DE69829192T2 - Neue substituierte imidazolverbindungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in der Behandlung von CSBP/p38-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einer solchen Therapie.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die intrazelluläre Signalübertragung ist das Mittel, durch das Zellen auf extrazelluläre Reize reagieren. Unabhängig von der Natur des Zelloberflächenrezeptors (z.B. Proteintyrosinkinase oder Sieben-Transmembran-G-Protein-gekoppelt) sind Proteinkinasen und -phosphatasen neben Phospholipasen die wesentliche Maschinerie, durch die das Signal innerhalb der Zelle weitergeleitet wird [Marshall, J. C., Cell, 80, 179–278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen kategorisiert werden, wobei die zwei Hauptklassen Tyrosinkinasen und Serin/Threoninkinasen sind, abhängig davon, ob das Enzym sein(e) Substrat(e) an spezifischen Tyrosin- oder Serin/Threonin-Resten phosphoryliert [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; Hrsg., Bd. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
  • An den meisten biologischen Reaktionen sind multiple intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine individuelle Kinase kann an mehr als einem Signalisierungsereignis beteiligt sein. Diese Kinasen sind häufig cytosolisch und können zum Kern oder zu den Ribosomen translozieren, wo sie Transkriptions- bzw. Translationsereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung von Kinasen an der Transkriptionskontrolle wird derzeit viel besser verstanden als ihre Wirkung auf die Translation, wie es durch die Untersuchungen über die Wachstumsfaktor-induzierte Signalübertragung veranschaulicht wird, die MAP/ERK-Kinase beinhaltet [Marshall, C. J., Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I., Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T., Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. und Krebs, E. G., FASEB J., 726–735 (1995)].
  • Während viele Signalisierungsreaktionen Teil der Zellhomöostase sind, werden zahlreiche Cytokine (z.B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Mediatoren der Entzündung (z.B. COX-2 und iNOS) nur als Reaktion auf Streßsignale erzeugt, wie bakterielles Lipopolysaccharid (LPS). Die ersten Indikationen, die nahelegten, daß die Signalübertragungsreaktion, die zur LPS-induzierten Cytokinbiosynthese führte, Proteinkinasen beinhaltete, kamen von Untersuchungen von Weinstein [Weinstein et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], aber die spezifischen beteiligten Proteinkinasen wurden nicht identifiziert. Durch Arbeit aus einer ähnlichen Perspektive identifizierte Han [Han et al., Science 265, 808 (1994)] murines p38 als eine Kinase, die als Reaktion auf LPS Tyrosin-phosphoryliert wird. Ein definitiver Nachweis der Beteiligung der p38-Kinase an der LPS-simulierten Signalübertragungsreaktion, die zur Einleitung der proinflammatorischen Cytokinbiosynthese führt, wurde durch die unabhängige Entdeckung von p38-Kinase durch Lee [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)] als molekulares Ziel für eine neue Klasse von antiinflammatorischen Mitteln bereitgestellt. Die Entdeckung von p38 (von Lee als CSBP-1 und -2 bezeichnet) stellte einen Wirkungsmechanismus für eine Klasse von antiinflammatorischen Verbindungen bereit, für die SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen inhibierten IL-1 und TNF-Synthese in humanen Monozyten in Konzentrationen im unteren mM-Bereich [Lee et al., Int. J. Immunopharmac. 10 (7), 835 (1988)] und wiesen Aktivität in Tiermodellen auf, die refraktär für Cyclooxygenase-Inhibitoren sind [Lee et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
  • MITOGEN- UND STRESSAKTIVIERTE PROTEINKINASEKASKADEN
    Figure 00020001
    Figur 1
  • Es ist jetzt fest etabliert, daß CSBP/p38 eine von mehreren Kinasen ist, die an einer Streßreaktions-Signalübertragungsreaktion beteiligt sind, die parallel zu und weitgehend unabhängig von der analogen Mitogenaktivierten Proteinkinase-(MAP)-Kinasekaskade ist (1). Streßsignale, einschließlich LPS, proinflammatorische Cytokine, Oxidationsmittel, UV-Strahlung und osmotischer Streß aktivieren Kinasen stromaufwärts von CSBP/p38, die wiederum CSBP/p38 an Threonin 180 und Tyrosin 182 phosphorylieren, was zur CSBP/p38-Aktivierung führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3 wurden als Substrate stromabwärts von CSBP/p38 identifiziert, die wiederum das Hitzeschockprotein Hsp 27 phosphorylieren (2). Es ist noch nicht bekannt, ob MAPKAP-2, MAPKAP-3, MnK1 oder Mnk2 an der Cytokinbiosynthese beteiligt sind oder ob alternativ Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase die Cytokinbiosynthese durch Blockierung eines noch unidentifizierten Substrats stromabwärts von CSBP/p38 regulieren könnten [Cohen, P., Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • p38-Kinase-Reaktionsweg
    Figure 00030001
    Figur 2
  • Was jedoch bekannt ist, ist, daß CSBP/p38-Kinaseinhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) zusätzlich zur Inhibierung von IL-1 und TNF ebenfalls die Synthese einer großen Vielzahl proinflammatorischer Proteine verringern, einschließlich IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 an Endothelzellen, die TNF-iduzierte Phosphorylierung und die Aktivierung von cytosolischem PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese von Collagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und zusätzliche Daten zeigen, daß CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese beteiligt ist, sondern auch an der Cytokinsignalleitung [Übersicht zu CSBP/p38-Kinase in Cohen, P., Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Stoffe, die durch eine Vielzahl von Zellen, wie Monozyten oder Makrophagen, erzeugt werden. Es wurde gezeigt, daß IL-1 eine Vielzahl biologischer Aktivitäten vermittelt, von denen angenommen wird, daß sie wichtig in der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen wie Entzündung sind [siehe z.B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die Tausende bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließen die Aktivierung von T-Helferzellen, Induzierung von Fieber, Stimulation der Prostaglandin- oder Collagenaseerzeugung, Neutrophilchemotaxis, Induzierung von Akutphasenproteinen und die Unterdrückung von Plasmaeisenspiegeln ein.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische inflammatorische Krankheitszustände wie die durch Endotoxin induzierte inflammatorische Reaktion oder inflammatorische Darmkrankheit; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatrische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis ein. Ein kürzlicher Nachweis verbindet ebenfalls die IL-1-Aktivität mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen [Übersicht über die biologischen Aktivitäten, die IL-1 zugewiesen wurden: Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287–297 (1985)].
  • Eine Übermäßige oder unregulierte TNF-Erzeugung wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderer arthritischer Zustände; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische pulmonale inflammatorische Krankheit, Silikose, pulmonale Sarcoisose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie Grippe, Kachexie als Folge von Infektion oder Malignität, Kachexie als Folge des erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS), AIDS, ARC ("AIDS related complex"), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis oder Pyrese.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der durch mehrere Zelltypen erzeugt wird, einschließlich mononukleäre Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten. Seine Erzeugung aus Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Anzahl von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, daß es chemisch anziehende Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile hat. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung von Basophilen aus sowohl normalen als auch atopischen Individuen sowie die lysozomale Enzymfreisetzung und den "Respiratory Burst" von Neutrophilen. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß IL-8 die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) an Neutrophilen ohne de-novo-Proteinsynthese erhöht, und dies kann zur erhöhten Adhäsion der Neutrophile an vaskulären Endothelzellen beitragen. Viele Krankheiten sind durch eine massive Neutrophilinfiltration gekennzeichnet. Zustände, die mit einer erhöhten IL-8-Erzeugung verbunden sind (die verantwortlich für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsort ist), würden durch Verbindungen profitieren, die suppressiv für die IL-8-Erzeugung sind.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere aus Leukozyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische inflammatorische Mediatoren für eine große Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Inhibierung dieser Cytokine ist von Nutzen in der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände.
  • Die Inhibierung der Signalübertragung durch CSBP/p38, das zusätzlich zu den oben beschriebenen IL-1, TNF und IL-8 ebenfalls zur Synthese und/oder Wirkung mehrerer zusätzlicher proinflammatorischer Proteine erforderlich ist (d.h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Collagenase und Stromelysin), wird als ein hocheffektiver Mechanismus zur Regulierung der übermäßigen und destruktiven Aktivierung des Immunsystems vorhergesehen. Diese Erwartung wird durch die wirksamen und diversen antiinflammatorischen Aktivitäten gestützt, die für CSBP/p38-Kinaseinhibiboren beschrieben werden [Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3): 1453–1461 (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323–229 (1996)].
  • US 5 593 911 und US 5 593 992 offenbaren 1,4,5-substituierte Imidazol-Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung in der Therapie als Cytokininhibitoren.
  • Es verbleibt ein Behandlungsbedarf auf diesem Gebiet für Verbindungen, die Cytokin-suppressive antiinflammatorische Wirkstoffe sind, d.h. Verbindungen, die die CSBP/p38/RK-Kinase inhibieren können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Cytokinen und zur Behandlung einer Cytonin-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Erzeugung von IL-1 in einem bedürftigen Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Erzeugung von IL-8 in einem bedürftigen Säugetier.
  • Diese Erfindung betrifft besonders spezifisch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Erzeugung von TNF in einem bedürftigen Säugetier.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00060001
    worin
    R1 4-Pyrimidinyl ist, das in der 2-Position mit Y-Ra substituiert ist;
    Y Sauerstoff oder Schwefel ist;
    R4 Phenyl oder in der 4-Position mit Fluor substituiertes und/oder in der 3-Position mit Fluor, Chlor, C1-4-Alkoxy, Methansulfonamido oder Acetamido substituiertes Phenyl ist oder R4 in der 3,4-Position mit Chlor oder Fluor disubstituiertes Phenyl ist;
    R2 -C(H)(A)(R22) ist;
    A mit OR11 substituiertes C1-6-Alkyl, worin R11 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Phenylalkyl oder Naphthylalkyl ist; NR13R14, worin R13 und R14 unabhängig C1-4-Alkyl oder Benzyl darstellen; OC(Z)R11, worin R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; oder C(Z)OR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    R22 mit OR11 substituiertes C1-6-Alkyl, worin R11 Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl ist; S(O)mR18, worin m 0 ist und R18 C1-6-Alkyl ist; Benzyl oder Phenethyl ist;
    Ra Phenyl oder mit Halogen, Aminocarbonyl, Alkyl, Cyano, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Methylendioxy, Trifluormethyl oder Methylsulfonylphenyl substituiertes Phenyl ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wenn Ra substituiertes Phenyl ist, ist die Substitution am Phenylring bevorzugt in der 4-Position. Die bevorzugte Substitution an der Phenyl-Gruppe ist Fluor, Chlor oder Methyl. Bevorzugt ist R4 4-Fluorphenyl.
  • Geeignet ist Z Sauerstoff oder Schwefel, bevorzugt Sauerstoff.
  • Bevorzugt ist A OR11 und R11 ist Wasserstoff.
