SK90297A3 - 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use - Google Patents

1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK90297A3
SK90297A3 SK902-97A SK90297A SK90297A3 SK 90297 A3 SK90297 A3 SK 90297A3 SK 90297 A SK90297 A SK 90297A SK 90297 A3 SK90297 A3 SK 90297A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
heteroaryl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SK902-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L Adams
Timothy F Gallagher
Ravi S Garigipati
Jeffrey C Boehm
Joseph Sisko
John Cheung-Lun Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SK90297A3 publication Critical patent/SK90297A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

1,4,5-trisubstituované imidazolové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka novej skupiny imidazolových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, ich použitia pri liečení cytokínmi sprostredkovaných chorôb a farmaceutických formulácií na použitie pri takejto liečbe.
Doteraj ší stav techniky
Interleukín (IL-1) a tumor nekrotizujúci faktor (TNF) sú biologické látky, produkované rôznymi bunkami, ako sú monocyty alebo makrofágy. Preukázalo sa, že IL-1 sprostredkuje rôzne biologické aktivity, o ktorých sa predpokladá, že sú dôležité pri imunoregulácii a iných fyziologických stavoch, ako je zápal (pozri napr. Dinarello a spol., Rev. Infect. Disease 6, 51, 1984). Nespočetné prípady známych biologických aktivít IL-1 zahrnujú aktiváciu T-pomocných buniek, vyvolanie horúčky, stimuláciu tvorby prostaglandínu alebo kolagenázy, neutrofilovú chemotaxiu, vyvolanie proteínov akútnej fázy a potlačenie hladín plazmatického železa.
Je mnoho chorobných stavov, pri ktorých sa nadmerná alebo neregulovaná tvorba IL-1 preukázala pri zhoršovaní a/alebo spôsobovaní choroby. Tieto zahrnujú reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku, iné akútne alebo chronické zápalové chorobné stavy, ako je zápalová reakcia, vyvolaná endotoxínom alebo zápalová črevná choroba; tuberkulózu, aterosklerózu, svalovú degeneráciu, kachexiu, psoriatickú artritídu, Reiterov syndróm, dnu, traumatickú artritídu, artritickú rubeolu a akútnu synovitídu. Súčasné poznatky tiež dávajú do súvislosti aktivitu IL-1 s cukrovkou a pankreatickými β bunkami.
Dinarello, J. Clinical Immunology 5 (5), 287-297,
1985, podáva súhrn biologických aktivít, ktoré sa pripisujú
IL-1. Treba poznamenať, že niektoré z týchto účinkov opísali iní ako nepriame účinky IL-1.
Nadmerná alebo neregulovaná tvorba TNF sa preukázala pri sprostredkovaní alebo zhoršení radu chorôb, vrátane reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dnavej artritídy a iných artritických stavov; sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých, mozgovej malárie, chronického zápalu pľúc, silikózy, pľúcnej sarkoidózy, chorôb resorpcie kosti, reperfúzneho poškodenia, reakcie graft-versus-host, odmietnutí implantátov, horúčky a myalgií v dôsledku infekcie, ako je chrípka, kachexie, sekundárnej k infekcii alebo zhubnosti, kachexie, sekundárnej k syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (s AIDS súvisiaci komplex), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy alebo pyrózy.
AIDS vzniká infekciou T lymfocytov ľudským vírusom imunitnej nedostatočnosti (HIV). Identifikovali sa najmenej tri typy alebo kmene HIV, t.j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. V dôsledku HIV infekcie sa imunita, sprostredkovaná T-bunkami, oslabí a infikovaní jednotlivci vykazujú silné oportúnne infekcie a/alebo nezvyčajné novotvary. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktiváciu T lymfocytu. Iné vírusy, ako HIV-1, HIV-2, infikujú T-lymfocyty po T-bunkovej aktivácii a takáto expresia a/alebo replikácia vírusového proteínu je sprostredkovaná alebo udržovaná takouto T-bunkovou aktiváciou. Akonáhle sa aktivovaný T-lymfocyt infikuje HIV, tento T-lymfocyt sa musí ďalej udržovať v aktivovanom stave, aby sa umožnila expresia HIV génu a/alebo replikácia HIV. Monokíny, špeciálne TNF, sa zúčastňujú aktivovanou T-bunkou sprostredkovanej expresie HIV proteínu a/alebo replikácie vírusu tým, že hrajú úlohu pri udržovaní aktivácie T-lymfocytov. Preto rušenie monokínovej aktivity, ako je inhibovanie tvorby monokínov, obzvlášť TNF, u HIV infikovaného jednotlivca, pomáha obmedzovať udržovanie T-bunkovej aktivácie, čím sa obmedzí postup HIV infekčnosti k pôvodne neinfikovaným bunkám, čo vy3
úsťuje do spomalenia alebo eliminácie postupu imunitnej dysfunkcie, spôsobenej HlV infekciou. Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako sú Kuppferove a gliové bunky, sa tiež zúčastňujú pri udržovaní HIV infekcie. Tieto bunky, ako sú T-bunky, sú terčami pre vírusovú replikáciu a úroveň vírusovej replikácie závisí od aktivačného stavu buniek. (Pozri Rosenberg a spol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, zv. 57, 1989). Ukázalo sa, že monokíny, ako je TNF, aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch (pozri Poli a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784, 1990), preto inhibícia tvorby monokínov alebo ich aktivity pomáha obmedziť postup HIV, ako sme uviedli vyššie pre T-bunky.
TNF sa tiež preukázal v rôznych úlohách pri iných vírusových infekciách, ako je cytomegalovírus (CMV), vírus chrípky a herpetický vírus, z podobných príčin, ako sme uviedli.
Interleukín-8 (IL-8) je chemotaktický faktor, po prvý raz identifikovaný a charakterizovaný v r. 1987. IL-8 vytvárajú viaceré bunkové typy, vrátane jednojadrových buniek, fibroblastov, endotelových buniek a keratinocytov. Jeho tvorbu z endotelových buniek vyvolávajú IL-1, TNF alebo lipopolysacharid (LPS). Ukázalo sa, že ľudský IL-8 pôsobí na neutrofily myší, morčiat, krýs a králikov. Pre IL-8 sa použilo mnoho názvov, ako neutrofílový atraktant/aktivačný proteín-1 (NAP-1), od monocytov odvodený neutrofilový chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilový aktivačný faktor (NAF) a T-bunkový lymfocytový chemotaktický faktor.
IL-8 stimuluje rad funkcií in vitro. Ukázalo sa, že má chemoatrakčné vlastnosti pre neutrofily, T-lymfocyty a bazofily. Okrem toho vyvoláva uvoľňovanie histamínu z bazofilov aj normálnych, aj atopických jedincov, ako aj uvoľňovanie lyzozomálneho enzýmu a respiračné prasknutia neutrofilov. Ukázalo sa tiež, že IL-8 zvyšuje povrchovú expresiu Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofiloch bez novej syntézy proteínu, čo môže prispieť k zvýšenej adhézii neutrofilov k cievnym endotelovým bunkám. Mnohé choroby sú charakterizované masívnou infiltráciou neutrofilov. Stavy, spojené so zvýšenou tvorbou
IL-8 (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov do zápalového miesta), by sa zlepšili zlúčeninami, ktoré potláčajú tvorbu IL-8.
IL-1 a TNF ovplyvňujú širokú skupinu druhov buniek a tkanív a tieto cytokíny, ako aj iné, od leukocytov odvodené cytokíny sú dôležitými a kritickými sprostredkovateľmi zápalov širokého radu chorobných stavov a prejavov. Inhibícia týchto cytokínov je užitočná na ovládnutie, zmenšenie a zmiernenie mnohých z týchto chorobných stavov.
Pri liečbe v tejto oblasti existuje stále potreba zlúčenín, ktoré sú protizápalovými liečivami, potláčajúcimi cytokíny, t.j. zlúčenín, schopných inhibovať cytokíny, ako sú IL-1, IL-6, IL-8 a TNF.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka nových zlúčenín vzorca (I) a (II) a farmaceutických formulácií, obsahujúcich zlúčeninu vzorca (I) alebo (II) a farmaceutický prijateľné zried’ovadlo alebo nosič.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu inhibovania cytokínov a liečenia cytokínmi sprostredkovanej choroby u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II).
Tento vynález sa konkrétnejšie týka spôsobu inhibovania tvorby IL-1 u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II).
Tento vynález sa konkrétnejšie týka spôsobu inhibovania tvorby IL-8 u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II).
Tento vynález sa konkrétnejšie týka spôsobu inhibovania tvorby TNF u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II).
V súlade s tým tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I):
R2
R3· je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolinyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl alebo 1-benzimidazolyl, pričom heteroarylový kruh je substituovaný N(R1®)C(O)Ra alebo halogénsubstitovaným mono- alebo di-C1_g-alkyl substituovaným amino, a pričom tento kruh je ďalej voliteľne substituovaný C-£_4-alkylom, halogénom, hydroxylom, C1_4-alkoxy, C1_4-alkyltio, C1_4-alkylsulfinyl, CH2OR12, amino, mono- a di-C-£_g-alkylsubstituovaným amino, alebo N-heterocyklylovým kruhom, pričom tento kruh má od 5 do 7 členov NR15;
j R4 je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je vybraný nezávisle, a ktorým pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo
6-naft-2-yl substituent je halogén, kyano, nitro,
-C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5,
-OR12, halogénsubstituovaný C1_4-alkyl, C1_4-alkyl,
-ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CR10R20)vNR10R20, a ktorým pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, - (CR10R20)in, ,COR3,
-S(O)mR3, -OR3, -OR12, halogénsubstituovaný C-£_4-alkyl, C1_4-alkyl, -(CR10R20)m,,NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m.R8,
-NR10S(O)m,NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12 alebo
-(CR10R20)m,,NR13R14;
v je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
m je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
m’ je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
m’’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 5;
R2 je C^-iQ-alkylN^, -(CR1®R2®)n>OR^, heterocyklyl, hetero cyklyl-C110-alkyl, C-^Q-alkyl, halogénsubstituovaný C1_10-alkyl, C2_iQ-alkenyl, C2_10-alkinyl, C3_7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkyl-C1_1Q-alkyl, Cg_7-cykloalkenyl, Cg_7-cykloalkenyl-C1_1Q-alkyl, aryl, aryl-C-£_^q-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^_^Q-alkyl, (CR1®R2®)n0R11, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nN02, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n.SO2R18, (CR10R20)nS(O)m,NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR7 * 9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, • (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo
4- (R3-2) -5 - (R18R19) - 4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklické a heterocyklické alkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
Z je kyslík alebo síra;
Ra je vodík, C-£_g-alkyl, C3_7~cykloalkyl, aryl, aryl-C-£_4~ alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-^^-alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklyl-C^_4~alkyl, a o
R je heterocyklyl, heterocyklyl-C-£_^Q-alkyl alebo R ,
R6 je vodík, Ci_4-alkyl, C2_4~alkenyl, C2_^-alkinyl alebo NR^R1^, okrem prípadov, keď skupinou -SR6 je -SNR^R1?, a skupinou -S(O)R6 je -SOH;
R6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, C^^Q-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryl-C-^^-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-^_-£Q-alkyl, heterocyklyl, aroyl alebo ^1-10 alkanoyl;
17
R a R sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo
17
C-£_4-alkylu, alebo R a R , spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm,
vybraný z kyslíka, síry alebo NR^^;
R8 je C1_1Q-alkyl, halogénsubstituovaný C^.-^Q-alkyl, C2-IO” alkenyl, C2_iQ-alkinyl, C^_y-cykloalkyl, Cg_y-cykloalkenyl, aryl, aryl-C^_-£Q-alkyl, heteroaryl, heteroarylC^Q-alkyl, (CR^°R20)nOR1:L, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môžu byť voliteľne substituované;
R^ je vodík, -C(Z)R11, voliteľne substituovaný C1_1Q-alkyl, SCO^R1®» voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný aryl-C^-4-alkyl;
Rl® a R2® sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo Cl_4-alkylu;
R11 je vodík, C-L_1Q-alkyl, C3_y-cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C-£_jq-alkyl, aryl, aryl-C-^_2Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C^_jQ-alkyl;
R·1·2 je vodík alebo R^^;
r13 a r14 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo voliteľne substituovaného C^_4-alkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl-C^_4~alkylu, alebo spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^;
R15 je R10 alebo C(Z)-C1_4-alkyl;
R16 je C^_4-alkyl, halogénsubstituovaný C-£_4~alkyl alebo C3_7-cykloalkyl;
R je C-^_-£Q-alkyl, C3_7-cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, arylCi_-£Q-alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C^_2Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C1_1Q-alkyl;
r!9 je vodík, kyano, C-^_4-alkyl, C3_7-cykloalky1 alebo aryl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Podrobný opis vynálezu
Nové zlúčeniny vzorca (I) sa tiež môžu použiť v spojitosti s veterinárnym liečením cicavcov, iných než človek.
pri potrebe inhibovať cytokíny alebo ich tvorbu. Konkrétne, cytokinmi sprostredkované choroby na liečenie, terapeutické lebo profylaktické, u zvierat zahrnujú chorobné stavy, ako sú tie, ktoré sú tu uvedené v časti Spôsoby liečenia, ale najmä vírusové infekcie. Príklady takýchto vírusov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na lentivírusové infekcie, ako sú vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, visna vírus, alebo maedi vírus, alebo retrovírusové infekcie, ako sú, ale neobmedzujú sa na vírus mačacej imunitnej nedostatočnosti (FIV), vírus imunitnej nedostatočnosti hovädzieho dobytka, alebo vírus imunitnej nedostatočnosti psov, alebo iné retrovírusové infekcie.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je výhodný výber zlúčeniny vzorca:
(II)
RX je 4-pyridyl alebo pyrimidinylový kruh, substituovaný C-£_4-alkylaminoskupinou, pričom tento kruh môže byť ďalej voliteľne substituovaný C-£_4-alkylom, halogénom, hydroxylom, C-£_4-alkoxy, Cj^-alkyltio, C^_4-alkylsulfinylom, CI^OR , amino, mono- a di-C-£_g-alkylsubstituovaným amino, alebo N-heterocyklylovým kruhom, pričom tento kruh má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR15;
r4 je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je vybraný nezávisle, a ktorými pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo
6-naft-2-yl substituent sú halogén, kyano, nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5,
9.
-OR , halogénsubstituovaný C1_4-alkyl, C1_4-alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CR10R20)vNR10R20, a kto9 rým pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)nl. .COR3, -S(O)mR3,
-OR3, -OR3-2, halogénsubstituovaný C^^alky!,
C1_4-alkyl, -(CR10R20)m.,NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m.R8,
-NR10S(0)m.NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12 alebo
-(CR10R20)m.,NR13R14;
v je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
m je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
m’ je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
m’’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 5;
R2 je C-^ ^g-alkylNg , -(CR1®R2®)n»OR9, heterocyklyl, heterocyklyl-C1_1Q-alkyl, C1_1Q-alkyl, halogénsubstituovaný Cl-10alkyl’ C2-10~alkenyl’ C2.10-alkinyl, C3_7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkyl-C^_^Q-alkyl, Cg_7-cykloalkenyl, C5_7-cykloalkenyl-C1_10-alkyl, aryl, aryl-C1_1Q-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_1g-alkyl, (CR1®R2®)n0R11, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nN02, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n,SO2R18, (CR10R20)nS(0)m.NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)n0C(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR1°R20)nC(=N0R6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo
4- (R3-2) -5 - (R18R3·9) - 4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklické a heterocyklické alkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
n je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
n’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
Z je kyslík alebo síra;
Ra je vodík, C^ g-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryl-C-£_4alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_4-alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklyl-C34-alkyl,
«j ο
R·’ je heterocyklyl, heterocyklyl-C^_2Q-alkyl alebo R ,
R5 je vodík, C1_4-alkyl, C2_4-alkenyl, C2_4-alkinyl alebo NR7R3'7, okrem prípadov, keď skupinou -SR^ je -SNR7R3'7, a skupinou -S(O)R^ je -SOH;
r6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, C1_-£Q-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryl-C-L_4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_1Q-alkyl, heterocyklyl, aroyl alebo ^1-10“ alkanoyl;
R7 a R3·7 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo C1_4-alkylu, alebo R7 a R17, spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR3·3;
R® je C^.^Q-alkyl, halogénsubstituovaný C-£_^Q-alkyl, C2_^qalkenyl, C2_-£Q-alkinyl, C3_7-cykloalkyl, C^j-cykloalkenyl, aryl, aryl-C1_1Q-alkyl, heteroaryl, heteroarylC1_10-alkyl, (CR^K20)^11, (CR10R20)nS (0)mR18 , (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môžu byť voliteľne substituované;
je vodík, -C(Z)rH, voliteľne substituovaný C^^Q-alkyl, S(O)2r18, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný aryl-C^_4-alkyl;
R3·® a R2® sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo C1_4-alkylu;
rH je vodík, C-£_-^Q-alkyl, C^ y-cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C-^_-£0-alkyl, aryl, aryl-C-£_^Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C-£_-£Q-alkyl;
R3·2 je vodík alebo R3·3;
R13 a R14 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo voliteľne substituovaného C-£_4-alkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl-C^_4~alkylu, alebo spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^;
R15 je R10 alebo C(Z)-C14-alkyl;
RX6 je C-j^-alkyl, halogénsubstituovaný C^_4-alkyl alebo C3_7-cykloalkyl;
R18 je C^^Q-alkyl, C3_7-cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl-C^-iQ-alkyl, heterocyklyl, heterocyklylC-^_^Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C-^_-£Q-alkyl;
R1^ je vodík, kyano, C1_4-alkyl, C3_7-cykloalkyl alebo aryl; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vo vzorci (I) vhodná RX skupina zahrnuje 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-izochinolinyl, 4-chinazolinyl, 1-imidazolyl a 1-benzimidazolyl, z ktorých 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl a 4-chinolyl sú výhodné. Výhodnejšia je 4-pyrimidinylová alebo 4-pyridylová skupina a najvýhodnejší je 4-pyrimidinyl.
RX heteroarylový kruh je substituovaný N(RX®)C(O)Ra alebo halogénsubstituovaným mono- alebo di-C-^_g-alkylsubstituovaným amino. Ak je RX substituentom N(RX®)C(O)Ra, Ra je vodík, C1_g-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryl-C-£_4-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-£_4-alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklyl-C1_4-alkyl-C1_4-alkyl, Ra je s výhodou C1_g-alkyl; R1® je s výhodou vodík. Tiež sa rozpoznalo, že Ra skupiny, najmä C^_g-alkylová skupina, môžu byť voliteľne substituované, s výhodou jeden až tri razy, s výhodou halogénom, ako je fluór, ako v trifluórmetyle alebo trifluóretyle.
Ak je RX substituentom halogénsubstituovaný monoa di-C-^_g-alkylsubstituovaný amino, aminoskupina je s výhodou monosubstituovaná, výhodnejšie metylom. Alkylová skupina v mono- a di-C-£_g-alkylsubstituovanej aminoskupine je halogénsubstituovaná, ako je v trif luór-, t-j. trif luórmetyle alebo trifluóretyle.
RX heteroarylový kruh môže obsahovať ďalšiu substitučnú skupinu, ako je C-£_4-alkyl, halogén, OH, C-£_4-alkoxy, C1_4-alkyltio, C1_4-alkylsulfinyl, CH20R , amino, monoa di-C-^_g-alkylsubstituovaný amino alebo N-heterocyklylový kruh, ktorý má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR1^.
Výhodné umiestnenie RX substituenta na kruhu je pre
4- pyridylový derivát v polohe 2, ako je 2-metyl-4-pyridyl. Výhodné umiestnenie na kruhu je pre 4-pyrimidinylový kruh tiež v polohe 2, ako je 2-metyl-pyrimidinyl, 2-amino-pyrimidinyl alebo 2-metylamino-pyrimidinyl.
Pre zlúčeniny vzorca (II) R1 je vhodne 4-pyridyl alebo pyrimidinylový kruh, substituovaný C-^_4-alkylaminoskupinou. Touto C^_4-alkylaminoskupinou je vhodne metylamino, etylamino, izopropylamino, n-butylamino alebo t-butylaminoskupina. Výhodne je týmto kruhom 4-pyrimidinylový kruh. Výhodné umiestnenie na 4-pyrimidinylovom kruhu je v polohe 2, ako je 2-metylamino-pyrimidinyl. Výhodné umiestnenie na kruhu pre R1 substituent na 4-pyridylovom deriváte je v polohe 2, ako je 2-metylamino-4-pyridyl. Pyridylový alebo pyrimidinylový kruh môže obsahovať ďalšiu substitučnú skupinu, ako je C1_4-alkyl, halogén, hydroxyl, C1_4-alkoxy, C1_4-alkyltio, C^_4-alkylsulf inyl, CH20R . amino, mono- a di-C-^_g-alkylsubstituovaný amino alebo N-heterocyklylový kruh, ktorý má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR1^.
Pre zlúčeniny vzorca (I)a (II) R4 je vhodne fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami. Výhodnejšie je R4 fenylový alebo naftylový kruh. Vhodnými substitúciami pre R4, ak tento je 4-fenyl, 4-naft-l-yl,
5- naft-2-yl alebo 6-naft-2-ylovou skupinou, sú jeden alebo dva substituenty, z ktorých každý je vybraný nezávisle z halogénu, -SR^, -SOR^, -OR12, CF^ alebo - (CR10R2®)yNR^R20, a pre iné polohy substitúcie na týchto kruhoch je výhodnou substitúciou halogén, -S(O)mR3, -OR3, CF3, -(CR10R20)m.,NR13R14, -NR10C(Z)R3 a -NR10S(0)m.R8. Výhodné substituenty pre polohu 4 vo fenyle a naft-l-yle a pre polohu 5 v naft-2-yle zahrnujú halogén, najmä fluór a chlór, a -Sr5 a -SOr5, kde R3 je s výhodou C1_2-alkyl, výhodnejšie metyl; z ktorých fluór a chlór sú výhodnejšie a najvýhodnejší je fluór. Výhodné substituenty pre polohu 3 vo fenylovom a naft-l-ylovom kruhu zahrnujú: halogén, najmä fluór a chlór, -OR3, najmä C^ ^-alkoxy; CF^, NR^R2®, ako je ami13
no; -NR10C(Z)R3, najmä -NHCO(^_1Q-alkyl); -NR10S(0)m,R8, najmä -NHS02(C1_10-alkyl), a -SR3 a -SOR3, kde R3 je s výhodou C^_2-alkyl, výhodnejšie metyl. Ak je fenylový kruh disubstituovaný, s výhodou sú to dve nezávislé halogenoskupiny, ako je fluór a chlór, s výhodou dichlór, a výhodnejšie v 3,4-polohe. Tiež je výhodné, že pre polohu 3 aj skupiny -OR3, aj skupiny -ZC(Z)R3 R3 tiež môže zahrnovať vodík.
R4 skupinou je s výhodou nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina. Výhodnejšie je R4 fenyl alebo fenyl, substituovaný v polohe 4 fluórom a/alebo substituovaný v polohe 3 fluórom, chlórom, C-£_4-alkoxy, metánsulfónamido alebo acetamido, alebo R4 je fenyl, disubstituovaný v 3,4-polohe nezávisle chlórom alebo fluórom, výhodnejšie chlórom. Najvýhodnejšie je R4 4-fluórfenyl.
Pre zlúčeniny vzorca (I) a (II) Z je vhodne kyslík alebo síra, výhodne kyslík.
Pre zlúčeniny vzorca (I) a (II) R2 je vhodne C-L_1Q-alkylN3 , -(CR1®R2®)n»OR9, heterocyklyl, heterocyklylC1_1Q-alkyl, C-£_^Q-alkyl, halogénsubstituovaný C^^Q-alkyl, C2_iQ-alkenyl, C2_1Q-alkinyl, C^y-cykloalkyl, C^ -y-cykloCg _ η -cykloalkeny1heteroaryl, he(CR10R20)nS(O)mR18, , (CR10R20)nNO _,NR13R14 m
Cg_y-cykloalkenyl, aryl-C1_10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nNR13R14 (CR10R20)nS(0) (CR10R20)n0C(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR
2’ alkyl-C-£_-£Q-alkyl, Ci-iQ-alkyl, aryl, teroaryl-C-^_-£Q-alkyl, (CR10R20)nNHS(0)2R18, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n.SO2R18, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)n0C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo
4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl; kde cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklické a heterocyklické alkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované; pričom n je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10, m je 0 alebo celé číslo 1
alebo 2; n’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10; am’ je 1 alebo 2. n je s výhodou 1 až 4.
R2 je s výhodou voliteľne substituovaný heterocyklylový kruh, voliteľne substituovaný heterocyklyl-C1_-£Q-alkyl, voliteľne substituovaný Cj_^q-alkyl, voliteľne substituovaný C3_y-cykloalkyl, voliteľne substituovaný Cj_y-cykloalkylGl.lO-nľky1, skupina (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nNR13R14, (CR1®R2®)nS(O)mR1®, voliteľne substituovaný aryl; voliteľne substituovaný aryl-C^_jg-alkyl, (CRX®R2®)n0RXX, (CR10R20)nC(Z)RlľL alebo (CR10R20)nC(=NOR6)R11 skupina.
O
Výhodnejšie je R voliteľne substituovaný heterocyklylový kruh a voliteľne substituovaný heterocyklyl-C-£_^Qalkyl, voliteľne substituovaný C3_7-cykloalkyl, voliteľne substituovaný C-j-j-cykloalkyl-Ci-ig-alkyl, voliteľne substituovaný aryl, skupina (CR1®R2®)nNR13R14 alebo skupina (CR^R^hCCZÍOR11.
o
Ak Rr je voliteľne substituovaný heterocyklyl, týmto kruhom je s výhodou morfolinoskupina, pyrolidinylová alebo piperidinylová skupina. Ak je kruh voliteľne substituovaný, substituenty môžu byť priamo viazané na voľný dusík, ako je to v piperidinylovej skupine alebo v pyrolovom kruhu, alebo na kruh samotný. Uvedeným kruhom je s výhodou piperidín alebo pyrol, výhodnejšie piperidín. Heterocyklylový kruh môže byť voliteľne substituovaný jeden až štyrikrát nezávisle halogénom; C-£_4-alkylom; halogénsubstituovaným Cj_4-alkylom, ako je trifluórmetyl alebo trifluóretyl; arylom, ako je fenyl; arylalkylom, ako je benzyl, kde arylové alebo arylalkylové skupiny samotné môžu byť voliteľne substituované (ako je uvedené v definičnej časti ďalej); C(O)ORXX, ako sú C(0)C^_4-alkylové alebo C(O)OH skupiny; C(O)H; C(0)C-£_4-alkylom, hydroxysubstituovaným C^_4-alkylom, Cj_4-alkoxy, S(0)mC-^_4-alkylom (kde m je 0, 1 alebo 2), NRX®R2® (kde RX® a R v sú nezávisle vodík alebo C1_4-alkyl).
Ak je uvedeným kruhom piperidín, kruh je s výhodou viazaný na imidazol v polohe 4, a substituenty sú priamo na dusíku, ktorý je k dispozícii, t.j. l-formyl-4-piperidín, l-benzyl-4-piperidín, l-metyl-4-piperidín, 1-etoxykarbonyl15
4-piperidín, 2,2,2-trifluóretyl-4-piperidín alebo l-trifluóracetyl-4-piperidín. Ak je kruh substituovaný alkylovou skupinou a kruh je viazaný v polohe 4, s výhodou je substituovaný v polohe 2 alebo 6 alebo v oboch, ako je 2,2,6,6tetrametyl-4-piperidin. Podobne, ak je uvedeným kruhom pyrol, kruh je viazaný na imidazol v polohe 3 a všetky substituenty sú priamo na dusíku, ktorý je k dispozícii.
