DE69630777T2 - Bestimmte 1,4,5-trisubstituierte imidazoleverbindungen zur verwendung als cytokin - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung, 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol, Verfahren zur Herstellung davon, die Verwendung davon zur Behandlung von durch Cytokin vermittelten Erkrankungen und auf Arzneimittel zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind durch verschiedene Zellen, z. B. Monozyten oder Makrophagen, produzierte biologische Substanzen. Es wurde gezeigt, dass IL-1 verschiedene biologische Wirkungen vermittelt, die als wichtig für die Immunregulation und andere physiologische Zustände wie z. B. Entzündung angesehen werden (s. z. B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease 1984, 6, 51). Die Myriade bekannter biologischer Wirkungen von IL-1 schließt die Aktivierung von T-Helferzellen, die Auslösung von Fieber, die Stimulation der Prostaglandin- oder Kollagenaseproduktion, neutrophile Chemotaxis, die Induzierung von Akute-Phase-Proteinen und die Unterdrückung des Eisenspiegels im Plasma ein.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte Produktion von IL-1 eine Verschlimmerung und/oder Auslösung der Erkrankung zur Folge hat. Diese beinhalten rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungszustände, wie die durch Endotoxin induzierte entzündliche Reaktion oder entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, durch Röteln hervorgerufene Arthritis und akute Synovialitis. Ein neuerer Beweis bringt außerdem die IL-1-Wirkung mit Diabetes und Pankreas-β-Zellen in Verbindung.
  • Dinarello, J. Clinical Immunology 1985, 5 (5), 287–297 untersucht die biologischen Wirkungen, die auf IL-1 zurückgeführt werden. Es sollte beachtet werden, dass einige dieser Wirkungen von anderen als indirekte Wirkungen von IL-1 beschrieben worden sind.
  • Die übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion hat die Vermittlung oder Verschlimmerung einiger Erkrankungen, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Leiden; Sepsis, sepsischen Schock, endotoxischen Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome), Malaria cerebralis, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsschädigung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen infolge Infektion wie z. B. Grippe, Kachexie, sekundäre zum erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS, engl.: acquired immune deficiency syndrome), AIDS, ARC (engl.: AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Fieber einschließen, zur Folge.
  • AIDS ist die Folge der Infektion von T-Zellen mit dem HIV-Virus (engl.: human immunodeficiency virus). Mindestens drei Typen oder Arten des HIV-Virus wurden identifiziert, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge der HIV-Infektion ist die T-Zell-vermittelte Immunität beeinträchtigt und die infizierterten Individuen zeigen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neubildungen. Das Eindringen des HIV-Virus in die T-Zelle erfordert die T-Zell-Aktivierung. Andere Viren, wie HIV-1, HIV-2, infizieren T-Zellen nach der T-Zell-Aktivierung, und eine derartige Virus-Protein-Expression und/oder -Replikation wird durch eine derartige T-Zell-Aktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Sobald eine aktivierte T-Zelle mit dem HIV-Virus infiziert ist, muss die T-Zelle weiter in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um die HIV-Gen-Expression und/oder die HIV-Replikation zuzulassen. Monokine, speziell TNF, sind an der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Protein-Expression und/oder Virus-Replikation, beteiligt, indem sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung spielen. Deshalb fördert die Störung der Monokinaktivität wie z. B. durch Hemmung der Produktion von Monokinen, besonders TNF, in einem HIV-infizierten Individuum die Beschränkung der T-Zell-Aktivierung, wodurch das Fortschreiten der HIV-Infektion auf vorher nichtinfizierte Zellen verringert wird, was zu einer Verlangsamung oder Aufhebung des Fortschreitens der durch die HIV-Infektion verursachten Immundysfunktion führt. Monozyten, Makrophagen und damit in Zusammenhang stehende Zellen wie Kupffer-Zellen und gliale Zellen sind ebenfalls mit der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion in Verbindung gebracht worden. Diese Zellen, wie T-Zellen, sind Ziele der Virusreplikation und das Niveau der Virusreplikation ist von dem Aktivierungszustand der Zellen abhängig (s. Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology 1989, Vol. 57). Es ist bewiesen worden, dass Monokine, z. B. TNF, die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren (s. Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1990, 87, 782–784), deshalb fördert die Hemmung der Monokinproduktion oder -aktivität das Beschränken des Fortschreitens von HIV wie vorstehend für T-Zellen dargelegt.
  • TNF wird außerdem mit verschiedenen Rollen bei anderen Virusinfektionen wie Zytomegalie-Virus (CMV), Influenza-Virus und Herpes-Virus aus ähnlichen Gründen wie den erwähnten in Verbindung gebracht.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der 1987 erstmals identifiziert und charakterisiert wurde. IL-8 wird durch verschiedene Zelltypen, einschließlich einkerniger Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten produziert. Seine Produktion durch Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. Es ist bewiesen worden, dass menschliches IL-8 auf Neutrophile von Maus, Meerschweinchen, Ratte und Kaninchen einwirkt. Viele unterschiedliche Namen werden für IL-8 verwendet wie "neutrophil attractant/activation protein-1" (NAP-1), "monocyte derived neutrophil chemotactic factor" (MDNCF), "neutrophil activating factor" (NAF) und "chemotaktischer Faktor für T-Zellen".
  • IL-8 stimuliert einige Funktionen in vitro. Es wurden die chemoattraktiven Wirkungen für Neutrophile, T-Zellen und Basophile nachgewiesen. Außerdem induziert es sowohl die Histaminfreisetzung aus Basophilen bei normalen sowie bei ektopischen Individuen als auch die Freisetzung lysosomalen Enzyms und Respiratory burst bei Neutrophilen. Es ist ebenfalls bewiesen worden, dass IL-8 die Oberflächen-Expression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen ohne De-novo-Proteinsynthese verstärkt, das kann zu einer verstärkten Adhäsion der Neutrophile an den vaskulären Endothelzellen führen. Viele Erkrankungen sind durch massive Infiltration von Neutrophilen gekennzeichnet. Die Bedingungen, die mit einer erhöhten Produktion von IL-8 (welches für Chemotaxis des Neutrophils an de Entzündungsort verantwortlich ist) verbunden sind, würden den Verbindungen nützen, welche hemmend auf die Produktion von IL-8 wirken.
  • IL-1 und TNF wirken sich auf viele verschiedene Zellen und Gewebe aus, und sowohl diese Cytokine als auch andere von Leukozyten abgeleitete Cytokine sind wichtige und kritische Entzündungsmediatoren für viele Erkrankungszustände und -bedingungen. Die Hemmung dieser Cytokine ist für die Beherrschung und Abschwächung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Bei der Behandlung auf diesem Gebiet bleibt ein Bedarf an Verbindungen, welche Cytokin unterdrückende entzündungshemmende Arzneimittel sind, d. h. Verbindungen, die Cytokine hemmen können, wie z. B. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung, 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Verbindung bezieht sich außerdem auf ein Arzneimittel, umfassend 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung.
  • Entsprechend bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung, wobei die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus:
    • a) rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, psoriatische Arthritis, traumatischer Arthritis, durch Röteln hervorgerufener Arthritis, akuter Synovialitis, Gichtarthritis und anderen arthritischen Leiden;
    • b) Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis und toxischem Schocksyndrom;
    • c) Asthma, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome), chronischer Lungenentzündung, Silikose und Lungensarkoidose;
    • d) Knochenresorptionerkrankungen, Osteoporose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen und Fieber;
    • e) Schlaganfall, Herz- und Nierenreperfusionsschädigung, Thrombose, Glomerulonephritis und Malaria cerebralis;
    • f) Diabetes und Pankreas-β-Zellen;
    • g) Multipler Sklerose und Muskeldegeneration; h) Atherosklerose und Alzheimer-Krankheit;
    • i) Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung; und
    • j) Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und entzündlicher Darmerkrankung.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00050001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00060001
    und einer Base, die stark genug ist, um die Isonitrileinheit der Formel (IIa) zu deprotonieren; und wobei das Imin der Formel (III) vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (IIa) in situ gebildet wird; R1 eine 4-Pyridylgruppe oder eine Vorstufe davon ist, R2 eine 4-Piperidinylgruppe oder eine Vorstufe davon ist, R4 eine 4-Fluorphenylgruppe oder eine Vorstufe davon ist und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und anschließend, falls notwendig, das Umsetzen einer Vorstufe von R1, R2 oder R4 zu einer Gruppe R1, R2 oder R4 umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren, wobei die Base ein Amin, ein Amid, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithiumreagens oder ein ein-, zwei- oder dreibasiges Phosphat ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf das vorstehend beschriebene Verfahren, wobei das Imin in situ durch a) Umsetzen eines Aldehyds der Formel R1CHO, wobei R1 eine 4-Pyridylgruppe ist, mit einem primären Amin der Formel R2NH2, wobei R2 eine 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl- oder eine 4-Piperidinylgruppe ist und R2, wenn nötig, geeigneterweise geschützt sein kann, gebildet wird und wobei außerdem die in-situ-Bildung des Imins unter Dehydratisierungsbedingungen erfolgt.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren, welches ferner in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das ausgewählt ist aus N,N-Dimethylformamid (DMF), einem halogenierten Lösungsmittel, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), einem Alkohol, Benzol, Toluol und DME.
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem auf das vorstehend beschriebene Verfahren, wobei:
    • a) das Aldehyd der Formel R1CHO in situ gebildet wird oder
    • b) das Aldehyd durch Hydrolyse eines Acetals der Formel R1CH(ORa)2 gebildet wird, wobei R1 eine 4-Pyridylgruppe oder eine Vorstufe davon ist und Ra ein C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-6-alkylrest ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die folgenden Verbindungen zur Verfügung:
    5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)imidazol,
    5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol
    und ein Arzneimittel, umfassend 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die neuen Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  • Diese Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Hemmung von Cytokinen und die Behandlung einer durch Cytokin vermittelten Erkrankung bei einem diese benötigenden Säuger, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Die Erfindung bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-1 bei einem diese benötigenden Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Die Erfindung bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-8 bei einem diese benötigenden Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Die Erfindung bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem diese benötigenden Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung:
    Figure 00080001
    wobei R1 eine 4-Pyridylgruppe, R4 eine 4-Fluorphenylgruppe, R2 eine Piperidinylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können außerdem in Verbindung mit der tiermedizinischen Behandlung von Säugetieren, außer vom Menschen, bei benötigter Hemmung der Cytokinhemmung oder -produktion verwendet werden. Insbesondere durch Cytokin vermittelte Erkrankungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Lebewesen schließen Erkrankungszustände, wie die hier im Abschnitt "Behandlungsverfahren" dargelegten, aber insbesondere Virusinfektionen ein. Beispiele für derartige Viren, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, schließen Lentivirusinfektionen, z. B. Enquine-Infectious-Anaemis-Virus, Caprine-Arthritis-Virus, Visna-Virus oder Maedi-Virus, oder Retrovirusinfektionen, z. B., aber nicht darauf beschränkt, Immundefekt-Virus bei der Katze (FIV, engl.: feline immunodeficiency virus), Immundefekt-Virus beim Rind oder Immundefekt-Virus beim Hund, oder andere retrovirale Infektionen ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind den Fachleuten vertraut und schließen basische Salze anorganischer und organischer Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, ein. Außerdem können pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharma zeutisch verträglichen Kation gebildet werden, wenn z. B. eine Substituentengruppe eine Carboxyleinheit umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind den Fachleuten bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quartäre Ammoniumkationen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt neue, nachstehend beispielhaft angegebene Verbindungen ein:
    5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol,
    5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)imidazol.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Synthese von Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend veranschaulicht zur Verfügung.