  • Bevorzugt stellen eines oder beide aus A und R22 C1-6-AlkylOR11 dar, worin R11 Wasserstoff ist.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind den Fachleuten wohlbekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
  • Zusätzlich können pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) ebenfalls mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation gebildet werden, falls zum Beispiel eine Substituentengruppe eine Carboxy-Einheit umfaßt. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen sind den Fachleuten wohlbekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quaternäre Ammoniumkationen ein.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halogene" wird hier verwendet, um die Halogene Chlor, Fluor, Brom und Iod zu bezeichnen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkyl" oder "Alkyl" wird hier verwendet, um sowohl lineare als auch verzweigtkettige Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn die Kettenlänge nicht anders beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und dgl.
  • Der Begriff "Aryl" wird hier verwendet, um Phenyl und Naphthyl zu bezeichnen.
  • Es wird anerkannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereomere existieren können. Diese Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. All diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Exemplarisch angegebene Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol,
    1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol,
    1-(1-Hydroxy-2-phenyleth-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
    1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von Syntheseverfahren erhalten werden, von denen einige hier in den Schemata I bis XII veranschaulicht werden. Die in diesen Schemata bereitgestellte Synthese ist auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit einer Vielzahl unterschiedlicher Gruppen R1, R2 und R4 anwendbar, die unter Einsatz optionaler Substituenten, die geeignet geschützt sind, umgesetzt werden, um Kompatibilität mit den hier umrissen Reaktionen zu erreichen. Eine anschließende Entschützung in diesen Fällen liefert dann Verbindungen der allgemein offenbarten Natur. Obwohl die Schemata Verbindungen der Formel (I) mit Y als Sauerstoff beschreiben, würde ein Fachmann leicht Verbindungen der Formel (I), worin Y Schwefel ist, unter Verwendung ähnlicher Reaktionsverfahren, wie hier exemplarisch angegeben, herstellen können.
  • Sobald der Imidazolkern etabliert wurde, können weitere Verbindungen der Formel (I) durch Einsatz von Standardtechniken zur gegenseitigen Umwandlung funktioneller Gruppen, die allgemein fachbekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), worin R2 Halogensubstituiertes C1-6-Alkyl ist, mit einem Amin R13R14NH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-6-AlkylNR13R14-Verbindung zu liefern, oder kann mit einem Alkalimetallsalz von R18SH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-6-AlkylSR18-Verbindung zu liefern.
  • Figure 00090001
    Schema I
  • Unter Bezugnahme auf Schema I werden die Verbindungen der Formel (I) in geeigneter Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt, worin p 0 oder 2 ist, R1, R2 und R4 wie hier für Formel (I) definiert sind oder Vorläufer für die Gruppen R1, R2 und R4 sind und Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe ist, und danach, falls erforderlich, durch Umwandeln eines Vorläufers von R1, R2 und R4 zu einer Gruppe R1, R2 und R4. Es wird anerkannt, daß in R2NH2, das mit R1CHO zur Bildung des Imins der Formel (III) umgesetzt wird, die R2-Einheit, wenn sie eine reaktive funktionelle Gruppe enthält, wie ein primäres oder sekundäres Amin, einen Alkohol oder eine Thiol-Verbindung, geeignet geschützt werden muß. Geeignete Schutzgruppen können gefunden werden in "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981, dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird. Wenn zum Beispiel R2 ein heterocyclischer Ring ist, wie ein Piperidinring, dann wird der Stickstoff mit Gruppen wie t-Boc, CO2R18 oder einer substituierten Arylalkyl-Einheit geschützt.
  • Geeignet wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur oder unter Abkühlen (z.B. –50° bis 10°) oder unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, DMF, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril oder Dimethoxyethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie K2CO3, t-buNH2, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder einer Guanidinbase, wie 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD), durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Zwischenstufen der Formel (II) sehr stabil sind und für einen langen Zeitraum gelagert werden können. Bevorzugt ist p 2. PTC wird als Phasentransferkatalysator zur vorliegenden Verwendung definiert.
  • Verbindungen der Formel (II) haben die folgende Struktur:
    Figure 00100001
    worin p 0 oder 2 ist; R4 wie für Formel (I) definiert ist und Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl wie hier definiert ist. Geeignet ist Ar Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiert ist. Bevorzugt ist Ar Phenyl oder 4-Methylphenyl, d.h. ein Tosyl-Derivat.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin p = 2 ist, mit einer Verbindung der Formel (III)-Schema I ergibt durchgehend höhere Ausbeuten an Verbindungen der Formel (I), als wenn p = 0 ist. Zusätzlich ist die Reaktion von Verbindungen der Formel (II), worin p = 2 ist, umweltfreundlicher und wirtschaftlicher. Wenn p = 0 ist, ist das bevorzugte verwendete Lösungsmittel Methylenchlorid, das für eine Verarbeitung im großen Maßstab nicht umweltfreundlich ist, und die bevorzugte Base, TBD, ist ebenfalls teuer und erzeugt einige Nebenprodukte und Verunreinigungen, als wenn die gewerblich attraktive Synthese (p = 2) wie hier weiter beschrieben verwendet wird.
  • Wie festgestellt wurde, verwendet Schema I die 1,3-dipolaren Cycloadditionen eines Anions eines substituierten Arylthiomethylisocyanids (wenn p = 0 ist) an ein Imin. Besonders spezifisch erfordert diese Reaktion eine starke Base, wie eine Aminbase, zur Verwendung für den Deprotonierungsschritt. Das handelsübliche TBD ist bevorzugt, obwohl t-Butoxid, Li+- oder Na+- oder K+-Hexamethyldisilazid ebenfalls verwendet werden können. Obwohl Methylenchlorid das bevorzugte Lösungsmittel ist, können andere halogenierte Lösungsmittel, wie Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid; Ether, wie THF, DME, DMF, Diethylether, t-Butylmethylether; sowie Acetonitril, Toluol oder Mischungen davon, verwendet werden. Die Reaktion kann bei ca. –20°C bis ca. 40°C stattfinden, bevorzugt von ca. 0 bis ca. 23°C, besonders bevorzugt von ca. 0 bis ca. 10°C und am meisten bevorzugt bei ca. 4°C für Reaktionen, die eine R1-Gruppe Pyrimidin beinhalten. Für Verbindungen, worin R1 Pyridin ist, wird anerkannt, daß eine Variation der Reaktionsbedingungen von sowohl Temperatur als auch Lösungsmittel erforderlich sein kann, wie eine Verringerung der Temperaturen auf ca. –50°C oder einer Veränderung des Lösungsmittels zu THF.
  • In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Kuppeln eines geeigneten Derivats einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00110001
    worin T1 Wasserstoff ist und T4 R4 ist oder alternativ T1 R1 ist und T4 H ist, worin R1, R2 und R4 wie hier zuvor definiert sind; mit: (i) wenn T1 Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Heteroarylrings R1H unter Ringkupplungsbedingungen, um eine Kupplung des Heteroarylrings R1 an den Imidazolkern in Position 5 zu bewirken; (ii) wenn T4 Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Arylrings R4H unter Ringkupplungsbedingungen, um eine Kupplung des Arylrings R4 an den Imidazolkern in Position 4 zu bewirken.
  • Solche Aryl/Heteroaryl-Kupplungsreaktionen sind den Fachleuten allgemein bekannt. Allgemein wird ein organometallisches Syntheseäquivalent eines Anions einer Komponente mit einem reaktiven Derivat der zweiten Komponente in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gekuppelt. Das anionische Äquivalent kann entweder aus dem Imidazol der Formel (IX), wobei in diesem Fall die Aryl/Heteroaryl-Verbindung das reaktive Derivat liefert, oder aus der Aryl/Heteroaryl-Verbindung gebildet werden, wobei in diesem Fall das Imidazol das reaktive Derivat liefert. Entsprechend schließen geeignete Derivate der Verbindung (IX) oder der Aryl/Heteroaryl-Ringe Organometall-Derivate ein, wie Organomagnesium-, Organozink-, Organostannan- und Boronsäure-Derivate, und geeignete reaktive Derivate schließen die Brom-, Iod-, Fluorsulfonat- und Trifluormethansulfonat-Derivate ein. Geeignete Verfahren werden in WO 91/19497 beschrieben, dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird.
  • Geeignete Organomagnesium- und Organozink-Derivate einer Verbindung der Formel (IX) können mit einem Halogen-, Fluorsulfonat- oder Triflat-Derivat des Heteroaryl- oder Arylrings in Gegenwart eines Ringkupplungskatalysators, wie Palladium(0)- oder Palladium(II)-Katalysator, unter Befolgen des Verfahren von Kumada et al. umgesetzt werden, Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981).
  • Geeignete Katalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und PdCl2-[1,4-Bis(diphenylphosphino)-butan] ein, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer Base, wie Triethylamin. Zusätzlich kann ebenfalls ein Nickel(II)-Katalysator, wie Ni(II)Cl2(1,2-Biphenylphosphino)ethan, zur Kupplung eines Arylrings unter Befolgen des Verfahrens von Pridgen et al. verwendet werden, J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Geeignete Reaktionslösungsmittel schließen Hexamethylphosphoramid ein. Wenn der Heteroarylring 4-Pyridyl ist, schließen geeignete Derivate 4-Brom- und 4-Iodpyridin und die Fluorsulfonat- und Triflatester von 4-Hydroxypyridin ein. In ähnlicher Weise schließen geeignete Derivate für den Fall, daß der Arylring Phenyl ist, die Brom-, Fluorsulfonat-, Triflat- und bevorzugt Iod-Derivate ein. Geeignete Organomagnesium- und Organozink-Derivate können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IX) oder des Brom-Derivats davon mit einer Alkyllithium-Verbindung erhalten werden, um das entsprechende Lithiumreagens durch Entschützen bzw. Transmetallierung zu liefern. Die Lithium-Zwischenstufe kann dann mit einem Überschuß eines Magnesiumhalogenids oder Zinkhalogenids behandelt werden, um das entsprechende Organometallreagens zu liefern.
  • Ein Trialkylzinn-Derivat der Verbindung der Formel (IX) kann mit einem Bromid-, Fluorsulfonat-, Triflat- oder bevorzugt Iodid-Derivat einer Aryl- oder Heteroarylringverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, das bevorzugt 10% Hexamethylphosphoramid enthält, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungskatalysators, wie ein Palladium(0)-Katalysator, zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, durch das von Stille beschriebene Verfahren behandelt werden, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, US-Patente 4 719 218 und 5 002 941, oder durch Verwendung eines Palladium(II)-Katalysator in Gegenwart von Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einer hinzugegeben Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Trialkylzinn-Derivate können zweckmäßig durch Metallierung der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einem Lithiierungsmittel, wie s-Butyllithium oder n-Butyllithium, in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder durch Behandlung des Brom-Derivats der entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit einem Alkyllithium erhalten werden, in jedem Fall gefolgt von der Behandlung mit einem Trialkylzinnhalogenid. Alternativ kann das Brom-Derivat einer Verbindung der Formel (IX) mit einer geeigneten Heteroaryl- oder Aryltrialkylzinn-Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben behandelt werden.
