ES2207847T3 - Nuevos compuestos sustituidos de imidazol. - Google Patents
Nuevos compuestos sustituidos de imidazol.Info
- Publication number
- ES2207847T3 ES2207847T3 ES98934244T ES98934244T ES2207847T3 ES 2207847 T3 ES2207847 T3 ES 2207847T3 ES 98934244 T ES98934244 T ES 98934244T ES 98934244 T ES98934244 T ES 98934244T ES 2207847 T3 ES2207847 T3 ES 2207847T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- imidazole
- pyrimidin
- piperidin
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Nuevos compuestos de imidazol 1,4,5-sustituidos y composiciones para uso terapéutico como inhibidores de la citoquina.
Description
Nuevos compuestos sustituidos de imidazol.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
imidazol, a procesos para su preparación, al uso de los mismos en
el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y a
composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.
La transducción de señales intracelulares es el
medio por el que las células responden a estímulos extracelulares.
Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie
celular (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o proteína con
siete dominios transmembrana acoplada a la proteína G), las
proteínas quinasas y las fosfatasas, junto con las fosfolipasas, son
la maquinaria esencial por medio de la cual la señal se transmite
al interior de la célula [Marshall, J. C., Cell, 80,
179-278 (1995)]. Las proteína quinasas pueden
clasificarse en cinco clases siendo las dos clases principales las
tirosina quinasas y las serina/treonina quinasas, dependiendo de si
la enzima fosforila su(s) sustrato(s) en restos
específicos de tirosina o de serina/treonina [Hunter, T.,
Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3.
Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego,
1991].
En la mayoría de las respuestas biológicas están
implicadas múltiples quinasas intracelulares y una quinasa
individual puede estar implicada en más de un suceso de
señalización. Estas quinasas a menudo son citosólicas y pueden
translocarse al núcleo o a los ribosomas, donde pueden afectar a
los acontecimientos de la transcripción y la traducción,
respectivamente. La implicación de las quinasas en el control de la
transcripción actualmente se entiende mucho mejor que su efecto
sobre la traducción, como se ilustra por los estudios sobre la
transducción de señales inducida por factores del crecimiento que
implica a la MAP/ERK quinasa [Marshall, C.J. Cell,
80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187
(1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., y
Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)].
Aunque muchas rutas de señalización forman parte
de la homeostasis celular, numerosas citoquinas (por ejemplo, la
IL-1 y el TNF) y otros ciertos mediadores de la
inflamación (por ejemplo, COX-2 e iNOS) se producen
sólo como respuesta a señales de estrés tales como la presencia de
lipopolisacáridos (LPS) bacterianos. Las primeras indicaciones que
sugieren que la ruta de transducción de señales que conduce a la
biosíntesis de citoquinas inducida por LPS implicaba proteína
quinasas proceden de estudios de Weinstein [Weinstein, et
al., J. Immunol, 151, 3829 (1993)], pero no se
identificaron las proteínas quinasas específicas implicadas.
Trabajando con una perspectiva similar, Han [Han, et al.,
Science 265, 808 (1994)] identificó la p38 murina
como una quinasa que fosforila tirosina en respuesta a LPS. La
prueba definitiva de la implicación de la quinasa p38 en la ruta de
transducción de señales estimulada por LPS que conduce a la
iniciación de la biosíntesis de citoquinas proinflamatorias se
proporcionó por el descubrimiento independiente de la quinasa p38
por Lee [Lee; et al., Nature, 372, 739 (1194)]
como diana molecular de una nueva clase de agentes
antiinflamatorios. El descubrimiento de p38 (que Lee denominó CSBP1
y 2) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos
antiinflamatorios de los que el ejemplo prototipo era SK&F
86002. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1
y de TNF en monocitos humanos a concentraciones en un intervalo mM
bajo [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac.
10(7), 835(1988)] y presentaban actividad en modelos
animales que son refractarios a inhibidores de ciclooxigenasa [Lee;
et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696,
149(1993)].
Ahora se ha establecido firmemente que CSBP/p38
es una de varias quinasas implicadas en la ruta de transducción de
señales en respuesta a condiciones de estrés que es paralela y en
su mayor parte independiente de la cascada análoga de proteínas
quinasas activadas por mitógenos (MAP) (Figura 1). Las señales de
estrés, incluyendo LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz
UV y estrés osmótico, activan quinasas corriente arriba de CSBP/p38
que a su vez fosforilan CSBP/p38 en la treonina 180 y en la
tirosina 182 ocasionando la activación de CSBP/p38. La quinasa
MAPKAP-2 y la quinasa MAPKAP-3 se
han identificado como sustratos corriente abajo de CSBP/p38 que a
su vez fosforilan la proteína del choque térmico Hsp
27(Figura 2). Aún no se sabe si MAPKAP-2,
MAPKAP-3, Mnk1 o Mnk2 están implicadas en la
biosíntesis de citoquinas o, como alternativa, qué inhibidores de la
quinasa CSBP/p38 podrían regular la biosíntesis de citoquinas por
medio del bloqueo de un sustrato aún no identificado corriente
abajo de CSBP/p38 [Cohen, P. Trends Cell Biol.,
353-361 (1997)].
Lo que sí se sabe, sin embargo, es que además de
inhibir la IL-1 y el TNF, los inhibidores de la
quinasa CSBP/p38 (SK&F 86002 y SB 203580) también reducen la
síntesis de una amplia diversidad de proteínas proinflamatorias
incluyendo IL-6, IL-8,
GM-CSF y COX-2. También se ha
demostrado que los inhibidores de la quinasa CSBP/p38 suprimen la
expresión inducida por TNF de VCAM-1 en células
endoteliales, la fosforilación y activación inducida por TNF de la
PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1
de la colagenasa y la estromelisina. Estos y otros datos demuestran
que CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citoquinas,
sino también en la señalización de citoquinas [quinasa CSBP/p38
revisada en Cohen, P. Trends Cell Biol.,
353-361
(1997)].
La interleuquina-1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son
sustancias biológicas producidas por una diversidad de células,
tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la
IL-1 media una diversidad de actividades biológicas
que se consideran importantes en la inmunorregulación y otros
estados fisiológicos tales como la inflamación [véase, por ejemplo,
Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miriada
de actividades biológicas conocidas de la IL-1
incluyen la activación de células T adyuvantes, inducción de
fiebre, estimulación de la producción de prostaglandinas o
colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas en
fase aguda y supresión de niveles de hierro en plasma.
Hay muchos estados de enfermedad en los que una
producción de IL-1 excesiva o no regulada
interviene en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstos
incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o
síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad
inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria
inducida por endotoxinas o la enfermedad inflamatoria del
intestino; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular,
caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis
reumatoide, gota, artritis traumática, artritis asociada con la
rubéola y sinovitis aguda. Ciertos indicios recientes también
asocian la actividad de la IL-1 a la diabetes y a
las células \beta pancreáticas [revisión de las actividades
biológicas que se han atribuido a la IL-1,
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5),
287-297 (1985)].
La producción excesiva o no regulada del TNF se
ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades
incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa, y otros estados artríticos; sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de
choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio en adultos, malaria
cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis,
sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión de
reperfusión, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de
aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección tales como
influenza, caquexia secundaria a una infección o malignidad,
caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de
queloides, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa o piresis.
La interleuquina 8 (IL-8) es un
factor quimiotáctico producido por varios tipos celulares
incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales
y queratinocitos. Su producción a partir de las células endoteliales
se induce por IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS).
La IL-8 estimula varias funciones in vitro.
Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para los
neutrófilos, los linfocitos T y los basófilos. Además, induce la
liberación de histamina desde los basófilos de individuos tanto
normales como atópicos, así como la liberación de enzimas
lisosomales y el estallido respiratorio de neutrófilos. También se
ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión de
Mac-1 (CD11b/CD18) en la superficie de los
neutrófilos sin una síntesis de proteínas de Novo, pudiendo
contribuir este efecto a la mayor adhesión de los neutrófilos a las
células del endotelio vascular. Muchas enfermedades se caracterizan
por una infiltración masiva de neutrófilos. Los estados asociados
con un aumento de la producción de IL-8 (que es
responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de la
inflamación) se beneficiarían de compuestos que sean supresores de
la producción de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una
amplia diversidad de células y tejidos y esta citoquinas, así como
otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores
inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de
estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas
citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos
de estos estados de enfermedad.
Es de esperar que la inhibición de la
transducción de señales a través de CSBP/p38, que además de la
IL-1, el TNF y la IL-8 descritos
anteriormente también se requiere para la síntesis y/o acción de
varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir,
IL-6, GM-CSF, COX-2,
colagenasa y estromelisina), sea un mecanismo muy eficaz para
regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmune.
Esta expectativa se confirma por las actividades antiinflamatorias
potentes y diversas descritas para los inhibidores de la CSBP/p38
quinasa [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera.
279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold, et
al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229
(1996)].
El documento US 5.593.992 describe nuevos
compuestos de imidazol 1,4,5-sustituidos y
composiciones para uso en terapia como inhibidores de
citoquinas.
Para el tratamiento en este campo, sigue
existiendo la necesidad de compuestos que sean fármacos
anti-inflamatorios supresores de citoquinas, es
decir, compuestos que sean capaces de inhibir la quinasa
CSBP/p38/RK.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
Fórmula (I) y a las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de Fórmula (I) y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto
de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38, en
un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas, en un
mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas, en un
mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al
uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para inhibir la producción de IL-1
en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al
uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para inhibir la producción de IL-6
en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al
uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para inhibir la producción de IL-8
en un mamífero en necesidad del mismo.
Esta invención se refiere más específicamente al
uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para inhibir la producción del TNF en un mamífero
en necesidad del mismo.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de Fórmula (I):
donde:
R_{1} es un anillo de
4-piridilo, pirimidinilo,
4-piridazinilo,
1,2,4-triazin-5-ilo,
quinolilo, isoquinolinilo,
quinazolin-4-ilo,
1-imidazolilo o 1-bencimidazolilo,
donde dicho anillo está sustituido con Y-R_{a} y
opcionalmente con un sustituyente adicional independiente
seleccionado entre alquilo C_{1-4}, halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilsulfinilo
C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, mono y
di-alquilamino C_{1-6} sustituido,
un anillo N-heterociclilo, anillo que tiene 5 a 7
miembros y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15},
N(R_{10})C(O)R_{b} o NHR_{a};
Y es oxígeno o azufre;
R_{4} es fenilo,
naftil-1-ilo o
naftil-2-ilo, o un heteroarilo que
está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno
de los cuales se selecciona independientemente, y que, para un
sustituyente 4-fenilo,
4-naft-1-ilo,
5-naft-2-ilo o
6-naft-2-ilo, es
halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17},
C(Z)OR_{16},
(CR_{10}R_{20})_{V}COR_{12}, SR_{5}, SOR_{5},
OR_{12}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo,
alquilo C_{1-4}, ZC(Z)R_{12},
NR_{10}C(Z)R_{16} o
(CR_{10}R_{20})_{V}NR_{10}R_{20} y que, para otras
posiciones de sustitución, es halógeno, ciano,
C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{3},
(CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{3},
S(O)_{m}R_{3}, OR_{3}, alquilo
C_{1-4} sustituido con halo, alquilo
C_{1-4},
(CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{3},
NR_{10}S(O)_{m'}R_{8},
NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17},
ZC(Z)R_{3} o
(CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{13}R_{14};
v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1
ó 2;
m es 0 o el número entero 1 ó 2;
m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó
2,
m'' es 0 o un número entero que tiene un valor de
1 a 5;
R_{2} es
(CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-10}, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
sustituido con halo, alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7}, cicloalquenil
C_{5-7}-alquilo
C_{1-10}, arilo, arilalquilo
C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-10},
(CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{23})_{n'}S(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}
R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)NR_{13}
R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; donde los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterociclilo y heterociclil alquilo pueden estar sustituidos;
R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)NR_{13}
R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; donde los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterociclilo y heterociclil alquilo pueden estar sustituidos;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a
10;
n' es 0 o un número entero que tiene un valor de
1 a 10;
Z es oxígeno o azufre;
R_{a} es arilo, alquilarilo
C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-6}, donde cada uno de estos restos puede
estar opcionalmente sustituido;
R_{b} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1-4}, donde cada uno de
estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
R_{3} es heterociclilo, heterociclilalquilo
C_{1-10} o R_{8};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo
los restos SR_{5} que son SNR_{7}R_{17} y SOR_{5} que son
-SOH;
R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente
aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterociclilo, aroílo o alcanoílo
C_{1-10};
cada uno de R_{7} y R_{17} se selecciona
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-4} o R_{7} y R_{17} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros, anillo que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15};
R_{8} es alquilo C_{1-10},
alquilo C_{1-10} sustituido con halo, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo
C_{5-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-10},
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{n} }
NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}; donde el arilo,
arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{11}
o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido,
S(O)_{2}R_{18}, arilo opcionalmente sustituido o
arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
cada uno de R_{10} y R_{20} se selecciona
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
R_{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7},
heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-10},
arilo, arilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o
heteroarilalquilo C_{1-10}, donde estos restos
pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{12} es hidrógeno o R_{16};
cada uno de R_{13} y R_{14} se selecciona
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros,
anillo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{9};
R_{15} es R_{10} o
C(Z)-alquilo C_{1-4};
R_{16} es alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con halo o
cicloalquilo C_{3-7};
R_{18} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, arilo,
arilalquilo C_{1-10}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-10}, heteroarilo o
heteroarilalquilo C_{1-10};
R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o
arilo;
R_{23} es un resto hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos ellos
pueden estar opcionalmente sustituidos;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En la Fórmula (I), los restos R_{1} adecuados
incluyen anillos de 4-piridilo,
4-pirimidinilo, 4-piridazinilo,
1,2,4-triazin-5-ilo,
4-quinolilo, 6-isoquinolinilo,
4-quinazolinilo, 1-imidazolilo y
1-bencimidazolilo, de los que se prefieren los
anillos de 4-piridilo,
4-pirimidinilo y 4-quinolilo. Se
prefiere más el resto 4-pirimidinilo o
4-piridilo, y se prefiere aún más el anillo de
4-pirimidinilo.
El resto R_{1} está sustituido con el grupo
-Y-R_{a}, donde Y es oxígeno o azufre, y R_{a}
es arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo o
heteroarilalquilo C_{1-6}; y donde cada uno de los
restos R_{a} puede estar opcionalmente sustituido como se define
más adelante.
Cuando R_{a} es arilo, se prefiere fenilo o
naftilo. Cuando R_{a} es arilalquilo, se prefiere bencilo o
naftilmetilo. Cuando R_{a} es un resto heterociclilo o
heterociclilalquilo, la porción heterociclilo es preferiblemente un
anillo de pirrolidinilo, piperidina, morfolino, tetrahidropirano,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiransulfinilo,
tetrahidrotio-piransulfonilo, pirrolidinilo, indol o
piperonilo. Se indica que los anillos heterocíclicos en este
documento pueden contener insaturación, tal como en el anillo de
triptamina.
Cuando R_{a} es un anillo heteroarilo como se
define más adelante, preferiblemente es un anillo de piridina o
tetrazol.
Los anillos arilo, heterociclilo y heteroarilo de
R_{a} pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces,
preferiblemente de una a tres veces, independientemente con
halógeno; alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo sustituido
con halo, tal como CF_{3}; hidroxi u OR_{11}; alquilo
C_{1-4} sustituido con hidroxi;
(CR_{10}R_{20})_{q}-alcoxi
C_{1-4}, tal como metoxi o etoxi;
(CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{m}-alquilo
y;
(CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{m}-arilo
(donde m es 0, 1 ó 2);
(CR_{10}R_{20})_{q}C(O)OR_{11}, tal
como los restos C(O)-alquilo
C_{1-4} o C(O)OH;
(CR_{10}R_{20})_{q}C(O)R_{11};
(CR_{10}R_{20})_{q}OC(O)R_{C};
-O-(CH_{2})_{s}-O-, tal como en un enlace
cetal o dioxialquileno;
(CR_{10}R_{20})_{q}NR_{13}R_{14};
(CR_{10}R_{20})_{q}N(R_{10})C(O)R_{b};
(CR_{10}R_{20})_{q}C(O)NR_{13}R_{14};
(CR_{10}R_{20})_{q}C(O)NR_{10}R_{C};
(CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{2}NR_{13}R_{14};
(CR_{10}R_{20})_{q}S(O)_{2}NR_{10}R_{C;}(CR_{10}R_{20})_{q}
N(R_{10})S(O)_{2}R_{c}; ciano,
nitro o un anillo de N-heterociclilo, anillo que
tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}; arilo, tal
como fenilo; un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como
bencilo o fenetilo; ariloxi, tal como fenoxi; o arilalquiloxi tal
como benciloxi; y donde los restos arilo, arilalquilo, ariloxi y
arilalquiloxi pueden estar opcionalmente sustituidos de una a dos
veces con halógeno; hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi
C_{1-10};
S(O)_{m}-alquilo; amino,
NR_{7}R_{17}; alquilo C_{1-4} o alquilo
C_{1-4} sustituido con halo;
Adecuadamente, q es 0 o un número entero que
tiene un valor de 1 a 4.
R_{b} es adecuadamente un resto hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo
C_{1-4}; donde todos ellos pueden estar
opcionalmente sustituidos como se define más adelante.
R_{c} es adecuadamente un resto alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo,
heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o
heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos ellos
pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más
adelante.
Los grupos R_{a} adecuados incluyen, pero sin
limitación, bencilo, bencilo sustituido con halo, naftilmetilo,
fenilo, fenilo sustituido con halo, aminocarbonilfenilo,
alquilfenilo, cianofenilo, alquiltiofenilo, hidroxifenilo,
alcoxifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, fenilfenilo,
metilenodioxifenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo,
tetrazol, metiltetrazolilo, morfolinopropilo, piperonilo,
piperidin-4-ilo, piperidina
sustituida con alquilo, tal como 1-metilpiperidina o
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo.
Se reconoce que el grupo R_{1} puede estar
adicionalmente sustituido una o más veces independientemente con
alquilo C_{1-4}, halo, OH, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino,
mono- y di-alquilamino C_{1-6}
sustituido, N(R_{10})C(O)R_{b},
NHR_{a} o un anillo de N-heterociclilo, anillo que
tiene de 5 a 7 miembros y que opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}.
Cuando el sustituyente opcional R_{1} adicional
es N(R_{10})C(O)R_{b}, R_{b} es
preferiblemente alquilo C_{1-6}; preferiblemente
R_{10} es hidrógeno. También se reconoce que los restos R_{b},
en particular el grupo alquilo C_{1-6} puede estar
opcionalmente sustituido, preferiblemente de una a tres veces,
preferiblemente con halógeno, tal como flúor, como en
trifluorometilo o trifluoroetilo.
La posición del anillo preferida sobre el
sustituyente R_{1} para YR_{a}, sobre el derivado de
4-piridilo es la posición 2, y una posición del
anillo preferida sobre el anillo 4-pirimidinilo
también es la posición 2.