O
Ak R je voliteľne substituovaná heterocyklyl-C3_^qalkylová skupina, kruhom je s výhodou morfolinoskupina, pyrolidinylová alebo piperidinylová skupina. Táto alkylová skupina je s výhodou od 1 do 4, výhodnejšie 3 alebo 4 a najvýhodnejšie 3, ako v propylovej skupine. Výhodné heterocyklické alkylové skupiny zahrnujú, ale neobmedzujú sa na morfolinoetyl-, morfolinopropyl-, pyrolidinylpropyl- a piperidinylpropylskupiny. Heterocyklický kruh je tu tiež voliteľne substituovaný podobným spôsobom, ako je naznačený vyššie pre priamu väzbu heterocyklu.
Ak je R voliteľne substituovaný C^ -y-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C2_y-cykloalkyl-CjL_iQ-alkyl, cykloalkylovou skupinou je s výhodou Cg až Cg kruh, ktorý môže byť voliteľne substituovaný 1 alebo viackrát nezávisle halogénom, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód; hydroxy; Cj_iQ-alkoxy, ako je metoxy alebo etoxy; S(O)malkylom, kde m je 0,1 alebo 2, ako je metyltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; amino, mono a disubstituovaným amino, ako v skupine NR'RX , alebo kde R'R ' môžu cyklizovať spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, aby vytvorili 5- až
7-členný kruh, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z O/N/S; C-^_-£Q-alkylom, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo-t-butyl; halogénsubstituovaným alkylom, ako je CF^ alebo trif luóretyl; hydroxysubstituovaným C-£_-^Q-alkylom; CCOJOR11, ako je voľná kyselina alebo jej metylesterový derivát; voliteľne substituovaným arylom, ako je fenyl; voliteľne substituovaným arylalkylom, ako je benzyl fenetylu; a ďalej, kde tieto arylové skupiny môžu tiež byť substituované jeden až dvakrát halogénom; hydroxy; C-£_-^Q-alkoxy; S(0)m-alkylom; amino, mono a disubstituovaným amino, ako
v skupine NR^R3·?; alkylom alebo halogénsubstituovaným alkylom.
Ak R2 je (CR10R20)nNR13R14, R13 a R14 sú definované ako vo vzorci (I), to znamená, že R33 a R34 sa každý nezávisle vyberú z vodíka, voliteľne substituovaného C-£_4~alkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl-C3_4-alkylu, alebo spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^. Zistilo sa, že za istých okolností toto môže viesť k tej istej skupine ako heterocyklická C3_-^Q-alkylová skupina, uvedená vyššie, ktorá je tiež vhodným R variantom. Ak je NR33R34 kruh scyklizovaný, môže byť voliteľne substituovaný, ako je tu definované. R3-3 a R34 sú s výhodou nezávisle vodík, Ci-^-alkyl, s výhodou metyl alebo benzyl. Hodnota n je s výhodou 1 až 4, výhodnejšie 3 alebo 4 a najvýhodnejšie 3, ako v propylovej skupine. Výhodné skupiny zahrnujú, ale neobmedzujú sa na aminopropyl, (N-metyl-N-benzyl)aminopropyl, (N-fenylmetyl)amino-l-propyl alebo dietylaminopropyl.
Ak R2 je skupina (CR3'®R2®)nC(Z)OR3·^, 11^ je vhodne vodík, C-^_4-alkyl, najmä metyl. Hodnota n je s výhodou 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako v etylovej alebo propylovej skupine. Výhodné skupiny zahrnujú, ale neobmedzujú sa na karboxymetyl-1-butyl, karboxy-1-propyl alebo 2-acetoxyetyl.
Ak R2 je skupina (CR1®R2®)nS(0)m0R·1·®, m je 0,1 alebo 1 R a R je s výhodou aryl, najmä fenyl, alebo C^-^Q-alkyl, najmä metyl. Hodnota n je s výhodou 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako v etylovej alebo propylovej skupine.
Ak R2 je skupina (CR3®R2®)nOR33, R3·3 je vhodne vodík, aryl, najmä fenyl, alebo C1_1Q-alkyl, najmä metyl alebo etyl. Hodnota n je s výhodou 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako v etylovej alebo propylovej skupine.
Ak R2 je skupina (CR10R20)nNHS(0)2OR18. R18 je vhodne alkyl, najmä metyl. Hodnota n je s výhodou 1 až 4, výhodnejšie 2 alebo 3, ako v etylovej alebo propylovej skupine.
Ak R je voliteľne substituovaný aryl, týmto arylom je
s výhodou fenyl. Arylový kruh môže byť voliteľne substituovaný jeden alebo viackrát, s výhodou jedným alebo dvoma substituentami, nezávisle vybranými z C-^_4-alkylu, halogénsubstituovaného C-£_4-alkylu, ako je trif luórmetyl alebo trifluóretyl, halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, (CR^Or2®) ^.OR11, - (CR^R2®)ΐΝΕ1θΗ2θ , najmä amino alebo monoalebo di-alkylamino- (CR^R^O) tS (0)mR18 , kde m je 0, 1 alebo 2; -SH, -(CR10R20)nNR13R14, -NR10C(Z)R3 (ako je -NHCO(CX_10alkyl)); -NR1®S(O)mR® (ako je -NHSO2(C^_^Q-alkyl)); a t je 0 alebo celé číslo od 1 do 4. Fenyl je s výhodou substituovaný v polohe 3 alebo 4 skupinou - (CR1®R2®) tS (O)mR18 , a R1® je s výhodou C1_-1Q-alkyl, najmä metyl.
Ak R je voliteľne substituovaná heteroarylová alebo heteroarylalkylová skupina, kruh môže byť voliteľne substituovaný j eden alebo viackrát, s výhodou j edným alebo dvoma substituentami, nezávisle vybranými z jedného alebo viackrát substituovaného C^_4-alkylu, halogénsubstituovaného C^_4~alkylu, ako je trifluórmetyl alebo trifluóretyl, halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, (CR1®R2®)t0R11, -(CR1®R2®)tNR1®R2®, najmä amino alebo mono- alebo di-alkylamino-(CR1®R2®)tS (OJjjjR1® , kde m je 0, 1 alebo 2; -SH, -(CR10R20)n-NR13R14, -NR10C(Z)R3 (ako -NHCO(C1_10alkyl)); -NR10S(0)mR8 (ako -NHSO2(C1_10-alkyl)); t je 0 alebo celé číslo od 1 do 4.
Odborník v tejto oblasti ľahko zistí, že ak R2 je skupina (CR10R20)nOC(Z)R11 alebo (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, alebo akákoľvek podobne substituovaná skupina, n je s výhodou najmenej 2, čo umožní syntézu stabilných zlúčenín.
O
R je s výhodou C^_4-alkyl (rozvetvený alebo nerozvetvený), najmä metylová, metyltiopropylová, metylsulfinylpropylová, aminopropylová, N-metyl-N-benzylaminopropylová skupina, dietylaminopropyl, cyklopropylmetyl, morfolinylbutyl, morfolinylpropyl, morfolinyletyl, piperidín alebo substituovaný piperidín. Výhodnejšie je R2 metyl, izopropyl, butyl, t-butyl, n-propyl, metyltiopropyl alebo metylsulfinylpropyl, morfolinopropyl, morfolinylbutyl, fenyl, substituovaný halogénom, tioalkyl alebo sulfinylalkyl, ako je metyltioskupina,
metylsulfinylová alebo metylsulfonylová skupina; piperidinyl, l-formyl-4-piperidín, l-benzyl-4-piperidín, l-metyl-4piperidín, l-etoxykarbonyl-4-piperidín, 2,2,2-trifluóretyl4-piperidín alebo 1-trifluóracetyl-4-piperidín.
Vo všetkých tu uvedených prípadoch, kde substitučnou skupinou je alkenylová alebo alkinylová skupina, nenasýtená väzba, t.j. vinylénová alebo acetylénová väzba s výhodou nie je k dusíku, kyslíku alebo síre, napríklad v OR3 alebo pre o isté R skupiny.
Ako sa tu používa, výraz voliteľne substituovaný, pokiaľ nie je povedané ináč, bude znamenať také skupiny ako halogén, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód; hydroxy; hydroxysubstituovaný C1_1Q-alkyl; C-L_1Q-alkoxy, ako je metoxy alebo etoxy; S(0)m alkyl, kde m je 0,1 alebo 2, ako je mety ltio, metylsulfinyl alebo metylsulfonyl; amino, mono a disubstituovaný amino, ako v skupine NR R ; alebo kde R R môžu scyklizovať spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané, aby vytvorili 5- až 7-členný kruh, ktorý voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z O/N/S; Cg_3q-alkylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, atď., alebo cyklopropylmetyl; halogénsubstituovaný C^_^Q-alkyl, ako je CF^; alebo trifluóretyl, voliteľne substituovaný aryl, ako je fenyl, alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, ako je benzyl alebo fenetyl, kde tieto arylové skupiny môžu tiež byť substituované jeden až dvakrát halogénom; hydroxy; hydrxysubstityovaným alkylom; C-^_^Q-alkoxy; S(0)m-alkylom; amino, mono a disubs7 17 tituovaným amino, ako v skupine NR'RX/; alkylom alebo CFg.
Vo výhodnom podtype zlúčenín vzorca (I) R je morfolinylpropyl, aminopropyl, piperidinyl, N-benzyl-4-piperidinyl, N-metyl-4-piperidinyl alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4yl, 2,2,2-trifluóretyl-4-piperidín alebo 1-trifluóracetyl-4piperidín; a je fenyl alebo fenyl, substituovaný jeden alebo dvakrát fluórom, chlórom, C-^_4-alkoxy, -S(O)m alkyl, metánsulfonamido alebo acetamido.
Vo výhodnom podtype zlúčenín vzorca (II) R1 je 2-metylamino-4-pyrimidinyl alebo 2-metylamino-4-pyridyl; R2 je
morfolinylpropyl, aminopropyl, piperidinyl, N-benzyl-4-piperidinyl, N-metyl-4-piperidinyl alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl; a R^ je fenyl alebo fenyl, substituovaný jeden alebo dvakrát fluórom, chlórom, C-L_4-alkoxy, -S(0)m alkyl, metánsulfonamido alebo acetamido.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a zahrnujú zásadité soli anorganických a organických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina octová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandľová. Okrem toho sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) môžu vytvoriť s farmaceutický prijateľným katiónom, napríklad ak substitučná skupina obsahuje karboxyskupinu. Vhodné farmaceutický prijateľné katióny sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a zahrnujú alkalické katióny, katióny alkalických zemín, amónne a kvartérne amóniové katióny.
Nasledujúce výrazy, ako sa tu používajú, znamenajú:
Halogeno alebo halogény zahrnujú halogény: chlór, fluór, bróm a jód.
Ci-io-alkyl alebo alkyl - radikály, aj s lineárnymi, aj s rozvetvenými reťazcami, s 1 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je obmedzená ináč, vrátane, ale neobmedzujúc sa na metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izo-butyl, terc-butyl, n-pentyl a podob ne .
Výraz cykloalkyl sa tu používa tak, že znamená cyklické radikály, s výhodou s 3 až 8 uhlíkmi, vrátane, ale neobmedzujúc sa na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne .
Výraz cykloalkenyl sa tu používa tak, že znamená cyklické radikály, s výhodou s 5 až 8 uhlíkmi, ktoré majú najmenej jednu dvojitú väzbu, vrátane, ale neobmedzujúc sa na
cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobne.
Výraz alkenyl sa tu používa tak, že pri každom výskyte znamená radikál s lineárnymi alebo rozvetvenými reťazcami, s 2 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ dĺžka reťazca nie je obmedzená ináč, vrátane, ale neobmedzujúc sa na etenyl, 1propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobne.
aryl - fenyl a naftyl;
heteroaryl (sám osebe alebo v ľubovoľnej kombinácii, ako heteroaryloxy alebo heteroarylalkyl) - 5- až 10členný aromatický kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viaceré heteroatómy, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z N, 0 alebo S, ako sú, ale neobmedzujú sa na ne, pyrol, pyrazol, furán, tiofén, chinolín, izochinolín, chinazolinyl, pyridín, pyrimidín, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol alebo benzimidazol.
heterocyklický (sám osebe alebo v ľubovoľnej kombinácii, ako je heterocykloalkyl) - nasýtený alebo čiastočne nenasýtený 4- až 10-členný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac kruhov obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z N, 0 alebo S: ako sú, ale neobmedzujú sa na ne, pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín, tetrahydropyrán alebo imidazolidín.
Výraz arylalkyl alebo heteroarylalkyl alebo heterocyklický alkyl sa tu používa na označenie C-£_4-alkylu, ako bol definovaný vyššie, viazaného k arylu, heteroarylu alebo k heterocyklickej skupine, ako bolo definované vyššie, pokiaľ nie je uvedené ináč.
sulfinyl - oxid S(0) príslušného sulfidu, výraz tio sa vzťahuje na uvedený sulfid a výraz sulfonyl sa vzťahuje na plne oxidovanú S(0)2 skupinu.
aroyl - C(O)Ar, kde Ar je derivát fenylu, naftylu alebo arylalkylu, ako tie, ktoré boli definované vyššie, pričom takáto skupina zahrnuje, ale neobmedzuje sa na benzyl a fenetyl.
alkanoyl - C(O)C-£_^g-alkyl, kde alkyl je definovaný vyššie.
Na účely tohto vynálezu sa na jadrovú 4-pyrimidinylovú skupinu odkazuje ako na vzorec:
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a môžu existovať v racemickej a opticky aktívnej forme. Všetky tieto zlúčeniny sú zahrnuté do rámca tohto vynálezu.
Príklady zlúčenín vzorca (I) zahrnujú:
5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)-imidazol;
5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metyl-4-piperidinyl)-imidazol.
Príklady zlúčenín vzorca (II) zahrnujú:
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol;
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(piperidin-4-yl)imidazol;
5-[(2-etylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
4- (4-fluórfenyl)-5-[2-(izopropyl)aminopyrimidin-4-yl]-1-
-(l-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
5- [4-(2-metylamino-4-pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-
-(2,2,6,6-tetra-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-
-(2-kyanoetyl)imidazol;
5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-
-(1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-
-(1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[(l-trifluóracetyl)-4-piperidinyl]imidazol.
Výhodné zlúčeniny vzorca (II) zahrnujú:
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol;
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-
-(4-piperidín)imidazol.
Tento vynález ďalej zahrnuje nové látky, ktorých príklady sú uvedené ďalej:
5-[4-(2-metyltio)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidín)imidazol;
(4-fluórfenyl)-1-(l-metylpiperidin-4-yl)-5-(2-metyltio-4-pyrimidinyl)imidazol;
(4-fluórfenyl)-1-(l-metylpiperidin-4-yl)-5-(2-metylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol;
l-terc-butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-tiopyranyl)-imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-pyranyl)-imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfinylpyranyl)imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol;
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-trifluóracetylpiperidin-4-yl)-imidazol;
5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol;
5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-t-butoxykarbonyl-4-piperidinyl)imidazol.
Na účely tohto vynálezu sú dávkové rozsahy, detaily formulácií a spôsoby prípravy zlúčenín vzorca (II) analogické zlúčeninám vzorca (I). Ďalej dávkové rozsahy a detaily formulácií na použitie zlúčenín vzorca (A) ako COX-2 a PGHS inhibítorov sú analogické zlúčeninám vzorca (I), ako je tu opísané.
V ďalšom aspekte tento vynález zabezpečuje syntézu zlúčenín vzorca (I) a (II), ako je ilustrované vyššie, a ďalej, zlúčenín vzorca (A), kde R1 je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl alebo 1-benzimidazolyl, pričom tento heteroarylový kruh je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C-£_4-alkylu, halogénu, hydroxylu, C-£_4~alkoxy, C^_4-alkyltio, C-£_4-alkylsulf inyl, CH2OR , amino, mono- alebo di-C^_g-alkylsubstituovaného amino, NÍR^OjCÍOjR3- alebo N-heterocyklylového kruhu, ktorý má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR1^; a kde všetky substitučné skupiny v R1, a R^ sú tie isté vo vzorcoch (I) a (II) . Na použitie v syntetickej časti tohto vynálezu syntéza zlúčenín vzorca (1) sa bude tiež týkať tohto širšieho opisu R1.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (Ha), ktoré majú štruktúru:
Ai—S(O)p
NC kde p je 0 alebo 2; R^ je definovaný tak, ako pre vzorec (I) , a Ar je voliteľne substituovaný aryl, ako je tu definovaný. Ar je vhodne fenyl, voliteľne substituovaný C-£_4-alkylom, C1_4-alkoxy alebo halogénom. S výhodou je Ar fenyl alebo 4-metylfenyl, t.j. tosylový derivát.
Zlúčeniny vzorca (I) a (II) sa dajú získať použitím
syntetických postupov, z ktorých niektoré sú ilustrované na schémach I až XI v tomto vynáleze. Syntéza, uvedená v týchto schémach, sa dá použiť na prípravu zlúčenín vzorca (I) s radom rôznych R1, R2 a R4 skupín, ktoré zreagujú, s použitím vhodne chránených voliteľných substituentov, aby sa dosiahla kompatibilita s tu opísanými reakciami. Následné odňatie chrániacich skupín v týchto prípadoch potom poskytuje zlúčeniny povahy, ktorá je tu všeobecne opísaná. Akonáhle sa vytvorí imidazolové jadro, ďalšie zlúčeniny vzorca (I) a (II) sa dajú pripraviť s použitím štandardných metód vzájomnej premeny funkčných skupín, ktoré sú v doterajšom stave techniky dobre známe.
Napríklad: -C(O)NR13R14 z -CO2CH3 zahrievaním spolu s alebo bez kyanidu katalytického kovu, napr. NaCN, a HNR13R14 v CH3OH; -OC(O)R3 z -OH s napr. C1C(O)R3 v pyridíne; -NR10-C(S)NR13R14 z -NHR10 s alkylizokyanatanom alebo kyselinou tiokyanatou; NR^C(O)R8 z -NHR^ s alkylchlórmravčanom; -NR10C(O)NR13R14 z -NHR10 pôsobením izokyanatanu, napríklad HN=C=O alebo R10N=C=O; -NR10-C(O)R8 z -NHR10 pôsobením C1C(O)R3 v pyridíne; -C(=NR10)NR13R14 z -C(NR13R14)SR3 s H3NR3+OAc” zahrievaním v alkohole; -C(NR13R14)SR3 z -C(S)NR13R14 s r6-I v inertnom rozpúšťadle, napr. acetóne; -C(S)NR13R14 (kde R13 alebo R14 nie je vodík) z -C(S)NH2 s HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14 z -C(=NR13R14)-SR3 s nh2cn zahrievaním v bezvodom alkohole, alternatívne z -C(=NH)-NR13R14 pôsobením BrCN a NaOEt v EtOH; -NR10-C(=NCN)SR8 z -NHR10 pôsobením (R8S)2C=NCN; -NR10SO2R3 z -NHR pôsobením C1SO2R zahrievaním v pyridíne;
-NR10C(S)R3 z -NR10C(O)R8 pôsobením Lawessonovým reagentom [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetán-2,4-disulfid]; -NR10SO2CF3 z -NHR^ s triflovým anhydridom a zásadou, kde R3, r6, R10, R13 a R14 sú definované ako pre vzorec (I).
Prekurzormi pre skupiny R1, R2 a R4 môžu byť iné R1, R2 a R4 skupiny, ktoré sa dajú interkonvertovať použitím štandardných postupov na vzájomnú premenu funkčných skupín. Napríklad zlúčenina vzorca (I), kde R2 je halogénsubstituovaný C-£_2Q-alkyl, sa dá premeniť na zodpovedajúci C-£_-£Q-al25 kylNj derivát reakciou s vhodnou azidovou soľou, a potom, ak je to potrebné, sa dá redukovať na príslušnú C-£_-£Q-alkylNH2 zlúčeninu, ktorá zasa môže reagovať s R °S(O)2X, kde X je halogén (napr. chlór), aby vznikla príslušná cl_l0-alky1NHS(°)2R18 zlúčenina.
O
Alternatívne zlúčenina vzorca (I), kde R je halogénsubstituovaný C-£_-£Q-alkyl, môže reagovať s amínom R13R14NH, aby vznikla príslušná zlúčenina C-£_1Q-alkylNR13R14, alebo môže reagovať so soľou alkalického kovu R °SH, aby vznikla -1 o príslušná zlúčenina C^_1Q-alkylSR .
Schéma I
R4CHO (V) +ArS(O^H
H2NCHO
CHC13
NaOH
CH,Cl,
M «
ΗΌ. PTC
R4CH,NH2 (VIII) . formylačné činidlo
X
R4CH, NHCHO iehytraxačné činidlo
NHCHO
Ar-S(O).
(IV)
Odkazujúc na schému I, zlúčeniny vzorca (I) sa vhodne pripravia reakciou zlúčeniny vzorca (Ha) so zlúčeninou vzorca (III), kde p je 0 alebo 2, R1, R2 a R4 sú definované vyššie pre vzorec (I), alebo sú prekurzormi skupín R , R a R4, a Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina,
2 a potom, ak je to potrebné, konverziou prekurzora R , R a R4 na skupinu R^, R2 a R4. Zistilo sa, že pre R2NH2, ktoré reaguje s R^CHO, aby sa vytvoril imín vzorca (III), skupina
O
R , ak obsahuje reaktívnu funkčnú skupinu, ako je primárny alebo sekundárny amín, alkohol alebo tiolová zlúčenina, musí byť vhodne chránená. Vhodné chrániace skupiny možno nájsť v Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.V., Viley-Interscience, New York 1981, ktorých opis je sem zahrnutý odkazom. Napríklad, ak R je heterocyklický kruh, ako je piperidínový kruh, dusík je chránený skupinami, ako sú 1R t-Boe, C02R alebo substituovaná arylalkylová skupina.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote okolia alebo s chladením (napr. -50 “C až 10 ’C) alebo zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, DMF, tetrahydrofurán, toluén, acetonitril alebo dimetoxyetán, v prítomnosti príslušnej zásady, ako je Κ200β, t-buNH2, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), alebo guanidínovej zásady, ako je 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-én (TBD). Zistilo sa, že medziprodukty vzorca (II) sú velmi stále a schopné skladovania po dlhú dobu, p je s výhodou 2.
Reakcia zlúčeniny vzorca (Ha), kde p = 2, so zlúčeninou vzorca (III), schéma I, dáva trvalé vyššie výťažky zlúčenín vzorca (I), než keď p =0. Okrem toho je reakcia zlúčenín vzorca (Ila), kde p =2, ekologicky a ekonomicky príťažlivejšia. Keď p = 0, výhodným použitým rozpúšťadlom je metylénchlorid, ktorý je ekologicky nezaujímavý pre veľkovýrobné spracovanie, a výhodná zásada, TBD, je tiež drahá a vytvára niektoré vedľajšie produkty a nečistoty, v porovnaní s komerčne zaujímavou syntézou (p = 2), ako opíšeme ďa!ej ·
Ako sme uviedli, schéma I využíva 1,3-dipolárne cykloadície aniónu substituovaného aryltiometylizokyanidu (keď
p = 0) na imín. Konkrétnejšie, táto reakcia vyžaduje použiť silnú zásadu, ako je amínová zásada, v kroku deprotonácie. Komerčne dostupný TBD je výhodný, hoci sa tiež môže použiť t-butoxid, Li+ alebo Na+ alebo K+hexametyldisilazid. Hoci výhodným rozpúšťadlom je metylénchlorid, možno použiť iné halogenované rozpúšťadlá, ako je chloroform alebo tetrachlorid uhličitý; étery, ako je THF, DME, DMF, dietyléter, t-butylmetyléter; ako aj acetonitril, toluén alebo ich zmesi. Reakcia sa môže uskutočniť od asi -20 ’C do asi 40 ’C, s výhodou od asi 0 ’C do asi 23 ’C, výhodnejšie od asi 0 ’C do asi 10 ’C a najvýhodnejšie okolo 4 ’C pre reakcie, ktoré zahrnujú R1 skupinu pyrimidinu. Pre zlúčeniny, kde R1 je pyridin, sa zistilo, že môže byť nevyhnutná zmena reakčných podmienok, aj teploty, aj rozpúšťadla, ako je zníženie teploty na asi -50 ’C, alebo zmena rozpúšťadla na THF.
V ďalšom procese sa zlúčeniny vzorca (I) môžu pripraviť spojením vhodného derivátu zlúčeniny vzorca (IX):
(ix)
kde T1 je vodík a T4 je R4, alebo alternatívne T1 je R1 a T4 je H, pričom R1, R2 a R4 sú definované vyššie; s (i) ak T1 je vodík, vhodným derivátom heteroarylového kruhu R^H, za podmienok spájania kruhov, aby sa dosiahlo spojenie heteroarylového kruhu R1 s imidazolovým jadrom v polohe 5; (ii) ak T4 je vodík, vhodným derivátom arylového kruhu R4H, za podmienok spájania kruhov, aby sa dosiahlo spojenie arylového kruhu R4 s imidazolovým jadrom v polohe 4.
Takéto aryl/heteroarylové kondenzačné reakcie sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe. Vo všeobecnosti organometalický syntetický ekvivalent aniónu jednej zložky sa spojí s reaktívnym derivátom druhej zložky v prítomnosti vhodného katalyzátora. Aniónový ekvivalent sa môže vytvoriť buď
z imidazolu vzorca (IX), pričom v tomto prípade aryl/heteroarylová zlúčenina poskytuje reaktívny derivát, alebo z aryl/heteroarylovej zlúčeniny, pričom v tomto prípade imidazol poskytuje reaktívny derivát. V súlade s tým vhodné deriváty zlúčeniny vzorca (IX) alebo aryl/heteroarylové kruhy zahrnujú organometalické deriváty, ako sú organomagnéziové, organozinkové, organostanánové deriváty a deriváty kyseliny borítej a vhodné reaktívne deriváty zahrnujú bróm-, jód-, fluórsulfonanové a trifluórmetánsulfonanové deriváty. Vhodné postupy sú opísané vo VO 91/19497, opis ktorého je sem zahrnutý odkazom.