  • Boronsäure-Derivate sind ebenfalls nützlich. Daher kann ein geeignetes Derivat einer Verbindung der Formel (IX), wie das Brom-, Iod-, Triflat- oder Fluorsulfonat-Derivat, mit einer Heteroaryl- oder Arylboronsäure in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder PdCl2[1,4-Bis(diphenyl-phosphino)butan], in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat unter Rückflußbedingungen in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan umgesetzt werden (siehe Fischer und Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 und Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). Nicht-wäßrige Bedingungen, zum Beispiel ein Lösungsmittel wie DMF, bei einer Temperatur von ca. 100°C in Gegenwart eines Pd(II)-Katalysators können ebenfalls eingesetzt werden (siehe W. J. Thompson et al., J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Geeignete Boronsäure-Derivate können durch Behandeln des Magnesium- oder Lithium-Derivats mit einem Trialkyl boratester, wie Triethyl-, Triisopropyl- oder Tributylborat, gemäß Standardverfahren hergestellt werden.
  • In solchen Kupplungsreaktionen wird man leicht einsehen, daß Rücksicht in bezug auf in den Verbindungen der Formel (IX) vorhandene funktionelle Gruppen genommen werden muß. Daher sollten allgemein Amino- und Schwefelsubstituenten nicht-oxidiert oder geschützt sein.
  • Verbindungen der Formel (IX) sind Imidazole und können durch jedes der hier zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. Insbesondere können ein α-Halogenketon oder andere geeignet aktivierte Ketone R4COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), worin T1 Wasserstoff ist) oder R1COCH2Hal (für Verbindungen der Formel (IX), worin T4 Wasserstoff ist) mit einem Amidin der Formel R2NH-C=NH, worin R2 wie in Formel (I) definiert ist, oder einem Salz davon in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, bei einer moderat erhöhten Temperatur und, falls erforderlich, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einer Base, umgesetzt werden. Die Herstellung geeigneter α-Halogenketone wird in WO 91/19497 beschrieben. Geeignete reaktive Ester schließen Ester starker organischer Säuren ein, wie Niederalkansulfon- oder Arylsulfonsäure, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Das Amidin wird bevorzugt als Salz verwendet, geeignet als Hydrochloridsalz, das dann zum freien Amidin in situ durch Einsatz eines Zweiphasensystems umgewandelt werden kann, in dem der reaktive Ester in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform ist und das Salz in einer wäßrigen Phase ist, zu der eine Lösung einer wäßrigen Base langsam in einer dimolaren Menge unter kräftigem Rühren hinzugegeben wird. Geeignete Amidine können durch Standardverfahren erhalten werden, siehe zum Beispiel R. Garigipati, Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX), worin T1 Wasserstoff ist, mit einem N-Acylheteroarylsalz umfaßt, gemäß dem in US-PS 4 803 279 , US-PS 4 719 218 und US-PS 5 002 941 offenbarten Verfahren, um eine Zwischenstufe zu ergeben, in der der Heteroarylring an den Imidazolkern gebunden ist und als ein 1,4-Dihydro-Derivat davon vorhanden ist, wobei die Zwischenstufe dann oxidativen Deacylierungsbedingungen unterworfen werden kann (Schema II). Das Heteroarylsalz, zum Beispiel ein Pyridiniumsalz, kann entweder vorgebildet oder besonders bevorzugt in situ durch Zugabe eines substituierten Carbonylhalogenids (wie ein Acyl halogenid, ein Aroylhalogenid, ein Arylalkylhalogenformiatester oder bevorzugt ein Alkylhalogenformiatester, wie Acetylbromid, Benzoylchlorid, Benzylchlorformiat oder bevorzugt Ethylchlorformiat) zu einer Lösung der Verbindung der Formel (IX) in der Heteroaryl-Verbindung R1H oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu dem die Heteroaryl-Verbindung hinzugegeben wurde, hergestellt werden. Geeignete deacylierende und oxidierende Bedingungen werden in den US-PSen 4 803 279, 4 719 218 und 5 002 941 beschrieben, die hier durch Verweis in ihrer Gesamtheit eingeführt werden. Geeignete oxidierende Systeme schließen Schwefel in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Decalin, Decalin und Diglyme, p-Cymol, Xylol oder Mesitylen, unter Rückflußbedingungen oder bevorzugt Kalium-t-butoxid in t-Butanol mit trockener Luft oder Sauerstoff ein.
  • Figure 00150001
    Schema II
  • In einem weiteren Verfahren, das nachfolgend in Schema III veranschaulicht ist, können Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (X) thermisch oder mit Hilfe eines Cyclisierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, hergestellt werden (siehe Engel und Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 und Strzybny et al., J. Org. Chem., 1963, 28, 3381). Verbindungen der Formel (X) können zum Beispiel durch Acylieren des entsprechenden α-Ketoamins mit einem aktivierten Formiat-Derivat, wie mit dem entsprechenden Anhydrid, unter standardmäßigen Acylierungsbedingungen gefolgt von Bildung des Imins mit R2NH2 erhalten werden. Das Aminoketon kann aus dem Stamm-Keton durch Oxaminierung und Reduktion abgeleitet werden, und das erforderliche Keton kann wiederum durch Decarboxylierung des beta-Ketoesters hergestellt werden, der aus der Kondensation eines Aryl-(heteroaryl)essigsäureesters mit der R1COX-Komponente erhalten wird.
  • Figure 00150002
    Schema III
  • In dem nachfolgend veranschaulichten Schema IV gibt es zwei (2) unterschiedliche Wege, die Keton (Formel XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwenden. Ein heterocyclisches Keton (XI) wird durch Addition des Anions des Alkylheterocyclus, wie 4-Methyl-chinolin (hergestellt durch Behandlung davon mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium), an ein N-Alkyl-O-alkoxybenzamid, -ester oder jedes andere geeignet aktive Derivat des gleichen Oxidationszustands hergestellt. Alternativ kann das Anion mit einem Benzaldehyd kondensiert werden, um einen Alkohol zu ergeben, der dann zum Keton (XI) oxidiert wird.
  • Figure 00160001
    Schema IV
  • In einem weiteren Verfahren können N-substituierte Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch Behandeln des Anions eines Amids der Formel (XII): R1CH2NR2COH (XII)worin R1 und R2 sind, mit:
    • (a) einem Nitril der Formel (XIII): R4CN (XIII)worin R4 wie hier zuvor definiert ist, oder
    • (b) einem Überschuß eines Acylhalogenids, zum Beispiel einem Acylchlorid, der Formel (XIV): R4COHal (XIV)worin R4 wie hier zuvor definiert ist und Hal Halogen ist, oder einem entsprechenden Anhydrid, um eine bis-acylierte Zwischenstufe zu ergeben, die dann mit einer Ammoniakquelle, wie Ammoniumacetat, behandelt wird.
  • Figure 00160002
    Schema V
  • Eine Variation dieses Ansatzes wird im obigen Schema V veranschaulicht. Ein primäres Amin (R2NH2) wird mit einem Halogenmethylheterocyclus der Formel R1CH2X behandelt, um das sekundäre Amin zu ergeben, das dann zum Amid durch Standardtechniken umgewandelt wird. Alternativ kann das Amid wie in Schema V veranschaulicht durch Alkylierung des Formamids mit R1CH2X hergestellt werden. Deprotonierung dieses Amids mit einer starken Amidbase, wie Lithiumdiisopropylamid oder Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, gefolgt von Addition eines Überschusses eines Aroylchlorids liefert die bis-acylierte Verbindung, die dann zu einer Imidazol-Verbindung der Formel (I) durch Erwärmen in ammoniumacetathaltiger Essigsäure geschlossen wird. Alternativ kann das Anion des Amids mit einem substituierten Arylnitril umgesetzt werden, um das Imidazol der Formel (I) direkt herzustellen.
  • Die folgende Beschreibung und die folgenden Schemata sind eine weitere exemplarische Darstellung des wie oben in Schema I zuvor beschriebenen Verfahrens. Verschiedene Pyrimidinaldehyd-Derivate (6), wie im nachfolgenden Schema VI dargestellt, können durch Modifikation der Verfahren von Bredereck et al. hergestellt werden (Chem. Ber. 1964, 97, 3407), deren Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird. Diese Pyrimidinaldehyde werden dann als Zwischenstufen in der Synthese wie hier weiter beschrieben verwendet.
  • Figure 00170001
    Schema VI
  • Die Reaktion von Iminen mit Tosylmethylisonitrilen wurde zuerst von van Leusen berichtet (van Leusen et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1153). Berichtet wurden die folgenden Bedingungen: tert-Butylamin (tBuNH2) in Dimethoxyethan (DME), K2CO3 in MeOH, und NaH in DME. Bei erneuter Untersuchung dieser Bedingungen wurde festgestellt, daß jede niedrige Ausbeuten erzeugt. Ein zweiter Reaktionsweg, der den Aminaustausch zur Herstellung des t-Butylimins beinhaltet, gefolgt von Reaktion mit dem Isocyanid zur Erzeugung eines 1-tBu-Imidazols, funktionierte ebenfalls. Dies wird wahrscheinlich unter Verwendung eines primären Amins als Base erfolgen. Die sekundären Amine, obwohl sie nicht bevorzugt sind, können verwendet werden, aber können ebenfalls das Isonitril langsam zersetzen. Reaktionen werden wahrscheinlich ca. 3 Äquivalente Amin erfordern, um vollständig abzulaufen, was zu ca. 50% isolierten Ausbeuten führt. Gehinderte sekundäre Amine (Diisopropylamin), obwohl verwendbar, sind sehr langsam und allgemein nicht zu effektiv. Die Verwendung von tertiären und aromatischen Aminen, wie von Pyridin und Triethylamin, ergab keine Reaktion unter bestimmten Testbedingungen, aber basischere Typen, wie DBU und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), obwohl langsam, erzeugten gewisse Ausbeuten und können deshalb geeignet zur vorliegenden Verwendung sein.
  • Wie in den nachfolgenden Schemata VII und VIII dargestellt, können die Pyrimidinaldehyde von Schema VI mit einem primären Amin kondensiert werden, um ein Imin zu erzeugen, das geeignet isoliert oder in situ mit dem gewünschten Isonitril in Gegenwart einer Vielzahl geeigneter Basen und Lösungsmittel wie hier beschrieben umgesetzt werden kann, um die 5-(4-Pyrimidinyl)-substituierten Imidazole zu liefern, worin R2 und R4 wie hier für Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist nachfolgend in Schema VII gezeigt, worin das Imin in einem separaten Schritt vor der Addition des Isonitrils hergestellt und isoliert wird. Die Ausbeute zur Herstellung der Imine variiert, und ökologisch weniger akzeptable Lösungsmittel, wie CH2Cl2, wurden häufig in ihrer Herstellung verwendet.
  • Diese Reaktion, worin p = 2 ist, erfordert eine geeignete Base, damit die Reaktion abläuft. Die Reaktion erfordert eine Base, die stark genug zur Deprotonierung des Isonitrils ist. Geeignete Basen schließen ein Amin, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithium-Reagens oder Mischungen daraus ein. Basen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, primäre und sekundäre Amine, wie t-Butylamin, Diisopropylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, und andere nicht-nukleophile Basen, wie DBU, DMAP und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO).