Adecuadamente, R_{4} es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo, o un heteroarilo, que
está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes. Más
preferiblemente, R_{4} es un anillo de fenilo o naftilo. Las
sustituciones adecuadas para R_{4} cuando éste es un resto
4-fenilo,
4-naft-1-ilo,
5-naft-2-ilo o
6-naft-2-ilo son uno
o dos sustituyentes, donde cada uno de los cuales se selecciona
independientemente entre halógeno, SR_{5}, SOR_{5}, OR_{12},
CF_{3} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20}, y para
el resto de posiciones de sustitución sobre estos anillos la
sustitución preferida es halógeno, S(O)_{m}R_{3},
OR_{3}, CF_{3},
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{m''} }
NR_{13}R_{14}, NR_{10}C(Z)R_{3} y
NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}. Los sustituyentes
preferidos para la posición 4 en fenilo y
naft-1-ilo y para la posición 5 en
naft-2-ilo incluyen halógeno,
especialmente flúor y cloro, y SR_{5} y SOR_{5}, donde R_{5}
es preferiblemente un alquilo C_{1-2}, más
preferiblemente metilo; de los cuales se prefiere flúor y cloro, y
más especialmente se prefiere flúor. Los sustituyentes preferidos
para la posición 3 en los anillos de fenilo y
naft-1-ilo incluyen: halógeno,
especialmente flúor y cloro; OR_{3}, especialmente alcoxi
C_{1-4}; CF_{3}, NR_{10}R_{20}, tal como
amino; NR_{10}C(Z)R_{3}, especialmente
NHCO(alquilo C_{1-10});
NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, especialmente
NHSO_{2}(alquilo C_{1-10}) y SR_{3} y
-SOR_{3}, donde R_{3} es preferiblemente un alquilo
C_{1-2}, más preferiblemente metilo. Cuando el
anillo de fenilo está disustituido, preferiblemente lo está con dos
restos halógeno independientes, tales como flúor y cloro,
preferiblemente di-cloro y más preferiblemente en
la posición 3,4. También se prefiere que para la posición 3 de los
restos OR_{3} y ZC(Z)R_{3}, R_{3} también pueda
incluir hidrógeno.
Preferiblemente, el resto R_{4} es un resto
fenilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es
fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o
sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi
C_{1-4}, metanosulfonamido o acetamido, o R_{4}
es un fenilo di-sustituido en la posición 3,4
independientemente con cloro o flúor, más preferiblemente con
cloro. Más preferiblemente, R_{4} es
4-fluorofenilo.
Adecuadamente, Z es oxígeno o azufre,
preferiblemente oxígeno.
Preferiblemente, R_{2} es
(CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9}, heterociclilo,
heterociclilalquilo C_{1-10}, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
sustituido con halo, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7}, cicloalquenil
C_{5-7}-alquilo
C_{1-10}, arilo, arilalquilo
C_{1-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-10},
(CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11},
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
S(O)_{m}R_{18},
(CR_{10}R_{23})_{n'}S(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}
R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11},
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
C(=NOR_{6})R_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}NR_{23}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; donde los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterociclilo y heterociclil alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, n es un número entero que tiene un
valor de 1 a 10, m es 0 o el número entero 1 ó 2; n' es 0 o un
número entero que tiene un valor de 1 a 10; y m' es 1 ó 2.
Preferiblemente n es de 1 a 4.
Adecuadamente, R_{23} es un resto hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, arilalquilo
C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo
C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo
C_{1-4}, donde todos ellos pueden estar
opcionalmente sustituidos como se define más adelante.
Preferiblemente, R_{2} es un anillo de
heterociclilo opcionalmente sustituido, y heterociclilalquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un
cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, un
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo
(CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9},
(CR_{10}R_{23})_{n}CN,
(CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11},
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18},
un arilo opcionalmente sustituido; un arilalquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo
(CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11},
(CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11} o
\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }
C(=NOR_{6})R_{11}.
Más preferiblemente, R_{2} es un anillo de
heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclilalquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, un cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, un grupo
(CR_{10}R_{23})_{n'}OR_{9},
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14} o
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11}.
Cuando R_{2} es un heterociclilo opcionalmente
sustituido, el anillo preferiblemente es un grupo morfolino,
pirrolidinilo o piperidinilo. Cuando el anillo está opcionalmente
sustituido, los sustituyentes pueden unirse directamente al
nitrógeno libre, tal como en el grupo piperidinilo o en el anillo
de pirrol, o sobre el propio anillo. Preferiblemente, el anillo es
piperidina o pirrol, más preferiblemente piperidina. El anillo
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido de una a cuatro
veces independientemente con hidrógeno; alquilo
C_{1-4}; arilo, tal como fenilo; arilalquilo, tal
como bencilo - donde los restos arilo o arilalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos (como en la sección de definiciones
mostrada más adelante); C(O)OR_{11}, tal como los
restos C(O)-alquilo C_{1-4}
o C(O)OH; C(O)H;
C(O)-alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-10},
S(O)_{m}-alquilo
C_{1-4} (donde m es 0, 1, ó 2), NR_{10}R_{20}
(donde R_{10} y R_{20} son independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-4}).
Preferiblemente, si el anillo es una piperidina,
el anillo se une al imidazol en la posición 4, y los sustituyentes
están directamente sobre el nitrógeno disponible, es decir, una
1-formil-4-piperidina,
1-bencil-4-piperidina,
1-metil-4-piperidina,
1-etoxicarbonil-4-piperidina.
Si el anillo está sustituido con un grupo alquilo y el anillo está
unido en la posición 4, está sustituido preferiblemente en la
posición 2 ó 6 o en ambas, tal como
2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina.
Análogamente, si el anillo es un pirrol, el anillo está unido al
imidazol en la posición 3 y todos los sustituyentes están
directamente sobre el nitrógeno disponible.
Cuando R_{2} es un grupo
heterociclil-alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido, el anillo es preferiblemente un grupo
morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Preferiblemente, este
resto alquilo es de 1 a 4, más preferiblemente 3 ó 4 y lo más
preferiblemente 3, tal como en un grupo propilo. Los grupos
heterociclil alquilo preferidos incluyen, pero sin limitación,
restos morfolino etilo, morfolino propilo, pirrolidinil propilo y
piperidinil propilo. El anillo heterocíclico de este documento
también está opcionalmente sustituido de una manera similar a la
indicada anteriormente para la unión directa del heterociclilo.
Cuando R_{2} es un cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido, o un
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido, el grupo
cicloalquilo es preferiblemente un anillo C_{4} o C_{6}, más
preferiblemente un anillo C_{6}, anillo que está opcionalmente
sustituido. El anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido de una a tres veces independientemente con halógeno, tal
como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alcoxi
C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi;
S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó
2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo;
S(O)_{m}-arilo; ciano, nitro, amino,
amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo
NR_{7}R_{17}, donde R_{7} y R_{17} son como se han definido
en la Fórmula (K), o donde los R_{7}R_{17} pueden ciclarse
junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de
5 a 7 miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15} (y R_{15} es como
se ha definido para la Fórmula (I));
N(R_{10})C(O)X_{1} (donde R_{10}
es como se ha definido para la Fórmula (I)) y X_{1} es alquilo
C_{1-4}, arilo o arilalquilo
C_{1-4};
N(R_{10})C(O)-arilo; alquilo
C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo o t-butilo; alquilo opcionalmente
sustituido, donde los sustituyentes son halógeno (tal como
CF_{3}), hidroxi, nitro, ciano, amino, amino mono y
di-sustituido, tal como en el grupo
NR_{7}R_{17}, S(O)_{m}-alquilo y
S(O)_{m}-arilo, donde m es 0, 1 ó 2;
alquileno opcionalmente sustituido, tal como etileno o propileno;
alquino opcionalmente sustituida, tal como etino;
C(O)OR_{11} (donde R_{11} es como se ha definido
en la Fórmula (I)), tal como el ácido libre o derivado de éster
metílico; el grupo R_{e}; -C(O)H; =O;
=N-OR_{1}; -N(H)-OH (o
derivados de alquilo o arilo sustituidos sobre el nitrógeno o el
resto oxima);
-N(OR_{d})-C(O)-R_{f};
un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo; un
aril-alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; un
heterociclilo o heterociclil alquilo C_{1-4}, y
además estos restos arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclil
alquilo están opcionalmente sustituido de una a dos veces con
halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-10},
S(O)_{m}-alquilo, ciano, nitro,
amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el
grupo NR_{7}R_{17}, un alquilo y un alquilo sustituido con
halo.
Adecuadamente, R_{d} es hidrógeno, un catión
farmacéuticamente aceptable, aroílo o un grupo alcanoílo
C_{1-10}.
Adecuadamente, R_{e} es un grupo
1,3-dioxialquileno de la fórmula
-O-(CH_{2})_{s}-O-, en la que s es de 1 a
3, preferiblemente s es 2 produciendo un resto
1,3-dioxietileno, o una funcionalidad cetal.
Adecuadamente, R_{f} es NR_{21}R_{22}; alquilo
C_{1-6}; alquilo C_{1-6}
sustituido con halo; alquilo C_{1-6} sustituido
con hidroxi; alquenilo C_{2-6}; arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con halo, hidroxilo o alcoxi
C_{1-6}.
Adecuadamente R_{21} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Adecuadamente, R_{22} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo
sustituido con halógeno o hidroxilo, o fenilo sustituido con un
miembro seleccionado entre el grupo compuesto por halo, ciano,
alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con halo, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo; o
R_{21} y R_{22} pueden formar, junto con el nitrógeno al que
están unidos, un anillo que tiene de 5 a 7 miembros, miembros que
pueden estar opcionalmente reemplazados con un heteroátomo
seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno. El anillo puede
estar saturado o contener más de un enlace insaturado.
Preferiblemente, R_{f} es NR_{21}R_{22} y más preferiblemente
R_{21} y R_{22} son ambos hidrógeno.
Cuando el resto cicloalquilo de R_{2} está
sustituido con el grupo NR_{7}R_{17} o con el grupo
NR_{7}R_{17}-alquilo C_{1-10},
y R_{7} y R_{17} son como se han definido en la Fórmula (I), el
sustituyente es preferiblemente un resto amino, alquilamino o
pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Una localización del anillo preferida sobre el
resto cicloalquilo es la posición 4, tal como en un anillo C_{6}.
Cuando el anillo cicloalquilo está di-sustituido, lo
está preferiblemente en la posición 4, tal como en:
donde R^{1'} y R^{2'} son independientemente
los sustituyentes opcionales indicados anteriormente para R_{2}.
Preferiblemente, R^{1'} y R^{2'} son hidrógeno, hidroxi,
alquilo, alquilo sustituido, alquino opcionalmente sustituido,
arilo, arilalquilo, NR_{7}R_{17} y
N(R_{10})C(O)R_{11}. Adecuadamente,
alquilo es alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo
o isopropilo; NR_{7}R_{17} y
NR_{7}R_{17}-alquilo, tal como amino,
metilamino, aminometilo, aminoetilo; alquilo sustituido tal como en
cianometilo, cianoetilo, nitroetilo, pirrolidinilo; arilo tal como
en fenilo; arilalquilo, tal como en bencilo; alquino opcionalmente
sustituido, tal como etino o propinilo; o R^{1'} y R^{2'}
juntos son una funcionalidad
ceto.
Cuando R_{2} es
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, R_{13} y
R_{14} son como se han definido en la Fórmula (I), es decir, cada
uno de R_{13} y R_{14} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un
aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno,
azufre o NR_{9}. Se reconoce que en algunos casos esto puede
producir el mismo resto que un resto heterociclil alquilo
C_{1-10} indicado anteriormente, que también es
una variable de R_{2} adecuada. Preferiblemente, R_{13} y
R_{14} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, preferiblemente metilo o bencilo. El
término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 3 ó 4 y
lo más preferiblemente 3, tal como en un grupo propilo. Los grupos
preferidos incluyen, pero sin limitación, aminopropilo,
(N-metil-N-bencil)aminopropilo,
(N-fenilmetil)amino-1-propilo
o dietilamino propilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11},
R_{11} es adecuadamente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, especialmente metilo. El término n
preferiblemente es de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, tal como en
un grupo etilo o propilo. Los grupos preferidos incluyen, pero sin
limitación, carboximetil-1-butilo,
carboxi-1-propilo o
2-acetoxietilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, m
es 0, 1 ó 2 y R_{18} es preferiblemente arilo, especialmente
fenilo, o alquilo C_{1-10}, especialmente metilo.
El término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó
3, tal como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, R_{11} es
adecuadamente hidrógeno, arilo, especialmente fenilo, o alquilo
C_{1-10}, especialmente metilo o etilo. El
término n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3,
tal como en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un grupo
(CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18},
R_{18} es adecuadamente alquilo, especialmente metilo. El término
n es preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, tal como
en un grupo etilo o propilo.
Cuando R_{2} es un arilo opcionalmente
sustituido, el arilo es preferiblemente fenilo. El anillo de arilo
puede estar opcionalmente sustituido una o más veces,
preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1-4},
halógeno, especialmente flúor o cloro,
(CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, especialmente
amino o mono- o di-alquilamino;
(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18},
donde m es 0, 1 ó 2; SH,
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14};
NR_{10}C(Z)R_{3} (tal como NHCO(alquilo
C_{1-10}));
NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (tal como
NHSO_{2}(alquilo C_{1-10})); y t es 0, o
un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, el fenilo está
sustituido en la posición 3 ó 4 con
(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, y
R_{18} es preferiblemente alquilo C_{1-10},
especialmente metilo.
Cuando R_{2} es un grupo heteroarilo o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, el anillo puede estar
opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente con uno o
dos sustituyentes, seleccionados independientemente una o más veces
entre alquilo C_{1-4}, halógeno, especialmente
flúor o cloro, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11},
(CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, especialmente
amino o mono- o di-alquilamino;
(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18},
donde m es 0, 1 ó 2; SH,
(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14},
NR_{10}C(Z)R_{3} (tal como NHCO(alquilo
C_{1-10}));
NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (tal como
NHSO_{2}(alquilo C_{1-10})); t es 0, o un
número entero de 1 a 4.
Un especialista en la técnica reconocerá
fácilmente que cuando R_{2} es un resto
(CR_{10}R_{20})_{n}OC(Z)R_{11} o
\hbox{(CR _{10} R _{20} ) _{n} }
OC(Z)NR_{13}R_{14}, o cualquier grupo sustituido
de una forma similar, n es preferiblemente al menos 2, lo que
permitirá la síntesis de compuestos estables.
Preferiblemente, R_{2} es alquilo
C_{1-4} (ramificado y no ramificado),
especialmente un grupo metilo, metiltio propilo, un metilsulfinil
propilo, amino propilo,
N-metil-N-bencilamino
propilo, dietilamino propilo, ciclopropil metilo, morfolinil
butilo, morfolinil propilo, morfolinil etilo, una piperidina o una
piperidina sustituida. Más preferiblemente, R_{2} es un metilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
n-propilo, metiltiopropilo o metilsulfinil propilo,
morfolino propilo, morfolinil butilo, fenilo sustituido con
halógeno, tioalquilo o sulfinil alquilo tal como un resto metiltio,
metilsulfinilo o metilsulfonilo; piperidinilo,
1-formil-4-piperidina,
1-bencil-4-piperidina,
1-metil-4-piperidina
o una
1-etoxicarbonil-4-piperidina.
En todos los casos de este documento en los que
hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el
engarce insaturado, es decir, el engarce de vinileno o acetileno
preferiblemente no está unido directamente a los restos nitrógeno,
oxígeno o azufre, por ejemplo en OR_{3}, o para ciertos restos
R_{2}.
Como se usa en este documento, "opcionalmente
sustituido", a menos que se defina específicamente significará
grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo;
hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi;
alcoxi C_{1-10}, tales como metoxi o etoxi;
alcoxi C_{1-10} sustituido con halo;
S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó
2, tales como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino,
alquilamino C_{1-10} mono y
di-sustituido, tales como el grupo NR_{7}R_{17};
o donde R_{7}R_{17} puede ciclarse junto con el nitrógeno al
que está unido para formar un anillo de 5 a 7 miembros que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S; un
grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-7} o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-10}, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo;
alquilo C_{1-10} sustituido con halo, tal como
CF_{2}CF_{2}H o CF_{3}; un arilo opcionalmente sustituido, tal
como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como
bencilo o fenetilo, donde estos restos arilo también pueden estar
sustituidos de una a dos veces con hidrógeno; hidroxi; alquilo
sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10};
S(O)_{m}-alquilo, amino mono y
di-sustituido, tal como en el grupo
NR_{7}R_{17}; alquilo o CF_{3}.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas por los especialistas en la técnica e incluyen sales
básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de
Fórmula (I) también pueden formarse con un catión farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto
carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son
bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen
cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio
cuaternario.
Los siguientes términos, como se usan en este
documento, se refieren a:
\bullet"halo" o "halógenos",
incluyen los halógenos: cloro, flúor, bromo y yodo.
\bullet"alquilo
C_{1-10}" o "alquilo" - radicales de
cadena lineal y ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que
la longitud de la cadena se limite de otra forma, incluyendo, pero
sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, n-pentilo y similares.
\bullet"cicloalquilo" se usa en este
documento para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 3
a 8 carbonos, incluyendo pero sin limitación, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
\bullet"cicloalquenilo" se usa en este
documento para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 5
a 8 carbonos, que tienen al menos un enlace, incluyendo pero sin
limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
\bullet"alquenilo" se usa en este
documento en todas los casos para referirse a radicales de cadena
lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a
menos que se limite la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin
limitación etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
similares.
\bullet"arilo" - fenilo y naftilo;
\bullet"heteroarilo" (en sí mismo o en
cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o
"heteroarilalquilo") - un sistema de anillos aromáticos de
5-10 miembros donde uno o más anillos contienen uno
o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O
o S, tal como, pero sin limitación, pirrol, pirazol, furano,
tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina,
pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol
o bencimidazol.
\bullet"heterociclilo" (en sí mismo o en
cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") - un
sistema de anillos de 4-10 miembros saturado o
parcialmente insaturado donde uno o más anillos contienen uno más
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S;
tal como, pero sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.
\bullet"aralquilo" o
"heteroaralquilo" o "heterociclil alquilo" se usa en este
documento para referirse a alquilo C_{1-4} como se
ha definido anteriormente unido a un resto arilo, heteroarilo o
heterociclilo como se ha definido anteriormente, a menos que se
indique otra cosa.
\bullet"sulfinilo" - el óxido S(O)
del correspondiente sulfuro, el término "tio" se refiere al
sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto
S(O)_{2} totalmente oxidado.
\bullet"aroílo" - un
C(O)Ar, donde Ar es un derivado de fenilo, naftilo o
alquilarilo tal como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero
sin limitación, bencilo y fenetilo.