  • Außerdem werden hier Verbindungen der Formel (IIa) beschrieben, die die Struktur aufweisen:
    Figure 00090001
    wobei p 0 oder 2 ist; R4 wie für Formel (I) definiert und Ar ein gegebenenfalls substituierter, wie hier definierter Arylrest ist. Geeigneterweise ist Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest, C1-4-Alkoxyrest oder ein Halogenatom substituiert ist. Bevorzugt ist Ar eine Phenyl- oder eine 4-Methylphenylgruppe, d. h. ein Tosylderivat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von Syntheseverfahren, von denen einige hier in den Schemata I bis XI veranschaulicht sind, erhalten werden. Die Synthese, die in diesen Schemata berücksichtigt ist, ist auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) anwendbar, die verschiedene Reste R1, R2 und R4 aufweisen, welche umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls Substituenten vorhanden sind, die geeigneterweise geschützt sind, um eine Kompatibilität mit den hier behandelten Reaktionen zu erzielen. Die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe in diesen Fällen liefert dann Verbindungen der allgemein offenbarten Beschaffenheit. Sobald der Imidazolring gebildet ist, können weitere Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren zur gegenseitigen Umwandlung funktioneller Gruppen hergestellt werden.
  • Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 sind Gruppen, welche unter Anwendung von Standardverfahren zur gegenseitigen Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander umgewandelt werden können.
  • Figure 00100001
    SCHEMA 1
  • Bezug nehmend auf Schema 1 werden die Verbindungen der Formel (I) geeigneterweise durch Umsetzen der Verbindung (IIa) mit einer Verbindung der Formel (III), wobei p 0 oder 2 ist; R1, R2 und R4 wie hier für Formel (I) definiert oder Vorstufen der Reste R1, R2 und R4 sind; und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist; und, falls notwendig, anschließendes Umwandeln einer Vorstufe von R1, R2 und R4 in einen Rest R1, R2 und R4 hergestellt. Es ist zu erkennen, dass bei R2NH2, das mit R1CHO unter Bildung eines Imins der Formel (III) umgesetzt wird, bei der R2-Einheit, wenn sie eine reaktive funktionelle Gruppe wie ein primäres oder sekundäres Amin, einen Alkohol oder eine Thiolverbindung enthält, die funktionelle Gruppe in geeigneter Weise geschützt werden muss. Geeignete Schutzgruppen sind in "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, zu finden. Wenn R2 z. B. ein heterocyclischer Ring wie z. B. ein Piperidinring ist, wird das Stickstoffatom mit Gruppen wie tert-BOC, CO2R18 oder einer substituierten Arylalkyleinheit geschützt.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen (z. B. –50°C bis 10°C) oder Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, DMF, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril oder Dimethoxyethan in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. K2CO3, tert-Butylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder einer Guanidinbase, wie z. B. 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD) vollzogen. Es wurde festgestellt, dass die Zwischenverbindungen der Formel (II) sehr stabil und über lange Zeit lagerfähig sind. Vorzugsweise ist p 2.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa), wobei p = 2, mit einer Verbindung der Formel (III) des Schemas I ergibt durchweg höhere Ausbeuten an Verbindungen der Formel (I) als bei p = 0. Außerdem ist die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IIa), wobei p = 2, umweltverträglicher und ökonomisch reizvoll. Wenn p = 0, wird als Lösungsmittel bevorzugt Methylenchlorid verwendet, welches umweltmäßig unattraktiv für die Großproduktion ist, und die bevorzugte Base, TBD, ist außerdem teuer und führt zu Nebenprodukten und Verunreinigungen im Gegensatz zur Anwendung der kommerziell attraktiven Synthese (p = 2) wie hier näher beschrieben.
  • Wie dargestellt nutzt Schema I die 1,3-dipolaren Cycloadditionen eines Anions eines substituierten Arylthiomethylisocyanids (wenn p = 0) an ein Imin. Ganz speziell erfordert diese Reaktion eine starke Base, wie eine Aminbase, die für den Deprotonierungsschritt zu verwenden ist. Das im Handel erhältliche TBD wird bevorzugt, obwohl auch Lithium- oder Natrium-tert-butoxid oder Kaliumhexamethyldisilazid verwendet werden können. Obwohl Methylenchlorid das bevorzugte Lösungsmittel ist, können sowohl andere halogenierte Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlormethan; Ether, wie THF, DME, DMF, Diethylether, tert-Butylmethylether als auch Acetonitril, Toluol oder Gemische davon verwendet werden. Die Umsetzung kann zwischen etwa –20°C und etwa 40°C, bevorzugt zwischen etwa 0°C und etwa 23°C, stärker bevorzugt zwischen etwa 0°C und etwa 10°C und am meisten bevorzugt bei etwa 4°C für Reaktionen, die eine Pyrimidingruppe als R1 enthalten, stattfinden. Es ist zu erkennen, dass für Verbindungen, in denen R1 Pyridin ist, die Änderung der Reaktionsbedingungen sowohl der Temperatur als auch des Lösungsmittels, wie z. B. das Absenken der Temperatur auf etwa –50°C oder Austausch des Lösungsmittel durch THF, notwendig sein kann.
  • In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I) durch Kupplung eines geeigneten Derivats einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00120001
    wobei T1 ein Wasserstoffatom und T4 R4 ist, oder in einer anderen Ausführungsform T1 R1 und T4 H ist, wobei R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind; mit (i), wenn T1 ein Wasserstoffatom ist, einem geeigneten Derivat des Heteroalkylrings R1H unter Ringkupplungsbedingungen, um das Kuppeln des Heteroarylrings R1 an den Imidazolring in 5-Stellung zu bewirken; (ii), wenn T4 ein Wasserstoffatom ist, einem geeigneten Derivat des Arylrings R4H unter Ringkupplungsbedingungen, um das Kuppeln des Arylrings R4 an den Imidazolring in 4-Stellung zu bewirken; hergestellt werden.
  • Derartige Aryl-/Heteroarylkupplungsreaktionen sind den Fachleuten vertraut. Im Allgemeinen wird ein organometallisches synthetisches Äquivalent eines Anions einer Komponente mit einem reaktiven Derivat der zweiten Komponente in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gekuppelt. Das Anionenäquivalent kann entweder aus dem Imidazol der Formel (IX), wobei die Aryl-/Heteroarylverbindung das reaktive Derivat liefert, oder der Aryl-/Heteroarylverbindung, wobei das Imidazol das reaktive Derivat liefert, gebildet werden. Entsprechend schließen geeignete Derivate der Verbindung der Formel (IX) oder der Aryl-/Heteroarylringe organometallische Derivate wie z. B. Organomagnesium, Organozink, Organozinnhydrid und Boronsäurederivate ein, und geeignete reaktive Derivate schließen Brom-, Iod-, Fluorsulfonat- und Trifluormethansulfonatderivate ein. Geeignete Verfahren sind in WO 91/19497, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben.
  • Geeignete Organomagnesium- und Organozinkderivate einer Verbindung der Formel (IX) können in Gegenwart eines Ringkupplungskatalysators, wie Palladium(0)- oder Palladium(II)-Katalysator mit einem Halogen-, Fluorsulfonat- oder Triflatderivat des Heteroaryl- oder Arylrings, dem Verfahren von Kumada et al., Tetrahedron Letters 1981, 22, 5319 folgend, umgesetzt werden. Geeignete derartige Katalysatoren schließen Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium und PdCl2[1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan], gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer Base wie z. B. Triethylamin ein. Außerdem kann ein Nickel(II)-Katalysator, z. B. Ni(II)Cl2(1,2-biphenylphosphino)ethan, ebenfalls zur Kupplung eines Arylrings, dem Verfahren von Pridgen et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 4319 folgend, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel der Umsetzung schließen Hexamethylphosphoramid ein. Wenn der Heteroarylring eine 4-Pyridylgruppe ist, schließen geeignete Derivate 4-Brom- und 4-Iod-pyridin und die Fluorsulfonat- und Triflatester von 4-Hydroxypyridin ein. Ähnlich schließen geeignete Derivate die Brom-, Fluorsulfonat-, Triflat- und, bevorzugt, die Iodderivate ein, wenn der Arylring eine Phenylgruppe ist. Geeignete Organomagnesium- und Organozinkderivate können durch Versetzen einer Verbindung der Formel (IX) oder des Bromderivats davon mit einer Alkyllithiumverbindung erhalten werden, um durch Deprotonierung bzw. Transmetallierung das entsprechende Lithiumreagens zu liefern. Diese Lithiumzwischenverbindung kann anschließend mit einem Überschuss an Magnesiumhalogenid oder Zinkhalogenid behandelt werden, um das entsprechende organometallische Reagens zu liefern.
  • Ein Trialkylzinnderivat der Verbindung der Formel (IX) kann mit einem Bromid-, Fluorsulfonat, Triflat- oder, bevorzugt, Iodderivat einer Aryl- oder Heteroarylringverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, das vorzugsweise 10% Hexamethylphosphoramid enthält, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungskatalysators, wie eines Palladium(O)-Katalysators, z. B. Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, durch das Verfahren, beschrieben durch Stille, J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 5478 und die US-Patente 4,719,218 und 5,002,942, oder unter Verwendung eines Palladium(II)-Katalysators in Gegenwart von Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einer zugegebenen Base wie z. B. Triethylamin, in einem inerten Lösungs mittel, wie z. B. Dimethylformamid umgesetzt werden. Trialkylzinnderivate können einfach durch Metallierung der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einem Lithierungsmittel, z. B. sec-Butyllithium oder n-Butyllithium, in einem Etherlösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, oder durch Umsetzen des Bromderivats der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einem Alkyllithium, jeweils gefolgt durch Umsetzen mit einem Trialkylzinnhalogenid, erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Bromderivat einer Verbindung der Formel (IX) mit einer geeigneten Heteroaryl- oder Aryltrialkylzinnverbindung in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium unter ähnlichen Bedingungen wie den vorstehend beschriebenen umgesetzt werden.
  • Boronsäurederivate sind ebenfalls nützlich. Daher kann ein geeignetes Derivat einer Verbindung der Formel (IX), z. B. Brom-, Iod-, Triflat- oder Fluorsulfonatderivat, mit einer Heteroaryl- oder Arylboronsäure in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie z. B. Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium oder PdCl2[1,4-bis-(diphenyl-phosphino)-butan] in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, unter Rückflussbedingungen, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethoxyethan umgesetzt werden (s. Fischer and Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1965, 84, 439; V. Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2135 und M. Terashimia, Chem. Pharm. Bull. 1985, 11, 4755). Wasserfreie Bedingungen, z. B. ein Lösungsmittel wie DMF, bei einer Temperatur von etwa 100°C in Gegenwart eines Pd(II)-Katalysators können ebenfalls angewandt werden (s. W. J. Thompson et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 5237). Geeignete Boronsäurederivate können durch Behandeln des Magnesium- oder Lithiumderivats mit einem Trialkylboratester, z. B. Triethyl-, Triisopropyl- oder Tributylboratester, nach Standardverfahren hergestellt werden.
  • Es ist ohne weiteres zu verstehen, dass bei derartigen Kupplungsreaktionen in Bezug auf die in den Verbindungen der Formel (IX) vorhandenen funktionellen Gruppen Rücksicht genommen werden muss. So sollten Amino- oder Schwefelsubstituenten nichtoxidiert oder geschützt sein.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind Imidazole und können durch jedes der hier vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Insbesondere können ein α-Halogenketon oder andere geeignete aktivierte Ketone R4COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), in welchen T1 ein Wasserstoffatom ist) oder R1COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), in welchen T4 ein Wasserstoffatom ist) mit einem Amidin der Formel R2NH-C=NH, wobei R2 wie in Formel (I) definiert ist, oder einem Salz davon in einem inerten Lösungsmittel wie halogeniertem Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, bei einer mäßig erhöhten Temperatur und, falls notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels wie einer Base umgesetzt werden. Die Herstellung eines geeigneten α-Halogenketons ist in WO 91/19497 beschrieben. Geeignete reaktive Ester schließen Ester starker organischer Säuren wie Niederalkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, ein. Das Amidin wird bevorzugt als Salz, geeigneterweise als Hydrochloridsalz, verwendet, welches dann in situ durch das Anwenden eines Zweiphasensystems, in welchem sich der reaktive Ester in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform und das Salz in einer wässrigen Phase befindet, welcher eine Lösung einer wässrigen Base in einer dimolaren Menge unter starkem Rühren langsam zugesetzt wird, in das freie Amidin umgewandelt werden kann. Geeignete Amidine können durch Standardverfahren erhalten werden, s. beispielsweise R. Garigipati, Tetrahedron Letters 1989, 31, 190.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX), worin T1 ein Wasserstoffatom ist, mit einem N-Acylheteroarylsalz gemäß dem in den US-Patenten 4,803,279; 4,719,218 und 5,002,942 offenbarten Verfahren, um eine Zwischenverbindung zu erhalten, in welcher der Heteroarylring an den Imidazolring gebunden ist und als ein 1,4-Dihydroderivat davon vorliegt, die Zwischenverbindung anschließend den oxidativen Deacylierungsbedingungen ausgesetzt wird, umfasst (Schema In. Das Heteroarylsalz, z. B. ein Pyridiniumsalz, kann entweder als Vorprodukt gebildet werden oder, stärker bevorzugt, durch Zusatz eines substituierten Carbonylhalogenids (wie eines Acylhalogenids, eines Aroylhalogenids, eines Arylalkylhalogenformiatesters, oder vorzugsweise eines Alkylhalogenformiatesters, z. B. Acetylbromid, Benzoylchlorid, Benzylchlorformiat, oder, bevorzugt, Ethylchlorformiat) zu einer Lösung der Verbindung der Formel (IX) in der Heteroarylverbindung R1H oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, dem die Heteroarylverbindung zugegeben wurde, in situ hergestellt werden. Geeignete Deacylierungs- und Oxidationsbedingungen sind in den US-Patenten No. 4,803,279; 4,719,218 und 5,002,942 beschrieben, wobei diese Dokumente hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind. Geeignete Oxidationssysteme schließen Schwefel in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. Decalin, Decalin und Diglyme, p-Cymol, Xylol oder Mesitylen, unter Rückflussbedingungen oder, bevorzugt, Kalium-tert-butoxid in tert-Butanol mit trockener Luft oder Sauerstoff ein.