  • Geeignete Lösungsmittel zur vorliegenden Verwendung schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf die organischen Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid (DMF), MeCN, halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Benzol, Toluol, DME oder EtOAc. Bevorzugt ist das Lösungsmittel DMF, DME, THF oder MeCN, besonders bevorzugt DMF. Die Produktisolierung kann allgemein durch Zugabe von Wasser und Filtrieren des Produkts als saubere Verbindung erreicht werden. Im nachfolgenden Schema VII ist Ra wie für Verbindungen der Formel (I) definiert, und X ist Sauerstoff oder Schwefel.
  • Figure 00190001
    Schema VII
  • Obwohl es für ein Arbeiten im großen Maßstab nicht zweckmäßig ist, ist die Zugabe von NaH zum Isonitril vielleicht bei Temperaturen von weniger als 25°C (in THF) wahrscheinlich erforderlich. Zusätzlich wurde ebenfalls berichtet, daß BuLi eine effektive Base zur Deprotonierung von Tosylbenzylisonitrilen bei –50°C ist (DiSanto et al., Synth. Commun. 1995, 25, 795).
  • Verschiedene Temperaturbedingungen können abhängig von der bevorzugten Base verwendet werden. Zum Beispiel können die Ausbeuten mit tBuNH2/DME, K2CO3/MeOH, K2CO3 in DMF bei Temperaturen oberhalb 40°C auf ca. 20% abfallen, aber wenig Unterschied wird zwischen 0 und 25°C erwartet. Entsprechend werden Temperaturbereiche unterhalb von 0°C und oberhalb von 80°C als im Umfang dieser Erfindung befindlich betrachtet. Bevorzugt sind die Temperaturbereiche von ca. 0 bis ca. 25°C. Für vorliegende Zwecke wird hier Raumtemperatur allgemein als 25°C dargestellt, aber es wird erkannt, daß dies von 20 bis 30°C variieren kann.
  • Wie im nachfolgenden Schema VIII gezeigt, wird das Imin bevorzugt in situ in einem Lösungsmittel gebildet. Diese bevorzugte Synthese ist ein Verfahren, das als Eintopfsynthese auftritt. Wenn das primäre Amin als Salz verwendet wird, wie im Dihydrochloridsalz in den Beispielen, kann die Reaktion in geeigneter Weise ferner eine Base wie Kaliumcarbonat vor der Zugabe des Isonitrils einschließen. Für hydroxyhaltige Amine kann eine Schutzgruppe (PG) in den Imin-Bildungs- und -Cycloadditionsreaktionen erforderlich sein; geeignet ist die PG Silyl (wie Triethyl, Diphenyl-t-butyl, Dimethyl-t-butyl) oder C(O)2R, worin R bevorzugt Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-Einheiten ist, die den Fachleuten allgemein bekannt sind. Reaktionsbedingungen, wie Lösungsmittel, Basen, Temperaturen etc., sind ähnlich denjenigen, die oben für das isolierte Imin veranschaulicht und erörtert wurden, wie im Schema VII gezeigt. Ein Fachmann würde leicht erkennen, daß unter gewissen Umständen die in-situ-Bildung des Imins dehydrierende Bedingungen oder eine saure Katalyse erfordern kann.
  • Figure 00200001
    Schema VIII
  • Schema IX beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). In diesem besonderen Fall wird die Alkylthio-Einheit zur Methylsulfinyl- oder -sulfonyl-Einheit oxidiert, die mit einer geeigneten YRa-Einheit umgesetzt wird.
  • Figure 00200002
    Schema IX
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die neue Hydrolyse von 2-Thioalkylpyrimidinacetal zu 2-Thioalkylpyrimidinaldehyd, wie im nachfolgenden Schema X gezeigt. Die Hydrolyse des Acetals zum Aldehyd unter Verwendung verschiedener bekannter Reaktionsbedingungen, wie Ameisensäure, erzeugte keine zufriedenstellende Ausbeute des Aldehyds, < 13% wurde erhalten. Die bevorzugte Synthese beinhaltet die Verwendung von AcOH (frisch) als Lösungsmittel und konzentriertem H2SO4 unter Erwärmungsbedingungen, bevorzugt eine katalytische Menge Schwefelsäure. Erwärmungsbedingungen schließen Temperaturen von ca. 60 bis 85°C ein, bevorzugt von ca. 70 bis ca. 80°C ein, da höhere Temperaturen eine Verdunklung der Reaktion zeigen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung auf ca. Raumtemperatur abgekühlt, und die Essigsäure wird entfernt. Ein besonders bevorzugtes alternatives Verfahren dafür beinhaltet das Erwärmen des Acetals in 3 N HCl auf 40°C für ca. 18 Stunden und Abkühlen und Extrahieren der mit Bicarbonat neutralisierten Lösung in EtOAc.
  • Figure 00210001
    Schema X
  • Die fertigen 2-(RaY)Pyrimidin-4-yl-imidazol-Verbindungen der Formel (I) können durch eines von drei Verfahren hergestellt werden: 1) direkte Reaktion des 2-(RaY)Pyrimidinimins mit dem Isonitril; 2) Oxidation des 2-Alkylthiopyrimidin-Derivats zum entsprechenden Sulfoxid, gefolgt von Austausch mit dem gewünschten HYRa unter basischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung eines Metallsalzes von HYRa oder in Gegenwart eines nicht-nukleophilen Amins oder einer Alkalimetallbase; oder 3) Reaktion des 2-Halogenpyrimidins mit dem Isonitril, gefolgt von Austausch von HYRa unter basischen Bedingungen, beschrieben im zweiten Verfahren, siehe ebenfalls Adams et al., USSN 08/659 102, eingereicht am 3. Juni 1996, Schema XI, dessen Offenbarung hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird.
  • Obwohl diese Schemata hier zum Beispiel mit R22=CH2OPh und (A) = Methyl in der R2-Position und 4-Fluorphenyl für R4 dargestellt erden, kann jede geeignete R2-Einheit oder R4-Einheit in dieser Weise addiert werden, falls sie am primären Amin hergestellt werden kann. In ähnliche Weise kann jedes geeignete R4 über den Isonitrilweg addiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) in Schema I können durch die Verfahren von van Leusen et al., siehe oben, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit der Formel (II) durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (IV)-Schema I hergestellt werden, worin Ar, R4 und p wie hier definiert sind.
  • Geeignete Dehydratisierungsmittel schließen Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Tosylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder ähnliche Basen, etc., wie Pyridin, ein. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethoxyether, Tetrahydrofuran oder halogenierte Lösungsmittel, bevorzugt THF. Die Reaktion ist am wirksamsten, wenn die Reaktionstemperaturen zwischen –10°C und 0°C gehalten werden. Bei niedrigeren Temperaturen erfolgt eine unvollständige Reaktion und bei höheren Temperaturen wird die Lösung dunkel und die Produktausbeute sinkt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV)-Schema I können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)-Schema I, R4CHO, worin R4 wie hier definiert ist, mit ArS(O)pH und Formamid mit oder ohne Wasserentfernung, bevorzugt unter dehydratisierenden Bedingungen, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, z.B. 30 bis 150°, zweckmäßig im Rückfluß, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, hergestellt werden. Alternativ kann Trimethylsilylchlorid anstelle des Säurekatalysators verwendet werden. Beispiele für Säurekatalysatoren schließen Kampfer-10-sulfonsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydrogenchlorid oder Schwefelsäure ein.
  • Ein optimales Verfahren zur Herstellung eines Isonitrils der Formel (II) wird nachfolgend in Schema XI veranschaulicht.
  • Figure 00220001
    Schema XI
  • Die Umwandlung des substituierten Aldehyds zum Tosylbenzylformamid kann durch Erwärmen des Aldehyds, 1-Schema XI, mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Kampfersulfonsäure; mit Formamid und p-Toluolsulfinsäure [unter Reaktionsbedingungen von ca. 60°C für ca. 24 Stunden] erreicht werden.
  • Bevorzugt wird kein Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion kann schlechte Ausbeuten (< 30%) ergeben, wenn Lösungsmittel wie DMF, DMSO, Toluol, Acetonitril oder überschüssiges Formamid verwendet werden. Temperaturen von weniger als 60°C sind allgemein schlecht zur Herstellung des gewünschten Produkts, und Temperaturen von mehr als 60°C können ein Produkt erzeugen, das sich zersetzt, oder ein benzylisches Bis-formamid erhalten, 2-Schema XI.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Synthese der Tosylbenzylformamid-Verbindung, die durch Umsetzen der Bisformamid-Zwischenstufe, 2-Schema XI, mit p-Toluolsulfinsäure erreicht wird. In diesem bevorzugten Weg wird die Herstellung des Bisformamids aus dem Aldehyd durch Erwärmen des Aldehyds mit Formamid in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säurekatalysator erreicht. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Acetonitril, DMF und DMSO oder Mischungen daraus. Säurekatalysatoren sind den Fachleuten allgemein bekannt und schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Hydrogenchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure und andere wasserfreie Säuren. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von ca. 25 bis 110°C, bevorzugt ca. 50°C, geeignet für ca. 4 bis ca. 5 Stunden, durchgeführt werden, wobei längere Reaktionszeiten ebenfalls akzeptabel sind. Produktzersetzung und niedrigere Ausbeuten können bei höheren Temperaturen (> 70°C) bei verlängerten Reaktionszeiten beobachtet werden. Eine vollständige Umwandlung des Produkts erfordert allgemein die Wasserentfernung aus der Reaktionsmischung.