\bullet"alcanoílo" - un
C(O)-alquilo C_{1-10},
donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Se reconoce que los compuestos de la presente
invención pueden existir en forma de estereoisómeros, regioisómeros
o diastereoisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más
átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémica y
ópticamente pura. Todos estos compuestos están incluidos dentro del
alcance de la presente invención.
Los compuestos ejemplificados de Fórmula (I)
incluyen:
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-acetamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(3-propionamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil-4-(4-fluorofenil)(-5-[2-(2-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(indol-4-iloxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
(+/-)1-(1-Hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
3-[4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol-1-il]propionitrilo
(R)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin
-4-il)imidazol
(S)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
(+/-)-1-(1-Fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-(fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilacetamido)fenoxi-pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamidofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a otros
compuestos de Fórmula (I) que se muestran y describen en la Sección
de Ejemplos Sintéticos de este documento.
Otros compuestos ejemplificados incluyen:
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenoxi)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-metilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-dimetilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-isopropilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otro aspecto de la presente invención son los
nuevos compuestos, y las composiciones farmacéuticas de los
siguientes compuestos, como se muestran y se describen en la Sección
de Ejemplos Sintéticos de este documento. Todos estos compuestos
son útiles en el método de tratamiento de enfermedades mediadas por
la quinasa CSBP descrito en este documento.
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxifenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-ciclohexil)etoxipirimidin-4-il]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropil)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otro aspecto de la presente invención son los
nuevos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
y las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la Tabla 1,
donde X es oxígeno o azufre, aunque en este documento sólo se
muestra X = oxígeno. Todos estos compuestos ejemplificados son
útiles en el método de tratamiento de las enfermedades mediadas por
la quinasa CSBP.
También se advierte que los compuestos
representativos de Fórmula (A) y (B) pueden encontrarse en la Tabla
1.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse
aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se
ilustran en los Esquemas I a XI de este documento. La síntesis
proporcionada en estos Esquemas es aplicable para la producción de
compuestos de Fórmula (I) que tienen una variedad de grupos R_{1},
R_{2} y R_{4} diferentes que se hacen reaccionar empleando
sustituyentes opcionales que se protegen adecuadamente, para
conseguir compatibilidad con las reacciones resumidas en este
documento. Generalmente, la desprotección posterior, en esos casos,
después produce compuestos de la naturaleza descrita. Aunque los
esquemas describen compuestos de Fórmula (I) en la que Y es oxígeno,
un especialista en la técnica será capaz de obtener fácilmente
compuestos de Fórmula (I) en la que Y es azufre, usando procesos de
reacción similares a los ejemplificados en este documento.
Los precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y
R_{4} pueden ser otros grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} que
pueden interconvertirse aplicando técnicas convencionales para la
interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, un compuesto de
la fórmula (I) en la que R_{2} es alquilo
C_{1-10} sustituido con halo puede convertirse en
el correspondiente derivado de alquil
C_{1-10}-N_{3} por reacción con
una sal de azida adecuada, y posteriormente, si se desea, puede
reducirse al correspondiente compuesto alquil
C_{1-10}-NH_{2}, que a su vez
puede hacerse reaccionar con R_{18}S(O)_{2}X,
donde X es halo (por ejemplo, cloro), para producir el compuesto
alquil
C_{1-10}-NHS(O)_{2}R_{18}
correspondiente.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula (I)
en la que R_{2} es alquilo C_{1-10} sustituido
con halo puede hacerse reaccionar con una amina R_{13}R_{14}NH
para producir el correspondiente compuesto alquil
C_{1-10}-NR_{13}R_{14}, o
puede hacerse reaccionar con una sal de un metal alcalino de
R_{18}SH para producir el correspondiente compuesto alquil
C_{1-10}-SR_{18}.
El Esquema I, mostrado anteriormente, puede
encontrarse en la patente de Estados Unidos 5.593.992, de Adams. et
al., cuya descripción se incorpora en su totalidad en este
documento como referencia. Los compuestos de Fórmula (I) se preparan
adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)
con un compuesto de la Fórmula (III) donde p es 0 ó 2, R_{1},
R_{2} y R_{4} son como se han definido en este documento para
la Fórmula (I), o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y
R_{4}, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y
posteriormente, si es necesario, convirtiendo un precursor de
R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}.
Se reconoce que en R_{2}NH_{2}, que se hace reaccionar con
R_{1}CHO para formar la imina de Fórmula (III), cuando el resto
R_{2} contiene un grupo funcional reactivo, tal como una amina
primaria o secundaria, un alcohol o un compuesto tiol, el grupo
debe protegerse adecuadamente. Los grupos protectores adecuados
pueden encontrarse en, Protecting Groups in Organic Synthesis,
Greene T W, Wiley-Interscience, Nueva York, 1981,
cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Por
ejemplo, cuando R_{2} es un anillo heterocíclico, tal como un
anillo piperidina, el nitrógeno se protege con grupos tales como
t-Boc, CO_{2}R_{18} o un resto arilalquilo
sustituido.
Adecuadamente, la reacción se realiza a
temperatura ambiente o con refrigeración (por ejemplo de -50º a
10ºC) o calentamiento en un disolvente inerte tal como cloruro de
metileno, DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o
dimetoxietano en presencia de una base apropiada tal como
K_{2}CO_{3}, t-buNH_{2},
1,8-diazabiciclo[5,4,0,]undec-7-eno
(DBU) o una base de guanidina tal como
1,5,7-triaza-biciclo[4,4,0]dec-5-eno
(TBD). Se ha descubierto que los intermedios de fórmula (II) son muy
estables y capaces de almacenarse durante un gran periodo de
tiempo. Preferiblemente, p es 2. Para el uso en este documento, PTC
se define como un catalizador de transferencia de fases.
Los compuestos de la Fórmula (II) tienen la
estructura:
en la que p es 0 ó 2; R_{4} es como se ha
definido para la Fórmula (I) y Ar es un arilo opcionalmente
sustituido como se define en este documento. Adecuadamente, Ar es
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halo.
Preferiblemente, Ar es fenilo o 4-metilfenilo, es
decir, un derivado de
tosilo.
La reacción de un compuesto de la Fórmula (II) en
la que p = 2 con un compuesto de la Fórmula
(III)-Esquema I da rendimientos consistentemente
superiores de compuestos de Fórmula (I) que cuando p = 0. Además,
la reacción de compuestos de Fórmula (II) en la que p = 2 es más
atractiva medioambiental y económicamente. Cuando p = 0, el
disolvente preferido usado es cloruro de metileno, que no es
atractivo desde el punto de vista medioambiental para
procesamientos a gran escala, y la base preferida, TBD, también es
cara y produce algunos subproductos e impurezas más que cuando se
usa la síntesis comercialmente atractiva (p =2) descrita en este
documento.
Como se indica, el Esquema I utiliza las
cicloadiciones 1,3-dipolares de un anión de un
tiometilisocianuro de arilo sustituido (cuando p = 0) a una imina.
Más específicamente, esta reacción requiere una base fuerte, tal
como una base de amina, para usarse para la etapa de
desprotonación. Se prefiere TBD disponible en el mercado aunque
también pueden usarse t-butóxido, Li+ o Na+ o K+
hexametildisilazida. Aunque el cloruro de metileno es el disolvente
preferido, pueden utilizarse otros disolventes halogenados tales
como cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres, tales como THF,
DME, DMF, éter dietílico, t-butil metil éter; así
como acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos. La reacción
puede realizarse de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 23ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC y aún
más preferiblemente a aproximadamente 4ºC para las reacciones que
implican un grupo R_{1} de pirimidina. Para los compuestos en los
que R_{1} es piridina, se reconoce que puede ser necesario variar
las condiciones de reacción de temperatura y disolventes, tal como
disminuyendo las temperaturas a aproximadamente -50ºC o cambiando el
disolvente por THF.
En un proceso adicional, los compuestos de
Fórmula (I) pueden prepararse acoplando un derivado adecuado de un
compuesto de Fórmula (IX):
en la que T_{1} es hidrógeno y T_{4} es
R_{4}, o como alternativa R_{1} y T_{4} son H, donde R_{1},
R_{2} y R_{4} son como se han definido anteriormente; con: (i)
cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo de
heteroarilo R_{1}H, en condiciones de acoplamiento del anillo,
para efectuar el acoplamiento del anillo heteroarilo R_{1} con el
núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando T_{4} es
hidrógeno, un derivado adecuado del anillo de arilo R_{4}H, en
condiciones de acoplamiento del anillo, para efectuar el
acoplamiento del anillo de arilo R_{4} al núcleo de imidazol en
la posición
4.
Tales reacciones de acoplamiento de
arilo/heteroarilo son conocidas por los especialistas en la
técnica. En general, un equivalente organometálico sintético de un
anión de un componente se acopla con un derivado reactivo del
segundo componente, en presencia de un catalizador adecuado. El
equivalente aniónico puede formarse a partir del imidazol de
Fórmula (IX), en cuyo caso el compuesto de arilo/heteroarilo
proporciona el derivado reactivo, o el compuesto de
arilo/heteroarilo, en cuyo caso el imidazol proporciona el derivado
reactivo. Por consiguiente, los derivados adecuados del compuesto de
Fórmula (IX) o los anillos de arilo/heteroarilo incluyen derivados
organometálicos tales como organomagnesio, organocinc,
organoestannano y derivados de ácido bórico y los derivados
reactivos adecuados incluyen los derivados de bromo, yodo,
fluorosulfonato y trifluorometanosulfonato. En el documento WO
91/19497 se describen procedimientos adecuados, cuya descripción se
incorpora en este documento como referencia.
Pueden hacerse reacciona derivados de
organomagnesio y organocinc adecuados de un compuesto de Fórmula
(IX) con un derivado de halógeno, fluorosulfonato o triflato del
anillo de heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador de
acoplamiento del anillo, tal como un catalizador de paladio (0) o
paladio (II), siguiendo el procedimiento de Kumada et al.,
Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Tales catalizadores
adecuados incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio y
PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino) -butano],
opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como
trietilamina. Además, también puede usarse un catalizador de níquel
(II), tal como Ni(II)Cl_{2}
(1,2-bifenilfosfino)etano, para acoplar un
anillo de arilo, siguiendo el procedimiento de Pridgen et al., J.
Org. Chem, 1982, 47, 4319. Los disolventes de reacción
adecuados incluyen hexametilfosforamida. Cuando el anillo de
heteroarilo es 4-piridilo, los derivados adecuados
incluyen 4-bromo y
4-yodo-piridina y los ésteres
fluorosulfonato y triflato de 4-hidroxipiridina.
Análogamente, los derivados adecuados para cuando el anillo de arilo
es fenilo incluyen los derivados de bromo, fluorosulfonato,
triflato y, preferiblemente, los de yodo. Pueden obtenerse
derivados de organomagnesio y organocinc adecuados tratando un
compuesto de Fórmula (IX) o el derivado de bromo del mismo con un
compuesto de alquillitio para producir el reactivo de litio
correspondiente por desprotonación o transmetalación,
respectivamente. Después, este intermedio de litio puede tratarse
con un exceso de un haluro de magnesio o haluro de cinc para
producir el correspondiente reactivo organometálico.
Un derivado de trialquilestaño del compuesto de
Fórmula (IX) puede tratarse con un derivado de bromuro,
fluorosulfonato, triflato o, preferiblemente, de yoduro de un
compuesto de anillo de arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte
tal como tetrahidrofurano, que contiene preferiblemente
hexametilfosforamida al 10%, en presencia de un catalizador de
acoplamiento adecuado, tal como un catalizador de paladio (0), por
ejemplo tetraquis-(trifenilfosfina)paladio, mediante
el método descrito por Stille, J. Amer. Chem. Soc, 1987,
109, 5478, Patentes de Estados Unidos 4.719.218 y 5.002.942
o usando un catalizador de paladio (II) en presencia de cloruro de
litio opcionalmente con la adición de una base tal como
trietilamina, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida.
Los derivados de trialquilestaño pueden obtenerse convenientemente
por metalación del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un
agente de litiación, tal como s-butil-litio
o n-butillitio, en un disolvente etéreo, tal como
tetrahidrofurano, o por tratamiento del derivado de bromo del
correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un alquil litio,
seguido, en cada caso, de tratamiento con un haluro de
trialquilestaño. Como alternativa, el derivado de bromo del
compuesto de Fórmula (IX) puede tratarse con un compuesto de
heteroaril o aril trialquil estaño en presencia de un catalizador
tal como
tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio,
en condiciones similares a las descritas anteriormente.
También son útiles derivados de ácido borónico.
Por lo tanto, un derivado de un compuesto de Fórmula (XI), tal como
el derivado de bromo, yodo, triflato o fluorosulfonato, puede
hacerse reaccionar con un ácido heteroaril- o
aril-borónico, en presencia de un catalizador de
paladio tal como tetraquis-(trifenilfosfina) -paladio o
PdCl_{2}[1,4-bis-(difenil-fosfino)-butano]
en presencia de una base tal como bicarbonato sódico, en
condiciones de reflujo, en un disolvente tal como dimetoxietano
(véase Fischer y Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84,
439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 y
Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También
pueden emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo, un disolvente
tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 100ºC, en
presencia de un catalizador de Pd (II) (véase Thompson W J et
al, J Org Chem, 49, 5237, 1984). Pueden prepararse
derivados de ácido borónico adecuados tratando el derivado de
magnesio o litio con un éster de trialquilborato, tal como trietil,
tri-iso-propil o tributilborato, de acuerdo con
procedimientos convencionales.
En tales reacciones de acoplamiento, se apreciará
fácilmente que deben tenerse en cuenta los grupos funcionales
presentes en los compuestos de Fórmula (IX). De esta manera, en
general, los sustituyentes amino y azufre deben estar sin oxidar y
sin proteger.
Los compuestos de Fórmula (IX) son imidazoles y
pueden obtenerse mediante cualquiera de los procedimientos descritos
anteriormente en este documento para la preparación de compuestos
de Fórmula (I). En particular, una
\alpha-halo-cetona u otras cetonas
activadas adecuadamente R_{4}COCH_{2}Hal (para compuestos de
Fórmula (IX) en la que T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal
(para compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{4} es hidrógeno)
pueden hacerse reaccionar con una amidina de la fórmula
R_{2}NH-C=NH, en la que R_{2} es como se ha
definido en la Fórmula (I), o una sal de la misma, en un disolvente
inerte tal como un disolvente de hidrocarburo halogenado, por
ejemplo cloroformo, a una temperatura moderadamente elevada y, si
es necesario, en presencia de un agente de condensación tal como
una base. La preparación de
a-halo-cetonas adecuadas se
describe en el documento WO 91/19497. Los ésteres reactivos
adecuados incluyen ésteres de ácidos orgánicos fuertes tales como
un ácido alcano sulfónico inferior o aril sulfónico, por ejemplo,
ácido metano o p-toluenosulfónico. La amidina se usa
preferiblemente en forma de una sal, adecuadamente la sal
clorhidrato, que después puede convertirse in situ en la
amidina libre, empleando un sistema de dos fases en el que el éster
reactivo es un disolvente orgánico inerte tal como cloroformo, y la
sal está en una fase acuosa a la que se le añade lentamente una
solución de una base acuosa, en una cantidad dimolar, con agitación
vigorosa. Pueden obtenerse amidinas adecuadas por métodos
convencionales, véase por ejemplo, Garigipati R, Tetrahedron
Letters, 190, 31, 1989.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un
compuesto de Fórmula (IX), en la que T_{1} es hidrógeno, con una
sal de N-acil heteroarilo, de acuerdo con el método
descrito en la patente de Estados Unidos 4.803.279, patente de
Estados Unidos 4.719.218 y patente de Estados Unidos 5.002.942,
para dar un intermedio en el que el anillo de heteroarilo está unido
al núcleo de imidazol y está presente en forma de un derivado
1,4-dihidro del mismo, intermedio que después puede
someterse a condiciones de desacilación oxidativa (Esquema II). La
sal del heteroarilo, por ejemplo una sal de piridinio, puede
formarse previamente o, más preferiblemente, prepararse in
situ añadiendo un haluro de carbonilo (tal como un haluro de
acilo, un haluro de aroílo, un éster de haloformiato de arilalquilo
o, preferiblemente, un éster de haloformiato de alquilo tal como un
bromuro de acetilo, cloruro de benzoílo, cloroformiato de bencilo
o, preferiblemente, cloroformiato de etilo) a una solución del
compuesto de Fórmula (IX) en el compuesto heteroarilo R_{1}H o en
un disolvente inerte tal como cloruro de metileno al que se le ha
añadido el compuesto heteroarilo. En las patentes de Estados Unidos
Nº 4.803.279, 4.719.218 y 5.002.942, cuya referencias se incorporan
en este documento como referencia en su totalidad, se describen
condiciones de desacilación y oxidación adecuadas. Los sistemas
oxidantes adecuados incluyen azufre en un disolvente o mezcla de
disolventes inertes, tal como decalina, decalina y diglime,
p-cimeno, xileno o mesitileno, en condiciones de reflujo o,
preferiblemente, t-butóxido potásico en butanol en una
atmósfera de aire seco u oxígeno.
Esquema
II
En un proceso adicional, ilustrado en el Esquema
III mostrado a continuación, los compuestos de Fórmula (I) pueden
prepararse tratando térmicamente un compuesto de Fórmula (X) o con
la ayuda de un agente de ciclación como oxicloruro de fósforo o
pentacloruro de fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann Chem,
1978, 1916 y Strzybny et al., J Org Chem, 1963, 28,
3381). Pueden obtenerse compuestos de Fórmula (X), por ejemplo,
acilando la correspondiente
a-ceto-amina con un derivado de
formiato activado tal como el correspondiente anhídrido, en
condiciones de acilación convencionales, seguido de la formación de
la imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona puede obtenerse a
partir de la cetona original por oxaminación y reducción y la cetona
requerida puede a su vez prepararse por descarboxilación del
beta-cetoéster obtenido de la condensación de un
éster aril (heteroaril) acético con el componente R_{1}COX.
Esquema
III
En el Esquema IV ilustrado a continuación, se
muestran dos (2) rutas diferentes que usan cetona (fórmula XI) para
preparar un compuesto de Fórmula (I). Se prepara una cetona
heterocíclica (XI) añadiendo el anión del arilheterociclilo, tal
como 4-metil-quinolina (preparada
por tratamiento del mismo con un alquillitio, tal como
n-butillitio), a una
N-alquil-O-alcoxibenzamida, éster, o a cualquier otro
derivado activado adecuadamente del mismo estado de oxidación. Como
alternativa, el anión puede condensarse con un benzaldehído, para
dar un alcohol que después se oxida para dar la cetona (XI).