Vhodné organomagnéziové a organozinkové deriváty zlúčeniny vzorca (IX) môžu reagovať s halogénom, fluórsulfonanom alebo triflátovým derivátom heteroarylového alebo arylového kruhu v prítomnosti kruhy uzatvárajúceho katalyzátora, ako je paládium (0) alebo paládium (II) katalyzátor, podľa postupu Kumadu a spol., Tetrahedron Letters 22, 5319, 1981. Vhodné takéto katalyzátory zahrnujú tetrakis(trifenylfosfín)paládium a PdC^Í1,4-bis-(difenylfosfino)bután], voliteľne v prítomnosti chloridu lítneho a zásady, ako je trietylamín. Okrem toho sa tiež môže použiť nikel(II) katalyzátor, ako je Ni (11)0^(1.2-bifenylfosf ino)etán, na naviazanie arylového kruhu podľa postupu Pridgena a spol., J. Org. Chem. 47, 4319, 1982. Vhodné reakčné rozpúšťadlá zahrnujú hexametylfosforamid. Ak je heteroarylovým kruhom 4-pyridyl, vhodné deriváty zahrnujú 4-bróm- a 4-jódpyridín a fluórsulfonanové a triflátové estery 4-hydroxypyridínu. Podobne vhodné deriváty, ak je arylovým kruhom fenyl, zahrnujú hromové , fluórsulfonanové, triflátové a s výhodou jódové deriváty. Vhodné organomagnéziové a organozinkové deriváty sa dajú získať pôsobením na zlúčeninu vzorca (IX) alebo jej brómový derivát alkyllítiovou zlúčeninou, aby sa získal príslušný lítiový reagent deprotonáciou alebo transmetalizáciou. Na tento lítiový medziprodukt sa potom môže pôsobiť nadbytkom halogenidu horečnatého alebo halogenidu zinočnatého, aby sa získal príslušný organometalický reagent.
Na trialkylcínový derivát zlúčeniny vzorca (IX) sa môže
pôsobiť bromidovým, fluórsulfonanovým, triflátovým alebo s výhodou jodidovým derivátom zlúčeniny s arylovým alebo heteroarylovým kruhom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, s výhodou obsahujúci 10 % hexametylfosforamidu, v prítomnosti vhodného kondenzačného katalyzátora, ako je paládium(O) katalyzátor, napríklad tetrakis(trifenylfosfin)paládium, spôsobom, ktorý opísali Stille, J. Amer. Chem. Soc. 109, 5478, 1987., US patenty 4 719 218 a 5 002 942, alebo s použitím paládium(II) katalyzátora v prítomnosti chloridu lítneho, voliteľne s pridanou zásadou, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Trialkylcínové deriváty sa môžu bežne získať metaláciou príslušnej zlúčeniny vzorca (IX) s lítiujúcim činidlom, ako je s-butyllítium alebo n-butyllítium, v éterovom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, alebo pôsobením na brómderivát príslušnej zlúčeniny vzorca (IX) alkyllítiom, pričom v každom prípade nasleduje pôsobenie trialkylcínovým halogenidom. Alternatívne sa na brómderivát zlúčeniny vzorca (IX) dá pôsobiť vhodnou heteroaryl alebo aryltrialkylcínovou zlúčeninou v prítomnosti katalyzátora, ako je tetrakis-(trifenylfosfin)-paládium, pri podmienkach, podobných vyššie opísa ným.
Deriváty kyseliny boritej sú tiež užitočné. Teda, vhodný derivát zlúčeniny vzorca (IX), ako je bromidový, jodidový, triflátový alebo fluórsulfonanový derivát, môže reagovať s heteroaryl- alebo arylboritou kyselinou v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je tetrakis-(trifenylfosfin)-paládium alebo PdC^H , 4-bis-(difenylfosfino)-bután] , v prítomnosti zásady, ako je hydrogenuhličitan sodný, pri podmienkach refluxu v rozpúšťadle, ako je dimetoxyetán (pozri Fischer a Haviniga, Rec. Tráv. Chim. Pays Bas 84, 439, 1965, Snieckus V., Tetrahedron Lett. 29, 2135, 1988 a Tera shimia M.,
Chem. Pharm. Bull. 11. 4755, 1985).
Možno tiež použiť nevodné podmienky, napríklad rozpúšťadlo, ako je DMF, pri teplote okolo 100 °C, v prítomnosti Pd(II) katalyzátora (pozri Thompson V. J. a spol., J. Org. Chem. 49, 5237, 1984). Vhodné deriváty kyseliny boritej sa dajú pripraviť
pôsobením na horčíkový alebo lítiový derivát esterom trialkylboritanu, ako je trietyl-, triizopropyl- alebo tributylboritan, štandardnými postupmi.
Pri takýchto kondenzačných reakciách bude zrejmé, že náležitá pozornosť sa musí venovať funkčným skupinám, prítomným v zlúčeninách vzorca (IX). Teda vo všeobecnosti amino a sírové substituenty by mali byť neoxidované alebo chránené .
Zlúčeniny vzorca (IX) sú imidazoly a dajú sa získať ľubovoľným z postupov, vyššie opísaných na prípravu zlúčenín vzorca (I). Najmä α-halogenoketón alebo iné vhodne aktivované ketóny R^COCl^Hal (pre zlúčeniny vzorca (IX), v ktorých T1 je vodík) alebo RlcOCI^Hal (pre zlúčeniny vzorca (IX), v ktorých je vodík) môžu reagovať s amidinom vzorca R NH-C=NH, kde R je definovaný ako vo vzorci (I), alebo jeho soľou, v inertnom rozpúšťadle, ako je rozpúšťadlo z halogenovaného uhľovodíka, napríklad chloroform, pri mierne zvýšenej teplote, a ak je to potrebné, v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je zásada. Príprava vhodných α-halogenoketónov je opísaná vo VO 91/19497. Vhodné reaktívne estery zahrnujú estery silných organických kyselín, ako je nižší alkán-sulfónová alebo arylsulfónová kyselina, napríklad metánsulfónová alebo p-toluénsulfónová kyselina. Amidín sa s výhodou použije ako soľ, vhodne hydrochloridová soľ, ktorá sa potom môže premeniť na voľný amidín in situ použitím dvojfázového systému, v ktorom reaktívny ester je v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je chloroform, a soľ je vo vodnej fáze, ku ktorej sa pomaly pridáva vodný roztok zásady v dvojmólovom množstve za prudkého miešania. Vhodné amidíny sa dajú získať štandardnými spôsobmi, pozri napríklad Garigipati R., Tetrahedron Letters 31, 190, 1989.
Zlúčeniny vzorca (I) sa tiež dajú pripraviť postupom, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (IX), kde T3- je vodík, s N-acylheteroarylovou soľou podľa spôsobu, opísaného v US patente 4 803 279, US patente 4 719 218 a US patente 5 002 942, aby vznikol medziprodukt, v ktorom je heteroarylový kruh pripojený k imidazolovému jadru a je prítomný ako
jeho 1,4-dihydroderivát, pričom tento medziprodukt sa potom môže podrobiť oxidačno-deacylačným podmienkam (schéma II). Heteroarylová sol, napríklad pyridíniová sol, sa môže buď predpripraviť alebo, výhodnejšie, pripraviť in situ pridávaním substituovaného karbonylhalogenidu (ako je acylhalogenid, aroylhalogenid, ester arylalkylhalogénmravčanu, alebo s výhodou ester alkylhalogénmravčanu, ako je acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchlórmravčan alebo s výhodou etylchlórmravčan) k roztoku zlúčeniny vzorca (IX) v heteroarylovej zlúčenine R^H, alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, ku ktorému sa heteroarylová zlúčenina pridala. Vhodné deacylačné a oxidačné podmienky sú opísané v US patentoch č. 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 942, ktoré sú sem celé zahrnuté odkazom. Vhodné oxidačné systémy zahrnujú síru v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako sú dekalín, dekalín a bis(2-metoxyetyl)éter, p-cymén, xylén alebo mezitylén, pri podmienkach refluxu, alebo s výhodou t-butoxid draselný v t-butanole so suchým vzduchom alebo kyslíkom.
Schéma II
R2
HN ll NH
ekalín.A alebo K+ x-butoxid/ vzduch
V ďalšom postupe, ilustrovanom v schéme III ďalej, zlúčeniny vzorca (I) sa dajú pripraviť termickým pôsobením na zlúčeninu vzorca (X) alebo pomocou cyklizačného činidla, ako je oxychlorid fosforu alebo pentachlorid fosforečný (pozri Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem. 1978, 1916, a Strzybny a spol., J. Org. Chem. 28, 3381, 1963). Zlúčeniny vzorca (X) sa dajú získať napríklad acyláciou príslušného a-ketoamínu aktivovaným derivátom mravčanu, ako je príslušný anhydrid, pri štandardných acylačných podmienkach, po ktorých nasleduje tvorba imínu s R2NH2· Tento aminoketón sa môže odvodiť z východiskového ketónu oxamináciou a redukciou a požadovaný ketón sa zasa môže pripraviť dekarboxyláciou beta-ketoesteru, získaného z kondenzácie esteru kyseliny aryl(heteroaryl) octovej s RXCOX zložkou.
Schéma III
1. ) NaOMe
2. ) HCI
1. )NaNOa, HCXHgJ
2. ) redukcia
1)0 0 ZJNHjRj.-HjO
poa,
(X)
V schéme IV sú ďalej ilustrované dve (2) rôzne cesty, ktoré používajú ketón (vzorec XI) na prípravu zlúčenín vzorca (I). Heterocyklický ketón (XI) sa pripraví pridaním aniónu alkylheterocyklu, ako je 4-metylchinolín (pripravený pôsobením naň alkyllítiom, ako je n-butyllítium), k N-alkylO-alkoxybenzamidu, esteru alebo ľubovoľnému inému, vhodne aktivovanému derivátu v tom istom oxidačnom stave. Alternatívne anión môže kondenzovať s benzaldehydom, aby vznikol alkohol, ktorý sa potom oxiduje na ketón (XI).
Schéma IV
V ďalšom postupe sa N-substituované zlúčeniny vzorca (I) môžu pripraviť pôsobením na anión amidu vzorca (XII):
R1CH2NR2COH (XII) kde R1 a R2 s (a) nitrilom vzorca (XIII):
R4CN (XIII)
kde R4 je definovaný vyššie, alebo (b) nadbytkom acylhalogenidu, napríklad acylchloridu, vzorca (XIV):
R4COHal (XIV) kde R4 je definovaný vyššie a Hal je halogén, alebo zodpovedajúci anhydrid, aby vznikol bis-acylovaný medziprodukt, na ktorý sa potom pôsobí zdrojom amoniaku, ako je octan amónny.
(XII)
1.)Li+-N(i-Pr)2
Jeden variant tohto prístupu je ilustrovaný v schéme V, •y uvedenej vyššie. Na primárny amín (R NH2) sa pôsobí halogénmetylheterocyklom vzorca R^CH^, aby vznikol sekundárny amín, ktorý sa potom konvertuje na amid štandardnými metódami. Alternatívne sa amid môže pripraviť, ako je ilustrované
na schéme V, alkyláciou formamidu s rI-CI^X. Deprotonácia tohto amidu silnou amidovou zásadou, ako je diizopropylamid lítny alebo bis-(trimetylsilyl)amid sodný, po ktorej nasleduje pridanie nadbytku aroylchloridu, poskytne bis-acylovanú zlúčeninu, ktorá sa potom uzavrie na imidazolovú zlúčeninu vzorca (I) zahrievaním v kyseline octovej, obsahujúcej octan amónny. Alternatívne môže anión tohto amidu reagovať so substituovaným arylnitrilom, aby vznikol priamo imidazol vzorca (I).
Nasledujúci opis a schémy sú ďalšími príkladmi spôsobu, ako bol predtým opísaný v schéme I. Rôzne pyrimidínaldehydové deriváty 6, 7 a 8, ako sú znázornené v schéme VI ďalej, sa dajú pripraviť modifikáciou postupov Brederecka a spol. (Chem. Ber. 97,, 3407, 1964), ktorých opis je sem zahrnutý odkazom. Tieto pyrimidínaldehydy sa potom použijú ako medziprodukty v syntéze, ako je ďalej opísané. Nechránený aminoaldehydový derivát, napr. 8, môže byť čiastočne nestály. Použitie acetolytického postupu, ako je opísaný v schéme VI, kde sa aldehyd 7 izoluje ako acetamidový derivát (zlúčenina 3 sa premení na 7 cez medziprodukt 4), a vedie k stálejšej zlúčenine na použitie v cykloadičnej reakcii na prípravu zlúčenín vzorca (I).
Pre takúto reakciu sa použijú všeobecné acetolytické podmienky, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Vhodné podmienky sú uvedené napríklad v príklade 83. Podrobnejšie reakcia využíva zahrievanie 2-aminopyrimidíndialkoxyacetálu s acetanhydridom v prítomnosti katalytického množstva koncentrovanej kyseliny sírovej, ktorá súčasne acetyluje amín a vedie k výmene jednej z alkoxyskupín za acetoxyskupinu. Výsledná zlúčenina sa konvertuje na aldehyd deacetyláciou s katalytickým množstvom alkoxidovej soli a zodpovedajúcim alkoholovým rozpúšťadlom, napr. Na+metoxidom a metanolom. Alternatívne sa dajú vyššie výťažky získať najprv acetyláciou amínu acetanhydridom a potom uskutočnením výmeny následným pridaním koncentrovanej kyseliny sírovej.
Schéma VI
Reakciu imínov s tosylmetylizonitrilmi prvý raz uvádza van Leusen (van Leusen a spol., J. Org. Chem. 42, 1153, 1977). Uvádza nasledujúce podmienky: terc-butylamín (tBuNH2) v dimetoxyetáne (DME), K2CO3 v MeOH a NaH v DME. Pri overovaní týchto podmienok sa pre každé zistilo, že poskytujú malé výťažky. Požadovaný produkt, napríklad 5-[(236
(l-metylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-metylpiperin-4-yl)imidazol, sa izoloval s výťažkami menšími než 50 , s použitím t-BuNH2 v DME pri teplote miestnosti, ale bola funkčná aj druhá cesta, zahrnujúca výmenu amínu, aby vznikol ΐ-butylimín, s následnou reakciou s izokyanidom 1, aby vznikol tBu-imidazol. Je pravdepodobné, že k tomuto dôjde s použitím ľubovoľného primárneho amínu ako zásady. Možno použiť sekundárne amíny, hoci to nie je výhodné, ale môžu tiež pomaly rozložiť izonitril. Reakcie budú pravdepodobne vyžadovať asi 3 ekvivalenty amínu, aby sa dokončili, čo vedie k asi 50 % izolovaného výťažku. Bránené sekundárne amíny (diizopropylamín), hoci sa dajú použiť, sú veľmi pomalé a vo všeobecnosti nie veľmi efektívne. Použitie terciárnych a aromatických amínov, ako je pyridín a trietylamín, neviedlo k reakcii za istých testovacích podmienok, ale zásaditejšie typy, ako je DBU a 4-dimetylaminopyridín (DMAP), hoci sú pomalé, poskytli určité výťažky, a preto tu môžu byť vhodné na použitie.
Ako je znázornené v schémach VII a VIII ďalej, pyrimidínaldehydy zo schémy VI môžu kondenzovať s primárnym aminom, aby vytvorili imín, ktorý sa dá vhodne izolovať, alebo môže reagovať in situ, s požadovaným izonitrilom v prítomnosti rôznych vhodných zásad a rozpúšťadiel, ako je tu opísané, aby poskytli 5-(4-pyrimidinyl)imidazoly, kde R2 a R4 sú definované ako pre zlúčeniny vzorca (I).
Jeden z výhodných spôsobov prípravy zlúčenín vzorca (I) je znázornený ďalej v schéme VII. Imíny, pripravené a izolované v oddelenom kroku, boli často dechty, s ktorými sa ťažko narába. Čierna farba sa tiež často prenáša do konečného produktu. Výťažok pri príprave týchto imínov bol premenlivý a pri ich príprave sa často používali ekologicky menej prijateľné rozpúšťadlá, ako je CH2C12.
Táto reakcia, kde p = 2, vyžaduje vhodnú bázu na to, aby reakcia prebehla. Reakcia vyžaduje dostatočne silnú bázu na to, aby deprotonizovala izonitril. Vhodné bázy zahrnujú amínový, uhličitanový, hydridový alebo alkyl- alebo aryllítiový reagent alebo ich zmesi. Zásady zahrnujú, ale neobme
dzujú sa na uhličitan draselný, uhličitan sodný, primárne a sekundárne aminy, ako je t-butylamín, diizopropylamin, morfolín, piperidín, pyrolidín a iné nenukleofilné zásady, ako je DBU, DMAP a 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO).
Vhodné rozpúšťadlá na použitie v tomto vynáleze zahrnujú, ale neobmedzujú sa na Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), MeCN, halogenované rozpúšťadlá, ako je metylénchlorid alebo chloroform, tetrahydrofurán (THF), dimetylsulfoxid (DMSO), alkoholy, ako je metanol alebo etanol, benzén, toluén, DME alebo EtOAc. Rozpúšťadlom je s výhodou DMF, DME, THF alebo MeCN, výhodnejšie DMF. Izolácia produktu sa vo všeobecnosti môže uskutočniť pridaním vody a odfiltrovaním produktu ako čistej zlúčeniny.
Schéma VII
F í-BuNH2
F
Hoci to nie je vhodné pre veľkovýrobu, pridanie NaH namiesto t-butylamínu k izonitrilu, trebárs pri teplotách nižších než 25 ’C (v THF) sú potrebné. Okrem toho sa o BuLi tiež uvádza, že je účinnou zásadou na deprotonizáciu tosylbenzylizonitrilov pri -50 °C. (DiSanto R., Costi R., Massa
S., Artico Commun. 25, 795, 1995).
Možno použiť rôzne teplotné podmienky v závislosti od výhodnej zásady, napríklad použitie tBuNH2/DME a K2CO3/MeOH reakcií sa skúšalo pri 0, teplote miestnosti, 40, asi 64 a 80 ’C. Pri teplotách nad 40 ’C výťažky môžu klesnúť na asi 20 %, hoci sa nezistil veľký rozdiel medzi 0 ’C a teplotou miestnosti. S použitím K2CO3 v DMF sa skúšali reakcie pri 0 ’C a 25 ’C, s prakticky žiadnymi rozdielmi v produkte, kvalite alebo výťažku. Preto teplotné rozsahy pod 0 ’C a nad 80 ’C sa tiež zahrnujú do rámca tohto vynálezu. S výhodou sú teplotné rozsahy od asi 0 ’C do asi 25 ’C. Na účely tohto vynálezu teplota, ktorá je označená ako 25 ’C, ale zistilo sa, že sa môže meniť od 20 ’C do 30 ’C.
Ako je znázornené v schéme VIII, imín sa s výhodou tvorí in situ v rozpúšťadle. Táto výhodná syntéza je proces, ktorý sa uskutočňuje ako syntéza v jednej nádobe. Ak sa primárny amin použije ako soľ, ako v prípade dihydrochloridovej soli v príkladoch, reakcia vhodne môže ďalej zahrnovať zásadu, ako je uhličitan draselný, pred pridaním izonitrilu. Alternatívne môže byť potrebné chrániť (PG) dusík piperidínu, ako je ukázané ďalej, PG je vhodne BOC alebo C(O)2R, kde R je s výhodou alkylová, arylová, arylalkylová skupina, dobre známa odborníkom v tejto oblasti. Reakčné podmienky, ako sú rozpúšťadlá, zásady, teploty, atď., sú podobné podmienkam, ilustrovaným a rozobraným vyššie pre izolovaný imín, ako je ukázané v schéme VII. Odborník v tejto oblasti ľahko rozpozná, že za istých okolností môže in situ tvorba imínu vyžadovať dehydratačné podmienky, alebo môže vyžadovať kyslú katalýzu.
Schéma VIII
NHMe
Iný spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) je uvedený ďalej v schéme VIIla. Aby sme sa vyhli ťažkostiam, spojeným s izoláciou pyrimidínaldehydu 8, je možné hydrolyzovať acetál 3 na aldehyd 8, ako je opísané v príklade 3, časť b. Na aldehyd 8, vytvorený in situ, sa môže pôsobiť postupne primárnym amínom, etylacetátom a NaHCOg, aby sa vytvoril príslušný imín in situ, ktorý sa extrahuje do etylacetátu. Priuhličitanovej zásady a
danie izonitrilu,
5-(4-pyrimidinyl)-imidazolov, kde R pre zlúčeniny vzorca (A).
a DMF umožňuje tvorbu sú definované ako
Schéma VIIla
3NHQ +
NH;
EtOAc
Výhodný spôsob syntézy pre zlúčeniny vzorca (I) tiež poskytuje vhodný a spoľahlivý spôsob zavedenia S(0)m-alkylovej skupiny na pyrimidín (RX skupina) s použitím napríklad 2-metyltiopyrimidínaldehydového derivátu, ako je opísaný v časti s príkladmi. V schéme IX ďalej zlúčeninu 1 (X = S-metyl), zatiaľ čo konečný produkt možno tiež použiť ako prekurzor, ako sme uviedli, na prípravu ďalších zlúčenín vzorca (I). V tomto konkrétnom prípade sa metyltioskupina oxiduje na metylsulfinylovú skupinu, ktorá sa ďalej môže modifikovať na substituovanú aminoskupinu.
Schéma IX
H3C(O)S
Δ preX = NRAc
Iným uskutočnením tohto vynálezu je nová hydrolýza 2-tiometyl-pyrimidínacetálu na 2-tiometyl-pyrimidínaldehyd, ako je znázornené v schéme X ďalej. Hydrolýza acetálu na aldehyd s použitím rôznych známych reakčných podmienok, ako je kyselina mravčia, neposkytla uspokojivý výťažok aldehydu, získalo sa < 13 %. Jeden spôsob syntézy zahrnuje použitie AcOH (čerstvého) ako rozpúšťadla a koncentrovanej H2SO4 za podmienok zahrievania, s výhodou katalytického množstva kyseliny sírovej. Podmienky zahrievania zahrnujú teploty od asi 60 °C do 85 “C, s výhodou od asi 70 °C do asi 80 “C, pretože vyššie teploty vykazujú stmavnutie reakčnej zmesi. Po skončení reakcie sa zmes ochladí na asi teplotu miestnosti a kyselina octová sa odstráni. Výhodnejší postup zahrnuje zahrievanie acetálu v 3N HC1 na 40 “C 18 hodín, ochladenie a extrakciu hydrogenuhličitanom neutralizovaného roztoku do EtOAc. Príklady týchto dvoch postupov sú tu opísané ako príklady 6b a 25.
Schéma X
Konečné 2-aminopyrimidin-4-yl-imidazolové zlúčeniny vzorca (I), ako aj podobné, pyridín obsahujúce zlúčeniny sa dajú pripraviť jednou z troch metód: 1) priamou reakciou 2-aminopyrimidínimínu s izonitrilom; 2) kondenzáciou 2-acetamidopyrimidínimínu s izonitrilom s následným odstránením acetamidoskupiny; a 3) oxidáciou 2-metyltiopyrimidínového derivátu na zodpovedajúci sulfoxid s následným vytesnením požadovaným amínom.
Zatiaľ čo tieto schémy sú tu uvedené napríklad s vôliteľne substituovanou piperidínovou skupinou pre výslednú Rx polohu alebo 4-fluórfenylom pre R4, týmto spôsobom sa môže pridať ľubovoľná vhodná R2 skupina alebo R4 skupina, ak sa dá pripraviť na primárnom amíne. Podobne sa môže pridať ľubovoľná vhodná R4 cestou cez izonitril.
Zlúčeniny vzorca (Ha) v schéme I sa dajú pripraviť metódami van Leusena a spol., supra. Napríklad zlúčenina vzorca (Ila) sa môže pripraviť dehydratáciou zlúčeniny vzorca (IV), schéma I, kde Ar, R4 a p sú definované vyššie.
Vhodné dehydratačné činidlá zahrnujú oxychlorid fosforu, oxalylchlorid, tionylchlorid, fosgén alebo tosylchlorid v prítomnosti vhodnej zásady, ako je trietylamín alebo diizopropyletylamin alebo podobné zásady atď., ako je pyridín. Vhodnými rozpúšťadlami sú dimetoxyéter, tetrahydrofurán alebo halogenované rozpúšťadlá, s výhodou THF. Reakcia je najúčinnejšia, keď sa reakčné teploty udržujú medzi -10 C a 0 C. Pri nižších teplotách dochádza k neúplnej reakcii a pri vyšších teplotách roztok stmavne a výťažok produktu klesá.
Zlúčeniny vzorca (IV), schéma I, sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (V), schéma I, R4CHO, kde R4 je
definované vyššie, s alebo bez odstránenia
ArS(0)pH a formamidom vody, s výhodou pri s odstránením dehydratačných podmienkach, pri okolitej alebo zvýšenej teplote, napr. 30 °C až 150 °C, s výhodou pri refluxe, voliteľne v prítomnosti kyslého katalyzátora. Alternatívne sa namiesto kyslého katalyzátora môže použiť trimetylsilylchlorid. Príklady kyslých katalyzátorov zahrnujú kyselinu gáfor-10-sulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu chlorovodíkovú alebo sírovú.
Optimálny spôsob prípravy izonitrilu vzorca (Ha) je znázornený ďalej v schéme XI a v časti s príkladmi, v príklade 10.
Schéma XI
90%
ToISO2H
NHCHO
SOaTol
NHCHO
SO2Tol
0.5 M THF
POCI3
Et3N -10to0°C min 70% výťažok
Konverzia substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid sa dá uskutočniť zahrievaním aldehydu, 1, schéma XI, s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina mravčia alebo kyselina gáforsulfónová; s formamidom a kyselinou p-toluénsulfínovou (pri reakčných podmienkach okolo 60 °C po dobu asi 24 hodín). S výhodou sa nepoužije žiadne rozpúšťadlo. Reakcia môže dávať slabé výťažky (< 30 %), ak sa použijú rozpúšťadlá, ako je DMF, DMSO, toluén, acetonitril alebo v nadbytku formamid. Pri teplotách menších než 60 C sa vo všeobecnosti zle vytvára požadovaný produkt a pri teplotách nad 60 “C môže vznikať produkt, ktorý sa rozkladá, alebo sa získa benzylový bisformamid 2, schéma XI. V príklade 23(a), opísanom vo VO 95/02591, Adams a spol. syntetizujú 4-fluórfenyl-tosylmetylformamid, zlúčeninu vzorca (IV), schéma I, kde p = 2. Tento postup sa líši od tu opísaného v príklade 10 nasledujúcimi podmienkami: použitím sodnej soli kyseliny toluénsulfínovej, pričom výsledkom tohto postupu sú nerovnomerné zahrievanie, nižšie výťažky a nižšia reprodukovatelnosť, než ako je opísané v tomto vználeze, ktorý používa kyselinu sulfínovú a umožňuje použitie nevodných podmienok.
Podmienky na prípravu a-(p-toluénsulfonyl)-4-fluórbenzylizonitrilu, ako sú opísané v príklade 23(b), VO 95/02591, Adams a spol. používajú ako rozpúšťadlo MeCl na extrakciu produktu a DME ako rozpúšťadlo. Tento vynález zlepšuje tento spôsob použitím menej drahých rozpúšťadiel, ako je THF a EtOAc, na extrakciu. Ďalej sa získavajú vyššie výťažky rekryštalizáciou z alkoholu, ako je 1-propanol, hoci prijateľné sú iné alkoholy, ako je metanol, etanol a butanoly. Predtým sa zlúčeniny čiastočne čistili s použitím chromatografických metód a nebezpečných rozpúšťadiel na ďalšie čistenie.
Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je syntéza tosylbenzylformamidovej zlúčeniny, ktorá sa dosahuje reakciou bisformamidového medziproduktu 2, schéma XI, s kyselinou p-toluénsulfínovou. Pri tejto výhodnej ceste sa príprava bis-formamidu z aldehydu uskutočňuje zahrievaním aldehydu s formamidom vo vhodnom rozpúšťadle s kyslým katalyzátorom. Vhodnými rozpúšťadlami sú toluén, acetonitril, DMF a DMSO, alebo ich zmesi. Kyslými katalyzátormi sú tie, ktoré sú dobre známe v doterajšom stave techniky, a zahrnujú, ale neobmedzujú sa na chlorovodík, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu gáforsulfónovú a iné bezvodé kyseliny. Reakcia sa vedie pri teplotách v rozsahu od 25 0C do 110 °C, s výhodou okolo 50 °C, vhodne asi 4 až asi 5 hodín, dlhšie reakčné časy sú tiež prijateľné. Pri vyšších teplotách (> 70 ’C) možno pri predĺžených reakčných časoch pozorovať rozklad produktu a nižšie výťažky. Úplná konverzia produktu vo všeobecnosti vyžaduje odstránenie vody z reakčnej zmesi.
Výhodné podmienky na konverziu bis-formámidového derivátu na tosylbenzylformamid sa realizujú zahrievaním bis-formamidu vo vhodnom rozpúšťadle s kyslým katalyzátorom a kyselinou p-toluénsulfínovou. Rozpúšťadlá na použitie v tejto reakcii zahrnujú, ale neobmedzujú sa na toluén a acetonitril alebo ich zmesi. Ďalšie zmesi týchto rozpúšťadiel s DMF alebo DMSO sa môžu taktiež použiť, ale môže to viesť k nižším výťažkom. Teploty sa môžu meniť od asi 30 “C do asi 100 “C. Teploty nižšie než 40 ’C a vyššie než 60 °C
nie sú výhodné, pretože výťažok a rýchlosť reakcie sa znižujú. Tento rozsah je s výhodou od asi 40 ’C do 60 °C, najvýhodnejšie okolo 50 °C. Optimálna doba je asi 4 až 5 hodín, hoci môže byť dlhšia. Použité kyseliny s výhodou zahrnujú, ale neobmedzujú sa na kyselinu toluénsulfónovú, kyselinu gáforsulfónovú a chlorovodík a iné bezvodé kyseliny. Najvýhodnejšie sa bis-formamid zahrieva v zmesi toluén : acetonitril v pomere 1 : 1, s kyselinou p-toluénsulfínovou a chlorovodíkom.
Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je výhodná syntetická cesta pre syntézu tosylbenzylformamidovej zlúčeniny, ktorá sa uskutočňuje s použitím postupu v jednej nádobe. Tento postup najprv konvertuje aldehyd na bis-formamidový derivát a potom bis-formamidový derivát reaguje s kyselinou toluénsulfínovou. Tento postup kombinuje optimalizované podmienky do jediného, účinného procesu. Takýmto spôsobom možno získať vysoké výťažky, > 90 %, aryl(tosyl)benzylformamidu.
Výhodné reakčné podmienky využívajú katalyzátor, ako je trimetylsilylchlorid (TMSCI), vo výhodnom rozpúšťadle toluén : acetonitril, s výhodou v pomere 1:1. Výhodný je reagent, ako je TMSCI, ktorý reaguje s tam vytvorenou vodou a súčasne vytvára chlorovodík na katalyzovanie reakcie. Tiež je výhodné použitie chlorovodíka a kyseliny p-toluénsulfónovej. Preto trojo vhodných reakčných podmienok na použitie v tomto vynáleze zahrnuje 1) použitie dehydratačného činidla, ktoré tiež poskytuje chlorovodík, ako je TMSCI alebo kyselina p-toluénsulfínová; alebo 2) použitie vhodného dehydratačného činidla a vhodného zdroja kyseliny, ako je, ale neobmedzuje sa na kyselinu gáforsulfónovú, chlorovodík alebo kyselinu p-toluénsulfónovú; a 3) alternatívne dehydratačné podmienky, ako je azeotropné odstránenie vody a použitie kyslého katalyzátora a kyseliny p-toluénsulfínovej.
Zlúčeniny vzorca (Ha) , kde p je 2, možno tiež pripraviť v prítomnosti silnej zásady reakciou zlúčeniny vzorca (VI), schéma I, R^CH^NC so zlúčeninou vzorca (VII), schéma I, ArSÍ^L^, kde R4 a Ar sú definované vyššie a je odstupujúca skupina, ako je halogén, napr. fluór. Vhodné silné
zásady zahrnujú, ale neobmedzujú sa na alkyllítiá, ako je butyllítium alebo lítiumdiizopropylamid (Van Leusen a spol., Tetrahedron Letters 23, 2367-2368, 1972).
Zlúčeniny vzorca (VI), schéma I, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII), schéma I, R4CH2NH2 s alkylmravčanom (napr. etylmravčanom), čo dá amidový medziprodukt, ktorý sa dá konvertovať na požadovaný izonitril reakciou s dobre známym dehydratačným činidlom, ako je, ale neobmedzuje sa na oxalylchlorid, oxychlorid fosforu alebo tosylchlorid, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je trietylamín.
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (VIII), schéma I, môže konvertovať na zlúčeninu vzorca (VI), schéma I, reakciou s chloroformom a hydroxidom sodným vo vodnom roztoku dichlórmetánu s katalýzou fázovým prenosom.
Zlúčeniny vzorca (III), schéma I, sa dajú pripraviť
2 reakciou zlúčeniny vzorca R CHO s primárnym amínom R NH2.
Aminozlúčeniny vzorca (VIII), schéma I, sú známe, alebo sa dajú pripraviť z príslušných alkoholov, oxímov alebo amidov s použitím štandarných vzájomných výmien funkčných skupín.
Vhodné chrániace skupiny na použitie s hydroxylovými skupinami a dusíkom imidazolu sú v doterajšom stave techniky dobre známe a sú opísané v mnohých publikáciách, napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. V., Viley-Interscience, New York, 1981. Vhodné príklady hydroxyl chrániacich skupín zahrnujú silylétery, ako je t-butyldimetyl alebo t-butyldifenyl, a alkylétery, ako je metyl, spojený s alkylovým reťazcom rôznej dĺžky, (CR3’®R2®)n. Vhodné príklady chrániacich skupín dusíka imidazolu zahrnujú tetrahydropyranyl.
Farmaceutický sa adičné soli kyselín zlúčenín vzorca (I) dajú získať známym spôsobom, napríklad pôsobením na ne príslušným množstvom kyseliny v prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
Spôsoby liečenia
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) alebo ich farmaceutický
prijateľná soľ sa môžu použiť pri výrobe lieku na profylaxiu alebo terapeutické liečenie akéhokoľvek chorobného stavu u človeka alebo iného cicavca, ktorý sa opätovne zhoršil, alebo je spôsobený nadmernou alebo neregulovanou tvorbou cytokínov takými bunkami cicavcov, ako sú, ale neobmedzujú sa na monocyty a/alebo makrofágy.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) sú schopné inhibovať prozápalové cytokíny, ako sú IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, a preto sa dajú použiť pri terapii. IL-1, IL-6, IL-8 a TNF ovplyvňujú široké množstvo druhov buniek a tkanív a tieto cytokíny, ako aj iné, od leukocytov odvodené cytokíny sú dôležitými a kritickými zápalovými mediátormi širokého množstva chorôb a chorobných stavov. Inhibícia týchto prozápalových cytokínov je užitočná pri zvládaní, zmenšovaní a zmierňovaní mnohých z týchto chorobných stavov.
V súlade s tým tento vynález poskytuje spôsob liečenia cytokínmi sprostredkovanej choroby, ktorý zahrnuje podanie účinného, cytokíny rušiaceho množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Najmä, zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) alebo ich farmaceutický prijateľná soľ sa dajú použiť pri profylaxii alebo terapii akéhokoľvek chorobného stavu u človeka alebo iného cicavca, ktorý sa opätovne zhoršil, alebo je spôsobený nadmernou alebo neregulovanou tvorbou IL-1, IL-8 alebo TNF takými bunkami cicavcov, ako sú, ale neobmedzujú sa na monocyty a/alebo makrofágy.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je ten, že zlúčeniny vzorca (A), vzorca (I) a vzorca (II) sú schopné inhibovať indukovateľné prozápalové proteíny, ako je COX-2, ktorý sa tiež označuje mnohými inými názvami, ako je prostaglandínendoperoxidsyntáza-2 (PGHS-2), a preto sa dajú použiť pri terapii. Tieto prozápalové lipidové mediátory cyklooxygenázovej (CO) cesty produkuje indukovateľný COX-2 enzým. Preto regulácia COX-2, ktorý je zodpovedný za to, že tieto produkty, odvodené od kyseliny arachidonovej, ako sú prostaglandíny, ovplyvňujú široké množstvo druhov buniek a tkanív, sú dôležitými a kritickými zápalovými mediátormi širokého množstva chorôb a chorobných stavov. Expresia COX-1 nie je spôsobená zlúčeninami vzorca (I). Táto selektívna inhibícia COX-2 môže zmierniť alebo zamedziť ulcerogénnu náchylnosť, spojenú s inhibíciou COX-1, čím sa inhibujú prostaglandíny, dôležité pre cytoprotektívne účinky. Teda inhibícia týchto
prozápalových mediátorov je nie a zmiernenie mnohých z ráznejšie sa tieto zápalové zúčastňujú pri bolesti, ako ti, alebo opuchoch. Tento zahrnuje bolesti užitočná na regulovanie, zmenšetýchto chorobných stavov. Najvýmediátory, najmä prostaglandíny, pri scitlivení receptorov bolesaspekt liečenie nervovosvalovej pri rakovine a bolesti (I) alebo ich farmaceutický pri profylaxii alebo terapii u inhibíciou syntézy enzýmu COX-2. súlade s tým tento vynález poskytuje spôsob inhibície vzorca použiť cavcov
V zvládnutia bolesti preto bolesti, bolesti hlavy, pri artritíde. Zlúčeniny prijateľná soľ sa dajú ľudí alebo iných ci-
syntézy COX-2, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Tento vynález tiež poskytuje spôsob profylaktického liečenia človeka alebo iného cicavca inhibíciou syntézy enzýmu COX-2.
V súlade s tým sa z iného aspektu tento vynález týka spôsobu inhibície tvorby IL-1 u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Je mnoho chorobných stavov, pri ktorých sa nadmerná alebo neregulovaná tvorba IL-1 zúčastňuje pri zhoršovaní a/alebo spôsobení choroby. Tieto zahrnujú reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, mŕtvicu, endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku, iné akútne alebo chronické zápalové chorobné stavy, ako je zápalová reakcia, vyvolaná endotoxínom, alebo zápalová črevná choroba, tuberkolózu, aterosklerózu, svalovú degeneráciu, sklerózu multiplex, kachexiu, resorpciu kostí, psoriatickú artritídu, Reiterov syndróm, reumatoidnú artritídu, dnu, traumatickú artritídu, rubeolickú artritídu a akútnu synovitídu. Súčasné poznatky tiež preukazujú účinnosť IL-1 pri cukrovke, pankreatických β bunkách a Alzheime
rovej chorobe.
V ďalšom aspekte sa tento vynález týka spôsobu inhibície tvorby TNF u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
Nadmerná alebo neregulovaná tvorba TNF sa zúčastňuje pri sprostredkovaní alebo zhoršovaní radu chorôb, vrátane reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, pakostnicovej artritídy a iných artritických stavov, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, syndrómu respiračnej nedostatočnosti u dospelých, mŕtvice, mozgovej malárie, chronického zápalu pľúc, silikózy, pľúcnej sarkoidózy, chorôb resorpcie kostí, ako je osteoporóza, reperfúzneho poškodenia, reakcie graft-versus-host, odmietnutí implantátu, horúčky a bolestí svalov v dôsledku infekcie, ako je chrípka, kachexie, sekundárnej k infekcii alebo malignite, kachexie, sekundárnej k získanému syndrómu imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex, spojený s AIDS), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, vredovej kolitídy a pyrózy.
Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež užitočné pri liečení vírusových infekcií, pri ktorých sú vírusy citlivé na preregulovanie pomocou TNF, alebo vyvolajú tvorbu TNF in vivo. Vírusmi, na ktoré je určené toto liečenie, sú tie, ktoré tvoria TNF ako výsledok infekcie, alebo tie, ktoré sú citlivé na inhibíciu, ako je znížená replikácia, priamo alebo nepriamo, TNF inhibujúcimi zlúčeninami vzorca (I) alebo (II). Takéto vírusy zahrnujú, ale neobmedzujú sa na HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovírus (CMV), chrípku, adenovírus a herpesovú skupinu vírusov, ako sú, ale neobmedzujú sa na pásový opar a jednoduchý opar. V súlade s tým sa z ďalšieho aspektu tento vynález týka spôsobu liečenia cicavca, postihnutého ľudským vírusom imunitnej nedostatočnosti (HIV), ktorý zahrnuje podanie takémuto cicavcovi účinného, TNF inhibujúceho množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) alebo jej farmaceu
ticky prijateľnej soli.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) sa tiež môžu použiť v spojitosti s veterinárnym liečením cicavcov, iných než ľudí, ktoré potrebujú inhibíciu tvorby TNF. TNF sprostredkované choroby na liečenie, terapeuticky alebo profylaktický, u zvierat zahrnujú chorobné stavy, aké sme uviedli vyššie, ale najmä vírusové infekcie. Príklady takýchto vírusov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na lentivírusové infekcie, ako je vírus konskej infekčnej anémie, vírus kozej artritídy, višňa vírus alebo maedí vírus alebo retrovírusové infekcie, ako sú, ale neobmedzujú sa na vírus imunitnej nedostatočnosti mačiek (FIV), vírus imunitnej nedostatočnosti hovädzieho dobytka alebo vírus imunitnej nedostatočnosti králikov, alebo iné retrovírusové infekcie.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) sa tiež môžu použiť topicky pri liečení alebo profylaxii topických chorobných stavov, sprostredkovaných alebo zhoršujúcich sa nadmernou tvorbou cytokínov, ako sú IL-1 alebo TNF, ako sú zapálené kĺby, ekzémy, psoriáza a iné zápalové stavy kože, ako je slnečný úpal; zápalové stavy očí, vrátane zápalu spojoviek; pyróza, bolesť a iné stavy, spojené so zápalom.
Tiež sa ukázalo, že zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) inhibujú tvorbu IL-8 (interleukín-8, NAP). V súlade s tým sa z ďalšieho aspektu tento vynález týka spôsobu inhibície tvorby IL-8 u cicavca, ktorý to potrebuje, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Je mnoho chorobných stavov, pri ktorých sa nadmerná alebo neregulovaná tvorba IL-8 zúčastňuje pri zhoršovaní a/alebo spôsobovaní choroby. Tieto choroby sú charakterizované masívnou infiltráciou neutrofilov, ako je psoriáza, zápalová choroba čreva, astma, reperfúzne poškodenie srdca alebo obličiek, syndróm respiračných ťažkostí u dospelých, trombóza a glomerulonefritída. Všetky tieto choroby sú spojené so zvýšenou tvorbou IL-8, ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov do miesta zápalu. Na rozdiel od iných zápalových cytokínov (IL-1, TNF a IL-6) má IL-8 jedinečnú
vlastnosť, že podporuje chemotaxiu a aktiváciu neutrofilov. Preto by inhibícia tvorby IL-8 mala viesť k priamemu zníženiu infiltrácie neutrofilov.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) sa podávajú v množstve, dostatočnom na inhibovanie tvorby cytokínov, najmä IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF, tak, že táto sa zreguluje na normálne hladiny alebo v niektorých prípadoch na podnormálne hladiny, aby sa chorobný stav zlepšil, alebo aby sa mu zabránilo. Abnormálne hladiny IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF, napríklad v súvislosti s týmto vynálezom, tvoria: (i) hladiny voľných (nie bunkami viazaných) IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF väčšie než alebo rovné 1 pikogramu na ml; (ii) akékoľvek na bunky viazané IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF; alebo (iii) prítomnosť IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF mRNA nad bazálnymi hladinami v bunkách alebo tkanivách, v ktorých sa IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF tvoria.
Objav, že zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) sú inhibítormi cytokínov, konkrétne IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF, sa zakladá na účinkoch zlúčenín vzorca (I) na tvorbu IL-1, IL-8 a TNF v in vitro štúdiách, ktoré sú tu opísané.
Ako sa tu používa, výraz inhibícia tvorby IL-1 (IL-6, IL-8 alebo TNF) sa týka:
a) zníženia nadmerných in vivo hladín cytokínov (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) u človeka na normálne alebo podnormálne hladiny inhibíciou in vivo uvoľňovania cytokínu všetkými bunkami, vrátane, ale neobmedzujúc sa na monocyty alebo makrofágy;
b) zregulovanie nadol, na genómovej úrovni, nadmerných in vivo hladín cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) u človeka na normálne alebo podnormálne hladiny;
c) zregulovanie nadol inhibíciou priamej syntézy cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) ako posttranslačnej udalosti; alebo
d) zregulovanie nadol, na translačnej úrovni, nadmerných in vivo hladín cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) u človeka na normálne alebo podnormálne hladiny.
Ako sa tu používa, výraz TNF sprostredkovaná choroba
alebo chorobný stav sa týka akéhokoľvek a všetkých chorobných stavov, pri ktorých hrá TNF nejakú úlohu, buď tvorbou TNF samotného alebo tým, že TNF spôsobuje uvoľňovanie iného monokinu, ako je, ale neobmedzuje sa na IL-1, IL-6 alebo IL-8. Chorobný stav, pri ktorom je napríklad IL-1 hlavnou zložkou, a ktorého tvorba alebo činnosť sa zhoršuje alebo sa vylučuje v odozve na TNF, by sa preto považoval za chorobu, o ktorej tvrdíme, že je sprostredkovaná TNF.
Ako sa tu používa, výraz cytokín sa týka ľubovoľného vylučovaného polypeptidu, ktorý ovplyvňuje funkcie buniek a je molekulou, ktorá moduluje interakcie medzi bunkami v imunitnej, zápalovej alebo krvotvornej odozve. Cytokín zahrnuje, ale neobmedzuje sa na monokíny a lymfokíny, bez ohľadu na to, ktoré bunky ich produkujú. Napríklad o monokíne sa vo všeobecnosti uvádza, že ho produkuje a vylučuje j ednoj adrová bunka, ako j e makrofág a/alebo monocyt. Mnohé iné bunky však tiež produkujú monokíny, ako sú prirodzené bunkové zabíjače, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové bunky, mozgové astrocyty, bunky stromy kostnej drene, epidermálne keratinocyty a B-lymfocyty. O lymfokínoch sa vo všeobecnosti uvádza, že ich produkujú lymfocytové bunky. Príklady cytokínov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na interleukín-1 (IL-1), interleukín-6 (IL-6), interleukín-8 (IL-8), tumor nekrotizujúci faktor-alfa (TNF-α) a tumor nekrotizujúci faktor-beta (TNF-β).
Ako sa tu používa, výraz rušenie cytokínov alebo množstvo, potláčajúce cytokíny sa týka účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (II), ktoré spôsobí zníženie in vivo hladín cytokínu na normálne alebo podnormálne hladiny, keď sa podá pacientovi na profylaxiu alebo liečenie chorobného stavu, ktorý sa zhoršuje, alebo je spôsobený nadmernou alebo neregulovanou tvorbou cytokínov.
Ako sa tu používa, cytokín, na ktorý odkazujeme zvratom inhibícia cytokínu na použitie pri liečení HIV-infikovaného človeka, je cytokín, ktorý sa zúčastňuje (a) iniciácie a/alebo udržovania T-bunkovej aktivácie a/alebo HIV génovej expresie, sprostredkovanej aktivovanou T-bunkou, a/alebo replikácie a/alebo (b) akéhokoľvek problému, spojeného s cytokínom sprostredkovanou chorobou, ako je kachexia alebo degenerácia svalov.
Keďže TNF-β (tiež známy ako lymfotoxin) vykazuje blízku štruktúrnu homológíu s TNF-α (tiež známym ako kachektín), a pretože každý z nich vyvoláva podobné biologické odpovede a viaže sa na ten istý bunkový receptor, aj TNF-α, aj TNF-β sú ihibované zlúčeninami podľa tohto vynálezu, a teda sa tu na ne odkazuje spoločne ako na TNF, pokiaľ nie je uvedené ináč.
V súčasnosti niekoľko laboratórií nezávisle identifikovalo nový člen skupiny MAP kinázy, alternatívne označovanej ako CSBP, p38 alebo RK. Aktivácia tejto novej proteínovej kinázy dvojitou fosforyláciou sa pozorovala u rôznych bunkových systémov pri stimulácii širokým spektrom stimulantov, ako je fyzikálnochemický stres a pôsobenie lipopolysacharidmi alebo prozápalovými cytokínmi, ako sú interleukín-1 a tumor nekrotizujúci faktor. Zistilo sa, že inhibítory biosyntézy cytokínov podľa tohto vynálezu, zlúčeniny vzorca (I), (II) a (A), sú silnými a selektívnymi inhibítormi CSBP/p38/RK kinázovej aktivity. Tieto inhibítory pomáhajú stanoviť zapojenie signálnych ciest v zápalových odpovediach. Najmä možno po prvý raz pripísať definitívnu cestu prenosu signálu pôsobeniu lipopolysacharidu pri tvorbe cytokínu v makrofágoch.
Inhibítory cytokínu sa následne testovali na rade zvieracích modelov na protizápalovú aktivitu. Vybrali sa modelové systémy, ktoré boli relatívne necitlivé na cyklooxygenázové inhibítory, aby sa odhalili charakteristické aktivity činidiel, potláčajúcich cytokín. Tieto inhibítory vykazovali významnú aktivitu v mnohých takýchto in vivo štúdiách. Najpozoruhodnejšia je ich účinnosť v modeli kolagénom vyvolanej artritídy a inhibícia tvorby TNF v modeli endotoxického šoku. V druhej z uvedených štúdií zníženie hladiny TNF v plazme korelovalo s prežitím a ochranou pred mortalitou, súvisiacou s endotoxickým šokom. Veľmi dôležitá je tiež účinnosť týchto zlúčenín pri inhibícii resorpcie kostí kultivačného
systému dlhej kosti krysieho plodu. Griswold a spol., Arthritis Rheum. 31. 1406-1412, 1988; Badger a spol., Circ. Shock 27, 51-61, 1989; Votta a spol., Bone 15., 533-538, 1994 in vitro; Lee a spol., B. Ann.N.Y.Acad.Sci. 696. 149-170, 1993.
Na použitie zlúčeniny vzorca (I), (II) alebo (A) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri terapii sa táto normálne naformuluje do farmaceutickej formulácie v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Tento vynález sa preto tiež týka farmaceutickej formulácie, obsahujúcej účinné, netoxické množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo (II) a farmaceutický prijateľný nosič alebo zried’ovadlo. Na účely, tu uvedené v časti Spôsoby liečenia, sú zlúčeniny vzorca (II) a (A) zahrnuté do a reprezentované použitím výrazu vzorec (I).
Zlúčeniny vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické formulácie, ktoré ich obsahujú, sa môžu bežne podávať akoukoľvek z ciest, ktoré sa bežne používajú na podávanie liečiv, napríklad orálne, topicky, parenterálne alebo inhaláciou. Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu podávať v bežných dávkových formách, pripravených kombináciou zlúčeniny vzorca (I) so štandardnými farmaceutickými nosičmi podľa bežných postupov. Zlúčeniny vzorca (I) sa tiež môžu podávať v bežných dávkach v kombinácii so známou druhou, terapeuticky účinnou zlúčeninou. Tieto postupy môžu zahrnovať miešanie, granulovanie a lisovanie alebo rozpúšťanie prísad, ako je vhodné pre požadovaný prípravok. Je zrejmé, že forma a charakter farmaceutický prijateľného nosiča alebo zried’ovadla sa určuje podľa množstva účinnej prísady, s ktorou sa má kombinovať, cesty podania a iných, dobre známych premenných. Nosič(e) musí(ia) byť prijateľný(é) v tom zmysle, že je(sú) kompatibilný(é) s inými prísadami vo formulácii a nie je(sú) škodlivý(é) pre príjemcu.
Použitým farmaceutickým nosičom môže byť napríklad buď tuhá látka alebo kvapalina. Príkladmi tuhých nosičov sú laktóza, biela hlinka, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, arabská guma, stearan horečnatý, kyselina stearová
a podobne. Príkladmi kvapalných nosičov sú sirup, arašidový olej, olivový olej, voda a podobne. Podobne môže nosič alebo zried’ovadlo obsahovať časovo oneskorujúci materiál, dobre známy v doterajšom stave techniky, ako je glycerylmonostearan alebo glyceryldistearan samotný alebo s voskom.
Možno použiť širokú škálu farmaceutických foriem. Teda, ak sa použije tuhý nosič, prípravok sa môže tabletovať, umiestniť do tvrdej želatínovej kapsuly v práškovej alebo peletovej forme, alebo vo forme pilulky alebo pastilky. Množstvo tuhého nosiča sa bude široko meniť, ale s výhodou bude od asi 25 mg do asi 1 g· Ak sa použije kvapalný nosič, prípravok bude vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsuly, sterilnej kvapaliny pre injekcie, ako je ampula alebo suspenzia v nevodnej kvapaline.
Zlúčeniny vzorca (I) možno podávať topicky, to jest nesystémovým podaním. To zahrnuje externú aplikáciu zlúčeniny vzorca (I) na pokožku alebo do ústnej dutiny a nakvapkanie takejto zlúčeniny do ucha, oka a nosa tak, aby zlúčenina nevstúpila podstatným spôsobom do krvného obehu. Na rozdiel od toho sa systémové podanie týka orálneho, vnútrožilového, intraperitoneálneho a vnútrosvalového podania.
Formulácie, vhodné na topické podanie, zahrnujú tekuté alebo polotekuté prípravky, vhodné na prenikanie cez kožu na miesto zápalu, ako sú tekuté masti, kozmetické vody, krémy, masti alebo pasty, a kvapky, vhodné na podanie do oka, ucha alebo nosa. Účinná prísada môže tvoriť na topické podanie od 0,001 % hmotn. do 10 % hmotn., napríklad od 1 % hmotn. do 2 % hmotn. formulácie. Môže však tvoriť až 10 % hmotn., ale s výhodou bude tvoriť menej než 5 % hmotn., výhodnejšie od 0,1 % hmotn. do 1 % hmotn. formulácie.
Kozmetické vody podľa tohto vynálezu zahrnujú tie, ktoré sú vhodné na aplikáciu na kožu alebo do oka. Očná kozmetická voda môže zahrnovať sterilný vodný roztok, voliteľne obsahujúci baktericíd, a môže sa pripraviť spôsobmi, podobnými tým, ktorými sa pripravujú kvapky. Kozmetické vody alebo tekuté masti na aplikáciu na kožu môžu tiež obsahovať činidlo na urýchlenie vysušenia a ochladenia kože, ako je al
kohol alebo acetón, a/alebo zvlhčovač, ako je glycerol alebo olej, ako je ricínový olej alebo podzemnicový olej.