  • Bevorzugte Bedingungen zum Umwandeln eines Bisformamid-Derivats zum Tosylbenzylformamid werden durch Erwärmen des Bisformamids in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Säurekatalysator und p-Toluolsulfinsäure erreicht. Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Toluol und Acetonitril oder Mischungen daraus. Zusätzliche Mischungen dieser Lösungsmittel mit DMF oder DMSO können ebenfalls verwendet werden, aber können zu niedrigeren Ausbeuten führen. Temperaturen können von ca. 30 bis ca. 100°C reichen. Temperaturen von weniger als 40°C und mehr als 60°C sind nicht bevorzugt, da die Ausbeute und Geschwindigkeit abnehmen. Bevorzugt ist der Bereich von ca. 40 bis 60°C, am meisten bevorzugt ca. 50°C, Die optimale Dauer beträgt ca. 4 bis 5 Stunden, obwohl sie länger sein kann. Bevorzugt schließen verwendete Säuren ein, aber sind nicht beschränkt auf Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure und Hydrogenchlorid und andere wasserfreie Säuren. Am meisten bevorzugt wird das Bisformamid in Toluol:Acetonitril in einem 1:1-Verhältnis mit p-Toluolsulfinsäure und Hydrogenchlorid erwärmt.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der bevorzugte synthetische Weg zur Synthese der Tosylbenzylformamid-Verbindung, der unter Verwendung eines Eintopfverfahrens erreicht wird. Dieses Verfahren wandelt zuerst den Aldehyd zum Bisformamid-Derivat um und setzt anschließend das Bisformamid-Derivat mit Toluolsulfinsäure um. Dieses Verfahren kombiniert die optimierten Bedingungen in einem einzelnen, effizienten Verfahren. Hohe Ausbeuten von mehr als 90% des Arylbenzylformamids können in einer solchen Weise erhalten werden.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen setzen einen Katalysator, wie Trimethylsilylchlorid (TMSCl), in einem bevorzugten Lösungsmittel, Toluol:Acetonitril, bevorzugt in einem 1:1-Verhältnis, ein. Ein Reagens wie TMSCl ist bevorzugt, das mit darin erzeugtem Wasser reagiert und gleichzeitig Hydrogenchlorid erzeugt, um die Reaktion zu katalysieren. Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Hydrogenchlorid und p-Toluolsulfonsäure. Deshalb schließen drei geeignete Reaktionsbedingungen zur vorliegenden Verwendung ein: 1) Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, das ebenfalls Hydrogenchlorid liefert, wie TMSCl; oder 2) Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels und einer geeigneten Säurequelle, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Kampfersulfonsäure, Hydrogenchlorid oder Toluolsulfonsäure; und 3) alternative Dehydratisierungsbedingungen wie die azeotrope Entfernung von Wasser und die Verwendung eines Säurekatalysators und von p-Toluolsulfinsäure.
  • Verbindungen der Formel (II), worin p 2 ist, können ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)-Schema I, R4CH2NC, mit einer Verbindung der Formel (VII)-Schema I, ArSO2L1, worin R4 und Ar wie hier definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe ist, wie Halogen, z.B. Fluor, in Gegenwart einer starken Base. Geeignete starke Basen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Alkyllithium-Verbindungen, wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, Nr. 23, 2367–68 (1972)).
  • Die Verbindungen der Formel (VI)-Schema I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII)-Schema I, R4CH2NH2, mit einem Alkylformiat (z.B. Ethylformiat), um ein intermediäres Amid zu ergeben, das zum gewünschten Isonitril durch Umsetzen mit allgemein bekannten Dehydratisierungsmitteln, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Tosylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin umgewandelt werden kann.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VIII)-Schema I zu einer Verbindung der Formel (VI)-Schema I umgewandelt werden durch Reaktion mit Chloroform und Natriumhydroxid in wäßrigem Dichlormethan unter Phasentransferkatalyse.
  • Die Verbindungen der Formel (III)-Schema I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R1CHO mit einem primären Amin R2NH2.
  • Die Amino-Verbindungen der Formel (VIII)-Schema I sind bekannt oder können aus den entsprechenden Alkoholen, Oximen oder Amiden unter Verwendung von standardmäßigen gegenseitigen Umwandlungen funktioneller Gruppen hergestellt werden. Die zur Herstellung der Imine der Formel (III)-Schema I verwendeten Amino-Verbindungen sind bekannt oder können unter Verwendung von standardmäßigen gegenseitigen Umwandlungen für funktionelle Gruppen hergestellt werden (Schema XII). Ein besonders nützliches und allgemeines Verfahren zur Herstellung dieser Amine ist aus den α-Aminosäuren, die leicht verfügbar sind oder, falls nicht, aus dem entsprechenden Aldehyd unter Verwendung von standardmäßiger Aminosäuresynthese, wie die Strecker-Synthese, hergestellt werden können. Die freien Aminosäuren oder die entsprechenden Amino-geschützten Verbindungen (CBZ, fMOC oder t-BOC), von denen viele kommerziell erhältlich sind, können zum Carbinol unter Standardbedingungen reduziert werden. Zum Beispiel können Boran für die Carbonsäure oder, falls der Ester, Hydridmittel in der Reduktion eingesetzt werden. Die geschützten Aminoalkohole können als Zwischenstufen zur weiteren Ausarbeitung der Seitenkette verwendet werden. Außerdem können Schutzgruppen zur Maskierung reaktiver Funktionalität verwendet werden und dadurch die Bildung des Imins und die anschließende Cycloadditionsreaktion zur Bildung des Imidazols erleichtern. Ein Beispiel dafür ist die Verwendung einer Silyl-Schutzgruppe an einem Alkohol.
  • Figure 00260001
    Schema XII
  • Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung mit Hydroxyl-Gruppen und dem Imidazol-Stickstoff sind allgemein fachbekannt und werden in vielen Literaturstellen beschrieben, zum Beispiel Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Silylether, wie t-Butyldimethyl oder t-Butyldiphenyl, und Alkylether ein, wie Methyl, das durch eine Alkyl-Kette mit variabler Verknüpfung gebunden ist, (CR10R20)n. Geeignete Beispiele für Schutzgruppen für den Imidazol-Stickstoff schließen Tetrahydropyranyl ein.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten Menge von Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • BEHANDLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon können in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustands in einem Menschen oder anderen Säugetier verwendet werden, der durch übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Verbindungen der Formel (I) können proinflammatorische Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, hemmen und sind deshalb von Nutzen in der Therapie. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere aus Leukozyten stammende Cytokine sind wichtige und kritische inflammatorische Vermittler für eine große Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Inhibierung dieser proinflammatorischen Cytokine ist von Nutzen in der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vielder dieser Krankheitszustände.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Cytokin-vermittelter Krankheit bereit.
  • Verbindungen der Formel (I) können induzierbare proinflammatorische Proteine, wie COX-2, die ebenfalls mit vielen anderen Namen bezeichnet werden, wie Prostaglandinendoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), inhibieren und sind deshalb von Nutzen in der Therapie. Diese proinflammatorischen Lipid-vermittler des Cyclooxygenase-(CO)-Stoffwechselweges werden durch das induzierbare COX-2-Enzym erzeugt. Deshalb Regulation von COX-2, das verantwortlich ist für diese Produkte, die aus Arachidonsäure stammen, wie Prostaglandine, die eine große Vielzahl von Zellen und Geweben beeinflussen und wichtige und kritische inflammatorische Vermittler einer großen Vielzahl von Krankheiten und Zuständen sind.
  • Die Expression von COX-1 wird nicht durch Verbindungen der Formel (I) bewirkt. Diese selektive Inhibierung von COX-2 kann die ulzerogene Anfälligkeit lindern oder ersparen, die mit der Inhibierung von COX-1 verbunden ist, wodurch Prostaglandine gehemmt werden, die wesentlich für cytoprotektive Wirkungen sind. Daher ist die Inhibierung dieser proinflammatorischen Mediatoren von Vorteil in der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände. Am bemerkenswertesten wurden diese inflammatorischen Vermittler, insbesondere Prostaglandine, mit Schmerz, wie in der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödem in Verbindung gebracht. Dieser Aspekt der Schmerzbehandlung schließt deshalb die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz ein. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sind von Nutzen in der Prophylaxe oder Therapie in einem Menschen oder anderen Säugetier durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Synthese von COX-2 bereit. Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren der Prophylaxebehandlung in einem Menschen oder anderen Säugetier durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms vor.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon von Nutzen in der Prophylaxe oder Therapie jedes Krankheitszustandes in einem Menschen oder anderen Säugetier, der durch übermäßige oder unregulierte Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem anderen Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von IL-1 in einem bedürftigen Säugetier.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine übermäßige oder unregulierte IL-1-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische inflammatorische Krankheitszustände, wie die durch Endotoxin oder inflammatorische Darmkrankheit induzierte inflammatorische Reaktion, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis ein. Kürzliche Hinweise verbinden ebenfalls IL-1-Aktivität mit Diabetes, Pankreas-B-Zellen-Erkrankung und Alzheimer-Krankheit.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Produktion von TNF in einem bedürftigen Säugetier.
  • Eine übermäßige oder unregulierte TNF-Produktion wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, die rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Schlaganfall, zerebrale Malaria, chronische pulmonale Entzündungskrankheit, Silikose, pulmonale Sarcoisose, Knochenresorptionskrankeiten wie Osteoporose, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektion, wie Grippe, Kachexie als Folge von Infektion oder Malignität, Kachexie als Folge von erworbenem Immundefizienzsyndrom (AIDS), AIDS, ARC ("AIDS related complex"), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis und Pyrese einschließen.
  • Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von viralen Infektionen, wenn solche Viren empfindlich gegenüber der Aufregulation durch TNF sind oder eine TNF-Produktion in vivo hervorrufen werden. Die hier zur Behandlung erwogenen Viren sind diejenigen, die TNF als Ergebnis einer Infektion erzeugen, oder diejenigen, die empfindlich gegenüber der Inhibierung, wie durch verringerte Vermehrung, direkt oder indirekt, durch die TNF-inhibierenden Verbindungen der Formel (I) sind. Solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpes-Gruppe von Viren, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) Herpes Zoster und Herpes Simplex. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines von einem humanen Immundefizienzvirus (HIV) betroffenen Säugetiers, welches das Verabreichen einer effektiven TNF-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an ein solches Säugetier umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen, die der Inhibierung der TNF-Produktion bedürfen, verwendet werden. TNF-vermittelte Krankheiten zur Behandlung, therapeutisch oder prophylaktisch, in Tieren schließen Krankheitszustände wie die oben genannten ein, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele für solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Lentivirus-Infektionen, wie mit dem equinen infektiösen Anämievirus, caprinen Arthritisvirus, Visna-Virus oder Maedi-Virus, oder Retrovirusinfektionen, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf das feline Immundefizienzvirus (FIV), bovine Immundefizienzvirus oder canine Immundefizienzvirus, oder andere retrovirale Infektionen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls topisch in der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen verwendet werden, die durch eine übermäßige Cytokinproduktion, wie z.B. durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie zum Beispiel entzündete Gelenke, Ekzem, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, wie Sonnenbrand; empfindliche Augenzustände, einschließlich Konjunktivitis; Pyrese, Schmerz und andere mit Entzündung verbundene Zustände.
  • Es wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel (I) die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibieren. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Inhibierung der Produktion von IL-8 in einem bedürftigen Säugetier, welches das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an das Säugetier umfaßt.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese Krankheiten sind durch eine massive Neutrophilinfiltration gekennzeichnet, wie Psoriasis, inflammatorische Darmkrankheit, Asthma, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis. All diese Krankheiten sind mit einer erhöhten IL-8-Produktion verbunden, die verantwortlich die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsort ist. Im Gegensatz zu anderen inflammatorischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die einzigartige Eigenschaft der Förderung der Neutrophilchemotaxis und -aktivierung. Deshalb würde die Inhibierung der IL-8-Produktion zu einer direkten Reduzierung der Neutrophilinfiltration führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer ausreichenden Menge zur Inhibierung der Cytokinproduktion, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, verabreicht, so daß sie auf normale Werte, in manchen Fällen auf subnormale Werte, abreguliert wird, um den Krankheitszustand zu mildern oder zu verhindern. Abnormale Spiegel von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zum Beispiel im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung, stellen dar: (i) Spiegel von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF von mehr als oder gleich 1 pg/ml; (ii) jedes zellassoziierte IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) die Gegenwart von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb von Basisspiegeln in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF erzeugt wird.