  • Figure 00160001
    SCHEMA II
  • In einem weiteren Verfahren, nachstehend in Schema III veranschaulicht, können Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (X) entweder thermisch oder mit Hilfe eines Cyclisierungsmittels wie z. B. Phosphorylchlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden (s. Engel and Steglich, Liebigs Ann. Chem. 1978, 1916 und Strzybny et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 3381). Verbindungen der Formel (X) können z. B. durch Acylierung des entsprechenden α-Ketoamins mit einem aktivierten Formiatderivat wie z. B. dem entsprechenden Anhydrid unter Standardacylierungsbedingungen, gefolgt durch Bildung des Imins mit R2NH2, erhalten werden. Das Aminoketon kann aus dem Stammketon durch Oxaminierung und Reduktion abgeleitet werden, und das notwendige Keton kann wiederum durch Decarboxylierung des aus der Kondensation eines Aryl(Heteroaryl)essigsäureesters mit der R1COX-Komponente erhaltenen β-Ketoesters hergestellt werden.
  • Figure 00160002
    SCHEMA III
  • Im nachstehend veranschaulichten Schema IV gibt es zwei verschiedene Wege, die Keton (Formel XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwenden. Ein heterocyclisches Keton (XI) wird durch Anlagerung des Anions des Alkylheterorings, wie z. B. 4-Methyl-chinolin (hergestellt durch dessen Umsetzen mit einem Alkyllithium, z. B. n-Butyllithium) an ein N-Alkyl-O-alkoxybenzamid, Ester oder irgendein anderes geeignetes aktiviertes Derivat desselben Oxidationszustandes hergestellt. In einer anderen Ausführungsform kann das Anion mit einem Benzaldehyd kondensiert werden, um einen Alkohol zu ergeben, welcher anschließend zum Keton (XI) oxidiert wird.
  • Figure 00170001
    SCHEMA IV
  • In einem weiteren Verfahren können N-substituierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen des Anions eines Amids der Formel (XII) hergestellt werden: R1CH2NR2COH (XII)wobei R1 und R2 mit:
    • (a) einem Nitril der Formel (XIII): R4CN (XIII)wobei R4 wie vorstehend definiert ist, oder
    • (b) einem Überschuss eines Acylhalogenids, z. B. eines Acylchlorids, der Formel (XIV) R4COHal (XIV)wobei R4 wie vorstehend definiert und Hal ein Halogenatom ist, oder einem entsprechenden Anhydrid, um eine bis-acylierte Zwischenverbindung zu liefern, welche dann mit einer Ammoniakquelle, z. B. Ammoniumacetat, behandelt wird.
  • Figure 00170002
    SCHEMA V
  • Eine Variante dieses Ansatzes ist im vorstehenden Schema V veranschaulicht. Ein primäres Amin (R2NH2) wird mit einem Halogenmethylheterocyclus der Formel R1CH2X unter Bildung des sekundären Amins umgesetzt, welches anschließend durch Standardverfahren in das Amid umgewandelt wird. In einer anderen Ausführungsform kann das Amid wie in Schema V veranschaulicht durch Alkylierung des Formamids mit R1CH2X hergestellt werden. Die Deprotonierung des Amids mit einer starken Amidbase, z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, gefolgt durch Zusatz eines Überschusses an Aroylchlorid, liefert die bis acylierte Verbindung, die dann durch Erwärmen in Essigsäure, die Ammoniumacetat enthält, zu einer Imidazolverbindung der Formel (I) geschlossen wird. In einer anderen Ausführungsform kann das Anion des Amids mit einem substituierten Arylnitril umgesetzt werden, um das Imidazol der Formel (I) direkt herzustellen.
  • Die folgende Beschreibung und die Schemata sind eine weitere beispielhafte Angabe des Verfahrens wie zuvor vorstehend in Schema I beschrieben. Verschiedene Pyrimidinaldehydderivate 6, 7 und 8, wie im nachstehenden Schema VI dargestellt, können durch Modifizierung der Verfahren von Bredereck et al. (Chem. Ber. 1964, 97, 3407), deren Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, hergestellt werden. Diese Pyrimidinaldehyde werden anschließend als Zwischenverbindungen bei der hier näher beschriebenen Synthese genutzt. Das ungeschützte Aminoaldehydderivat, z. B. 8, kann ziemlich unstabil sein. Die Anwendung eines Acetolyseverfahrens, wie beschrieben in Schema VI, wobei das Aldehyd 7 als das Acetamidderivat isoliert ist, (Verbindung 3 in 7 über die Zwischenverbindung 4 umgewandelt wird) und zu einer stabileren Verbindung zur Verwendung bei der Cycloadditionsreaktion, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, führt.
  • Allgemein gültige Acetolysebedingungen für eine derartige Umsetzung werden angewandt und sind den Fachleuten bekannt. Geeignete Bedingungen sind beispielsweise im Beispiel 83 beispielhaft angegeben. Ins Detail gehend wendet die Umsetzung die Erwärmung des 2-Aminopyrimidindialkoxyacetals mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure an, die gleichzeitig das Amin acetyliert und zum Austausch eines der Alkoxyreste gegen eine Acetoxygruppe führt. Die erhaltene Verbindung wird durch Deacetylierung mit einer katalytischen Menge Alkoxidsalz und dem entsprechenden Alkohollösungsmittel, z. B. Natriummethoxid und Methanol, in das Aldehyd umgewandelt. In einer anderen Ausführungsform können höhere Ausbeuten durch Acetylierung des Amins mit Essigsäureanhydrid als erstes und anschließendes Bewirken des Austauschs durch nachfolgenden Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure erhalten werden.
  • Figure 00190001
    SCHEMA VI
  • Die Umsetzung von Iminen mit Tosylmethylisonitrilen wurde zuerst durch van Leusen (van Leusen et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1153) beschrieben. Beschrieben wurden die folgenden Bedingungen: tert-Butylamin (tBuNH2) in Dimethoxyethan (DME), K2CO3 in MeOH, und NaH in DME. Nach erneuter Untersuchung dieser Bedingungen wurde festgestellt, dass sie jeweils niedrige Ausbeuten liefern. Das gewünschte Produkt, z. B. 5-[(2-(1-Methylamino)-pyrimidin-4- yl]-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol, wurde unter Verwendung von tBuNH2 in DME bei Raumtemperatur in Ausbeuten von weniger als 50% isoliert, es wurde aber auch mit einem zweiten Weg operiert, der den Aminaustausch zur Herstellung von tert-Butylimin, gefolgt durch Umsetzung mit dem Isocyanid 1 zur Herstellung des tert-Butylimidazols beinhaltet. Das wird wahrscheinlich bei Anwendung irgendeines primären Amins als Base eintreten. Die sekundären Amine, obgleich nicht bevorzugt verwendet, können aber auch das Isonitril langsam aufspalten. Die Umsetzungen werden wahrscheinlich etwa 3 Aminäquivalente erfordern, um vollständig abzulaufen, was zu ungefähr 50% isolierter Ausbeute führt. Sekundäre Amine mit sterischer Hinderung (Diisopropylamin) sind, obwohl brauchbar, sehr langsam und im Allgemeinen nicht allzu effektiv. Die Verwendung tertiärer und aromatischer Amine, z. B. Pyridin und Triethylamin, ergab unter bestimmten Untersuchungsbedingungen keine Umsetzung, aber stärker basische Arten wie z. B. DBU und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), obgleich langsam, lieferten eine gewisse Ausbeute und können daher für die Verwendung hier geeignet sein.
  • Wie in den nachstehenden Schemata VII und VIII dargestellt, können die Pyrimidinaldehyde des Schemas VI mit einem primären Amin kondensiert werden, um ein Imin zu bilden, welches geeigneterweise isoliert oder in situ mit dem gewünschten Isonitril in Gegenwart einer Auswahl geeigneter Basen und der hier beschriebenen Lösungsmittel umgesetzt werden kann, um die 5-(4-Pyrimidinyl)-imidazole zu ergeben, wobei R2 und R4 wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist nachstehend in Schema VII angeführt. Die Imine, in einem separaten Schritt hergestellt und isoliert, waren oft Teere, die schwierig zu handhaben sind. Die schwarze Farbe wird außerdem oft in das Endprodukt verschleppt. Die Ausbeute bei der Herstellung der Imine schwankte und weniger umweltverträgliche Lösungsmittel wie z. B. CH2Cl2 wurden oft bei deren Herstellung verwendet.
  • Die Umsetzung, wobei p = 2, erfordert eine geeignete Base, damit die Reaktion abläuft. Die Umsetzung erfordert eine Base, die stark genug ist, um das Isonitril zu deprotonieren. Geeignete Basen schließen ein Amin, ein Carbonat oder ein Alkyl- oder Aryllithiumreagens, oder Gemische davon ein. Basen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, primäre und sekundäre Amine, z. B. tert-Butylamin, Diisopropylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, und andere nichtnucleophile Basen, z. B. DBU, DMAP und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), ein.
  • Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung schließen hier, ohne darauf beschränkt zu sein, N,N-Dimethylformamid (DMF), MeCN, halogenierte Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, z. B. Methanol oder Ethanol, Benzol, Toluol, DME oder EtOAc ein. Bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF, DME, THF oder MeCN, stärker bevorzugt DMF. Die Isolierung des Produkts kann im Allgemeinen durch Hinzufügen von Wasser und Filtrieren des Produkts zum reinen Produkt vollzogen werden.
  • Figure 00210001
    SCHEMA VII
  • Obgleich für die Großproduktion nicht günstig, ist der Zusatz von NaH, anstelle von tert-Butylamin, zu dem Isonitril vielleicht bei Temperaturen unter 25°C (in THF) wahrscheinlich notwendig. Zusätzlich dazu wurde berichtet, dass Butyllithium eine wirksame Base zur Deproto nierung von Tosylbenzylisonitrilen bei –50°C ist (R. DiSanto, R. Costi, S. Massa, M. Artico, Synth. Commun. 1995, 25, 795).
  • Unterschiedliche Temperaturbedingungen können in Abhängigkeit von der bevorzugten Base angewandt werden. Bei Verwendung von tBuNH2/DME und K2CO3/MeOH wurden z. B. Umsetzungen beispielsweise bei 0°C, Raumtemperatur, 40°C, etwa 64°C und 80°C versucht. Bei Temperaturen über 40°C können die Ausbeuten auf etwa 20% zurückgehen, obwohl zwischen 0°C und Raumtemperatur kein großer Unterschied zu ersehen ist. Bei Verwendung von K2CO3 in DMF wurden Umsetzungen bei 0°C und 25°C versucht, mit praktisch keinem Unterschied beim Produkt, bei der Qualität oder der Ausbeute. Infolgedessen werden Temperaturbereiche unter 0°C und über 80°C als ebenfalls zum Umfang der Erfindung gehörend betrachtet. Vorzugsweise bewegt sich die Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 25°C. Zum Zwecke hierin Raumtemperatur, die mit 25°C dargestellt ist, es ist jedoch zu erkennen, dass diese von 20°C bis 30°C variieren kann.