Krémy, masti alebo pasty podľa tohto vynálezu sú polotuhými formuláciami účinnej prísady na vonkajšiu aplikáciu. Možno ich pripraviť miešaním účinnej prísady v jemne rozdelenej alebo práškovej forme, samotnej alebo v roztoku alebo suspenzii vo vodnej alebo nevodnej tekutine, pomocou vhodného zariadenia, s tukovým alebo netukovým základom. Základ môže obsahovať uhľovodíky, ako je tvrdý, mäkký alebo tekutý parafín, glycerol, včelí vosk, kovové mydlo; sliz; olej prírodného pôvodu, ako je mandľový, kukuričný, podzemnicový, ricínový alebo olivový olej; lanolín alebo jeho deriváty alebo mastnú kyselinu, ako je kyselina stearová alebo olejová, spolu s alkoholom, ako je propylénglykol, alebo makrogél. Formulácia môže obsahovať ľubovoľné povrchovoaktívne činidlo, ako je aniónové, katiónové alebo meiónové povrchovoaktívne činidlo, ako je sorbitánester alebo jeho polyoxyetylénový derivát. Môžu byť pridané aj suspenzačné činidlá, ako sú prírodné kaučuky, celulózové deriváty alebo anorganické materiály, ako sú kremičité oxidy kremičitany, a iné prísady, ako lanolín.
Kvapky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať sterilné vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie a možno ich pripraviť rozpustením účinnej prísady vo vhodnom vodnom roztoku baktericídneho a/alebo fungicídneho činidla a/alebo akéhokoľvek iného vhodného konzervačného prostriedku, a s výhodou obsahujúceho povrchovoaktívne činidlo. Výsledný roztok sa potom môže vyčíriť filtráciou, preniesť do vhodnej nádoby, ktorá sa potom tesne uzavrie a sterilizuje autoklávovaním alebo udržovaním pri teplote 98 až 100 ’C po dobu pol hodiny. Alternatívne sa roztok môže sterilizovať filtráciou a preniesť do nádoby aseptickou metódou. Príkladmi baktericídnych a fungicídnych činidiel, vhodných na zahrnutie do kvapiek, sú dusičnan alebo octan fenylortuťnatý (0,002 %), benzalkóniumchlorid (0,01 %) a chlórhexidinacetát (0,01 %). Vhodné rozpúšťadlá na prípravu olejového roztoku zahrnujú glycerol, zriedený alkohol a propylénglykol.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu podávať parenterálne, to znamená vnútrožilovo, vnútrosvalovo, podkožné, do nosa, do konečníka, intravaginálne alebo intraperitoneálne. Podkožné a vnútrosvalové formy parenterálneho podania sú vo všeobecnosti výhodné. Vhodné dávkové formy na takéto podanie sa môžu pripraviť bežnými technikami. Zlúčeniny vzorca (I) sa tiež môžu podávať inhaláciou, to znamená podaním intranazálnou a orálnou inhaláciou. Vhodné dávkové formy na takéto podanie, ako je aerosólová formulácia alebo inhalátor s odmeranou dávkou, sa dajú pripraviť bežnými metódami.
Pre všetky metódy použitia, ktoré sú tu opísané pre zlúčeniny vzorca (I), denná orálna dávková schéma bude s výhodou od asi 0,01 do asi 30 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do 10 mg/kg, výhodnejšie od asi 0,01 mg do 5 mg/kg. Denná parenterálna dávková schéma je od asi 0,001 do asi 30 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do asi 10 mg/kg a výhodnejšie od asi 0,01 mg do 5 mg/kg. Denná topická dávková schéma bude s výhodou od 0,1 mg do 150 mg, podaná jeden až štyri, s výhodou dva až trikrát denne. Denná inhalačná dávková schéma bude s výhodou od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg denne. Odborník v tejto oblasti tiež rozpozná, že optimálne množstvo a časový rozstup jednotlivých dávok zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli bude určený povahou a rozsahom stavu, ktorý sa lieči, formou, cestou a miestom podania a konkrétnym pacientom, ktorý sa lieči, a že takéto optimá sa dajú určiť bežnými metódami. Odborníkovi v tejto oblasti tiež bude zrejmé, že optimálny priebeh liečenia, t.j. počet dávok zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podávaných denne v stanovenom počte dní, sa dá určiť odborníkom v tejto oblasti s použitím bežných testov stanovenia priebehu liečenia.
Vynález teraz opíšeme s odkazom na nasledujúce biologické príklady, ktoré sú len ilustratívne a nemajú sa chápať ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Biologické príklady
Cytokín inhibujúce účinky zlúčenín podľa tohto vynálezu sa stanovili nasledujúcimi in vitro štúdiami:
Interleukín-1 (IL-1): Ľudské periférne krvné monocyty sa izolovali a čistením sa získali buď z krvných preparátov dobrovoľných darcov alebo z povrchovej vrstvy plazmy z krvnej banky podľa postupu, ktorý opísali Colotta a spol., J. Immunol. 132. 936, 1984. Tieto monocyty (1 x 106) sa umiestnili na 24-mističkové platničky s koncentráciou 1 až 2 milióny/ml na mištičku. Bunky sa nechali adherovať 2 hodiny a po tejto dobe sa nepriľnuté bunky odstránili opatrným premývaním. K bunkám sa potom pridali testované zlúčeniny 1 hodinu pred pridaním lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultúry sa inkubovali pri 37 C ďalších 24 hodín. Na konci tejto doby sa supernatanty z kultúr odobrali a vyčistili od buniek a všetkého odpadu. Supernatanty kultúr sa ihneď analyzovali na IL-1 biologickú účinnosť, buď metódou podľa Šimona a spol., J. Immunol. Methods 84, 85, 1985 (na základe schopnosti IL-1 stimulovať interleukín-2 produkujúcu bunkovú líniu (EL-4) na vylučovanie IL-2, v súlade s A23187 ionofórom), alebo metódou, ktorú opísali Lee a spol., J. ImmunoTherapy 6 (1), 1-12, 1990 (ELISA štúdia). Ukázalo sa, že zlúčeniny vzorca (I), ako dokazujú príklady 1 až 24, sú inhibítormi in vitro IL-1, produkovaného ľudskými monocytmi.
Tumor nekrotizujúci faktor (TNF): Ľudské periférne krvné monocyty sa izolovali a čistením sa získali buď z povrchovej vrstvy plazmy z krvnej banky alebo zo zvyškov odstraňovania doštičiek z plazmy podľa postupu, ktorý opísali Colotta, R. a spol., J. Immunol. 132 (2), 936, 1984. Tieto monocyty sa s hustotou 1 x 106 buniek/ml média/mističku umiestnili na 24-mističkové platničky. Bunky sa nechali adherovať 1 hodinu a po tejto dobe sa supernatant odsal a pri59
dalo sa čerstvé médium (1 ml, RPMI-1640, Vhitaker Biomedical Products, Vhitaker, CA), obsahujúce 1 % zárodkového teľacieho séra a penicilín a streptomycín (10 jednotiek/ml). Bunky sa inkubovali 45 minút v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny v dávkovom rozsahu 1 nM až 10 mM (zlúčeniny sa solubilizovali v dimetylsulfoxid/etanole tak, že konečná koncentrácia rozpúšťadla v kultivačnom médiu bola 0,5 % dimetylsulfoxidu/0,5 % etanolu). Potom sa pridal (100 ng/ml v 10 ml fosfátom pufrovaného fyziologického roztoku) bakteriálny lipopolysacharid (E. coli 055:B5 [LPS] od Sigma Chemicals Co.) a kultúry sa inkubovali 16 až 18 hodín pri 37 °C v 5 % C02 inkubátore. Na konci inkubačnej doby sa supernatanty kultúr odstránili od buniek a centrifúgovali pri 3000 ot./min., aby sa odstránil bunkový odpad. Supernatant sa potom analyzoval na TNF účinnosť s použitím buď rádioimuno alebo ELISA štúdie, ako je opísané vo VO 92/10190 a Beckerom a spol., J. Immunol. 147. 4307, 1991. Ukázalo sa, že zlúčeniny vzorca (I), ako dokazujú príklady 1 až 24, sú inhibítormi in vitro TNF, produkovaného ľudskými monocytmi.
Zdá sa, že IL-1 a TNF inhibičná účinnosť nekoreluje s vlastnosťou zlúčenín vzorca (I) pri sprostredkovaní inhibície metabolizmu kyseliny arachidónovej. Ďalej, schopnosť inhibovať produkciu prostaglandínu a/alebo syntézu leukotriénu nesteroidnými protizápalovými liečivami so silnou cyklooxygenázovou a/alebo lipoxygenázovou aktivitou neznamená, že zlúčenina bude nevyhnutne tiež inhibovať produkciu TNF alebo IL-1 v netoxických dávkach.
Interleukín-8 (IL-8): Primárne endotelové bunky ľudskej pupočnej šnúry (HUVEC) (Celí Systems, Kirland, Va) sa udržujú v kultivačnom médiu, doplnenom 15 % zárodkového hovädzieho séra a 1 % CS-HBGF, pozostávajúceho z aFGF a heparínu. Bunky sa potom zriedia 20-násobne pred rozmiestnením (250 μΐ) do želatínou potiahnutých 96-mističkových platní. Pred použitím sa kultivačné médium nahradí čerstvým médiom (200 μΐ). Potom sa pridá pufer alebo testovaná zlúčenina (25 μΐ, s koncentráciami medzi 1 a 10 μΜ) do každej mištičky vo zo štvornásobených mištičkách a platne sa potom inkubujú 6 h vo zvlhčovanom inkubátore pri 37 “C v atmosfére s 5 % CO2. Na konci doby inkubácie sa supernatant odoberie a analyzuje na IL-8 koncentráciu s použitím IL-8 ELISA súpravy, získanej od R&D Systems (Minneapolis, MN). Všetky údaje sú uvedené ako stredná hodnota (ng/ml) z viacerých vzoriek na základe štandardnej krivky. Tam, kde je to vhodné, IC^q hodnoty sa vytvoria nelineárnou regresnou analýzou.
Štúdia cytokín špecificky viažuceho proteínu
Vyvinula sa rádiokompetitívna štúdia väzieb na poskytnutie vysokoreprodukovateľného primárneho sledovania na štúdium vzťahu štruktúra-aktivita. Táto štúdia poskytuje mnohé výhody v porovnaní s bežnými bioštúdiami, ktoré používajú čerstvo izolované ľudské monocyty ako zdroj cytokínov a ELISA merania na ich kvantifikáciu. Popritom, že ide o oveľa ľahšiu štúdiu, platnosť štúdie väzieb sa prejavila vo vysokej korelácii výsledkov s výsledkami biologickej štúdie. Špecifická a reprodukovateľná štúdia viazania inhibítora cytokínov sa vyvinula s použitím rozpustnej cytosólovej frakcie z THP.l buniek a rádioaktívne značkovanej zlúčeniny. Patentová prihláška USSN 08/123175 Lee a spol., podaná v septembri 1993, USSN; Lee a spol., PCT 94/10529, podaná
16. septembra 1994, a Lee a spol., Náture 300 n(72), 739-746, dec. 1994, ktorých opisy sú sem celé zahrnuté odkazom, opisujú vyššie uvedenú metódu skríningu liečiv na zistenie zlúčenín, ktoré interagujú s a viažu sa na cytokín špecificky viažuci proteín (ďalej CSBP). Avšak na účely tohto vynálezu viažuci proteín môže byť v izolovanej forme v roztoku, alebo v imobilizovanej forme, alebo sa môže geneticky vytvoriť, aby vykazoval expresiu na povrchu rekombinantných buniek hostiteľa, ako je to v systéme prejavovania sa fágov, alebo ako spojovacie proteíny. Alternatívne sa v skríningovom protokole môžu použiť celé bunky alebo cytosólové frakcie, obsahujúce CSBP. Bez ohľadu na formu viažuceho proteínu sa viaceré zlúčeniny dostanú do styku s viažu cim proteínom za podmienok, ktoré sú dostatočné na vytvorenie komplexu zlúčenina/viažuci protein, a zistia sa zlúčeniny, schopné vytvárať, doplňovať alebo rušiť uvedené komplexy.
Reprezentatívne konečné zlúčeniny vzorca (I), príklady 3 až 27, všetky v tejto štúdii preukázali pozitívnu inhibičnú účinnosť, ako možno usúdiť z IC^q pre viazanie od asi 0,18 do 5 mikromólov v tejto štúdii viazania, s výnimkou príkladu 12, v ktorom zlúčenina nebola testovaná.
Testy prostaglandínendoperoxidovej syntázy-2 (PGHS-2):
Nasledujúca štúdia opisuje spôsob stanovenia inhibičných účinkov zlúčenín vzorca (I) na expresiu ľudského PGHS-2 proteínu v LPS stimulovaných ľudských monocytoch.
Metóda: Ľudské periférne krvné monocyty sa vrchovej vrstvy plazmy centrifugáciou izolovali z pocez Ficollove a Percollove gradienty. Bunky sa naočkovali v množstve 2 x 10^/mističku do 24 mističkových platní a nechali sa adhe rovať 1 hodinu v RPMI, doplnenom 1 % ľudského AB séra, 20 mM
L-glutamínu, penicilínom-streptomycínom a 10 mM HEPES. Zlúčeniny sa pridali v rôznych koncentráciách a inkubovali sa pri 37 °C 10 minút. LPS sa pridal v množstve 50 ng/mističku (aby sa vyvolala enzýmová expresia) a inkubovalo sa do druhého dňa pri 37 ’C. Supernatant sa odobral a bunky sa premyli raz v studenom PBS. Bunky sa lýzovali v 100 μΐ studeného lýzového pufra (50 mM Tris/HCl pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 0,5 % deoxycholátu sodného, 0,1 % SDS, 300 gg/ml
DNAzy, 0,1 % TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptínu, 1 mM pepstatínu). Lyzát sa centrifúgoval (10000 x g 10 min. pri 4 ’C), aby sa odstránil odpad a rozpustná frakcia sa podrobila SDS PAGE analýze (12 % gél). Protein, odseparovaný na géli, sa prenášal na nitrocelulózovú membránu elektroforetickými prostriedkami 2 hodiny pri 60 voltoch. Membrána sa predspracúvala jednu hodinu v PBS/0,1 % Tween 20 s 5 % odtučneného, sušeného mlieka. Po premytí 3-krát v PBS/Tween pufri sa membrána inkubovala s 1 : 2000 zriedeným roztokom monošpecifického antiséra k PGHS-2 alebo s 1 : 1000 zriedeným roztokom antiséra k PGHS-1 v PBS/Tween s 1 % BSA po dobu jednej hodiny za stáleho trepania. Membrána sa premyla 3 x v PBS/Tween a potom sa inkubovala s 1 : 3000 zriedeným roztokom peroxidázou chrenu obyčajného konjugovaného oslieho antiséra ku králičiemu Ig (Amersham) v PBS/Tween s 1 % BSA po dobu jednej hodiny za stáleho trepania. Membrána sa potom premyla 3x v PBS/Tween a na zistenie hladiny expresie prostaglandinendoperoxidových syntáz-2 sa použil ECL imunodetekčný systém (Amersham).
Výsledky: Testovali sa nasledujúce zlúčeniny a zistilo sa, že sú aktívne (inhibovali LPS indukovanú PGHS-2 proteínovú expresiu s rádovou účinnosťou, podobnou účinnosti inhibície tvorby cytokínov, ako je uvedené v naznačených štúdiách):
1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol, reprezentatívna zlúčenina vzorca (I);
6-(4-fluórfenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)imidazo [2,l-b]tiazol;
dexametazón.
Niekoľko zlúčenín sa testovalo a zistilo sa, že nie sú aktívne (do 10 μΜ): 2-(4-metylsulfinylfenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrolo[l,2-a]imidazol, rolipram; fenidón a NDGA. 0 žiadnej z testovaných zlúčenín sa nezistilo, že by inhibovala PGHS-1 alebo CPLA2 proteínové hladiny v podobných pokusoch.
Syntetické príklady
Vynález teraz opíšeme s odkazom na nasledujúce príklady, ktoré sú len ilustratívne a nemajú sa chápať ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu. Všetky teploty sú udané v stupňoch Celsia, všetky rozpúšťadlá sú najvyššej čistoty, aká bola k dispozícii, a všetky reakcie prebiehali v bezvodých podmienkach v argónovej atmosfére, pokiaľ nie je uvedené ináč.
V príkladoch sú všetky teploty v stupňoch Celsia (’C). Hmotnostné spektrá sa merali na VG Zab hmotnostnom spektrometri s použitím bombardovania rýchlymi atómami, pokiaľ nie je uvedené ináč. XH-NMR (ďalej NMR) spektrá sa snímali pri 250 MHz s použitím spektrometra Bruker AM 250 alebo Am 400. Uvedené násobnosti sú: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br znamená široký signál. Sat. znamená nasýtený roztok, eq znamená podiel mólového ekvivalentu reagentu vzhľadom na základný reaktant. Rýchla chromatografia prebieha nad silikagélom Merck Silica gel 60 (230 až 400 mesh).
Príklad 1
1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl) imidazol
a) 4-fluórfenyl-tolyltiometylformamid: Roztok p-fluórbenzaldehydu (13,1 mililitrov (ďalej ml), 122 milimólov (ďalej mmol) tiokrezolu (16,64 gramov (ďalej g), 122 mmol), formamidu (15,0 ml, 445 mmol) a toluénu (300 ml) sa spojil a zahrieval pri toluénovom refluxe s azeotropným odstránením H2O po dobu 18 h. Ochladená reakčná zmes sa zriedila EtOAc (500 ml) a premyla sat. aq. Na2COj (3 x 100 ml), sat. aq NaCl (100 ml), vysušila (Na2S04) a skoncentrovala. Zvyšok sa trituroval s petroléterom, prefiltroval a vysušil vo vákuu, aby sa získalo 28,50 g titulnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (85 %). Bod topenia (ďalej b.t.) = 119 až 120 ’C.
b) 4-fluórfenyl-tolyltiometylizokyanid: Zlúčenina z príkladu l(a) (25 g, 91 mmol) v CH2CI2 (300 ml) sa ochladila na -30 ’C a za mechanického miešania sa po kvapkách pridal POCI3 (11 ml, 110 mmol), po čom nasledovalo pridanie po kvapkách Et^N (45 ml, 320 mmol), pričom sa teplota udržovala pod -30 “C. Roztok sa miešal pri -30 ’C 30 min., pri 5 ’C 2 h, zriedil sa CH2CI2 (300 ml) a premyl sa 5 % aq Na2CO3 (3 x 100 ml), sušil sa (Na2S04) a skoncentroval na 500 ml. Tento roztok sa prefiltroval cez 12 x 16 cm valec oxidu kremičitého vo veľkom lieviku zo spekaného skla s CH2C12, aby sa získalo
12,5 g (53 %) čistého izonitrilu ako svetlohnedej, voskovitej tuhej látky. IR (CH2CI2) 2130 cm-1.
c) Pyridín-4-karboxaldehyd[4-morfolinylprop-3-yl]imín: Pyridín-4-karboxaldehyd (2,14 g, 20 mmol), 4-(3-aminopropyl)morfolín (2,88 g, 20 mmol), toluén (50 ml) a MgS04 (2 g) sa spojili a niešali pod argónom 18 h. MgSO4 sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa opätovne skoncentroval z CH2C12. aby sa získalo 4,52 g (97 %) titulnej zlúčeniny ako žltý olej, obsahujúci menej než 5 % aldehydu na základe XH NMR. XH NMR (CD3C1): d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H),
8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
d) 1-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl) imidazol. Zlúčenina z príkladu l(b) (1,41 g, 5,5 mmol) a zlúčenina z príkladu l(c) (1,17 g, 5,0 mmol) a CH2CI2 (10 ml) sa ochladili na 5 ’C. Pridal sa 1,5,7-triazabicyklo-[4.4.0]dec-5-én, na ktorý budeme ďalej odkazovať ako na TBD, (0,71 g, 5,0 mmol) a reakčná zmes sa udržovala pri 5 ’C 16 h, zriedila sa EtOAc (80 ml) a premyla sa sat. aq Na2C03 (2 x 15 ml). EtOAc sa extrahoval 1 N HC1 (3 x 15 ml) a kyslé fázy sa premyli EtOAc (2 x 25 ml), rozvrstvili s EtOAc (25 ml) a urobili sa zásaditými pridaním tuhého K2CO3 do pH 8,0 a potom 10 % NaOH do pH 10. Fázy sa oddelili a aq sa extrahoval ďalším EtOAc (3 x 25 ml). Extrakty sa sušili (K2CO3), skoncentrovali a zvyšok sa nechal vykryštalizovať z acetónu/hexánu, aby sa získalo 0,94 g (51 %) titulnej zlúčeniny, b.t. = 149 až 150 ’C.
Príklad 2
5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol
a) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetál
Dimetylformamiddimetylacetál (55 ml, 0,41 mol) a pyrohroznový aldehyddimetylacetál (50 ml, 0,41 mol) sa spojili a zahrievali na 100 ’C 18 h. Metanol sa odstránil vo vákuu, aby sa získal olej. Roztok NaOH (18 g, 0,45 mol) v l^O (50 ml) sa pridal ku guanidín HC1 (43 g, 0,45 mol) v H2O (100 ml) a výsledný roztok sa pridal k vyššie opísanému oleju. Výsledná zmes sa miešala pri 23 °C 48 h. Filtrácia poskytla 25 g (50 %) titulnej zlúčeniny.
b) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyd. Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (1,69 g, 10 mmol) a 3N HC1 (7,3 ml, 22 mmol) sa spojili a zahrievali na 48 °C 14 h, ochladili, rozvrstvili EtOAc (50 ml) a neutralizovali pridaním NaHCO^ (2,1 g, 25 mmol) po malých častiach, Aq fáza sa extrahovala EtOAc (5 x 50 ml) a extrakty sa sušili (Na2S04) a skoncentrovali, aby sa získalo 0,793 g (64 %) titulnej zlúčeniny.
c) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyd[3-(4-morfolinyl)propyl]imín.
Zlúčenina z predchádzajúceho kroku a 4-(3-aminopropyl)morfolín sa nechali zreagovať postupom z príkladu l(c), aby sa získala titulná zlúčenina ako žltý olej.
d) 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazol. Použitie postupu z vyššie uvedeného príkladu l(d), s výnimkou toho, že ako imín sa použila zlúčenina z predchádzajúceho kroku, poskytlo titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku. 'H NMR (CD3CI) δ 8.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62(s,lH), 7.46 (dd. 2H), 7.00(1. J = 8.6Hz, 2H), 6.50(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.09(brd.s, 2H), 4.34(1, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69(m. 4H), 2.35(brd.s,4H), 2.24(t, J = 4.6 Hz, 2H). 1.84(m, 2H).
Príklad 3
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol
a) 2-metylaminopyrimidín-4-dimetylacetál. Sodík (3,27 g, 142 mmol) sa rozpustil v absolútnom etanole (425 ml). Pridal sa 1-metylguanidínhydrochlorid (15,5 g, 142 mmol) a výsledná suspenzia sa miešala asi 10 minút. Pridal sa 1,l-dimetoxy-2oxo-4-dimetylamino-3-butén (142 mmol), rozpustený v etanole (20 ml), a zmes sa miešala pri refluxe asi 24 hodín. Zmes sa ochladila a prefiltrovala. Etanol sa odparil a výsledný zvyšok sa trituroval s horúcim EtOAc. Výplachy EtOAc sa spojili a rozpúšťadlo sa odparilo, aby sa získala titulná zlúčenina (23,5 g, 91 % výťažok) ako žltý olej. XH NMR (CDC13): δ
8,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,40 (s, 6H), 3,00 (d, 3H).
b) 2-metylaminopyrimidín-4-karboxaldehyd. Použitie postupu z vyššie uvedeného príkladu 2(b), s výnimkou toho, že sa použila zlúčenina z predchádzajúceho kroku (11,75 g, 64,6 mmol), poskytlo titulnú zlúčeninu ako žltú penu (7,3 g,
82,7 %-ný výťažok). XH NMR (CDC13): δ 9,85 (s, J = 4,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,10 (d, 3H).
c) 5-[4-(2-metylamino)-pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-Nmorfolino-1-propyl)-imidazol. Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (5,0 g, 36,5 mmol) a 4-(3-aminopropyl)morfolín (5,3 ml, 36,5 mmol) sa miešali v CH2CI2 (180 ml). Po asi 16 h sa zmes ochladila na 0 ’C. Pridali sa zlúčenina z príkladu l(b) (11,3 g, 43,8 mmol) a TBD (8,4 g, 61,32 mmol). Zmes sa nechala stáť asi 3 dni pri asi 5 °C. Produkt sa odfiltroval a trituroval s horúcim EtOH, aby sa získala titulná zlúčenina (6,06 g, 41,9 %-ný výťažok) ako svetložltá tuhá látka, b. t. = 203 až 305 °C. NMR (CDCls/MeOD): δ 8.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.37 (q, 2H), 6.95 (t. 2H), 6.29 (d. 1H), 4.32 (s. 1H), 3.63 (í, 4H),
3.57 (m, 2H). 2.95 (s, 3H). 2.33 (m, 4H), 2.23 (t. 2H), 1.82 (t. 2H).
Príklad 4
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metyl-piperidin-4-yl)-imidazol
a) Zlúčeniny z príkladu 75(a), pripravené, ako je opísané vo VO 95/02591, Adams a spol., ktorých opis je sem v celosti zahrnutý odkazom, (4,25 g, 37,2 mmol), a z príkladu 3(b), ako boli pripravené vyššie (5,1 g, 37,2 mmol), sa spojili v CH2C12 (150 ml). Táto zmes sa miešala asi 16 hodín pri teplote miestnosti a ochladila sa na 0 “C. Pridali sa zlúčenina z vyššie uvedeného príkladu l(b) a TBD a výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti asi 3 dni. Zmes sa naliala priamo na silikagélový stĺpec a čistila sa rýchlou chromatografiou eluovaním s 0 % až 5 % MeOH/CH2Cl2. Výsledný olej sa premyl v acetóne/hexáne a precipitát sa odfiltroval, premyl v acetóne, aby sa získala titulná zlúčenina (1,36 g, 10 %-ný výťažok) ako svetložltá tuhá látka, b.t. = 209 až 210 •C. !h NMR (CDC13): δ 8.16 (d, J = 4.5
Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (q, 2H), 6.98 (t, 2H) 6.41 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.66 (s.l H), 3.05, (d, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (m. 2H), 2.01 (m, 4H).
Vyššie uvedené podmienky využívajú zlúčeninu vzorca (Ila), schéma I, kde p = 0. V postupe, analogickom postupu z časti (a), sa použili zlúčenina vzorca (Ila), schéma (I), kde p = 2, a izolovaný imín.
Zásada Rozpúšťadlo Teplota, “C
t-butylamín DME 25, 50, 85
t-butylamín THF 25
k2co3 MeOH 25, 65
k2co3 EtOH 25
k2co3 DMF 0
pyrolidín THF 25
DBU THF 0, 25
piperidín THF 0
morfolín THF 0
morfolín acetonitril 0
Metódami, ktoré pripraviť nasledujúca sú analogické zlúčenina: vyššie opísaným, sa dá
Príklad 5
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4piperidín)imidazol
a) 5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-N-Boc-piperidín)imidazol. Roztok 2-metylamino-4-pyrimidínkarboxaldehydu (2,47 g, 17,99 mmol) a t-butyl-4-amino-l-piperidínkarboxylátu (ako je opísané v príklade 46(a) vo VO 95/02591, Adams a spol.) (3,96 g, 19,79 mmol) v 36 ml DMF sa miešal pri asi 25 °C asi 5 až 6 h. Po ochladení na asi 0 ’C sa pridali izonitril z kroku (b), príklad 10(b), uvedené ďalej, (6,24 g, 21,60 mmol) a práškový I^CO^ (2,98 g, 21,60 mmol). Roztok sa postupne zahrial na asi 25 ’C v priebehu asi 3 h. Po asi 16 h sa pridalo 100 ml H2O a výsledná zmes sa pref iltrovala, premyla 20 ml H2O a 50 ml t-butylmetyléteru. Po sušení sa získalo 6,85 g (84 %) titulného produktu ako biely prášok.