  • Der Befund, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Cytokinen sind, spezifisch von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, beruht auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF in In-vitro-Tests, die hier beschrieben werden.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Inhibierung der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)":
    • a) eine Verringerung der übermäßigen In-vivo-Spiegel des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel durch Inhibierung der In-vivo-Freisetzung des Cytokins durch alle Zellen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Monozyten oder Makrophagen;
    • b) eine Abregulierung auf der genomischen Ebene von übermäßigen In-vivo-Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Spiegel;
    • c) eine Abregulierung durch Inhibierung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als posttranslationales Ereignis; oder
    • d) eine Abregulierung auf der Translationsebene von übermäßigen In-vivo-Spiegeln des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "TNF-vermittelte Krankheit oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder dadurch, daß TNF die Freisetzung eines anderen Monokins verursacht, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlimmert oder sezerniert wird, würde deshalb als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand betrachtet.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinträchtigt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, inflammatorischen oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin schließt ein (aber ist nicht beschränkt auf) Monokine und Lymphokine, unabhängig davon, welche Zellen sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin allgemein als durch eine mononukleäre Zelle erzeugt und sezerniert bezeichnet, wie durch einen Makrophagen und/oder einen Monozyten. Viele andere Zellen erzeugen jedoch ebenfalls Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Hirnastrozyten, Knochenmarksstromazellen, epiderale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozytenzellen erzeugt bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin-beeinträchtigende" oder "cytokinsuppressive Menge" eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Verringerung der In-vivo-Spiegel des Cytokins auf normale oder subnormale Werte verursachen wird, wenn sie an einen Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Krankheitszustands gegeben wird, der durch eine übermäßige oder unregulierte Cytokinproduktion verschlimmert oder verursacht wird.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet das im Ausdruck "Inhibierung eines Cytokins zur Verwendung in der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" bezeichnete Cytokin ein Cytokin, das (a) mit der Initiierung und/oder Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder aktivierten T-Zell-vermittelten HIV-Genexpression und/oder -Replikation und/oder (b) mit jedem mit einer Cytokin-vermittelten Krankheit verbundenen Problem in Verbindung gebracht wird, wie Kachexie oder Muskeldegeneration.
  • Da TNF-β (ebenfalls bekannt als Lymphotoxin) eine enge strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls als Cachectin bekannt) hat, und da jedes ähnliche biologische Reaktionen induziert und an den gleichen zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert und daher kollektiv als "TNF" bezeichnet, wenn nichts spezifisch anders umrissen wird.
  • Ein neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, alternativ als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde unabhängig von mehreren Labors identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase über eine duale Phosphorylierung wurde in unterschiedlichen Zellsystemen nach Stimulation mit einem breiten Spektrum von Reizen beobachtet, wie zum Beispiel physikochemischer Streß und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder proinflammatorischen Cytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor. Die Cytokin-Biosyntheseinhibitoren der vorliegenden Erfindung, Verbindungen der Formel (I), wurden als wirksame und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität bestimmt. Diese Inhibitoren sind hilfreich bei der Bestimmung der Beteiligung der Signalleitungsreaktionen in inflammatorischen Reaktionen. Insbesondere kann zum ersten Mal ein definitiver Signalweiterleitungsweg der Wirkung von Lipopolysaccharid in der Cytokinproduktion in Makrophagen zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den bereits oben angegebenen Krankheiten sind eben falls Behandlungen von Schlaganfall, Neurotrauma, kardialer und renaler Reperfusionsverletzung, Stauungsherzinsuffizienz, chronischem Nierenversagen, Angiogenese und verwandten Prozessen, wie Krebs, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und Pankreas-b-Zellen, multipler Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis eingeschlossen.
  • Die CSBP-Inhibitoren wurden anschließend in einer Anzahl von Tiermodellen auf antiinflammatorische Aktivität getestet. Modellsysteme wurden ausgewählt, die relativ unempfindlich gegenüber Cyclooxygenaseinhibitoren waren, um die besonderen Aktivitäten von Cytokin-suppressiven Mitteln aufzuzeigen. Die Inhibitoren wiesen eine signifikante Aktivität in vielen solchen In-vivo-Untersuchungen auf. Am bemerkenswertesten sind ihre Wirksamkeit im Collagen-induzierten Arthritismodell und in der Inhibierung der TNF-Produktion im endotoxischen Schockmodell. In der letzteren Untersuchung korrelierte die Reduktion der Plasmaspiegel von TNF mit dem Überleben und Schutz vor endotoxischer Schock-bezogener Mortalität. Ebenfalls von großer Bedeutung ist die Wirksamkeit der Verbindungen in der Inhibierung der Knochenresorption im Organkultursystem des Röhrenknochens der fötalen Ratte. Griswold et al. (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406–1412; Badger et al. (1989), Circ. Shock 27, 51–61; Votta et al. (1994), in vitro. Bone 15, 533–538; Lee et al. (1993), B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149–170.
  • Chronische Erkrankungen, die eine unangemessene angiogene Komponente aufweisen, sind verschiedene okulare Neovaskularisationen, wie diabetische Retinopathie und Makuladegeneration. Andere chronische Erkrankungen, die eine übermäßige oder erhöhte Proliferation von Vaskularisation aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastase, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Deshalb werden CSBP-Kinaseinhibitoren von Nutzen in der Blockierung der angiogenen Komponente dieser Krankheitszustände sein.
  • Der Begriff "übermäßige oder erhöhte Proliferation von Vaskularisation, unangemessene Angiogenese" wie hier verwendet schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf Erkrankungen, die durch Hämangiome und okulare Krankheiten gekennzeichnet sind.
  • Der Begriff "unangemessene Angiogenese" wie hier verwendet schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf Erkrankungen, die durch Vesikelproliferation mit begleitender Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, wie sie bei Krebs, Metastase, Arthritis und Atherosklerose auftritt.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer CSBP-Kinase-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier, bevorzugt einem Menschen, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an das Säugetier umfaßt.
  • Es wurde jetzt festgestellt, daß die Verzweigung der R2-Einheit, wie zum Beispiel in der R22-Einheit, eine verbesserte Aktivität gegen das CSBP-Enzym liefert und eine verbesserte In-vivo-Aktivität gegenüber der unverzweigten R2-Alkylkette liefert, wie sie in US-PS 5 593 992 offenbart wird.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird sie normalerweise zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft deshalb ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch akzeptable Salze davon und solche beinhaltende pharmazeutische Zusammensetzungen können zweckmäßig auf jedem der Wege verabreicht werden, die herkömmlich zur Wirkstoffverabreichung verwendet werden, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht werden, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, nach Bedarf, zur gewünschten Zubereitung beinhalten. Man wird einsehen, daß die Form und Eigenschaft des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsstoffs durch die Menge des aktiven Bestandteils diktiert wird, mit dem er kombiniert werden soll, durch den Verabreichungsweg und andere allgemein bekannte Variablen. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarisch für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Exemplarisch für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder Verdünnungsstoff ein allgemein fachbekanntes Zeitverzögerungsmaterial einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs.
  • Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Falls daher ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette sein. Die Menge an festem Träger wird weithin variieren, aber wird bevorzugt von ca. 25 mg bis ca. 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, eine Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
  • Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, d.h. durch nicht-systemische Verabreichung. Dies schließt die externe Anwendung einer Verbindung der Formel (I) auf die Epidermis oder die bukkale Höhle und das Einträufeln einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so daß die Verbindung nicht signifikant den Blutstrom betritt. Im Gegensatz bezeichnet die systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Durchdringung durch die Haut an den Entzündungsort geeignet sind, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung an Auge, Ohr oder Nase geeignet sind. Der aktive Bestandteil kann zur topischen Verabreichung 0,001 bis 10% G/G umfassen, zum Beispiel 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung. Er kann jedoch so viel wie 10% G/G umfassen, aber wird vorzugsweise weniger als 5% G/G umfassen, besonders bevorzugt 0,1 bis 1% G/G der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die zur Anwendung auf Haut oder Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen zur Herstellung von Tropfen sind. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können ebenfalls ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zur Abkühlung der Haut, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin, oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Erdnußöl, einschließen.
  • Cremes, Salben oder Pasten gemäß der vorliegenden Erfindung sind halbfeste Formulierungen des aktiven Bestandteils zur äußeren Anwendung. Sie können durch Vermischen des aktiven Bestandteils in feinverteilter oder pulverförmiger Form allein oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit mit Hilfe geeigneter Ausrüstung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Basis hergestellt werden. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim, ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Erdnuß-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate, oder eine Fettsäure, wie Stearin- oder Oleinsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie Propylenglykol, oder ein Makrogel. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel beinhalten, wie ein anionisches, kationisches oder nichtionisches Tensid, wie einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylen-Derivat davon. Suspendiermittel, wie natürliche Gummen, Cellulose-Derivate oder anorganische Stoffe, wie kieselhaltige Kieselerden, und andere Bestandteile wie Lanolin können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließen bevorzugt ein oberflächenaktives Mittel ein. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und durch Autoklavieren oder Halten auf 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in den Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die zum Einschluß in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Suspension schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, das heißt durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung, wie z.B. eine Aerosolformulierung oder ein Dosierinhalator, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier offenbarten Verfahren der Verwendung für die Verbindungen der Formel (I) wird das tägliche orale Dosierungsschema bevorzugt von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, bevorzugt von ca. 0,2 bis 30 mg/kg, besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, bevorzugt von ca. 0,2 bis ca. 30 mg/kg und besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema wird bevorzugt von 0,1 bis 150 mg sein, verabreicht 1- bis 4-mal, bevorzugt 2- oder 3-mal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema wird bevorzugt von ca. 0,01 bis ca. 1 mg/kg pro Tag sein. Ein Fachmann wird ebenfalls anerkennen, daß die optimale Menge und der optimale Abstand der individuellen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustandes, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den besonderen behandelten Patienten bestimmt werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls einsehen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Anzahl von Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen verabreicht werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Tests zur Bestimmung des Behandlungsverlaufes sichergestellt werden kann.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von anderen Säugetieren als dem Menschen verwendet werden, die der Inhibierung von CSBP/p38 oder der Cytokin-Inhibierung oder -Produktion bedürfen. Insbesondere schließen CSBP/p38-vermittelte Krankheiten zur Behandlung, therapeutisch oder prophylaktisch, in Säugetieren die Krankheitszustände ein, wie sie oben im Abschnitt Behandlungsverfahren angegeben wurden, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele für solche Viren schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Infektionen mit dem Lentivirus, wie z.B. mit dem equinen infektiösen Anämievirus, caprinen Arthritisvirus, Visna-Virus oder Maedivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie zum Beispiel (aber nicht beschränkt auf) solche mit dem felinen Immundefizienzvirus (FIV), bovinen Immun defizienzvirus oder caninen Immundefizienzvirus, oder andere retrovirale Infektionen.