  • Wie nachstehendes Schema VIII zeigt, wird das Imin vorzugsweise in situ in einem Lösungsmittel gebildet. Die bevorzugte Synthese ist ein Verfahren, das als Eintopfsynthese abläuft. Wenn das primäre Amin als Salz, wie das Dihydrochloridsalz in den Beispielen, verwendet wird, kann die Umsetzung geeigneterweise außerdem eine Base wie Kaliumcarbonat vor dem Zusatz von Isonitril einschließen. In einer anderen Ausführungsform kann der Piperidinstickstoff erforderlich sein, damit (PG) wie nachstehend gezeigt geschützt ist, geeigneterweise ist PG BOC oder C(O)2R, wobei R vorzugsweise eine Alkyl-, Aryl-, Arylalkyleinheit ist, die den Fachleuten gut vertraut ist. Reaktionsbedingungen, wie Lösungsmittel, Basen, Temperaturen usw. sind ähnlich jenen für das isolierte Imin vorstehend erläuterten und diskutierten wie Schema VII zeigt. Ein Fachmann würde ohne weiteres erkennen, dass unter gewissen Umständen die in-situ-Bildung des Imins Dehydratisierungsbedingungen oder eine Säurekatalyse erfordern kann.
  • Figure 00230001
    SCHEMA VIII
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist nachstehend in Schema VIIIa dargestellt. Um die Schwierigkeiten zu vermeiden, die mit der Isolierung des Pyrimidinaldehyds 8 verbunden sind, ist es möglich, das Acetal 3 zum Aldehyd 8 wie im Beispiel 378, Teil b beschrieben zu hydrolysieren. Das in situ gebildete Aldehyd 8 kann der Reihe nach mit einem primären Amin, Ethylacetat und NaHCO3 behandelt werden, um in situ das entsprechende Imin zu bilden, welches in das Ethylacetat extrahiert wird. Das Zugeben des Isonitrils, einer Carbonatbase und von DMF erlaubt die Bildung des 5-(4-Pyrimidinyl)imidazols, wobei R2 und R4 wie hierin für Verbindungen der Formel (A) definiert sind.
  • Figure 00240001
    SCHEMA VIIIa
  • Das für Verbindungen der Formel (I) bevorzugte Syntheseverfahren berücksichtigt auch ein geeignetes und zuverlässiges Verfahren zum Einführen einer S(O)alkyleinheit in das Pyrimidin (Rest R1) durch Verwendung z. B. des 2-Methylthiopyrimidinaldehydderivats, wie im Abschnitt "Beispiele" beschrieben. Im nachstehenden Schema IX Verbindung 1 (X = S-Methyl), obgleich wie vorher erwähnt ein Endprodukt ebenfalls als Vorstufe verwendet werden kann, um weitere Verbindungen der Formel (I) herzustellen. In diesem speziellem Beispiel wird die Methylthioeinheit zur Methylsulfinyleinheit oxidiert, welche zusätzlich zu einer substituierten Aminogruppe weiter modifiziert werden kann.
  • Figure 00240002
    SCHEMA IX
  • Schema X zeigt die neuartige Hydrolyse von 2-Thiomethyl-pyrimidinacetal zu 2-Thiomethylpyrimidinaldehyd. Die Hydrolyse des Acetals zum Aldehyd unter Verwendung unterschiedlicher bekannter Reaktionsbedingungen, z. B. Ameisensäure, lieferte keine zufriedenstellende Ausbeute an Aldehyd, < 13% wurden erhalten. Ein Syntheseverfahren schließt die Verwendung von AcOH (frisch) als Lösungsmittel und von konzentrierter H2SO4 unter Erwärmungsbedingungen, vorzugsweise einer katalytischen Menge an Schwefelsäure, ein. Die Erwärmungsbedingungen schließen Temperaturen von etwa 60°C bis 85°C, bevorzugt von etwa 70°C bis etwa 80°C, ein, weil höhere Temperaturen ein Dunkelwerden des Reaktionsgemisches zeigen. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen ist, wird das Gemisch auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und die Essigsäure entfernt. Ein stärker bevorzugtes Verfahren beinhaltet Erwärmen des Acetals in 3 N Salzsäure bei 40°C über 18 Stunden, Abkühlen und Extrahieren der mit Hydrogencarbonat neutralisierten Lösung in EtOAc. Beispiele dieser zwei Verfahren sind hierin als Beispiele 6b und 25 beschrieben.
  • Figure 00250001
    SCHEMA X
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch eins der drei Verfahren hergestellt werden: 1) direkte Umsetzung des 2-Aminopyridinimins mit dem Isonitril; 2) Kondensation von 2-Acetamidopyridin mit dem Isonitril, gefolgt durch Abspaltung der Acetamidogruppe; und 3) Oxidation des 2-Methylthiopyridinderivats zum entsprechenden Sulfoxid, gefolgt durch Ersetzen mit dem gewünschten Amin.
  • Obgleich diese Schemata hier z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten Piperidineinheit für die erhaltene R2-Stellung oder einer 4-Fluorphenyleinheit für R4 dargestellt sind, kann jede geeignete Einheit R2 oder R4 auf diese Weise angelagert werden, wenn sie am primären Amin hergestellt werden kann. Ähnlich kann jede geeignete Einheit R4 über das Isonitril angelagert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa), in Schema I, können durch die vorstehend angeführten Verfahren von van Leusen et al. hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (IIa) durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (IV) – Schema I hergestellt werden, wobei Ar, R4 und p wie hier definiert sind.
  • Geeignete Dehydratisierungsmittel schließen Phosphorylchlorid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Tosylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder ähnlicher Basen, z. B. Pyridin, ein. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethoxyether, Tetrahydrofuran oder halogenierte Lösungsmittel, bevorzugt THF. Die Umsetzung ist am effektivsten, wenn die Reaktionstemperaturen zwischen –10°C und 0°C gehalten werden. Bei niedrigeren Temperaturen ist die Umsetzung unvollständig, und bei höheren Temperaturen wird die Lösung dunkel und die Produktausbeute sinkt.
  • Die Verbindungen der Formel (N) – Schema I können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) – Schema I, R4CHO, wobei R4 wie hierin definiert ist, mit ArS(O)pH und Formamid mit oder ohne Wasserentzug, vorzugsweise unter Dehydratisierungsbedingungen, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. 30°C bis 150°C, günstig unter Rückfluss, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, hergestellt werden. Alternativ kann Trimethylsilylchlorid anstatt eines sauren Katalysators verwendet werden. Beispiele für saure Katalysatoren schließen Campher-10-sulfonsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure ein.
  • Ein optimales Verfahren zur Herstellung eines Isonitrils der Formel (IIa) ist hier nachstehend in Schema XI und im Abschnitt "Beispiele", Beispiel 10 veranschaulicht.
  • Figure 00270001
    SCHEMA XI
  • Die Umwandlung des substituierten Aldehyds in das Tosylbenzylformamid kann durch Erwärmen des Aldehyds 1 – Schema XI, mit einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Camphersulfonsäure; mit Formamid und p-Toluolsulfinsäure (unter Reaktionsbedingungen von etwa 60°C über etwa 24 Stunden) vollzogen werden. Vorzugsweise wird kein Lösungsmittel verwendet. Die Umsetzung kann schlechte Ausbeuten (< 30%) liefern, wenn Lösungsmittel wie DMF, DMSO, Toluol, Acetonitril oder ein Formamidüberschuss verwendet werden. Temperaturen von weniger als 60°C sind im Allgemeinen ungünstig für die Herstellung des gewünschten Produkts, und Temperaturen über 60°C sind können ein Produkt liefern, das sich zersetzt, oder ein benzylisches Bis-formamid 2 – Schema XI ergeben. Im Beispiel 23 (a), beschrieben in WO 95/02591, synthetisieren Adam et al. 4-Fluorphenyl-tosylmethylformamid, eine Verbindung der Formel (N) – Schema I, wobei p = 2. Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem derzeit hier im Beispiel 10 beschriebenen durch die folgenden Bedingungen, Verwendung des Natriumsalzes der Toluolsulfinsäure, rein, wobei das Verfahren zu ungleichmäßiger Erwärmung, niedrigeren Ausbeuten und geringerer Reproduzierbarkeit als die vorliegende, wie hier beschriebene Erfindung, führt, die Sulfinsäure verwendet und wasserfreie Bedingungen zulässt.
  • Die Bedingungen zur Herstellung von α-(p-Toluolsulfonyl)-4-fluorbenzylisonitril, wie im Beispiel 23 (b) von WO 95/02591 durch Adams et al. beschrieben, verwendeten als Lösungsmittel MeCl zum Extrahieren des Produkts und DME als Lösungsmittel. Die vorliegende Erfindung verbessert dieses Verfahren durch Verwendung von weniger teuren Lösungsmitteln, wie z. B. THF und EtOAc zum Extrahieren. Außerdem werden durch Umkristallisieren mit einem Alkohol, z. B. 1-Propanol, höhere Ausbeuten erzielt, obwohl andere Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol und Butanole akzeptabel sind. Vorher wurde die Verbindung unter Anwendung von Chromatographieverfahren und gefährlichen Lösungsmitteln für weitere Reinigungen zum Teil gereinigt.
  • Ebenfalls hier beschrieben ist die Synthese der Tosylbenzylformamidverbindung, hergestellt durch Umsetzung der Bis-formamid-Zwischenverbindung 2 – Schema XI mit p-Toluolsulfinsäure. Bei diesem bevorzugten Weg wird die Herstellung von Bis-formamid aus dem Aldehyd durch Erwärmung des Aldehyds mit Formamid in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säurekatalyse vollzogen. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Acetonitril, DMF und DMSO oder Gemische davon. Saure Katalysatoren sind jene auf dem Fachgebiet bekannten und schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und weitere wasserfreie Säuren ein. Die Umsetzung kann bei Temperaturen, die sich zwischen etwa 25°C und 110°C bewegen, vorzugsweise bei etwa 50°C, geeigneterweise über etwa 4 bis etwa 5 Stunden, wobei längere Reaktionszeiten auch akzeptabel sind, durchgeführt werden. Produktzersetzung und geringere Ausbeuten können bei höheren Temperaturen (> 70°C) bei langen Reaktionszeiten beobachtet werden. Die vollständige Umwandlung des Produkts erfordert im Allgemeinen die Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgemisch.
  • Bevorzugte Bedingungen für die Umwandlung eines Bis-formamid-Derivats in das Tosylbenzylformamid werden durch Erwärmen des Bis-formamids in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem sauren Katalysator und p-Toluolsulfinsäure realisiert. Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Umsetzung schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Toluol und Acetonitril oder Gemische davon ein. Weitere Gemische dieser Lösungsmittel mit DMF oder DMSO können ebenfalls verwendet werden, können aber zu geringeren Ausbeuten führen. Die Temperaturen können sich zwischen etwa 30°C und etwa 100°C bewegen. Temperaturen niedriger als 40°C und höher als 60°C werden nicht bevorzugt, da sich die Ausbeute und die Geschwindigkeit verringern. Bevorzugt ist der Bereich zwischen etwa 40°C und 60°C, am meisten bevorzugt etwa 50°C. Die optimale Zeit beträgt etwa 4 bis 5 Stunden, obwohl sie länger sein kann. Vorzugsweise schließen die verwendeten Säuren, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und Chlorwasserstoff und weitere wasserfreie Säuren ein. Am meisten bevorzugt wird das Bis-formamid in Toluol : Acetonitril im Verhältnis 1 : 1 mit p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoff erwärmt.