JH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.15 (1H, d. J = 5.0 Hz).
7.72 (1H, S), 7.45 (2H, m), 6.99 (2H, t. J = 8.7 Hz). 6.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.20 (1H. m), 4.80 (1H, m), 4.28 (2H, m), 3.03 (3H. d, J = 5.0 Hz), 2.76 (2H, t. J = 12.2 Hz), 2.17 (2H, d. J = 12.2 Hz), 1.86 (2H, dq, J = 4.3, 12.4 Hz), 1.48 (9H, s).
b) 5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidín)imidazol. K miešanej suspenzii N-BOC derivátu z vyššie uvedeného kroku (a) (31 g, 68 mmol) v etylacetáte (310 ml, 10 objemov) sa pridal 3N vodný roztok HC1 (160 ml, 476 mmol, 7 ekviv.) pri 25 ’C. Výsledný zakalený žltý roztok sa miešal pri 25 ’C 2 hodiny. pH reakčnej zmesi sa nastavilo na 12 až 13 pomalým pridávaním 50 %-ného vodného roztoku NaOH. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát metylénchloridom (po 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou, sušili nad MgSO^ a rotačné sa odparili do sucha. Z výsledného svetložltého zvyšku sa vytvorila riedka kaša v horúcom etylacetáte/metylénchloride (200 ml 9 : 1 zmesi) a nechala sa ochladiť na 25 ’C. Produkt sa odobral sacou filtráciou a opláchol etylacetátom (25 ml). Biela tuhá látka sa vysušila do konštantnej hmotnosti pri 50 °C/< 1 mm Hg, aby poskytla 19 g (54 mmol) požadovaného titulného produktu, pričom sa získal 79 %-ný výťažok.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.77 (1H. s), 7.45 (2H, m), 6.99 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.23 (1H, m), 4.76 (1H. m), 3.22 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.05 (3H, d. J = 5.1 Hz). 2.67 (2H, dt, J = 2.0. 12.3 Hz). 2.16 (2H. d, J = 11.8 Hz). 1.86 (2H, dq, J = 3.9. 12.2 Hz).
V alternatívnej syntéze sa titulná zlúčenina môže pripraviť nasledovne:
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(piperidin-4-yl)imidazol
i) 5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-N-karboxyetyl-piperidín)imidazol. Roztok 2-metylaminopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetálu (1,88 g, 10,3 mmol) v 10 ml 3N HC1 sa zahrieval pri 47 “C 14 h, kým sa pomocou HPLC nezistil žiadny zvyšný východiskový materiál. Reakčná zmes sa ochladila na 25 ’C a postupne sa pridali etyl-4-amino-lpiperidínkarboxylát (1,95 g, 11,3 mmol), etylacetát (30 ml) a NaHCO-j (3,45 g, 41,1 mmol). Po 7 h sa pridali DMF (5 ml), izonitril z kroku (b), príklad 10(b) (2,97 g, 10,3 mmol), a práškový K^CO-^ (1,56 g, 11,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala 14 h, zriedila sa 50 ml EtOAc, premyla sa vodou (2 x 50 ml), nasýteným roztokom I^CO^ (50 ml) a soľankou (30 ml), a organická fáza sa skoncentrovala. Produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, aby poskytol titulnú zlúčeninu (1,96 g, 45 %) . *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz). 7.72 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.00 (2H, 1, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H. d. J = 5.0 Hz), 5.19 (1H. m). 4.84 (1H, m), 4.35 (2H, m),4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz). 3.04 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.82 (2H. m). 2.20 (2H, m). 1.88 (2H. dq, J = 4.4. 12.5 Hz). 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ii) 5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(piperidin-4-yl)imidazol.
K miešanému roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny (2,1 g, 4,64 mmol) v EtOH (40 ml) a vode (20 ml) sa pridal NaOH
(1,48 g, 37,2 mmol) a roztok sa zahrieval pri refluxe 36 h. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a pridal sa toluén (20 ml). Roztok sa skoncentroval vo vákuu, pridal sa toluén (20 ml) a opätovne sa skoncentroval vo vákuu. Pridali sa voda (30 ml) a toluén (30 ml) a biela tuhá látka, ktorá sa vytvorila, sa odfiltrovala a vysušila, aby poskytla titulnú zlúčeninu (1,26 g, 77 %) .
}H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.15 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.45 (2H, m), 6.99 (2H, t. J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.23 (1H, m), 4.76 (1H, m), 3.22 (2H, d, J =
12.4 Hz), 3.05 (3H, d. J = 5.1 Hz), 2.67 (2H. dt, J = 2.0,12.3 Hz). 2.16 (2H, d, J = 11.8 Hz), 1.86 (2H, dq. J = 3.9, 12.2 Hz).
V ešte ďalšom alternatívnom uskutočnení tohto vynálezu sa chrániaca skupina zmenila z t-BOC na karboxyetyl a syntetizovalo sa s použitím podobných podmienok, ako vo vyššie uvedených častiach (a) a (b):
5-[4-(2-N-metylamino)-pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-Nkarboxyetyl-piperidín)imidazol. Roztok 2-metylamino-4-pyrimidínkarboxaldehydu (2,47 g, 17,99 mmol) a etyl-4-amino-lpiperidínkarboxylátu (3,25 g, 18,9 mmol) v 36 ml DMF sa miešal pri teplote miestnosti asi 3,3 h. Pridali sa izonitril z kroku (b), príklad 10(b), (6,0 g, 20,7 mmol) a práškový K2CO3 (3,11 g, 22,5 mmol). Po asi 16 h sa pridalo 250 ml H2O, 30 ml TBME a 30 ml EtOAc a výsledná zmes sa prefiltrovala, premyla 200 ml H^O a TBME (2 x 100 ml). Izolovaný materiál sa rekryštalizoval z EtOAc/Et2O, aby poskytol 5,3 g (65 %) titulného produktu ako biely prášok, b.t. 205 až 206 C; 1H NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.72 (1H. s). 7.45 (2H, m), 7.00 (2H. t, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.19 (1H, m), 4.84 (1H, m), 4.35 (2H, m).4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.04 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.82 (2H, m). 2.20 (2H. m), 1.88 (2H, dq, J = 4.4,12.5 Hz),
1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
V ešte ďalšom alternatívnom uskutočnení tohto vynálezu použitie kyslej hydrolýzy etylkarbamátu poskytuje titulnú zlúčeninu 5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidín)imidazol.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (12 ml) sa pridá la k 4-[ [1-(l-etoxykarbonyl)-4-piperidinyl)]-4-(4-fluórfenyl)-lH-imidazol-5-yl]-N-metyl-2-pyrimidínamínu (25 g, 0,059 mol) a zahrievalo sa k refluxu 18 h. Reakčná zmes sa ochladila na 0 “C a neutralizovala 50 %-ným vodným roztokom hydroxidu sodného. Výsledný precipitát sa odobral filtráciou, premyl vodou, sušil na vzduchu a vo vákuu pri 40 C, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku s výťažkom 62 %.
Príklad 6
5-[(2-etylamino)pyrimidin-4-ylJ-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)ímídazol
a) 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetál. Pyruvaldehyddimetylacetál (19,2 ml, 159,1 mmol) a N,N-dimetylformamiddimetylacetál (21,12 ml, 159,1 mmol) sa spojili v 500 ml banke a zahrievali sa na 100 C. Po 4,5 h sa banka odstránila zo zahrievania, pridali sa tiomočovina (11,0 g,
144,5 mmol), NaOMe (25 % hmotn. roztok v MeOH, 39,7 ml, 173 mmol) a 30 ml MeOH a pokračovalo sa v zahrievaní pri 65 “C. Po 18 h sa roztok ochladil na 25 °C a v priebehu 5 min. (exotermická reakcia) sa pridal Mel (10,8 ml, 173 mmol). Po 3 h sa roztok zriedil 250 ml H20 a extrahoval sa EtOAc (3 x 100 ml). Organiky sa spojili, sušili nad Na2SO4 a skoncentrovali, aby poskytli titulnú zlúčeninu (26,8 g, 93 %) ako hnedý olej.
b) 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd. 2-metyltiopyrimidín4-karboxaldehyddimetylacetál (30,0 g, 150 mmol) sa rozpustil v 300 ml ľadovej AcOH a 3 ml koncentrovanej H2SO4 a zahrial sa na asi 70 až 80 ’C. Po 10 h sa roztok ochladil na 25 ’C a AcOH sa odstránila vo vákuu, pričom ostal hnedý olejový zvyšok. Tento zvyšok sa zriedil v 200 ml CH2C12 a premyl sa nasýteným NaHCO3 (3 x 50 ml), H20 (50 ml) a soľankou (50 ml). Organiky sa sušili nad MgS04 a skoncentrovali, aby poskytli 22,1 g (96 %) titulnej zlúčeniny ako hnedý olej.
c) 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd-(l-metylpiperidin-4yl)imín. 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd (5,6 g, 36 mmol) a 4-amino-l-metylpiperidínhydrochlorid (6,73 g, 36 mmol) sa rozpustili v 200 ml CH2C12 a pridal sa NaHCOg (10,6 g, 126 mmol). Po 20 h sa roztok prefiltroval a skoncentroval, aby poskytol 8,9 g (98 %) titulnej zlúčeniny ako hnedý olej.
d) 4-(fluórfenyl)-1-(l-metylpiperidin-4-yl)-5-(2-metyltio-4pyrimidinyl)imidazol. t-BuNH2 (3,90 ml, 37,08 mmol) sa rýchlo pridal k roztoku 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd-(1metylpiperidin-4-yl)iminu (3,71 g, 14,83 mmol) a 4-fluórfenyl -tosylmetylizokyanidu (5,15 g, 17,8 mmol), rozpusteného v 50 ml DME pri 25 °C. Po 14 h sa roztok zriedil 50 ml EtOAc a premyl 50 ml sat. NaHCOg a 25 ml solanky. Organiky sa sušili nad Na2SO a skoncentrovali. Kryštalizácia zo surového zvyšku s použitím EtOAc/hexánov poskytla 2,85 g (50 %) produktu ako svetlohnedé kryštály. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.78 (1H, s). 7.40 (2H, m), 6.99 (2H, t. J = 8.7 Hz), 6.76 (1H. d. J = 5.2 Hz), 4.67 (1H, m), 2.97 (2H. m), 2.58 (3H. s), 2.31 (3H. s). 2.06 (6H, m).
Alternatívne sa pre syntézu vo vyššie uvedenej časti (d) použili ďalšie reakčné podmienky s inými amínovými zásadami a rozpúšťadlami:
a) t-butylamín a THF; b) diizopropylamín a THF; c) pyrolidín a THF; d) uhličitan draselný a etanol.
e) 4-(fluórfenyl)-1-(l-metylpiperidin-4-yl)-5-(2-metylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol. Persíran draselný (3,2 g, 7,0 mmol) vo vode (75 ml) sa pridal k roztoku 4-(fluórfenyl)-1(l-metylpiperidin-4-yl)-5-(2-metyltio-4-pyrimidinyl)imidazolu (2,7 g, 7,0 mmol) v ladovej AcOH (150 ml). Po miešaní pri teplote okolia po dobu 72 h sa reakčná zmes neutralizovala pridávaním po častiach koncentrovaného vodného roztoku NH4OH a extrahovala CH2C12· Organický extrakt sa premyl solankou, sušil (MgS04) a skoncentroval. Zvyšok sa trituroval s etyléterom, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako belavú tuhú látku; výťažok 2,3 g (83 %).
f) 5-[(2-etylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-metylpiperidin-4-yl)imidazol. 4-(fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)-5-(2-metylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol (0,25 g, 0,65 mmol) a 70 %-ný vodný roztok etylamínu (2,5 ml) sa zahrievali na 120 °C v uzavretej reakčnej nádobe 18 h. Po ochladení na teplotu okolia sa prchavé látky odparili a zvyšok sa trituroval s etyléterom, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku; výťažok 0,13 g (53 %): ES (+) MS m/e = 381 (MH+).
Príklad 7
4-(4-fluórfenyl)-5-[2-(izopropyl)aminopyrimidin-4-yl)-1-(1metylpiperidin-4-yl)imidazol
Použitie postupu z príkladu 6, krok (f), s výnimkou substitúcie izopropylamínu, poskytlo titulnú zlúčeninu ako svetlohnedú tuhú látku s 20 %-ným výťažkom: ES (+) MS m/e = 395 (MH+).
Príklad 8
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidinyl)imidazol
a) 2-acetamidopyrimidín-4-karboxaldehydmonometylmonoacetoxy acetál. Zmes 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetálu (9,0 g, 53 mmol) a acetanhydridu (25 ml) sa zahrievala na 60 ’C 18 h. Pridala sa koncentrovaná H2SO4 (10 kvapiek) a roztok sa zahrieval na 100 “C 10 h. Po ochladení na teplotu okolia sa prchavé látky odparili a zvyšok sa prefiltroval vo vákuu cez vrstvu silikagélu s eluovaním so 4 % MeOH v CH2CI2. Odparovanie filtrátu s následnou trituráciou zvyšku s éterom poskytlo titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku; výťažok 8,6 g (68 %).
b) 2-acetamidopyrimidín-4-karboxaldehyd. Metoxid sodný (0,056 g, 1,0 mmol) sa pridal k roztoku 2-acetamidopyrimi dín-4-karboxaldehydmonometylmonoacetoxyacetálu (5,0 g, 21 mmol) v MeOH (25 ml) pri teplote okolia. Po miešaní pri tejto teplote po dobu 3 h sa reakčná zmes neutralizovala pridaním 3N HC1. Výsledný roztok sa skoncentroval a na zvyšok sa pôsobilo CH2CI2· Zvyšné tuhé látky sa odstránili filtráciou a rozpúšťadlo sa odparilo, aby sa získala titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka; výťažok 3,2 g (92 %) .
c) 2-acetamidopyrimidín-4-karboxaldehyd-(l-metylpiperidin-4yl)imín. Použitie postupu z príkladu 75(b), ako je opísané vo VO 95/02591, Adams a spol., s výnimkou substitúcie 2acetamidopyrimidín-4-karboxaldehydu, poskytlo titulnú zlúčeninu ako belavú tuhú látku so 75 %-ným výťažkom.
d) 5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metyl-4-piperidinyl)imidazol. Použitie postupu z príkladu 6(d), s výnimkou substitúcie 2-acetamidopyrimidín-4-karboxaldehyd-(l-metylpiperidin-4-yl)imínu, poskytlo titulnú zlúčeninu ako žltú tuhú látku s 51 %-ným výťažkom.
e) 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-metyl-4piperidinyl)imidazol. Roztok 5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)4-(4-fluórfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidinyl)imidazolu (4,0 g, 0,010 mol) v 40 ml 3N HC1 sa zahrieval na 75 ’C 18 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes neutralizovala tuhým hydrogenuhličitanom sodným. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl vodou a sušil na vzduchu, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku s kvantitatívnym výťažkom.
Príklad 9
5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol
Roztok 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4morfolino-3-propyl)imidazolu (0,50 g, 1,3 mmol) v acetanhyd75
ride (10 ml) sa zahrieval k refluxu 18 h. Po ochladení na teplotu okolia sa nadbytočný acetanhydrid odparil a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok NaHCOg a etylacetát. Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v MeOH (10 ml) a pridal sa 2,5 N NaOH (1 ml). Po miešaní pri teplote okolia po dobu 2 h sa roztok čiastočne odparil a výsledný precipitát sa odobral filtráciou, premyl vodou a sušil vzduchom, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku; výťažok 0,28 g (51 %): ES (+) MS m/e = 425 (MH+).
Príklad 10
a) a-(p-toluénsulfonyl)-4-fluórbenzylformamid
K miešanému roztoku 4-fluórbenzaldehydu (124 g, 979 mmol) v acetonitrile (620 ml, 5 objemov) a toluénu (620 ml, 5 objemov) sa pridal formamid (110 g, 2,45 molov, 2,5 ekviv.) a následne chlórtrimetylsilán (119 g, 1,07 molov, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 50 ’C pod dusíkom 5 hodín. K výslednej bielej riedkej kaši sa pridala kyselina p-toluénsulfínová (230 g, 1,47 molov, 1,5 ekviv.) a reakčná zmes sa zahrievala na 50 “C ďalších 5 hodín, potom sa ochladila na teplotu okolia. Pridal sa metanol (250 ml) a t-butylmetyléter (620 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes vyliala do vody (3 1), predchladenej na 0 ’C. Po miešaní po dobu 30 minút pri 0 ’C sa produkt odobral sacou filtráciou a opláchol t-butylmetyléterom (250 ml). Produkt, biela, kryštalická tuhá látka, sa vysušil do konštantnej hmotnosti pri 40 ’C/< 1 mm Hg, aby poskytol 270 g (879 mmol) požadovaného produktu (90 %-ný výťažok). 1H NMR (300 MHz,
CD3CN) δ 7.99 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 5.3, 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.31 (1H, d, J = 10.6 Hz). 2.42 (3H, s).
Použili sa alternatívne podmienky k podmienkam, uvedeným vyššie v časti (a):
a) toluén pri asi 50 ’C; b) acetonitril pri asi 50 ’C; c) a použitie vyššie uvedených podmienok, ale pri teplotách 30, 40, 50, 60 a 70 ’C.
b) a-(p-toluénsulfonyl)-4-fluórbenzylizonitril
Miešaná suspenzia a-(p-toluénsulfonyl)-4-fluórbenzylformamidu, vytvorená vo vyššie uvedenom kroku (a), (100 g, 325 mmol) v THF (650 ml, 6,5 objemov) sa ochladila na 0 ’C a pridal sa POCI3 (46 ml, 487 mmol, 1,5 ekviv.). Pozorovala sa 1 “C exoterma. Po 15 minútach pri 0 ’C sa biela riedka kaša ochladila na -5 ’C. K riedkej kaši sa po kvapkách pridal trietylamín (166 g, 1,62 mol, 5 ekviv.) v priebehu 45 minút takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržala pod 0 ’C, ale nad -5 ’C. Na začiatku pridávania treba dávať pozor, lebo reakcia má tendenciu prudko vyvíjať teplo. Po úplnom pridaní sa žltá riedka kaša miešala 30 minút pri 0 ’C. Reakčná kaša má tendenciu stmavnúť v priebehu miešania. Reakčná zmes sa vliala do zmesi nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 1) a etylacetátu (1 1), oboch predchladených na 0 ’C. Organická fáza sa potom premyla vodou a následne soľankou. Organická fáza sa skoncentrovala pod vákuom rotačným odparovaním, kým nezostalo asi 10 % pôvodného objemu. Pridal sa 1-propanol (200 ml) a opäť sa koncentrovalo pod vákuom pri 35 ’C, kým nezostalo asi 10 % pôvodného objemu. Tento proces sa opakoval s čerstvým 1-propanolom (200 ml). Pozoroval sa jemný, žltý precipitát. Tento precipitát sa ochladil na 0 ’C a produkt sa odobral sacou filtráciou a opláchol 1-propanolom (50 ml). Belavá tuhá látka sa vysušila do konštantnej hmotnosti pri 40 ’C/< 1 mm Hg, aby poskytla 65,7 g (227 mmol) požadovaného produktu, čo zodpovedá 70 %-nému výťažku. NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,62 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,46 (4H, m), 7,08 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, s), 2,46 (3H, s).
Použili sa alternatívne podmienky k podmienkam, uvedeným vyššie v časti (b), ako sú: a) rôzne rozpúšťadlá: DME, DME/acetonitril (10 : 1) s použitím tých istých reakčných podmienok; b) použitie vyššie uvedených reakčných podmienok, ale s menením teploty od -30, -15, -10 a 0 ’C; c) použitie reakčnej teploty 0 “Ca -10 ’C; d) rad dehydratačných činidiel, vrátane trifluóroctového anhydridu, tionylchloridu a oxalylchloridu.
Príklad 11
5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-metylpiperidin-4-yl)imidazol
K roztoku 2-acetylamidopyrimidinyl-4-karboxaldehydu (0,84 g, 5,08 mmol) a l-metylpiperidin-4-yl-aminodihydrochloridovej soli (1,04 g, 5,59 mmol) v 21 ml DMF sa pridal práškový K2CO3 (1,54 g, 11,2 mmol). Po asi 6 h sa pridali a-(p-toluénsulfonyl)-4-fluórbenzylizonitril, vytvorený vyššie v kroku (b), príklad 10, (1,76 g, 6,10 mmol) a práškový
K2C0j (0,84 g, 6,10 mmol) a boky banky sa opláchli 5 ml DMF. Po 16 h sa k reakčnej zmesi pridalo 300 ml H20 a roztok sa extrahoval EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organiky sa premyli H20 (3 x 50 ml), sušili nad Na^O^ a skoncentrovali. Čistá titulná zlúčenina (0,75 g, 38 %) sa rekryštalizovala z EtOAc ako svetložltá kryštalická látka.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.71 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.2
Hz), 7.81 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.81 (1H, d. J = 5.2 Hz), 4.88 (1H, m), 2.94 (2H, d, J = 10.1 Hz), 2.47 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.07 (6H, m).
Príklad 12
5-[4-(2-metyltioamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4piperidín)imidazol
K roztoku 2-metyltioamino-4-pyrimidínkarboxaldehydu (3,4 g, 22,07 mmol) a 4-amino-l-metylpiperidíndihydrochloridovej soli (4,54 g, 24,3 mmol) v 44 ml DMF sa pridal K2CO3 (7,02 g, 50,8 mmol). Po asi 6 h sa roztok ochladil na asi 0 eC a pridal sa izonitril z vyššie uvedeného príkladu 10, krok (b), (7,68 g, 26,5 mmol) a K2CO3 (3,57 g, 25,38 mmol) a miešalo sa s postupným zahrievaním na asi 25 C. Po asi 16 h sa reakčná zmes zriedila 200 ml EtOAc a premyla 200 ml H2O. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (2 x 100 ml) a spojené organiky sa premyli H20 (3 x 100 ml). Organiky sa sušili nad Na2SO4 a skoncentrovali a titulný produkt sa rekryštalizoval z EtOAc/hex, aby poskytol 5,12 g (61 %) svetložltého kryštálu. NMR (300 MHz. CDCI3) δ
8.33 (IH, d. J = 5.3 Hz), 7.79 (IH, s). 7.41 (2H. m), 7.01 (2H, L J = 8.7 Hz), 6.77 (2H. d, J = 5.2 Hz), 4.68 (IH, m), 2.98 (2H. m). 2.59 (3H, s), 2.32 (3H, s). 2.07 (6H, m).
Príklad 13
5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metyl-piperidin-4-yl)imidazol
K roztoku 2-metylamino-4-pyrimidínkarboxaldehydu (2,79 g, 20,37 mmol) a 4-amino-l-metylpiperidíndihydrochloridovej soli (4,19 g, 22,41 mmol) v 41 ml DMF sa pridal práškový K2CO3 (6,19 g, 44,82 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti asi 6 h. Roztok sa ochladil na asi 0 ’C a pridal sa izonitril z príkladu 85, krok (b) (7,07 g, 24,44 mmol) a práškový K2CO3 (3,10 g, 22,41 mmol). Miešalo sa pri asi 0 °C asi 3 h, potom sa pomaly zahrievalo na teplotu miestnosti v priebehu asi 2 h. Pridalo sa 100 ml H20 a miešalo sa asi 15 min.. Roztok sa prefiltroval a premyl 50 ml H20 a 50 ml TBME. Po sušení sa izolovalo 5,56 g (74 %) titulnej zlúčeniny ako belavý prášok.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.15 (IH. d. J = 4.9 Hz).
7.76 (IH, s), 7.45 (2H, m). 6.99 (2H, t. J = 8.7 Hz), 6.40 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.29 (IH, m), 4.65 (IH, br s), 3.04 (3H, d, J = 5.1 Hz), 2.97 (2H. m), 2.31 (3H, s), 2.131.98 (6H, m).
Alternatívne sa vyššie uvedená reakcia použila pri teplote miestnosti.
Príklad 14
5-[4-(2-aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluórfenyl)-1-(2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidinyl)imidazol
a) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyd-4-(2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl)imín. Zlúčenina z vyššie uvedeného príkladu 2(b) (0,752 g, 6,1 mmol), 4-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidín (1,00 g, 6,42 mmol), CH2CI2 (90 ml) a CH^OH (1 ml) sa spojili, miešali do druhého dňa a skoncentrovali, aby poskytli titulnú zlúčeninu ako žltú tuhú látku.
b) 5-[4-(2-amino)pyrimidinylJ-4-(4-fluórfenyl)-1-(2,2,6,6tetrametyl-4-piperidinyl)imidazol. Produkt z vyššie uvedeného (a) a produkt z vyššie uvedeného príkladu 4(b) (1,86 g, 6,42 mmol), K2CO3 (0,842 g, 6,1 mmol) a DMF (12 ml) sa spojili a miešali 3 dni. Roztok sa vlial do H20 (25 ml) a extrahoval sa EtOAc (4 x 25 ml), sušil (Na2S04) a skoncentroval na olej. Rýchlou chromatografia (0 až 10 % MeOH v CH2C12) poskytla 0,837 g (35 %) titulnej zlúčeniny, b.t. = 227 až 230 “C.
Príklad 15
Spôsobmi, analogickými vyššie opísaným, s výnimkou použitia zlúčeniny z príkladu 3(b) ako aldehydového prekurzora k imínu možno pripraviť nasledujúcu zlúčeninu: 5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(2,2,6,6-tetrametyl4-piperidín)imidazol; b.t. = 184 až 185 “C.
Spôsobmi, analogickými opísaným vyššie v príklade 1, s výnimkou použitia produktu z príkladu 2(b) alebo produktu z príkladu 3(b) ako aldehydu a príslušného amínu, aby sa získal medziprodukt imínu, možno pripraviť nasledujúce zlúčeniny :
Príklad 16
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4tiopyranyl)imidazol; b.t. = 228 až 230 °C.
Príklad 17
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4pyranyl)imidazol; b.t. = 222 až 223 “C.
Príklad 18
5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(2-kyanoetyl)imidazol; b.t. = 193 až 194 eC.
Spôsobmi, analogickými spôsobom, opísaným v príklade 14 vo VO 95/02591, Adams a spol. (značky P50172-1), s výnimkou použitia produktu z príkladu 16 ako východiskového materiálu, sa dajú pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 19
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4sulfinylpyranyl)imidazol; b.t. = 255 až 265 ’C.
Príklad 20
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol. Produkt z vyššie uvedeného príkladu 16 (213 mg, 0,6 mmol), CH2C12 (2,25 ml), CH3OH (0,75 ml) a TFA (92 ml, 1,2 mmol) sa ochladil na 4 “C a pridal sa MCPBA (asi 80 %) (387 mg), zahrial sa na 23 °C v priebehu 20 min., vylial do EtOAc (50 ml) a premyl sa 5 % aq Na2CO3, sušil (Na2S04), skoncentroval, prefiltroval cez náplň oxidu kremičitého (0 až 4 % MeOH), čo poskytlo čistý 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol (80 mg, 34 %) . b.t. = 228 až 230 eC.
