミダゾールを得た。融点＝
229〜230℃。
実施例27 ５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミ
ダゾール ａ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジ
ン HCl処理工程を省略した実施例26（ｃ）の手順によ
り、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン
（Lancaster Chemから市販されている）を標記化合物の
遊離塩基に変換した。
ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ
ヒド［１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリ
ジン］イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒ
ド［Bredereck H.et al.Chem.Ber.1964,3407）（1.51g,
9.8mmol）、実施例27（ａ）の生成物（2.1g,10.5mmo
l）、MgSO4（約29）およびCH2Cl2（75mL）を混合し、23
℃で16時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合
物を黄色油状物質として得た。1H NMR（CDCl3）：δ8.5
7（d,1）,8.27（s,1）,7.58（d,1）,4.05（m,2）,3.55
（m,1）,3.00（m,2）,2.60（s,3）,1.75（m,4）,1.48
（s,9）。
ｃ）５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−［（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−ピペリジニル］イミダゾール 実施例27（ｂ）の生成物をイミンとして用いて実施例
26（ｉ）の手順に従って、エーテル相から油状物質を得
た。CH2Cl2中０〜１％MeOHでのフラッシュクロマトグラ
フィー、濃縮、次いで、ヘキサンを用いる残渣の粉砕に
より2.32g（２−メチルチオピリミジン−４−カルボキ
シアルデヒドから50％）の標記化合物を褐色固体として
得た。ESP＋MS m/z＝470（MH+）。
ｄ）５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）
イミダゾール 前実施例の生成物（469mg,1.0mmol）をCH3OH（2mL）
に懸濁し、Ar下で０℃まで冷却し、ジオキサン中4M HCl
を添加した。得られたうす黄色溶液を23℃まで暖め、４
時間撹拌し、次いで、Et2Oで希釈した。ゴム状固体が分
離し、20分間Et2Oで粉砕すると固化した。固体を濾別
し、H2Oに溶解し、EtOAcで洗浄し、さらにEtOAcを添加
して層を形成し、50％NaOH水溶液の添加により水相を塩
基性にした。EtOAcで抽出（３回）し、一緒にした抽出
物を乾燥（K2CO3）し、濃縮して固体を得て、Et2Oで粉
砕し、濾過して168mg（46％）の標記化合物をわずかに
灰色がかった白色の固体として得た。融点＝182〜183
℃。
上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に
開示する。本明細書に詳細に記載した具体例の修飾およ
び改良は下記請求の範囲の範囲内である。さらに苦労す
ることなく、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大
限に利用できると確信する。それゆえ、本明細書の実施
例は単なる説明であって、本発明の範囲を何ら限定しな
いと解すべきである。排他的権利または特権が請求され
ている本発明の具体例を以下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 17/00 17/00 19/00 19/00 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 ガリギパティ，ラビ・シャンカー アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州 ウェイン、フリントロック・レイン５ 番 (72)発明者 ベーム，ジェフリー・チャールズ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、アンソニ ー・ロード248番 (72)発明者 シスコ，ジョゼフ アメリカ合衆国19446ペンシルベニア州 ランズデイル、スナイダー・ロード 1141番 アパートメント・イー17 (72)発明者 リー，ジョン・チョン−ルン アメリカ合衆国19312ペンシルベニア州 バーウィン、アナデイル・ドライブ 504番 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (37)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−［４−（２−メチルチオ）ピリミジニ
    ル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペ
    リジン）イミダゾール； ４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピ
    ペリジニル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニ
    ル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−チオピラ
    ニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−ピラニ
    ル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフィ
    ニルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルホニ
    ルピラニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−（１−トリフルオロアセチル−
    ４−ピペリジニル）イミダゾール； ５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−１−［１−（2,2,2−トリフルオロ
    エチル）−４−ピペリジニル］イミダゾール； ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）
    −１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；または ５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）
    −１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニ
    ル）イミダゾールである化合物。
  2. 【請求項２】以下に定義する式（Ａ）で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式
    （II a）： で示される化合物（式中、ｐは２である）を、式（II
    I）： で示される化合物および式（II a）のイソニトリル部分
    を脱プロトン化させるに十分強力な塩基と反応させるこ
    とを特徴とし（ここに、式（III）のイミンは式（II
    a）との反応前にin situで生成されるものであり、R1、
    R2およびR4は下式（Ａ）について定義されるものであ