Esquema
IV
\newpage
En otro proceso, los compuestos
N-sustituidos de Fórmula (I) pueden prepararse tratando el
anión de una amida de Fórmula (XII):
(XII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COH
en la que R_{1} y R_{2}
con:
(a) un nitrilo de la Fórmula (XIII):
(XIII)R_{4}CN
en la que R_{4} es como se ha definido
anteriormente en este documento,
o
(b) un exceso de un haluro de acilo, por ejemplo
un cloruro de acilo, de la Fórmula (XIV):
(XIV)R_{4}COHal
en la que R_{4} es como se ha definido
anteriormente en este documento y Hal es halógeno, o un anhídrido
correspondiente, para dar un intermedio bis-acilado que
después se trata con una fuente de amonio, tal como acetato
amónico.
Esquema
V
En el Esquema V mostrado anteriormente se ilustra
una variación de este procedimiento. Se trata una amina primaria
(R_{2}NH_{2}) con un halometilheterociclilo de Fórmula
R_{1}CH_{2}X para dar la amina secundaria que después se
convierte en la amida mediante técnicas convencionales. Como
alternativa, la amida puede prepararse como se ilustra en el
esquema V por alquilación de la formamida con R_{1}CH_{2}X. La
desprotonación de esta amida con una base de amida fuerte, tal como
di-iso-propilamida de litio o
bis-(trimetilsilil)amida sódica, seguido de la adición
de un exceso de un cloruro de aroílo produce el compuesto
bis-acilado que después se cierra para dar un compuesto de
imidazol de Fórmula (I), por calentamiento en ácido acético que
contiene acetato amónico. Como alternativa, el anión de la amida
puede hacerse reaccionar con un nitrilo de arilo sustituido para
producir directamente el imidazol de Fórmula (I).
La siguiente descripción y los esquemas son una
ejemplificación adicional del proceso descrito previamente en el
Esquema I. Pueden prepararse diversos derivados de aldehído de
pirimidina 6, como se representa en el siguiente esquema VI, por
modificación de los procedimientos de Bredereck et al. (Chem.
Ver. 1964, 97, 3407), cuya descripción se
incorpora en este documento como referencia. Después, estos
aldehídos de pirimidina se utilizan como intermedios en la síntesis
como se ha descrito en este documento.
Esquema
VI
\newpage
Van Leusen (van Leusen, et al., J. Org.
Chem. 1977, 42, 1153) fue el primero en informar
acerca de la reacción de timinas con isonitrilos de tosilmetilo. Las
condiciones informadas fueron las siguientes:
terc-butilamida (tBuNH_{2}) en
dimetoxietano (DME), K_{2}CO_{3} en MeOH y NaH en DME. Después
de examinar de nuevo estas condiciones se descubrió que cada una
producía bajas rendimientos. También se realizó una segunda ruta
que implica el intercambio de aminas para producir la
t-butilimina seguido de la reacción con el
isocianuro para producir un 1-tBu imidazol. Probablemente,
esto sucederá usando cualquier amina primaria como base. Las aminas
secundarias, que prefieren no usarse, también pueden descomponer
lentamente el isonitrilo. Probablemente, las reacciones requerirán
aproximadamente 3 equivalentes de amina para llegar a la
finalización, dando como resultado rendimientos aislados de
aproximadamente el 50%. Las aminas secundarias impedidas
(diisopropilamina), aunque se pueden utilizar, son muy lentas y
generalmente no demasiado eficaces. El uso de aminas terciarias y
aromáticas, tales como piridina y trietilamina no proporcionan
reacción en ciertas condiciones de ensayo, pero los tipos más
básicos como DBU y 4-dimetilaminopiridina (DMAP)
aunque lentamente, producen algunos rendimientos y por lo tanto
pueden ser adecuadas para el uso en este documento.
Como se representa en los Esquemas VII y VIII a
continuación, los aldehídos de pirimidina del Esquema VI pueden
condensarse con una amina primaria para generar una imina, que
puede aislarse o hacerse reaccionar adecuadamente in situ con
el isonitrilo deseado en presencia de una diversidad de bases y
disolventes adecuados, como se describe en este documento, para
producir los imidazoles
5-(4-pirimidinil)-sustituidos, en
los que R_{2} y R_{4} son como se han definido en este documento
para los compuestos de Fórmula (I).
Un método preferido para preparar compuestos de
Fórmula (I) se muestra a continuación en el Esquema VII. Las iminas,
preparadas y aisladas en una etapa, a menudo fueron alquitranosas y
difíciles de manejar. Normalmente el color negro también se
manifestó en el producto final. El rendimiento para la fabricación
de las iminas varió, y en su fabricación normalmente se usaron
disolventes medioambientalmente menos aceptables, tales como
CH_{2}Cl_{2}.
Esta reacción, en la que p = 2, requiere una base
adecuada para la realización de la reacción. La reacción requiere
una base suficientemente fuerte para desprotonar el isonitrilo. Las
bases adecuadas incluyen una amina, un carbonato, un hidruro o un
reactivo de alquil o arillitio; o mezclas de los mismos. Las bases
incluyen, pero sin limitación, carbonato potásico, carbonato
sódico, aminas primarias y secundarias, tales como
t-butilamina, diisopropilamina, morfolina,
piperidina, pirrolidina y otras bases no nucleófilas, tales como
DBU, DMAP y
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
(DABCO).
Los disolventes adecuados para el uso en este
documento incluyen, pero sin limitación,
N,N-dimetilformamida (DMF), MeCN, disolventes
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo,
tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes, tales
como metanol o etanol, benceno o tolueno, DME o EtOAc.
Preferiblemente, el disolvente es DMF, DME, THF o MeCN, más
preferiblemente DMF. El aislamiento del producto pueden realizarse
generalmente añadiendo agua y filtrando el producto como un
compuesto limpio.
Esquema
VII
Aunque para trabajar a gran escala no es
conveniente, a temperaturas por debajo de 25ºC (en THF)
probablemente sea necesaria la adición de NaH al isonitrilo.
Además, también se ha informado de que el BuLi es
una base eficaz para desprotonar tosilbencilisonitrilos a -50ºC
(DiSanto, et al., Synth. Commun. 1995, 25,
795).
Pueden utilizarse varias condiciones de
temperatura dependiendo de la base preferida. Por ejemplo,
utilizando tBuNH_{2}/DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3}
en DMF a temperaturas por encima de 40ºC, los rendimientos pueden
caer a aproximadamente un 20% y se espera que difieran muy poco con
temperaturas entre 0ºC y 25ºC. Por consiguiente, los intervalos de
temperatura por debajo de 0ºC, y por encima de 80ºC también se
contemplan dentro del alcance de esta invención. Preferiblemente,
los intervalos de temperatura son de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC. Para los fines de este documento, la
temperatura ambiente se establece generalmente como de 25ºC, pero
se reconoce que puede variar de 20ºC a 30ºC.
\newpage
Como se muestra en el Esquema VIII a
continuación, la imina se forma preferiblemente in situ en un
disolvente. Esta síntesis preferida es un proceso que se realiza
como una síntesis de un recipiente. Adecuadamente, cuando se utiliza
la amina primaria en forma de una sal, tal como en forma de la sal
clorhidrato en los Ejemplos, la reacción puede incluir además una
base, tal como carbonato potásico antes de la adición del
isonitrilo. Como alternativa, la piperidina puede requerir nitrógeno
para protegerse (PG) como se muestra a continuación, adecuadamente
el PG es BOC o C(O)_{2}R, donde R es preferiblemente
un resto alquilo, arilo o arilalquilo bien conocido por los
especialistas en la técnica. Las condiciones de reacción, tales como
los disolventes, bases, temperaturas, etc. son similares a las
ilustradas y descritas anteriormente para la imina aislada como se
muestra en el Esquema VII. Un especialista en la técnica reconocerá
fácilmente que en algunas circunstancias, la formación in
situ de la imina puede requerir condiciones deshidratantes o
puede requerir catálisis ácida.
Esquema
VIII
El Esquema IX describe un proceso alternativo
para obtener compuestos de fórmula (I). En este caso en particular,
el resto alquiltio se oxida en el resto metil sulfinilo o sulfonilo
que se hace reaccionar con un resto YR_{a} adecuado.
Esquema
IX
Otra realización de la presente invención es la
nueva hidrólisis de 2-tiometilpirimidina acetal en
2-tiometilpirimidina aldehído, como se muestra a
continuación en el Esquema X. La hidrólisis del acetal para dar el
aldehído usando diversas condiciones de reacción, tales como ácido
fórmico, no produce un rendimiento satisfactorio del aldehído, se
obtuvo <13%. La síntesis preferida implica el uso de AcOH (recién
preparado) como disolvente y H_{2}SO_{4} concentrado en
condiciones de calentamiento, preferiblemente una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico. Las condiciones de calentamiento
incluyen temperaturas de aproximadamente 60 a 85ºC, preferiblemente
de aproximadamente 70 a aproximadamente 80ºC ya que temperatura
superiores muestran un oscurecimiento de la mezcla de reacción.
Después de que la reacción se complete, la mezcla se enfría a
aproximadamente la temperatura ambiente y se retira el ácido
acético. Un procedimiento alternativo a éste y más preferido
implica calentar el acetal en HCl 3 N a 40ºC durante
aproximadamente 18 horas, enfriar y extraer la solución neutralizada
con bicarbonato en EtOAc.
\newpage
Esquema
X
Los compuestos de
2-(RaY)pirimidin-4-ilimidazol
finales de Fórmula (I), así como los compuestos similares que
contienen pirimidina, pueden prepararse mediante uno de tres
métodos: 1) reacción directa de la imina de 2-(RaY)pirimidina
con el isonitrilo; 2) oxidación del derivado de
2-alquiltiopirimidina en el correspondiente
sulfóxido, seguido de desplazamiento con el HYRa deseado en
condiciones básicas, por ejemplo usando una sal metálica de HYRa o
en presencia de una amina no nucleófila o una base de metal
alcalino; o 3) reacción de la imina de
2-halopirimidina o piridina con el isonitrilo,
seguido de desplazamiento con HYRa en condiciones básicas descritas
en el segundo método, véase también Adams et al., USSN 08/659, 102
presentado el 3 de junio de 1996, Esquema XI, cuya descripción se
incorpora como referencia en su totalidad en este documento.
Aunque en este documento se presentan estos
esquemas, por ejemplo, con un resto piperidina opcionalmente
sustituido para la posición R_{2} resultante, o un
4-fluorofenilo para R_{4}, puede añadirse
cualquier resto R_{2} o resto R_{4} adecuado de esta forma si
puede prepararse sobre la amina primaria. De forma similar,
cualquier R_{4} adecuado puede añadirse mediante la ruta de
isonitrilo.
Los compuestos de Fórmula (II), en el Esquema I,
pueden prepararse por los métodos de van Leusen et al., supra. Por
ejemplo, un compuesto de la Fórmula (II) puede prepararse
deshidratando un compuesto de la Fórmula
(IV)-Esquema I, donde Ar, R_{4} y p son como se
han definido en este documento.
Los agentes deshidratantes adecuados incluyen
oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo,
fosgeno o cloruro de tosilo en presencia de una base adecuada tal
como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases similares, etc.,
tales como piridina. Los disolventes adecuados son dimetoxi éter,
tetrahidrofurano o disolventes halogenados, preferiblemente THF. La
reacción es más eficaz cuando las temperaturas de reacción se
mantienen entre -10ºC y 0ºC. A temperaturas inferiores, la reacción
se realiza de forma incompleta y a temperaturas superiores la
solución se vuelve oscura y el rendimiento producto decae.
Los compuestos de fórmula
(IV)-Esquema I pueden prepararse haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (V)-Esquema I,
R_{4}CHO donde R_{4} es como se ha definido en este documento,
con ArS(O)_{p}H y formamida con o sin retirada del
agua, preferiblemente en condiciones deshidratantes, a la
temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, de
30º a 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo,
opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Como
alternativa, puede usarse cloruro de trimetilsililo en lugar del
catalizador ácido. Los ejemplos de catalizadores ácidos incluyen
ácido de canfor-10-sulfónico, ácido
fórmico, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de
hidrógeno o ácido sulfúrico.
En el Esquema XI mostrado a continuación se
muestra un método óptimo para fabricar un isonitrilo de Fórmula
(II).
Esquema
XI
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión del aldehído sustituido en la
tosilbencil formamida puede realizarse calentando el aldehído,
1-Esquema XI, con un ácido, tal como ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido fórmico o
ácido canforsulfónico; con formamida y ácido
p-tolueno-sulfínico [en condiciones
de reacción de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 24
horas]. Preferiblemente, no se usa disolvente. La reacción puede dar
rendimientos bajos (<30ºC) cuando se usan disolventes tales como
DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo o exceso de formamida. Las
temperaturas menores de 60ºC generalmente producen bajos
rendimientos del producto deseado y las temperaturas por encima de
60ºC pueden producir un producto que se descompone, u obtener una
bis formamida bencílica, 2-Esquema XI.
Otra realización de la presente invención es la
síntesis del compuesto de tosilbencil formamida, obtenido haciendo
reaccionar el intermedio de bisformamida, 2-Esquema
XI con ácido p-toluenosulfínico. En esta ruta
preferida, la preparación de la bis-formamida a
partir del aldehído se realiza calentando el aldehído con formamida,
en un disolvente adecuado con catálisis ácida. Los disolventes
adecuados son tolueno, acetonitrilo, DMF y DMSO o mezclas de los
mismos. Los catalizadores ácidos son bien conocidos en la técnica,
e incluyen, pero sin limitación, cloruro de hidrógeno, ácido
p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y otros
ácidos anhídridos. La reacción puede realizarse a temperaturas que
varían de aproximadamente 25ºC a 110ºC, preferiblemente a
aproximadamente 50ºC, adecuadamente durante de aproximadamente 4 a
aproximadamente 5 horas, aunque también son aceptables tiempos de
reacción más largos. Pueden observarse descomposición del producto y
rendimientos inferiores a temperaturas superiores (>70ºC) cuando
se usan tiempos de reacción prolongados. La conversión completa del
producto generalmente requiere la retirada del agua de la mezcla de
reacción.
Las condiciones preferidas para convertir un
derivado de bis-formamida en la tosilbencil
formamida se realiza calentando la bisformamida en un disolvente
adecuado con un catalizador ácido y ácido
p-touenosulfónico. Los disolventes para el uso en
esta reacción incluyen, pero sin limitación, tolueno y acetonitrilo
o mezclas de los mismos. También puede usarse otras mezclas de
estos disolventes con DMF o DMSO aunque pueden dar como resultado
rendimientos inferiores. Las temperaturas pueden variar de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC. Las temperaturas
menores de 40ºC y superiores a 60ºC no son preferidas, ya que
disminuyen el rendimiento y la velocidad. Preferiblemente, el
intervalo es de aproximadamente 40 a 60ºC, más preferiblemente a
aproximadamente 50ºC. El tiempo óptimo es de aproximadamente 4 a 5
horas, aunque puede ser superior. Preferiblemente, los ácidos usados
incluyen, pero sin limitación, ácido toluenosulfónico, ácido
canforsulfónico y cloruro de hidrógeno y otros ácidos anhidros. Más
preferiblemente, la bisformamida se calienta en
tolueno:acetonitrilo en una relación 1:1, con ácido
p-toluenosulfónico y cloruro de hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es la
ruta sintética preferida para la síntesis del compuesto de
tosilbencil formamida que se realiza usando un procedimiento de un
recipiente. Este proceso primero convierte el aldehído en el
derivado de bis-formamida y posteriormente hace
reaccionar el derivado de bis-formamida con ácido
toluenosulfónico. Este procedimiento combina las condiciones
optimizadas en un único proceso eficaz. De esta manera, pueden
obtenerse rendimientos superiores <90% de la aril
bencilformamida.
Las condiciones de reacción preferidas emplean un
catalizador, tal como cloruro de trimetilsililo (TMSCl), en un
disolvente preferido, tolueno:acetonitrilo preferiblemente en una
relación 1:1. Se prefiere un reactivo, tal como TMSCl, que reacciona
con el agua producida y que al mismo tiempo produce cloruro de
hidrógeno para catalizar la reacción. También se prefiere el uso de
cloruro de hidrógeno y ácido p-toluenosulfónico.
Por lo tanto, las tres condiciones de reacción adecuadas para el uso
en este documento incluyen 1) uso de un agente deshidratante que
también proporcione cloruro de hidrógeno, tal como TMSCl; o
mediante 2) uso de un agente deshidratante en una fuente adecuada de
fuente de ácido, tal como, pero sin limitación, ácido
canforsulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido toluenosulfónico; y
3) condiciones deshidratantes alternativas, tales como retirada por
destilación azeotrópica del agua, y el uso de un catalizador ácido y
ácido p-toluenosulfínico.
Los compuestos de fórmula (II) en la que p es 2
también pueden prepararse haciendo reaccionar, en presencia de una
base fuerte, un compuesto de la fórmula
(VI)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NC, con un compuesto
de la fórmula (VII)-Esquema I, ArSO_{2}L_{1} en
la que R_{4} y Ar son como se han definido en este documento y
L_{1} es un grupo saliente tal como halo, por ejemplo flúor. Las
bases fuertes adecuadas incluyen, pero sin limitación, alquillitios
tales como butillitio o diisopropilamida de litio (Van Leusen et
al., Tetrahedron Letters, Nº 23, 2367-68
(1972)).
Los compuestos de fórmula
(VI)-Esquema I pueden prepararse haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII)-Esquema
I, R_{4}CH_{2}NH_{2}, con un formiato de alquilo (por
ejemplo, formiato de etilo), para producir una amida intermedia que
puede convertirse en el isonitrilo deseado haciéndola reaccionar
con un agente de deshidratación bien conocido, tal como, pero sin
limitación, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de
tosilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula
(VIII)-Esquema I puede convertirse en un compuesto
de la fórmula (VI)-Esquema I por reacción con
cloroformo e hidróxido sódico en diclorometano acuoso con catálisis
de transferencia de fases.
Los compuestos de la fórmula
(III)-Esquema I pueden prepararse haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula R_{1}CHO con una amina
primaria R_{2}NH_{2}.
Los compuestos amino de la fórmula
(VIII)-Esquema I se conocen o pueden prepararse a
partir de los alcoholes, oximas o amidas correspondientes usando
interconversiones convencionales de grupos funcionales.
Los grupos protectores adecuados para el uso con
grupos hidroxilo y el nitrógeno de imidazol son conocidos en la
técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W,
Wiley-Interscience, Nueva York, 1981. Los ejemplos
adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres de
sililo, tales como t-butildimetilo o
t-butildifenilo y éteres de alquilo, tales como
metilo unido mediante una cadena alquilo de engarce variable,
(CR_{10}R_{20})_{n}. Los ejemplos adecuados de grupos
protectores de nitrógeno de imidazol incluyen
tetrahidropiranilo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticas de
Fórmula (I) pueden obtenerse de una forma conocida, por ejemplo por
tratamiento con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un
disolvente adecuado.