  • Die Erfindung wird jetzt durch Verweis auf die folgenden bilogischen Beispiele beschrieben werden, die bloß veranschaulichend sind und nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung aufgefaßt werden sollen.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Cytokin-inhibierenden Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden In-vitro-Tests bestimmt werden:
    Tests für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind allgemein fachbekannt und können in einer Anzahl von Veröffentlichungen und Patenten gefunden werden. Repräsentative geeignete Tests zur vorliegenden Verwendung werden in Adams et al., US 5 593 992 , beschrieben, dessen Offenbarung hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird.
  • In-vivo-TNF-Test:
    • (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243–248 (1993); oder
    • (2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929–3937 (1996), deren Offenbarungen hier durch Verweis in ihrer Gesamtheit eingeführt werden.
  • LPS-induzierte TNF-α-Produktion in Mäusen und Ratten
  • Zur Auswertung der In-vivo-Inhibierung der LPS-induzierten TNF-α-Produktion in Nagetieren wird sowohl Mäusen als auch Ratten LPS injiziert.
  • VERFAHREN MIT DER MAUS
  • Männliche Balb/c-Mäuse von Charles River Laboratories werden mit Verbindung oder Träger vorbehandelt (30 Minuten). Nach der 30-minütigen Vorbehandlungszeit wird den Mäusen LPS (Lipopolysaccharid von Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) mit 25 μg/Maus in 25 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,0) intraperitoneal verabreicht. Zwei Stunden später werden die Mäuse durch CO2-Inhalation getötet, und Blutproben werden durch Ausbluten in heparinisierten Blutsammelröhrchen aufgefangen und auf Eis gelagert. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma aufgefangen und bei –20°C bis zum Test auf TNF-α durch ELISA gelagert.
  • VERFAHREN MIT DER RATTE
  • Männliche Lewis-Ratten von Charles River Laboratories werden zu verschiedenen Zeiten mit Verbindung oder Träger vorbehandelt. Nach einer festgelegten Vorbehandlungszeit wird den Ratten LPS (Lipopolysaccharid von Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) mit 3,0 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die Ratten werden durch CO2-Inhalation getötet, und heparinisiertes Vollblut wird aus jeder Rate durch Herzpunktion 90 Minuten nach der LPS-Injektion aufgefangen. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma zur Analyse durch ELISA auf TNF-α-Spiegel aufgefangen.
  • ELISA-VERFAHREN
  • TNF-α-Spiegel wurden unter Verwendung eines Sandwich-ELISA wie in Olivera et al. beschrieben gemessen, Circ. Shock, 37, 301–306 (1992), dessen Offenbarung hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird, wobei ein monoklonales antimurines TNF-α vom Hamster (Genzyme, Boston, MA) als Capture-Antikörper und ein polyklonales Kaninchen-antimurines TNF-α (Genzyme) als zweiter Antikörper verwendet wurde. Zur Detektion wurde ein Peroxidase-konjugierter Ziege-Antikaninchen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) hinzugegeben, gefolgt von einem Substrat für Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1% Harnstoffperoxid). TNF-α-Spiegel in den Plasmaproben aus jedem Tier wurden aus einer Standardkurve berechnet, die mit rekombinantem murinem TNF-α (Genzyme) erzeugt wurde.
  • LPS-STIMULIERTE CYTOKINPRODUKTION IN HUMANEM VOLLBLUT
  • Test: Testverbindungskonzentrationen wurden mit 10-fachen Konzentrationen hergestellt und LPS mit 1 μg/ml hergestellt (Endkonzentration 50 ng/ml LPS) und in 50 μl-Volumina in 1,5 ml-Eppendorf-Röhrchen gegeben. Heparinisiertes humanes Vollblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und wurde in Eppendorf-Röhrchen gegeben, die Verbindungen und LPS in 0,4 ml-Volumina enthielten, und die Röhrchen wurden bei 37°C inkubiert. Im Anschluß an eine 4-stündige Inkubation wurden die Röhrchen mit 5000 U/min für 5 Minuten in einer TOMY-Mikrozentrifuge zentrifugiert, Plasma wurde abgezogen und bei –80°C eingefroren.
  • Cytokinmessung: IL-1 und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA-Technologie quantifiziert. Ein inhäusiges ELISA-Kit wurde zur Detektion von humanem IL-1 und TNF verwendet. Konzentrationen von IL-1 oder TNF wurden aus Standardkurven für das entsprechende Cytokin bestimmt, und IC50-Werte für die Testverbindung (Konzentration, die 50% der LPS-stimulierten Citokinproduktion inhibierte) wurden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • CSBP/p38-KINASE-TEST
  • Dieser Test mißt die CSBP/p38-katalysierte Übertragung von 32P aus [α-32P]ATP auf einen Threoninrest in einem aus epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) stammenden Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661–681) (siehe Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49–64).
  • Die Reaktionen wurden in einer Platte mit 96 rundbödigen Vertiefungen (von Corning) in einem Volumen von 30 ml durchgeführt. Die Reaktionen enthielten (als Endkonzentration): 25 mM Hepes, pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (der Km[ATP]-Wert von p38 (siehe Lee et al., Nature 300, n72 pg 639–746 (Dez. 1994)); 2,5 μCi von [γ-32P]ATP; 0,2 mM Natriumorthovanadat; 1 mM DTT; 0,1% BSA; 10% Glycerin; 0,67 mM T669-Peptid; und 2–4 nM von Hefeexprimiertem, aktiviertem und gereinigtem p38. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von [γ-32P]Mg/ATP gestartet und für 25 min bei 37°C inkubiert. Inhibitoren (aufgelöst in DMSO) wurden mit der Reaktionsmischung auf Eis für 30 Minuten vor der Zugabe des 32P-ATP inkubiert. Die DMSO-Endkonzentration betrug 0,16%. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 10 μl 0,3 M Phosphorsäure beendet, und phosphoryliertes Peptid wurde aus den Reaktionen durch Einfangen auf p81-Phosphocellulose-Filtern isoliert. Die Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und aufgenommenes 32P wurde unter Verwendung eines beta-Szintillationszähler quantifiziert. Unter diesen Bedingungen betrug die spezifische Aktivität von p38 400–450 pmol/pmol Enzym, und die Aktivität war linear für bis zu 2 h Inkubation. Die Werte der Kinaseaktivität wurden nach Abziehen der in Abwesenheit von Substrat erzeugten Werte erhalten, die 10–15% der Gesamtwerte waren.
  • Repräsentative Endverbindungen der Formel (I), Beispiele 1–23, haben eine positive inhibitorische Aktivität mit einem IC50-Wert von < 50 μM in diesem Bindungstest oder einem ähnlichen Test gezeigt.
  • PROSTAGLANDINENDOPEROXIDSYNTHASE-2-(PGHS-2)-TEST:
  • Dieser Test beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der inhibitorischen Wirkungen von Verbindungen der Formel (I) auf die humane PGHS-2-Proteinexpression in LPS-stimulierten humanen Monozyten. Ein geeigneter Test zur PGHS-2-Proteinexpression kann in einer Anzahl von Publikationen gefunden werden, einschließlich US-PS 5 593 992 , dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird.
  • TNF-α IN EINEM TEST DER TRAUMATISCHEN HIRNVERLETZUNG
  • Dieser Test liefert die Untersuchung der Expression von Tumornekrosefaktor-mRNA in spezifischen Hirnregionen, die der experimentell induzierten traumatischen Hirnverletzung (TBI) durch lateralen Flüssigkeitsstoß in Ratten folgt. Da TNF-α den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzieren und die Freisetzung von anderen Cytokinen aus aktivierten Astrozyten stimulieren kann, spielt diese posttraumatische Veränderung der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl in der akuten als auch in der regenerativen Reaktion auf ZNS-Trauma. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird.
  • ZNS-VERLETZUNGSMODELL FÜR IL-β-mRNA
  • Dieser Test kennzeichnet die regionale Expression von Interleukin-1β IL-1β)-mRNA in spezifischen Hirnregionen im Anschluß an eine traumatische Hirnverletzung (TBI) durch lateralen Flüssigkeitsstoß in Ratten. Ergebnisse aus diesen Tests zeigen, daß im Anschluß an TBI die temporale Expression von IL-1β-mRNA regional in spezifischen Hirnregionen stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen der Cytokine, wie IL-1β, spielen eine Rolle in den posttraumatischen pathologischen oder regenerativen Folgen von Hirnverletzung. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird.
  • ANGIOGENESETEST:
  • Beschrieben in WO 97/32583, dessen Offenbarung hier durch Verweis eingeführt wird, wird ein Test zur Bestimmung von inflammatorischer Angiogenese, der zum Aufzeigen verwendet werden kann, daß die Cytokininhibierung die Gewebezerstörung von übermäßiger oder unangemessener Proliferation von Blutgefäßen stoppen wird.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Die Erfindung wird jetzt durch Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben, die bloß illustrativ sind und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden sollen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten verfügbaren Reinheit, und alle Reaktionen werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C). Massenspektren wurden an einem VG-Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardment oder an einem "Micromass Platform"-Massenspektrometer mit Elektrospray-Ionisation im positiven Ionenmodus unter Verwendung von 95:5 CH3CN/CH3OH mit 1% Ameisensäure als Trägerlösungsmittel durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. 1H-NMR-(nachfolgend "NMR")-Spektren wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Spektrometers Bruker AM 250 oder AM 400 aufgezeichnet. Die angegebenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br zeigt ein breites Signal an. Ges. zeigt eine gesättigte Lösung an, äq. zeigt den Anteil eines molaren Äquivalents von Reagens relativ zum Hauptreaktanden an.