    り、Arは置換されていてもよいフェニル基である）、式
    （Ａ）の化合物が下式： ［式中、R1は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、
    イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾ
    リルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そのヘテロ
    アリール環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ
    １〜４アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ
    もしくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｎ（R10）
    Ｃ（Ｏ）RaまたはＮ−ヘテロサイクリル環（環は５〜７
    員であり、酸素、イオウまたはNR15から選択される異種
    原子をさらに含んでいてもよい）から独立して選択され
    る１個または２個の置換基で置換されていてもよく； R4は、１個または２個の置換基により置換されていても
    よいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イ
    ルまたはヘテロアリールであり、各置換基は独立して選
    択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナ
    フト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基につ
    いてはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）NR7R17、
    −Ｃ（Ｚ）OR16、−（CR10R20）vCOR12、−SR5、−SO
    R5、−OR12、ハロ−置換−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
    アルキル、−ZC（Ｚ）R12、−NR10C（Ｚ）R16または−
    （CR10R20）vNR10R20であり、他の置換位置については
    ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）NR13R14、−Ｃ（Ｚ）O
    R3、−（CR10R20）m''COR3、−Ｓ（Ｏ）mR3、−OR3、ハ
    ロ−置換−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−
    （CR10R20）m''NR10C（Ｚ）R3、−NR10S（Ｏ）m'R8、−
    NR10S（Ｏ）m'NR7R17、−ZC（Ｚ）R3または−（CR
    10R20）m''NR13R14であり； ｖは０または１もしくは２の値を有する整数； ｍは０または１もしくは２の値を有する整数； m'は１または２の値を有する整数； m''は０または１ないし５の値を有する整数； R2は、Ｃ１〜10アルキルN3、−（CR10R20）n'OR9、ヘテ
    ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10アルキル、Ｃ
    １〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキル、Ｃ
    ２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ３〜７シク
    ロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜10アルキ
    ル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、Ｃ５〜７シクロアルケ
    ニルＣ１〜10アルキル、アリール、アリールＣ１〜10ア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜10アル
    キル、（CR10R20）nOR11、（CR10R20）nS（Ｏ）mR18、
    （CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR10R20）nNR13R14、
    （CR10R20）nNO2、（CR10R20）nCN、（CR10R20）n'SO2R
    18、（CR10R20）nS（Ｏ）m'NR13R14、（CR10R20）nC
    （Ｚ）R11、（CR10R20）nOC（Ｚ）R11、（CR10R20）nC
    （Ｚ）OR11、（CR10R20）nC（Ｚ）NR13R14、（CR
    10R20）nC（Ｚ）NR11OR9、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）
    R11、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN
    （OR6）Ｃ（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nN（OR6）Ｃ
    （Ｚ）R11、（CR10R20）nC（＝NOR6）R11、（CR10R20）
    nNR10C（＝NR19）NR13R14、（CR10R20）nOC（Ｚ）NR13R
    14、（CR10R20）nNR10C（Ｚ）NR13R14、（CR10R20）nNR
    10C（Ｚ）OR10、５−（R18）−1,2,4−オキサジアゾー
    ル−３−イルまたは４−（R12）−５−（R18R19）−4,5
    −ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであ
    り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよ
    びヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよ
    く； ｎは１ないし10の整数であり； n'は０または１ないし10の整数であり； Ｚは酸素またはイオウであり； Raは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
    ル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、ヘテロサイク
    リル、またはヘテロサイクリルＣ１〜４アルキルであ
    り； R3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10アル
    キルまたはR8であり； R5は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ
    ２〜４アルキニルまたはNR7R17であるが、−SNR7R17で
    ある−SR5および−SOHである−Ｓ（Ｏ）R5は除くものと
    し； R6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１〜10アルキ
    ル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリールＣ
    １〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
    キル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ１〜10ア
    ルカノイルであり； R7およびR17は、水素またはＣ１〜４アルキルからそれ