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I), comprendiendo
dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II):
con un compuesto de la Fórmula
(III):
en la que p es 0 ó 2; y una base suficientemente
fuerte para desprotonar el resto isonitrilo de Fórmula (II): y
R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se han definido en la Fórmula
(I) o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} y Ar
es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y por lo tanto, si es
necesario, convertir un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en
un grupo R_{1}, R_{2} y
R_{4}.
Una condición de reacción preferida incluye p = 0
y TBD como base.
Otras condiciones de reacción preferidas incluyen
p = 2, que la base sea una amina, un carbonato, un hidruro o un
reactivo de alquilo o alquillitio.
Preferiblemente, la imina de Fórmula (III) se
aísla antes de la reacción con la Fórmula (II).
Más preferiblemente, la imina de Fórmula (III) se
forma in situ antes de la reacción con la Fórmula (II).
Preferiblemente, la imina se forma in situ
haciendo reaccionar un aldehído de la fórmula R_{1}CHO, en la que
R_{1} es como se ha definido para la Fórmula (I), con una amina
primaria de la fórmula R_{2}NH_{2}, en la que R_{2} es como se
ha definido para la Fórmula (I).
Más preferiblemente, la formación de la imina
in situ utiliza condiciones de deshidratación y los
disolventes preferidos son
N,N-dimetil-formamida (DMF),
disolventes halogenados, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido
(DMSO), alcoholes, benceno o tolueno o DME.
Preferiblemente, la amina primaria
R_{2}NH_{2} para uso en este documento es aquella en la que
R_{2} es piridina,
1-formil-4-piperidina,
1-bencil-4-piperidina,
1-metil-4-piperidina,
1-etoxicarbonil-4-piperidina,
2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina,
morfolinoetilo, morfolinopropilo, pirrolidinilpropilo o
piperidinilpropilo.
Para los fines de esta invención, el uso de la
expresión "compuesto de Fórmula (I)" representa no sólo
compuestos de Fórmula (I), sino también compuestos de Fórmula (A) y
de Fórmula (B), a menos que se indique específicamente otra
cosa.
Los compuestos de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u
otro mamífero, que se exacerbe o se deba a una producción excesiva o
no regulada de citoquinas por las células de tal mamífero, tales
como, pero sin limitación, los monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de
inhibir citoquinas proinflamatorias tales como
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF y, por lo tanto, tienen utilidad en terapia. La
IL-1, la IL-6, la
IL-8 y el TNF afectan a una amplia diversidad de
células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas
derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y
críticos de una amplia diversidad de estados de enfermedad y
afecciones. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es
beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos
estados de enfermedad.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por
citoquinas que comprende administrar una cantidad eficaz que
interfiera con las citoquinas de un compuesto de Fórmula (I) o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir
proteínas proinflamatorias inducibles, tales como la
COX-2, que también recibe muchos otros nombres tales
como prostaglandina endoperóxido sintasa-2
(PGHS-2) y, por lo tanto, tienen utilidad en
terapia. Estos mediadores de lípidos proinflamatorios de la ruta de
la ciclooxigenasa (CO) se producen por la enzima
COX-2 inducible. Por lo tanto, se requiere la
regulación de la COX-2 que es responsable de estos
productos derivados del ácido araquidónico, tales como las
prostaglandinas, que afectan a una amplia diversidad de células y
tejidos y son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una
amplia diversidad de estados de enfermedad y afecciones. La
expresión de la COX-1 no se ve afectada por los
compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de
COX-2 puede aliviar o evitar la susceptibilidad
ulcerogénica asociada con la inhibición de la COX-1
que inhibe de esta manera prostaglandinas esenciales para ciertos
efectos citoprotectores. De esta manera, la inhibición de estos
mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir
y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Más notablemente,
estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas,
se han implicado en el dolor, tal como en la sensibilización de
receptores del dolor, o edema. Este aspecto del tratamiento del
dolor, por lo tanto, incluye el tratamiento del dolor neuromuscular,
dolor de cabeza, dolor de cáncer y dolor de artritis. Los
compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, tienen utilidad en la profilaxis o terapia en un ser
humano, u otro mamífero, por medio de la inhibición de la síntesis
de la enzima COX-2.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un método para inhibir la síntesis de
COX-2 que comprende administrar una cantidad eficaz
de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un
método para la profilaxis o tratamiento en un ser humano, u otro
mamífero, por medio de la inhibición de la síntesis de la enzima
COX-2.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen utilidad en
la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser
humano, u otro mamífero, que se exacerbe o se deba a una producción
excesiva o no regulada de IL-1, IL-8
o TNF por células de tal mamífero tales como, pero sin limitación,
monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención
se refiere a un método para inhibir la producción de
IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Hay muchos estados de enfermedad en los que una
producción excesiva o no regulada de IL-1 está
implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstos
incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, endotoxemia
y síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad
inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria
inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatoria del intestino,
tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis
múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome
de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis
asociada con la rubéola y sinovitis aguda. Ciertos indicios
recientes también asocian la actividad de la IL-1 a
la diabetes, a las células \beta pancreáticas y a la enfermedad
de Alzheimer.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La producción de TNF excesiva o no regulada se ha
implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades que
incluyen la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos, sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de
choque tóxico, síndrome de distrés respiratorio en adultos,
apoplejía, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar
crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción
ósea tales como osteoporosis, lesión de reperfusión, reacción del
injerto contra el hospedador, rechazos de aloinjertos, fiebre y
mialgias debidas a infección tal como influenza, caquexia
secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, (SIDA), SIDA, ARC (complejo
relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de
tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y
piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de infecciones virales, cuando tales virus son
sensibles a la regulación positiva por TNF o inducen la producción
de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento en
esta invención son los que producen TNF como resultado de la
infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por
medio de una reducción de la replicación, directa o indirectamente,
por los compuestos inhibidores de TNF de Fórmula (I). Tales virus
incluyen, pero sin limitación, VIH-1,
VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus
(CMV), influenza, adenovirus y el grupo de virus del herpes, tales
como, pero sin limitación, herpes zoster y herpes simplex. Por
consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para tratar a un mamífero afectado por un virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar al tal
mamífero una cantidad eficaz inhibidora de TNF de un compuesto de
Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos
distintos de seres humanos que necesitan la inhibición de la
producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el
tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen estados
de enfermedad tales como los indicados anteriormente, pero en
particular infecciones virales. Los ejemplos de tales virus
incluyen, pero sin limitación, infecciones por lentivirus tales como
el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis
caprina, virus Visna, o virus Maedi o infecciones por retrovirus
tales como, pero sin limitación, el virus de la inmunodeficiencia
felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia bovina, el virus de
la inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
usarse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de
enfermedad tópicos mediados o exacerbados por una producción
excesiva de citoquinas tales como IL-1 o TNF
respectivamente, tales como inflamación de las articulaciones,
eccema, psoriasis y otras afecciones cutáneas inflamatorias tales
como quemaduras solares; estados inflamatorios del ojo incluyendo
conjuntivitis; piresis, dolor y otros estados asociados con la
inflamación.
También se ha demostrado que los compuestos de
Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8
(interleuquina-8, NAP). Por consiguiente, en otro
aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la
producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está
implicada una producción excesiva o no regulada de
IL-8 en la exacerbación y/o causa de la enfermedad.
Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de
neutrófilos y son ejemplos la psoriasis, enfermedad inflamatoria
del intestino, asma, lesión de reperfusión cardíaca y renal,
síndrome de distrés respiratorio en adultos, trombosis y
glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con un
aumento de la producción de IL-8 que es responsable
de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de la inflamación. A
diferencia de otras citoquinas inflamatorias (IL-1,
TNF e IL-6), la IL-8 tiene la
propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de los
neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de
IL-8 ocasionaría una reducción directa de la
infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas,
en particular de IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF, de tal forma que los niveles de estas
citoquinas se reduzcan a valores normales, o en algunos casos a
valores por debajo de los normales, para mejorar o prevenir el
estado de enfermedad. Los niveles anormales de
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención,
constituyen: (i) niveles de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos
a células) mayores o iguales a un picogramo por ml; (ii) cualquier
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF asociado a células; o (iii) la presencia de ARNm de
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los
que se produce IL-1, IL-6 e
IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de
Fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) sobre
la producción de IL-1, IL-8 y TNF en
ensayos in vitro que se describen en este documento.
Como se usa en este documento, la expresión
"inhibición de la producción de IL-1
(IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere
a:
a) una reducción de los niveles excesivos in
vivo de la citoquina (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a
niveles normales o por debajo de los normales por medio de la
inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por todas
las células, incluyendo, pero sin limitación, los monocitos o
macrófagos;
b) una regulación negativa, a nivel genómico, de
niveles in vivo excesivos de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los
normales;
c) una regulación negativa, por medio de la
inhibición de la síntesis directa de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) como un acontecimiento posterior a la traducción; o
d) una regulación negativa, a nivel de la
traducción, de los niveles in vivo excesivos de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los
normales.
Como se usa en este documento, la expresión
"enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF" se refiere
a todos y cada uno de los estados de enfermedad en los que
participa el TNF, bien por la producción del propio TNF o porque el
TNF provoca la liberación de otra monoquina, tal como, pero sin
limitación, IL-1, IL-6 o
IL-8. Por lo tanto, un estado de enfermedad en el
que, por ejemplo, la IL-1 es un componente
principal y cuya producción o acción se exacerba o se secreta en
respuesta a TNF, se consideraría un estado de enfermedad mediado
por TNF.
Como se usa en este documento, el término
"citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que
afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula
las interacciones entre las células en la respuesta inmune,
inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin
limitación, monoquinas y linfoquinas, independientemente de las
células que las produzcan. Por ejemplo, generalmente se considera
que una monoquina se produce y se genera por una célula mononuclear,
tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras
células también producen monoquinas, tales como las células
destructoras naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos,
células endoteliales, astrocitos del cerebro, células estromáticas
de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B.
Generalmente se considera que las linfoquinas se producen por
linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin
limitación, interleuquina-1 (IL-1),
interleuquina-6 (IL-6),
interleuquina-8 (IL-8), Factor de
Necrosis Tumoral alfa (TNF-\alpha) y Factor de
Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad que interfiere con las citoquinas" o " cantidad
supresora de citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula (I) que reducirá los niveles in vivo de
la citoquina a niveles normales o por debajo de los normales,
cuando se administra a un paciente para la profilaxis o tratamiento
de un estado de enfermedad que se exacerba o se produce por una
producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Como se usa en este documento, la citoquina
mencionada en la frase "inhibición de una citoquina, para uso en
el tratamiento de un ser humano infectado por VIH" es una
citoquina que está implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de
la activación de células T y/o la expresión y/o replicación del gen
de VIH mediada por células T activadas y/o (b) cualquier problema
asociado con una enfermedad mediada por citoquinas tal como caquexia
o degeneración muscular.
Como el TNF-\alpha (también
conocido como linfotoxina) tiene una gran homología estructural con
el TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y
como ambos inducen respuestas biológicas similares y se unen al
mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como
el TNF-\beta se inhiben por los compuestos de la
presente invención y, de esta manera, se denominan en este
documento colectivamente "TNF", a menos que se indique
específicamente otra cosa.
Varios laboratorios han identificado
recientemente, de forma independiente, un nuevo miembro de la
familia de las quinasas MAP, denominado de forma alternativa CSBP,
p38 o RK. Se ha observado la activación de esta nueva proteína
quinasa por medio de una fosforilación doble en diferentes sistemas
celulares tras la estimulación por un amplio espectro de estímulos,
tales como estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacáridos
o citoquinas proinflamatorias tales como la
interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral.
Los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas de la presente
invención, los compuestos de Fórmula (I), se han considerado
inhibidores potentes y selectivos de la actividad quinasa de
CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son de ayuda para determinar la
implicación de las rutas de señalización en las respuestas
inflamatorias. En particular, por primera vez una ruta de
transducción de señales definitiva puede atribuirse a la acción de
lipopolisacáridos en la producción de citoquinas en macrófagos.
Además, de las enfermedades ya indicadas, también se incluye el
tratamiento de la apoplejía, neurotraumatismos, lesión de
reperfusión cardíaca y renal, insuficiencia cardíaca congestiva,
insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados
tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células
\beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular,
eccema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente se ensayó la actividad
anti-inflamatoria de los inhibidores de citoquinas
en varios modelos animales. Se eligieron modelos animales que fueran
relativamente insensibles a inhibidores de ciclooxigenasa para
revelar las actividades únicas de los agentes supresores de
citoquinas. Los inhibidores presentaron una actividad significativa
en muchos de tales estudios in vivo. Lo más notable es su
eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y la
inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque
endotóxico. En este último estudio, la reducción del nivel
plasmático de TNF estaba correlacionada con la supervivencia y la
protección frente a la mortalidad relacionada con el choque
endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los
compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo
de huesos largos fetales de rata. Griswold et al., (1988)
Arthritis Rheum. 31:1406-1412;
Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27,
51-61; Votta et al., (1994) in vitro.
Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993).
B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696,
149-170.
Son enfermedades crónicas que tienen un
componente angiogénico inapropiado diversas neovascularizaciones
oculares, tales como la retinopatía diabética y la degeneración
macular. Otras enfermedades crónicas que presentan una
proliferación excesiva o aumentada del sistema vascular son el
crecimiento de tumores y metástasis, aterosclerosis y ciertos
estados artríticos. Por lo tanto, los inhibidores de la quinasa
CSBP serían de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de
estos estados de enfermedad.
La expresión "proliferación excesiva o
aumentada de una angiogénesis inapropiada en el sistema
vascular", como se usa en este documento, incluye, pero sin
limitación, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y
enfermedades oculares.
La expresión "angiogénesis inapropiada",
como se usa en este documento, incluye, pero sin limitación,
enfermedades que se caracterizan por la proliferación de vesículas
con una proliferación de tejidos asociada, tal como la que se
produce en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por la
quinasa CSBP en un mamífero que lo necesita, preferiblemente un ser
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se
formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, esta invención
también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones
farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse
convenientemente por cualquiera de las vías usadas convencionalmente
para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía oral,
tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I)
pueden administrarse en formas de dosificación convencionales
preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos
farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos
convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un
segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos
procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión
o disolución de los ingredientes, según sea apropiado, para obtener
la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable viene dictada por
la cantidad de ingrediente activo con la que se va a combinar, la
vía de administración y otras variables bien conocidas. El o los
vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no
perjudiciales para el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos
lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, peptina, goma
arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son
ejemplos de vehículos líquidos jarabes, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o
diluyente puede incluir un material de retraso en el tiempo bien
conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia diversidad de formas
farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la
preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una
cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos o
transformarse en una pastilla para chupar o gragea. La cantidad de
vehículo sólido variará ampliamente, pero preferiblemente será de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un
vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe,
emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril
tan como una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica, es decir por medio de administración
no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula
(I) externamente en la epidermis o en la cavidad bucal y la
instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal forma
que el compuesto no entre significativamente en la corriente
sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere
a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas
para penetrar a través de la piel hasta el sitio de la inflamación,
tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas
adecuadas para la administración en el ojo, oído o nariz. El
ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica,
de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la
formulación. Sin embargo, puede comprender hasta 10% p/p, aunque
preferiblemente comprenderá menos de 5% p/p, más preferiblemente de
0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen las adecuadas para la aplicación en el piel o en el ojo.
Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que
contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse por métodos
similares a los utilizados para la preparación de gotas. Las
lociones o linimentos para aplicación en la piel también pueden
incluir un agente para acelerar el secado y para refrigerar la
piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un hidratante tal como
glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de
arachis.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para aplicación externa. Pueden obtenerse mezclando el
ingrediente activo en una forma finamente dividida o en forma de
polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no
acuoso, con la ayuda de una maquinaria adecuada, con una base grasa
o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite
de almendras, de maíz, de arachis, de ricino o de oliva; lanolina o
sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico
junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogel. La
formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado
tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como
éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo.
También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas
naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como
arenas silíceas, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosa u oleosas
estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida
y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluyen
un agente tensioactivo. La solución resultante después puede
clarificarse por filtración, transferirse a un recipiente adecuado
que después se cierra herméticamente, y esterilizarse por
tratamiento en autoclave o mantenimiento a 98-100ºC
durante media hora. Como alternativa, la solución puede
esterilizarse por filtración y transferirse al recipiente por una
técnica aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas
adecuados para incluirse en las gotas nitrato o acetato
fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato
de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la
preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol
diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía parenteral, es decir, por administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal,
intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas
de administración parenteral subcutáneas e intramusculares. Las
formas de dosificación apropiadas para tal administración pueden
prepararse por técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula
(I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por
administración de inhalación intranasal y oral. Las formas de
dosificación apropiadas para tal administración, tales como una
formulación de aerosol o un inhalador de dosis medidas, pueden
prepararse por técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos en este
documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de
dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0,1
a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente
de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación
parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80
mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente
0,2 a aproximadamente 30 mg/kg y más preferiblemente de
aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópico
diario preferiblemente será de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una
a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de
dosificación por inhalación diario preferiblemente será de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Un
especialista en la técnica también reconocerá que la cantidad óptima
y la separación de las dosificaciones individuales de un compuesto
de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se
determinará por la naturaleza y extensión de la afección a tratar,
la forma, la vía y el sitio de administración, y el paciente
particular que se esté tratando, y que tales óptimos pueden
determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la
técnica también apreciará que el curso de tratamiento óptimo, es
decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo administradas al día
durante un número definido de días, puede determinarse por los
especialistas en la técnica usando ensayos de determinación de
cursos de tratamiento convencionales.
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) también
pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de
mamíferos distintos de seres humanos, que necesitan una inhibición
de la producción de citoquinas. En particular, las enfermedades
mediadas por citoquinas para el tratamiento terapéutico o
profiláctico en animales incluyen estados de enfermedad tales como
los indicados en este documento en la sección de Métodos de
Tratamiento, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos de
tales virus incluyen, pero sin limitación, infecciones por
lentivirus tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el
virus de la artritis caprina, el virus Visna o el virus Maedi, o
infecciones por retrovirus tales como, pero sin limitación, el virus
de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la
inmunodeficiencia bovina, el virus de la inmunodeficiencia canina u
otras infecciones retrovirales.
La invención se describirá a continuación
haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son
simplemente ilustrativos y no deben considerarse limitantes del
alcance de la presente invención.
Los efectos inhibidores de citoquinas de los
compuestos de la presente invención pueden determinarse por los
siguientes ensayos in vitro:
Los ensayos de interleuquina-1
(IL-1), interleuquina-8
(IL-8) y del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son
bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse en varias
publicaciones y patentes. Se describen ensayos adecuados
representativos para uso en este contexto en Adams et al.,
documento US 5.593.992, cuya descripción se incorpora como
referencia en su totalidad.
(1) Griswold et al., Drugs Under Exp.
and Clinical Res. XIX (6) 243-248 (1993); o
(2) Boehm et al., Journal of Medicinal
Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cuyas
descripciones se incorporan en este documento como referencia en su
totalidad.