  • Außerdem ist hier der bevorzugte Syntheseweg zur Herstellung der Tosylbenzylformamidverbindung beschrieben, welche unter Anwendung eines Eintopfverfahrens vollzogen wird. Dieses Verfahren wandelt zuerst das Aldehyd in das Bis-formamid-Derivat um und setzt nachfolgend das Bis-formamid-Derivat mit Toluolsulfinsäure um. Diese Methode vereinigt die optimierten Bedingungen in einem einzigen leistungsfähigen Verfahren. Auf diese Weise können hohe Ausbeuten > 90% des Aryl(Tosyl)benzylformamids erhalten werden.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen wenden einen Katalysator, z. B. Trimethylsilylchlorid (TMSCl) in einem bevorzugten Lösungsmittel, Toluol : Acetonitril, vorzugsweise in einem Verhältnis 1 : 1, an. Es wird ein Reagens, z. B. TMSCl, bevorzugt, welches sich mit dem darin gebildeten Wasser umsetzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff erzeugt, um die Reaktion zu katalysieren. Außerdem bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff und p-Toluolsulfonsäure. Deshalb schließen drei geeignete Reaktionsbedingungen für die Anwendung hier ein 1) Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, welches außerdem Chlorwasserstoff liefert, z. B. TMSCl oder p-Toluolsulfinsäure; oder 2) Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels und einer geeigneten Säurequelle, wie z. B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Camphersulfonsäure, Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure; und 3) alternative Dehydratisierungsbedingungen wie die azeotrope Entfernung des Wassers und Verwendung eines sauren Katalysators und von p-Toluolsulfinsäure.
  • Verbindungen der Formel (IIa), wobei p 2 ist, können ebenfalls durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) – Schema I, R4CH2NC, mit einer Verbindung der Formel (VII) – Schema I, ArSO2L1, wobei R4 und Ar wie hier definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Fluor, ist, in Gegenwart einer starken Base hergestellt werden. Geeignete starke Basen schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Alkyllithium wie z. B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid ein (van Leusen et al., Tetrahedron Letters 1972, No. 23, 2367–68).
  • Die Verbindungen der Formel (VI) – Schema I können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) – Schema I, R4CH2NH2, mit einem Alkylformiat (z. B. Ethylformiat), um eine Amidzwischenverbindung zu liefern, welche durch Umsetzen mit einem bekannten Dehydratisierungsmittel, beispielsweise, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Oxalylchlorid, Phosphorylchlorid oder Tosylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin in das gewünschte Isonitril umgewandelt werden kann, hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VIII) – Schema I in eine Verbindung der Formel (VI) – Schema I durch Umsetzung mit Chloroform und Natriumhydroxid in wässrigem Dichlormethan unter Phasentransfer-Katalyse umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) – Schema I können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R1CHO mit einem primären Amin R2NH2 hergestellt werden.
  • Die Aminoverbindungen der Formel (VIII) – Schema I sind bekannt oder können aus den entsprechenden Alkoholen, Oximen oder Amiden unter Verwendung von standardmäßigen gegenseitigen Umwandlungen funktioneller Gruppen hergestellt werden.
  • Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung mit Hydroxylgruppen und der Imidazolstickstoff sind auf dem Fachgebiet bekannt und in vielen Dokumenten beschrieben, z. B. "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxylschutzgruppen , schließen Silylether, z. B. tert-Butyldimethyl- oder tert-Butyldiphenylsilylether, und Alkylether, z. B. Methylether, verbunden durch eine Alkylkette mit variablem Kettenglied, (CR10R20)n, ein. Geeignete Beispiele von Imidazolstickstoffschutzgruppen schließen Tetrahydropyranyl ein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise z. B. durch Umsetzung mit einer geeigneten Säuremenge in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erhalten werden.
  • BEHANDLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können bei der Herstellung eines Medikamentes zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustandes beim Menschen oder bei einem anderen Säugetier, welcher durch übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion durch derartige Säugetierzellen, wie z. B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder ausgelöst wird, verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) oder (II) sind dazu imstande, entzündungsfördernde Cytokine, z. B. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF zu hemmen, und sind deshalb bei der Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF wirken sich auf viele verschiedene Zellen und Gewebe aus, und sowohl diese Cytokine als auch weitere von Leukozyten abgeleitete Cytokine sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren für viele Erkrankungszustände und -bedingungen. Die Hemmung dieser entzündungsfördernden Cytokine ist bei der Beherrschung und Abschwächung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Hiern beschrieben ist ein Verfahren der Behandlung einer durch Cytokin vermittelten Erkrankung, welche die Verabreichung einer wirksamen, Cytokin beeinflussenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Prophylaxe oder Therapie jedes Erkrankungszustandes beim Menschen oder bei einem anderen Säugetier, welcher durch übermäßige oder unregulierte Produktion von IL-1, IL-8 oder TNF durch derartige Säugetierzellen wie z. B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Monozyten und/oder Makrophagen verschlimmert oder ausgelöst wird, von Nutzen.
  • Ebenfalls hier beschrieben ist, dass Verbindungen der Formel (I) imstande sind, induzierbare entzündungsfördernde Proteine, z. B. COX-2, auch mit vielen anderen Namen wie Prostaglandinendoperoxidsynthase-2 (PGHS-2) darauf bezogen, zu hemmen und deshalb bei der Therapie von Nutzen sind. Diese entzündungsfördernden Lipidmediatoren des Cyclooxygenase/(CO)-Weges werden durch das induzierbare COX-2-Enzym produziert. Die Regulierung von COX-2, das für die Entstehung dieser von Arachidonsäure abgeleiteten Produkte, z. B. Prostaglandine, verantwortlich ist, die sich auf viele verschiedene Zellen und Gewebe auswirken und wichtige und kritische entzündliche Mediatoren vieler Erkrankungszustände und -bedingungen sind. Die Expression von COX-1 wird durch Verbindungen der Formel (I) nicht beeinflußt. Diese selektive Hemmung von COX-2 kann die ulzerogene Anfälligkeit, die mit der Hemmung von COX-1 verbunden ist, abschwächen oder vermeiden, wodurch die für zellschützende Wirkungen wesentlichen Prostaglandine gehemmt werden. Daher ist die Hemmung dieser entzündungsfördernden Mediatoren bei der Beherrschung und Abschwächung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen. Die bemerkenswertesten dieser Entzündungsmediatoren, insbesondere Prostaglandine, sind bei Schmerz, z. B. Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren, oder Ödem beteiligt. Dieser Aspekt der Schmerzhandhabung schließt deshalb die Behandlung von neuromuskulären Schmerzen, Kopfschmerzen, Krebsschmerzen und Arthritisschmerzen ein. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sind deshalb durch Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms bei der Prophylaxe oder Therapie beim Menschen oder bei einem anderen Säuger von Nutzen.
  • Hier beschrieben ist ein Verfahren zur Hemmung der Synthese von COX-2, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst. Die vorliegende Anmeldung beschreibt außerdem ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung beim Menschen oder bei einem anderen Säugetier durch Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-1 bei einem diese benötigenden Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst, ist ebenfalls beschrieben.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte Produktion von IL-1 eine Verschlimmerung und/oder Auslösung der Erkrankung zur Folge hat. Diese beinhalten rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Zustände, wie die durch Endotoxin hervorgerufene entzündliche Reaktion oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, durch Röteln hervorgerufene Arthritis und akute Synovialitis. Neuere Befunde bringen außerdem die IL-1-Aktivität mit Diabetes, Pankreas-β-Zellen und Alzheimer-Krankheit in Verbindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform beschreibt diese Anmeldung ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von TNF bei einem diese benötigenden Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Die übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion hat die Vermittlung oder Verschlimmerung einiger Erkrankungen, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Leiden, Sepsis, sepsischen Schock, endotoxischen Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome), Schlaganfall, Malaria cerebralis, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, z. B. Osteoporose, Reperfusionsschädigung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen infolge Infektion wie z. B. Grippe, Kachexie, sekundäre zum Immundefektsyndrom (AIDS, engl.: acquired immune deficiency syndrome), AIDS, ARC (engl.: AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Fieber einschließen, zur Folge.
  • Verbindungen der Formel (I) sind außerdem bei der Behandlung von Virusinfektionen, bei denen derartige Viren empfindlich gegenüber der Heraufregulierung durch TNF sind oder die TNF-Produktion in vivo auslösen, von Nutzen. Die hier für die Behandlung in Betracht gezogenen Viren sind die, die TNF als Folge einer Infektion produzieren, oder jene, die empfindlich gegenüber Hemmung, wie z. B. herabgesetzte Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF hemmenden Verbindungen der Formel (I) sind. Derartige Viren schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und die Gruppe der Herpesviren, z. B, aber nicht darauf beschränkt, Herpes zoster und Herpes simplex, ein. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der von einem HIV-Virus (engl.: human immunodeficiency virus) befallen ist, das die Verabreichung einer zur Hemmung von TNF wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen derartigen Säuger umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I) können außerdem in Verbindung mit der tiermedizinischen Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen bei Notwendigkeit der Hemmung der TNF-Produktion verwendet werden. Durch TNF vermittelte Erkrankungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung bei Tieren schließen Erkrankungszustände, wie die vorstehend angeführten, aber insbesondere Virusinfektionen, ein. Beispiele für derartige Viren schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Lentivirusinfektionen, z. B., Enquine-Infectious-Anaemis-Virus, Caprine-Arthritis-Virus, Visna-Virus oder Maedi-Virus, oder Retrovirusinfektionen, z. B., aber nicht darauf beschränkt, Immundefekt-Virus bei der Katze (FIV, engl.: feline immunodeficiency virus), Immundefekt-Virus beim Rind oder Inimundefekt-Virus beim Hund, oder andere retrovirale Infektionen ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe topischer Erkrankungszustände, die durch übermäßige Produktion von Cytokinen wie IL-1 bzw. TNF vermittelt oder verschlimmert werden, wie entzündete Gelenke, Ekzem, Psoriasis und andere entzündliche Hautleiden wie z. B. Sonnenbrand; entzündliche Augenleiden einschließlich Bindehautentzündung; Fieber, Schmerzen und andere Leiden, die mit Entzündung verbunden sind, verwendet werden.
  • Es wurde außerdem gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I) die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Entsprechend betrifft die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Hemmung der Produktion von IL-8 bei einem diese benötigenden Säuger, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen die übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion die Verschlimmerung und/oder Auslösung der Erkrankung zur Folge hat. Diese Erkrankungen sind durch massives Infiltration von Neutrophilen gekennzeichnet wie z. B. Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, Herz- und Nierenreperfusionsschädigung, Schocklunge (adult respiratory distress syndrom), Thrombose und Glomerulonephritis. All diese Erkrankungen sind mit einer erhöhten Produktion von IL-8, das für die Chemotaxis von Neutrophilen an den Entzündungsort verantwortlich ist, verbunden. Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) weist IL-8 die einzigartige Fähigkeit auf, die Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen zu fördern. Deshalb würde die Hemmung der IL-8-Produktion zu einer direkten Verringerung der Infiltration von Neutrophilen führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die genügt, die Produktion von Cytokinen, insbesondere IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, so zu hemmen, dass sie auf einen normalen Spiegel, oder in einigen Fällen auf einen subnormalen Spiegel, herabreguliert wird, um den Erkrankungszustand zu verbessern oder diesen zu verhindern. Abnormale Spiegel an IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, z. B. im Kontext der vorliegenden Erfindung, begründen: (i) Spiegel an freiem (nicht zellgebundenen) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF größer als oder gleich 1 pg/ml; (ii) jedes zellgebundene IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) das Vorhandensein von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb basaler Spiegel in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF produziert wird.