Príklad 21
5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[1-(2,2,281
-trifluóretyl)-piperidin-4-yl]imidazol
a) 2-N-metylaminopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetál
Pyruv aldehyddimetylacetál (277 ml, 2,3 mol) a N,N-dimetylformamiddimetylacetál (304 ml, 2,3 mol) sa miešali spolu pri 100 ’C 18 h. Zmes sa skoncentrovala na hnedý olej.
Kovový sodík (25 g) sa rozpustil v EtOH (3 1). Pridal sa metylguanidínhydrochlorid (112 g) a zmes sa miešala 5 h. Pridal sa vyššie opísaný olej (1,15 mmol) a zmes sa refluxovala 24 h, ochladila, prefiltrovala a skoncentrovala. Výsledný zvyšok sa trituroval s horúcim EtOAc a prefiltroval cez celit. Filtrát sa skoncentroval a poskytol titulnú zlúčeninu ako hnedý olej. XH NMR (CDCl^): δ 8,33 (d, IH), 6,75 (d, IH), 5,10 (s, IH), 3,40 (s, 6H), 3,00 (s, 3H).
b) 2-N-metylaminopyrimidín-4-karboxaldehyd
Zmes zlúčeniny z príkladu 21(a) sa hydrolyzovala postupom z príkladu 26(e), aby poskytla titulnú zlúčeninu ako žltú penu. XH NMR (CDC13): δ 9,88 (s, 1H), 7,13 (d, IH), 7,01 (d, IH), 2,05 (s, 3H).
c) 2-N-metylaminopyrimidín-4-karboxaldehyd(l-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-aminopiperidín]imín
Produkt z príkladu 26(c) a produkt z príkladu 21(b) sa nechali zreagovať postupom z príkladu l(f), aby poskytli titulnú zlúčeninu ako žltý olej. XH NMR (CDCI3): δ 8,34 (d, IH), 8,14 (s, IH), 7,13 (d, IH), 5,2 (m, IH), 3,33 (m, IH), 3,05 (m, 7H), 2,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
d) 5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[1(2,2,2-trifluóretyl)-piperidín-4-y1]imidazol
Produkt z príkladu 21(c) a produkt z príkladu 26(h) sa nechali zreagovať postupom z príkladu 26(i), aby poskytli titulnú zlúčeninu. Kryštály z acetónu/hexánu. b.t. = 189 až 191 ’C.
Príklad 22
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[(l-trifluóracetyl)-4-piperidinyl]imidazol
Produkt z príkladu 46(c), ako je opísaný vo VO 95/02591, Adams a spol. (Attorney Docket P50172-1), (500 mg, 1,12 mmol) sa suspendoval v CH2C12 (50 ml) a pridal sa Et^N (585 ml, 4,2 mmol) a po 30 s sa pridal trifluóroctový anhydrid (160 ml, 1,12 mmol). Po 1 h sa nerozpustný materiál odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Výsledný biely prášok sa prefiltroval cez náplň oxidu kremičitého (1 až 2 % CH^OH v CH2CI2), aby poskytol 350 mg (72 %) titulnej zlúčeniny, b.t. = 249 až 250 'C.
Príklad 23
5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol
a) Pyridín-4-karboxaldehyd(etyl-4-amino-piperidínkarboxylát) imín.
Použitie postupu z tu uvedeného príkladu 26(c), s výnimkou substitúcie etyl-4-amino-piperidínkarboxylátu za 4(3-aminopropyl)morfolín, poskytlo titulnú zlúčeninu s kvantitatívnym výťažkom.
b) 1-[(l-etoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-5(4-pyridyl)imidazol
Použitie postupu z príkladu 11, s výnimkou substitúcie pyridín-4-karboxaldehyd-(etyl-4-amino-piperidínkarboxylát)imínu za 2-N-metylamino-4-karboxaldehyd(4-etylénketalcyklohexyl)imín poskytlo titulnú zlúčeninu ako svetložltú tuhú látku so 71 %-ným výťažkom.
c) 4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (40 ml) sa pridala k 1-[(l-etoxykarbonyl)-piperidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)
5-(4-pyridyl)imidazolu (9,4 g, 24 mmol) a zmes sa zahrievala k refluxu 18 h. Výsledný žltý roztok sa ochladil na teplotu okolia a neutralizoval 10 %-ným vodným roztokom hydroxidu sodného. Precipitát sa odobral, premyl vodou a sušil na vzduchu, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako bielu tuhú látku s výťažkom 71 %. ESMS = 323 [M+H]; b.t. = 185 až 187,0 °C.
Príklad 24
5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-t-butoxykarbonyl-4piperidinyl)imidazol
Použitie postupu z príkladu 11, s výnimkou substitúcie pyridín-4-karboxaldehyd(t-butoxy-4-amino-piperidínkarboxylát) imínu za 2-N-metylamino-4-karboxaldehyd(4-etylénketalcyklohexyl)imín poskytlo titulnú zlúčeninu ako svetložltú tuhú látku so 42 %-ným výťažkom. ESMS = 423 [M+H].
Príklad 25
2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd
Zmes 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetálu (3 g, 15,5 mmol) v 3N HC1 (12 ml) sa miešala pri 40 °C 18 h. Po ochladení na 0 ’C sa zmes zriedila EtOAc a neutralizovala pridaním tuhého NaHC03. Vodná fáza sa oddelila a extrahovala EtOAc (4 x 25 ml). Spojený organický extrakt sa sušil (Na2SO4) a skoncentroval. Výsledný zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, CH2C12) a rekryštalizoval s hexánom, aby poskytol titulnú zlúčeninu ako krémovo sfarbené ihličky (1,12 g, 48 %-ný výťažok). 1H NMR (CDC13): ô 9,95 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 2,63 (s, 3H).
Príklad 26
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol
a) 1-trifluóracetyl-4-(1,2-dioxyetyl)piperidín
4-(1,2-dioxyetyl)piperidín (7,15 g, 50 mmol), CH2C12 (50 ml), Et^N (8,35 ml, 60 mmol) a DMAP (0,61 g, 5 mmol) sa spojili a po kvapkách sa pridal trifluóroctový anhydrid (11,03 g, 52,5 mmol) v CH2CI2 (50 ml) a teplota sa udržovala <30 ’C vonkajšín chladením. Po odoznení začiatočnej reakcie sa reakčná zmes miešala pri 23 ’C 16 h, premyla sa IN HC1 (2 x 50 ml), sušila (Na2S04) a skoncentrovala, aby poskytla 13,38 g (100 %) l-trifluóracetyl-4-(1,2-dioxyetyl)piperidínu ako bielej tuhej látky. IR 1693 cm'1·.
b) 1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-piperidinón. Produkt z predchádzajúceho kroku (1,19 g. 5,0 mmol) v THF (5 ml) sa pridal k 1 M boránu v THF (10 ml) pri 4 až 10 ’C a zahrial sa k refluxu a miešal 5 h, ochladil na 4 ’C a pridala sa 6N HC1 (1,5 ml). Zmes sa skoncentrovala, urobila zásaditou (pH > 12) s 50 % aq NaOH a extrahovala Et20 (3 x 40 ml). Extrakt sa sušil (K2CO3) a skoncentroval na bezfarebný olej.
Tento olej sa rozpustil v IN HC1 (15 ml) a roztok sa refluxoval 1 h, ochladil na 23 ’C a extrahoval Et2O (3 x 20 ml), sušil (Na2SO4) a skoncentroval, aby poskytol 0,84 g (93 %) 1-trifluóretyl-4-piperidinónu ako svetložltý olej. IR 1719 cm1.
c) 1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-aminopiperidínhydrochlorid
Produkt z predchádzajúceho kroku (3,14 g, 17,35 mmol),
Η20 (29 ml) a H2NOH HC1 (4,82 g, 69,4 mmol) sa spolu rozpustili a po malých častiach sa pridal Na2CO3 (4,82 g). Zmes sa miešala pri 23 ’C 2 h, nastavila sa na pH > 10 s 50 % aq NaOH, extrahovala sa Et2O (5 x 50 ml) a skoncentrovala sa na bielu penu.
Vyššie uvedený zvyšok sa rozpustil v EtOH (abs) (100 ml) a pridal sa Raney Ni (5 ml riedkej kaše v EtOH) a zmes sa redukovala pod H2 (50 psi) 3,5 h. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl EtOH. Pridala sa éterová HC1 (IM) (40 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, aby sa získal olej. Po pridaní Et20 (300 ml) precipitovala biela tuhá látka. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla ďalším Et20 a sušila vo vákuu, aby sa získalo 1,71 g (39 %) titulnej zlúčeniny. XH NMR (CD3OD) ô 4,1 (m, 2), 3,7 (m, 2), 3,5 (m, 1), 3,3 (m, 2),
2,3 (m, 2), 2,1 (m, 2).
d) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyddimetylacetál
Dimetylformamiddimetylacetál (55 ml, 0,41 mol) a pyruvaldehyddimetylacetál (50 ml, 0,41 mol) sa spojili a zahrievali na 100 C 18 h. Metanol sa odstránil vo vákuu, aby sa získal olej. Roztok NaOH (18 g, 0,45 mol) v H20 (50 ml) sa pridal ku guanidín HC1 (43 g, 0,45 mol) v H20 (100 ml) a výsledný roztok sa pridal k vyššie opísanému oleju. Výsledná zmes sa miešala pri 23 °C 48 h. Filtrácia poskytla 25 g (50 %) titulnej zlúčeniny.
e) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyd
Zlúčenina z predchádzajúceho kroku (1,69 g, 10 mmol) a 3N HC1 (7,3 ml, 22 mmol) sa spojili a zahrievali na 48 °C asi 14 hodín, ochladili, rozvrstvili pomocou EtOAc (50 ml) a neutralizovali pridaním NaHCO3 (2,1 g, 25 mmol) po malých častiach. Vodná fáza sa extrahovala EtOAc (5 x 50 ml) a extrakty sa sušili (Na2S04) a skoncentrovali, aby poskytli 0,793 g (64 %) titulnej zlúčeniny.
f) 2-aminopyrimidín-4-karboxaldehyd(1-trifluóretyl-4-aminopiperidín)imín
Produkt z príkladu 26(c) (1,71 g, 6,79 mmol), H20 (16 ml), ^2^θ3 S* ®·77 mmol) a produkt z príkladu l(e) (0,79 g, 6,45 mmol) a CH2CI2 (100 ml) sa spojili a miešali pod Ar 14 h. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala ďalšou časťou CH2CI2- Spojené organické fázy sa sušili (K2CO3) a skoncentrovali, aby poskytli titulnú zlúčeninu ako žltý olej.
*H NMR (CDCI3): δ 8.36 (d, 1), 8.13 (s, 1), 7.19 (d, 1), 5.2 (m, 2), 3.35 (m,l). 3.0 (m.
4), 2.55 (m, 2), 1.90 (m, 2), 1.75 (m, 2)
g) 4-fluórfenyl-tolylsulfonometylformamid
K suspenzii sodnej soli kyseliny p-toluénsulfínovej (30 g) v H20 (100 ml) sa pridal TBME (50 ml) s následným pridaním koncentrovanej HC1 (15 ml) po kvapkách. Po miešaní 5 min. sa organická fáza odstránila a vodná fáza sa extrahovala TBME. Organická fáza sa sušila (Nsl^SO^,) a skoncentrovala takmer dosucha. Pridal sa hexán a voľná kyselina sa odfiltrovala.
Voľná kyselina (22 g, 140,6 mmol), p-fluórbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formamid (20 ml, 503 mmol) a kyselina gáforsulfónová (4g, 17,3 mmol) sa spojili a miešali pri 60 C 18 h. Výsledná tuhá látka sa rozdrvila a miešala so zmesou MeOH (35 ml) a hexánu (82 ml), potom sa odfiltrovala. Tuhá látka sa opätovne suspendovala v MeOH/hexáne (1:3, 200 ml) a prudko miešala, aby sa rozdrvili zvyšné kusy. Filtrácia poskytla titulnú zlúčeninu (27 g, 62 %-ný výťažok). NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
h) 4-fluórfenyl-tolylsulfonometylizokyanid
Zlúčenina z príkladu l(f) (2,01 g, 6,25 mmol) v DME (32 ml) sa ochladila na -10 °C. Pridal sa POC13 (1,52 ml,
16,3 mmol) a následne sa po kvapkách pridal trietylamín (4,6 ml, 32,6 mmol) v DME (3 ml), pričom sa vnútorná teplota udržovala pod -5 ’C. Zmes sa postupne zahrievala v priebehu 1 h, prudko ochladila v H20 a extrahovala EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHC03, sušila (Na2SO4) a skoncentrovala.
Výsledný zvyšok sa trituroval s petroléterom a odfiltroval, aby poskytol titulnú zlúčeninu (1,7 g, 90 %-ný výťažok). XH NMR (CDC13): δ 7,63 (d, 2H),
7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
i) 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-(2,2,2trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol
Produkt z príkladu l(h) (1,96 g, 6,79 mmol), produkt z príkladu 26(f) (< 6,45 mmol) a K2C03 (0,89 g, 6,45 mmol) a DMF (14 ml) sa spojili a miešali pod Ar 2 dni. Výsledná zmes sa zriedila Et20 (100 ml) a prefiltrovala. Filtrát sa skoncentroval do suchého zvyšku vo vákuu. Výsledná tuhá látka sa triturovala s Et2O, prefiltrovala a premyla Et2O. Získaná tuhá látka kryštalizovala z acetón/hexánu, aby poskytla 0,751 g (28 % z produktu z príkladu l(e)) 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-4piperidinyl]imidazolu. b.t. = 229 až 230 'C.
Príklad 27
5-(2-metyltio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol
a) l-t-butoxykarbonyl-4-aminopiperidín l-t-butoxykarbonylpiperidin-4-ón (komerčne dostupný od Lancaster Chem) sa konvertoval na voľnú bázu titulnej zlúčeniny postupom z príkladu 26(c) s vynechaním kroku pôsobenia HC1.
b) 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd[l-t-butoxykarbonyl-4aminopiperidín]imin
2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehyd (Bredereck H. a spol. Chem. Ber., 3407, 1964) (1,51 g, 9,8 mmol), produkt z príkladu 27(a) (2,1 g, 10,5 mmol), MgSO4 (asi 2 g) a CH2C12 (75 ml) sa spojili a miešali pri 23 ’C 16 h. Filtrácia a skoncentrovanie filtrátu poskytli titulnú zlúčeninu ako žltý olej. XH NMR (CDClg): δ 8,57 (d, 1H), 8,27 (s, 1H),
7,58 (d, 1Η), 4,05 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,00 (m, 2H),
2,60 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
c) 5-(2-metyltio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[(1-tbutoxykarbony1)-4-piperidinyl]imidazol
Použitie postupu z príkladu 26(i), s výnimkou použitia produktu z príkladu 27(b) ako imínu, poskytlo olej z éterovej fázy. Rýchlou chromatografia v 0 až 1 % MeOH v CH2CI2, koncentrovanie a triturácia zvyšku s hexánom poskytli 2,32 g (50 % z 2-metyltiopyrimidín-4-karboxaldehydu) 8titulnej zlúčeniny ako hnedej tuhej látky. ESP + MS m/z = 470 (MH+).
d) 5-(2-metyltio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl) imidazol
Produkt z predchádzajúceho príkladu (469 mg, 1,0 mmol) sa suspendoval v CH^OH (2 ml), ochladil na 0 ’C pod Ar a pridala sa 4M HC1 v dioxáne. Výsledný svetložltý roztok sa zahrial na 23 ’C, miešal 4 ha zriedil sa Εΐ2θ· Oddelila sa gumovitá tuhá látka, ktorá solidifikovala pri triturácii s Et2O po dobu 20 minút. Tuhá látka sa odfiltrovala, opätovne rozpustila v H2O, premyla EtOAc, rozvrstvila druhou dávkou EtOAc a aq fáza sa urobila zásaditou pridaním 50 % aq NaOH. Extrakcia pomocou EtOAc (3 x), sušenie spojených extraktov (K2CO3) a skoncentrovanie poskytli tuhú látku, ktorá sa triturovala s ΕΪ2Ο a odfiltrovala, aby poskytla 168 mg (46 %) titulnej zlúčeniny ako belavej tuhej látky. b.t. = 182 až 183 ’C.
Vyššie uvedený opis úplne opisuje vynález, vrátane jeho výhodných uskutočnení. Modifikácie a zlepšenia uskutočnení, ktoré sú tu konkrétne opísané, patria do rozsahu nasledujúcich nárokov. Bez ďalšieho rozpracovania veríme, že odborník v tejto oblasti môže s použitím predchádzajúceho opisu využiť tento vynález v plnom rozsahu. Preto sa tu uvedené príklady majú chápať len ako ilustratívne a nie ako akokoľvek obmedzujúce rozsah tohto vynálezu. Uskutočnenia tohto vynálezu, v ktorých sa nárokuje výlučné vlastníctvo alebo výhradné právo, sú definované nasledovne.

Claims (69)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca r2 f R\ 1 <-N (I) Ί G> r4>
    kde
    R1 je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolinyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl alebo 1-benzimidazolyl, pričom heteroarylový kruh je substituovaný N(R1®)C(O)Ra alebo halogénsubstitovaným mono- alebo di-C-£_g-alkyl substituovaným amino, a pričom tento kruh je ďalej voliteľne substituovaný Cj_4-alkylom, halogénom, hydroxylom, C1_4-alkoxy, C1_4-alkyltio, C1_4-alkylsulfinylom,
    Cl^OR12, amino, mono- a di-Cj_g-alkylsubstituovaným amino, alebo N-heterocyklylovým kruhom, pričom tento kruh má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR15;
    R4 je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je vybraný nezávisle, a ktorým pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo
    6-naft-2-yl substituent je halogén, kyano, nitro, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5,
    1 9
    -OR , halogénsubstituovaný C^_4-alkyl, C^_4-alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CR10R20)vNR10R20, a ktorým pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m.,COR3, -S(O)mR3,
    -OR3, -OR12, halogénsubstituovaný C1_4-alkyl, C^_4alkyl, -(CR10R20)m-,NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m,R8,
    -NR10S(0)m.NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12 alebo
    -(CR10R20)m.,NR13R14;
    v je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    m je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
    m’ je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    m’’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 5;
    R2 je C3_iQ-alkylN·} , - (CR^R^) n. OR9 , heterocyklyl, heterocyklyl-C1_10-alkyl, C1_10-alkyl, halogénsubstituovaný C1_10-alkyl, C2_10-alkenyl, C2_1Q-alkinyl, C3_y-cykloalkyl, C3_7-cykloalkyl-CjL_iQ-alkyl, Cg_7-cykloalkenyl, C5_<7-cykloalkenyl-C1_1Q-alkyl, aryl, aryl-C^ -^Q-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_1Q-alkyl, (CR^®R2®)n0R^·*·, (CR10R20)nNHS(0)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n.SO2R18,(CR10R20)nS(O)m,NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR110R9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR1°R20)nNRX °C(Z)NR13R14, (CR1°R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo
    4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklické a heterocyklické alkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    n je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    n* je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    Z je kyslík alebo síra;
    Ra je vodík, C^_g-alkyl, C3_y-cykloalkyl, aryl, aryl-C3_4alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-£_4-alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklyl-C3_4-alkyl,
    R3 je heterocyklyl, heterocyklyl-C-£_-^Q-alkyl alebo R8,
    R6 je vodík, C^_4-alkyl, C2_4-alkenyl, C2_4-alkinyl alebo NR^rI?, okrem prípadov, keď skupinou -SR3 je -SNR^R1^ a keď skupinou -S(O)R3 je -SOH;
    R6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, C3_-£Q-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryl-C-L_4~alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-^_-£Q-alkyl, heterocyklyl, aroyl alebo
    C^_-£Q-alkanoyl;
    7 17
    R' a R sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo 7 17
    C^_4-alkylu, alebo R a R , spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^·3;
    O
    R je Cj-iQ-alkyl, halogénsubstituovaný C-L_-£Q-alkyl, C2_iqalkenyl, C2_^Q-alkinyl, C3_7-cykloalkyl, Cg_y-cykloalkenyl, aryl, aryl-C^_-£Q-alkyl, heteroaryl, heteroarylC-^o-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS (0)mR18, (CR10R20)nNHS(0)2R18, (CR10R20)nNR13R14; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môžu byť voliteľne substituované;
    R^ je vodík, -C(Z)rH, voliteľne substituovaný Cj_2Q-alkyl, S(O)2R , voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný aryl-C-^_4-alkyl;
    R10 a R20 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo C1_4-alkylu;
    R11 je vodík, C-£_^Q-alkyl, C^.y-cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C1_1Q-alkyl, aryl, aryl-C-L_1Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C-£_^Q-alkyl;
    R^2 je vodík alebo R^·^;
    R·1·3 a R^4 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo voliteľne substituovaného Cj_4-alkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl-C^_4-alkylu, alebo spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^;
    R15 je R10 alebo C(Z)-C-L_4-alkyl;
    R1^ je C-£_4-alkyl, halogénsubstituovaný C^_4-alkyl alebo Cg.y-cykloalkyl;
    R je C1_10-alkyl, C3_7-cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl-C-£_-^Q-alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C-£_-£Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C-^_-£Q-alkyl;
    R19 je vodík, kyano, C1_4-alkyl, C3_7-cykloalkyl alebo aryl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je 4-pyridylový alebo 4-pyrimidinylový kruh.
  3. 3. Zlúčenina podľa tituovaný fenyl.
    nároku 2, kde R4 je voliteľne subs-
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde uvedený fenyl je substituovaný jeden alebo viackrát nezávisle halogénom, -SR3, S i o
    -S(O)R , -OR , halogénsubstituovaným C-£_4-alkylom alebo Ci_4-alkylom.
    O
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R je vybraný z C-£_-£Q-alkylu, voliteľne substituovaného heterocyklylu, voliteľne substituovaného heterocyklyl-C-£_^Q-alkylu, (CR10R20)nNS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, voliteľne substituovaného aryl-C^_iQ-alkylu alebo (CR1®R2®)nNR13R14.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R je morfolinopropyl, piperidin, N-metylpiperidín, N-benzylpiperidin, N-trifluóretylpiperidin alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidín.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou j e
    5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol;
    5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidinyl)imidazol.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zried’ovadlo.
  9. 9. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie chorby cicavca, sprostredkovanej CSBP/RK/p38 kinázou.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde cicavec je postihnutý chorobou, sprostredkovaanou CSBP/RK/p38 kinázou, ktorá je sprostredkovaná cytokínom, a táto choroba je vybraná z reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dnavej artritídy a iných artritických stavov, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativnej sepsy, syndrómu toxického šoku, astmy, syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých, mŕtvice, mozgovej malárie, chronického zápalu pľúc, silikózy, pľúcnej sarkoidózy, chorôb resorpcie kosti, osteoporózy, reperfúzneho poškodenia, reakcie graft-versus-host, odmietnutí implantátov, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy alebo pyrózy.
  11. 11. Zlúčenina vzorca:
    (II)
    R1 je 4-pyridyl alebo pyrimidinylový kruh, substituovaný C-£_4-alkylaminoskupinou, pričom tento kruh môže byť ďalej voliteľne substituovaný C^_4-alkylom, halogénom, hydroxylom, C-^_4-alkoxy, C1_4-alkyltio, C1_4-alkylsulfinylom, CHjOR·*· , amino, mono- a di-C-£_g-alkylsubstituovaným amino, alebo N-heterocyklylovým kruhom, pričom tento kruh má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje dalši heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR15;
    R4 je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je vybraný nezávisle, a ktorými pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo
    6-naft-2-yl substituent sú halogén, kyano, nitro,
    -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5,
    -OR12, halogénsubstituovaný C-^_4-alkyl, C^_4-alkyl,
    -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CR10R20)vNR10R20, a ktorým pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m,,COR3, v
    m m * m’ ’
    -S(O)mR3, -OR3, -OR12, halogénsubstituovaný C-£_4-alkyl, C!.4-alkyl, -(CR10R20)m,,NR10C(Z)R3, -NR10S(0)m.R8, -NR10S(O)m.NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12 alebo
    -(CR10R20)m.,NR13R14;
    je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
    je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 5;
    je C-£_-£Q-alkylN3 , - (CR^R^^.OR9 , heterocyklyl, heterocyklyl-C^-^Q-alkyl, C1_1Q-alkyl, halogénsubstituovaný
    C$_y-cykloalkenyl, aryl-C1_10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR1ÔR20)nNR13R14, (CR10R20)nN02, n.so2R18, , (CR10R20 10d20- C-£_iq-alkyl, C2_^Q-alkenyl, C2_^Q-alkinyl, C3_y-cykloalkyl, C3_j-cykloalkyl-C^_2Q-alkyl, C^-j-cykloalkenyl-C^iQ-alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-C-£_-£Q-alkyl, (CR10R20)nNHS(0)2R18, (CR10R20)nCN, (CR10R20) (CR10R20)nS(O)m.NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)n0C(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR1X0R9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14 (CR1°R20)nC(=N0R6)R11 (CR10R20)n0C(Z)NR13R14 (CR10R20)nNR10C(Z)OR10
    10d20 10R20)nNR10C(Z)NR13R14, , (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, , (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, , (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, , 5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo
    4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklické a heterocyklické alkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    n je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    n’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    Z je kyslík alebo síra;
    Ra je vodík, C1_g-alkyl, C3_γ-cykloalkyl, aryl, aryl-C1_4alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C^_4~alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklyl-C-L_4-alkyl,
    R je heterocyklyl, heterocyklyl-C^_^Q-alkyl alebo R ,
    R6 je vodík, C^_4-alkyl, C2_4~alkenyl, C2_4~alkinyl alebo
    NR^R1?, okrem prípadov, kde skupinou -SR3 je -SNR^R1^, a kde skupinou -S(O)R3 je -SOH;
    r6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, C^_^Q-alkyl, C3_^-cykloalkyl, aryl, aryl-C^^-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_1Q-alkyl, heterocyklyl, aroyl alebo C^_-£Q-alkanoyl;
    7 17
    R' a R sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo 7 17
    Ci_4-alkylu, alebo R a R , spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR13;
    R® je Ci_iQ-alkyl, halogénsubstituovaný C^_-£Q-alkyl, C2-IO alkenyl, C2_^Q-alkinyl, C3_y-cykloalkyl, Cg_y-cykloalkenyl, aryl, aryl-C-£_^g-alkyl, heteroaryl, heteroarylC-L.-^-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS (0)mR18 , (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môžu byť voliteľne substituované;
    R^ je vodík, -(ľ(Z)R11, voliteľne substituovaný C-^_^Q-alkyl, 1 R
    S(O)2R °, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný aryl-C-^_4-alkyl;
    r!0 a R2® sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo C1_4-alkylu;
    R11 je vodík, C^_^Q-alkyl, C3_y-cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C-£_1Q-alkyl, aryl, aryl-C^_-£Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-C^_-£Q-alkyl;
    R12 je vodík alebo R13;
    R13 a R14 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo voliteľne substituovaného C-£_4-alkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl-C-£_4-alkylu, alebo spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^;
    R15 je R10 alebo C(Z)-C-L_4-alkyl;
    R13 je C-^_4-alkyl, halogénsubstituovaný C1_4-alkyl alebo C3 _7-cykloalkyl;
    R18 je C1_1Q -alkyl, Cj_y-cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, aryl-C1_1g-alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C1_1Qalkyl, heteroaryl alebo heteroaryl-Cg_-£Q-alkyl;
    RX9 je vodík, kyano, C-£_4-alkyl, C3_y-cykloalkyl alebo aryl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R3“ je 4-pyrimidinylový kruh.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 11 alebo 12, kde je voliteľne substituovaný fenyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde uvedený fenyl je substituovaný jeden alebo viackrát nezávisle halogénom, -Sr5, -S(O)r5, -OR12, halogénsubstituovaným C-£_4-alkylom alebo C-£_4-alkylom.