Para evaluar la inhibición in vivo de la
producción de TNF-\alpha inducida por LPS en
roedores, se inyectó LPS tanto a ratones como a ratas.
Se pretratan ratones Balb/c macho de Charles
River Laboratories (durante 30 minutos) con compuesto o vehículo.
Después del tiempo de pretratamiento de 30 minutos, los ratones
reciben LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo
055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 25
\mug/ratón en 25 \mul de solución salina tamponada con fosfato
(pH 7,0) por vía intraperitoneal. Dos horas después, los ratones se
sacrifican por inhalación de CO_{2}, se recogen muestras de sangre
por exanguinación en tubos de recogida de sangre heparinizados y se
almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan y el
plasma se recoge y se almacena a -20ºC hasta que se ensaya con
respecto al TNF\alpha por ELISA.
Se pretratan ratas Lewis macho de Charles River
Laboratories a diversos tiempos con compuesto o vehículo. Después
de un tiempo de pretratamiento determinado, las ratas reciben LPS
(lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo
055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 3,0
mg/kg por vía intraperitoneal. Las ratas se sacrifican por
inhalación de CO_{2} y se recoge sangre entera heparinizada de
cada rata por punción cardiaca 90 minutos después de la inyección
de LPS. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge
para el análisis de los niveles de TNF\alpha por medio de un
ELISA.
Los niveles de TNF\alpha se midieron usando un
ELISA de tipo sándwich, como se describe en Olivera et al., Circ.
Shock, 37, 301-306, (1992), cuya descripción se
incorpora como referencia en su totalidad en este documento, usando
un anticuerpo monoclonal de hámster
anti-TNF\alpha murino (Genzyme, Boston, MA) como
anticuerpo de captura y un anticuerpo policlonal de conejo
anti-TNF\alpha murino (Genzyme) como segundo
anticuerpo. Para la detección, se añadió anticuerpo de cabra
anti-conejo conjugado con peroxidasa (Pierce,
Rockford, IL), seguido de un sustrato para la peroxidasa (1 mg/ml
de ortofenilendiamina con peróxido de urea al 1%). Los niveles de
TNF\alpha en las muestras de plasma de cada animal se calcularon
a partir de una curva patrón generada con el TNF\alpha murino
recombinante (Genzyme).
Se preparó el compuesto de ensayo a
concentraciones 10 X y se preparó LPS a 1 \mug/ml (concentración
final de LPS 50 ng/ml) y se añadió en volúmenes de 50 \mul a
tubos eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre entera humana
heparinizada a partir de voluntarios sanos, se introdujo en
volúmenes de 0,4 ml en tubos eppendorf que contenían compuestos y
LPS, y después los tubos se incubaron a 37ºC. Después de una
incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 5000 rpm durante
5 minutos en una microcentrífuga TOMY, se extrajo el plasma y se
almacenó a -80ºC.
La IL-1 y/o el TNF se
cuantificaron usando una tecnología ELISA estandarizada. Se usó un
kit ELISA local para detectar la IL-1 y el TNF
humanos. Las concentraciones de IL-1 o TNF se
determinaron a partir de curvas patrón de la citoquina apropiada y
los valores de CI50 para el compuesto de ensayo (concentración que
inhibía 50% de la producción de citoquina estimulada por LPS) se
calcularon por análisis de regresión lineal.
Se creó un ensayo de unión radiocompetitiva para
proporcionar una selección primaria muy reproducible para los
estudios de estructura-actividad. Este ensayo
proporciona muchas ventajas con respecto a los bioensayos
convencionales que utilizan monocitos humanos recién aislados como
fuente de citoquinas y ensayos ELISA para cuantificarlos. Además de
ser un ensayo mucho más fácil, el ensayo de unión se ha validado
extensivamente para proporcionar una alta correlación con los
resultados del bioensayo. Se creó un ensayo de unión al inhibidor de
citoquina específico y reproducible usando la fracción citosólica
soluble de células THP.1 y un compuesto radiomarcado. La Solicitud
de Patente USSN 08/123175 de Lee et al., presentada en septiembre de
1993, USSN; Lee et al., documento PCT 94/10529 presentado el 16 de
septiembre de 1994 y Lee et al., Nature 300, n(72),
739-746 (Dic. 1994) cuyas descripciones se
incorporan en su totalidad como referencia en este documento,
describen el método indicado anteriormente para seleccionar fármacos
e identificar compuestos que interaccionan y se unen a la proteína
de unión específica a citoquinas (en lo sucesivo CSBP). Sin
embargo, para los fines de la presente invención, la proteína de
unión puede estar en forma aislada en solución, o en forma
inmovilizada, o puede modificarse por ingeniería genética para
expresarse en la superficie de células hospedadoras recombinantes,
tal como en un sistema de presentación de fagos o como proteínas de
fusión. Como alternativa, en el protocolo de selección pueden
emplearse células enteras o fracciones citosólicas que comprenden
las CSBP. Independientemente de la forma de la proteína de unión,
una pluralidad de compuestos entran en contacto con la proteína de
unión en condiciones suficientes para formar un complejo de
compuesto/proteína de unión y se detectan compuestos capaces de
formar, potenciar o interferir con dichos complejos.
Este ensayo mide la transferencia catalizada por
CSBP de ^{32}P desde [a-^{32}P]ATP a un
resto de treonina en un péptido derivado del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia:
KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681).
(Véase Gallagher, et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine
Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase";
BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 4,
49-64).
Las reacciones de quinasa (volumen total 30
\mul) contienen: tampón Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 10 mM;
ATP^{(1)} 170 \muM; Na orto vanadato 10 \muM; péptido T669
0,4 mM; y 20-80 ng de CSBP2 purificada expresada en
levaduras (véase Lee et al., Nature 300, n(72),
739-746(Dic. 1994)). Los compuestos (5 \mul
de [6X] solución madre^{(2)}) se preincuban con la enzima y el
péptido durante 20 minutos en hielo antes de comenzar las
reacciones con 32P/MgATP. Las reacciones se incuban a 30ºC durante
10 minutos y se interrumpen por la adición de 10 \mul de ácido
fosfórico 0,3 M. El péptido marcado con 32P se separa en filtros de
fosfocelulosa (Wattman, p81) añadiendo 30 \mul de mezcla de
reacción. Los filtros se lavan 3 veces con ácido fosfórico 75 mM
seguido de dos lavados con H_{2}O y se cuenta el 32P.
^{(1)}Se determinó una Km de CSBP para ATP de
170 \muM. Por lo tanto, los compuestos se seleccionaron al valor
de Km de ATP.
^{(2)}Los compuestos normalmente se disuelven
en DMSO y se diluyen en tampón Hepes 25 mM para conseguir una
concentración final de DMSO de 0,17%.
Los compuestos representativos de Fórmula (I),
los Ejemplos 2 a 18, han demostrado una actividad inhibidora
positiva de una CI_{50} < 50 \muM en este ensayo de
unión.
A continuación se muestra una pequeña variación
del ensayo anterior:
Las reacciones se realizaron en una placa de 96
pocillos de fondo redondo (de Corning) en un volumen de 30 ml. Las
reacciones contenían (en concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5;
MgCl_{2} 8 mM; ATP 0,17 mM (la Km_{[ATP]} de p38 (véase Lee et
al., Nature 300 n72 pág. 639-746 (Dic. 1994)); 2,5
\muCi de [g-32P]ATP; ortovanadato sódico
0,2 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1%; glicerol al 10%; péptido T669 0,67
mM; y p38 purificada y activada expresada en levaduras
2-4 nM. Las reacciones se iniciaron por la adición
de [gamma-32P]Mg/ATP, y se incubaron durante
25 minutos a 37ºC. Se incubaron inhibidores (disueltos en DMSO) con
la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de añadir
el 32P-ATP. La concentración final de DMSO fue
0,16%. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 \mul de ácido
fosfórico 0,3 M, y el péptido fosforilado se aisló de las
reacciones capturándolo en filtros de fosfocelulosa p81. Los
filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el 32P incorporado se
cuantificó usando un contador de centelleo beta. En estas
condiciones, la actividad específica de p38 fue de
400-450 pmol/pmol de enzima, y la actividad fue
lineal durante un periodo de incubación de hasta dos horas. Los
valores de actividad quinasa se obtuvieron después de restar los
valores generados en ausencia de sustrato que eran
10-15% de los valores totales.
Los compuestos finales representativos de Fórmula
(I), Ejemplo 20 (Ejemplo 99), 21 (Ejemplo 100), 23 (Ejemplo 98) y
27 (Ejemplo 97) han demostrado una actividad inhibidora positiva de
una CI_{50} de < 50 \muM en este ensayo de quinasa.
Los Ejemplos sintéticos 95, 96, 101, 102, 104 a
119, y 122 a 129 han demostrado una actividad inhibidora positiva
de una CI_{50} de < 50 \muM en este ensayo de quinasa.
Los compuestos de la serie de la Tabla 1 se
ensayaron a niveles de concentración de selección de 3 \muM o 17
\muM y se descubrió que no todos los compuestos de esta tabla
eran activos a esta concentración.
Este ensayo describe un método para determinar el
efecto inhibidor de compuestos de Fórmula (I) sobre la expresión de
la proteína PGHS-2 humana en monocitos humanos
estimulados por LPS. En varias publicaciones puede encontrarse un
ensayo adecuado para la expresión de la proteína
PGHS-2, incluyendo la Patente de Estados Unidos
5.593.992 cuya descripción se incorpora en este documento como
referencia.
Este ensayo proporciona el examen de la expresión
del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales
específicas después de una lesión traumática cerebral (TBI) de
percusión de fluido lateral inducida experimentalmente en ratas.
Como el TNF-a puede inducir el factor de crecimiento
nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas desde
astrocitos activados, esta alteración
post-traumática en la expresión de gen de
TNF-a juega un papel importante en la respuesta
tanto aguda como regenerativa al traumatismo del SNC. Puede
encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya
descripción se incorpora en este documento como referencia.
Este ensayo caracteriza la expresión regional del
ARNm de la interleuquina-1\beta
(IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas
después de una lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de
fluido lateral experimental en ratas. Los resultados de estos
ensayos indican que después de la TBI, la expresión temporal del
ARNm de IL-1\beta se estimula regionalmente en
regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en
citoquinas, tales como IL-1\beta, juegan un papel
en las secuelas patológicas o regenerativas
post-traumáticas de la lesión cerebral. Puede
encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya
descripción se incorpora en este documento como referencia.
En el documento WO 97/32583, cuya descripción se
incorpora en este documento como referencia, se describe un ensayo
para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que puede
usarse para demostrar que la inhibición de citoquinas detendrá la
destrucción de tejidos debida a una proliferación excesiva o
inapropiada de vasos sanguíneos.
La invención se describirá a continuación
haciendo referencia a los siguientes ejemplos que simplemente son
ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la
presente invención. Todas las temperaturas se proporcionan en grados
centígrados, todos los disolventes tienen la mayor pureza
disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones
anhidras en una atmósfera de argón a menos que se indique otra
cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en
grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un
espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo de átomos rápidos o
en un espectrómetro de masas de ionización de electronebulización de
plataforma Micromass en el modo de ion positivo usando 95:5
CH_{3}CN/CH_{3}OH con ácido fórmico al 1% como disolvente de
vehículo, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de
^{1}H-RMN (en lo sucesivo "RMN") se
registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o AM
400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete,
t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete y a indica una señal
ancha. Sat. indica una solución saturada, eq indica la proporción de
un equivalente molar de reactivo con respecto al reactivo
principal.
La cromatografía ultrarrápida se realiza en gel
de sílice de Merck 60 (malla 230-400).
Se agitaron conjuntamente dimetil acetal de
aldehído pirúvico (60 mililitros (en lo sucesivo "ml"), 459
milimoles (en lo sucesivo "mmol")) y
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (60 ml, 459
mmol) a 100ºC durante 18 horas (en lo sucesivo "h"). La mezcla
se enfrió.
A la mezcla anterior se le añadieron metanol (300
ml), tiourea (69,9 g) y metóxido sódico (231 mol, al 25% en peso en
MeOH) y se agitó a 70ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añadió
gota a gota yodometano (144 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente. Después de diluir con EtOAc y H_{2}O, la
fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite pardo
(75,5 gramos (en lo sucesivo "g"), rendimiento 82%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): d 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,40
(s, 6H).
El producto del ejemplo 1(a) (9,96 g, 50
mmol) y HCl 3 N (42 ml, 126 mmol) se combinaron y se agitaron a
48ºC durante 16 h, se enfriaron a 23ºC, se combinaron con EtOAc (200
ml) y se basificaron mediante la adición de Na_{2}CO_{3} (12,6
g, 150 mmol). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró y el residuo se filtró a
través de una capa de celite (aprox. 150 ml) con CH_{2}Cl_{2},
produciendo 7,49 g (97%) del compuesto del título. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,96 (s, 1), 8,77 (d, 1), 7,44 (d, 1), 2,62
(s, 3).
Se disolvieron conjuntamente
1-t-butoxicarbonilpiperidina-4-ona
(disponible en el mercado de Lancaster Chem) (39,9 g, 0,20 mol),
THF (150 ml), H_{2}O (300 ml) y H_{2}NOH\cdotHCl (55,2, 0,80
mol) y se añadió en pequeñas porciones Na_{2}CO_{3} (55,2 g,
0,53 mol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 h, la mayor parte
del THF se evaporó al vacío, se ajustó a pH > 10 con NaOH acuoso
50%, se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y se concentró hasta una
espuma blanca. Se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó
al vacío, produciendo 40,31 g.
El residuo anterior se disolvió en EtOH
(absoluto) (1 l), se añadió Ni Raney (50 ml de una suspensión en
EtOH) y la mezcla se redujo en una atmósfera de H_{2} (344,737
kPa) durante 3,5 h. El catalizador se retiró por filtración y se
lavó con EtOH. La concentración produjo 38,44 g (total del 96%) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó
en un sólido blanco tras un periodo de reposo a -20ºC.
El producto de la etapa anterior (6,51 g, 32,6
mmol), MgSO_{4} (aprox. 2 g), el producto del ejemplo 1(b)
(4,84 g, 31,4 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se combinaron y se
agitaron a 23ºC durante 16 horas. La filtración y la concentración
del filtrado produjeron el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1),
8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2),
2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
A una suspensión de sal sódica del ácido
p-toluenosulfínico (30 g) en H_{2}O (100 ml) se
le añadió metil t-butil éter (50 ml) seguido de la
adición gota a gota de HCl concentrado (15 ml). Después de agitar
durante 5 min, la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se
extrajo con metil t-butil éter. La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró casi a sequedad. Se añadió
hexano y el precipitado resultante se recogió para producir ácido
p-toluenosulfínico; rendimiento de 22 g.
Se combinaron ácido
p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 mmol),
p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol), formamida
(20 ml, 503 mmol) y ácido canforsulfónico (4 g, 17,3 mmol) y se
agitó a 60ºC durante 18 h. El sólido resultante se disolvió, se
agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82 ml) y después se
filtró. El sólido se suspendió de nuevo en MeOH/hexanos (1:3, 200
ml) y se agitó vigorosamente para disolver los trozos restantes. La
filtración produjo el compuesto del título (27 g, rendimiento 62%):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43
(dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s,
3H).
Se enfrió
4-fluorofenil-tolilsulfonometilformamida
(2,01 g, 6,25 mmol) en DME (32 ml) a -10ºC. Se añadió POCl_{3}
(1,52 ml, 16,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de
trietilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en DME (3 ml) manteniendo la
temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó
gradualmente a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en
H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y
se filtró para producir el compuesto del título (1,7 g, rendimiento
90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10
(t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Se combinaron el producto del ejemplo 1(d)
y el producto del ejemplo anterior (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml)
y K_{2}CO_{3} (4,43 g, 32,4 mmol) y se agitaron durante 2 días,
se diluyeron con Et_{2}O y se filtraron. El sólido se lavó con
Et_{2}O y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. La
trituración del sólido con Et_{2}O, la filtración, el lavado con
más Et_{2}O y el secado al vacío produjeron 9,07 g del compuesto
del título en forma de un sólido blanco (62% del producto del
ejemplo 1(b)). MS ES+ m/z = 470 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (9,07 g, 19,3
mmol) disuelto en THF se enfrió a -10ºC y se le añadió gota a gota
OXONE (28,5 g, 46,4 mmol) en H_{2}O (250 ml). La mezcla
resultante se agitó a 23ºC durante 24 horas, se combinó con hielo
(100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml) con agitación y la fase acuosa
se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se secó al vacío para producir
8,27 g (85%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ES+ m/z = 502 (MH^{+}).
Se lavó NaH (al 60% en aceite mineral) (1,6 g, 40
mmol) con THF seco, se estratificó con más THF (75 ml) y se le
añadió fenol (4,14 g, 44 mmol) en forma de un sólido. La reacción
vigorosa remitió en 5 min, después se añadió en porciones el
producto del ejemplo anterior (5,01 g, 10 mmol) y la reacción se
agitó durante 90 min, se concentró al vacío y el residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con NaOH acuoso 10%
(2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una capa de
gel de sílice con MeOH 0-2% en CH_{2}Cl_{2}, la
fracción deseada se concentró y el residuo se cristalizó en
acetona/hexano para producir 2,79 g (54%). MS ES+ m/z = 502
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (3,91 g, 7,59
mmol) se combinó con TFA enfriado con hielo (75 ml) y después se
calentó a 23ºC, se agitó durante 15 min, la reacción se concentró
al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH
acuoso 10% (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y
el residuo se cristalizó en acetona/hexano para producir 2,24 g
(71%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. P.f.
= 182-183ºC.