  • Die Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren der Cytokine, speziell IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, sind, basiert auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Produktion von IL-1, IL-8 und TNF in in-vitro-Assays, welche hier beschrieben sind.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Hemmung der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" auf:
    • (a) eine Absenkung übermäßiger in-vivo-Spiegel des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel durch Hemmung der in-vivo-Freisetzung des Cytokins von allen Zellen, einschließend, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Monozyten und Makrophagen;
    • (b) eine Herabregulierung, auf der Genom-Ebene, übermäßiger in-vivo-Spiegel des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel;
    • (c) eine Herabregulierung durch Hemmung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als posttranslationaler Fall; oder (d) eine Herabregulierung, auf der translationalen Ebene, übermäßiger in-vivo-Spiegel des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "durch TNF vermittelter) Erkrankung oder Erkrankungszustand" auf jeden Erkrankungszustand und alle Erkrankungszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF allein oder durch TNF als Auslöser zur Freisetzung eines weiteren Monokins, z. B. von, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Erkrankungszustand, bei welchem z. B. IL-1 eine Hauptkomponente bildet, und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschärft oder sekretiert wird, würde deshalb als ein durch TNF vermittelter Erkrankungszustand betrachtet werden.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Cytokin" auf jedes sekretierte Polypeptid, das sich auf die Zellfunktionen auswirkt und ein Molekül ist, welches Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun-, Entzündungsreaktion oder hämapoietischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin schließt, ohne darauf beschränkt zu sein, Monokine und Lymphokine ein, ungeachtet dessen, welche Zellen diese produzieren. Es wird sich z. B im Allgemeinen auf ein Monokin bezogen, das durch eine einkernige Zelle, z. B. einen Makrophagen und/oder einen Monozyten, produziert und sekretiert wird. Viele andere Zellen produzieren jedoch ebenfalls Monokine, z. B. natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Nervenastrozyten, Knochenmarksstromalzellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Es wird sich im Allgemeinen auf Lymphokine bezogen, die durch Lymphozytenzellen produziert werden. Beispiele für Cytokine schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und Tumor-Nekrose-Faktor-beta (TNF-β) ein.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Cytokin störende Menge" oder "Cytokin hemmende Menge" auf eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II), die eine Absenkung des in-vivo-Spiegels des Cytokins auf einen normalen oder subnormalen Spiegel bewirken wird, wenn sie einem Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Erkrankungszustandes, welcher durch übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion verschlimmert oder ausgelöst wird, verabreicht wird.
  • Wie hier verwendet, ist das Cytokin, worauf sich in der Formulierung "Hemmung eines Cytokins, zur Anwendung bei der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" bezogen wird, ein Cytokin, das beteiligt ist an (a) der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Gen-Expression und/oder -Replikation und/oder (b) jedem Problem, das mit einer durch Cytokin vermittelten Erkrankung in Verbindung steht, z. B. Kachexie oder Muskeldegeneration.
  • Da TNF-β (auch bekannt als Lymphotoxin) eine enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch bekannt als Cachectin) aufweist und da jedes ähnliche biologische Wirkungen beinhaltet und an denselben Zellrezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt, und es wird sich deshalb hier insgesamt auf "TNF" bezogen, wenn nicht anders spezifisch dargestellt.
  • Ein neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, alternativ CSBP, p38 oder RK genannt, wurde vor kurzem unabhängig voneinander durch mehrere Laboratorien identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase über Doppelphosphorylierung wurde in verschiedenen Zellsystemen nach Stimulation durch ein großes Spektrum von Stimuli, z. B. physikalisch-chemischen Stress und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder entzündungsfördernden Cytokinen wie Interleukin- 1 und Tumor-Nekrose-Faktor, beobachtet. Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Inhibitoren der Cytokin-Biosynthese, Verbindungen der Formel (I), (II) und (A), wirksame und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinase-Aktivität sind. Diese Inhibitoren sind bei der Ermittlung der Signalisierungswegbeteiligung bei Entzündungsreaktionen von Hilfe. Insbesondere für die erste Zeit kann ein definitiver Signaltransduktionsweg der Wirkung des Lipopolysaccharids bei der Cytokinproduktion in Makrophagen zugeschrieben werden.
  • Die Cytokin-Inhibitoren wurden nachfolgend in einigen Tiermodellen auf entzündungshemmende Wirkung getestet. Es wurden Modellsysteme ausgewählt, die relativ unempfindlich gegenüber Cyclooxygenase-Inhibitoren waren, um die einzigartigen Wirkungen der Cytokin hemmenden Mittel zu zeigen. Die Inhibitoren zeigten eine wesentliche Aktivität in vielen derartigen in-vivo-Untersuchungen. Am bemerkenswertesten ist ihre Wirksamkeit beim kollagen-induzierten Arthritismodell und bei der Hemmung der TNF-Produktion im Modell des endotoxischen Schocks. In der letzteren Untersuchung stand die Absenkung des Plasmaspiegels an TNF mit dem Überleben und dem Schutz gegen die mit dem endotoxischem Schock verbundene Sterblichkeit in Zusammenhang. Von großer Bedeutung ist außerdem die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Hemmung der Knochenresorption in einem Langknochenorgankultursystem fetaler Ratten. Griswold et al., Arthritis Rheum. 1988, 31, 1406–1412; Badger et al., Circ. Shock 1989, 27, 51–61; Votta et al., in vitro Bone 1994, 15, 533–538; Lee et al., B. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993, 696, 149–170.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Therapie zu verwenden, wird sie/es normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis in ein Arzneimittel formuliert. Diese Erfindung bezieht sich daher auch auf ein Arzneimittel, das eine wirksame, nichttoxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst. Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die solche aufnehmen, können einfach über jeden der üblicherweise für die Arzneimittelapplikation verwendeten Wege verabreicht werden, z. B. oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in üblichen Dosierungsformen, hergestellt durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können außerdem in üblichen Dosierungen zusammen mit noch einer bekannten, therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Vermengen, Granulieren und Zusammenpressen oder Auflösen der Bestandteile, wie für die gewünschte Herstellung geeignet, beinhalten. Es ist verständlich, dass die Form und der Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Wirkstoffmenge, mit welcher dieser) zu kombinieren ist, den Applikationsweg und andere bekannte Variable vorgegeben sind. Der/die Träger muss/müssen "verträglich" in dem Sinne sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung kompatibel und nicht schädlich für den Empfänger davon ist/sind.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z. B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarisch für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar-Agar, Pectin, Gummi arabikum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Exemplarisch für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Der Träger oder das Verdünnungsmittel können ebenso einen auf dem Fachgebiet bekannten Stoff zur verzögerten Freisetzung, z. B. Glycerylmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs, beinhalten.
  • Viele pharmazeutische Formen können angewendet werden. So kann die Zubereitung tablettiert sein, eingebracht in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Kügelchenform, oder in Form einer Pastille, wenn ein fester Träger verwendet wird. Die Menge des festen Trägers wird erheblich variieren, aber vorzugsweise zwischen etwa 25 mg und etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer Ampulle oder einer wasserfreien flüssigen Suspension vorliegen.
  • Verbindungen der Formel (I) können topisch, d. h. durch nichtsystemische Applikation, verabreicht werden. Das schließt die äußerliche Applikation einer Verbindung der Formel (I) auf Epidermis oder Vestibulum oris und das Einbringen einer derartigen Verbindung in Ohr, Auge und Nase ein, so dass die Verbindung nicht wesentlich in die Blutbahn übergeht. Im Gegensatz dazu betrifft die systemische Applikation die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Für die topische Applikation geeignete Zubereitungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die für die Penetration durch die Haut zum Entzündungsort geeignet sind, z. B. Linimente, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Anwendung bei Auge, Ohr oder Nase geeignet sind, ein. Der Wirkstoff kann für die topische Applikation 0,001 bis 10% w/w, z. B. 1 bis 2 Gew.-% der Zubereitung, umfassen. Er kann zwar bis zu 10% w/w umfassen, wird jedoch vorzugsweise weniger als 5% w/w, stärker bevorzugt 0,1 bis 1% w/w der Zubereitung umfassen.
  • Lotionen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen jene für die Applikation auf der Haut oder beim Auge geeigneten ein. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, umfassen und durch ähnliche Verfahren wie jene zur Herstellung von Tropfen hergestellt werden. Lotionen oder Linimente zur Applikation auf der Haut können außerdem ein Mittel zur Trocknungsbeschleunigung und zum Kühlen der Haut, z. B. einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Arachisöl beinhalten.
  • Cremes, Salben oder Pasten gemäß der vorliegenden Erfindung sind halbfeste Zubereitungen des Wirkstoffes für die äußerliche Anwendung. Sie können durch Vermengen des Wirkstoffes in feinverteilter oder pulverisierter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder wasserfreien Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Ausrüstung, mit einer fettigen oder nichtfettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; ein Öl natürlichen Ursprungs wie Mandel-, Mais-, Arachis-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Stearinsäure oder Ölsäure zusammen mit einem Alkohol wie z. B. Propylenglycol oder einem Makrogel umfassen. Die Zubereitung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel wie anionisches, kationisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel wie z. B. einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon aufnehmen. Suspensionsmittel wie natürliche Gummis, Cellulosederivate oder anorganische Stoffe wie z. B. Kieselerden, und andere Bestandteile wie z. B. Lanolin können außerdem eingeschlossen sein.
  • Tropfen gemäß der vorliegenden Erfindung können sterile wässrige oder ölhaltige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Auflösen des Wirkstoffes in einer geeigneten wässrigen Lösung eines Bakterizids und/oder Fungizids und/oder irgendeines anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und beinhalten vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel. Die so erhaltene Lösung kann anschließend durch Filtrieren geklärt werden, in einen geeigneten Behälter überführt werden, welcher dann verschlossen und durch Behandeln im Autoklaven oder Halten auf 98–100°C über eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren sterilisiert und mittels eines aseptischen Verfahrens in den Behälter überführt werden. Beispiele für Bakterizide und Fungizide, die für den Einschluss in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer ölhaltigen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglycol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral, d. h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Anwendung verabreicht werden. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung werden im Allgemeinen bevorzugt. Für eine derartige Verabreichung geeignete Dosierungsformen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können außerdem durch Inhalation, d. h. durch intranasale Anwendung und orale Inhalationsanwendung, verabreicht werden. Für eine derartige Anwendung geeignete Dosierungsformen, z. B. als Aerosolzubereitung oder Inhalator mit festgelegter Dosierung, können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Für alle Verfahren in Anwendung, die hier für die Verbindungen der Formel (I) offenbart sind, wird sich das tägliche orale Dosisregime vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und etwa 30 mg/kg des Gesamtkörpergewichts, bevorzugt zwischen etwa 0,01 und 10 mg/kg, stärker bevorzugt zwischen etwa 0,01 und 5 mg/kg, bewegen. Das tägliche parenterale Dosisregime beträgt etwa 0,001 bis etwa 30 mg/kg des Gesamtkörpergewichts, bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,01 bis 5 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsregime wird sich vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 150 mg, angewendet ein- bis viermal, bevorzugt zwei- oder dreimal, täglich, bewegen. Das tägliche Inhalationsdosierungsregime wird sich vorzugsweise zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 1 mg/kg pro Tag bewegen. Es ist durch einen Fachmann zu erkennen, dass die optimale Menge und der Zeitraum der individuellen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch die Beschaffenheit und das Ausmaß des zu behandelnden Leidens, die Form, den Weg und den Ort der Anwendung und den speziellen zu behandelnden Patienten bestimmt werden und dass derartige Optima durch herkömmliche Verfahren ermittelt werden können. Es ist außerdem durch einen Fachmann ersichtlich, dass der optimale Behandlungsablauf, d. h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, verabreicht pro Tag über eine festgelegte Anzahl von Tagen, durch Fachleute unter Anwendung herkömmlicher Tests zur Ermittlung des Behandlungsablaufs ermittelt werden kann.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Cytokin hemmenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch folgende in-vitro-Assays festgestellt:
    Interleukin-1 (IL-1): Menschliche periphere Blutmonozyten wurden entweder aus frischen Blutpräparaten freiwilliger Spender oder aus Buffy-coat-Konserven gemäß dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol. 1984, 132, 936 isoliert und gereinigt. Diese Monozyten (1 × 106) wurden mit einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Well in 24-Well-Platten ausplattiert. Die Zellen wurden 2 h anhaften gelassen, danach wurden nicht angehaftete Zellen durch sanftes Waschen entfernt. Anschließend wurden den Zellen 1 h vor der Zugabe von Lipopolysaccharid (50 ng/ml) die Testverbindungen zugesetzt und die Kulturen bei 37°C über weitere 24 h bebrütet. Nach dieser Zeit wurden die Kulturüberstände abgezogen und von Zellen und allen Resten geklärt. Die Kulturüberstände wurden dann sofort auf die biologische Aktivität von IL-1 untersucht, entweder durch das Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods 1985, 84, 85 (bezogen auf die Fähigkeit von IL-1, ein Interleukin-2 zur Produktion einer Zelllinie (EL-4) zu stimulieren, um IL-2 zu sekretieren, zusammen mit Ionophor A23187) oder das Verfahren von Lee et al., J. Immunotherapie 1990, 6 (1), 1–12 (ELISA-Assay). Die Verbindungen der Formel (I), wie durch die Beispiele 1 bis 24 bewiesen, erwiesen sich als Inhibitoren des durch menschliche Monozyten in vitro produzierten IL-1.