  • Flash-Chromatographie wird an Merck-Kieselgel 60 [62–37 μm (230–400 mesh)] durchgeführt.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • (S)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • a) 4-Fluorphenyl-tolylsulfonomethylformamid
  • Zu einer Suspension aus p-Toluolsulfinsäure-Natriumsalz (30 Gramm, nachfolgend "g") in H2O (100 Milliliter (nachfolgend "ml")) wurde Methyl-t-butylether (50 ml) gegeben, gefolgt von Zutropfen von konz. HCl (15 ml). Nach Rühren für 5 min wurde die organische Phase entfernt, und die wäßrige Phase wurde mit t-Butylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und fast zur Trockene aufkonzentriert. Hexan wurde hinzugegeben, und die freie Säure wurde abfiltriert. Die p-Toluolsulfinsäure (22 g, 140,6 millimol (nachfolgend "mmol")), p-Fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), Formamid (20 ml, 503 mmol) und Kampfersulfonsäure (4 g, 17,3 mmol) wurden vereinigt und bei 60°C für ca. 18 Stunden (nachfolgend "h") gerührt. Der resultierende Feststoff wurde aufgebrochen und mit einer Mischung aus MeOH (35 ml) und Hexan (82 ml) gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde in MeOH/Hexan (1:3, 200 ml) suspendiert und kräftig gerührt, um verbleibende Brocken aufzubrechen. Filtration lieferte die Titelverbindung (27 g, 62% Ausbeute).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
  • b) 4-Fluorphenyl-tolylsulfonomethylisocyanid
  • Die Verbindung im vorhergehenden Schritt (2,01 g, 6,25 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (DME) (32 ml) wurde auf –10°C abgekühlt. POCl3 (1,52 ml, 16,3 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Zutropfen von Triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) in DME (3 ml), wobei die interne Temperatur auf unter –5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde allmählich über 1 h erwärmt, in H2O abgeschreckt und EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Petrolether verrieben und filtriert, um die Titelverbindung zu liefern (1,7 g, 90% Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3): d 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • c) 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyddimethylacetal
  • Ein 1 l-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Rührstäbchen, Thermometer, 100 ml-Tropftrichter und Rückflußkondensator, wurde mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (88,7 g, 98,9 ml, 700 mmol) und Pyruvaldehyddimethylacetal (85,3 g, 86,8 ml, 700 mmol) gefüllt und in einem Ölbad auf 110°C für 3–4 h erwärmt. Die Lösung wurde auf 85°C abgekühlt und mit Thioharnstoff (48,9 g, 636,4 mmol) und NaOMe (25 Gew.-% in MeOH, 151,2 g, 160 ml, 700 mmol) versetzt und bei 85°C für 3–4 h gerührt. Die Lösung wurde auf 65°C abgekühlt, und 1-Brompropan (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) wurde in den Tropftrichter gefüllt und langsam während 10–15 min zur Reaktion hinzugegeben, wodurch die Lösung zu einem milden Rückfluß gebracht wurde. Nach 1 h wurden 100 ml EtOAc zur Reaktion gegeben und die Ölbadtemperatur auf 95°C gebracht. Der Rückflußkondensator wurde gegen einen Destillationskopf ausgetauscht, und 150–200 ml Lösungsmittel wurden von der Reaktion abdestilliert. 400 ml EtOAc und 120 ml H2O wurden zusätzlich hinzugegeben und bei 50°C für 5 min gerührt. Es wurde in einen Trenntrichter überführt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt. 60 ml H2O wurden hinzugegeben, es wurde gerührt und die wäßrige Phase abgetrennt. Eine Probe wurde aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,53 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Alternativ kann Brompropan durch jedes geeignete Alkylhalogenid ersetzt werden, und der Alkylierungsprozeß kann bei ca. 0 bis ca. 100°C erfolgen.
  • d) 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd
  • Das Produkt des vorherigen Schrittes (24 g, 105 mmol) wurde in THF (75 ml) gelöst, und 3 N HCl (150 ml) wurde hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Argon gerührt und für 4 h auf 57°C erwärmt. Das THF wurde abgezogen, und die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt. EtOAc (300 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von festem NaHCO3. Zusätzliches H2O wurde hinzugegeben, um den gesamten Feststoff aufzulösen, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 0–1% MeOH/CH2Cl2), um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 9,95 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,21 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,1 (t, 3H).
  • e) 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd[(S)-2-amino-1-propanol]imin
  • Zu einer Lösung aus 2-Propylthiopyrimidin-4-carboxaldehyd (10,9 g, 60 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde (S)-2-Amino-1-propanol (5,85 g, 78 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 16 h gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    ES (+) MS m/e = 240 (MH+).
  • f) (S)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt des vorherigen Schrittes (14,7 g, ca. 60 mmol) wurde in DMF (200 ml) gelöst und unter Argon gerührt. Kaliumcarbonat (6,6 g, 48 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Zugabe des Produkts aus Beispiel 1(b) (12,14 g, 42 mmol). Die Mischung wurde bei RT für 72 h gerührt. Das DMF wurde abgepumpt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 0–4% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    ES (+) MS m/e = 373 (MH+).
  • g) (S)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(propylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 1(f) (4 g, 10,75 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und in einem Eisbad unter Rühren unter Argon abgekühlt. OXONE (8,26 g, 13,44 mmol) in H2O (60 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde bei RT für 12 h gerührt.
  • Das MeOH wurde abgezogen und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die Mischung wurde durch Zugabe von festem K2CO3 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    ES (+) MS m/e = 405 (MH+).
  • h) (S)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • NaH (95%) (252 mg, 10 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer Lösung aus 4-Fluorphenol (2,21 g, 19,8 mmol) in trockenem THF (50 ml) gegeben. Nachdem die kräftige Reaktion sich beruhigt hatte, wurde diese Lösung zu einer Lösung aus dem Produkt aus Beispiel 1(g) (2 g, 4,95 mmol), gelöst in trockenem THF (200 ml), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT unter Argon für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 0–4% MeOH/CH2Cl2), um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
    ES (+) MS m/e = 409 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • (R)-1-(1-Hydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Befolgen der Verfahren der Referenzbeispiele 1(e)–(h), ausgenommen die Verwendung von (R)-2-Amino-1-propanol anstelle von (S)-2-Amino-1-propanol in Schritt 1(e), lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff.
    ES (+) MS m/e = 409 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Befolgen der Verfahren der Referenzbeispiele 1(e)–(h), ausgenommen die Verwendung von 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von (S)-2-Amino-1-propanol in Schritt 1(e), lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff.
    ES (+) MS m/e = 425 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • Befolgen der Verfahren der Beispiele 1(e)–(h), ausgenommen die Verwendung von 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von (S)-2-Amino-1-propanol in Schritt 1(e) und die Verwendung von Phenol anstelle von 4-Fluorphenol in Schritt 1(h), lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    ES (+) MS m/e = 407 (MH+).
  • BEISPIEL 5
  • (R)-1-(1-Hydroxy-2-phenyleth-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • Befolgen der Verfahren der Beispiele 1(e)–(h), ausgenommen die Verwendung von (R)-2-Amino-2-phenylethanol anstelle von (S)-2-Amino-1-propanol in Schritt 1(e) und die Verwendung von Phenol anstelle von 4-Fluorphenol in Schritt 1(h), lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    ES (+) MS m/e = 453 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • (S)-1-(1-Hydroxy-2-phenyleth-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol
  • Befolgen der Verfahren der Beispiele 1(e)–(h), ausgenommen die Verwendung von (S)-2-Amino-2-phenylethanol anstelle von (S)-2-Amino-1-propanol in Schritt 1(e) und die Verwendung von Phenol anstelle von 4-Fluorphenol in Schritt 1(h), lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    ES (+) MS m/e = 453 (MH+).
  • BEISPIEL 7
  • 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol
  • Befolgen der Verfahren der Beispiele 1(e)–(h), ausgenommen die Verwendung von 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von (S)-2-Amino-1-propanol in Schritt 1(e) und die Verwendung von 4-Methylphenol anstelle von 4-Fluorphenol in Schritt 1(h), lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    ES (+) MS m/e = 421 (MH+).
  • Durch analoge Verfahren zu denjenigen, die oben angegeben sind, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Die obige Beschreibung offenbart die Erfindung einschließlich ihrer bevorzugten Ausführungsformen vollständig. Modifikationen und Verbesserungen der hier spezifisch offenbarten Ausführungsformen sind im Umfang der folgenden Ansprüche. Ohne weitere Ausführung wird angenommen, daß ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß nutzen kann. Deshalb sollen die vorliegenden Beispiele als bloße Veranschaulichung und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise aufgefaßt werden. Die Ausführungsformen der Erfindung, in denen eine exklusive Eigenschaft oder eine Bevorzugung beansprucht wird, sind wie folgt definiert.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00480001
    worin: R1 4-Pyrimidinyl ist, das in der 2-Position mit Y-Ra substituiert ist; Y Sauerstoff oder Schwefel ist; R4 Phenyl oder in der 4-Position mit Fluor substituiertes und/oder in der 3-Position mit Fluor, Chlor, C1-4-Alkoxy, Methansulfonamido oder Acetamido substituiertes Phenyl ist oder R4 in der 3,4-Position mit Chlor oder Fluor disubstituiertes Phenyl ist; R2 -C(H)(A)(R22) ist; A mit OR11 substituiertes C1-6-Alkyl, worin R11 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Phenylalkyl oder Naphthylalkyl ist; NR13R14, worin R13 und R14 unabhängig C1-4-Alkyl oder Benzyl darstellen; OC(Z)R11, worin R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; oder C(Z)OR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; Z Sauerstoff oder Schwefel ist; R22 mit OR11 substituiertes C1-6-Alkyl, worin R11 Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl ist; S(O)mR18, worin m 0 ist und R18 C1-6-Alkyl ist; Benzyl oder Phenethyl ist; Ra Phenyl oder mit Halogen, Aminocarbonyl, Alkyl, Cyano, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Phenyl, Methylendioxy, Trifluormethyl oder Methylsulfonylphenyl substituiertes Phenyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A OR11 ist und R11 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2, worin R22 C1-6-Alkyl ist, das mit OR11 substituiert ist, und R11 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y Sauerstoff ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z Sauerstoff ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 die: 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol; 1-(1-Hydroxy-2-phenyleth-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol; 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[2-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  7. Verbindung 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)imidazol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  8. Verbindung, die:
    Figure 00490001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge von 1-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-phenoxypyrimidin-4-yl) imidazol oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündung in einem Säugetier.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem Säugetier.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin die CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelte Krankheit psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Neurotrauma, Asthma, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische pulmonale inflammatorische Krankheit, Silikose, pulmonale Sarcoisose, Knochenresorptionskrankheit, Osteoporose, Restenose, Schlaganfall, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, chronisches Nierenversagen, Stauungsherzinsuffizienz, angiogene Krankheiten, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßung, entzündliche Darmkrankheit, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand oder Konjunktivitis ist.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00500001
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00500002
    und einer Base, die stark genug zur Deprotonierung der Isonitril-Einheit der Formel (II) ist; worin Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, p 0 oder 2 ist und R1, R2 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind oder Vorläufer der Gruppen R1, R2 und R4 sind, und anschließend, falls erforderlich, das Umwandeln eines Vorläufers von R1, R2 und R4 zu einer Gruppe R1, R2 und R4 umfaßt.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 14, worin p = 2 ist.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, worin die Base ein Amin, ein Carbonat, ein Hydrid oder ein Alkyl- oder Aryllithiumreagens ist.
  17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, worin das Imin der Formel (III) vor der Reaktion mit Formel (II) isoliert oder in situ vor der Reaktion mit Formel (II) gebildet wird.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 17, worin das Imin in situ durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel R1CHO, worin R1 wie für Formel (I) definiert ist, mit einem primären Amin der Formel R1NH2, worin R2 wie für Formel (I) definiert ist, gebildet wird, wobei gegebenenfalls dehydratisierende Bedingungen verwendet werden.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 18, worin die Bildung des Imins in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus N,N-Dimethylformamid (DMF), einem halogenierten Lösungsmittel, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), einem Alkohol, Benzol, Toluol, MeCN und DME ausgewählt ist.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 18, worin der Aldehyd R1CHO ein Pyrimidinaldehyd der Formel:
    Figure 00510001
    ist, worin X YRa wie in Anspruch 1 ist und X1 Wasserstoff ist.
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