  15. 15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, 9 kde R je vybraný z Cl-10 -alkylu, voliteľne substituovaného heterocyklylu, voliteľne substituovaného heterocyklyl-C1_-£Qalkylu, (CR10R20)nNS(0)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, voliteľne substituovaného aryl-C^_-£Q-alkylu alebo (CR1®R2®)nNR13R1^.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R je morfolinopropyl, piperidín, N-metylpiperidín, N-benzylpiperidín, N-trifluóretylpiperidín, N-trifluóracetyl alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidín.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 11, ktorou je
    5-[(2-metylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
    5-[(2-metylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolinoprop-3-yl)imidazol;
    5-[(2-metylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol;
    5-[(2-etylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-l-(l-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
    4- (4-fluórfenyl)-5-[2-(izopropyl)aminopyrimidin-4-yl]-1-
    -(l-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
    5- [(2-metylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluórfenyl)-1-
    -(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)imidazol;
    5-(2-metylaminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(2-kyanoetyl)imidazol;
    5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluóretyl)-piperidin-4-y1]imidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-(2,2,2-trifluóretyl)-piperidin-4-y1]imidazol; alebo
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[(1-trifluóracetyl)-piperidin-4-yl]imidazol.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 17 a farmaceutický prijateľný nosič alebo zrieďovadlo.
  19. 19. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 11 na výrobu liečiva na liečenie choroby u cicavca, sprostredkovanej cytokínom.
  20. 20. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že cicavec je postihnutý cytokínom sprostredkovanou chorobou, vybranou z reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dnavej artritídy a iných artritických stavov, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, astmy, syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých, mŕtvice, mozgovej malárie, chronického zápalu pľúc, silikózy, pľúcnej sarkoidózy, chorôb resorpcie kosti, osteoporózy, reperfúzneho poškodenia, reakcie graft-versus-host, odmietnutí implantátov, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy alebo pyrózy.
  21. 21. Použitie zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 11 na výrobu liečiva na liečenie zápalu u cicavca.
  22. 22. Zlúčenina, ktorou je:
    5-[4-(2-metyltio)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidín)imidazol;
    (4-fluórfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidinyl)-5-(2-metyltio-4-pyrimidinyl)imidazol;
    (4-fluórfenyl)-1-(l-metyl-4-piperidinyl)-5-(2-metylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol;
    l-terc-butyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-tiopyranyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-pyranyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfinylpyranyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-trifluóracetyl-4-piperidinyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol;
    5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol; alebo
    5_(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-t-butoxykarbonyl-4-piperidinyl)imidazol.
  23. 23. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (A), vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (Ila):
    Ar-S(O)p so zlúčeninou vzorca (III):
    kde p je 2; a zásadou, dostatočne silnou na to, aby deprotonizovala izonitrilovú skupinu vzorca (II) ; pričom imín vzorca (III) sa vytvorí in situ pred reakciou so zlúčeninou vzorca (Ha); a R1, R2 a R4 sú definované tak, ako pre vzorec (A) nižšie, alebo sú to prekurzory skupín R1, R2 a R4, a Ar je voliteľne substituovaná fenylskupina, a potom, ak je to nevyhnutné, konverziu prekurzora R1, R2 a R4 na R1, R2 a R4; pričom zlúčenina vzorca (A) je (A)
    R1 je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolinyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl alebo 1-benzimidazolyl, pričom heteroarylový kruh je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C-^ ^-alkylu, halogénu, hydroxylu, C1_4-alkoxy, C-£_4-alkyltio, C1_4-alkylsulf inylu,
    CH2OR , amino, mono- alebo di-C^_g-alkylsubstituovaného amino, N(R1®)C(O)Ra alebo N-heterocyklylového kruhu, pričom tento kruh má od 5 do 7 členov a voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR15;
    R4 je fenyl, naft-l-yl alebo naft-2-yl, alebo heteroaryl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je vybraný nezávisle, a ktorými pre 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl alebo
    6-naft-2-yl substituent sú halogén, kyano, nitro,
    100 v m m ’ m’ ’
    R2
    -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5,
    1 2
    -OR , halogénsubstituovaný C3_4-alkyl, C1_4-alkyl, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 alebo -(CR10R20)vNR10R20, a kto rými pre iné polohy substitúcie je halogén, kyano, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m,,COR3,
    -S(O)mR3, -OR3, halogénsubstituovaný C-£_4-alkyl,
    C1_4-alkyl, -(CR10R20)m,,NR10C(Z)R3, -NR10S(0)m.R8,
    -NR10S(0)m,NR7R17, -ZC(Z)R3 alebo -(CR10R20)m..NR13R14; je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;
    je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 alebo 2;
    je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu od 1 do 5;
    je C-£_iQ-alkylN3 , -(CRX®R2®)n>OR9, heterocyklyl, hetero cyklyl-C^-iQ-alkyl, C-^_-£Q-alkyl, halogénsubstituovaný C1_1Q-alkyl, C2_1Q-alkenyl, C2_1Q-alkinyl, C3_7-cykloalC^_γ-cykloalkenyl, aryl-C1_1Q-alkyl, (CR10R20)n0R1X, (CR10R20)nNO2, kyl, C3_7-cykloalkyl-C1_1Q-alkyl, C3_7-cykloalkenyl-C2_jQ-alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaryl-C-£_1g-alkyl, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CRX0R20)nNR13R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n,SO2R18, (CR10R20)nS(0)m,NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR1XOR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NRX 9)NR13RX 4, (CR10R20)n0C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-l,2,4-oxadiazol-3-y1 alebo
    4-(RX2)-5-(RX8RX9)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklické a heterocyklické alkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované;
    n je celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    n’ je 0 alebo celé číslo, ktoré má hodnotu 1 až 10;
    Z je kyslík alebo síra;
    Ra je vodík, Cj_g-alkyl, C3_y-cykloalkyl, aryl, aryl-C-£_4~
    101 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C-^_4-alkyl, heterocyklyl alebo heterocyklyl-C^_4-alkyl, a o
    R je heterocyklyl, heterocyklyl-C-£_1Q-alkyl alebo R ,
    R3 je vodík, Ci_4~alkyl, C2_4~alkenyl, C2_4-alkinyl alebo NR^R1?, okrem prípadov, kde skupinou -SR3 je -SNR^R1?, a skupinou -S(O)R3 je -SOH;
    r6 je vodík, farmaceutický prijateľný katión, C-£_2Q-alkyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryl-C-£_4-alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, aroyl alebo C-£_-£Q-alkanoyl;
    7 17
    R a R sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo 7 17
    C-£_4-alkylu, alebo R a R , spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^·3;
    Q
    R je C1_-£Q-alkyl, halogénsubstituovaný C-^_-alkyl, C2_iQ-alkenyl, C2_1Q-alkinyl, C3_y-cykloalkyl, Cg_2-cykloalkenyl, aryl, aryl-C-£_^Q-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1_10-alkyl, (CR^R20)^11, (CR10R20)nS (0)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14; kde aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl môžu byť voliteľne substituované;
    R^ je vodík, -C(Z)rH, voliteľne substituovaný C-^_1Q-alkyl, 1 Ä
    S(O)2R , voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný aryl-C-£_4-alkyl;
    R10 a R20 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo C1_4-alkylu;
    rH je vodík, C-^.^Q-alkyl, C3_y-cykloalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C1_10-alkyl, aryl, aryl-C-L_ 1Q-alky 1, heteroaryl alebo heteroaryl-C^_2Q-alkyl;
    R^2 je vodík alebo R^8;
    R13 a R14 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo voliteľne substituovaného C-£_4-alkylu, voliteľne substituovaného arylu alebo voliteľne substituovaného aryl-C^_4-alkylu, alebo spolu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocyklický kruh s 5 až 7 členmi, pričom tento kruh voliteľne obsahuje ďalší heteroatóm, vybraný z kyslíka, síry alebo NR^;
    102
    R15 je R10 alebo C(Z)-C-L_4-alkyl;
    Rlť* je C1_4-alkyl, halogénsubstituovaný C1_4-alkyl alebo Cj-y-cykloalkyl;
    R·1·0 je Ci_iQ-alkyl, C3_7-cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C^_2Q-alkyl, heteroaryl alebo heteroarylalkyl;
    1 o
    Rx? je vodík, kyano, C^_4-alkyl, C3_7-cykloalkyl alebo aryl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že zásadou je amín, amid, uhličitan, hydrid, alebo alkyl- alebo aryllítne činidlo, alebo jedno-, dvoj- alebo trojsýtny fosforečnan.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 23,vyznačujúci sa tým, že uvedený imín sa vytvorí in situ reakciou aldehydu vzorca R^CHO, kde R1 je definovaný ako pre vzorec (A), s primárnym amínom vzorca R NH2, kde R je definovaný ako
    O v pre vzorec (A), a R môže byť podľa potreby vhodne chránený.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že tvorba imínu in situ využíva dehydratačné podmienky.
  27. 27. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je N,N-dimetylformamid (DMF), halogenované rozpúšťadlá, tetrahydrofurán (THF), dimetylsulfoxid (DMSO), alkoholy, benzén, toluén alebo DME.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že aldehyd R^CHO je pyrimidínaldehyd vzorca:
    CHO
    103 kde X a X1 sú definované ako R1 skupina vo vzorci (A) podlá nároku 23, aby vznikla zlúčenina vzorca (A) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že aldehyd R^CHO je pyridinaldehyd vzorca:
    kde X je definované ako R3 skupina vo vzorci (A) podľa nároku 23, aby vznikla zlúčenina vzorca (A) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  30. 30. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že primárnym amínom R NH2 je voliteľne substituovaný heterocyklický amín alebo heterocyklický C3_3Q-alkylamín.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30,vyznačujúci sa tým, že primárnym amínom R NH2 Je 4-aminopiperidín, 1-metyl-4-aminopiperidín alebo 4-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidín.
  32. 32. Spôsob podľa nároku 25, vyznačuj úci tým, že aldehyd vzorca R^CHO sa vytvorí in situ.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32,vyznačuj úci sa t ý m, že aldehyd sa vytvorí hydrolýzou acetálu vzorca R3CH(ORa)2> kde R3 je definovaný vo vzorci (A) a Ra je alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl.
  34. 34. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca:
    Ar—S(O)p (IV)
    NHCHO
    104 kde p je 0 alebo 2; Ar je voliteľne substituovaný fenyl alebo naftyl; R4 je definovaný pre zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 23,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje spoločnú reakciu aldehydu vzorca:
    R4-CH0 kde R4 je definovaný pre zlúčeniny vzorca (A); dehydratačným činidlom, kyslým katalyzátorom, toluénsulfinovou a organickým rozpúšťadlom.
    s formamidom, kyselinou
    P
  35. 35. Spôsob podľa nároku 34, tým, že dehydratačné činidlo isté.
    y z n kyslý a č u katalyzátor i
    sú s a tie
  36. 36. Spôsob podľa nároku 35, v ; tým, že dehydratačným činidlom a TMSC1.
    z n kyslým katalyzátorom je
  37. 37. Spôsob podľa nároku 34, v y tým, že kyslým katalyzátorom je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina chlorovodík.
    značujúci sa bezvodá kyselina, TMSC1, gáforsulfónová alebo
  38. 38. Spôsob podľa nároku 34, tým, že rozpúšťadlom je toluén zmesi.
    v y z alebo n a č u j ú acetonitril c i alebo s a ich
  39. 39. Spôsob podľa nároku 34, v y z tým, že reakcia vytvára medziprodukt n a č u j ú vzorca:
    NHCHO
    4'z^'NHCHO K kde R4 je definovaný pre vzorec (A) v nároku 23.
    105
  40. 40. Zlúčenina vzorca
    NHCHO
    NHCHO kde R4 je definovaný pre vzorec (A) v nároku 23, za predpokladu, že R4 je iný než nesubstituovaný fenyl.
  41. 41. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca:
    Ar—S(O)p
    NHCHO (IV) kde p je 2; Ar je voliteľne substituovaný fenyl alebo naftyl; R4 je definovaný ako pre zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 23,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca
    NHCHO
    NHCHO kde R4 je definovaný ako pre vzorec (A); s kyselinou p-toluénsulfínovou, kyslým katalyzátorom, organickým rozpúšťadlom .
  42. 42. Spôsob podľa nároku 41,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je toluén alebo acetonitril, alebo ich zmesi.
  43. 43. Spôsob inhibície syntézy prostaglandínendoperoxidovej syntázy-2 (PGHS-2) u cicavca, ktorý to potrebuje, vyznačujúc i sa tým, že zahrnuje podanie uvede106 nemu cicavcovi účinného množstva zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 23.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačuj úci tým, že inhibícia PGHS-2 sa použije pri profylaxii alebo terapeutickom liečení opuchov, horúčky, algézie, nervovosva- lových bolestí, bolestí hlavy, bolestí pri rakovine alebo bolestí pri artróze.
  45. 45. Spôsob podľa nároku 43,vyznačuj úci sa tým, že zlúčeninou je:
    5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolinoprop-3-yl)imidazol;
    5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-morfolinoprop-3-yl)imidazol;
    5-[4-(2-aminopyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(l-benzyl-4-piperidinyl)imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl) imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
    5-[4-(2-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(1-metylpiperidin-4-yl)imidazol;
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-imidazol;
    5-[4-(2-N-metylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluórfenyl)-1-(4-piperidín)imidazol;
    5-(2-metylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-[1-(2,2,2trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol;
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluórfenyl)-l-[l-(2,2,2-trifluóretyl)-4-piperidinyl]imidazol;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
    107
  46. 46. Spôsob inhibície syntézy COX-2, vyznačuj ú ci sa t ým, že zahrnuje podanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 23.
  47. 47. Spôsob inhibície CSBP/RK/p38 kinázy, vyznačujúci sa tý m, že zahrnuje podanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 23.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačuj úci tým, že uvedenou zlúčeninou je zlúčenina vzorca (II).
  49. 49. Zlúčenina, ktorou je 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl) -1- (4-piperidinyl) imidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  50. 50. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1(4-piperidinyl)imidazol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo zried’ovadlo.
  51. 51. Použitie účinného množstva 5-(4-pyridyl)-4-(4fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na profylaxiu alebo liečenie choroby, sprostredkovanej CSBP/RK/p38 kinázou.
  52. 52. Použitie podľa nároku 51, vyznačujúce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, psoriatickej artritídy, traumatickej artritídy, rubeolickej artritídy, akútnej synovitídy, dnavej artritídy a iných artritických stavov.
  53. 53. Použitie podľa nároku 51, vyznačujúce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostred
    108 kovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva zo sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy a syndrómu toxického šoku.
  54. 54. Použitie podlá nároku 51, vyznačujúce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z astmy, syndrómu respiračnej nedostatočnosti u dospelých, chronického zápalu pľúc, silikózy a pľúcnej sarkoidózy.
  55. 55. Použitie podlá nároku 51, vyznačujúce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z chorôb resorpcie kosti, osteoporózy, reakcie graft-versushost, odmietnutí implantátov alebo pyrózy.
  56. 56. Použitie podľa nároku 51, vyznačuj úce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z mŕtvice, srdcového alebo obličkového reperfúzneho poškodenia, trombózy, glomerulonefritídy a mozgovej malárie.
  57. 57. Použitie podľa nároku 51, vyznačujúce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z cukrovky a pankreatických β buniek.
  58. 58. Použitie podľa nároku 51, vyznačuj úce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva zo sklerózy multiplex a degenerácie svalov.
  59. 59. Použitie podľa nároku 51, vyznačujúce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z aterosklerózy a Alzheimerovej choroby.
    109
  60. 60. Použitie podľa nároku 51, vyznačuj úce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z ekzému, psoriázy, slnečného úpalu alebo zápalu spojovky.
  61. 61. Použitie podľa nároku 51, vyznačuj úce sa t ý m, že cicavec je postihnutý CSBP/RK/p38 sprostredkovanou chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá pozostáva z Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy alebo zápalovej choroby čriev.
  62. 62. Použitie účinného množstva 5-(4-pyridyl)-4-(4fluórfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie zápalu u cicavca.
  63. 63. Spôsob výroby 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluórfenyl)-1-(4- piperidinyl)imidazolu alebo jeho soli, vyznačujúci sa ciu zlúčeniny vzorca (Ila):
    farmaceutický prijateľnej tým, že zahrnuje reak- (Ha) so zlúčeninou vzorca (III):
    (III) kde p je 2; a zásadou, dostatočne silnou na to, aby deprotonizovala izonitrilovú skupinu vzorca (Ila); pričom imín
    110 vzorca (III) sa vytvorí in situ pred reakciou so zlúčeninou vzorca (Ila); a R1 je 4-pyridyl, R2 je 4-piperidinyl a R4 je fluórfenyl, alebo sú to ich prekurzory; a potom, ak je to nevyhnutné, konverziu prekurzora RX, R2 a R4 na skupinu RX, R2 a R4, ako je tu definované.
  64. 64. Spôsob podľa nároku 63,vyznačujúci sa tým, že zásadou je amín, amid, uhličitan, hydrid, alebo alkyl- alebo aryllítiové činidlo, alebo jedno-, dvoj- alebo trojsýtny fosforečnan.
  65. 65. Spôsob podľa nároku 63,vyznačujúci sa tým, že imín sa vytvorí in situ reakciou aldehydu vzorca 1 1
    R CHO, kde R je definovaný ako v nároku 64, s primárnym 9 9 amínom vzorca R NH2, kde R je definovaný ako v nároku 64, 9 a R môže byť podľa potreby vhodne chránený.
  66. 66. Spôsob podľa nároku 65,vyznačujúci sa tým, že tvorba imínu in situ využíva dehydratačné podmienky.
  67. 67. Spôsob podľa nároku 65,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je N.N-dimetylformamid (DMF), halogenované rozpúšťadlá, tetrahydrofurán (THF), dimetylsulfoxid (DMSO), alkoholy, benzén, toluén alebo DME.
  68. 68. Spôsob podľa nároku 65, vyznačujúci sa tým, že aldehyd RXCH0 sa vytvorí in situ.
  69. 69. Spôsob podľa nároku 68,vyznačujúci sa t ý m, že aldehyd sa vytvorí hydrolýzou acetálu vzorca RXCH(ORa)2. kde RX je 4-pyridyl a Ra je alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl.
SK902-97A 1995-01-09 1996-01-11 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use SK90297A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36996495A 1995-01-09 1995-01-09
US08/472,366 US5593992A (en) 1993-07-16 1995-06-07 Compounds
PCT/US1996/000546 WO1996021452A1 (en) 1995-01-09 1996-01-11 Certain 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds useful as cytokine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK90297A3 true SK90297A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=27004764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK902-97A SK90297A3 (en) 1995-01-09 1996-01-11 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5593992A (sk)
EP (2) EP1264827A1 (sk)
JP (2) JP3330952B2 (sk)
CN (1) CN1138546C (sk)
AP (1) AP1270A (sk)
AR (1) AR002267A1 (sk)
AT (1) ATE254613T1 (sk)
AU (1) AU705207C (sk)
BG (1) BG63769B1 (sk)
BR (1) BR9606904A (sk)
CA (1) CA2209938A1 (sk)
CZ (1) CZ215897A3 (sk)
DE (1) DE69630777T2 (sk)
DK (1) DK0809499T3 (sk)
DZ (1) DZ1961A1 (sk)
ES (1) ES2210348T3 (sk)
FI (1) FI972901A (sk)
HK (1) HK1003623A1 (sk)
HU (1) HUP9702409A3 (sk)
ID (3) ID23273A (sk)
IL (7) IL116455A (sk)
IN (3) IN184957B (sk)
MA (1) MA23770A1 (sk)
MX (1) MX9705142A (sk)
NO (3) NO973167L (sk)
NZ (1) NZ301204A (sk)
OA (1) OA10738A (sk)
PL (1) PL322249A1 (sk)
PT (1) PT809499E (sk)
RU (2) RU2196139C2 (sk)
SI (1) SI0809499T1 (sk)
SK (1) SK90297A3 (sk)
TW (1) TW523511B (sk)
WO (1) WO1996021452A1 (sk)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE69421624T2 (de) * 1993-09-17 2000-07-20 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
EP0737471A3 (fr) * 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
FR2740341B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, d'etain, de zinc, de manganese, d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans une composition pour la peau
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6372741B1 (en) * 1996-03-08 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Use of CSAID™ compounds as inhibitors of angiogenesis
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
DE69728688T2 (de) 1996-11-19 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AP999A (en) * 1997-01-10 2001-08-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
UA65572C2 (en) 1997-04-24 2004-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase
NZ501714A (en) 1997-06-12 2001-09-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
US6040320A (en) * 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
WO1999001452A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6362193B1 (en) 1997-10-08 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkenyl substituted compounds
EP1021173A1 (en) * 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
WO1999032121A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
TR200003472T2 (tr) 1998-05-22 2001-09-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni 2-alkil ikameli imidazol bileşikler
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2002516325A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
AU1909200A (en) * 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
EP1140083A4 (en) 1999-01-08 2004-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW CONNECTIONS
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
JP2003502424A (ja) * 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
IL137365A0 (en) * 1999-07-21 2001-07-24 Sankyo Co Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
HUP0302068A3 (en) 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
ATE377598T1 (de) 2001-01-22 2007-11-15 Sankyo Co Durch bicyclische aminogruppen substituierte verbindungen
MXPA03008727A (es) 2001-03-26 2004-07-30 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol tetrasubstituidos y estructuras cristalinas novedosas de los mismos.
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
HUP0401949A3 (en) * 2001-10-22 2009-07-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4-imidazolin-2-one derivatives
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US7268139B2 (en) 2002-08-29 2007-09-11 Scios, Inc. Methods of promoting osteogenesis
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
KR101060215B1 (ko) * 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
BRPI0417543A (pt) * 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
CA2550064A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Methods of treating acute inflammation in animals with p38 map kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP4792396B2 (ja) * 2004-08-31 2011-10-12 三洋化成工業株式会社 界面活性剤
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
US7479558B2 (en) * 2005-03-25 2009-01-20 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one derivatives
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP1871770A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-02 Kalypsys, Inc. Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
PT2021335E (pt) 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
CN101821393A (zh) * 2007-06-05 2010-09-01 美国西联生物制药公司 诱导t细胞细胞因子的表面分子和使用方法
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2393514B1 (en) * 2009-02-06 2017-12-20 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dual inhibition of immunophilin/cyclophilin and emmprin immunoglobulin receptor superfamily members
US9303046B2 (en) 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2885293B1 (en) * 2012-08-16 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104402823B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种1，2-二甲基咪唑的制备方法
CN104496906B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种咪唑的制备方法
CN113350353A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
AU2018262108A1 (en) * 2017-05-03 2019-11-21 The University Of Melbourne Compounds for the treatment of respiratory diseases
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN113272298A (zh) * 2018-11-07 2021-08-17 墨尔本大学 用于治疗呼吸系统疾病的化合物和组合物
FR3097222B1 (fr) * 2019-06-11 2021-05-28 Michelin & Cie Nouveaux composes 1,3-dipolaires comprenant un heterocycle aromatique et un cycle imidazole

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725399A (en) * 1969-03-11 1973-04-03 Glaxo Lab Ltd METHOD OF PRODUCING 7{62 -ACYLAMIDO-3-METHYLCEPH-3-Em-4-CARBOXYLIC ACID ESTERS
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) * 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
GR75287B (sk) * 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IE59893B1 (en) * 1986-04-16 1994-04-20 Roussel Uclaf Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0563286A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
WO1992010190A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
EP0624159B1 (en) * 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA945363B (en) * 1993-07-21 1995-03-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
MX9705296A (es) * 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.

Also Published As

Publication number Publication date
US5663334A (en) 1997-09-02
HUP9702409A2 (hu) 1999-05-28
IL134323A (en) 2001-11-25
CZ215897A3 (cs) 1998-04-15
US6222036B1 (en) 2001-04-24
ID23273A (id) 1996-10-10
DE69630777T2 (de) 2004-07-29
TW523511B (en) 2003-03-11
DE69630777D1 (de) 2003-12-24
IN188338B (sk) 2002-09-07
US20020188122A1 (en) 2002-12-12
NO20016226D0 (no) 2001-12-19
BG63769B1 (bg) 2002-12-29
CN1138546C (zh) 2004-02-18
IN188339B (sk) 2002-09-07
FI972901A (fi) 1997-09-08
ES2210348T3 (es) 2004-07-01
IL134324A (en) 2001-08-26
US6103936A (en) 2000-08-15
EP1264827A1 (en) 2002-12-11
BG101727A (en) 1998-03-31
NO20016226L (no) 1997-09-08
AP1270A (en) 2004-04-16
JP3330952B2 (ja) 2002-10-07
OA10738A (en) 2002-12-11
DZ1961A1 (fr) 2002-02-17
CN1177299A (zh) 1998-03-25
JPH10512555A (ja) 1998-12-02
CA2209938A1 (en) 1996-07-18
AP9701021A0 (en) 1997-07-31
AU4657296A (en) 1996-07-31
HUP9702409A3 (en) 1999-06-28
AU705207B2 (en) 1999-05-20
AU705207C (en) 2002-09-19
NO973167L (no) 1997-09-08
NO973167D0 (no) 1997-07-08
US5593992A (en) 1997-01-14
SI0809499T1 (en) 2004-04-30
IL116455A (en) 2001-07-24
WO1996021452A1 (en) 1996-07-18
IN184957B (sk) 2000-10-07
DK0809499T3 (da) 2004-03-29
MX9705142A (es) 1997-10-31
JP2002105047A (ja) 2002-04-10
AR002267A1 (es) 1998-03-11
MA23770A1 (fr) 1996-10-01
PL322249A1 (en) 1998-01-19
ID23597A (id) 1996-10-10
HK1003623A1 (en) 1999-02-12
EP0809499A1 (en) 1997-12-03
IL116455A0 (en) 1996-03-31
IL134322A0 (en) 2001-04-30
ATE254613T1 (de) 2003-12-15
EP0809499B1 (en) 2003-11-19
BR9606904A (pt) 1997-10-21
RU2196139C2 (ru) 2003-01-10
NO20016225L (no) 1997-09-08
IL134322A (en) 2001-09-13
PT809499E (pt) 2004-04-30
NZ301204A (en) 1999-05-28
EP0809499A4 (en) 1998-10-14
NO20016225D0 (no) 2001-12-19
RU2002122174A (ru) 2004-02-27
IL134324A0 (en) 2001-04-30
FI972901A0 (fi) 1997-07-08
ID23599A (id) 1996-10-10
IL134323A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK90297A3 (en) 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
US5811549A (en) Process of preparing imidazole compounds
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
US5969184A (en) Amide compounds
SK4796A3 (en) Tri-substituted imidazoles, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing them and their use
JP2000503302A (ja) 新規置換イミダゾール化合物
EP0943616A1 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors
BG63361B1 (bg) Нови заместени имидазоли
AU1827101A (en) Novel substituted imidazole compounds