Los siguientes compuestos se han preparado
mediante métodos análogos a los mostrados anteriormente:
ES (+) MS m/e = 473 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 487 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 415 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 443 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 430 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 4478 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 455 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 373 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 375 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 401 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 391 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 386 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 467 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 467 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 467 (MH^{+})
ES (+) MS m/e = 528 (MH^{+})
Se combinaron ácido
3-hidroxifenilacético (0,50 g, 3,3 mmol), BOC
piperazina (0,737 g, 3,96 mmol), Et_{3}N (0,92 ml, 6,6 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (7 ml), se enfriaron a 4ºC y se añadió cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico
sólido (0,840 g, 3,3 mmol) en una atmósfera de Ar. El baño de hielo
se retiró y se obtuvo una solución transparente tras el
calentamiento a 23ºC. Después de 1 hora la tlc (placas de sílice,
19:1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) indicó que la reacción se había
completado. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se
lavó con HCl 0,3 N (20 ml), H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} acuoso
saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y el filtrado se diluyó con
CH_{3}OH y CH_{3}OH a aprox. 4% en CH_{2}Cl_{2} y se filtró
a través de una capa de sílice para producir el compuesto del
título en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d
7,13 (m, 1), 6,81 (s, 1), 6,73 (d, 1), 6,68 (d, 1), 3,69 (s, 2),
3,59 (m, 2), 3,39 (m, 4), 3,22 (m, 2), 1,46 (s, 9).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar por el procedimiento del ejemplo 1(e) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 742 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar por el procedimiento del ejemplo 1(f) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 542 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos pueden prepararse
mediante métodos análogos a los indicados anteriormente, y también
como se describe en el documento WO97/25045, Adams et al., cuya
descripción se incorpora en su totalidad como referencia en este
documento:
Los siguientes compuestos se han preparado usando
una síntesis de fase de solución:
Cargar un matraz de 3 bocas de 1 l equipado con
una barra agitadora, termómetro, embudo de adición de 100 ml y
condensador de reflujo con N,N-dimetilformamida
dimetil acetal (88,7 g, 98,9 ml, 700 mmol) y piruvaldehído dimetil
acetal (85,3 g, 86,8 ml, 700 mmol) y calentar en un baño de aceite
a 110ºC durante 3-4 h. Enfriar la solución a 85ºC y
añadir tiourea (48,9 g, 636,4 mmol) y NaOMe (25% en peso en MeOH,
151,2 g, 160 ml, 700 mmol) y agitar a 85ºC durante
3-4 h. Enfriar la solución a 65ºC y cargar
1-bromopropano (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) en el
embudo de adición y añadirlo lentamente durante
10-15 min a la reacción, llevando la solución a
reflujo moderado. Después de 1 h, añadir 100 ml de EtOAc a la
reacción y llevar la temperatura del baño de aceite a 95ºC.
Reemplazar el condensador de reflujo por una cabeza de destilación
y destilar 150-200 ml de disolvente de la reacción.
Añadir 400 ml más de EtOAc y 120 ml de H_{2}O y agitar a 50ºC
durante 5 min. Transferir al embudo de decantación y separar la
fase acuosa. Añadir 60 ml de H_{2}O, agitar y separar la fase
acuosa. Se concentró una muestra para dar un aceite amarillo: 1H
RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,53 (1H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (1H, d,J = 5,0
Hz), 5,17 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76
(2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz).
El producto del ejemplo 1(a) (10,0 g, 50
mmol) y HCl 3 N (42 ml, 126 mmol) se combinaron y se agitaron a
48ºC durante 16 h, se enfriaron a 23ºC, se combinaron con EtOAc (200
ml) y se basificaron mediante la adición de Na_{2}CO_{3} sólido
(12,6 g, 150 mmol). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se
filtró a través de una capa de sílice (aprox. 150 ml) con
CH_{2}Cl_{2} para producir 7,49 g (97%) del compuesto del
título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 9,95 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,45
(d, 1H), 3,21 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,1 (t, 3H).
Se disolvieron conjuntamente
1-t-butoxicarbonilpiperidina-4-ona
(disponible comercialmente en Lancaster Chem) (39,9 g, 0,20 mol),
THF (150 ml), H_{2}O (300 ml) y H_{2}NOH\cdotHCl (55,2, 0,80
mol) y se añadió en pequeñas porciones Na_{2}CO_{3} (55,2 g,
0,53 mol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 h, la mayor parte
del THF se evaporó al vacío, se ajustó a pH > 10 con NaOH acuoso
al 50%, se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y se concentró hasta una
espuma blanca. Se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó
al vacío para producir 40,31 g.
El residuo anterior se disolvió en EtOH
(absoluto) (1 l) y se le añadió Ni Raney (50 ml de una suspensión
en EtOH) y la mezcla se redujo en una atmósfera de H_{2} (344,737
kPa) durante 3,5 h. El catalizador se retiró por filtración y se
lavó con EtOH. La concentración produjo 38,44 g (total 96%) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó
en un sólido blanco tras un periodo de reposo a -20ºC.
El producto de la etapa anterior (6,51 g, 32,6
mmol), MgSO_{4} (aprox. 2 g), el producto del ejemplo 1(b)
(4,84 g, 31,4 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se combinaron y se
agitaron a 23ºC durante 16 horas. La filtración y la concentración
del filtrado produjeron el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1),
8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2),
2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
A una suspensión de sal sódica del ácido
p-toluenosulfínico (30 g) en H_{2}O (100 ml) se
le añadió metil t-butil éter (50 ml) seguido de la
adición gota a gota de HCl concentrado (15 ml). Después de agitar
durante 5 min, la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se
extrajo con metil t-butil éter. La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró casi a sequedad. Se añadió
hexano y el precipitado resultante se recogió para producir ácido
p-toluenosulfínico; rendimiento de 22 g.
Se combinaron ácido
p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 mmol),
p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol), formamida
(20 ml, 503 mmol) y ácido canforsulfónico (4 g, 17,3 mmol) y se
agitaron a 60ºC durante 18 h. El sólido resultante se disolvió, se
agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82 ml) y después se
filtró. El sólido se suspendió de nuevo en MeOH/hexanos (1:3, 200
ml) y se agitó vigorosamente para disolver los trozos restantes. La
filtración produjo el compuesto del título (27 g, rendimiento 62%):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43
(dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s,
3H).
Se enfrió
4-fluorofenil-tolilsulfonometilformamida
(2,01 g, 6,25 mmol) en DME (32 ml) a -10ºC. Se añadió POCl_{3}
(1,52 ml, 16,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de
trietilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en DME (3 ml) manteniendo la
temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó
gradualmente a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en
H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y
se filtró para producir el compuesto del título (1,7 g, rendimiento
90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10
(t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
El producto del ejemplo 1(d) y el producto
del ejemplo anterior (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) y
K_{2}CO_{3} (4,43 g, 32,4 mmol) se combinaron y se agitaron
durante 2 días, se diluyeron con Et_{2}O y se filtraron. El sólido
se lavó con Et_{2}O y el filtrado se concentró hasta un sólido
amarillo. La trituración del sólido con Et_{2}O, la filtración, el
lavado con más Et_{2}O y el secado al vacío produjeron 9,07 g del
compuesto del título en forma de un sólido blanco (62% del producto
del ejemplo 1(b)). MS ES+ m/z = 470 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (9,07 g, 19,3
mmol) disuelto en THF se enfrió a -10ºC y se le añadió gota a gota
OXONE (28,5 g, 46,4 mmol) en H_{2}O (250 ml). La mezcla
resultante se agitó a 23ºC durante 24 horas, se combinó con hielo
(100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml) con agitación y la fase acuosa
se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró y se secó al vacío para producir
8,27 g (85%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
MS ES+ m/z = 502 (MH^{+}).
Se lavó NaH (al 60% en aceite mineral) (1,6 g, 40
mmol) con THF seco, se estratificó con más THF (75 ml) y se le
añadió fenol (4,14 g, 44 mmol) en forma de un sólido. La reacción
vigorosa remitió en 5 min, después se añadió en porciones el
producto del ejemplo anterior (5,01 g, 10 mmol) y la reacción se
agitó durante 90 min, se concentró al vacío y el residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con NaOH acuoso al
10% (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró a través de una
capa de gel de sílice con MeOH 0-2% en
CH_{2}Cl_{2}, la fracción deseada se concentró y el residuo se
cristalizó en acetona/hexano para producir 2,79 g (54%). MS ES+ m/z
= 502 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (3,91 g, 7,59
mmol) se combinó con TFA enfriado con hielo (75 ml) y después se
calentó a 23ºC, se agitó durante 15 min, la reacción se concentró
al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH
acuoso al 10% (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para
producir 2,24 g (71%) del compuesto del título en forma de
cristales blancos. P.f. = 182-183ºC.
Se combinaron ácido
3-hidroxibenzoico (0,483 g, 3,5 mmol), BOC
piperazina (0,737 g, 3,96 mmol), Et_{3}N (0,92 ml, 6,6 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se enfrió a 4ºC y se añadió cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico
sólido (0,889 g, 3,5 mmol) en una atmósfera de Ar. El baño de hielo
se retiró y se obtuvo una solución transparente tras el
calentamiento a 23ºC. Después de 1 hora, la tlc (placas de sílice,
19:1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) indicó que la reacción se había
completado. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se
lavó con HCl 0,3 N (20 ml), H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} acuoso
saturado (20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir el
compuesto del título en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): d 7,20 (m, 1), 6,90 (s, 1), 6,86 (d, 1), 6,82 (d, 1),
3,69 (m, 2), 3,59 (m, 2), 3,39 (m, 4), 1,46 (s, 9)
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el mismo procedimiento del ejemplo 1(i)
para producir el compuesto del título en forma de una espuma
blanca. ES (+) MS m/e = 728 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 528 (MH^{+}).
Se disolvieron conjuntamente ácido
3-hidroxibenzoico (0,966 g, 7,0 mmol),
N-metilmorfolina (2,3 ml, 21 mmol),
iso-propilamina (1,78 ml, 21 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (30
ml) y se añadieron hidroxibenzotriazol (1,03 g, 7,7 mmol) y
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(1,47 g, 7,7 mmol); se agitó durante 16 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado, H_{2}O, HCl 0,3 N, H_{2}O y NaCl acuoso
saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir
443 mg en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d
7,23 (m, 3), 6,90 (m, 1), 4,22 (m, 1), 1,25 (d, 6).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 601 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 528 (MH^{+}).
El compuesto del título se produjo mediante el
procedimiento de 95(a) (acoplamiento de
BOP-Cl) con la excepción de que se usó piperidina
como la amina nucleófila, en forma de una espuma blanca. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): d 7,22 (m, 1), 6,87 (m, 1), 6,80 (m, 2), 3,67 (m,
2), 3,37 (m, 2), 1,67 (m, 4), 1,52 (m, 2).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i)
(desplazamiento de fenóxido sobre la pirimidina sulfona) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 637 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j)
(escisión con TFA de BOC y neutralización con OH^{-}) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 527 (MH^{+}).
El producto del título se produjo mediante el
procedimiento de 95(a) con la excepción de que se usó
dimetilamina como la amina nucleófila, en forma de una espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,23 (m, 1), 6,85 (m, 3), 3,67
(m, 2), 1,88 (s, 3), 1,76 (s, 3).
El producto de la etapa anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 587 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j)
(escisión con TFA de BOC y neutralización con OH^{-}) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 487 (MH^{+}).
Se trató gota a gota
3-hidroxi-metilbenzoato
O-TBDMS éter (Cushman, M.; Nagarathnam, D.; Geahlen,
R. L. J. Nat. Prod. 1991, 54, 1345, 1352) (2,66 g,
10 mmol) en tolueno (20 ml) con la amida de aluminio preparada a
partir de NH_{4}Cl (100 mmol) mediante el método de Weinreb
(Levin, J. L.; Turos, E.; Weinreb, S. M. Synth Commun,
1982, 12, 989-993) como una solución en
tolueno (120 ml) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante
1 h, se enfrió a 4ºC y se le añadió HCl acuoso 5% (100 ml). Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para producir 2,03 g. ES (+) MS m/e = 252
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (1,73 g, 6,89
mmol) se combinó con TBAF 1 M en THF (10 ml, 10 mmol) y se agitó
durante 10 min. La reacción se lavó con CH_{2}Cl_{2} y no pudo
extraerse ningún producto. La fase acuosa se concentró y el residuo
seco se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de una
lecho de sílice con CH_{3}OH 0-5% en
CH_{2}Cl_{2}. El material cromatografiado se concentró y el
residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (3 x) para producir un sólido blanco (270 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,27 (m, 3), 7,00 (m, 1).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 559 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 459 (MH^{+}).
El producto del título se produjo mediante el
procedimiento de 96(a) (acoplamiento de EDC) con la
excepción de que se usó metilamina como la amina nucleófila, en
forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,16 (m, 3),
6,91 (m, 1), 2,86 (s, 3).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(i) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 573 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 1(j) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca. ES
(+) MS m/e = 473 (MH^{+}).
A una solución de
4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (16 g, 93
mol), N-óxido de 4-metilmorfolina (16,32 g, 139,5
mmol) y CH_{2}Cl_{2} (180 ml) se le añadió en pequeñas
porciones perrutenato de tetrapropilamonio (0,8 g, 2,3 mmol) a una
velocidad tal que la temperatura de reacción se mantuvo a
35-40ºC. La reacción se enfrió lentamente y se
agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de
sílice con CH_{2}Cl_{2} para producir 13,46 g (85%) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 4,19 (c, 2), 2,75 (m, 1), 2,5 (m, 2), 2,37 (m, 2),
2,19 (m, 2), 2,04 (m, 2).
A una solución del producto de la reacción
anterior (13,46 g, 79,2 mmol), dibencilamina (13,7 ml, 87,1 mmol) y
dicloroetano (270 ml) se le añadió NaBH(OAc)_{3}
(23,5 g, 111 mmol) seguido de HOAc (4,51 ml) y la mezcla resultante
se agitó en una atmósfera de Ar durante 16 h y después se vertió en
EtOAc (1,5 l) y NaOH acuoso 10% (200 ml), la mezcla se agitó y las
fases se separaron. Después de una extracción más con EtOAc, las
fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se
secaron (K_{2}CO_{3}), se concentraron y el aceite residual se
filtró a través de sílice con CH_{2}Cl_{2} para producir 20,13
g (72%) de un sólido céreo. MS ES (+) m/e = 352 (MH^{+}). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): d 4,02 (c, CH_{2}O, cis), 3,98 (c, CH_{2}O
trans). La integración de los 2 cuadrupletes atribuida a los
CH_{2} de etoxicarbonilo indicó una relación aproximada de
isómeros de 45:55.
El producto del ejemplo anterior (1,13 g, 3,05
mmol) se añadió a EtOH (anhídrido de Aldrich) (8 ml) en el que se
había disuelto Na (75 mg) y la solución resultante se calentó a la
temperatura de reflujo de EtOH durante 16 h, se enfrió, se diluyó
con EtOAc, se lavó con H_{2}O y después con NaCl acuoso saturado,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir 0,82 g. MS
ES (+) m/e = 352 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 4,02 (c,
CH_{2}O cis), 3,98 (c, CH_{2}O trans). La integración de los 2
cuadrupletes atribuida a los CH_{2} de etoxicarbonilo indicó una
relación aproximada de isómeros cis y trans de
1:4.
El producto del ejemplo anterior (0,82 g, 2,21
mmol) se añadió a LAH 1 M en Et_{2}O (3 ml, 3 mmol) y después de
una breve exotermia, la reacción se agitó a 23ºC durante 16 h. Se
añadió gota a gota EtOAc (3 ml) y después H_{2}O (1 ml), NaOH
acuoso 15% (1,5 ml), H_{2}O (3 ml) y más EtOAc (100 ml). La
mezcla se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH 0-4% en
CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,60 g (88%) del compuesto del
título en forma de un sólido blanco. MS ES (+) m/e = 310
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (0,60 g, 1,94
mmol), Pd(OH)_{2} (0,3 g) y CH_{3}OH (20 ml) se
combinaron y se agitaron en un globo de H_{2} durante 1 h, se
filtraron y el filtrado se concentró para producir 0,28 g (100%)
del compuesto del título en forma de un sólido. MS ES (+) m/e = 130
(MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 2,90 (m, CHNH_{2}
cis-NH_{2}), 2,65 (m, CHNH_{2} trans-NH_{2}).
Las asignaciones se basaron en picos anchos para los 2 picos y en
los datos bibliográficos (Schneider, W.; L: ehmann, K.
Tetrahedron Lett, 1970, 4285-4288).
La integración de los dos multipletes indicó una relación aproximada
de cis a trans de 1:4.
El producto del ejemplo anterior (0,24 g, 1,86
mmol) y el producto del ejemplo 1(b) (0,31 g, 1,69 mmol) se
combinaron y se agitaron en una atmósfera de Ar durante 16 h. La
concentración produjo un aceite rojo. La ^{1}H RMN fue coherente
con una mezcla 1:4 de isómeros de ciclohexano. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): d 8,23 (s, 1, CH de imina).
El producto del ejemplo anterior, el producto del
ejemplo 1(f) (0,54 g, 1,86 mmol), DMF (4 ml) y
K_{2}CO_{3} (259 mg, 1,86 mmol) se combinaron y se agitaron en
una atmósfera de Ar durante 3 días. Se añadió Et_{2}O (100 ml) y
el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró
hasta una pasta parda de la que se había retirado la mayor parte de
la DMF. Se añadió Et_{2}O, el sólido se formó rápidamente a partir
de la solución inicial, el precipitado resultante se lavó con más
Et_{2}O, se secó y se sometió a cromatografía ultrarrápida (10 g
de sílice, MeOH 0-2% en CH_{2}Cl_{2}) para
producir 207 mg (29% del aldehído usado en la etapa anterior) de un
sólido blanco. MS ES (+) m/e = 427 (MH^{+}).^{1}H RMN
(CDCl_{3}) d 3,69 (d, 2, CHCH_{2}O, cis), 3,50 (d,
2, CHCH_{2}O, trans); la integración indicó <6%
de isómero cis.
El producto del ejemplo anterior (200 mg, 0,47
mmol) se disolvió en THF (5 ml) y la solución se enfrió a 4ºC. Se
añadió gota a gota Oxone (0,694 g, 1,13 mmol) en H_{2}O. La
mezcla resultante se calentó a 23ºC y se agitó durante 18 h. Se
añadió EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso
10%, H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró, produciendo 181 mg (84%). MS ES (+) m/e = 459
(MH^{+}).
Se lavó NaH 60% en aceite (40 mg, 1,0 mmol) con
THF, se estratificó con más THF (3 ml) y se añadió fenol (188 mg,
2,0 mmol). Después de 5 min, el producto del ejemplo anterior (90
mg, 0,20 mmol) se añadió en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante
30 min, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaOH acuoso 10% (2
x), H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró y el residuo se trituró con Et_{2}O para producir 35 mg
(40%). MS ES (+) m/e = 445 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d
3,62 (d, 2, CHCH_{2}O, cis), 3,42 (d, 2,
CHCH_{2}O, trans); la integración indicó <5% de
isómero cis.
Mediante el procedimiento del ejemplo
101(j) con la excepción de que se usó
4-fluorofenol como el fenol. ES (+) m/e = 463
(MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,58 (d, 2,
CHCH_{2}O, cis), 3,40 (d, 2, CHCH_{2}O,
trans); la integración indico <5% de isómero cis.
Los siguientes compuestos se han preparado usando
una síntesis basada en resina:
Se añadió
2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
dimetil acetal sódico (116 g, 560 mmol) a una mezcla de resina de
Merrifield (1,4 mmol/g, 100 g, 140 mmol) en DMF (500 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de
reacción se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DMF,
CH_{2}Cl_{2} y MeOH y se secó para producir una resina de color
amarillo; rendimiento de 116 g (94%): MASNRN (CDCl_{3} d 8,5 (1H,
pirimidina H-6), 5,2 [1H,
(MeO)_{2}CH-], 3,3 [6H,
-(OCH_{3})_{2}].