    ぞれ独立して選択されるか、あるいはR7およびR17はそ
    れらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の
    複素環を形成し、環は酸素、イオウまたはNR15から選択
    されるさらなる異種原子を含んでいてもよく； R8はＣ１〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜10アルキル、
    Ｃ２〜10アルケニル、Ｃ２〜10アルキニル、Ｃ３〜７シ
    クロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、アリール、
    アリールＣ１〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールＣ１〜10アルキル、（CR10R20）nOR11、（CR10R
    20）nS（Ｏ）mR18、（CR10R20）nNHS（Ｏ）2R18、（CR
    10R20）nNR13R14であり、ここにアリール、アリールア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置
    換されていてもよく； R9は水素、−Ｃ（Ｚ）R11または置換されていてもよい
    Ｃ１〜10アルキル、Ｓ（Ｏ）2R18、置換されていてもよ
    いアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ
    １〜４アルキルであり； R10およびR20は水素またはＣ１〜４アルキルからそれぞ
    れ独立して選択され； R11は水素、Ｃ１〜10アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１〜10アル
    キル、アリール、アリールＣ１〜10アルキル、ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールＣ１〜10アルキルであり； R12は水素またはR16であり； R13およびR14は水素または置換されていてもよいＣ
    １〜４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
    置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜４アルキルから
    それぞれ独立して選択されるか、あるいはそれらが結合
    している窒素と一緒になって５ないし７員の複素環を形
    成し、環は酸素、イオウまたはNR9から選択されるさら
    なる異種原子を含んでいてもよく； R15はR10またはＣ（Ｚ）−Ｃ１〜４アルキル； R16はＣ１〜４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１〜４アルキ
    ル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり； R18はＣ１〜10アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘ
    テロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１〜10アルキル、ヘ
    テロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； R19は水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シク
    ロアルキルまたはアリールを意味する］で表されるもの
    である方法。
  3. 【請求項３】塩基がアミン、アミド、炭酸塩、水素化
    物、アルキルリチウム試薬もしくはアリールリチウム試
    薬、または一、二および三塩基リン酸である請求項２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】式R1CHOで示されるアルデヒド（R1は式
    （Ａ）についての定義に同じ）を式R2NH2で示される１
    級アミン（R2は式（Ａ）についての定義に同じであり、
    適当にはR2は必要に応じて保護されていてもよい）と反
    応させることによりin situでイミンが生成される請求
    項２記載の方法。
  5. 【請求項５】in situでのイミンの生成に脱水的条件を
    用いる請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】反応系がN,N−ジメチルホルムアミド（DM
    F）、ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジ
    メチルスルホキシド（DMSO）、アルコール、ベンゼン、
    トルエン、MeCNまたはDMEである溶媒をさらに含むもの
    である請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】アルデヒドR1CHOが式： ［式中、ＸおよびX1は水素または請求項２記載の式
    （Ａ）のR1置換基の定義と同じ］で示されるピリミジン
    アルデヒドであり、式（Ａ）の化合物またはその医薬上
    許容される塩を得るものである請求項４記載の方法。
  8. 【請求項８】アルデヒドR1CHOが式： ［式中、Ｘは水素または請求項２記載の式（Ａ）のR1置
    換基の定義と同じ］で示されるピリジンアルデヒドであ
    り、式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩を
    得るものである請求項４記載の方法。
  9. 【請求項９】１級アミンR2NH2が置換されていてもよい
    ヘテロサイクリックアミンまたはヘテロサイクリックＣ
    １〜10アルキルアミンである請求項４記載の方法。
  10. 【請求項１０】１級アミンR2NH2が４−アミノピペリジ
    ン、１−メチル−４−アミノピペリジン、または４−ア
    ミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンである請求項
    ９記載の方法。
  11. 【請求項１１】式R1CHOのアルデヒドがin situで生成さ
    れる請求項４記載の方法。
  12. 【請求項１２】式R1CH（ORa）２のアセタール［式中、R
    1は式（Ａ）において定義されており、Raはアルキル、
    アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または
    ヘテロアリールアルキルである］の加水分解によりアル
    デヒドが生成される請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】５−（４−ピリジル）−４−（４−フル
    オロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾー
    ルまたはその医薬上許容される塩である化合物。
  14. 【請求項１４】５−（４−ピリジル）−４−（４−フル
    オロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾー
    ルまたはその医薬上許容される塩である化合物、および
    医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】哺乳動物におけるCSBP/RK/p38キナーゼ
    により媒介される疾病の予防または治療のための、有効
    量の５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニ
    ル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾールまたはそ
    の医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体ま
    たは希釈剤を含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】該疾病が、リューマチ性関節炎、リュー
    マチ性脊髄炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節
    炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎および他
    の関節炎の症状からなる群より選択されるCSBP/RK/p38
    により媒介される疾病である、請求項15の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】該疾病が、敗血症、敗血症ショック、エ
    ンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、およびトキ
    シンショック症候群からなる群より選択されるCSBP/RK/
    p38により媒介される疾病である、請求項15の医薬組成
    物。
  18. 【請求項１８】該疾病が、喘息、成人呼吸困難症候群、
    慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、および肺サルコイドーシ
    スからなる群より選択されるCSBP/RK/p38により媒介さ
    れる疾病である、請求項15の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】該疾病が、骨吸収疾患、骨粗鬆症、対宿
    主移植片反応、同種移植片拒絶反応、またはパイレシス
    からなる群より選択されるCSBP/RK/p38により媒介され
    る疾病である、請求項15の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】該疾病が、卒中、心臓および腎臓の再潅
    流障害、血栓症、糸球体腎炎、および脳マラリアからな
    る群より選択されるCSBP/RK/p38により媒介される疾病
    である、請求項15の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】該疾病が、糖尿病および膵臓β細胞から
    なる群より選択されるCSBP/RK/p38により媒介される疾
    病である、請求項15の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】該疾病が、多発性硬化症および筋肉変性
    からなる群より選択されるCSBP/RK/p38により媒介され
    る疾病である、請求項15の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】該疾病が、アテローム性動脈硬化および
    アルツハイマー病からなる群より選択されるCSBP/RK/p3
    8により媒介される疾病である、請求項15の医薬組成
    物。
  24. 【請求項２４】該疾病が、湿疹、乾癬、日焼け、または
    結膜炎からなる群より選択されるCSBP/RK/p38により媒
    介される疾病である、請求項15の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】該疾病が、クローン病、潰瘍性大腸炎、
    または炎症性腸疾患からなる群より選択されるCSBP/RK/
    p38により媒介される疾病である、請求項15の医薬組成
    物。
  26. 【請求項２６】哺乳動物における炎症の治療のための、
    有効量の５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフ
    ェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾールまた
    はその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担
    体または希釈剤を含む医薬組成物。
  27. 【請求項２７】５−（４−ピリジル）−４−（４−フル
    オロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾー
    ルまたはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
    式（II a）： で示される化合物を式（III）： ［式中、ｐは２である］で示される化合物および式（II
    a）のイソニトリル部分を脱プロトン化させるに十分強
    力な塩基と反応させることを特徴とし、式（III）のイ
    ミンが式（II a）の化合物との反応の前にin situで生
    成され、R4が４−フルオロフェニルである方法。
  28. 【請求項２８】塩基がアミン、アミド、炭酸塩、水素化
    物、アルキルもしくはアリールリチウム試薬、または
    一、二および三塩基リン酸である請求項27記載の方法。
  29. 【請求項２９】式R1CHOで示されるアルデヒド（R1は請
    求項27の定義に同じ）を式R2NH2で示される１級アミン
    （R2は式請求項27の定義に同じであり、適当にはR2は必
    要に応じて保護されていてもよい）と反応させることに
    よりin situでイミンが生成される請求項27記載の方
    法。
  30. 【請求項３０】in situにおけるイミンの生成が脱水的
    条件を用いるものである請求項29記載の方法。
  31. 【請求項３１】溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド（DM
    F）、ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジ
    メチルスルホキシド（DMSO）、アルコール、ベンゼン、
    トルエン、MeCNまたはDMEである請求項29記載の方法。
  32. 【請求項３２】式R1CHOのアルデヒドがin situで生成さ
    れる請求項29記載の方法。
  33. 【請求項３３】式R1CH（ORa）２のアセタールの加水分
    解によりアルデヒドが生成され、R1が４−ピリジルであ
    り、Raがアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリールアルキルである請求項32記
    載の方法。
  34. 【請求項３４】R4であるフェニル基がフッ素で置換され
    ている請求項27記載の方法。
  35. 【請求項３５】フェニル基が４−位で置換されている請
    求項34記載の方法。
  36. 【請求項３６】５−（４−ピリジル）−４−（４−フル
    オロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾー
    ルである化合物。
  37. 【請求項３７】５−（４−ピリジル）−４−（４−フル
    オロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾー
    ル、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医
    薬組成物。
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