  • Tumor-Nekrose-Faktor (TNF): Menschliche periphere Blutmonozyten wurden aus Buffy-coat-Konserven oder Thrombophereserückständen gemäß dem Verfahren von R. Colotta et al., J. Immunol. 1984, 132 (2), 936 isoliert und gereinigt. Die Monozyten wurden mit einer Dichte von 1 × 106 Zellen/ml Medium/Well in 24-Well-Multischalen ausplattiert. Die Zellen wurden über 1 h anhaften gelassen, danach wurde der Überstand abgesaugt und frisches Medium (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, California), das 1% fetales Kalbsserum und außerdem Penicillin und Streptomycin (10 Einheiten/ml) enthielt, zugegeben. Die Zellen wurden in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer Testverbindung bei Dosisbereichen von 1 nM– 10 mM (die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid/Ethanol löslich gemacht, so dass die Lösungsmittelendkonzentration im Kulturmedium 0,5% Dimethylsulfoxid/0,5% Ethanol betrug) 45 min bebrütet. Bakterielles Lipopolysaccharid (E. coli 055:B5 [LPS] von Sigma Chemicals Co.) wurde dann hinzugefügt (100 ng/ml in 10 ml in mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung), und die Kulturen wurden 16–18 h bei 37°C in einem Brutschrank mit 5% CO2 bebrütet. Am Ende der Bebrütungszeit wurden die Kulturüberstände aus den Zellen abgezogen, bei 3000 rpm zum Entfernen der Zellreste zentrifugiert. Der Überstand wurde dann auf die TNF-Aktivität unter Verwendung entweder eines Radioimmunassays oder ELISA-Assays untersucht, wie in WO 92/10190 und durch Becker et al., J. Immunol. 1991, 147, 4307 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I), wie durch die Beispiele 1 bis 24 bewiesen, erwiesen sich als Inhibitoren des durch menschliche Monozyten in vitro produzierten TNF.
  • Die IL-1 und TNF hemmende Wirkung scheint nicht mit der Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Vermittlung der Hemmung des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Verbindung zu stehen. Außerdem bedeutet das Vermögen zur Hemmung der Prostaglandin- und/oder Leukotriensynthese durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel mit starker Cyclooxygenase und/oder Lipoxygenase hemmender Wirkung nicht, dass die Verbindung zwangsläufig auch die TNF- oder IL-1-Produktion, bei nichttoxischen Dosen, hemmt.
  • Interleukin-8 (IL-8): Primäre menschliche Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) werden in einem Kulturmedium, ergänzt mit 15% fetalem Rinderserum und 1% CS-HBGF, bestehend aus einem FGF und Heparin, gehalten. Die Zellen werden anschließend 20-fach verdünnt, bevor sie in mit Gel beschichtete 96-Well-Platten ausplattiert wurden (250 μl). Vor der Verwendung wird das Kulturmedium durch frisches Medium (200 μl) ersetzt. Der Puffer oder die Testverbindung (25 μl, bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 μM) wird dann zu jedem Well in vierfachen Wells gegeben, und die Platten werden 6 h einem befeuchteten Brutschrank bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 bebrütet. Am Ende der Bebrütungszeit wird der Überstand entfernt und unter Verwendung eines IL-8-ELISA-Sets, bezogen von R&D Systems (Minneapolis, Minnesota), auf die Konzentration an IL-8 analysiert. Alle Daten werden als Mittelwert (ng/ml) der Mehrfachproben, bezogen auf die Standardkurve, dargestellt. Die IC50-Werte werden gegebenenfalls durch nichtlineare Regressionsanalyse erzeugt.
  • Cytokin-spezifischer-Bindungsprotein-Assay:
  • Ein für radioaktiven Nachweis leistungsfähiger Bindungsassay wurde entwickelt, um einen leicht reproduzierbaren Primärscreen für Struktur-Aktivität-Untersuchungen zur Verfügung zu stellen. Dieser Versuch bietet gegenüber den herkömmlichen Bioassays, die frisch isolierte menschliche Monozyten als Quelle für Cytokine und ELISA-Assays zur Quantifizierung dieser nutzen, viele Vorteile. Außer, dass es ein viel leichterer Assay ist, hat der Bindungsassay ausführlich bestätigt, dass er stark mit den Ergebnissen des Bioassays korreliert. Ein spezifischer und reproduzierbarer Cytokin-Inhibitor-Bindung-Assay wurde unter Verwendung einer löslichen Cystosolfraktion aus THP-1-Zellen und einer radioaktiv markierten Verbindung entwickelt. Patentanmeldung USSN 08/123175, Lee et al., eingereicht September 1993, USSN PCT 94/10529, Lee et al., eingereicht 16.09.1994 und Lee et al., Nature, Dezember 1994, n(72), 739–746, deren Offenbarungen hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind, beschreiben das vorstehend aufgeführte Verfahren zum Arzneimittelscreening zur Identifizierung von Verbindungen, welche mit den Cytokinen in Wechselwirkung stehen und an das für Cytokin spezifische Bindungsprotein (nachstehend CSBP) binden. Für die Zwecke hier kann das Bindungsprotein jedoch in isolierter Form in Lösung oder in immobilisierter Form vorliegen oder kann genmanipuliert sein, um auf der Oberfläche von rekombinanten Wirtszellen wie z. B. im Phagendisplay-System oder als Fusionsproteine exprimiert zu werden. Alternativ können ganze Zellen oder Cystosolfraktionen, die CSBP umfassen, im Screeningprotokoll angewendet werden. Ungeachtet der Form des Bindungsproteins wird eine Vielzahl von Verbindungen mit dem Bindungsprotein unter Bedingungen, die der Bildung eines Komplexes Verbindung/Bindungsprotein mit dem Bindungsprotein genügen, in Kontakt gebracht, und die Verbindungen, die derartige Komplexe bilden, fördern oder störend beeinflussen können, werden nachgewiesen.
  • Repräsentative Endverbindungen der Formel (I), Beispiele 3 bis 27, zeigten in diesem Bindungsassay alle eine positive hemmende Wirkung, z. B. von einer Bindung einen IC50-Wert von etwa 0,18–5 μM, bis auf Beispiel 12, dessen Verbindung nicht getestet wurde.
  • Prostaglandinendoperoxid-Synthase-2-(PGHS-2)-Assay:
  • Der folgende Assay beschreibt ein Verfahren zur Ermittlung der hemmenden Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die menschliche PGHS-2-Protein-Expression in durch LPS stimulierten menschlichen Monozyten.
  • Verfahren: Menschliche periphere Blutmonozyten wurden aus Leukozytenmanschetten durch Zentrifugieren über Ficoll- und Percoll-Gradient isoliert. Die Zellen wurden in 24-Well-Platten bei 2 × 106/Well ausplattiert und 1 h in RPMI, ergänzt mit 1%igem AB-Serum, 20 mM L-Glutamin, Penicillin-Streptomycin und 10 mM HEPES, anhaften gelassen. Die Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt und bei 37°C 10 min bebrütet. LPS wurde zu 50 ng/Vertiefung hinzugefügt (zur Induktion der Enzym-Expression) und über Nacht bei 37°C bebrütet. Der Überstand wurde entfernt, und die Zellen wurden einmal in kaltem PBS gewaschen. Die Zellen wurden in 100 μl kaltem Lysepuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1% NP40; 0,5% Natriumdeoxycholat, 0,1% SDS, 300 μg/ml DNase, 0,1% TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM Leupeptin, 1 mM Pepstatin) gelöst. Das Lysat wurde zentrifugiert (10 000 xg über 10 min bei 4°C), um die Rückstände zu entfernen, und die lösliche Fraktion wurde der SDS-PAGE-Analyse (12% Gel) unterzogen. Das auf dem Gel abgeschiedene Protein wurde durch ein Elektophoresegerät über 2 h bei 60 V auf eine Nitrocellulosemembran überführt. Die Membran wurde 1 h in PBS/0,1% Tween 20 mit 5% fettfreier Trockenmilch vorbehandelt. Nach dreimaligem Waschen in PBS/Tween-Puffer wurde die Membran mit einer Verdünnung 1 : 2000 eines monospezifischen Antiserums zu PGHS-2 oder einer Verdünnung 1 : 1000 eines Antiserums zu PGHS-1 in PBS/Tween mit 1% BSA 1 h unter ständigem Schütteln bebrütet. Die Membran wurde dreimal in PBS/Tween gewaschen und anschließend mit einer Verdünnung 1 : 3000 eines durch Meerrettichoperoxidase konjugierten Antiserums zu Rabbit Ig (Amersham) in PBS/Tween mit 1% BSA 1 h unter ständigem Schütteln bebrütet. Die Membran wurde anschließend dreimal in PBS/Tween gewaschen und das Immundetektions-System ECL (Amersham) wurde verwendet, um den Spiegel der Expression der Prostaglandinendoperoxid-Synthase-2 zu bestimmen.
  • ERGEBNISSE: Die folgenden Verbindungen wurden getestet und als aktiv (gehemmte LPS-induzierte PGHS-2-Protein-Expression nach Wirksamkeit in der Rangfolge, ähnlich der für die Hemmung der Cytokinproduktion, wie in den angegebenen Assays angeführt) befunden:
    1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol, eine repräsentative Verbindung der Formel (I);
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol;
    6-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)imidazol[2,1-b]thiazol;
    Dexamethason.
  • Einige Verbindungen wurden getestet und als inaktiv befunden (bis zu 10 μM): 2-(4-Methylsulfinylphenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[1,2-a]imidazol; Rolipram; Phenidon und NDGA. Bei keiner der getesteten Verbindungen wurde festgestellt, dass sie in ähnlichen Versuchen die PGHS-1- oder cPLA2-Proteinspiegel hemmt.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Alle Temperaturen sind in °C angegeben, alle Lösungsmittel weisen die höchste erhältliche Reinheit auf, und alle Reaktionen laufen unter wasserfreien Bedingungen in Argonatmosphäre ab, wenn nicht anders angegeben.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Massenspektren wurden über ein Massenspektrometer VG ZAB unter Verwendung eines schnellen Atombeschusses aufgenommen, wenn nicht anders angegeben. 1H-NMR-Spektren (nachstehend "1H NMR") wurden bei 250 MHz unter Anwendung eines Spektrometers Bruker AM 250 oder AM 400 aufgezeichnet. Die angegebenenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br zeigt ein breites Signal an. "Äquivalente" zeigt den Anteil eines Moläquivalents eines Reagens im Verhältnis zum Hauptreaktanten an. Die Flashchromatographie läuft über Kieselgel 60 (230–400 mesh) von Merck.
  • Referenzbeispiel 1
  • 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • a) 4-Fluorphenyl-tolylthiomethylformamid
  • Eine Lösung von p-Fluorbenzaldehyd (13,1 ml), Thiokresol (16,64 g, 122 mmol), Formamid (15,0 ml, 445 mmol) und Toluol (300 ml) wurde hergestellt und unter Toluolrückfluss mit azeotropem Entzug von H2O 18 h erhitzt. Die abgekühlte Umsetzung wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Na2CO3 (3 × 100 ml), gesättigtem wässrigen NaCl (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petroleumether verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, wodurch 28,50 g der Titelverbindung als weiße Festsubstanz (85%), Schmelzpunkt (nachstehend F.) = 119–120°C, erhalten wurden.