Una mezcla de
2-tiopirimidina-4-carboxaldehído
dimetil acetal unido a polímero (135 mg, 189 mmol máximo) en TFA
(150 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se lavó sucesivamente
con CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N 5% en CH_{2}Cl_{2} para
producir el material del título en forma de una resina
naranja-amarilla; rendimiento de 107 g (85%); MASRMN
d 9,9 (1H, CHO), 8,6 (1H, pirimidina
H-6).
Una mezcla de
2-tiopirimidina-4-carboxaldehído
unido a polímero (5,0 g, 7,0 mmol máximo) (el producto del ejemplo
anterior) y
4-amino-N-t-butoxicarbonil-piperidina
(1,6 g, 14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó durante 18 h.
La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con
CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
Una mezcla de la muestra entera de
2-tiopirimidina-4-carboxaldehído
(N-t-butoxicarbonilpiperidina)imina
unida a polímero (7,0 mmol máximo), isocianuro de
4-fluorofenil-tolilsulfonometilo
(6,0 g, 21 mmol) y TBD (2,9 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml)
se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y la
resina se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y
CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
Una mezcla de
1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-tio)pirimidin-4-il]imidazol
unido a polímero (1,5 g, 2,1 mmol máximo) y ácido
3-peroxibenzoico (>95%, 0,54 g, 3,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de
reacción se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para producir el
material del título.
Se trató 2,4-dimetilfenol (134
mg, 1,1 mmol) en THF seco (5 ml) con
bis(trimetilsilil)amida sódica (1 M en THF) (1 ml, 1
mmol) en un tubo agitador cargado con Ar y la solución resultante
se agitó durante 5 min. Al tubo se le añadió el producto del
ejemplo anterior (0,4 g, 0,04 mmol máximo) y la mezcla se agitó
durante 16 h. Los filtrados combinados se concentraron y se
cromatografiaron sobre un lecho de 5 g de sílice con
CH_{2}Cl_{2} 0-2% para producir 66 mg del
compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 544 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se combinó con
TFA, se agitó durante 30 min y el TFA se retiró al vacío. El
residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró y se secó para producir
65 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 444 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-iso-propilfenol, para producir 98
mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 558 (MH^{+}).
\newpage
El producto del ejemplo anterior se combinó con
TFA, se agitó durante 30 min y el TFA se retiró al vacío. El
residuo se disolvió en EtOAc (75 ml), se lavó con NaOH acuoso 10%,
H_{2}O, NaCl acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo resultante se cristalizó en EtOAc/hexano para
producir 44 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 458 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-metilfenol, para producir 139 mg del compuesto del
título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 530
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para
producir 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 430 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-t-butilfenol, para producir 122 mg
del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 572 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para
producir 48 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 472 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-clorofenol para producir 114 mg del compuesto del
título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 550, 552
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para
producir 51 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 450, 452 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-trifluorometilfenol para producir 100 mg del
compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 584 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para
producir 42 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 484 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
3,4-diclorofenol para producir 129 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 584
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 105(b) para
producir 56 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 484 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
2,3-diclorofenol, para producir 54 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
3,4-dimetilfenol para producir 54 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-carboxipropilfenol para producir 60 mg del
compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 602 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 502 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
4-carboxietilfenol para producir 55 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 588
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 87 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 488 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
3,5-dimetilfenol para producir 49 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 63 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
2,5-dimetilfenol para producir 56 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS m/z = 544
(MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 77 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 444 (MH^{+}).
Mediante el procedimiento del ejemplo
104(d) con la excepción de que se usó
44-carboximetilfenol para producir 78 mg del
compuesto del título en forma de un sólido blanco. ES+ MS
m/z = 574 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar mediante el procedimiento del ejemplo 104(e) para
producir 89 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. ES+ MS m/z = 474 (MH^{+}).
El producto del ejemplo anterior (57 mg, 0,11
mmol) disuelto en 1:1 de THF/CH_{3}OH (2 ml) se combinó con LiOH
(83 mg, 2 mmol) en H_{2}O (1 ml) y se agitó durante 2 h. Los
disolventes orgánicos se retiraron al vacío y la solución acuosa
restante se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se añadió a un cartucho
Varien RP-18 de 5 g. Las sales inorgánicas se
retiraron lavando con H_{2}O y el producto en forma de la sal de
litio se eluyó en CH_{3}OH 50% en H_{2}O para producir 14 mg.
ES+ MS m/z = 460 (MH^{+}).
El material del título se produjo siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 104(a) con la excepción de que se
sustituyó
4-amino-N-t-butoxicarbonilpiperidina
por iso-propilamina.
El material del título se produjo siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 104(c) con la excepción de que
usando el producto del ejemplo anterior.
El producto del ejemplo anterior se hizo
reaccionar, mediante el procedimiento del ejemplo 104(d),
usando 4-metilfenol como el fenol, para producir el
compuesto del título. ES+ MS m/z = 389 (MH^{+}).
Se añadió
2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
dimetil acetal sódico (116 g, 560 mmol) a una mezcla de resina de
Merrifield (1,4 mmol/g, 100 g, 140 mmol) en DMF (500 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción
se filtró y la resina se lavó sucesivamente con DMF,
CH_{2}Cl_{2} y MeOH y se secó para producir una resina de color
amarillo; rendimiento de 116 g (94%): MASRMN (CDCl_{3}) d 8,5 (1H,
pirimidina H-6), 5,2 [1H,
(MeO)_{2}CH-], 3,3 [6H,
-(OCH_{3})_{2}].
Una mezcla de
2-tiopirimidina-4-carboxaldehído
dimetil acetal unido a polímero (135 g, 189 mmol máximo) en TFA
(150 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó sucesivamente
con CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N al 5% en CH_{2}Cl_{2} para
producir el material del título en forma de una resina
naranja-amarilla; rendimiento de 107 g (85%):
MASRMN d 9,9 (1H, CHO), 8,6 (1H, pirimidina
H-6).
Una mezcla de
2-tiopirimidina-4-carboxaldehído
unido a polímero (64,0 g, 80,0 mmol máximo) y
3-amino-N-t-butoxicarboniletano
(23,7 g, 150,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se agitó durante
18 h. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con
CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título. Rendimiento =
75 g.
Una mezcla de
2-tiopirimidina-4-carboxaldehído
unido a polímero,
N-[(t-butoxicarbonil)etileno]imina
(75,0 g, 75,3 mmol máximo), isocianuro de
4-fluorofenil-tolilsulfonilmetilo
(54,5 g, 188,3 mmol) y TBD (26,2 g, 188,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(500 ml) se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se
filtró y la resina se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, MeOH
y CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título.
Rendimiento de 85 g.
Una mezcla de la muestra entera de
N-[2-[4-fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-N-(t-butoxicarbonil)etilamina
unida a polímero (85 g, 75,2 mmol) del ejemplo 2b en TFA (400 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción
se filtró, se lavó sucesivamente con CH_{2}Cl_{2} y Et_{3}N 5%
en CH_{2}Cl_{2} para producir el material del título en forma
de una resina naranja-amarilla; rendimiento de 78,3
g.
Se añadió trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 13 mmol)
a una mezcla de
N-[2-[4-fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-etilenoamina
unida a polímero (1,9 g, 2,7 mmol) y cloruro de
3,4-dimetoxibenzoílo (2,7 g, 13 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18
h a temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó
sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1) y
MeOH para producir el material del título.
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico [(\sim80%), (1,5 g, 6,8
mmol)] a
N-[2-[4-fluorofenil)-5-(2-tiopirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-il]-etil-3,4-dimetoxibenzamida
unida a polímero (2,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después
de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la resina se filtró y
se lavó con CH_{2}Cl_{2} para producir el material del
título.
Una solución de fenóxido sódico 2 M en THF (2,25
ml, 4,5 ml) se añadió a
N-[2-[4-fluorofenil)-5-[(2-sulfonil)pirimidin-4-il)]-1H-imidazol-1-il]-etil-3,4-dimetoxibenzamida
unida a polímero (0,90 mmol) en THF (20 ml). Después de agitar
durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió
en NaOH 2,5 N, se extrajo con acetato de etilo y las capas se
separaron. La fase orgánica se filtró para retirar la resina, se
lavó dos veces con NaOH 2,5 N y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
los disolventes se evaporaron. El residuo se filtró al vacío a
través de una capa de gel de sílice eluyendo sucesivamente con
100:1 y 50:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Las fracciones que contenían
el producto deseado se concentraron y el residuo se trituró con éter
para producir el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino; rendimiento de 0,078 g (total 16%): ESMS m/z = 540 (M
+ H^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon usando el
mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 122 con la
excepción de que se sustituyó cloruro de
3,4-dimetoxibenzoílo y fenol por el cloruro de ácido
y el fenol (o alcohol) apropiados, respectivamente.
En la tabla 1 adjunta se proporciona la
adaptación de la metodología a los compuestos indicados en este
documento con sus datos respectivos de espectroscopía de masas. La
X en la tabla indica un compuesto para el que no se obtuvieron
datos.
\newpage
La descripción anterior describe completamente la
invención incluyendo sus realizaciones preferidas. Dentro del
alcance de las siguientes reivindicaciones se incluyen
modificaciones y mejoras de las realizaciones descritas
específicamente en este documento. Sin elaboración adicional, se
cree que un especialista en la técnica, usando la descripción
anterior, puede utilizar la presente invención en su mayor medida.
Por lo tanto, los Ejemplos de este documento deben considerarse
simplemente ilustrativos y no limitantes del alcance de la presente
invención de forma alguna. Las realizaciones de la invención en las
que se reivindica una propiedad exclusiva o privilegio se definen a
continuación.
Claims (8)
1. Un compuesto que es:
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-acetamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(3-propionamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil-4-(4-fluorofenil)(-5-[2-(2-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(indol-4-iloxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-Ciclopentil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
(+/-)1-(1-Hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
3-[4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol-1-il]propionitrilo
(R)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
(S)-(1-Hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi)pirimidin-4-il)imidazol
(+/-)-1-(1-Fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-(fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilacetamido)fenoxi-pirimidin-4-il]imidazol;
o
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-piperazin-1-ilamidofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto que es:
1-Isopropil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboximetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,5-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxietilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-carboxipropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,3-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-t-butilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenoxi)-5-[2-(2,4-dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-Hidroximetilciclohexil-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-metilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-carboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-dimetilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-piperidinilcarboxamido-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o
1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(3-N-isopropilcarboxamidofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. Un compuesto que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
4. Un compuesto de la fórmula:
en la
que
X es oxígeno o azufre;
R_{1} es
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto que es:
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-3,4-dimetoxibenzamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxifenoxi)pirimidin-4-il)]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[(2-ciclohexil)etoxipirimidin-4-il]-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida;
o
N-[2-[4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-isopropil)fenoxipirimidin-4-il)-1H-imidazo-1-il]etil-2-metoxiacetamida;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la
quinasa CSBP/RK/p38 en un mamífero.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
donde la enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 es artritis
psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
traumática, artritis asociada con la rubéola y sinovitis aguda,
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otros estados artríticos, sepsis, choque séptico,
choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico,
enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotraumatismos, asma,
síndrome de distrés respiratorio en adultos, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis,
lesión de reperfusión cardíaca y renal, insuficiencia cardíaca
congestiva, insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos
relacionados, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de
injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de
contacto, psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5159297P | 1997-07-02 | 1997-07-02 | |
| US51592P | 1997-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2207847T3 true ES2207847T3 (es) | 2004-06-01 |
Family
ID=21972242
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98934247T Expired - Lifetime ES2237843T3 (es) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. |
| ES98934244T Expired - Lifetime ES2207847T3 (es) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | Nuevos compuestos sustituidos de imidazol. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98934247T Expired - Lifetime ES2237843T3 (es) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0996446B1 (es) |
| JP (2) | JP2002507992A (es) |
| KR (1) | KR20010014420A (es) |
| CN (1) | CN1134420C (es) |
| AR (1) | AR016294A1 (es) |
| AT (1) | ATE290001T1 (es) |
| AU (1) | AU8381298A (es) |
| BR (1) | BR9810342A (es) |
| CA (2) | CA2294524A1 (es) |
| CO (1) | CO4950624A1 (es) |
| CZ (1) | CZ9904750A3 (es) |
| DE (2) | DE69829192T2 (es) |
| ES (2) | ES2237843T3 (es) |
| HU (1) | HUP0002050A3 (es) |
| IL (3) | IL133035A0 (es) |
| NO (1) | NO996572D0 (es) |
| NZ (1) | NZ500922A (es) |
| PL (1) | PL337738A1 (es) |
| TR (1) | TR200000014T2 (es) |
| TW (1) | TW536539B (es) |
| WO (2) | WO1999001130A1 (es) |
| ZA (1) | ZA985763B (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| AU7726898A (en) | 1997-05-22 | 1998-12-11 | G.D. Searle & Co. | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
| US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| AU7966198A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
| US6610695B1 (en) | 1997-06-19 | 2003-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds |
| GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US6562832B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US6489325B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| EP1041989A4 (en) | 1997-10-08 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corp | NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS |
| CA2341370A1 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| DE60015599T2 (de) | 1999-11-23 | 2005-11-03 | Smithkline Beecham Corp. | 3,4-DIHYDRO-(1H)CHINAZOLIN-2-ON-VERBINDUNGEN ALS CSBP/p38-KINASE-INHIBITOREN |
| US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
| AU2003245989A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
| DE60334016D1 (de) | 2002-11-05 | 2010-10-14 | Glaxo Group Ltd | Antibakterielle mittel |
| KR20070001922A (ko) | 2003-12-12 | 2007-01-04 | 와이어쓰 | 심장혈관질환 치료에 유용한 퀴놀린 |
| TWI332003B (en) * | 2004-01-30 | 2010-10-21 | Lilly Co Eli | Kinase inhibitors |
| KR100793479B1 (ko) * | 2004-04-28 | 2008-01-14 | 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤 | 염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제억제제로서의４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체 |
| MY143245A (en) * | 2004-04-28 | 2011-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| WO2006062110A1 (ja) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピペラジン誘導体 |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| JP5324785B2 (ja) | 2005-10-28 | 2013-10-23 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環アミド化合物及びその用途 |
| EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
| JP6277198B2 (ja) * | 2012-11-05 | 2018-02-07 | ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー | 置換インドール−５−オール誘導体及びそれらの治療適用 |
| HRP20221196T1 (hr) | 2017-10-05 | 2022-12-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| WO2021105481A1 (en) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Facio Intellectual Property B.V. | Novel compounds for treatment of diseases related to dux4 expression |
| US20230052017A1 (en) * | 2019-11-29 | 2023-02-16 | Facio Intellectual Property B.V. | New compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ188244A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-24 | Ici Australia Ltd | 2-substituted pyrimidines compositions growth regulating processes |
| DD201677A5 (de) * | 1980-07-25 | 1983-08-03 | Ciba Geigy | Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten |
| US4503065A (en) * | 1982-08-03 | 1985-03-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles |
| US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
| JPH082883B2 (ja) * | 1986-06-06 | 1996-01-17 | クミアイ化学工業株式会社 | ２−フエノキシピリミジン誘導体および除草剤 |
| IL83467A0 (en) * | 1986-08-15 | 1988-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
| US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
| US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| JPH10512264A (ja) * | 1995-01-12 | 1998-11-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規化合物 |
| US5658903A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| JP2000503302A (ja) * | 1996-01-11 | 2000-03-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規置換イミダゾール化合物 |
| JP2000507224A (ja) * | 1996-03-08 | 2000-06-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用 |
| EP0889888A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-01-08 | Smithkline Beecham Corp | NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
-
1998
- 1998-06-30 AR ARP980103180A patent/AR016294A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 PL PL98337738A patent/PL337738A1/xx unknown
- 1998-07-01 TR TR2000/00014T patent/TR200000014T2/xx unknown
- 1998-07-01 KR KR1019997012604A patent/KR20010014420A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 CZ CZ19994750A patent/CZ9904750A3/cs unknown
- 1998-07-01 EP EP98934244A patent/EP0996446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 ZA ZA985763A patent/ZA985763B/xx unknown
- 1998-07-01 WO PCT/US1998/013809 patent/WO1999001130A1/en active Application Filing
- 1998-07-01 CN CNB988066440A patent/CN1134420C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 CA CA002294524A patent/CA2294524A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-01 NZ NZ500922A patent/NZ500922A/en unknown
- 1998-07-01 EP EP98934247A patent/EP1014976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 ES ES98934247T patent/ES2237843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 CA CA002294522A patent/CA2294522A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-01 AT AT98934247T patent/ATE290001T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 AU AU83812/98A patent/AU8381298A/en not_active Abandoned
- 1998-07-01 DE DE69829192T patent/DE69829192T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 JP JP50738599A patent/JP2002507992A/ja active Pending
- 1998-07-01 JP JP50738999A patent/JP2002507994A/ja active Pending
- 1998-07-01 IL IL13303598A patent/IL133035A0/xx unknown
- 1998-07-01 HU HU0002050A patent/HUP0002050A3/hu active IP Right Revival
- 1998-07-01 WO PCT/US1998/013805 patent/WO1999001131A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-01 BR BR9810342-3A patent/BR9810342A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 ES ES98934244T patent/ES2207847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 DE DE69818266T patent/DE69818266T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 CO CO98037026A patent/CO4950624A1/es unknown
- 1998-08-27 TW TW087110613A patent/TW536539B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-30 NO NO996572A patent/NO996572D0/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-17 IL IL190216A patent/IL190216A0/en unknown
- 2008-03-17 IL IL190215A patent/IL190215A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2207847T3 (es) | Nuevos compuestos sustituidos de imidazol. | |
| US6046208A (en) | Substituted imidazole compounds | |
| ES2205167T3 (es) | Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. | |
| ES2219750T3 (es) | Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. | |
| US6569871B1 (en) | Substituted imidazole compounds | |
| ES2229335T3 (es) | Nuevos imidazoles sustituidos con cicloalquilo. | |
| ES2210348T3 (es) | Ciertos compuestos de imidazol 1,4,5-trisustituidos utiles como citoquina. | |
| US6251914B1 (en) | Cycloalkyl substituted imidazoles | |
| EP1112070B1 (en) | Novel substituted triazole compounds | |
| US6548520B1 (en) | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity | |
| EP1291346A1 (en) | Process for the preparation of trisubstituted imidazole compounds with multiple therapeutic properties | |
| US20080114010A1 (en) | Novel Substituted Imidazole Compounds | |
| US6610695B1 (en) | Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds | |
| CA2306077A1 (en) | Novel cycloalkenyl substituted compounds | |
| US6469018B1 (en) | Compounds | |
| US6562832B1 (en) | Substituted imidazole compounds | |
| US6489325B1 (en) | Substituted imidazole compounds | |
| AU737637C (en) | Novel substituted imidazole compounds | |
| AU9333301A (en) | Novel substituted imidazole compounds | |
| MXPA00000151A (es) | Compuestos novedosos de imidazol sustituido |