  • b) 4-Fluorphenyl-tolylthiomethylisocyanid
  • Die Verbindung des Beispiels 1a) (25 g, 91 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde auf –30°C gekühlt, und unter mechanischem Rühren wurde POCl3 (11 ml, 110 mmol) tropfenweise zugesetzt, gefolgt durch Zutropfen von Et3N (45 ml, 320 mmol), wobei die Temperatur unter –30°C gehalten wurde. Gerührt bei –30°C über 30 min und 5°C über 2 h, verdünnt mit CH2Cl2 (300 ml) und gewaschen mit 5%igem wässrigen Na2CO3 (3 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und auf 500 ml eingeengt. Diese Lösung wurde über einen Silicazylinder von 12 × 16 cm in einen großen Sinterglastrichter mit CH2Cl2 filtriert, wodurch 12,5 g (53%) eines gereinigten Isonitrils als hellbraune, wachsartige Festsubstanz erhalten wurden. IR (CH2Cl2) 2130 cm–1.
  • c) Pyridin-4-carboxaldehyd[4-morpholinylprop-3-yl]imin
  • Pyridin-4-carboxaldehyd (2,14 g, 20 mmol), 4-(3-Aminopropyl)morpholin (2,88 g, 20 mmol), Toluol (50 ml) und MgSO4 (2 g) wurden vereinigt und unter Argon 18 h gerührt. Das MgSO4 wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, und der Rückstand wurde aus CH2Cl2 aufgesättigt, wodurch 4,52 g (97%) der Titelverbindung als gelbes Öl, das weniger als 5% Aldehyd, bezogen auf 1H-NMR, enthielt, erhalten.
    1H-NMR CD3Cl): 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
  • d) 1-[3-(4-Morpholinyl)propyl]4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Die Verbindung des Beispiels 1b) (1,41 g, 5,5 mmol) und die Verbindung des Beispiels 1c) (1,17 g, 5,0 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) wurden auf 5°C gekühlt. 1,5,7-Triazabicyclo-[4.4.0]dec-5-en, von nun an als TBD bezeichnet, (0,71 g, 5,0 mmol) wurde hinzugegeben und die Umsetzung 16 h auf 5°C gehalten, mit EtOAc (80 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Na2CO3 (2 × 15 ml) gewaschen. Das EtOAc wurde mit 1 N HCl (3 × 15 ml) extrahiert, und die sauren Phasen wurden mit EtOAc (2 × 25 ml) gewaschen, mit EtOAc (25 ml) geschichtet und durch Zusatz von festem K2CO3 bis zum pH-Wert 8,0 und anschließend von 10%igem NaOH bis zum pH-Wert 10 basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (K2CO3), eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Hexan auskristallisiert, wodurch 0,94 g (51%) der Titelverbindung, F. = 149–150°C, erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 10
  • a) α-(p-Toluolsulfonyl)-4-fluorbenzylformamid
  • Einer gerührten Lösung von 4-Fluorbenzaldehyd (124 g; 979 mmol) in Acetonitril (620 ml, 5 Volumtenteile) und Toluol (620 ml, 5 Volumenteile) wurde Formamid (110 g, 2,45 mol, 2,5 Äquivalente) zugesetzt, gefolgt durch Chlortrimethylsilan (119 g, 1,07 mol, 1,1 Äquivalente). Die Umsetzung wurde 5 h bei 50°C unter Stickstoff erwärmt. Der so erhaltenen weißen Aufschlämmung wurde p-Toluolsulfinsäure (230 g, 1,47 mol, 1,5 Äquivalente) zugegeben, und die Umsetzung wurde für weitere 5 h bei 50°C erwärmt, anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Methanol (250 ml) und tert-Butylmethylether (620 ml) wurden hinzugefügt. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (3 1) gegossen, auf 0°C vorgekühlt. Nach Rühren über 30 min bei 0°C wurde das Produkt durch Vakuumfiltration angesammelt und mit tert-Butylmethylether (250 ml) gewaschen. Das Produkt, eine weiße, kristalline Festsubstanz, wurde bis zur Gewichtskonstanz bei 40°C/< 1 mm Hg getrocknet, wodurch 270 g (879 mmol) des gewünschten Produkts (90% Ausbeute) erhalten wurden.
    1H-NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7,99 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 5,3 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
  • Alternative Bedingungen zu den vorstehend in Teil a) verwendeten wurden angewandt: a) Toluol bei etwa 50°C; b) Acetonitril bei etwa 50°C; und c) Anwendung der vorstehend angeführten Bedingungen, aber bei Temperaturen von 30, 40, 50, 60 und 70°C.
  • b) α-(p-Toluolsulfonyl)-4-fluorbenzylisonitril
  • Eine gerührte Suspension α-(p-Toluolsulfonyl)-4-fluorbenzylformamid, hergestellt im vorstehenden Schritt a), (100 g, 325 mmol) in THF (650 ml, 6,5 Volumenteile) wurde auf 0°C abgekühlt und POCl3 (46 ml, 487 mmol, 1,5 Äquivalente) zugegeben. Ein 1°C-Exotherm wurde beobachtet. Nach 15 min bei 0°C wurde die weiße Aufschlämmung auf –5°C abgekühlt. Triethylamin (166 g, 1,62 mol, 5 Äquivalente) wurde der Aufschlämmung über 45 min tropfenweise in einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur unter 0°C, aber über –5°C gehalten wurde. Zu Beginn der Zugabe sollte Vorsicht walten gelassen werden, weil die Reaktion dazu neigt, schnell exotherm abzulaufen. Nach abgeschlossenem Zusatz wurde die gelbe Aufschlämmung 30 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionsaufschlämmung neigt dazu, sich während des Rührens dunkel zu färben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (1 l) und Ethylacetat (1 l), beide auf 0°C vorgekühlt, gegossen. Die organische Phase wurde nachfolgend mit Wasser gewaschen, gefolgt durch Salzlösung. Die organische Phase wurde unter Vakuum durch Rotationsverdampfung bis auf etwa 10% des Anfangsvolumens eingeengt. 1-Propanol (200 ml) wurde hinzugefügt und wieder unter Vakuum bei 35°C bis auf etwa 10% des Anfangsvolumens eingeengt. Dieses Verfahren wurde mit frischem 1-Propanol (200 ml) wiederholt. Ein feiner, gelber Niederschlag wurde beobachtet. Der Niederschlag wurde auf 0°C abgekühlt und das Produkt durch Vakuumfiltration angesammelt und mit 1-Propanol (50 ml) gewaschen. Die gebrochen weiße Festsubstanz wurde bis zur Gewichtskonstanz bei 40°C/< 1 mm Hg getrocknet, wodurch 65,7 g (227 mmol) des gewünschten Produkts, eine Ausbeute von 70% liefernd, erhalten wurden.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
  • Alternative Bedingungen zu den vorstehend in Teil b) verwendeten wurden angewandt, z. B.: a) unterschiedliche Lösungsmittel: DME, DME/Acetonitril (10 : 1) unter Anwendung derselben Reaktionsbedingungen; b) Anwendung der vorstehend angeführten Reaktionsbedingungen, aber Temperaturführung von –30, –15, –10 und 0°C an; c) Anwendung der Reaktionstemperatur auf 0°C und auf –10°C; d) verschiedene Dehydratisierungsmittel einschließlich Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid und Oxalylchlorid.
  • Referenzbeispiel 11
  • 5-(2-Acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol
  • Einer Lösung von 2-Acetylamidopyrimidinyl-4-carboxaldehyd (0,84 g, 5,08 mmol) und 1-Methylpiperidin-4-yl-amino-Dihydrochloridsalz (1,04 g, 5,59 mmol) in 21 ml DMF wurde pulverisiertes K2CO3 (1,54 g, 11,2 mmol) zugegeben. Nach ungefähr 6 h wurden das α-(p-Toluolsulfonyl)-4-fluorbenzylisonitril, hergestellt in Schritt b) des vorstehend angeführten Beispiels 10, (1,76 g, 6,10 mmol) und pulverisiertes K2CO3 (0,84 g, 6,10 mmol) zugesetzt, und die Wandung des Kolbens wurde mit 5 ml DMF gespült. Nach 16 h wurden 300 ml H2O zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, und die Lösung wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (3 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die reine Titelverbindung (0,75 g, 38%) wurde aus EtOAC als blassgelber Kristall umkristallisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 2,94 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (m, 6H).
  • Beispiel 23
  • 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-peridinyl)imidazol
  • Pyridin-4-carboxaldehyd(ethyl-4-amino-piperidincarboxylat)imin
  • Dem Verfahren des hier angeführten Beispiels 1c) folgend, bis auf Austausch von 4-(3-Aminopropyl)morpholin durch Ethyl-4-aminopiperidincarboxylat, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • b) 1-[(1-Ethoxycarbonyl)piperidin-4-yl]4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
  • Dem Verfahren des Beispiels 1d) folgend, bis auf Austausch von Pyridin-4-carboxaldehyd[4-morpholinylprop-3-yl]imin durch Pyridin-4-carboxylaldehyd(ethyl-4-amino-piperidincarboxylat)imin, wurde die Titelverbindung als hellgelbe Festsubstanz in einer Ausbeute von 71% erhalten.
  • c) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol
  • Konzentrierte Salzsäure (40 ml) wurde zu 1-[(1-Ethoxycarbonyl)piperidin-4-yl]4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (9,4 g, 24 mmol) gegeben und das Gemisch 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weiße Festsubstanz in einer Ausbeute von 71% erhalten wurde, ESMS = 323 [M + H]; F. 185– 187,0°C.
  • Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, in welchen eine exklusive Eigenschaft oder ein Privileg beansprucht wird, sind wie folgt definiert.

Claims (15)

  1. 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Arzneimittel, umfassend 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  3. Verwendung von 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen.
  4. Verwendung von 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die CSBP/RK/p38-Kinase vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus: a) rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, psoriatische Arthritis, traumatischer Arthritis, durch Röteln hervorgerufener Arthritis, akuter Synovialitis, Gichtarthritis und anderen arthritischen Zuständen; b) Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis und toxischem Schocksyndrom; c) Asthma, adult respiratory distress syndrome, chronischer Lungenentzündung, Silikose und Lungensarkoidose; d) Knochenresorptionerkrankungen, Osteoporose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen und Fieber; e) Schlaganfall, Herz- und Nierenreperfusionsschädigung, Thrombose, Glomerulonephritis und Malaria cerebralis; f) Diabetes und Pankreas-β-Zellen; g) Multiple Sklerose und Muskeldegeneration; h) Atherosklerose und Alzheimer Krankheit; i) Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung; und j) Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und entzündlicher Darmerkrankung.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00520001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00520002
    und einer Base, die stark genug ist, um die Isonitrileinheit der Formel (IIa) zu deprotonieren; und wobei das Imin der Formel (III) vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (IIa) in situ gebildet wird; R1 eine 4-Pyridylgruppe oder eine Vorstufe davon ist, R2 eine 4-Piperidinylgruppe oder eine Vorstufe davon ist, R4 eine 4-Fluorphenylgruppe oder eine Vorstufe davon ist und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und anschließend, falls notwendig, Umsetzen einer Vorstufe von R1, R2 oder R4 zu einer Gruppe R1, R2 oder R4 umfasst.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Base ein Amin, ein Amid, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithiumreagens oder ein ein-, zwei- oder dreibasiges Phosphat ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei das Imin in situ durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel R1CHO, wobei R1 eine 4-Pyridylgruppe ist, mit einem primären Amin der Formel R2NH2, wobei R2 eine 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinylgruppe oder eine 4-Piperidinylgruppe ist und R2 nötigenfalls auf geeignete Weise geschützt sein kann, gebildet wird.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die in situ Bildung des Imins unter dehydratisierenden Bedingungen erfolgt.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, das ferner in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das ausgewählt ist aus N,N-Dimethylformamid (DMF), einem halogenierten Lösungsmittel, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), einem Alkohol, Benzol, Toluol und DME.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei: a) der Aldehyd der Formel R1CHO in situ gebildet wird oder b) der Aldehyd durch Hydrolyse eines Acetals der Formel R1 CH(ORa)2 gebildet wird, wobei R1 eine 4-Pyridylgruppe oder eine Vorstufe davon ist und Ra ein C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-6-alkylrest ist.
  12. 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-t-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)imidazol.
  14. 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol.
  15. Arzneimittel, umfassend 5-(4-Pyridyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
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